Plus de trois ans après un début d'aventure sur ce fleuve amazonien qu'est la « thèse de doctorat », il est l'heure d'achever cette réalisation personnelle et professionnelle. Que d'informations engrangées, que de codes compilés, que d'incompréhensions taclées, et que de sommeil à récupérer ! Commençons par le commencement : je remercie particulièrement Virginie Callot, Alexandre Vignaud et Sylvain Miraux pour avoir accepté les rôles d'examinatrice et de rapporteurs, ainsi que d'avoir apporté leurs analyses et commentaires constructifs. À ces encadrants et acteurs proches -Paulo, Julien, Cristina, Jean-Paul et François -qui ont su transmettre méthodologies, connaissances, ouverture d'esprit et savoir humain. C'est aussi de vous que j'ai obtenu les autorisations à partir en missions et en conférences « même-siça-coûte-cher-mais-c'est-parce-que-je-suis-très-fort-parce-que-j'ai-réussi-à-partir », les notions de point d'inflexion et de mots fléchés, de physique intelligente et de seuil d'alcoolisation, d'histologies fastidieuses et de PCR qui ne marchent pas (mais ça sert à quoi au fait ?). J'ai conscience que bien d'autres mystères et questionnements sont à venir, et que les objets et notions acquis durant cette thèse seront un tremplin vers leur abord et leur résolution. À ces amis qui m'ont accompagné durant ce parcours, et avant. Parfois, de simples « Je m'appelle Adrien » ont suffi à égayer une journée à l'occasion de dysfonctionnements d'une IRM capricieuse. Ce sont aussi de simples pauses café, sorties et autres barbecues qui ont rythmé et enjoué ma vie. Ce sont ces mêmes personnes sur lesquelles j'ai pu compter à l'occasion d'un ultime et fumeux événement marquant la fin de cette thèse, et je ne saurais vous exprimer ma reconnaissance en un si court espace. À charge de revanche ! À vous, collaborateurs ci-dessus qui ont eu l'amabilité et la gentillesse d'accepter la (très ?) lourde tâche de relire ce manuscrit. À cette communauté de scientifiques IRM que j'ai eu l'occasion de rencontrer ces dernières années, académiques et industriels, et sans oublier cette équipe de baby-foot Rennaise sans qui cette introduction dans le monde de l'IRM telle que je le connais n'aurait pas eu lieu. Bien entendu, que serait cette existence sans les personnes qui m'en ont pourvu ? À mes parents qui m'ont aidé, façonné et supporté, je vous suis à jamais reconnaissant, et je vous aime. À vous tous, êtres chers pour qui je ne songe à aucune séparation, merci. C'est toujours avec une émotion joyeuse et virile qu'on entend sortir des paroles singulières et audacieuses de la bouche d'hommes de science qui par une pure question d'honneur professionnel viennent dire la vérité, une vérité dont ils se soucient seulement parce qu'elle est la vérité, qu'ils ont à chérir dans leur art sans aucune espèce d'hésitation à mécontenter ceux pour qui elle se présente de tout autre façon comme faisant partie d'un ensemble de considérations dont ils se soucient fort peu. -Marcel Proust, Jean Santeuil Résumé L'évaluation non-invasive de la myéline dans la substance blanche du système nerveux central est fondamentale pour le suivi de pathologies telle que la sclérose en plaques. Les méthodes d'imagerie quantitatives par RMN permettent de tirer parti de modèles biophysiques associés à la structure de la substance blanche pour son évaluation. Cependant, la sélectivité et la sensibilité des paramètres estimés en lien avec le contenu myélinique demeurent discutables en fonction du modèle employé, et un compromis est souvent à établir entre robustesse, précision d'estimation et temps d'acquisition. De plus, la majorité des méthodes employées reposent sur l'évaluation indirecte de la structure au travers de ses interactions avec les protons aqueux imagés. La myéline est majoritairement constituée de lipides et de protéines. Les protons contenus dans ces macromolécules présentent un temps de relaxation transversale suffisamment court (T 2 < 1 ms) pour que leur aimantation ne puisse être détectée en séquence conventionnelle. De récents travaux ont suggéré la possibilité de quantifier le contenu myélinique par le biais de séquences d'imagerie dites à temps d'écho ultracourts (UTE -T E 1 ms), offrant alors de nouvelles perspectives pour l'évaluation directe de la structure solide de la myéline. Il s'agira, dans le cadre de cette thèse, de procéder au développement et à l'implémentation de telles méthodes sur système IRM préclinique afin d'évaluer les approches sur petit animal. L'objectif principal du développement méthodologique consiste en la mise en contraste positif et la maximisation du signal des composantes d'intérêt dans la substance blanche. Enfin, une comparaison des méthodes développées avec des méthodes quantitatives conventionnelles est menée sur un modèle murin ex vivo, confrontant des animaux sains et des animaux démyélinisés par la cuprizone. Une étude de groupe est présentée, avec à l'appui une phase de validation par marquage immuno-histologique. Les résultats à partir des méthodes UTE montrent une sélectivité significative à la présence de myéline, suggérant que la technique est prometteuse pour l'évaluation de la substance blanche.

Table des figures

mesure de l'atrophie cérébrale par volumétrie [START_REF] Stefano | Measuring Brain Atrophy in Multiple Sclerosis[END_REF], contenu chimique en spectroscopie localisée par résonance magnétique (MRS) [START_REF] Fu | Imaging axonal damage of normal-appearing white matter in multiple sclerosis[END_REF][START_REF] Filippi | Clinical trials and clinical practice in multiple sclerosis: Conventional and emerging magnetic resonance imaging technologies[END_REF], évaluations des variations du niveau d'oxygénation en IRM fonctionnelle [START_REF] White | Brain activation in multiple sclerosis: a BOLD fMRI study of the effects of fatiguing hand exercise[END_REF][START_REF] Nelson | Novel fMRI working memory paradigm accurately detects cognitive impairment in multiple sclerosis[END_REF], évaluations des variations structurelles au travers des paramètres de diffusion en imagerie du tenseur de diffusion (DTI) [START_REF] Hesseltine | Diffusion tensor imaging in multiple sclerosis: assessment of regional differences in the axial plane within normal-appearing cervical spinal cord[END_REF][START_REF] Werring | Diffusion tensor imaging of lesions and normal-appearing white matter in multiple sclerosis[END_REF], mesures indirectes du contenu myélinique par imagerie de transfert d'aimantation (qMTI) [START_REF] Ropele | Magnetization Transfer MR Imaging in Multiple Sclerosis[END_REF] dont la pondération du signal est associée aux échanges entre protons aqueux et protons liés aux macromolécules (T 2 ≈ 10 µs), ou encore relaxométrie multi-composantes T 2 des protons aqueux (T 2 ≥ 10 ms) [START_REF] Mackay | In vivo visualization of myelin water in brain by magnetic resonance[END_REF]. En particulier, les techniques comme le DTI, le qMTI ainsi que l'analyse multi-composantes T 2 s'avèrent prometteuses dans la compréhension des variations de l'intégrité de la myéline dans la SEP. L'évolution des systèmes d'imagerie RMN et des techniques permettent de dégager des métriques théoriquement toujours plus pertinentes pour la structure d'intérêt [START_REF] Stikov | In vivo histology of the myelin g-ratio with magnetic resonance imaging[END_REF].

CHAPITRE 1. INTRODUCTION

La myéline et ses pathologies

La myéline

Le cerveau peut être parcellisé en trois régions principales : substance grise (SG), substance blanche (SB) et ventricules cérébraux contenant le liquide cérébro-spinal (LCS). La substance grise contient la majorité des corps cellulaires des neurones ainsi que certains de leurs prolongements (dendrites), tandis que la SB concentre la grande majorité des axones myélinisés et des cellules gliales (e.g., astrocytes, oligodendrocytes, microglie).

Le corps calleux contient environ 2 × 10 8 axones en majorité myélinisés et dirigés de façon cohérente, et reliant les deux hémisphères cérébraux. En général, il existe une relation de proportionnalité entre le diamètre axonal et l'épaisseur de la gaine de myéline [START_REF] Hildebrand | The Structure of Myelinated Axons in the CNS[END_REF]. Un schéma représentatif d'une coupe transversale d'axone myélinisé est fourni en figure 1.1a.

Dans le cerveau humain, le diamètre axonal médian est de l'ordre de 0,6 µm dans le genou du corps calleux, et s'élève à 1,0 µm dans le splénium [START_REF] Aboitiz | Fiber composition of the human corpus callosum[END_REF]. Chez la souris adulte, le diamètre moyen d'axones myélinisés est d'environ 0,42 µm dans le corps calleux.

La gaine de myéline est une structure compacte, formée par l'enroulement autour de l'axone des prolongements cytoplasmiques des oligodendrocytes. Les oligodendrocytes sont situés en rangées entre les fibres myélinisées, et sont également repérés dans la SG. Pour la formation de la myéline compacte, le contenu cytoplasmique de ces prolongements ainsi que l'espace extracellulaire entre les enroulements sont réduits au minimum. De par sa nature isolante et de sa disposition en paquets disjoints le long de l'axone (internodes), la myéline permet une conduction saltatoire du potentiel d'action [START_REF] Hildebrand | The Structure of Myelinated Axons in the CNS[END_REF]. La vitesse de conduction dépend du g-ratio, correspondant au rapport entre le diamètre de l'axone et le diamètre de la fibre (axone et gaine). Par ailleurs, la gaine de myéline assure un support métabolique pour l'axone, ce qui permet le maintien du diamètre axonal et du g-ratio [START_REF] Saab | The role of myelin and oligodendrocytes in axonal energy metabolism[END_REF].

La myéline est la structure la plus riche en lipides dans l'organisme, et concentre un rapport respectif de phospholipides et de protéines de 80%/20% dans sa masse sèche, contre 40%/60% en moyenne dans les membranes cellulaires habituelles. Dans sa masse totale, la myéline contient environ 40% d'eau, la proportion restante étant composée de protéines (la protéine basique de la myéline (MBP) et la protéine protéolipidique sont les protéines majoritaires de la myéline), ainsi que d'une large variété de phospholipides (e.g., phosphatidylcholine, cholestérol, sphingomyéline, phosphatidyléthanolamine, phosphatidylsérine et ganglioside) [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF][START_REF] Baumann | Biology of Oligodendrocyte and Myelin in the Mammalian Central Nervous System[END_REF]. L'ensemble de ces molécules ainsi que l'eau piégée dans l'espace extra-cellulaire (lignes denses mineures) et les prolongements cytoplasmiques (ligne denses majeures) comportent une majorité de protons 1 H, eux-mêmes source de signaux exploitables en RMN. Une distribution estimée de ces protons dans la myéline est fournie en figure 1.1b. . Les proportions approximatives de protons méthyléniques et non-méthyléniques sont respectivement indiquées en gris foncé et en gris. Image extraite de Laule et coll. [START_REF] Laule | Magnetic resonance imaging of myelin[END_REF] et de Horch et coll. [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF].

Atteintes de la myéline

Les atteintes de la myéline se distinguent en deux catégories : démyélinisation, et dysmyélinisation. La première catégorie désigne la perte ou la destruction de la myéline saine.

Elle concerne les pathologies telles que la SEP, l'encéphalomyélite aiguë disséminée, la myélite transverse, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, le syndrome de Guillain-Barré, ou encore la myélinolyse centro-pontine [START_REF] Filley | The Behavioral Neurology of White Matter[END_REF]. La seconde catégorie correspond à la formation défectueuse de la myéline durant son développement. La gaine présente une fonctionnalité et une structure anormales, et concerne les pathologies telles que les leucodystrophies, la phénylcétonurie, et la schizophrénie [START_REF] Filley | The Behavioral Neurology of White Matter[END_REF]. Dans la mesure où les deux types d'atteinte aboutissent à une réduction du contenu myélinique, leur différentiation en imagerie RMN est complexe.

Il est possible de modéliser la perte de la myéline chez l'animal d'expérience (e.g., la souris) en utilisant des substances toxiques pour les cellules myélinisantes. La cuprizone est un agent toxique provoquant une démyélinisation en provoquant la mort cellulaire des oligodendrocytes matures suivie d'une démyélinisation globale [START_REF] Skripuletz | De-and remyelination in the CNS white and grey matter induced by cuprizone: The old, the new, and the unexpected[END_REF][START_REF] Torkildsen | The cuprizone model for demyelination[END_REF]. Elle est généralement assimilée par ingestion prolongée (le plus souvent de six à douze semaines). Une remyélinisation peut être observée suite à la prolifération des oligodendrocytes jeunes (après l'arrêt du régime, ou par prolifération spontanée) [START_REF] Skripuletz | De-and remyelination in the CNS white and grey matter induced by cuprizone: The old, the new, and the unexpected[END_REF]. À cinq semaines d'ingestion, les quantités de CHAPITRE 1. INTRODUCTION myéline et d'oligodendrocytes matures sont faibles, et une remyélinisation partielle du corps calleux débute. En dépit de la prise de cuprizone, environ 50 % des axones sont remyélinisés à la sixième semaine [START_REF] Matsushima | The Neurotoxicant, Cuprizone, as a Model to Study Demyelination and Remyelination in the Central Nervous System[END_REF]. Une démyélinisation chronique est observée dans le cas d'une prise continue (douze à seize semaines), ainsi qu'une réduction du diamètre moyen des fibres axonales [START_REF] Mason | Episodic demyelination and subsequent remyelination within the murine central nervous system: changes in axonal calibre[END_REF]. Étant donné que les dynamiques de démyélinisation et de remyélinisation sont bien caractérisées [START_REF] Skripuletz | De-and remyelination in the CNS white and grey matter induced by cuprizone: The old, the new, and the unexpected[END_REF], le modèle de démyélinisation par la cuprizone est adapté pour l'étude de l'évolution des paramètres IRM associés à la myéline.

Imagerie par résonance magnétique de la myéline

L'IRM s'appuie sur l'interaction entre un noyau à nombre de spin non-entier, un champ magnétique statique et un champ radiofréquence. L'objectif -après manipulation de l'aimantation résultante -consiste à exploiter les caractéristiques de signaux générés, eux-mêmes dépendants du type de noyau et de son environnement. L'abondance naturelle en protons 1 H dans les tissus biologiques constitue par conséquent une opportunité pour l'exploration tissulaire. Parmi les réservoirs distinguables de protons hydrogènes en imagerie RMN conventionnelle, l'eau et la graisse constituent les plus importantes sources dans le corps humain.

L'aimantation de ces structures peut être manipulée et modulée au travers de caractéristiques physiques propres au proton, telles que sa densité relative dans un voxel et ses constantes de temps caractéristiques longitudinale (T 1 ) et transversale (T 2 ), permettant la synthèse de contraste en fonction de la propriété exploitée.

Les méthodes quantitatives modélisent différents aspects de la situation spatiale et de la dynamique des protons, et chaque métrique possède des sensibilités différentes.

Par exemple, le temps de relaxation T 1 est sensible aux variations de contenus aqueux, à l'environnement tissulaire et à la mobilité des molécules, et est en général plus court dans la SB que dans la SG [START_REF] Stanisz | T1, T2 relaxation and magnetization transfer in tissue at 3T[END_REF]. La relaxation transversale T 2 est plus sensible à l'environnement proche du proton, et il est possible d'observer différentes composantes à l'échelle d'un voxel.

Dans la SB d'apparence normale, une distribution de T 2 peut être estimée en séquence type écho de spin. La fraction relaxant rapidement est attribuée aux protons de l'eau piégée dans les couches de myéline (MWF). Les composantes relaxant plus lentement sont attribuées à l'eau intra/extra-axonale et au LCS [START_REF] Whittall | In vivo measurement ofT2 distributions and water contents in normal human brain[END_REF][START_REF] Webb | Is multicomponent T2 a good measure of myelin content in peripheral nerve? Magnetic Resonance in[END_REF][START_REF] Laule | Myelin water imaging in multiple sclerosis: quantitative correlations with histopathology[END_REF][START_REF] Laule | Myelin water imaging of multiple sclerosis at 7 T: Correlations with histopathology[END_REF]. Tout comme le T 1 , une estimée monocomposante de T 2 dans la SB d'apparence normale est plus faible que dans la SG [START_REF] Stanisz | T1, T2 relaxation and magnetization transfer in tissue at 3T[END_REF]. La distinction des différents compartiments peut être considérée au travers de modèles plus complexes où sont pris en compte les échanges entre les structures biologiques dans un voxel [START_REF] Deoni | Gleaning multicomponent T1 and T2 information from steady-state imaging data[END_REF].

En imagerie de diffusion, l'estimation du tenseur de diffusion (DTI) apporte des informations sur la diffusivité moyenne ( D ) puisque indicative des changements structurels dans l'espace extra-cellulaire et sur la diffusivité de l'eau [START_REF] Novikov | Quantifying brain microstructure with diffusion MRI: Theory and parameter estimation[END_REF]. En parallèle, la diffusivité axiale (λ || ), radiale (λ ⊥ ) et la fraction d'anisotropie (FA) sont plus caractéristiques de la diffusion CHAPITRE 1. INTRODUCTION anisotrope du tissu considéré [START_REF] Beaulieu | The basis of anisotropic water diffusion in the nervous system -A technical review[END_REF]. Par exemple, dans le corps calleux de la SB d'apparence normale, la directionnalité privilégiée impose des valeurs de diffusivité axiale et de FA élevées, et une diffusivité radiale faible par rapport à la SG [START_REF] Assaf | Diffusion tensor imaging (DTI)-based white matter mapping in brain research: A review[END_REF].

L'imagerie quantitative par transfert d'aimantation (qMTI) vise à évaluer le réservoir de macromolécules échangeant de l'énergie et des protons 1 H avec l'eau environnante. La fraction macromoléculaire (f ) s'avère être fortement corrélée à la présence de myéline [START_REF] Henkelman | Magnetization transfer in MRI: a review[END_REF][START_REF] Stanisz | Characterizing white matter with magnetization transfer and T2[END_REF][START_REF] Stanisz | T1, T2 relaxation and magnetization transfer in tissue at 3T[END_REF].

Dans cette modalité sont aussi pris en compte les cinétiques d'échanges entre les différents compartiments au travers de constantes estimables (k f r et k rf ). Il a pu être observé des différences entre SB et SG d'apparences normales, avec des valeurs respectivement plus faibles et plus élevées des constantes d'échange entre le réservoir de protons liés à la myéline et l'eau environnante (k rf ), ainsi que de la constante de relaxation transversale observable des macromolécules (T 2,r ) [START_REF] Sled | Quantitative imaging of magnetization transfer exchange and relaxation properties in vivo using MRI[END_REF]. Différents modèles pour l'estimation paramétrique existent, et consistent à considérer différemment les effets de saturation [START_REF] Cercignani | A comparison between equations describing in vivo MT: The effects of noise and sequence parameters[END_REF] et le nombre de réservoirs en présence [START_REF] Levesque | Quantitative magnetic resonance imaging of magnetization transfer and T2 relaxation in human white matter pathology[END_REF]. Les paramètres liés à l'eau libre (T 1,f /T 2,f ) sont souvent fixés du fait d'une sensibilité moindre dans la plupart des modèles lors de l'estimation paramétrique, ou alors sont estimés au préalable afin de réduire la dimensionnalité du modèle. Enfin, le rapport de transfert d'aimantation (MTR) semble bien corrélé à f , mais reste aussi dépendant du choix de la séquence ainsi que de l'intensité du champ statique, et peut aussi varier en fonction de

k rf et T 1,f .
Des travaux ont suggéré une caractéristique de relaxation rapide (T 2 ≤ 1 ms) dans des extraits de substances blanche et grise [START_REF] Menon | Application of continuous relaxation time distributions to the fitting of data from model systmes and excised tissue[END_REF][START_REF] Stewart | Spin-spin relaxation in experimental allergic Encephalomyelitis. Analysis of CPMG data using a non-linear least squares method and linear inverse theory[END_REF][START_REF] Fischer | Nuclear relaxation of human brain gray and white matter: Analysis of field dependence and implications for MRI[END_REF], attribuée aux protons non-aqueux de ces tissus. La décroissance rapide est due aux couplages dipolaires non-moyennés dans les structures quasi-cristallines des phospholipides et des protéines. Ces structures sont difficilement exploitables en séquences conventionnelles en dépit de leur abondance notable [START_REF] Horch | Characterization of 1H NMR signal in human cortical bone for magnetic resonance imaging[END_REF][START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF].

L'imagerie à temps d'écho ultracourt (UTE) permet l'exploration de ces sources de protons présentes dans la structure complexe semi-solide de la myéline, ouvrant alors une voie nouvelle pour l'exploration des tissus myélinisés. Deux études récentes en RMN suggèrent une sélectivité du signal UTE à la présence et au contenu de la myéline [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF][START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF], traitant respectivement de la distribution de composantes T 2 -courtes dans des tissus myélinisés, ainsi que de la corrélation entre des échantillons relatifs à la myéline et leur contenu spectral en RMN. Au travers de modèles élaborés, il est possible de quantifier plus avant le signal généré dans ces structures, essentiellement par relaxométrie T * 2 [START_REF] Boucneau | In Vivo Characterization of Brain Ultrashort-T2 Components[END_REF][START_REF] Boucneau | In vivo characterization of brain ultrashort-T 2 components[END_REF][START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF][START_REF] Nayak | Imaging Ultra-short T2 Species in the Brain[END_REF][START_REF] Fan | Inversion recovery ultrashort echo time imaging of ultrashort T2 tissue components in ovine brain at 3 T: a sequential D2O exchange study[END_REF][START_REF] Ercan | Whole-Brain Tissue-Based Assessment of the Ultrashort T2 Component Using 3D UTE MRI Relaxometry[END_REF] et T 1 [START_REF] Du | Measurement of T1 of the Ultrashort T2* Components in White Matter of the Brain at 3T[END_REF][START_REF] Nayak | Imaging Ultra-short T2 Species in the Brain[END_REF][START_REF] Fan | Inversion recovery ultrashort echo time imaging of ultrashort T2 tissue components in ovine brain at 3 T: a sequential D2O exchange study[END_REF], et par densité de protons [START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF]. Un contraste sélectif est majoritairement généré dans la substance blanche au travers de modules de suppression des composantes aqueuses par inversion-récupération ou encore par soustraction en magnitude d'une image obtenue à T E court et d'une image à T E long. Une illustration d'un tel contraste sur tête de souris saine ex vivo est fournie en figure 1.2. La méthode UTE relève néanmoins du défi technique. À ce jour, aucune validation du modèle UTE en modalité préclinique n'est disponible.

Objectif de la thèse et organisation du manuscrit

La modalité d'imagerie en séquence UTE suscite un intérêt toujours plus important avec l'évolution des systèmes d'imagerie. L'exploration directe des tissus à T 2 courts et leur caractérisation permettent l'apport d'informations additionnelles sur leurs variabilités consécutives aux pathologies.

Cependant, l'exploration de la myéline en séquence UTE a été majoritairement effectuée sur systèmes cliniques. L'exploitation des résultats est conséquemment biaisée et limitée par les contraintes physiques (performances du système), réglementaires (déposition d'énergie), ainsi que par les modèles pathologiques (essentiellement sclérose en plaques). De surcroît, les densités de protons des tissus explorés sont souvent relativement faibles, limitant alors le rapport signal-à-bruit (RSB) de la structure d'intérêt. Une solution consiste à accumuler les signaux acquis, mais implique une élongation du protocole.

L'objectif de cette thèse consistera en la conception de séquences UTE permettant de générer un contraste positif et sélectif de la myéline. Pour ce faire, le développement des méthodes sera effectué sur système préclinique afin de faciliter leur validation in vitro et sur modèle animal.

En chapitre 2, une présentation des principes physiques de l'imagerie par RMN ainsi que des formalismes employés sera abordée afin de fournir les bases nécessaires à la compréhension des contraintes spécifiques aux séquences utilisées dans ce manuscrit. Par la suite en chapitre 3, un état de l'état de l'art des techniques courantes pour l'exploration de la substance blanche sera présenté, avec un regard particulier sur les techniques employées dans les études de comparaison, à savoir l'imagerie multi-composante T 2 , le DTI et le qMTI. Les

Imagerie par résonance magnétique nucléaire

Dans ce chapitre seront présentés les principes et outils physiques de l'imagerie par RMN indispensables pour la compréhension des méthodes employées dans le cadre de cette thèse.

La simulation et la prévision des mécanismes d'évolution des aimantations étant primordiales pour la compréhension des contrastes générés, une présentation du formalisme des états de configurations sera proposée par la suite.

Imagerie par RMN : tour d'horizon

Il est proposé dans cette section d'établir les principes physiques fondamentaux des modalités d'imagerie RMN abordées dans ce manuscrit. Si le lecteur est intéressé, la littérature propose de nombreux ouvrages complets pour aborder ce sujet [START_REF] Bernstein | Handbook of MRI Pulse Sequences[END_REF][START_REF] Haacke | Magnetic Resonance Imaging[END_REF][START_REF] Mansfield | NMR Imaging in Biomedicine[END_REF].

Résonance magnétique nucléaire

Principes

Le spin correspond au moment angulaire intrinsèque d'un nucléon ou d'un électron.

L'imagerie par résonance magnétique nucléaire repose sur le principe de comportement d'un système de spins placé dans un champ magnétique intense. Ce spin se définit en des valeurs discrètes entières ou semi-entières. Dans le cadre de la RMN, les spins d'intérêt sont dits « actifs », c'est-à-dire correspondant à un système de spins non-nul dont le moment angulaire I est un multiple de 1/2. Parmi les noyaux contenant ce type de spins, on peut citer l'hydrogène 1 H, le carbone 13 C, le phosphore 31 P, ou encore l'hélium 3 He.

En l'absence de champ magnétique externe, le spin 1/2 peut prendre deux états propres de niveaux d'énergie égaux. En présence d'un tel champ, en revanche, ces niveaux se divisent.

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

Le moment magnétique d'un dipôle, µ, a alors un module : µ = γ I(I + 1), (2.1) où = h/2π est la constante de Planck, I est le moment angulaire, et γ le rapport gyromagnétique du dipôle (γ/2π = 42,58 MHz/T pour le proton 1 H). En présence d'un champ magnétique externe B 0 = B 0 e z , la composante de µ z est à valeurs discrètes selon :

µ z = ± 1 2 γ . (2.2)
Les composantes selon (Ox) et (Oy) de µ sont orientées, à l'équilibre thermodynamique, de façon aléatoire. L'énergie d'interaction d'un dipôle µ dans le champ magnétique B 0 s'exprime par :

E = -µ • B 0 = ± γ B 0 2 , ( 2

Fréquence de Larmor

Sous l'effet d'un champ statique, le spin nucléaire d'un noyau X va subir un couple l'alignant dans la direction de ce champ. Le mouvement de précession résultant présente une fréquence angulaire appelée fréquence de Larmor (ou fréquence de référence), f 0 :

f 0 = γ B 0 2π = ω 0 2π , ( 2
N + -N - N = γ B 0 2k b T , ( 2.7

L'équation phénoménologique de Bloch

Dans ce qui suit, le champ statique est supposé être orienté selon e z .

L'évolution temporelle du vecteur aimantation, en présence d'un champ magnétique et dans le cas initialement proposé en [START_REF] Bloch | Nuclear Induction[END_REF], est décrite par l'équation de Bloch :

d M (r, t) dt = γ M ∧ B - M x e x + M y e y T 2 - (M z -M 0 ) e z T 1 , ( 2

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

Impulsions radiofréquences

Une impulsion radiofréquence en RMN est un champ magnétique orthogonal à B 0 , de fréquence angulaire ω RF , et décrit par :

B 1 (t) = B e 1 (t) • (cos(ω RF t + Φ) e x -sin(ω RF t + Φ) e y ) , (2.9)
où B e 1 (t) et Φ sont respectivement l'enveloppe et la phase de l'impulsion. Il est usuellement défini un référentiel tournant (axe de rotation selon e z ) tel que :

e x = cos(ω RF t) e x -sin(ω RF t) e y ,
(2.10) .11) Ainsi la composante du champ radiofréquence dans le référentiel tournant pour une phase Φ nulle se réduit alors à :

e y = sin(ω RF t) e x -cos(ω RF t) e y . ( 2
B 1,rot (t) = B e 1 (t).
(2.12)

L'enveloppe B e 1 (t) peut prendre différentes formes telles que rectangulaire, gaussienne, sinus cardinal, ou encore des formes plus complexes à générer comme celles des impulsions Shinnar-Leroux [START_REF] Pauly | Parameter relations for the Shinnar-Le Roux selective excitation pulse design algorithm (NMR imaging)[END_REF].

Lors de l'application d'une impulsion conventionnelle (correspondant au cas d'une unique modulation en amplitude) dans le référentiel tournant et en négligeant les effets de relaxation, l'aimantation se définit par : (2.13) avec M rot = [M x e x , M y e y , M z e z ] T , et : (2.16) avec α l'angle de bascule ordonné par l'impulsion, ce dernier étant défini pour une impulsion conventionnelle par :

d M rot dt = d M dt -ω RF e z ∧ M = γ M rot ∧ B ef f ,
B ef f = B 1,rot e x + ω 0 γ - ω RF γ e z . ( 2
d M rot dt = γ M rot ∧ B e 1 (t) e x . ( 2
M rot (t = τ RF ) = M 0 sin(α) e y + M 0 cos(α) e z ,
α = γ τ RF 0 B e 1 (t)dt.
(2.17)

Dans le cas particulier d'une excitation d'un système de spins hors-résonances (i.e., ω RF = ω 0 ), l'équation (2.13) peut alors s'écrire sous forme matricielle : (2.18) avec ω 1 (t) = γB e 1 (t) et ∆ω = ω 0 -ω RF . Aucune solution générale finie et triviale n'existe pour cette équation. L'équation (2.18) peut néanmoins se résoudre pour le cas d'une impulsion rectangulaire de durée τ RF par : (2.19) avec :

d M rot dt =     0 ∆ω 0 -∆ω 0 ω 1 (t) 0 -ω 1 (t) 0     • M rot ,
M rot = M 0     sin(θ) cos(θ)(1 -cos(α)) sin(θ) sin(α) cos 2 (θ) + sin 2 (θ) cos(α)     ,
α = τ RF ∆ω 2 + ω 2 1 , et θ = arctan ω 1 ∆ω .
(2.20)

Relaxation

Dû au déséquilibre du système de spins induit par l'absorption d'énergie RF, un retour à son équilibre thermodynamique a lieu. En reprenant l'équation de Bloch (2.8), avec pour condition initiale M z (t < 0) = M 0 , pour un angle de bascule α = π/2 et en négligeant la relaxation durant l'excitation, l'évolution temporelle des composantes de M après excitation dans le référentiel tournant est donnée par : par [START_REF] Abragam | The Principles of Nuclear Magnetism[END_REF] : .23) où τ c est le temps de corrélation décrivant la capacité de mouvement propre d'une molécule, et dépend intrinsèquement de la température et de la géométrie de la molécule porteuse de spins. Ainsi, le taux de relaxation 1/T 1 est fonction de la densité spectrale J(ω), et il peut être montré à un premier ordre :

M xy (t) = M 0 e -t/T 2 , (2.21) M z (t) = M 0 (1 -e -t/T
J(ω) = τ c 1 + ω 2 τ 2 c , ( 2
1 1

T 1 ∝ B 2 xy J(ω 0 ). ( 2
T 2 = π∆ν 1/2 ∝ B 2 z J(ω ≈ 0), (2.25)
où ∆ν 1/2 est la largeur à mi-hauteur de la distribution des fréquences de précession.

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

D'autres contributions peuvent mener à des modifications de la constante de relaxation T 2 :

1. les inhomogénéités de champ statique -la génération de ce dernier relevant du défi technique -induisent une variation locale du champ observé par les spins. Les interactions spin-spin du système sont alors différées de leurs références intrinsèques, se répercutant sur la distribution des fréquences de précession. En pratique, ce taux de relaxation est exprimé par un terme additionnel tel que : .26) où T 2 est la contribution des inhomogénéités de champ statique. Cependant, cette contribution peut être compensée par une manipulation appropriée de l'aimantation, comme présenté en section 2.1.1 ;

1 T * 2 = 1 T 2 + 1 T 2 , ( 2
2. l'interaction dipolaire est un mécanisme provoquant l'abaissement de la constante de relaxation transverse des protons dans les matrices quasi-solides [START_REF] Abragam | The Principles of Nuclear Magnetism[END_REF]. Ces interactions dépendent de l'orientation des dipôles par rapport au champ statique.

Dans un liquide, les mouvements moléculaires moyennent cette interaction, modérant alors son influence. Classiquement, il peut être montré dans un système à deux spins que le couplage dipolaire induit un champ B I local se superposant au champ statique de la forme : Les agents paramagnétiques (e.g., Fe 2+ ) possèdent des spins électroniques non-appariés, et présentent des moments magnétiques d'un ordre de 10 (2.28) avec r = x e x + y e y + z e z vecteur distance dans le référentiel du laboratoire, V le volume du voxel, B rec x,y les champs receveurs par unité de courant induit dans la bobine de détection selon le canal de réception, et ω( r) = ω 0 + ∆ω( r). Il est possible de simplifier en posant :

B I = ±µ µ 0 4π × 3 cos 2 (θ) -1 r 3 , ( 2
S(t, r) ∝ ω(r) V e -t/T * 2 ( r) M xy ( r, t = 0) B rec x ( r) sin(ω( r)t -Φ 0 ( r))+ B rec y ( r) cos(ω( r)t -Φ 0 ( r)) d 3 r,
B rec x = B ⊥ cos(θ C ), B rec y = B ⊥ sin(θ C ), (2.29)
avec θ C l'angle entre les canaux de réception, et B ⊥ le champ de réception dans le plan (xOy).

L'équation (2.28) s'écrit alors :

S(t) ∝ ω( r) V e -t/T * 2 ( r) M xy ( r, t = 0)B ⊥ ( r) sin(ω( r)t -Φ 0 ( r) + θ C ( r))d 3 r. ( 2
S(t) = C 0 V ρ(r)e i t 0 γ G( r,t )• rdt d 3 r e -t/T * 2 = S 0 e -t/T * 2 , (2.33)

Écho de spin

Contrairement à l'écho de gradient, la pondération d'un écho de spin est fonction de T 2 .

Ce phénomène consiste à compenser les effets réversibles liés aux inhomogénéités de champ statique, et a été découvert en 1950 par Edwin Hahn [START_REF] Hahn | Spin Echoes[END_REF]. La méthode conventionnelle pour sa génération consiste à employer une première impulsion RF d'un angle de bascule de 90 , laissant alors place à une pondération de l'ordre de e -T E/T 2 de l'amplitude de l'écho.

Dans un voxel dont le système de spin relaxe à une valeur de T 2 donnée, l'amplitude du pic de signal acquis lors d'un écho de spin se formule par :

S(t) = S 0 e -t/T 2 , ( 2

Sélection de coupe et impulsions sélectives

L'application d'un gradient dans une direction donnée permet de faire varier linéairement la fréquence de résonance dans l'aimant. D'une façon générale, cette fréquence s'écrit :

ω(r) = ω 0 + γ G • r. (2.35)
Pauly et coll. [START_REF] Pauly | A k-space analysis of small-tip-angle excitation[END_REF] ont démontré la correspondance temps-fréquence d'une impulsion RF dans le cas d'excitations à angle de bascule faibles (α < 30 Lors de l'application d'une impulsion symétrique, la présence de gradients de sélection de coupe impose une accumulation de phase du système de spins excités lors de la seconde moitié de l'impulsion d'une quantité : .38) Cette quantité correspond à une dispersion dans la coupe sélectionnée [START_REF] Hutchinson | NMR imaging: image recovery under magnetic fields with large non-uniformities[END_REF]. La condition de cohérence du système est donnée lorsque la phase totale du voxel est nulle. Il s'agit alors de compenser le déphasage induit en équation (2.38) tel que : (2.39) où Φ comp est une phase additionnelle appliquée.

Φ(r, τ RF /2) = γ τ RF /2 0 G(r, t ) • rdt . ( 2
Φ tot (r, τ RF /2 + τ ) = Φ(r, τ RF /2) + Φ comp (r, τ ) = 0,
L'accumulation de phase permettant de compenser la défocalisation est alors donnée par :

Φ comp (r, τ ) = γ τ 0 G comp ( r, t ) • rdt = -γ τ RF /2 0 G( r, t ) • rdt . (2.40)
De plus, une commutation instantanée de l'amplitude nominale à une valeur nulle (et inversement) est impossible pour un système de gradients du fait des limitations de leurs amplificateurs. Sur un imageur, cette commutation est calibrée lors de pré-réglages (preemphasis) de façon à fournir une transition linéaire (ou assimilée) et de même durée dans toutes les directions. Ainsi, il convient de compenser cette quantité au travers de termes additionnels à l'équation (2.40).

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

Le processus d'une sélection de coupe conventionnelle droite est illustrée en figure 2.6.

Espace de Fourier

Afin de localiser spatialement le signal RMN évoluant temporellement, le système de gradients est utilisé du fait qu'il permet de moduler spatialement la fréquence de résonance, comme indiqué en équation (2.35). Il est ainsi possible de définir un vecteur des fréquences spatiales, k, par : .41) Cette notation permet d'écrire la correspondance entre domaine spatial et fréquentiel sous la forme d'une transformée de Fourier dans les dimensions considérées : (2.42) où ρ(r) est la densité de protons du voxel de volume V localisé à la distance r. Chaque quantité est déterminée en fonction de la quantité de phase à accumuler dans chaque direction, de la bande passante en réception (BW) et du nombre de points dans chaque direction.

k(t) = γ t 0 G(r, t )dt . ( 2
S( k) ∝ V ρ(r)e i k• r d 3 r,

Conception d'impulsions radiofréquences

Impulsions conventionnelles symétriques

Les impulsions conventionnelles sont les plus régulièrement employées.

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

• Une impulsion rectangulaire se définit par : (2.43) avec un profil spectral de type sinc, et T BW = 1,28.

B BP 1 (τ ) = B pic 1 ×    1 si |τ | < 1, 0 sinon.
• Une impulsion type sinc se définit, en posant Γ = T BW/4, par : .44) avec un profil spectral idéal rectangulaire. Cependant, l'impulsion étant à support temporel fini, des lobes à l'extérieur de la bande passante peuvent apparaître. Une apodisation par une fonction de type Hamming ou Hanning permet de limiter ce phénomène.

B sinc 1 (τ, Γ) = B pic 1 ×    sin(Γ×2πτ ) Γ×2πτ si |τ | < 1, 0 sinon. ( 2
• Une impulsion gaussienne se définit par :

B gauss 1 (τ, σ) = B pic 1      e -τ 2 2σ 2 si |τ | < 1, 0 sinon.
(2.45)

Usuellement, cette impulsion est tronquée selon un paramètre δ tel que : (2.46) avec τ RF = 2σ 2 ln(δ).

B gauss 1 (τ = 0, σ) = B gauss 1 (τ = τ RF , σ) = B pic 1 /δ,
Sous l'hypothèse d'un facteur de troncature δ suffisamment important (par exemple δ > 100), l'effet de la troncature temporelle (convolution par une fonction sinc dans le domaine fréquentiel) peut être négligé, et la transformée de Fourier de l'équation (2.45) est :

FT(B gauss 1 ) = B pic 1 σ √ 2πe -2(πσf ) 2 , ( 2

Impulsions Shinnar-Le Roux

Une des limitations des impulsions sinc, bien que capables de fournir une sélection de coupe qualitativement droite, provient du comportement du profil fréquentiel lors d'une commande d'angle de bascule élevé. En effet, la correspondance par transformation de Fourier entre profil spectral et profil temporel repose sur l'approximation d'un angle de bascule faible (< 30 Les impulsions SLR ont une forme pouvant s'apparenter à celles des impulsions sinc, mais leur conception est basée sur une méthode de synthèse de filtre [START_REF] Pauly | Parameter relations for the Shinnar-Le Roux selective excitation pulse design algorithm (NMR imaging)[END_REF]. Elles aboutissent à une robustesse remarquable en termes de qualité de sélection de coupe lorsque l'angle de bascule de l'impulsion atteint des valeurs élevées. Néanmoins, leur conception n'est pas aussi triviale que pour une impulsion sinc. En effet, une impulsion SLR répond à un cahier des charges pour une bascule de l'aimantation optimisée, et tient compte de la non-linéarité des équations de Bloch, aspect jusqu'ici négligé dans le cas de l'excitation aux petits angles.

L'impulsion est discrétisée en une série de sous-impulsions rectangulaires suffisamment courtes pour approximer la bascule globale d'angle θ par une série de sous-rotations instantanées, chacune d'entre elles étant suivies d'un temps de précession en présence de gradients : .48) avec N le nombre de sous-impulsions composant l'impulsion, et R matrice de rotation.

R total (θ, G, ∆t) = R(θ 1 )R(G, ∆t)...R(θ N )R(G, ∆t), ( 2
La rotation peut aussi s'exprimer par une représentation dans le « spin-domain » à partir des paramètres de Cayley-Klein, α et β, par la matrice : (2.49) sous la condition :

Q R = α -β * β α * ,
αα * + ββ * = 1. (2.50)
Cette matrice de rotation est appliquée à un vecteur complexe nommé « spineur », ayant

pour condition initiale s 0 = [0 1] T .
Chaque terme peut s'exprimer à partir des angles d'Euler χ, ψ et η représentant la rotation dans l'espace, selon les notations de Goldstein [START_REF] Goldstein | Classical mechanics[END_REF], tel que :

α = e i(χ+ψ)/2 cos(η/2), (2.51
)

β = ie i(χ-ψ)/2 sin(η/2). (2.52)
Ainsi, l'application d'une impulsion rectangulaire se représente par une matrice de rotation, en négligeant les termes de relaxation, tel que :

    M xy M * xy M z     + =     (α * ) 2 -β 2 2α * β -(β * ) 2 α 2 2αβ * -(αβ) * -αβ αα * -ββ *         M xy M * xy M z     - , ( 2
θ j = γ|B 1,j |∆t, (2.54
)

φ j = arg(B 1,j ), (2.55)
avec θ j la bascule d'une sous-impulsion, et φ j sa phase.

Dans cette représentation, les angles d'Euler peuvent se simplifier par η j = θ j , χ j = -ψ j , et χ j -ψ j = φ j . Il est alors possible de réduire la matrice de rotation d'une sous-impulsion à : .56) Par ailleurs, l'effet de précession d'un temps ∆t après une sous-rotation peut se décrire, en présence d'un gradient de sélection de coupe G, par :

Q R,j = cos(θ j /2) ie -iφ j sin(θ j /2) ie iφ j sin(θ j /2) cos(θ j /2) . ( 2
Q P,j = Q P = z 1/2 1 0 0 z -1 , (2.57) avec z = e iγ G• r∆t .
Enfin, chaque sous-impulsion consiste en l'application successive des matrices de rotation et de précession, et l'impulsion totale se décrit par le spineur : (2.58) se réduisant à la forme :

s N = N j<N Q R,j Q P s 0 ,
s N = z N/2 A N (z -1 ) B N (z -1 ) , (2.59) avec A N et B N deux polynômes d'ordre N -1.
L'opération consistant à calculer l'impulsion totale à partir des polynômes est nommée « transformation de SLR ». Dans le cas de la génération d'une impulsion SLR, le problème est conceptualisé de façon inverse : les polynômes A N et B N sont définis, puis l'impulsion calculée récursivement par transformée de SLR inverse (SLR -1 ) par :

s j-1 = z (j-1)/2 A j-1 (z -1 ) B j-1 (z -1 ) , ( 2
φ j = arg -i B j (0) A j (0) . ( 2
|A N (z -1 )| = 1 -B N (z -1 )B * N (z -1 ). (2.63)
Enfin, la phase de A N (z -1 ) est le plus souvent calculée de façon à être minimale, et ainsi minimiser l'énergie de l'impulsion résultante, selon :

A N (z -1 ) = |A N (z -1 )|e iH(log(|A N (z -1 )|)) , ( 2.64)
avec H l'opérateur de transformée de Hilbert [START_REF] Papoulis | Signal analysis[END_REF].

La synthèse du filtre est effectuée après définitions des paramètres T BW , de la bande de transition (F T W ), et D ∞ la fonction représentant les taux d'oscillation admis dans les bandes passantes (δ 1 ) et atténuées (δ 2 ), tel que : (2.65) avec : (2.66) où

T BW × F T W = D ∞ ,
D ∞ (δ 1 , δ 2 ) = L 2 (a 1 L 2 1 + a 2 L 1 + a 3 ) + a 4 L 2 1 + a 5 L 1 + a 6 ,
L 1 = log(δ 1 ), L 2 = log(δ 2 ), et [a 1 , • • • , a 6
] coefficients empiriques établis en [START_REF] Pauly | Parameter relations for the Shinnar-Le Roux selective excitation pulse design algorithm (NMR imaging)[END_REF].

À partir de ces paramètres, l'étape finale est effectuée par la synthèse d'un filtre à réponse impulsionnelle finie.

Impulsions adiabatiques

Les impulsions adiabatiques répondent à une nécessité de bascule précise et spatialement uniforme de l'aimantation, en dépit des imperfections du champ RF. Diverses raisons peuvent occasionner une telle non-uniformité, comme le profil d'émission non-optimal (émission par antenne de surface), ou encore des effets diélectriques induisant des interférences destructives dans le cas où la longueur d'onde de l'impulsion devient de l'ordre de la taille du volume imagé [START_REF] Moore | Composite RF pulses for B1insensitive volume excitation at 7Tesla[END_REF][START_REF] Boulant | Strongly modulating pulses for counteracting RF inhomogeneity at high fields[END_REF]

ψ(t) = arctan   B e 1 (t) B 0 -ω RF (t) γ   .
( Sur un imageur, il est usuellement plus aisé de moduler la phase de l'impulsion plutôt que la fréquence de résonance. Cette modulation est rendue possible en redéfinissant l'impulsion avec porteuse par :

B 1 (t) = B e 1 (t)e -iφ(t) , (2.71) avec φ(t) = ω RF (t)t.
Différentes classes d'impulsions adiabatiques existent comme les BIR [START_REF] Garwood | Symmetric pulses to induce arbitrary flip angles with compensation for rf inhomogeneity and resonance offsets[END_REF], ou encore les Hyperbolic-Secant (HS) [START_REF] Silver | Highly selective and π pulse generation[END_REF]. Cette dernière classe est majoritairement employée en tant CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE qu'impulsion d'inversion [START_REF] Larson | Using adiabatic inversion pulses for long-T2 suppression in ultrashort echo time (UTE) imaging[END_REF][START_REF] Gowland | Fast and accurate measurements of T1 using a multi-readout single inversion-recovery sequence[END_REF], et, avec τ = 2t/τ RF -1, est définie par : (2.72) avec n l'ordre de l'impulsion HS,

B 1 (τ ) = B pic 1 sech(βτ ) n+iµ si |τ | < 1, 0 sinon ,
β = sech -1 (1/δ) tel que |B 1 (0)| = |B 1 (τ RF )| = B pic 1 /δ (δ paramètre de troncature), sech(x) = 2(e x + e -x ) -1 et µ = T BW × π/(2β).

États de configuration et formalisme Extended Phase Graph

Dans ce manuscrit, l'imagerie rapide (T R < T 2 ) sera abordée au travers de différentes séquences, notamment pour la quantification T 1 et B 1 , ou encore en séquences UTE-3D. Par conséquent, un outil de simulation de l'aimantation résultante s'avère indispensable pour la compréhension et la prédiction de phénomènes particuliers à ce type de séquence.

Comme présenté précédemment, une aimantation est composée d'une composante longitudinale et d'une composante transversale, et son comportement suit l'équation de Bloch (2.8).

Cependant, la description du système de spins formant l'aimantation en présence de gradients nécessite de simuler les sous-aimantations en différents points de l'espace dans un voxel puisque l'accumulation de phase induite est spatialement distribuée. Cette considération est importante lorsqu'il s'agit par exemple de modéliser un comportement de diffusion dans une séquence quelconque. Les équations de Bloch permettent d'en étudier les effets, mais au prix d'une résolution numérique pouvant s'avérer coûteuse en temps de calcul [START_REF] Yarnykh | Optimal radiofrequency and gradient spoiling for improved accuracy of T1 and B1 measurements using fast steady-state techniques[END_REF][START_REF] Gudbjartsson | Simultaneous calculation of flow and diffusion sensitivity in steady-state free precession imaging[END_REF].

Le formalisme des états de configuration [START_REF] Scheffler | A pictorial description of steady-states in rapid magnetic resonance imaging[END_REF][START_REF] Hennig | Echoes-how to generate, recognize, use or avoid them in MR-imaging sequences. Part I: Fundamental and not so fundamental properties of spin echoes[END_REF] consiste à étudier la réponse de l'aimantation évoluant en séquences périodiques en la considérant dans un espace de fréquence spatiale (espace de Fourier), rendant l'étude de l'évolution du système de spins plus simple lors de l'application de gradients ou encore d'inhomogénéités de champ B 0 . Les événements particuliers d'une séquence RMN consistent en des excitations RF, des instants d'application de gradients, et des instants de précession libre. Les phénomènes de diffusion et de flux, le plus souvent négligés, co-existent avec ces événements.

Le formalisme Extended Phase Graph (EPG), présenté en détails par Weigel [START_REF] Weigel | Extended phase graphs: Dephasing, RF pulses, and echoes -pure and simple[END_REF], est une approche visant à étudier l'évolution de systèmes de spins selon une discrétisation en états de configuration (symbolisant un degré d'accumulation de phase) quantifiés en populations.

Ces états vont évoluer simultanément en fonction des événements d'une séquence. Le vecteur aimantation dans le référentiel tournant est repéré dans l'espace par M ( r, t)

= [M x , M y , M z ] T .
En présence d'un gradient, le déphasage induit est relatif à la quantité k(t) définie par :

k(t) = γ t 0 G(t )dt .
(2.73)

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

Dans l'espace de Fourier, l'aimantation est représentée par :

F + ( k) = V (M x ( r) + iM y ( r))e -i k• r d 3 r, (2.74) F -( k) = V (M x ( r) -iM y ( r))e -i k• r d 3 r, (2.75) Z( k) = V M z ( r)e -i k• r d 3 r, ( 2
( k) = F -(-k) et Z(-k) = Z * ( k), où « * » est l'opérateur com- plexe conjugué. Ainsi, et similairement au vecteur aimantation [M x , M y , M z ] T , seules les trois quantités [F + (k), F -(-k), Z(k)] T = [F k , F * -k , Z k ]
T suffisent pour décrire l'aimantation d'ordre k dans l'espace de Fourier, avec une accumulation de phase selon une seule direction (EPG-1D). De plus, l'état k = 0 implique une accumulation de phase nulle dans le voxel considéré : l'aimantation est donc cohérente, synonyme de la présence d'un écho dont l'amplitude est donnée par la population F 0 .

Opérateurs EPG

La discrétisation des états par k est plus régulièrement repérée par k = n∆k (n ∈ N), où ∆k correspond à l'accumulation de phase unitaire la plus faible dans une séquence. L'évolution des états de configuration peut être décrite selon des opérateurs, et une représentation usuelle des états de configuration est donnée par la matrice [START_REF] Weigel | Extended phase graphs: Dephasing, RF pulses, and echoes -pure and simple[END_REF][START_REF] Weigel | Extended phase graphs with anisotropic diffusion[END_REF][START_REF] Sveinsson | A simple analytic method for estimating T2 in the knee from DESS[END_REF] :

Ω =     F 0 F 1 F 2 • • • F n F * 0 F * -1 F * -2 • • • F * -n Z 0 Z 1 Z 2 • • • Z n     .
(2.77)

Opérateur excitation

Une impulsion d'excitation conventionnelle d'angle de bascule α et de phase φ demeure indépendante de la base dans laquelle elle est considérée. Dans la base des aimantations complexes ([M x +iM y , M x -iM y , M z ] T ), elle se traduit sous forme matricielle (approximation impulsion rectangulaire et instantanée) par [START_REF] Woessner | Effects of Diffusion in Nuclear Magnetic Resonance Spin-Echo Experiments[END_REF][START_REF] Hennig | Echoes-how to generate, recognize, use or avoid them in MR-imaging sequences. Part I: Fundamental and not so fundamental properties of spin echoes[END_REF] :

R φ (α) = T z (φ)T x (α)T z (-φ) =     cos 2 (α/
T z (φ) =     e iφ 0 0 0 e -iφ 0 0 0 1     , T x (α) =     cos 2 (α/2) sin 2 (α/2) -i sin(α) sin 2 (α/2) cos 2 (α/2) i sin(α) -i sin(α)/2 i sin(α)/2 cos(α)     .
(2.79)

Opérateur relaxation

Lors d'une precession libre de durée τ , l'opérateur relaxation E(τ, T 1 , T 2 ) prend la forme :

    F 0 F * 0 Z 0     + =     E 2 0 0 0 E 2 0 0 0 E 1         F 0 F * 0 Z 0     - +     0 0 M 0 (1 -E 1 )     , (2.80)     F n F * -n Z n     + =     E 2 0 0 0 E 2 0 0 0 E 1         F n F * -n Z n     - , ∀n ∈ N * , (2.81) où E 2 = exp(-τ /T 2 ) et E 1 = exp(-τ /T 1 ), et les exposants « -» et « + » désignent
respectivement les états avant et après événement.

Opérateur de transition de phase

Durant l'application d'un gradient induisant une accumulation de phase relative n ∆k (n ∈ nN), les états vont évoluer en conservant leur population selon :

S(n, n ) : F n → F n+n , F * -n → F * -n+n et Z n → Z n .
(2.82)

Opérateur diffusion

Sous l'hypothèse d'une diffusion anisotrope avec un propagateur gaussien (abordé plus en détails en section 3.3), l'opérateur diffusion D(τ, D, ∆k, n, n ) dans une seule direction en présence d'un gradient induisant une accumulation de phase n ∆k durant un délai τ est défini par :

    F n F * -n Z n     + =     D T + 0 0 0 D T - 0 0 0 D L     •     F n F * -n Z n     - , ( 2

Architecture EPG

Les objets et opérateurs ayant été définis, l'évolution de l'aimantation est ordonnée par l'enchaînement des différents opérateurs selon la séquence. De nombreux exemples détaillés sont disponibles en références [START_REF] Weigel | Extended phase graphs: Dephasing, RF pulses, and echoes -pure and simple[END_REF][START_REF] Weigel | Extended phase graphs with anisotropic diffusion[END_REF], illustrant l'évolution des chemins de cohérence pour la génération d'échos de spin et de gradient.

Exemple de la séquence SPGR

En séquence SPGR, illustrée en figure 2.7, l'aimantation [F - 0 , F * - 0 , Z - 0 ] T avant l'excitation à l'état stationnaire est donnée par la première colonne de la matrice Ω SS : .87) où : (2.89) où F + 0 , F - 0 et Z - 0 sont les populations des états de configuration d'ordre 0 à l'état stationnaire. Pour ces derniers, seuls ceux ayant une valeur d'exemplarité sont montrés. Après une excitation d'angle α et de phase Φ, le gradient dans la direction de lecture fournit un déphasage traçant un chemin de cohérence de F 0 → F -1 → F 1 → F 1+n pour l'état fournissant un écho à T E. Le chemin de cohérence fournissant l'état F - 0 correspond à celui ayant évolué de l'état F -n après la lecture, et l'état Z - 0 est donné par l'état Z + 0 (après excitation) ayant évolué au travers de sa récupération.

Ω SS = D RD E RD S RD D τ E τ S τ R • • • D RD E RD S RD D τ E τ S τ RΩ(t = 0), ( 2
Ω(t = 0) =     0 0 0 • • • 0 0 0 0 • • • 0 M 0 0 0 • • • 0     , ( 2
F + 0 = cos 2 (α/2)F - 0 + e 2iΦ sin 2 (α/2) 2 F * - 0 -ie iΦ sin(α)Z - 0 ,

CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

Comme abordé ci-après en section 3.1, l'objectif pour la relaxométrie T 1 en séquence SPGR est de générer un signal dont l'amplitude ne dépend que de T 1 pour un jeu de paramètres fixés. Afin de définir un signal ne dépendant pas de T 2 (i.e., |F + 0 | fonction uniquement de Z - 0 ), deux mécanismes sont possibles :

• Faire tendre la population des états transverses vers 0 au travers d'effets de diffusion (augmentation de ∆k) et/ou de relaxation (augmentation de RD) ;

• Combiner de façon appropriée les états d'ordre 0 avant excitation de l'équation (2.89) en modulant la phase Φ de l'impulsion.

Afin de maintenir un état stationnaire de l'aimantation, l'accumulation de phase au travers de chaque impulsion successive doit être constante. Pour une séquence de type SPGR, la phase Φ n de la n-ième impulsion RF est donnée selon un schéma consistant à induire une accumulation de phase indépendante du nombre d'excitations la précédant, comme décrit en [START_REF] Zur | Spoiling of transverse magnetization in steady-state sequences[END_REF] :

Φ n = n(n + 1) 2 Φ 0 pour n ≥ 1, (2.90)
avec Φ 0 incrément de phase, fixé par exemple à 117 • sur les imageurs Bruker.

Comme illustré en figure 2.8, la condition de spoiling idéal (i.e., pour une aimantation égale à la solution des équations de Bloch en négligeant la contribution de T 2 ) est possible pour plusieurs incréments de phase Φ 0 pour une espèce à T 1 /T 2 /D donnés. Cependant, un incrément de phase RF permettant cette condition n'est rigoureusement pas universel, et l'aimantation résultante peut dévier de l'idéalité. Néanmoins, les effets de diffusion croissants lissent la courbe de dépendance en Φ 0 du fait que ce phénomène est analogue à un effet T 2 .

Considérations additionnelles

L'outil que constitue les formalismes des états de configuration a été abordé le plus souvent dans la littérature pour l'étude des séquences rapides de type écho de gradient (GRE). De par des développements avancés, il est possible de formuler des solutions analytiques des aimantations selon leur ordre, tout en comprenant les phénomènes de diffusion [START_REF] Sveinsson | A simple analytic method for estimating T2 in the knee from DESS[END_REF][START_REF] Chaudhari | Five-minute knee MRI for simultaneous morphometry and T 2 relaxometry of cartilage and meniscus and for semiquantitative radiological assessment using double-echo in steady-state at 3T[END_REF][START_REF] Bieri | On the fluid-tissue contrast behavior of high-resolution steady-state sequences[END_REF].

Bieri et coll. [START_REF] Bieri | Quantitative in vivo diffusion imaging of cartilage using double echo steady-state free precession[END_REF] ont proposé une mesure de coefficient de diffusion apparent en séquence Double Echo Steady-State avec pondération de diffusion, néanmoins restreinte à l'étude du liquide synovial dont la diffusion est considérée isotrope. Heule et coll. [START_REF] Heule | Triple echo steady-state (TESS) relaxometry[END_REF][START_REF] Heule | Triple-echo steady-state T2 relaxometry of the human brain at high to ultra-high fields[END_REF] ont élaboré une élégante méthode avec la séquence Triple Echo Steady-State en combinant les états F -1 ,

F 0 et F 1 , permettant une quantification T 2 insensible aux inhomogénéités de champ B 1 .
Très récemment, une formalisation EPG du phénomène de transfert d'aimantation à deux réservoirs a été proposée par Malik et coll. [START_REF] Malik | Extended phase graph formalism for systems with magnetization transfer and exchange[END_REF]. . La courbe rouge en pointillés désigne la solution selon laquelle les populations des états transverses (F ) sont nulles, laissant alors une unique dépendance du signal selon l'état Z 0 . La quantité ∆k est définie de façon à fournir une accumulation de phase de 2π dans un voxel de 1 mm dans la direction associée. Autres paramètres : T R/T 1 = T R/T 2 = 0,05, τ /RD = 1/19 ms, et D = 1,0 µm 2 /ms. À mesure que l'aire du gradient de spoil croît (n), les effets de diffusion deviennent toujours plus importants, occasionnant une extinction des populations des états transverses contribuant à la génération de l'écho (F -n après la lecture). L'effet global est un lissage de la courbe en fonction de Φ 0 .

Chapitre 3

État de l'art de l'imagerie de la myéline par RMN Les méthodes quantitatives employées dans le cadre de l'imagerie de la myéline seront présentées dans ce chapitre. Chaque technique s'appuyant sur différentes considérations liées à la structure du tissu myélinisé, une présentation des modèles paramétriques de chacune d'entre elles sera abordée. Parmi celles-ci, la relaxométrie T 1 et T 2 , l'imagerie paramétrique du tenseur de diffusion, l'imagerie quantitative par transfert d'aimantation et l'imagerie UTE seront étudiées.

Relaxométrie T 1

La relaxation T 1 d'un système de spins dépend de l'environnement (réseau) dans lequel il est localisé. Les séquences standards existantes pour l'estimation T 1 consistent en une préparation (e.g., inversion-récupération, saturation-récupération), suivie d'une lecture (écho de spin ou de gradient). Cependant, ces méthodes peuvent s'avérer longues en termes de temps d'acquisition. Dans ce manuscrit, une séquence SPGR à angles variables (VFA) pour la quantification mono-composante T 1 est employée puisque nécessaire aux modalités IR-UTE et qMTI.

Modèle Variable Flip Angle -VFA

La séquence SPGR, illustrée sous sa forme 3D sélective en figure 3.1, consiste en une excitation suivie de la lecture d'un écho de gradient, puis d'un gradient de spoil fournissant une accumulation de phase supérieure à 2π. In fine, l'objectif de cette séquence consiste à observer un signal ne dépendant pas de T 2 , et obéissant à la solution pour T E fixé [START_REF] Ernst | Application of fourier transform spectroscopy to magnetic resonance[END_REF] :

S(S 0 , T 1 ; α) = S 0 1 -E 1 1 -E 1 cos(α) sin(α) ( 3
{ T1 ; Ŝ0 } = argmin T 1 ,S 0 ||S(S 0 , T 1 ; α) -s|| 2 2 (3.2)
L'estimation est intrinsèquement liée à la valeur de l'angle de bascule aux points échantillonnés. Ainsi, en cas de variation de l'intensité relative du champ RF, B rel 1 doit être prise en compte selon :

α → B rel 1 × α. (3.3)

T 1 dans les tissus

La valeur de relaxation T 1 est sensible à l'environnement dans lequel les spins sont localisés, ainsi qu'aux capacités de mouvements moléculaires des porteurs de spins. L'eau libre (e.g., LCS) voit ses molécules d'eau mobiles (temps de corrélation faible), et le modèle présenté en plus faibles dans la SB d'apparence normale ou dans des régions contenant des agents paramagnétiques (e.g., Fe 2+ signifiant une activité macrophagique [START_REF] Baumann | Biology of Oligodendrocyte and Myelin in the Mammalian Central Nervous System[END_REF], ou encore Gd 3+ employé comme agent de contraste) que dans des lésions sujettes à l'inflammation [START_REF] Vavasour | Is the magnetization transfer ratio a marker for myelin in multiple sclerosis?[END_REF] ou à la perte axonale [START_REF] Filippi | Clinical trials and clinical practice in multiple sclerosis: Conventional and emerging magnetic resonance imaging technologies[END_REF].

T 1 est généralement plus long dans la SG que la SB dans des conditions saines. Cette caractéristique a été attribuée à la présence de myéline dont la structure favorise les échanges chimiques entre compartiments [START_REF] Koenig | Cholesterol of myelin is the determinant of gray-white contrast in MRI of brain[END_REF]. De cette même observation découlent les hypothèses de conséquences d'une augmentation de T 1 dans ces tissus : démyélinisation, gliose, oedème, perte axonale, etc. [START_REF] Neema | T1-and T2-Based MRI Measures of Diffuse Gray Matter and White Matter Damage in Patients with Multiple Sclerosis[END_REF].

Hopkins et coll. [START_REF] Hopkins | Multiple field strengthin vivo T1 and T2 for cerebrospinal fluid protons[END_REF] ont conclu que le champ statique n'avait pas d'influence sur la valeur de T 1 du LCS, résultats concordant avec ceux relevés par Rooney et coll. [START_REF] Rooney | Magnetic field and tissue dependencies of human brain longitudinal 1H2O relaxation in vivo[END_REF]. À 3 T en étude clinique, Stanisz et coll. [START_REF] Stanisz | T1, T2 relaxation and magnetization transfer in tissue at 3T[END_REF] L'accommodation en séquence d'imagerie consiste alors en l'ajout de gradients pour l'encodage du signal, et de « gradient crusher » de part et d'autre des impulsions de refocalisation ayant pour objectif de détruire les FID générées par une bascule imparfaite (B rel 1 = 1). C'est au travers de cette séquence que le caractère multi-composante des tissus est majoritairement estimé dans la littérature [START_REF] Whittall | Quantitative interpretation of NMR relaxation data[END_REF][START_REF] Rumbach | Nuclear magnetic resonance T2 relaxation times in multiple sclerosis[END_REF].

Analyse mono-composante idéale

L'analyse la plus simple à mener consiste en une estimation mono-composante T 2 . Le modèle adapté est alors donné pour le i-ème écho dans le cas d'un champ RF idéal (B rel 1 = 1) par :

S(S 0 , T 2 , C; T E i ) = S 0 e -T E i /T 2 + C (3.4)
où C tient compte d'un décalage du signal présent dans les images bruitées. Ce décalage est assimilé à l'aspect ricien du bruit à moyenne non-nulle sur les images en magnitude [START_REF] Miller | The use of power images to perform quantitative analysis on low SNR MR images[END_REF].

Certaines méthodes d'estimation plus avancées proposent une prise en compte de ce bruit afin de réduire le biais induit par le modèle en équation (3.4) [START_REF] Bouhrara | Bayesian analysis of transverse signal decay with application to human brain[END_REF][START_REF] Raya | T 2 measurement in articular cartilage: Impact of the fitting method on accuracy and precision at low SNR[END_REF].

L'estimation est alors effectuée par minimisation au sens des moindres carrés, avec un échantillonnage de

N signaux s = [s 1 , • • • , s N ] T aux temps d'écho T E = [T E 1 , • • • , T E N ] T , soit : { T2 ; Ŝ0 ; Ĉ} = argmin T 2 ,S 0 ,C ||S(S 0 , T 2 , C; T E) -s|| 2 2 .
(3.5)

Analyse multi-composante

De façon plus générale, le tissu cérébral montre un signal composé de plusieurs composantes décroissantes dans chaque voxel en séquence MSE, suggérant la présence de plusieurs compartiments relaxant à des temps de relaxation transversaux différents. Cette distribution est relative aux compartiments distingués en introduction de cette section [START_REF] Whittall | Quantitative interpretation of NMR relaxation data[END_REF]. Le signal peut-être décrit d'une façon générale par [START_REF] Layton | Modelling and Estimation of Multicomponent T2 Distributions[END_REF] :

S(S 0 , T 2 ; T E i ) = S 0 ∞ 0 h(T 2 )f (T E i , T 2 )dT 2 , ( 3
f (T E i , T 2 ) = e -T E i /T 2 . ( 3
), R = R x (B rel 1 × π/2) et R = R y (B rel 1 × π) opérateurs de rotation (équation (2.78)), et Γ 0 = [0, 0, Z 0 ]
T vecteur état avant l'excitation π/2 (supposant une relaxation totale des états transverses). Ainsi, l'amplitude de l'écho sera donnée par le module du premier coefficient de

Γ i , soit f EPG (T E i , T 2 , T 1 , B rel 1 ) = |F 0 | i .
Le modèle de distribution multi-composantes T 2 le plus employé dans la littérature consiste en une distribution de Dirac pondérés [START_REF] Layton | Modelling and Estimation of Multicomponent T2 Distributions[END_REF][START_REF] Mackay | In vivo visualization of myelin water in brain by magnetic resonance[END_REF][START_REF] Whittall | In vivo measurement ofT2 distributions and water contents in normal human brain[END_REF]100] :

h(T 2 ) = J j α j δ(T 2 -T 2,j ), (3.9)
avec j α j = 1, et réduisant le modèle global à un cas discret : (3.10) avec A la matrice composée des coefficients [START_REF] Mackay | In vivo visualization of myelin water in brain by magnetic resonance[END_REF][START_REF] Whittall | In vivo measurement ofT2 distributions and water contents in normal human brain[END_REF][START_REF] Whittall | Quantitative interpretation of NMR relaxation data[END_REF]. De surcroît, et afin de garantir une distribution des α j plus lisse, ce processus d'optimisation peut être régularisé (rNNLS [START_REF] Laule | Myelin water imaging of multiple sclerosis at 7 T: Correlations with histopathology[END_REF][START_REF] Laule | Myelin water imaging in multiple sclerosis: quantitative correlations with histopathology[END_REF]101]), avec l'inclusion d'a priori déterminés à partir des distributions estimées en optimisation rNNLS [102,100,103]. Enfin, la MWF est définie comme le rapport entre la pondération de la distribution de la gamme de T 2 attribuée à l'eau piégée entre les couches de myéline et la pondération totale :

S(S 0 , α; T 2,j , T E i , T 1 , B rel 1 ) = S 0 J j α j × f EPG (T E i , T 2,j , T 1 , B rel 1 ) = Aα,
A ij = S 0 × f EPG (T E i , T 1 , T 2,j , B rel 1 ), et α = [α 1 , • • • , α J ] T .
{ Ŝ0 ; α} = argmin S 0 ,α ||Aα -s|| 2 2 + µ||Iα -p|| 2 2 (3.
MWF = Ω MWF h(T 2 )dT 2 ∞ T 1 2 h(T 2 )dT 2 , ( 3.13)
avec

Ω MWF = [T 1 2 , T 2 2
] plage de valeurs de T 2 attribuée à la MWF.

T 2 dans les tissus

La distribution des T 2 les plus courts, néanmoins supérieurs à 5 ms, a démontré une forte corrélation avec la MWF [START_REF] Laule | Magnetic resonance imaging of myelin[END_REF][START_REF] Laule | Myelin water imaging of multiple sclerosis at 7 T: Correlations with histopathology[END_REF][START_REF] Mackay | In vivo visualization of myelin water in brain by magnetic resonance[END_REF]105,[START_REF] Whittall | In vivo measurement ofT2 distributions and water contents in normal human brain[END_REF] Le processus de fixation de cerveau pour conservation post-mortem (par exemple au paraformaldéhyde, au glutaraldéhyde, ou encore au formaline) est connu pour abaisser les valeurs de T 2 dans les tissus [107,110,111], avec une période évolutive aboutissant à une stabilisation de celles-ci [START_REF] Leprince | Optimization of sample preparation for MRI of formaldehyde-fixed brains[END_REF].

Considérations additionnelles et limitations

Dans le modèle présenté en équation (3.6), aucune attention n'est apportée aux échanges entre les différents compartiments intra-et extra-cellulaires et celui de la myéline. À mesure que ceux-ci augmentent, les composantes T 2 observables transitent vers des valeurs plus faibles, biaisant alors l'estimation de la MWF [112,[START_REF] Does | Compartmental study of T1 and T2 in rat brain and trigeminal nerve in vivo[END_REF]. Ces échanges sont variables en fonction de l'épaisseur de la gaine de myéline, et malgré des mesures histologiques sur le contenu myélinique, la métrique varie dans différentes régions de la substance blanche [112].

Néanmoins, celles-ci sont pondérables si la géométrie de l'axone est prise en compte [113].

L'emploi de gradients pour l'encodage du signal et la destruction des FID contaminantes impose un effet de marquage de la diffusion, spatialement localisé. Cet effet est complexe à modéliser (les gradients d'encodage de phase variant à chaque répétition), et contribue à une décroissance accélérée du signal au fil du temps, biaisant ainsi la distribution totale estimée en fonction des coefficients de diffusion des espèces en présence [114]. Une telle pondération n'est néanmoins jamais prise en considération dans la littérature pour une estimation multicomposante [START_REF] Mackay | In vivo visualization of myelin water in brain by magnetic resonance[END_REF][START_REF] Laule | Magnetic resonance imaging of myelin[END_REF]115,116], et l'impact de la diffusion est d'autant plus importante lorsque les dimensions des voxels diminuent (e.g., en acquisitions précliniques).

Expérimentalement, le bruit électronique de la chaîne d'acquisition contamine conséquem- Enfin, il est à noter que la gamme de T 2 correspondant à la MWF demeure difficile à établir. En effet, Laule et coll. [START_REF] Laule | Myelin water imaging of multiple sclerosis at 7 T: Correlations with histopathology[END_REF] observent que cette gamme ne varie que très peu avec l'élévation du champ (de 1,5 T à 7 T), et cette dynamique est similaire avec la fixation au formaline entre 1,5 T et 7 T. L'incidence est plus vraisemblable au niveau de l'eau intra/extracellulaire avec un décalage de la distribution associée vers des valeurs plus faibles en fonction de l'élévation du champ et de la fixation. De surcroît, d'autres études suggèrent que cet gamme peut se résumer à une seule valeur relativement faible, typiquement de l'ordre de la dizaine de millisecondes [START_REF] Deoni | Gleaning multicomponent T1 and T2 information from steady-state imaging data[END_REF]121]. Les molécules ayant un mouvement aléatoire, leur localisation peut se modéliser selon le modèle « random-walk » (marche aléatoire) probabiliste [123] : Après expansion au sens de Taylor par rapport à ∆t et -∆ r de l'équation (3.15), il est possible de définir l'équation de diffusion : (3.16) avec D matrice symétrique définie positive :

Tenseur de diffusion

Phénomène et modèle de diffusion

f ( r, t + ∆t) = ∞ -∞ f ( r -∆ r, t)P (∆ r, ∆t)d∆ r, ( 3
∂f ( r, t) ∂t = ∇ • (D∇f ( r, t)),
D = 1 2∆t     (∆x) 2 ∆x∆y ∆x∆z - (∆y) 2 ∆y∆z - - (∆z) 2     =     D 11 D 12 D 13 -D 22 D 23 - -D 33     , (3.17)
où ∆t = t 2 -t 1 , et , opérateur de l'espérance. À partir d'un cadre de diffusion libre et de la solution initiale f ( r, 0) = δ( r) correspondant à une localisation connue de la molécule dispersante à t = 0, une solution à l'équation (3.16) pour f est une gaussienne de moyenne nulle et de variance 2∆t × det(D), aboutissant au propagateur : Il est approprié de traduire la diffusion anisotrope selon deux directions : on parle alors de diffusion axiale (le long de la direction privilégiée), et radiale (orthogonale à cette dernière).

P (∆ r, ∆t) = 1 det(D)(4π∆t) 3 exp - ∆ r T D -1 ∆ r 4∆t . ( 3
Une illustration de ces deux modes est donnée en figure 3.6.

Équations de Bloch-Torrey

D'un point de vue RMN, le phénomène de mouvement incohérent lié à la diffusion se caractérise, en moyenne, par une accumulation de phase dans un voxel considéré. Le phénomène de diffusion peut se traduire en une accommodation des équations de Bloch (2.8) par l'ajout d'un terme [125] : (3.19) où D est le coefficient de diffusion apparent, représentant le coefficient de diffusion moyen observé à l'échelle d'un voxel dans l'unique direction étudiée. En l'absence de champ RF, le champ B se réduit au champ de gradient, se formulant par : .20) En négligeant les termes de relaxation, la composante transversale de l'équation (3.19) se réduit après une impulsion d'excitation de 90 • à :

∂ M ( r, t) ∂t = γ M ∧ B - M x e x + M y e y T 2 - (M z -M 0 ) e z T 1 + D∇ 2 M ,
B(t) = ( r • G(t)) e z . ( 3
∂M xy ( r, t) ∂t = -iγ( r • G)M xy + D∇ 2 M xy . (3.21)
Si D = 0, une solution à cette équation est : (3.22) avec A constante. Si l'on considère la diffusion comme étant non-nulle et dépendante du temps, mais spatialement invariante, il est possible de considérer A → A(t), où A(t) représente l'effet de la diffusion sur la quantité M xy . En substituant dans l'équation (3.22) :

M xy ( r, t) = Ae -iγ r• t 0 G(t )dt ,
dA(t) dt = e iγ r• t 0 G(t )dt D∇ 2 M xy , (3.23)
soit : .24) dont la solution est :

d ln A(t) dt = e iγ r• t 0 G(t )dt D∇ 2 e -iγ r• t 0 G(t )dt , ( 3
ln A(t) A(0) = -Dγ 2 t 0 t 0 G(t )dt • t 0 G(t )dt dt . (3.25)
Il est alors possible de reprendre la notation du vecteur k(t) de l'espace de Fourier :

k(t ) = γ t 0 G(t )dt , ( 3.26)
et de définir une quantité typique de la diffusion -la b-valeur -par :

b(t) = t 0 k(t ) • k(t )dt , ( 3.27)
Enfin, l'équation de pondération d'un signal par un effet de diffusion isotrope en présence d'un gradient se traduit alors par : Le terme de l'exponentielle en équation (3.28) peut-être généralisable dans le cas de gradients arbitrairement orientés de durée τ et d'une diffusion anisotrope par [126] : (3.29) avec :

S(t) = S 0 e -t/T 2 -d(t) , (3.
d(τ ) = 3 i=1 3 j=1 b ij (τ )D ij ,
b ij = τ 0 k i (t ) • k j (t )dt .
(3.30) .31) Dans le cadre des séquences en imagerie, des gradients d'encodage ou de déphasage peuvent être présents avant l'apparition de l'écho : ils fournissent alors une pondération de diffusion supplémentaire, toutefois difficilement quantifiable dans le cas des gradients d'encodage de phase variant entre chaque répétition.

Séquence de diffusion par écho de spin

b ij = γ 2 G i G j δ 2 ∆ - δ 3 + τ 3 R 30 - δτ 2 R 6 . ( 3

Estimation du tenseur de diffusion

L'objectif principal est d'estimer le tenseur D défini en équation (3.17

-              ln(s 1 /s 0 ) ln(s 2 /s 0 ) ln(s 3 /s 0 ) ln(s 4 /s 0 ) . . . ln(s N /s 0 )              =              b 1 11 b 1 22 b 1 33 2b 1 12 2b 1 13 2b 1
N 11 b N 22 b N 33 2b N 12 2b N 13 2b N 23                          D 11 D 22 D 33 D 12 D 13 D 23             , (3.32) X = BD, (3.33)
L'estimation de D s'effectue classiquement par optimisation au sens des moindres carrés :

D = argmin D ||X -BD|| 2 2 , ( 3.34)
se réduisant à la solution donnée par le pseudo-inverse de Moore-Penrose :

D = (B T B) -1 B T X. (3.35)

Contraintes de positivité de la solution

En raison des non-idéalités de l'acquisition (bruit, courant de Foucault) ou de la physiologie (forte anisotropie, croisements de fibres) du tissu imagé, l'estimateur peut aboutir à des incohérences, telles que des valeurs propres négatives, ou encore une fraction d'anisotropie

       D 11 > 0, D 11 D 22 -D 2 12 > 0, det(D) > 0.
Cette correction porte l'avantage d'aboutir à une quantité moins importante de tenseurs nondéfini-positifs, ainsi que de diminuer l'erreur quadratique moyenne lors de l'estimation de la fraction d'anisotropie et de la diffusivité moyenne [130].

Choix du nombre de directions de diffusion

Du fait de l'aspect symétrique du tenseur D en DTI, seuls six paramètres sont à estimer, et par conséquent sept points de mesures sont nécessaires : un sans pondération de diffusion (s 0 ), et six autres dans les directions adéquates [s 1 , • • • , s 6 ] T . Cependant, à des fins d'amélioration d'estimation du tenseur du fait du bruit aux images, ou encore d'éventuelles dérives de la direction effective des gradients de diffusion par courant de Foucault, un nombre supérieur de directions peut être avantageux dans un protocole. L'influence du nombre de directions de diffusion et du niveau de bruit a été largement étudié dans des gammes de 6 à plus de 30 directions [131, 132, 133, 134]. Il apparaît que le nombre de directions permet de fournir des

Métriques du DTI

Les métriques de l'imagerie du tenseur de diffusion sont variées, et s'appuient sur les valeurs propres obtenues par diagonalisation du tenseur de diffusion en chaque voxel [136].

Elles ont pour objectif de caractériser la directionnalité et le degré d'anisotropie de la diffusion dans le volume considéré.

Éléments propres et représentation spatiale

De par sa nature symétrique réelle, le tenseur D est diagonalisable. De surcroît, étant défini positif, ses valeurs propres sont positives et définies selon un ordre tel que :

λ 1 > λ 2 > λ 3 > 0. À celles-ci
D = W T     λ 1 0 0 0 λ 2 0 0 0 λ 3     W,

Métriques scalaires

Il est possible de dériver de nombreuses métriques à partir du tenseur de diffusion, quantifiant la diffusivité aussi bien que l'anisotropie. Une liste des indices fréquemment utilisés dans la littérature [126,137] est donnée :

• Diffusivité moyenne D = Trace(D) 3 = λ 1 + λ 2 + λ 3 3 , ( 3.37)
• Diffusivité axiale

λ || = λ 1 , ( 3.38)
• Diffusivité radiale

λ ⊥ = λ 2 + λ 3 2 , ( 3.39)
• Fraction d'anisotropie

F A = 3 2 (λ 1 -D ) 2 + (λ 2 -D ) 2 + (λ 3 -D ) 2 λ 2 1 + λ 2 2 + λ 2 3 .
(3.40)

DTI dans les tissus

Le phénomène de diffusion a été abordé dans un premier temps dans le cerveau humain sain afin d'établir des différences de valeurs des cartographies de diffusivité moyenne, ainsi que des indices d'anisotropie entre les différentes structures [138]. D'une manière générale, le cerveau sain possède les caractéristiques suivantes :

• la substance blanche présente une diffusivité faible et une forte anisotropie ;

• la substance grise présente une diffusivité faible et une faible anisotropie ;

• le LCS présente une diffusivité élevée et une faible anisotropie.

Limitations du DTI

Le DTI reposant sur de nombreuses hypothèses, ce modèle est intrinsèquement sensible à un certain nombre de facteurs. et préclinique (anesthésie), seul un nombre limité de directions de diffusion peut être acquis.

La solution majoritairement employée avec l'évolution des imageurs consiste en une acquisition de type Echo-Planar Imaging. Cependant, cette méthode est fortement sensible aux nonlinéarités de gradients lors de la lecture, aux courants de Foucault et aux inhomogénéités B 0 , dont les effets aboutissent à des distorsions à l'image.

Transfert d'aimantation

Description du transfert d'aimantation à deux compartiments

Équations de Bloch couplées et modèle pulsé

Dans le modèle à deux réservoirs, les équations de Bloch (2.8) peuvent être accommodées de termes additionnels relatifs aux couplages entre les réservoirs [158,159] :

                 M x,f dt = - M x,f T 2,f -2π∆f M y,f , M y,f dt = - M y,f T 2,f + 2π∆f M x,f + ω 1 (t)M z,f , M z,f dt = R 1,f (M 0,f -M z,f ) -k f r M z,f + k rf M z,r -ω 1 (t)M y,f , Mz,r dt = R 1,r (M 0,r -M z,r ) -k rf M z,r + k f r M z,f -Ω(∆f, T 2,r , t)M z,
G G = T 2,r √ 2π exp - (2π∆f T 2,r ) 2 2 , ( 3.43
)

G SL = T 2,r 2 π 1 0 1 |3u 2 -1| exp -2 2π∆f T 2,r 3u 2 -1 2 du. (3.44)
Le choix du spectre le plus approprié dépend de la nature du réservoir de macromolécules, et il a été montré que G G décrivait mieux celui du gel d'agar-agar [START_REF] Abragam | The Principles of Nuclear Magnetism[END_REF], tandis que celui des tissus biologiques est mieux décrit par G SL [160].

Modélisation du transfert d'aimantation en séquence écho de gradient

Dans ce manuscrit, la séquence dédiée pour l'étude tissulaire par transfert d'aimantation consistera en une préparation de saturation suivie d'un module de lecture SPGR. Le schéma de séquence est donné en figure 3.12.

L'estimation paramétrique, quand à elle, se fera selon le modèle pulsé (Rectangular Pulse -RP) de Sled et Pike [161]. Ce modèle consiste à considérer la séquence selon les hypothèses suivantes :

• Saturation instantanée du réservoir libre par l'impulsion de saturation et d'excitation

(M + z,f /M - z,f = S f cos(α)
rapport des aimantations longitudinales de la composante libre avant et après le lot d'impulsions). La fraction de saturation S f (rapport des aimantations longitudinales de la composante libre avant et après l'impulsion de saturation) Figure 3.12 -Schéma de la séquence MT-SPGR. résultante est estimée par résolution des équations de Bloch (2.8), prenant en compte la forme, la durée τ MT , l'amplitude B 1,pic , le décalage en fréquence ∆f de l'impulsion, ainsi que T 2,f ;

• Un taux d'absorption RF de la composante liée constant :

Ω(∆f, T 2,r , t) = Ω r (∆f, T 2,r ) = πG SL (∆f, T 2,r ) τ FWHM τ MT 0 ω 2 1,MT (t)dt (3.45)
avec ω 1,M T (t) = γB 1,M T (t) la forme de l'impulsion de saturation, et τ FWHM sa durée à mi-hauteur ;

• La fraction de saturation de la composante liée est unitaire S r = 1 ;

• Le temps de spoil T M est considéré négligeable.

R = -R 1,f -k f r k rf k f r -R 1,r -k rf matrice de relaxation, (3.47)
W = 0 0 0 Ω r (∆f, T 2,r
)) matrice de taux de saturation, (3.48)

B = R 1,f M 0,f R 1,r M 0,r . (3.49)
Il est possible de résoudre l'équation (3.46) selon les événements d'irradiation CW (approximation) et de relaxation par [161] :

M + FP = exp(R∆t)M -+ [I -exp(R∆t)]M 0 , (3.50) M + CW = exp((R + W)∆t)M -+ [I -exp((R + W)∆t)](R + W) -1 B, (3.51)
M + IS = CM -, (3.52) où M -est l'aimantation avant l'événement, M 0 = [M 0,f ; M 0,r ] T , M + FP et M +
CW sont respectivement les aimantations après la relaxation et l'irradiation CW, ∆t la durée de l'événement, I la matrice identité, et C = diag(S f cos(α); 1) est la matrice de saturation.

Enfin, en notant

A FP = exp(R(T R -τ MT )) et A CW = exp((R + W)τ MT /2), M SS = CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN (R + W) -1 B, et en reprenant les notations en figure 3.13 :                  M 2 = CM 1 , M 3 = A CW M 2 + (I -A CW )M SS , M 4 = A FP M 3 + (I -A FP )M 0 , M 5 = A CW M 4 + (I -A CW )M SS .
M SS z = (I -A CW A FP A CW C) -1 (3.54) • [(A CW A FP (I -A CW ) + I -A CW )M SS + A CW (I -A FP )M 0 ]. (3.55)
Enfin, l'aimantation transverse de la composante libre immédiatement après l'excitation de lecture est déterminée par :

M xy,f (M 0,r , M 0,f , R 1,r , T 2,r , R 1,f , T 2,f , k f r , k rf ) = M SS z,f S f sin(α). ( 3
Ω r (∆f, T 2,r ) = πG SL (∆f, T 2,r ) τ MT τ MT 0 ω 2 1,M T (t)dt. (3.57)
De surcroît, le taux de saturation du compartiment libre Ω f (∆f, T 2,f ) est introduit dans les équations de Bloch couplées, modifiant ainsi l'expression de M SS .

Malgré un développement d'équations complexes dans le modèle matriciel présenté, celui-ci s'avère plus robuste aux variabilités expérimentales [START_REF] Cercignani | A comparison between equations describing in vivo MT: The effects of noise and sequence parameters[END_REF] tel que le bruit ou encore la pondération T 1 par rapport aux modèles CW [START_REF] Sled | Quantitative imaging of magnetization transfer exchange and relaxation properties in vivo using MRI[END_REF]159,163] ayant l'avantage de posséder une solution avec expression analytique.

Métriques du qMTI

f = M 0,r M 0,r + M 0,f . (3.58)
Dans la littérature [161], une variable représentant la proportion du réservoir macromoléculaire par rapport à celui du réservoir libre a été proposée :

F = M 0,r M 0,f = f 1 -f . (3.59)
De plus, dans un objectif de résolution numérique, l'aimantation de la composante libre normalisante est considérée comme unitaire (M 0,f = 1).

À l'équilibre, les taux d'échanges entre les réservoirs dépendants de leur taille respective sont stabilisés, fournissant la relation :

k f r = f 1 -f k rf . ( 3
R 1,f = R 1 - k f r (R 1,r -R 1 ) R 1,r -R 1 + f k f r , ( 3.61)
avec R 1 taux de relaxation observé dans le tissu et estimé en séquence quantitative (voir section 3.1). De surcroît, il a pu être démontré une sensibilité très faible du modèle au taux de relaxation de la composante liée [159], alors conventionnellement et arbitrairement fixé à [START_REF] Sled | Quantitative imaging of magnetization transfer exchange and relaxation properties in vivo using MRI[END_REF]163].

3 T à R 1,r = 1 s -1 [160,
De cette manière, le modèle à deux réservoirs est réduit à l'estimation de quatre para-

mètres : f , k f r , T 2,f et T 2,r .

qMTI dans les tissus

La fraction macromoléculaire f est plus faible dans la SG en comparaison à la SB d'apparence normale [164,165,166,167], avec des variations associées au contenu myélinique selon les régions. De plus, une diminution de cette métrique est le plus souvent associée à la perte de myéline, comme observé dans les lésions en SEP [START_REF] Sled | Quantitative imaging of magnetization transfer exchange and relaxation properties in vivo using MRI[END_REF]163,168,169,164] Dans des premières expériences de RMN portant sur l'exploration T 2 du tissu cérébral [START_REF] Menon | Application of continuous relaxation time distributions to the fitting of data from model systmes and excised tissue[END_REF][START_REF] Stewart | Spin-spin relaxation in experimental allergic Encephalomyelitis. Analysis of CPMG data using a non-linear least squares method and linear inverse theory[END_REF][START_REF] Fischer | Nuclear relaxation of human brain gray and white matter: Analysis of field dependence and implications for MRI[END_REF], il a été suggéré que les composantes T 2 les plus courtes (< 1 ms) provenaient d'une matrice semi-solide majoritairement composée de lipides et de protéines. La substance blanche présentant une densité importante de ces macromolécules dans ses gaines de myéline -avec une proportion majoritaire en lipides (80% de la masse sèche de la SB [176,177]) -, il apparaît alors qu'une technique permettant l'exploration directe de ce tissu s'avérerait avantageux. À cette fin, les études de Wilhelm et coll. [START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF] et de Horch et coll. [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] ont pu mettre en évidence que le signal à T 2 court dans la SB avait pour origine principale le réservoir de protons méthyléniques, dont la distribution est fournie en figure 3.14.

En dépit de caractéristiques RMN du proton dans la substance blanche bien identifiées en termes d'échanges et de distribution T 2 [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] et T * 2 [START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF], la résolution en imagerie par RMN ne permet pas de telles analyses sans un temps d'acquisition prohibitif et les complications qui lui sont liées pouvant biaiser les estimations (e.g., dérive de B 0 ). En lieu et place, une moyenne de ces composantes est vraisemblablement observable, et il est alors question de déterminer si cette observation est sensible au contenu myélinique.

Excitation

Impulsion d'excitation conventionnelle

En imagerie conventionnelle, il est admis que les effets de relaxation durant l'excitation

M + xy = M - xy sin(α) (3.62) M + z = M - z cos(α) (3.
M + xy = M - xy × f xy (T 2 , α, τ RF ), (3.64
)

M + z = M - z × f z (T 2 , α, τ RF ), (3.65)
avec : • 2D : la distribution des lignes est ordonnée selon un cercle de centre k = 0 mm -1 dans le plan de Fourier, avec une répartition selon un angle φ entre chaque ligne. De fait, les gradients d'encodage prennent des amplitudes discrètes selon [192] :

f xy (T 2 , α, τ RF ) = e -τ RF /2T 2 αsinc α 2 -(τ RF /2T 2 ) 2 , (3.66) f z (T 2 , α, τ RF ) = e -τ RF /2T 2 cos α 2 -(τ RF /2T 2 ) 2 + (τ RF /2T 2 )sinc α 2 -(τ RF /2T 2 ) 2 , ( 3
G x = G 0 x cos(φ), G y = G 0 y sin(φ), (3.68)
• 3D : similairement, les lignes sont repérées en coordonnées sphériques selon les angles θ et Φ, et sont distribuées selon [193] : Schémas extraits des références [194] et [195].

G x = G 0 x sin(θ) cos(Φ), G y = G 0 y sin(θ) sin(Φ), G z = G 0 z cos(θ). ( 3
En supposant un temps de rampe nul des gradients de lecture (τ ramp = 0 s) et une

géométrie de voxel isotrope (G 0 x = G 0 y = G 0 z = G 0
), les PSF P 2D et P 3D pour les régimes respectifs 2D et 3D sont données par [190] :

P 2D (r) = 4 J 1 (k max )Γ 2 k max r(1 + (rk max Γ) 2 ) 3/2 ,
(3.70) proposés récemment permettent de modifier la PSF [196], ou alors de moduler de façon adaptative les gradients de lecture [197].

P 3D (r) = 18 sin(k max r) -k max r cos(k max )Γ 3 (k max r) 3 (1 + (rk max Γ) 2 ) 2 , ( 3
Il est à noter que les performances des imageurs permettent au mieux d'atteindre des valeurs de T acq de l'ordre de quelques centaines de microsecondes dans des résolutions usuelles.

Ainsi, la condition de RSB optimal est difficilement atteignable, et il convient généralement d'augmenter la bande passante en lecture (i.e., diminution de T acq ) de façon à limiter au mieux les effets de flou (i.e., diminution de la FWHM).

Mesure des trajectoires de lecture

Usuellement, les transitions de champs induisent des courants de Foucault dans les parties conductrices de l'imageur. Cet effet est d'autant plus critique dans les gradients d'imagerie du fait de la superposition des courants en vigueur, provoquant une distorsion du profil de gradient commandé. Cette distorsion est empiriquement corrigée lors de pré-réglages à l'occasion de l'installation de l'imageur (pre-emphasis), mais une déviation à l'idéalité linéaire Par conséquent, l'a priori de localisation des points dans l'espace de Fourier est biaisé

arg (S x 2 (t)) -arg (S x 1 (t)) = (x 1 -x 2 ) • k x (t). (3.72)
Les courants de Foucault représentent une source supplémentaire d'accumulation de phase (Φ(t)) [190,201], et sont présents avec et sans application des gradients. Ainsi, alors que les trajectoires réelles en situation d'acquisition UTE vont être pondérées en fonction de la direction de lecture variant à chaque répétition, la contribution des courants de Foucault demeure constante. Une estimation est donnée par :

Φ(t) = Φ x (t) + Φ y (t) + Φ z (t), (3.73)
où les sous quantités sont déterminées itérativement, sous l'hypothèse que Φ x,y,z (0) = 0, par :

           Φ x (t i ) -Φ x (t i-1 ) = arg (S x 1 (t i )) -arg (S x 1 (t i-1 )) + x 1 (k x (t i-1 ) -k x (t i-1 )), Φ y (t i ) -Φ y (t i-1 ) = arg (S y 1 (t i )) -arg (S y 1 (t i-1 )) + y 1 (k y (t i-1 ) -k y (t i-1 )), Φ z (t i ) -Φ z (t i-1 ) = arg (S z 1 (t i )) -arg (S z 1 (t i-1 )) + z 1 (k z (t i-1 ) -k z (t i-1 )).
(3.74)

Reconstruction radiale

Afin de reconstruire une image radiale, il est indispensable de procéder à une phase de transformation de l'espace de Fourier acquis afin de pouvoir appliquer une transformation de Enfin, les éventuelles déviations supplémentaires liées aux inhomogénéités de champ B 0 locaux peuvent être prises en compte. Pour ce faire, une carte des valeurs de ∆B 0 estimée préalablement est intégrée à l'espace image reconstruit.

Avantages et inconvénients de l'acquisition radiale

• Du fait de la redondance par l'important échantillonnage de l'espace de Fourier, la PSF est plus robuste au sous-échantillonnage qu'un schéma cartésien ;

• Les artefacts de mouvements sont aussi moins présents du fait de l'effet de moyennage par sur-échantillonnage du centre de l'espace de Fourier ;

• La trajectoire des lignes permet d'obtenir une quantité égale de fréquences spatiales hautes et basses ;

• L'encodage en lecture systématique permet d'éviter le recouvrement spectral dans le champ de vue ;

• Les trajectoires des lignes dépendent des gradients, et une déviation non-corrigée de celles-ci aboutira à une image reconstruite artefactée ;

• Le temps d'acquisition optimal au sens de Nyquist est supérieur à une acquisition cartésienne (d'un facteur π en 2D pour une grille carrée, et 2π en 3D pour une grille cubique). En figure 3.25 est illustrée la technique pour la suppression de la composante longue de la substance blanche dans le tissu cérébral selon les paramètres suivants :

Mise en contraste positif des composantes courtes en séquence UTE

T I = -T 1 ln 1 + Qe -(T R-i τ i )/T 1 1 -Q , ( 3
• Composante aqueuse de la substance grise : T 1 /T 2 = 1300/100 ms ;

• Composante aqueuse de la substance blanche : T 1 = 1000 ms ;

• Composante solide de la substance blanche : T 1 /T 2 = 500/0,1 ms (supposée monocomposante pour l'illustration, et saturée par l'inversion) ;

• T R est suffisamment long pour que la récupération de M z soit totale avant chaque inversion ;

• L'inversion des composantes longues est idéale Q = -1, et la composante courte est saturée (Q = 0), aboutissant à un T I pour la suppression du signal de la composante longue de la SB de 693,1 ms ; ). Très récemment, une publication de ce même auteur a mené une étude similaire sur plusieurs sujets sains, confirmant ces résultats [START_REF] Boucneau | In vivo characterization of brain ultrashort-T 2 components[END_REF]. Cependant, au vu des observations in vitro [START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF][START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF], un tel modèle à trois composantes demeure mal dimensionné et ne saurait résumer un tissu aussi complexe. De plus, les densités de protons assimilées entre la composante ultra-courte et la composante méthylénique ne concordent pas avec les quantifications de l'étude de Horch et coll. [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF], dont les quantités relatives respectives seraient alors d'environ 5 % contre 40 % [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] en lieu et place de 21,6 % contre 3,3 %.

En raison du faible RSB et des restrictions des temps d'acquisition, la quantification du signal en relaxométrie est le plus souvent basée sur une moyenne dans une région d'intérêt.

Du et coll. [START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF][START_REF] Du | Measurement of T1 of the Ultrashort T2* Components in White Matter of the Brain at 3T[END_REF] ont mis en évidence la possibilité de générer un contraste positif dans ces lésions en séquence IR-UTE, alors que celles-ci sont hypo-intenses en séquences conventionnelles (FLAIR, T 1 -w). He et coll. [232] ont analysé les images de phases acquises en séquence UTE 2D, et ont permis de générer des niveaux de rapports contraste-à-bruit dans la SB de l'ordre de 57,4 par rapport à la SG. Cette contribution est favorable pour la mise en contraste directe de composantes à T 2 court. références [START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF] et [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] suffisent à établir de la sélectivité de signaux à T 2 -court dans la substance blanche puisque basées sur des échantillons d'extraits de myéline.

Critique de la méthode et lien avec le réservoir lié en qMTI

La principale difficulté de l'imagerie en UTE concerne alors la sensibilité de la méthode en rapport avec le signal moyenné acquis. En effet, l'étude de Horch et coll. [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] montre la présence d'environ neuf composantes T 2 dans des tissus myélinisés immergés dans le D 2 O.

Il peut être remarqué que le groupe de San Diego ne parvient à distinguer qu'une seule composante à T 2 -court à 3 T dans la SB saine et atteinte (SEP), alors que l'étude de Boucneau et coll. [START_REF] Boucneau | In Vivo Characterization of Brain Ultrashort-T2 Components[END_REF] en présente deux, dont une hors résonance, se rapprochant des résultats de Wilhelm et coll. [START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF] en spectroscopie RMN indiquant la présence de quatre composantes résonantes proches.

De façon intéressante, les techniques UTE et qMTI se veulent toutes deux en rapport avec la matrice macromoléculaire de la myéline -la première méthode permettant l'acquisition direct du signal à T 2 court, et la seconde proposant une exploration indirecte au travers de la modélisation des échanges entre les macromolécules et l'eau libre. La proportion de 1 H labiles dans les lipides et les protéines de la myéline est relativement faible (≈ 7 % de leur composition totale respective en 1 H [233, 234]). Toutes ces composantes sont potentiellement contributives au phénomène de transfert d'aimantation, dont le modèle à deux réservoirs résume la structure globale à un T 2 ≈ 10 µs, mais les analyses REXSY de Horch et coll. [START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] suggèrent, en conjonction avec les expériences en séquence CPMG, que ce modèle est probablement incomplet.

Conclusion

M xy ( r) = iγM 0 K W ( k)S( k)e i r. k d k, ( 4.1)
avec k(t) = -γ t 0 G(t )dt vecteur des fréquences spatiales, S( k) fonction de d'échantillonnage dans le plan de Fourier, K domaine de balayage de | k(t)|, et W (k(t)) fonction de pondération définie par :

W (k(t)) = B 1 (t) |γ G(t)| . (4.2)
La fonction de pondération W (k(t)) représente la transformée de Fourier de l'aimantation transversale dans le domaine spatial, ce qui permet de formaliser la correspondance entre la forme d'une impulsion et sa sélectivité spatiale.

L'action d'une impulsion complète est caractérisée par un passage de -k max à k max dans le plan de Fourier excitation selon l'amplitude de W (k(t)). La nécessité d'employer une étape de refocalisation par gradients s'explique par la nature du vecteur k défini en équation (2.41).

En effet, après une impulsion symétrique en présence de gradients de sélection de coupe, le système de spin est déphasé ( k = k max ). Afin de permettre une cohérence, il convient de

Conception d'impulsions VERSE

Le problème de remodelage de la porteuse de l'impulsion RF a été formalisé par Lee et coll. [245,246,251]

W (s) ≡ B v 1 (s) | G v (s)| = B 1 (s) | G(s)| , ( 4.4)
et sous les contraintes de l'imageur formulées par : Un couple initial MT-VERSE {B v 1 (t), G v (t)} est généré à partir de la demi-impulsion SLR et sous les contraintes du système d'imagerie. Une première expérience consistant en la mesure du profil réel de sélection de coupe G v (t) est effectuée. Après extraction du profil réel

   | G v (s)| ≤ G u (s), | ˙ G v (s)| ≤ S max , ( 4
sous les conditions ṡ ≤ min{γG u (s), γS max /κ(s)}, s ≤ γ 2 S 2 max -κ(s) 2 ṡ4 . avec κ(s) = |d 2 k(s)/ds 2 |, s(0) = 0, s(T ) = L = γ T 0 | G(t )
B v 1 (s) = W (s) × | G v (s)|. ( 4
initial {B 1 (t), G(t)} Remodelage VERSE/MT-VERSE Couple VERSE {B v 1 (t), G v (t)} Mesure de la réponse G v (t) du système à la commande G v (t) Remodelage de B v 1 (t) en fonction de G v (t) Couple optimal {B v 1 (t), G v (t)}
G v (t), l'impulsion B v 1 (t) est corrigée en fonction de celui-ci. Le profil de coupe des couples {B v 1 (t), G v (t)} et {B v 1 (t), G v (t)
} est évalué à partir de la séquence 2D-UTE fournissant une projection de la coupe sélectionnée, et sur le fantôme contenant la gomme. À une fin qualitative, le profil de coupe est extrait selon une ligne horizontale centrée dans la projection.

Enfin, la qualité de la sélection de coupe est évaluée sur le fantôme contenant l'échantillon de Lego, et à partir des deux couples VERSE générés dans cette expérience. La suppression théorique du signal à T 2 long correspond à un processus d'annulation de l'aimantation longitudinale avant une impulsion refocalisante. Le fait que ce signal disparaisse à la suite immédiate de l'impulsion (i.e., T E court) au délai théorique appuie l'hypothèse que le processus mis en place fonctionne. Cependant, la reproductibilité de ce phénomène suggère une cause statique (e.g., programmation de la séquence, mesure incomplète du profil réel du gradient de sélection de coupe) qu'il est nécessaire de définir.

Résultats

Conclusion

L'excitation adaptée VERSE demeure la technique privilégiée dans la littérature pour l'exploration de la myéline en modalité 2D-UTE [START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF][START_REF] Du | Measurement of T1 of the Ultrashort T2* Components in White Matter of the Brain at 3T[END_REF]231].

M αsat=0 z = M 0 × 1 -E sat E R E S 1 -E sat E R E S f z (T 2 , α, τ ) , ( 5.2)
M αsat =0 z = M 0 × (1 -E S ) + E S (1 -E R )f (T 2 , α sat ) 1 -E R E S f (T 2 , α sat )f z (T 2 , α, τ ) , ( 5.3)
où {E sat /E S /E R } = {e -τsat/T 1 /e -T S/T 1 /e -RD/T 1 }, τ sat est la durée de l'impulsion de saturation, RD est le délai entre la fin de l'impulsion de lecture et le début de l'impulsion de saturation, T S le délai entre la saturation et l'excitation de lecture, et f (T 2 , α sat ) une fonction symbolisant l'effet de l'impulsion de saturation sur la composante longitudinale d'une espèce à T 2 donné.

Choix de l'impulsion de saturation en satUTE

Dans la version initiale de la satUTE proposée par En pratique, la réponse fréquentielle de l'impulsion est définie dans la conception du polynôme B n (z), et A n (z) est par la suite estimé de façon à minimiser la phase de la fonction de transfert [START_REF] Pauly | Parameter relations for the Shinnar-Le Roux selective excitation pulse design algorithm (NMR imaging)[END_REF]. Une méthode possible pour la définition des coefficients polynomiaux consiste en la synthèse d'un filtre passe-bas. Le problème doit être défini selon les spécifications de l'impulsion à fournir en entrée de l'algorithme. Pour un filtre passe-bas à réponse impulsionnelle finie (RIF), ces paramètres sont :

-la fréquence d'échantillonnage de l'impulsion f s et le nombre d'échantillons N ;

-les amplitudes admises des oscillations dans les bandes passante δ 1 et atténuée δ 2 ;

-la bande passante normalisée BW = ω p + ω s .

L'impulsion étant modulée en fréquence, aucune information relative à un angle de bascule n'est nécessaire, et il s'agira de chercher empiriquement la bascule effective en fonction du pic (5.4)

Le profil spectral à phase linéaire de la réponse fréquentielle f RIF est obtenu par transformée de Fourier (TF), tel que :

F p (ω) = TF(f RIF ).
Puis, l'étape de modulation quadratique en fréquence est effectuée avec :

F (ω) = F p (ω)e ikω 2 ,
où k est le facteur de modulation en fréquence équivalent au facteur de phase µ des impulsions HS présentées en section 2.1.3. Dans le cas de la conception d'une impulsion SLR conventionnelle, le facteur k serait fixé à 0.

Il a été établi empiriquement qu'un facteur de modulation satisfaisant pour prévenir les distorsions dans les bandes de transition est donné par un seuil k min [262] :

k > k min = 0,1 × π(N + 1) ω p -ω s .
Finalement, les coefficients polynomiaux b de B n sont donnés par :

b = TF -1 (F (ω)),
et les coefficients a de A n sont alors déterminés en fonction de b de façon à fournir une réponse à phase minimale [START_REF] Pauly | Parameter relations for the Shinnar-Le Roux selective excitation pulse design algorithm (NMR imaging)[END_REF], et d'après l'équation (2.63). Enfin, les polynômes B n (z) et A n (z) étant déterminés, une transformée SLR inverse est effectuée selon l'algorithme récursif présenté en section 2.1.3 afin de fournir B 1 (t) :

B 1 (t) SLR -1 ← ---→ {B n (z); A n (z)}.
Le processus global peut se résumer au logigramme donné en figure 5.3. Contrairement à une impulsion conventionnelle, l'angle de bascule d'une impulsion modulée en fréquence est différent de celui donné en équation (2.17), soit :

α sat = γ τsat 0 B 1,sat (t)dt.
(5.5)

Ainsi, de façon analogue à une impulsion d'inversion adiabatique, un seuil d'amplitude pic B pic

Comparaison avec des impulsions conventionnelles

Matériels et méthodes

L'impulsion QP-SLR est comparée à différentes impulsions conventionnelles (gaussienne, SLR5 et SLR10) de même amplitude (B pic 1 = 20,18 µT). La résolution numérique des équations de Bloch (2.8) montre qu'une composante à T 2 long excitée par l'impulsion QP-SLR mène à un angle de bascule équivalent de 97

Résultats

Les profils de coupe simulés sont illustrés en figure 5 Dans cette section, il sera proposé une première quantification T * 2 en séquence IR-satUTE de l'os crânien et de la substance blanche en conditions de suppression du signal de la composante longue de la substance grise d'une tête de souris ex vivo et fixée.

M αsat =0 z- =M 0 × 1 -E S × (1 -f (T 2 , α sat ) × (1 -E I × (1 -Q × (1 -E R )))) 1 -E I E S E R Qf z (T 2 , α, τ )f (T 2 , α sat ) , (5.8) M αsat=0 z- =M 0 × 1 -E S E I E sat × (1 -Q × (1 -E R )) 1 -E S E I E sat E R Qf z (T 2 , α, τ ) , (5.9) avec {E S ; E I ; E sat ; E R } = {e -T S/T 1 ; e -T I/T 1 ; e -τsat/T 1 ; e -RD/T 1 }, et Q efficacité de l'inversion.
L'aimantation d'intérêt est alors donnée, de façon analogue à l'équation (5.1) et pour T E = 0 ms, par : .11)

M xy = (M αsat=0 z -M αsat =0 z )f xy (T 2 , α, τ ). ( 5
M αsat =0 z- =M 0 × 1 -E S × (1 -cos(α sat ) × (1 -E I × (1 -Q × (1 -E R )))) 1 -E I E S E R Q cos(α) cos(α sat ) , ( 5
M αsat=0 z- =M 0 × 1 -E I E S E sat × (1 -Q × (1 -E R )) 1 -E I E S E R E sat Q cos(α) .
(5.12)

Ainsi, le temps d'inversion théorique T I permettant la suppression de la composante longue implique d'annuler l'équation (5.10), et s'exprime ainsi par : .13) avec :

T I null = -T 1 × ln -(A + B) (E sat -cos(α sat )(1 -Q) , ( 5
A = cos(α sat ) -QE R,I cos(α sat ) + QE R,I E sat + QE R,I cos(α) cos(α sat ), B = -QE R,I E sat cos(α) + QE R,I E S E sat cos(α) -QE R,I E S E sat cos(α) cos(α sat ) -1, et E R,I = E R × E I = e -(T R-T S-τ inv -τsat-τ )/T 1 .

Matériels

Les expériences ont été menées sur le même imageur que celui décrit en chapitre 4. , la courbe de décroissance est échantillonnée par T E = 0,015/0,050/0,100/0,150/ -0,300/0,400/0,500/1,000/2,500/5,000 ms. Les points de mesure expérimentaux correspondent au signal moyen estimé dans les régions d'intérêt dans le corps calleux et dans l'os crânien.

L'estimation T *

2 est effectuée par minimisation au sens des moindres carrés selon les modèles suivants :

-trois réservoirs sont considérés pour le corps calleux, tel que proposé par Boucneau et coll. [START_REF] Boucneau | In vivo characterization of brain ultrashort-T 2 components[END_REF][START_REF] Boucneau | In Vivo Characterization of Brain Ultrashort-T2 Components[END_REF] à 7 T : 2,3 , (5.14) avec i ρ i = 1. Une contrainte T * 2,1 < T * 2,2 < T * 2,3 est appliquée lors de la minimisation, dont les composantes respectives représentent le signal de la structure semi-solide en résonance, le signal d'une structure déplacée chimiquement, et le signal de la composante aqueuse résiduelle.

S(T E) = S 0 × ρ 1 e -T E/T * 2,1 + ρ 2 e -T E/T * 2,2 +2πi∆f T E + ρ 3 e -T E/T *
-deux réservoirs sont considérés dans l'os pour caractériser l'eau liée et l'eau libre [264] :

S(T E) = S 0 × (ρ 1 e -T E/T * 2,1 + ρ 2 e -T E/T * 2,2 ) (5.15) avec ρ 1 + ρ 2 = 1, et T * 2,1 < T * 2,2 .
Les estimations sont exprimées sous la forme (paramètre estimé ± borne de Cramér-Rao).

Résultats

Les résultats des estimations paramétriques du corps calleux et de l'os crânien sont montrés en figure 5.9.

La décroissance du signal dans l'os cortical est bien décrit par le modèle bi-exponentiel (R 2 adj = 0,99), avec des estimations respectives de T * 2,1 de 0,38 ± 0,14 ms (ρ 1 = 43,9 ± 11,8%) et de T * 2,2 de 2,75 ± 0,67 ms (ρ 2 = 56,1 ± 12,4%). 3.1 ppm, caractéristique de protons méthyléniques). Ceci peut s'expliquer en considérant que les deux composantes estimées sont déplacées en fréquence l'une de l'autre. Ainsi, la composante courte serait concernée par le déplacement chimique, et la composante longue serait en résonance, avec une valeur de T * 2 vraisemblablement attribuable à l'eau piégée entre les couches de myéline [START_REF] Deoni | Gleaning multicomponent T1 and T2 information from steady-state imaging data[END_REF].

Malgré la longue accumulation, l'image est qualitativement contaminée par le bruit.

Ces deux aspects biaisent l'estimation des composantes, elles-mêmes déjà contaminées par d'éventuels effets de volume partiel du fait de l'épaisseur de coupe. Une première solution serait de débruiter l'image, au coût d'une estimation lissée. Une seconde consisterait en l'emploi de matériels plus performants en réception (e.g. antenne multi-canal, cryo-sonde). Cet effet de MT peut néanmoins être atténué en augmentant le temps de répétition.

Conclusion

L'inclusion d'un module d'inversion-récupération en séquence satUTE pour la mise en contraste positif de composantes courtes a été proposée. La possibilité de quantification T * 2 de composantes courtes dans la substance blanche d'une tête de souris saine ex vivo en conditions de suppression de composantes longues a été démontrée, et les valeurs de T * 2 et de déplacement chimique sont proches des résultats de Boucneau et coll. [START_REF] Boucneau | In vivo characterization of brain ultrashort-T 2 components[END_REF] en décrivant le signal selon trois composantes en fonction de T E. Une étude visant à évaluer l'impact de la myélinisation par la méthode IR-satUTE permettrait de conclure sur la sélectivité des paramètres et du contraste généré. (6.2) où :

M - z,1 = M 0 × (1 -E I ) + E I (1 -E R E τ )Q + QE I E R (1 -E τ ) N -1 k=1 E k τ N p=N +1-k f z,p 1 -QE I E R E N τ N p=1 f z,p , ( 6
M - z,i = M - z,1 E i-1 τ i-1 p=1 f z,p + M 0 (1 -E τ ) i-1 k=1 E k-1 τ A k ,
         A 1 = 1, A k = i-1 p=i+1-k f z,p si k ≥ 1. (6.3)
Le signal effectif est relatif à la moyenne des aimantations transversales générées [265,270],

soit pour T E = 0 ms : .5) Dans ce qui suit, il sera distingué deux schémas principaux d'excitation en IR-UTE-MS :

S(S 0 , T I, τ, τ RF , τ inv , T R, Q, α, N, T 1 , T 2 ) = S 0 × N i=1 M - z,i f xy,i N , ( 6
M - z,1 = M 0 × (1 -E I ). ( 6
-CFA : les angles de bascule successifs sont constants (α i = α, ∀i) ; -AFA : les angles de bascule successifs varient de façon adaptée.

Comparaison IR-UTE et IR-UTE-MS

La séquence IR-UTE-MS peut être employée à deux fins principales : accélération de Cette dépendance soulève alors la question de l'angle optimal pour l'excitation CFA, ou encore de l'existence d'un schéma plus adapté.

Schémas d'excitation en IR-UTE-MS

Li et coll.

résolution de α i = argmin||M z,i f xy,i -M mid || 2 2 8: calcul de M z,i+1 = 1 -(1 -M z,i f z,i )e -τ /T

Discussion

Dans cette expérience, le schéma AFA a systématiquement fourni plus de signal dans la composante courte que le schéma CFA.

La différence entre les courbes expérimentales et simulées du signal de la composante à T 2 court est attribuée aux déviations sur les a priori considérés T S 1 et T S 2 de l'échantillon de Lego. De surcroît, une distribution de composantes T 2 est a priori attendue dans le matériau, et les effets de saturation après inversion peuvent être remis en cause. L'apport d'a priori sur cette distribution permettrait de mieux modéliser le comportement de l'aimantation résultante.

Ces aspects peuvent devenir très contraignants pour l'établissement de la série d'angles dans le schéma AFA. En effet, l'hypothèse Q = 0 est indispensable pour la recherche de la série d'angles par dichotomie, car elle fournit un état initial (M max ) à l'algorithme. Sans cette condition, une dépendance de l'aimantation après récupération (T I) par rapport aux événements de la précédente répétition est induite, et complexifie conséquemment l'algorithme.

Le schéma AFA présenté dans cette expérience a été considéré dans un cas limite tel que 1 /T S 2 /Q) pour établir la fonction coût. En dépit d'un intérêt dans la problématique de génération maximisée de signal d'une composante courte en schéma AFA, la nécessité de connaissance de ces a priori se révèle être contraignante, en plus de n'apporter qu'un gain d'environ 10 % dans la condition la moins avantageuse. De plus le schéma CFA demeure plus aisé à implémenter, et sera par conséquent utilisé pour l'imagerie de la myéline en chapitre 8.

Quantification T 1 en IR-UTE-MS

Parmi les métriques d'intérêt pour la caractérisation d'une composante à T 2 court, la constante de relaxation T 1 est indispensable pour la quantification de la densité relative de protons, et jusqu'à présent peu abordée dans la littérature concernant la myéline [START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF]. Dans ce tissu mixte, une suppression de la composante longue demeure indispensable, et c'est en cela que l'IR-UTE-MS révèle son intérêt.

L'objectif de cette section est de proposer une méthode de quantification T 1 d'une composante à T 2 court en condition de suppression d'une composante longue à partir de la séquence IR-UTE-MS. Les expériences in vitro seront menées sur un échantillon d'os cortical.

Théorie

Afin de s'affranchir de la nécessité d'a priori à propos de la distribution de T 2 dans l'objet imagé, une seule composante courte est considérée, et les impulsions d'excitation sont supposées suffisamment courtes pour négliger la relaxation durant l'excitation (f z,i ≈ cos(α i )

; f xy,i ≈ sin(α i )). Le modèle de l'aimantation longitudinale avant la i-ème impulsion (i ∈ 2; N ) ainsi considéré est donné par l'équation (6.2) :

M - z,i = M - z,1 E i-1 τ i-1 p=1 cos(α p ) + M 0 (1 -E τ ) i-1 k=1 E k-1 τ A k , ( 6.8)
avec :

M - z,1 = M 0 × (1 -E I ) + E I (1 -E R E τ )Q + QE I E R (1 -E τ ) N -1 k=1 E k τ N p=N +1-k cos(α p ) 1 -QE I E R E N τ N p=1 cos(α p )
. (6.9)

Le modèle du signal acquis en IR-UTE-MS est alors donné, pour T E = 0 ms, par :

S N (S 0 , T 1 , Q) = S 0 N N i=1 M - z,i (T 1 , Q) sin(α i ) , ( 6.10)
où S 0 est une constante, T 1 la constante de relaxation de l'espèce imagée, Q l'efficacité de l'inversion, N le nombre d'excitation du module MS, et α i l'angle de bascule de la i-ème impulsion. Ainsi, l'estimation paramétrique est effectuée par minimisation au sens des moindres carrés selon les signaux acquis s (6.11).

= [s 1 , • • • , s n ] T : { Ŝ0 ; T1 ; Q} = argmin S 0 ,T 1 ,Q ||S N -s|| 2 2 . ( 6
En IR-UTE-MS, l'estimation du signal de l'os est effectuée en condition de suppression du signal de la composante à T 2 long. Quatre expériences sont effectuées, avec N = 5, Dans cette étude, l'effet de relaxation durant l'excitation est approximé par une inhomogénéité de champ B 1 estimée en AFI-UTE. L'inclusion des effets réels de relaxation peut être effectuée, au coût d'a priori nécessaire sur les valeurs de T 2 en présence et d'une complexification du modèle.

{α 1 ; • • • ; α N } = {20,0;

Conclusion

La séquence IR-UTE-MS démontre une efficacité théorique importante pour la génération de signaux dans les composantes courtes en comparaison à la séquence IR-UTE à temps La méthode demeure à évaluer pour l'exploration de la myéline en condition de suppression des composantes longues. Une telle étude est de surcroît absente de la littérature concernant cette application, la méthode étant plus largement employée en applications ostéoarticulaires [268,270,265,276,186].

Ces développements méthodologiques et résultats préliminaires démontrent l'intérêt de la méthode pour l'imagerie de la myéline. Malgré une amélioration en termes de quantité de

Séquence Diff-UTE

La séquence Diff-UTE, illustrée en figure 7.1, est composée d'une longue impulsion rectangulaire (τ 1 > T S 2 ) de préparation, suivie d'une impulsion courte (τ 2 ) précédant la lecture radiale. La séquence peut s'apparenter à celle de l'AFI décrite en Annexe A, à l'exception que les deux angles de bascule sont différents (α 1 = α 2 ), et que la lecture est effectuée unique-ment après la seconde impulsion. De fait, le spoiling de gradient et de RF, ainsi que les délais internes (T R 1 /T R 2 ) suivent rigoureusement les mêmes règles que l'AFI afin de garantir un état stationnaire de la composante longue. L'objectif de la séquence est de permettre la suppression de cette composante, tout en garantissant la maximisation de la composante courte. Les composantes ayant des densités de protons respectivement différentes, les quantités de signal seront désignées par S L pour la composante longue et S S pour la composante courte, et quantifiées respectivement en %M 0 .

Enfin, afin déterminer la suppression d'un signal, un seuil arbitraire est fixé pour S L < 0,05%M 0 .

Description du signal à T 2 court

En considérant une extinction totale de la composante courte avant chaque excitation

({T R 1 ; T R 2 } > 5 × T S
2 ), son aimantation longitudinale peut être définie, comme développé en Annexe B, par :

M S z = M 0 × (1 -E s ) + E s (1 -E w )f z 1 1 -f z 1 f z 2 E s E w , ( 7.1)
où

E s = e -T R 1 /T S 1 , E w = e -T R 2 /T S 1
, et f z i est la fonction tenant compte de la relaxation durant l'excitation rectangulaire de durée τ i et d'angle α i (équation (3.67)). Le signal généré peut alors être modélisé, à T E = 0 ms, par : Ainsi, la maximisation du signal de la composante T 2 -courte, après définition de α 1 et des paramètres de séquence, se résume à :

S S = S 0 × M S z f xy,2 , (7.2)
α2 = argmax α 2 ||S S || 2 2 . (7.3)

Description du signal à T 2 long

Après définitions des paramètres relatifs aux délais et aux angles de bascule dans la séquence, la condition d'état stationnaire de la composante longue est exploitée pour sa suppression. En effet, un degré de liberté supplémentaire n'ayant théoriquement pas d'impact sur la composante courte concerne les gradients de spoil avant chaque excitation. Ceux-ci peuvent être modulés afin d'induire une pondération de diffusion sur l'aimantation de la composante longue. Cet aspect est plus aisément décrit au travers du formalisme EPG. À cet effet, l'aimantation transversale immédiatement après l'impulsion précédant la lecture peut être formulée par :

F + 0 = cos 2 (α 2 /2)F - 0 + e 2iΦ sin 2 (α 2 /2) 2 F * - 0 -ie iΦ sin(α 2 )Z - 0 , (7.4)
où F - 0 et Z - 0 sont fonctions de α 1 , α 2 , Φ (la phase de l'impulsion, suivant le schéma décrit en équation (A.7)), T R 1 , T R 2 , T L 1 , T L 2 , des aires de gradients Gδ et Gδ , et des caractéristiques de diffusion du tissu. Ainsi, générer une quantité |F + 0 | = 0 impliquerait une suppression de la composante longue. Cependant, il n'existe aucune expression analytique triviale pour F - 0 et Z - 0 à l'état stationnaire, et la quantité F + 0 est alors explorée numériquement. La condition de suppression peut être atteinte suivant des paramètres établis, et pour un incrément de phase RF Φ 0 (en degrés) tel que :

Φ 0 = k × 360 (n + 1) , (7.5) où k ∈ Z, et n = T R 2 /T R 1 ≥ 2.
Dans ce qui suit le coefficient de diffusion D correspondra à celui de la diffusion apparente dans l'unique direction de spoil employée (i.e., (Oz)). De plus, la pondération de diffusion sera quantifiée en termes de moment de gradient Gδ, correspondant à celui appliqué durant le délai T R 1 . Afin de maintenir une condition d'état stationnaire, le rapport Gδ /Gδ est fixé

à n = T R 2 /T R 1 ,

Hypothèses principales

Dans ce qui suit, les hypothèses suivantes en séquence Diff-UTE (résumées en table 7.1) sont considérées :

-Composante T 2 -courte : les populations des états transverses sont considérées nulles avant chaque excitation par décroissance

T 2 ({T R 1 ; T R 2 } > 5 × T S 2 )
, et la contribution d'éventuels phénomènes de diffusion est alors négligée. Ainsi, l'évolution de son aimantation est modélisée par l'équation (7.1), et dépend exclusivement de

τ 1 , τ 2 , α 1 , α 2 , T S 1 , T S
2 et des délais de séquence.

-Composante T 2 -longue : son aimantation est affectée par la pondération de diffusion des gradients Gδ et Gδ , α 1 et α 2 , D, T L 1 , T L 2 et les délais de séquence. Les effets de relaxation durant les excitations sont négligés.

Composante

T 2 court

T 2 long Paramètres T S 1 ( ), T S 2 ( ) T L 1 , T L 2 , D Impulsions RF α 1 ( ), α 2 α 1 , α 2 τ 1 ( ), τ 2 ( ) -
Influence des gradients -Gδ, Gδ Table 7.1 -Résumé des influences hypothétiques des paramètres sur les aimantations des différentes composantes. Les symboles entre parenthèses indiquent la tendance du paramètre permettant de maximiser le signal de la composante à T 2 court en séquence Diff-UTE.

Suppression de la composante longue sur objet test

L'efficacité du mécanisme de suppression de la composante longue en Diff-UTE est évaluée à partir de simulations et d'expériences in vitro. En contraste avec la séquence IR-UTE où la suppression de la composante longue conditionne la quantité de signal dans la composante courte au travers du délai T I (hypothèse de saturation Q = 0), l'objectif de la méthode Diff-UTE consiste à maximiser la composante courte, puis à évaluer la condition pour la suppression de la composante longue par pondération de diffusion. Ainsi, le choix des paramètres de séquence sont orientés de la façon suivante :

CHAPITRE 7. MÉTHODE 3D DIFF-UTE

-allongement de la durée d'impulsion τ 1 afin de tirer parti de l'effet de relaxation durant l'excitation de la composante courte ( lim

τ 1 →∞ f z,1 = 1) ;
-contraction de la durée d'impulsion τ 2 afin de limiter l'effet de relaxation durant l'excitation de la composante courte ( lim

τ 2 →0
f xy,2 = sin(α 2 )) ;

-adaptation de α 1 et α 2 pour assurer une suppression de la composante longue au travers de la modulation de Gδ.

Un exemple d'algorithme pour la recherche des paramètres optimaux est le suivant : (i)

fournir les paramètres tissulaires (T L 1 /T L 2 , D et T S 1 /T S 2 ); (ii) définition des paramètres de séquence Φ, T R 1 /T R 2 , et τ 1 /τ 2 respectant
les limitations de l'imageur, (iii) définition de α 1 , (iv) optimisation de α 2 selon l'équation (7.3), (v) recherche de Gδ pour la suppression de la composante longue, (vi) si Gδ n'existe pas ou dépasse les limites de l'imageur (e.g., rapport cyclique, G max ), revoir l'étape (iii) en évaluant une valeur de α 1 plus élevée.

Matériels et méthodes

L'évolution du signal de la composante longue à paramètres de séquence définis et en fonction de la pondération Gδ est étudiée. Les paramètres tissulaires nominaux en simulation sont les suivants :

-composante T 2 -long : D = 1,00 µm 2 /ms, T L 1 /T L 2 = 1000/100 ms ;

-composante T 2 -court : T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms.

Les paramètres de séquence invariants sont : T R 1 /T R 2 = 5/25 ms et τ 1 /τ 2 = 1/0,07 ms.

La variabilité du signal à T 2 long est simulée pour une valeur de Gδ de 0,0 à 500,0 mT/m.ms et pour α 1 de 60 • à 90 • . α 2 est optimisé en fonction des différentes valeurs de α 1 et des paramètres précédemment définis.

La robustesse de la suppression par rapport à l'estimation de paramètres de la composante longue est évaluée par rapport à Gδ. Pour ce faire, un des trois paramètres tissulaires

(D/T L 1 /T L 2 )
varie selon ±50 % de sa valeur nominale pour Gδ de 0,0 à 300,0 mT/m.ms et pour α 1 = 80 • (aboutissant à un optimal α 2 = 57 • ).

La suppression est évaluée pour des paramètres spécifiques de tissus biologiques à 3 T [START_REF] Stanisz | T1, T2 relaxation and magnetization transfer in tissue at 3T[END_REF]281,[START_REF] Rooney | Magnetic field and tissue dependencies of human brain longitudinal 1H2O relaxation in vivo[END_REF]282] 12,7 [283, 48, 279] (estimé pour un B pic 1 = 17 µT nécessaire pour atteindre un seuil Q = -0,99 pour l'inversion selon la résolution numériques des équations de Bloch (2.8) pour T L 1 /T L 2 = 100/1000 ms). Cet aspect rend la méthode Diff-UTE avantageuse pour les applications à haut champ.

La suppression de la composante longue en séquence Diff-UTE étant basée sur une combinaison des états de configuration par l'impulsion de lecture, il est essentiel de garantir une certaine robustesse aux éventuels effets d'inhomogénéités B 0 et B 1 . Dans le cas présenté, la méthode présente une robustesse aux imperfections de shimming B 0 d'un ordre de ±100 Hz.

Cependant, de fortes inhomogénéités de champ statique (e.g., proximité d'implants métalliques) auraient un impact considérablement délétère sur la suppression. La dépendance à l'homogénéité de B 1 est aussi importante. Une potentielle solution immédiate permettant d'améliorer la tolérance à la suppression à paramètres fixés consiste à diminuer l'angle de bascule α 2 . L'emploi d'impulsions rectangulaires adiabatiques se révélerait être un outil supplémentaire intéressant [START_REF] Boulant | Strongly modulating pulses for counteracting RF inhomogeneity at high fields[END_REF][START_REF] Moore | Composite RF pulses for B1insensitive volume excitation at 7Tesla[END_REF].

Comparaison avec l'IR-UTE

La maximisation du signal de la composante à T 2 court est l'un des principaux objectifs de l'IRM-UTE. En séquence Diff-UTE, ceci est rendu possible par optimisation (équation (7.3) proposé en Diff-UTE risque -au même titre que l'IR-UTE -de filtrer ces composantes au travers de la maximisation de certaines par rapport aux autres.

Résultats

Les résultats des estimations paramétriques du corps calleux et de l'os crânien sont montrés en figure 7.11. L'os cortical est bien décrit par le modèle bi-exponentiel (R 2 adj = 0,99), avec des estimations respectives de T * 2,1 de 0,29 ± 0,03 ms (ρ 1 = 69,6 ± 7,6%) et de T * 2,2 de 2,58 ± 1,43 ms (ρ 2 = 30,4 ± 7,7%).

Une espèce à T 2 long a pu être estimée dans le corps calleux, avec ∆f = -936 ± 387 Hz et un T * 2,2 de 5,82 ± 4,67 ms (ρ 2 = 28,3 ± 2,9%). En parallèle, une composante ultracourte à T *

2,1 = 0,085 ± 0,005 ms (ρ 1 = 71,7 ± 3,6%). La composante T 2 la plus longue (T * 2,3 > 100 ms) n'a pas pu être estimée (ρ 3 ≈ 0%). Globalement, le modèle semble bien décrire l'évolution du signal dans le corps calleux (R 2 adj = 0,99).

Discussion

Les résultats dans les tissus osseux et myélinisés dans cette section sont similaires à ceux obtenus en séquence IR-satUTE (section 5.4).

Tout d'abord, les modèles en équations (5.14) Les estimations des composantes les plus longues possèdent des variabilités importantes.

Ceci est principalement dû à l'échantillonnage des courbes, dont le T E maximal est de 1 ms. Un échantillonnage plus adapté permettrait de réduire cette variabilité. Certains modèles permettent d'optimiser ce schéma de façon à augmenter la précision des paramètres estimés [284,[START_REF] Raya | T 2 measurement in articular cartilage: Impact of the fitting method on accuracy and precision at low SNR[END_REF].

Enfin, aucune composante longue (T * 2 > 10 ms) n'a pu être estimée, suggérant une condition de suppression adéquate du signal aqueux dans la substance blanche.

Conclusion

Discussion

Les faibles RSB des images UTE ont qualitativement abouti à un sur-lissage des régions corticales après débruitage. En conséquence, un effet de seuil peut y être perçu, et cet aspect peut être à l'origine des faibles corrélations dans les différentes régions, de la faible dispersion des données UTE du corps calleux chez la souris démyélinisée, et de l'absence de

Conclusion

Dans ce chapitre, les méthodes UTE basées sur un module d'inversion-récupération ont été évaluées sur une souris saine et une souris démyélinisée par la cuprizone. Ces méthodes présentent une intensité de signal sensible à la démyélinisation, ainsi qu'une corrélation importante avec la fraction macromoléculaire dans le corps calleux. Cependant, cette corrélation est diminuée dans le cortex, et l'origine de cette différence demeure à établir.

La diffusivité radiale ne présente pas une affinité particulièrement élevée avec le signal acquis en IR-UTE. Cet aspect appuie la différence de paramètres évalués : le DTI est relatif à la microstructure, et l'IRM-UTE au contenu macromoléculaire.

Cette étude est la première visant à caractériser la démyélinisation sur modèle animal à partir de signaux acquis en séquence type IR-UTE. Les efforts fournis par Du et coll. [START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF][START_REF] Du | Measurement of T1 of the Ultrashort T2* Components in White Matter of the Brain at 3T[END_REF], Sheth et coll. [229,231] et Boucneau et coll. [42] pour la caractérisation T * 2 et T 1 dans la substance blanche en conditions cliniques et en séquence UTE apportent des indications vraisemblables du tissu myélinique, mais la faible densité de protons limite fortement l'estimation robuste en chaque voxel [START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF]. De plus, la distribution en T 2 court de la matrice semi-solide myélinique est étendue et variée [START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF][START_REF] Horch | Characterization of 1H NMR signal in human cortical bone for magnetic resonance imaging[END_REF], et une estimation mono-composante ou bi-composante ne saurait exhaustivement caractériser ce contenu.

Ainsi, parmi les méthodes type IR-UTE étudiées dans ce chapitre, l'IR-UTE-MS se révèle être la plus performante puisqu'elle permet une couverture volumique de la myéline dans le cerveau en condition de suppression adéquate des composantes longues, et présente la possibilité d'accélérer la séquence. Une analyse de la sensibilité de l'ensemble des paramètres à la démyélinisation ainsi que de leurs inter-corrélations respectives est effectuée afin de renseigner au mieux sur l'apport de chaque métrique dans la variabilité pathologique induite par l'agent démyélinisant. Les régions anatomiques étudiées sont le corps calleux (scindé en régions médiale (CCm) et latérales (CCl)), ainsi que le cortex somato-sensoriel (couches 2/3 à 6a selon l'atlas Allen 1 ). Du fait de la forte sensibilité des paramètres f , λ ⊥ et MWF [START_REF] Laule | Magnetic resonance imaging of myelin[END_REF]149,285,286], seuls ces derniers seront confrontés au signal normalisé nDiff-UTE lors des analyses.

Matériels et méthodes

Résultats

Pour l'analyse, deux souris du groupe contrôle et trois du groupe cuprizone ont été retirées de l'étude du fait d'une vraisemblable dégradation bactérienne des cerveaux amenant à une raideur tissulaire insuffisante pour le protocole de coupe histologique.

Les vues représentatives d'une tête de chaque groupe selon les modalités IRM et histologiques sont illustrées en figure 9.2.

Les statistiques extraites des métriques IRM f , λ ⊥ , MWF et nDiff-UTE sont résumées en table 9.1. L'ensemble des distributions des moyennes de chaque région et de chaque groupe La fraction d'eau piégée dans les couches de myéline demeure une métrique largement utilisée pour l'évaluation de la substance blanche [117,[START_REF] Laule | Magnetic resonance imaging of myelin[END_REF]295,296]. Cependant, la fixation tissulaire modifie le comportement multi-compartimental du tissu cérébral : en conditions de fixation par le PFA 2% et glutaraldéhyde 2%, la SB ne présente qu'un unique compartiment En prenant comme référence temporelle la fin de l'impulsion {α 2 /τ 2 } et sous l'hypothèse que T 2 {δ 1 ; δ 2 }, l'aimantation évolue de la façon suivante :

Discussion

                 M z (t 2 ) = M 0 -(M 0 -M z (t 1 )) × e -δ 1 /T 1 M z (t 3 ) = M z (t 2 ) × f 2 (α 2 , τ 2 , T 2 ) M z (T R) = M 0 -(M 0 -M (t 2 )) × e -δ 2 /T 1 M z (t 1 ) = M z (T R) × f 1 (α 1 , τ 1 , T 2 )
avec τ 1 /τ 2 durées des impulsions, et elles-mêmes respectivement suivi des temps δ 1 /δ 2 . Les im-pulsions pouvant varier (modulation en amplitude et/ou en phase), leur effet sur l'aimantation de l'espèce excitée est dénotée par les fonctions f 1 et f 2 .

L'aimantation d'intérêt étant localisée le plus souvent après l'impulsion de lecture, il est possible de développer les aimantations successives afin d'isoler M (t 2 ), comme suit :

                   M z (t 2 ) = M 0 -(M 0 -M z (t 1 ))e -δ 1 /T 1 M z (t 2 ) = M 0 -M 0 -M z (T R -)f 1 (α 1 , τ 1 , T 2 ) e -δ 1 /T 1 M z (t 2 ) = M 0 -M 0 -(M 0 -(M 0 -M z (t - 3
))e -δ 2 /T 1 )f

1 (α 1 , τ 1 , T 2 ) e -δ 1 /T 1 M z (t 2 ) = M 0 -M 0 -M 0 -M 0 -M z (t - 2 )f 2 (α 1 , τ 1 , T 2 ) e -δ 2 /T 1 f 1 (α 1 , τ 1 , T 2 ) e -δ 1 /T 1
Ainsi, sous la condition d'état stationnaire, soit M (t 2 ) = M (t - 2 ), il est possible d'écrire l'aimantation longitudinale :

M z (t 2 ) =
(1 -e -δ 1 /T 1 ) + e -δ 1 /T 1 (1 -e -δ 2 /T 1 )f 1 (α 1 , τ 1 , T 2 ) 1 -f 1 (α 1 , τ 1 , T 2 )f 2 (α 1 , τ 1 , T 2 )e -δ 1 /T en cas de spoiling idéal. Dans le cas contraire, l'expression analytique est bien plus complexe, et il s'agit alors de reprendre les équations de Bloch en tenant compte de l'ensemble des effets de relaxation, comme décrit en références [312,[START_REF] Ernst | Application of fourier transform spectroscopy to magnetic resonance[END_REF]. Ainsi, le développement des équations aboutit à une expression de l'aimantation longitudinale de la i-ième excitation :

M n,+ z,3 = M 0 (1 -E τ )f z,3 + M 0 E τ (1 -E τ )f z,2 f z,3 + M n,- z,1 f z,1 f z,2 f z,3 E 2 τ . . . M n,- z,i = M n,- z,1 E i-1 τ i-1 p=1 f z,p + M 0 (1 -E τ ) i-1 k=1 E k-1 τ i-1 p=i+1-k f z,p M n,+ z,i = M n,- z,1 E i-1 τ i p=1 f z,p + M 0 (1 -E τ ) i-1 k=1 E k-1 τ i p=i+1-k f z,p . . . M n+1,- z,Q = M 0 (1 -E R ) + M n,- z,1 E R E N -1 τ N p=1 f z,p + E R M 0 (1 -E τ ) N -1 k=1 E k-1 τ N p=N +1-k f z,p M n+1,+ z,Q = M 0 (1 -E R )Q + M n,- z,1 QE R E N -1 τ N p=1 f z,p +QE R M 0 (1 -E τ ) N -1 k=1 E k-1 τ N p=N +1-k f z,p M n+1,- z,1 = M 0 (1 -E I ) + M 0 E I (1 -E R )Q + M n,- z,1 QE I E R E N -1 τ N p=1 f z,p +QE I E R M 0 (1 -E τ ) N -1 k=1 E k-1
M - z,i = M - z,1 E i-1 τ i-1 p=1 f z,p + M 0 (1 -E τ ) i-1 k=1 E k-1 τ A k , (C.3) avec : M - z,1 = M 0 × (1 -E I ) + E I (1 -E R E τ )Q + QE I E R (1 -E τ ) N -1 k=1 E k τ N p=N +1-k f z,p 1 -QE I E R E N

Estimations paramétriques

Afin d'extraire les paramètres sensibles à la démyélinisation et compte tenu de l'influence variable de la cuprizone sur le tissu cérébral, plusieurs modalités quantitatives sont explorées et confrontées entre elles. Les estimations paramétriques sont en adéquation avec les méthodes présentées en chapitre 3 :

• qMT : suivant le modèle RP de Sled & Pike [33], une correction B 1 (par AFI-SPGR ; • T 1 : suivant le modèle VFA en équation (3.1). Une correction B 1 est effectuée de la même façon qu'en qMT.

• DTI : les tenseurs de diffusion sont estimés selon l'équation (3.35), puis corrigés par décomposition de Cholesky afin d'assurer la positivité des coefficients du tenseur. Les paramètres λ ⊥ et F A sont estimés par la suite.

• mc-T 2 : le spectre est estimé selon le modèle (3.10) Les méthodes standards d'imagerie par RMN pour la caractérisation de la myéline reposent sur la modélisation des interactions entre les protons aqueux et la structure myélinisée. Néanmoins, la sélectivité et la robustesse de ces méthodes indirectes peuvent être remises en cause.

Les séquences à temps d'écho ultracourt (UTE -TE < 1 ms) permettraient de faire l'acquisition directe des signaux issus de la matrice semi-solide de la myéline. Le développement de telles méthodes pour la mise en contraste positif et sélectif de la myéline sur système préclinique est l'objet de cette thèse. La validation de chacune des méthodes a été menée sur modèle murin ex vivo en confrontant des animaux sains et démyélinisés. Les résultats à partir des méthodes UTE montrent une sélectivité significative à la démyélinisation, suggérant l'adéquation de la technique pour l'évaluation de la myéline dans la substance blanche.

IRM ; Myéline ; UTE ; IRM Quantitative

Résumé en anglais

Non-invasive evaluation of white matter myelin in the central nervous system is essential for the monitoring of pathologies such as multiple sclerosis. Myelin is essentially composed of lipids and proteins: because of the numerous interactions between these macromolecules, the transverse relaxation times are very short (T2 < 1 ms), and their signals are undetectable using conventional sequences.

Standard MRI methods for the characterization of myelin rely on the modeling of the interactions of aqueous protons with myelinated structures. Nonetheless, the selectivity and robustness of such indirect methods are questionable.

Ultrashort echo time sequences (UTE -TE < 1 ms) may allow to directly detect the signals arising from the semi-solid spin pool of myelin. The main objective of this thesis consists in developing such methods in order to generate a positive and selective contrast of myelin using a preclinical imaging system. Validation of each method was carried out using an ex vivo murine model by confronting healthy and demyelinated animals. Results show a significant selectivity of the UTE methods to demyelination, suggesting that the technique is promising for white matter myelin monitoring.

1. 1

 1 Structure schématique d'un axone myélinisé, et distribution attendue des protons 1 H dans la myéline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Vues axiales, sagittale et coronales d'une tête de souris en modalité Diff-UTE 3D 2.1 Illustration des niveaux d'énergie pour un noyau à I = 1/2 . . . . . . . . . . 2.2 Illustration d'une FID après excitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Illustration de la génération d'un écho de gradient . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Illustration de la génération d'un écho de spin en séquence CPMG . . . . . . 2.5 Illustration de la génération d'un écho de spin en séquence CPMG à partir de trois isochromates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6 Illustration du mécanisme de sélection de coupe . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7 Illustration de l'évolution des états de configuration en séquence SPGR . . . 2.8 Évolution de F + 0 en séquence SPGR en fonction de l'intensité du gradient de déphasage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Schéma de séquence SPGR 2D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Signal normalisé en séquence SPGR idéalement spoilée . . . . . . . . . . . . . 3.3 Schéma de séquence CPMG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Estimation de l'a priori p selon la méthode srNNLS . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Exemple de distribution de T 2 dans un voxel et évolution temporelle du signal correspondant selon B rel 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Illustration de la diffusion anisotrope et isotrope . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7 Schéma de séquence PGSE et évolution du signal pondéré par la diffusion . . 3.8 Représentation schématique ellipsoïdale du tenseur de diffusion. . . . . . . . . 3.9 Schéma du modèle moléculaire du transfert d'aimantation . . . . . . . . . . . 3.10 Représentation schématique du transfert d'aimantation à partir des spectres d'absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.11 Schéma du transfert d'aimantation entre deux réservoirs de protons liés et libres 3.12 Schéma de la séquence MT-SPGR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v

3. 24

 24 Schéma de séquence IR-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.25 Évolution des aimantations M z et M xy pour la suppression du signal du T 2 -long de la substance blanche en IR-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Illustration d'une sélection de coupe pour une impulsion sinc, demi-sinc, et demi-sinc VERSE durant l'application du gradient G z , et chemin du chemin du vecteur k correspondant en fonction des événements d'impulsion RF et de gradient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Profils d'une demi-impulsion gaussienne, Hamming-sinc et Shinnar-LeRoux dans des formes classique, VERSE et MT-VERSE, et aimantations relatives obtenues dans chaque polarité de gradient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Profils de coupe des aimantations générées par une demi-impulsion SLR idéal et dans le cas d'un retard de gradient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Logigramme de l'adaptation du l'impulsion VERSE/MT-VERSE à la réponse non-idéale d'un gradient de sélection de coupe mono-directionnel . . . . . . . 4.5 Profils des demi-impulsions MT-VERSE originale et corrigée, et profils des gradients de sélection de coupe théorique et mesuré . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Projection des profils de sélection de coupe non corrigé et corrigé sur le fantôme contenant le morceau de gomme en MT-VERSE . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Coupes 2D du fantôme contenant le morceau de Lego non corrigée et corrigée 4.8 Schéma de séquence IR-UTE-VERSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.9 Coupe projetée du fantôme de Lego et d'eau dopée, et profils extraits du Lego et de l'eau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vi TABLE DES FIGURES 4.10 Coupes du fantôme pour les différents T I explorés, et coupe de référence en l'absence d'inversion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.11 Coupes du fantôme en fonction de T E, et évolutions des signaux du Lego, de l'eau et du bruit en fonction de T E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Schéma de séquence satUTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Illustration du processus de sélection de coupe dans la séquence satUTE . . . 5.3 Logigramme de la génération d'impulsions QP-SLR . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Module et phase enveloppée d'une impulsion QP-SLR . . . . . . . . . . . . . 5.5 Illustration de l'effet d'impulsions QP-SLR en fonction de T 2 . . . . . . . . . 5.6 Profils de coupe en séquence satUTE à partir d'impulsions conventionnelles et QP-SLR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.7 Profils extraits des vues projetées et vues axiales correspondantes à partir de l'impulsion QP-SLR, gaussienne, SLR5 et SLR10 . . . . . . . . . . . . . . . . 5.8 Schéma de séquence IR-satUTE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.9 Vues en séquence MSE à T E = 50 ms et IR-satUTE à T E = 0,015 ms, et courbes expérimentales et estimées du signal du corps calleux et de l'os crânien en fonction de T E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1 Schéma de séquence IR-UTE-MS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Rapport des aimantations transversales théoriquement générées en séquence IR-UTE-MS et IR-UTE à temps d'acquisition identiques . . . . . . . . . . . . 6.3 Logigramme pour la recherche des paramètres optimaux en IR-UTE-MS selon les schémas d'excitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4 Rapport R simulé et expérimental selon α CF A , et vues axiales des acquisitions en SPGR, AFA et CFA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Courbes expérimentales et estimées et vues axiales respectives en IR-UTE et IR-UTE-MS pour l'estimation T 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Schéma de séquence Diff-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Simulation de S L en fonction de l'angle de bascule α 1 et de la pondération Gδ en Diff-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Simulation de S L en fonction de la pondération Gδ et des variabilités de T L 1 , T L 2 et D par rapport à leur valeur nominale respective en Diff-UTE . . . . . . 7.4 Simulation de S L en fonction de Gδ pour les tissus biologiques en Diff-UTE . 7.5 Signaux S L simulés en fonction de τ 1 et ∆ω, de ∆B 1 et α 1 , et de ∆B 1 et α 2 en Diff-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.6 Évolution des signaux de l'eau dopée, de l'échantillon de Lego et du bruit en fonction de Gδ et α 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.7 Schéma de séquence IR-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii TABLE DES FIGURES 7.8 Simulation du signal de la composante T 2 -courte en fonction de α 1 et τ 1 en Diff-UTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.9 Simulation du rapport de signaux S S entre Diff-UTE et IR-UTE en fonction de T S 1 et T S 2 , et en fonction de α 1 et α 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . par résonance magnétique nucléaire (IRM) conventionnelle représente une modalité d'imagerie médicale puissante pour la compréhension des mécanismes physio-pathologiques. L'évaluation de la myéline de la substance blanche dans le système nerveux central (SNC) est un élément clef pour le suivi de pathologies démyélinisantes telles que la sclérose en plaques (SEP). En dépit de l'efficacité des séquences conventionnelles pour la génération d'images en pondération T 1 , T 2 ou encore en densité de protons, les corrélations entre IRM standard et statut clinique sont difficiles à établir. Tandis que ces méthodes permettent la visualisation des lésions de SEP, la classification de celles-ci lorsque liées à la dégénérescence axonale, à la démyélinisation, à la gliose ou encore à d'autres atteintes diffuses de la substance blanche (SB) demeure complexe. Afin de répondre à cette question, de nombreuses techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) visant à l'exploration quantitative et fonctionnelle ont été développées en imagerie, aboutissant à de nombreux biomarqueurs :

Figure 1 . 1 -

 11 Figure 1.1 -Structure schématisée d'un axone myélinisé (a), et distribution attendue des protons 1 H dans la myéline en fonction de la source moléculaire et de leur part respective (b) (phosphatidylcholine (PC), cholestérol (Chol), sphingomyéline (SM), phosphatidyléthanolamine (PE), phosphatidylsérine (PS), gangliosides (GS), protéine protéolipidique (PLP) et protéine basique de la myéline (MBP)). Les proportions approximatives de protons méthyléniques et non-méthyléniques sont respectivement indiquées en gris foncé et en gris. Image extraite de Laule et coll. [16] et de Horch et coll. [14].

Figure 1 . 2 -

 12 Figure 1.2 -Vues axiales (haut), sagittale (en bas à gauche) et coronales (en bas à droite) d'une tête de souris en modalité Diff-UTE 3D.

CHAPITRE 1 .

 1 INTRODUCTIONparticularités et le concept de l'imagerie UTE seront abordés, ainsi qu'une analyse de l'état de l'art relatif à la myéline par cette modalité.Lesnouvelles séquences développées et implémentées sur IRM préclinique seront décrites et les contributions présentées pour les méthodes 2D UTE-VERSE et satUTE respectivement en chapitre 4 et chapitre 5, et les méthodes 3D respectivement en chapitre 6 et chapitre 7 pour l'IR-UTE Multi-shot et la Diff-UTE. En chapitre 8, il sera proposé pour chaque méthode fonctionnelle basée sur une suppression par module d'inversion-récupération une étude de comparaison sur modèle murin ex vivo d'un animal sain et d'un animal démyélinisé par ingestion de cuprizone. Les métriques employées pour la comparaison seront la diffusivité radiale en DTI, la fraction macromoléculaire en qMTI, et le signal normalisé généré dans les séquences UTE des chapitres 4 à 6. Enfin, une étude de groupes sur le même modèle animal sera présenté en chapitre 9, confrontant ces mêmes métriques ainsi que la MWF et le signal généré en Diff-UTE. Une comparaison de ces métriques avec un marqueur de la MBP obtenu par immuno-histologie appuiera les résultats. Ces études visent à valider quantitativement de la sélectivité du signal généré dans les séquences UTE en condition de suppression de composantes à T 2 long. Chapitre 2

Figure 2 . 1 -

 21 Figure 2.1 -Illustration des niveaux d'énergie pour un noyau à I = 1/2

. 5 )

 5 où γ est le rapport gyromagnétique du proton du noyau X. Par exemple, un champ statique d'intensité B 0 = 7 T induit une fréquence de Larmor f 0 = 298,03 MHz dans le proton 1 H. Par ailleurs, il est avantageux de considérer le système de spins possédant un mouvement de précession autour de B 0 dans un référentiel dédié, appelé référentiel tournant. Vecteur aimantation L'étude du comportement d'un unique spin étant impossible à partir des techniques et des moyens courants, il est néanmoins possible d'observer un système composé d'un ensemble de spins selon : N nombre effectif de spins dans le volume composé des spins [ µ 1 , • • • , µ N ]. Lorsque le système est à l'équilibre, la projection de M dans le plan transverse (xOy) est de magnitude nulle (| M xy | = 0) du fait de la dispersion uniforme des spins. Par ailleurs, il est possible d'estimer une distribution des directions des spins sous l'effet de B 0 , la fraction de différence de population étant définie par :

  ) où N + et N -désignent respectivement la quantité de spins orientés et anti-orientés avec B 0 , k b est la constante de Boltzmann et T est la température du système. Cette fraction est relativement faible à 7 T par exemple : N + -N - N = 24×10 -6 à T = 300 K. Ceci est équivalent à estimer que seuls 24 spins par million contribuent à la génération du signal à 7 T. Cependant, cette fraction augmente avec l'intensité du champ magnétique.

. 8 )

 8 où « ∧ » désigne le produit vectoriel, B est le champ magnétique en présence, T 1 et T 2 sont respectivement les constantes de temps de relaxation longitudinale et transversale, et avec comme notation au repos M z (t < 0) = M 0 e z (M 0 représentant l'aimantation résultante à l'équilibre thermodynamique).

. 14 )

 14 Dans le cadre de cette thèse, les effets de relaxation transversaux sont souvent nonnégligeables lors de l'excitation d'une espèce à T 2 court (T 2 τ RF ), et l'effet d'une impulsion est d'une façon générale non-trivial. La simulation du comportement des aimantations en vigueur nécessitent alors la résolution numérique de l'équation deBloch (2.8).Dans le cas général d'une excitation conventionnelle, pour une phase Φ = 0 • et en résonance (i.e., ω RF = ω 0 ), l'équation(2.14) devient alors :

. 15 )

 15 Pour des conditions initiales Mx = M y = 0 et M z = M 0 ,la solution en fin d'excitation d'une CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE durée τ RF est donnée par :

  .24)-la relaxation transversale est régie par un processus d'asynchronisation irréversible lors des précessions des spins. L'existence de champs magnétiques locaux induit une variation ponctuelle de la fréquence de précession des spins percevant ces champs. Ceux-ci sont générés par la composante des mouvements moléculaires proche d'une fréquence nulle (ω ≈ 0), semblable à B 0 (statique). On parle alors de relaxation spin-spin symbolisant une perte de cohérence intrinsèque au milieu dans lequel existent les spins. Formellement, la présence d'un champ magnétique proche se superposant au champ statique va provoquer une variation locale de la fréquence de précession par rapport à la fréquence de résonance. Le système observable à l'échelle d'un voxel peut alors se résumer à une distribution ν(ω) plus ou moins étendue en fonction des fréquences de précession ponctuelles. Le phénomène de superposition peut s'apparenter à un champ statique B z supplémentaire selon (Oz). Dans un liquide, le mouvement moléculaire joue un rôle important puisqu'il favorise le moyennage des interactions entre les noyaux, et la distribution apparente ν devient étroite. Dans un solide, les mouvements moléculaires sont restreints et les interactions dipolaires sont d'autant moins moyennées, menant à une distribution ν étendue. Le taux de relaxation transversal est alors défini par :

. 27 )

 27 avec µ 0 la constante de perméabilité du vide, µ l'intensité du dipôle dont les composantes sont séparées d'une distance r, et θ l'angle entre le champ statique B 0 et l'orientation du dipôle. Dans les structures plus intriquées comme la matrice semi-solide de la substance blanche, cette orientation est en moyenne plus difficile à observer du fait de la variabilité anatomique macroscopique (orientations distribuées des fibres axonales) et moléculaire microscopique (distribution des spins selon la structure moléculaire).

Figure 2 . 3 - 2 (

 232 Figure 2.3 -Illustration de la génération d'un écho de gradient (la fréquence d'oscillation est réduite pour la visualisation). L'effet des gradients d'encodage provoque un déphasage additionnel de la FID, impliquant alors une décroissance exponentielle en 1/T * ,bis2

  , puis de refocaliser le signal par une impulsion de 180 • de phase orthogonale à l'impulsion initiale. La refocalisation a alors lieu au bout d'un temps T E correspondant à deux fois le temps séparant les deux impulsions, tel qu'illustré en figure2.4.

Figure 2 . 4 -

 24 Figure 2.4 -Illustration de la génération d'un écho de spin en séquence Carr-Purcel Meibloom-Gill (CPMG). La fréquence d'oscillation est réduite pour la visualisation. Les effets réversibles dus aux inhomogénéités locales de champ statique sont compensées par l'impulsion de 180 • , laissant alors place à une pondération de l'ordre de e -T E/T 2 de l'amplitude de l'écho.

  .34) où S 0 est l'amplitude du signal à T E = 0 ms. D'un point de vue physique, la formation d'un écho peut s'illustrer à partir de trois aimantations M -, M + et M 0 (isochromates) ayant des fréquences de précession respectives ω -, ω + et ω 0 . Après une première impulsion, chacun d'entre eux va expérimenter les inhomogénéités locales de champs statique, aboutissant alors une fréquence de précession différente selon ω + > ω 0 > ω -. La figure 2.5 illustre le processus de formation d'un écho de spin à partir de ces trois isochromates : après une première impulsion d'un angle de 90 • selon (Ox) (a), le déphasage prend place pour chaque isochromate précessant à une fréquence différente du fait des inhomogénéités de champs locaux (b). La seconde impulsion de 180 • selon (Oy) renverse les aimantations de chaque isochromate (c), toujours sujettes au même environnement de champ local, et aboutissant ainsi à une refocalisation à t = T E (d).

Figure 2 . 5 -

 25 Figure 2.5 -Illustration de la génération d'un écho de spin en séquence CPMG à partir de trois isochromates dans le référentiel tournant.

Figure 2 . 6 -

 26 Figure 2.6 -Illustration de la sélection de coupe à partir d'une impulsion sinc et d'une refocalisation de gradient (a), et schéma d'une coupe sélectionnée (en rouge) dans un volume quelconque (b).

  Différentes classes d'impulsions sont employées en imagerie par RMN, dépendant de l'application. Par exemple, les impulsions sinc et Shinnar-Leroux (SLR) sont privilégiées pour une sélection de coupe droite, et les impulsions adiabatiques pour la bascule de l'aimantation d'un angle précis, comme dans le cadre d'inversions ou de refocalisations. Dans ce qui suit, les outils de génération des impulsions employées dans ce manuscrit sont décrits. L'ensemble des impulsions seront centrées et définies par une ligne de temps normalisée τ = 2t/τ RF -1, et d'amplitude maximale B pic 1 .

. 47 )

 47 fournissant alors une largeur à mi-hauteur FWHM = 2 ln(2)/πσ. Ainsi, pour une impulsion gaussienne tronquée, T BW = τ RF × FWHM = 4 ln(δ) ln(2)/π.

Figure 2 . 7 -

 27 Figure 2.7 -Illustration de la séquence SPGR (haut) et des chemins de cohérence associés (bas) dans le cas d'un spoiling multiple de ∆k (accumulation de l'encodage en fréquence). Pour ces derniers, seuls ceux ayant une valeur d'exemplarité sont montrés. Après une excitation d'angle α et de phase Φ, le gradient dans la direction de lecture fournit un déphasage traçant un chemin de cohérence de F 0 → F -1 → F 1 → F 1+n pour l'état fournissant un écho à T E. Le chemin de cohérence fournissant l'état F - 0 correspond à celui ayant évolué de l'état F -n après la lecture, et l'état Z - 0 est donné par l'état Z + 0 (après excitation) ayant évolué au travers de sa récupération.

Figure 2 . 8 -

 28 Figure 2.8 -Évolution de |F + 0 |/M 0 à T E = 0 ms et à l'état stationnaire en fonction de l'incrément de phase Φ 0 (selon l'équation (2.90)) et de la quantité d'accumulation de phase par le gradient de spoil (indicée par n ; n = 0 (a), n = 1 (b), n = 20 (c), et n = 100 (d)). La courbe rouge en pointillés désigne la solution selon laquelle les populations des états transverses (F ) sont nulles, laissant alors une unique dépendance du signal selon l'état Z 0 .La quantité ∆k est définie de façon à fournir une accumulation de phase de 2π dans un voxel de 1 mm dans la direction associée. Autres paramètres : T R/T 1 = T R/T 2 = 0,05, τ /RD = 1/19 ms, et D = 1,0 µm 2 /ms. À mesure que l'aire du gradient de spoil croît (n), les effets de diffusion deviennent toujours plus importants, occasionnant une extinction des populations des états transverses contribuant à la génération de l'écho (F -n après la lecture). L'effet global est un lissage de la courbe en fonction de Φ 0 .

. 1 )

 1 CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN où E 1 = e -RD/T 1 . La courbe idéale du signal en fonction de l'angle de bascule α illustrée en figure 3.2 a été simulée pour un temps de relaxation RD (RD = T R -τ RF ) de 50 ms, et pour une espèce à T 1 = 1000 ms.

Figure 3 . 1 -

 31 Figure 3.1 -Schéma de séquence SPGR 2D. Le temps d'écho est repéré comme le temps séparant la moitié de l'impulsion de la moitié de la lecture (ADC).

Figure 3 . 2 -

 32 Figure 3.2 -Signal normalisé en séquence SPGR idéalement spoilée d'une espèce à T 1 = 1000 ms, et à RD = 50 ms. L'angle de Ernst repéré correspond au maximum d'amplitude du signal pouvant être obtenu pour les paramètres T 1 et RD en vigueur.

Figure 3 . 3 -

 33 Figure 3.3 -Schéma de séquence CPMG. Après une première refocalisation, un premier écho apparaît à T E = T E 1 , et de multiples échos sont successivement générés par l'emploi d'impulsions de refocalisation, avec un espacement inter-écho d'une durée ESP = T E 1 . La courbe de décroissance de signal est alors échantillonnée aux points temporels T E n = n×T E 1 . Les opérateurs R, R , E et S sont relatifs aux opérations d'excitation, de relaxation, et de transition des états de configuration en présence de gradients -correspondant à la séquence d'imagerie Multi Spin-Echo (MSE).

CHAPITRE 3 .

 3 ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN

  Il s'agit d'un modèle pseudo-continu ne nécessitant pas d'hypothèse sur les distributions intra-voxels en présence. Les fractions relatives sont alors estimées selon un problème inverse sur α pour une distribution T 2 = [T 2,1 , • • • , T 2,J ] T donnée. Afin de maintenir une positivité des paramètres, l'estimation s'effectue au travers d'une minimisation au sens des moindres carrés non-négatifs (Non-Negative Least-Squares -NNLS)

  [START_REF] Hildebrand | The Structure of Myelinated Axons in the CNS[END_REF] où I est la matrice identité, p est un a priori de la distribution α, et µ le facteur de régularisation classiquement choisi tel que l'erreur quadratique χ 2 après optimisation soit erreur quadratique résultant de l'optimisation NNLS. Plus particulièrement, la méthode « spatially regularized NNLS » [102] (srNNLS) consiste à calculer un a priori p comme la moyenne des distributions estimées dans une fenêtre fixe, tel qu'illustré en figure3.4.

Figure 3 . 4 -

 34 Figure 3.4 -Estimation de l'a priori p selon la méthode srNNLS. Après estimation des spectres en méthode rNNLS (a), les spectres (1-9) sont extraits d'une fenêtre (b) puis moyennés (c). Extrait de Hwang et coll. [102].

CHAPITRE 3 .

 3 ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN Il est à noter que d'autres types de distribution sont envisageables, comme des distributions gaussiennes pour les compartiments de la MWF et de l'eau intra/extra-cellulaire [104].

Figure 3 . 5 -

 35 Figure 3.5 -Exemple de distribution de T 2 dans un voxel (a), et courbes de décroissance correspondantes sous le modèle de l'équation (3.10) pour B rel 1 = 1,0 (b) et B rel 1 = 0,7 (c). La contribution moyenne de chaque composante est indiquée par les numéros correspondants, avec (1) la composante assimilée à la MWF, (2) la composante assimilée à l'eau intra/extracellulaire, et (3) la composante assimilée à l'eau libre.

  au travers d'études allant de 1,5 T à 7 T, avec validation par coloration au Luxol Fast Blue (LFB) sur des coupes histologiques de cerveaux issus de patient atteints de sclérose en plaques. Cette quantité est arbitraire dans le sens où cette distribution caractéristique de T 2 de l'eau de myéline est établie par consensus en fonction de l'intensité du champ statique, avec par exemple Ω MWF = [15; 40] ms à 3 T [106]. À 7 T, cette échelle est réduite arbitrairement à Ω MWF = [0; 20] ms [26], de façon à tenir du compte du champ B 0 plus élevé, ainsi que de la fixation au formaline [107]. La valeur moyenne de MWF estimée dans la substance blanche d'apparence normale est de 11,3 % [108] à 3 T chez l'homme. Cette valeur se voit réduite dans les lésions SEP, avec l'apparition d'une composante relativement longue (T 2 ∈ [200; 800] ms à 3 T) suggérant la présence de vacuoles ou d'une augmentation de la contenance intra-voxel d'eau extracellulaire [109]. À 3 T, la substance grise possède un T 2 géométrique moyen compris entre 40 et 200 ms, et le liquide cérébro-spinal a un T 2 supposément plus long (≥ 1000 ms) [105].

CHAPITRE 3 .

 3 ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMNment les images, biaisant alors l'estimation[117, 118]. Dans le cadre d'un protocole, la séquence MSE est sujette à différents aspects en compétition : temps d'acquisition total, nombre d'échos et SAR. Ainsi, les acquisitions sont le plus souvent réduites en temps (T R), tout en réduisant alors le nombre de T E de façon à ne pas pénaliser le protocole en termes d'énergie déposée. Le faible nombre de T E impacte directement sur l'aspect mal-posé du problème inverse à partir du modèle en équation(3.10). Dans un cas extrême, le bruit est grossièrement approximé par un terme additionnel constant dans l'équation(3.6) [105], ou encore pris en compte par une modélisation plus avancée du bruit ricien[START_REF] Bouhrara | Bayesian analysis of transverse signal decay with application to human brain[END_REF][START_REF] Raya | T 2 measurement in articular cartilage: Impact of the fitting method on accuracy and precision at low SNR[END_REF], et jusqu'ici non-abordé dans la littérature pour une estimation multi-composante. Dans la première méthode, le terme additionnel peut se confondre avec le poids d'une composante T 2 à valeur élevée (assimilable à de l'eau libre), tandis que la seconde méthode nécessite une estimation paramétrique de la distribution du bruit à l'image. Graham et coll. ont déterminé un SNR minimum de 70 afin d'estimer correctement la composante de la MWF à 3 T [119]. Alternativement, les algorithmes de débruitage peuvent s'avérer efficaces, mais lissent conséquemment l'estimation [117].La complexité de la modélisation étant réduite au maximum à des fins de reproductibilité, la régularisation du problème inverse mène à des estimations intrinsèquement biaisées. Par ailleurs, les observations du comportement multi-composante varient selon l'application humaine ou petit-animale, ou encore selon l'élément étudié (cerveau, moelle épinière, ou encore nerfs périphériques). Par exemple, le genou et le splenium du corps calleux humain présentent respectivement une MWF de (9,9 ± 1,0%) et (13,1 ± 1,0%)[START_REF] Whittall | In vivo measurement ofT2 distributions and water contents in normal human brain[END_REF], alors que le corps calleux du cochon d'Inde présente une valeur plus élevée de(28,0 ± 6,1%) [120].

  La diffusion est un phénomène naturel de transport de matière ou d'énergie. Pour la première catégorie et d'un point de vue macroscopique, il s'agit d'un flux de matière (ions, molécules) consécutivement à un déséquilibre thermodynamique dans un système du fait d'un gradient de concentration. Ces quantités se résument en l'équation de la première loi de CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN Fick [122] : J = -D∇ C (3.14) avec J flux diffusif, C concentration locale et D tenseur de diffusion contenant les coefficients de diffusion dépendant (i) de la taille de la molécule mouvante, (ii) de la température du système, et (iii) de la géométrie de l'espace dans lequel est contenu le système diffusif. D'un point de vue microscopique, la diffusion moléculaire dans un solvant peut se modéliser par un mouvement aléatoire, appelé mouvement brownien. Ce mouvement a aussi lieu en dépit d'un gradient de concentration nul, aboutissant à un flux diffusif de moyenne nulle.

  .15) avec r = x e x + y e y + z e z vecteur position, et les deux fonctions de densité de probabilité f ( r, t) et P (∆ r, ∆t) désignant respectivement la probabilité de localisation d'une particule à la position r au temps t et la probabilité de localisation d'une particule à une distance | ∆r| de sa position initiale après un délai ∆t (propagateur).

. 18 )

 18 Considérations sur la diffusion en situation biologiqueDans le cas d'un espace où la diffusion est libre (le LCS en est un cas exemplaireon parle de diffusion isotrope), les coefficients anti-diagonaux de D sont nuls, et les coeffi-CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN cients diagonaux égaux. En revanche, dans le cas d'une diffusion restreinte (dite anisotrope), comme souvent observé dans un tissu biologique, de nombreux facteurs peuvent influencer la diffusivité, comme la présence de macromolécules délimitant physiquement les axones et la gaine de myéline, ou encore la présence d'organites ou de tissus fibrotiques [124]. C'est en ce dernier point que l'imagerie par tenseur de diffusion prend toute sa valeur, puisque sensible à l'organisation structurelle des tissus.

Figure 3 . 6 -

 36 Figure 3.6 -Illustration de la diffusion anisotrope (a) et isotrope (b). Une diffusion anisotrope se traduit par une diffusivité axiale (λ || ) plus importante que la diffusivité radiale (λ ⊥ ). Une diffusion isotrope voit ces derniers coefficients égaux.

  28) avec d(t) = b(t)D. Le coefficient d(t) s'interprète comme l'effet intrinsèque d'un gradient à marquer une espèce diffusive se traduisant par une perte de signal de façon irréversible, effet CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN analogue (et concourant en toute rigueur) à la décroissance T 2 .

  La séquence « Pulsed Gradient Spin Echo » (PGSE) proposée par Stejskal et Tanner en 1965 [127] est une séquence type écho de spin dans laquelle deux gradients de même polarité et de même amplitude sont employés de part et d'autre de l'impulsion de refocalisation (figure 3.7).

Figure 3 . 7 -

 37 Figure 3.7 -Schéma de séquence PGSE : deux gradients de diffusion d'amplitude G et de durée δ sont appliqués respectivement avant et après l'impulsion de refocalisation. Le délai séparant le début de chaque gradient est noté ∆. In fine, une pondération de perte de signal supplémentaire d (équation (3.29)) est visible à l'écho acquis à t = T E, et dépendant de la direction des gradients et du tenseur de diffusion.

  ). Sous l'hypothèse de symétrie consistant à considérer que la diffusion est identique entre deux directions opposées, le problème se résume à estimer les six coefficients [D 11 , D 22 , D 33 , D 12 , D 13 , D 23 ] à partir de N ≥ 6 signaux acquis selon N directions différentes à au moins une b-valeur, ainsi que d'une référence s 0 acquise sans pondération de diffusion :

CHAPITRE 3 .

 3 ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN supérieure à 1. Ainsi, il convient de modifier D afin d'assurer la positivité et l'inversibilité de cette dernière. Ce point est traité sous le critère de la décomposition de Cholesky [129, 130] avec :

  estimations plus robustes au bruit des estimateurs de fraction d'anisotropie (≥ 20 directions) et de diffusion moyenne et d'orientation du tenseur (≥ 30 directions) [133]. La nécessité d'une couverture importante du nombre de directions (> 30) s'impose pour des études de tractographie, où aucune limite n'est considérée [135].

  sont associées les vecteurs propres { e 1 , e 2 , e 3 }. L'orientation principale de CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN la diffusion est donnée selon e 1 , et il est possible d'écrire :

  la matrice associée composée des vecteurs propres. De par le choix de la direction principale relative à e 1 , il est convenu de représenter le tenseur par un volume de type ellipsoïde. Ainsi, dans le cas d'une diffusion idéalement isotrope, les valeurs propres sont égales et le tenseur prend la forme d'une sphère. Si la directionnalité est fortement portée par λ 1 (λ 1 λ 2 ≈ λ 3 ), l'ellipsoïde devient allongée et la diffusion est anisotrope et linéaire, comme illustré en figure 3.8. Si λ 1 ≈ λ 2 λ 3 , l'ellipsoïde est aplatie, et la diffusion plane et anisotrope.

Figure 3 . 8 -

 38 Figure 3.8 -Représentation schématique ellipsoïdale du tenseur de diffusion.

  Une hypothèse majeure consiste à considérer que le mouvement moléculaire est contraint et suit une distribution gaussienne. Il en résulte une décroissance mono-exponentielle du signal (équation (3.28)). Le modèle de diffusion est bien décrit dans les faisceaux de la SB pour b ≤ 3000 s/mm 2 [151], même si des travaux ont pu mettre en évidence un comportement multi-composante pour b ≤ 1000 s/mm 2 [152, 153], accusant l'hypothèse de gaussiannité. Les principales causes sont attribuées à la présence de LCS [154], ainsi qu'aux effets de volumes CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN partiels dans un voxel comprenant différents faisceaux, ou en frontière de compartiments structurellement distincts [155]. La définition d'un propagateur de type gaussien-3D nécessite deux hypothèses importantes : une distribution uniforme des molécules avant le processus de diffusion, et un comportement diffusif mono-moléculaire identique dans les gammes de temps considérées. La conséquence immédiate est une impossibilité d'estimer les effets induits par la présence de volumes partiels, et les conclusions sur l'analyse des paramètres en sont biaisées. La spécificité des métriques est -en dépit de leur sensibilité à la microstructuration -par ailleurs discutable. Par exemple, la fraction d'anisotropie voit sa valeur chuter dans certaines pathologies cérébrales ou dans des localisations particulières sur tissu sain (e.g. croisements de fibres) [137]. Du fait des contraintes de temps d'acquisition en routine clinique (immobilité du patient)

  figure 3.10. Dans la myéline, le réservoir macromoléculaire échangeant est majoritairement composé de protéines [156] et de lipides [157].

Figure 3 . 9 -

 39 Figure 3.9 -Schéma du modèle moléculaire du transfert d'aimantation. L'échange se fait dans un premier temps par interactions dipolaires (violet) vers la couche de solvatation, puis par échanges chimiques (rouge) avec l'eau libre. Les noyaux « X » représentent les atomes d'oxygène et d'azote des terminaisons moléculaires (respectivement groupements hydroxyle (O-H) et amine (N-H)), contenant des hydrogènes labiles). Les groupements « R » désignent le corps des macromolécules, tels que les longues chaînes carbonées des phospholipides ou encore le squelette des protéines.

Figure 3 . 10 -

 310 Figure 3.10 -Représentation schématique du transfert d'aimantation (MT) selon les spectres d'absorption des réservoirs macromoléculaire saturé et de l'eau libre. Ce dernier réservoir en résonance (∆f ≈ 0 Hz) voit son signal atténué (pointillés noirs) en fonction de l'effet de MT induit par l'irradiation hors-résonance et de ses caractéristiques.

Figure 3 . 11 -

 311 Figure 3.11 -Schéma du transfert d'aimantation entre deux réservoirs de protons liés et libres. Les aires grisées représentent la part des spins saturés dans les réservoirs respectifs.

  Figure 3.13 -Représentation de l'enchaînement des événements dans le modèle RP de Sled et Pike. {M 1 ; • • • ; M 5 } représentent les aimantations longitudinales intermédiaires.

( 3 . 53 )

 353 Sous la condition d'état stationnaire M 5 = M 1 , les équations sont résolues pour M 1 = M SS z tel que :

  .56) D'autres modèles pour le transfert d'aimantation existent, s'appuyant sur des hypothèses différentes dans les phases de relaxation ou sur la considération de l'impulsion de saturation. Par exemple, Yarnykh et Yuan [162] ont proposé une méthode similaire d'approche matricielle tenant en compte chaque événement de relaxation et d'irradiation, et en considérant une impulsion de saturation effective rectangulaire de même durée τ MT , aboutissant à :

. 60 )

 60 Le taux de relaxation de la composante libre R 1,f ne peut être assimilé à celui observé en séquences de relaxométrie T 1 conventionnelle dans la mesure où ces dernières ne tiennent pas compte du couplage. Ainsi, à partir des équationsde Bloch couplées (3.41) et en l'absence d'irradiation, la quantité peut être résolue à la plus faible valeur propre de R [159] :

  De par la nature non-conventionnelle des objets à imager, les hypothèses jusqu'ici admises dans le cadre de l'imagerie du proton aqueux sont à revoir, et les méthodes d'acquisition du signal à accommoder de façon à permettre un temps d'écho suffisamment court. Dans la suite du manuscrit, si besoin, T L 1 /T L 2 désigneront respectivement les temps de relaxation longitudinale et transversale d'une composante longue (T 2 > 10 ms), et T S 1 /T S 2 ceux d'une composante courte (T 2 < 1 ms).

Figure 3 . 14 -

 314 Figure 3.14 -Distribution attendue des protons 1 H dans la myéline en fonction de la source moléculaire et de leur part respective (phosphatidylcholine (PC), cholestérol (Chol), sphingomyéline (SM), phosphatidyléthanolamine (PE), phosphatidylsérine (PS), ganglioside (GS), protéine protéolipidique (PLP) et protéine basique de la myéline (MBP)). L'eau correspond à celle trouvée dans les couches de myéline, ainsi qu'en surface. Les proportions approximatives de protons méthyléniques et non-méthyléniques sont respectivement indiquées en gris foncé et en gris. Image extraite de Horch et coll. 2011 [14].

  d'espèces aqueuses (T 2 > 10 ms) sont négligeables devant les temps d'impulsion (τ RF ) employés de l'ordre de la milliseconde. D'une façon générale, les rapports τ RF /T 2 sont suffisamment faibles pour négliger la perte d'aimantation irréversible dû à la relaxation transverse. Dans ce cas, une solution aux équations de Bloch suivant une excitation par impulsion conventionnelle est donnée par :

  Figure 3.15 -Décours temporels des aimantations longitudinales contre transversales suivant une excitation (α = 90 • ) rectangulaire (τ RF = 500 µs -gauche) et sinc à 3 lobes (τ RF = 3 ms -droite). Les excitations sont effectuées en négligeant la relaxation longitudinale (T 1 → ∞), et selon les valeurs de T 2 renseignées sur le graphe de gauche. La même charte graphique est utilisée sur les deux figures.

. 67 )

 67 figure 3.16 au travers de simulations par résolution numérique des équations de Bloch.

Figure 3 .

 3 Figure 3.16 -Décours temporels des aimantations longitudinales contre transversales suivant une impulsion d'inversion adiabatique Hyperbolic Secant du premier ordre (HS1 -gauche) pour différentes valeurs de T 2 , et aimantations longitudinales résultantes à l'issue de différentes impulsions d'inversion HS1 de durées égales en fonction de T 2 (droite). Les excitations sont simulées en négligeant la relaxation longitudinale (T 1 τ inv ).

3. 5 . 2

 52 Acquisition et reconstruction Le temps d'écho minimal sur les systèmes d'imagerie pouvant être atteint dépend typiquement du temps nécessaire au spectromètre pour l'opération de transition d'un état d'émission à un état de réception. Il est possible de distinguer deux familles principales de schémas d'acquisition permettant d'atteindre ce minimum (illustrées en figure 3.17) : i) déclencher l'acquisition et l'encodage simultanément (correspondant à l'acquisition UTE), et ii) déclencher l'acquisition le plus rapidement possible après l'excitation, et suivant un encodage préalablement établi (correspondant à l'acquisition type « ZTE » (Zero Echo Time)). Le point commun de ces deux méthodes réside dans le fait que le centre de l'espace de Fourier est échantillonné en début d'acquisition, puis le long d'une ligne vers les hautes fréquences spatiales (acquisition radiale « center-out »). D'autres schémas d'acquisition similaires à la méthode i) existent, comme l'acquisition en spirale [182] ou le « twisted radial » [183], et ne seront pas abordés ici.

Figure 3 . 17 -

 317 Figure 3.17 -Schéma de séquence pour les acquisitions UTE et ZTE. L'événement « ADC » correspond à l'échantillonnage, et ∆ au temps nécessaire à l'imageur pour la transition émission/réception.

  Figure 3.18 -Représentation des trajectoires radiales en 2D (gauche) et 3D sphérique (droite).Schémas extraits des références[194] et [195].

  .71) où J 1 est la fonction de Bessel du premier ordre, Γ = T 2 /T acq , k max = γG 0 T acq , et T acq = N •∆t (N nombre de points acquis sur une ligne). À partir de ces expressions, il est possible d'extraire des informations relatives à la contamination d'un voxel par ses voisins (FWHM), ainsi qu'un RSB normalisé défini par P 2D,3D (0) × T acq , illustré en figure 3.19. Il est ainsi possible de remarquer une concurrence entre une FWHM à rendre la plus faible possible (idéalement unitaire pour qu'aucune contamination n'existe, se traduisant par un effet de flou, tel qu'illustré en figure 3.20), et un RSB relatif maximal pour des valeurs de Γ intermédiaires (T acq = 0,69 × T 2 en 3D, et T acq = 0,81 × T 2 en 2D). La simultanéité d'échantillonnage et d'encodage implique un début du premier événement sur la rampe des gradients d'encodage, induisant un espacement inter-point (∆k) nonuniforme lors de la montée de ceux-ci. De fait, les PSF en équations (3.70) et (3.71) n'ont plus la même forme analytique. En l'absence de compensation, ceci se caractérise par une perte d'informations dans les hautes fréquences spatiales (k max,ramp < k max ), aboutissant alors à un étalement des PSF respectives, comme illustré en figure 3.21 en considérant une pente linéaire de 100 et 200 µs en modalité 2D, et relativement à la condition idéale d'un temps de rampe nul. La conséquence est une élévation globale de la FWHM, ainsi qu'un décalage du

Figure 3 .

 3 Figure 3.19 -FWHM et RSB (normalisés par les maxima respectifs de chaque modalité) en fonction du rapport Γ = T 2 /T acq .

  subsiste. Celle-ci peut être modélisée par une non-linéarité et un retard de la transition des gradients de (G i = 0 mT/m) au plateau (G i = G 0 ), offrant un profil composé d'une première transition lisse, puis droite, et enfin lisse avant d'atteindre le plateau, et dépendant de la vitesse de montée, comme illustré en figure3.22.

Figure 3 .

 3 Figure 3.20 -Images UTE d'un rouleau de scotch (T 2 ≈ 0,66 ms, T E = 30 µs) pour T acq = 450 µs (a), et pour T acq = 1430 µs (b). D'autres phénomènes favorisent cet effet de flou, comme les inhomogénéités B 0 , pouvant néanmoins être compensées si un a priori de la déviation est connu. Images extraite de Rahmer et coll. [190].

Figure 3 .

 3 Figure 3.21 -FWHM et RSB normalisé en fonction du rapport Γ = T 2 /T acq en acquisition radiale 2D, avec prise en compte d'une rampe linéaire lors de la montée des gradients d'encodage. Les valeurs optimales de rapport Γ pour un RSB maximal (normalisé par le maximum obtenu dans le cas idéal d'un temps de rampe nul) sont respectivement de 0,81, 1,05 et 1,55 pour des temps de rampe de 0, 100 et 200 µs.

Figure 3 . 23 -

 323 Figure 3.23 -Illustration de la méthode proposée par Zhang et coll. [198] pour la mesure des profils de gradient. Image extraite et adaptée de [199].

Fourier.

  Cette étape est effectuée par interpolation en coordonnées cartésiennes de la grille radiale acquise. Un consensus sur le noyau d'interpolation a été établi pour les modalités non-cartésiennes, à savoir par la fonction de 202]. Cette fonction limite au mieux les effets de recouvrement spectral parmi les fonctions comparées en[203].Au préalable, il est appliqué une pondération aux points acquis en fonction de leur densité locale dans la grille. Usuellement, ces fonctions de compensation de densité (DCF) sont données par un filtre de Ram-Lak [204] : étapes pour la reconstruction est donnée par :1. Compensation de densité des points dans l'espace de Fourier ; 2. Interpolation et évaluation dans la grille cartésienne ; CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN 3. Transformée de Fourier inverse ; 4. Division de l'espace image par la transformée de Fourier du noyau d'interpolation (rolloff correction) ; 5. Recadrage (cropping).Chacune de ces étapes peut se transcrire en opérateurs[205, 206], et la reconstruction peut en conséquence être formulée en un problème d'optimisation. Il est alors possible de tirer parti de certaines caractéristiques de l'acquisition radiale. Par exemple, et en vue d'accélération de ce type de séquence, le sur-échantillonnage au centre de l'espace de Fourier permet de considérer la possibilité de réduire le nombre de lignes acquises[207, 208, 209], dont les quantités optimales (au sens d'un critère de Nyquist) sont de n s = 2πN 2 en 3D, et de n s = πN en 2D, N étant une des dimensions de la grille.

  Dans le cas particulier de la substance blanche d'apparence normale, le contenu d'un voxel est composé -dans le schéma le plus simple -d'eau (composante à T 2 long) et de myéline (composantes à T 2 court). Malheureusement, la composante majoritaire correspond à celle CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN de l'eau[START_REF] Horch | Characterization of 1H NMR signal in human cortical bone for magnetic resonance imaging[END_REF], qui est alors considérée comme contaminante dans le cadre de l'évaluation de la myéline en UTE.La mise en contraste positive de la composante courte pourrait permettre d'établir d'une sélectivité directe du signal de la partie solide de la myéline, permettant par ailleurs une caractérisation plus aisée à analyser. De fait, une méthode de suppression des composantes contaminantes est le plus souvent incluse dans la séquence[210, 211, 191, 212]. Pour ce faire, la technique majoritairement employée dans la littérature consiste en l'emploi d'une impulsion d'inversion suivie d'un délai de récupération (IR) de façon à ce que l'aimantation longitudinale de la composante à éliminer soit nulle avant l'impulsion d'excitation [213].Afin de compenser d'éventuelles inhomogénéités du champ RF, l'impulsion d'inversion est le plus souvent adiabatique[START_REF] Tannús | Adiabatic pulses[END_REF]. Il a été présenté en section 3.16 l'impact non-trivial d'une telle impulsion sur les composantes à T 2 court. La simplification usuelle pour la quantification de paramètres de ces composantes consiste à considérer que celles-ci sont saturées ou partiellement inversées par le processus d'inversion adiabatique[START_REF] Du | Measurement of T1 of the Ultrashort T2* Components in White Matter of the Brain at 3T[END_REF][START_REF] Du | Ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging of the short T2 components in white matter of the brain using a clinical 3T scanner[END_REF] 186, 181] -aspect qui peut être simulé en fonction de T 2 en première approche par la résolution numérique des équations de Bloch.Néanmoins, cette hypothèse permet de comprendre la génération du contraste pouvant être accompli : puisque les composantes d'intérêt sont partiellement atteintes par l'inversion et qu'elles disposent de leur propre dynamique de récupération longitudinale, il est fort probable qu'un contraste positif peut être généré sur les composantes courtes puisque la composante longue est supprimée.

Figure 3 . 24 -

 324 Figure 3.24 -Schéma de séquence IR-UTE 3D.

  .77) où Q est l'efficacité de l'inversion, T R le temps de répétition, et i τ i la somme des durées d'application de champ RF. Cette quantité est calculée de façon à annuler l'équation (B.1) selon T I, et de façon à fournir une aimantation longitudinale nulle avant l'excitation.

Figure 3 . 25 -

 325 Figure 3.25 -Évolution des aimantations M z et M xy pour la suppression du signal du T 2long de la substance blanche en IR-UTE. À l'instant de l'excitation précédant la lecture, l'aimantation M z de la composante longue de la SB est nulle, ne pouvant alors pas fournir de FID exploitable. La composante courte de la myéline est supposée être saturée à l'issue de l'inversion (t = 0).

  ont proposé une quantification T * 2 , T 1 et densité de protons (ρ abs ) de la composante courte de la SB sur sujet humain sain à 3 T, avec une moyenne de T * 2 = 0,42 ms, T 1 = 234 ms et ρ abs = 4,1 %. Par ailleurs, les études de Sheth et coll. [229] ont montré que le type d'excitation avait un impact sur l'estimation T * 2 dans une poudre d'extrait de myéline bovine, pouvant être la conséquence des effets de relaxation durant l'excitation, et suggérant la nécessité de modèles d'estimation plus robustes. Dans cette même étude, le même modèle évalué dans un assemblage de lipides myéliniques anhydres montre un comportement mono-composante dont la valeur augmente selon la mise en suspension (D 2 O ou H 2 O). Ceci suggère que la présence d'un solvant a un effet potentiel sur les interactions dipolaires dans la solution. D'autre part, l'expérience in vitro suggère qu'il est possible de détecter le signal de la MBP et des phospholipides en UTE.Fan et coll.[START_REF] Fan | Inversion recovery ultrashort echo time imaging of ultrashort T2 tissue components in ovine brain at 3 T: a sequential D2O exchange study[END_REF] ont confronté les constantes T * 2 de cerveaux bovins ex vivo et d'un assemblage comparable à la myéline dans le D 2 O, similairement aux expériences de Horch et coll.[START_REF] Horch | Origins of the ultrashort-T2 1H NMR signals in myelinated nerve: A direct measure of myelin content? Magnetic Resonance in[END_REF] et Wilhelm et coll.[START_REF] Wilhelm | Direct magnetic resonance detection of myelin and prospects for quantitative imaging of myelin density[END_REF]. Les valeurs T * 2 sont similaires entre la SB et la SG (respectivement 209 µs et 259 µs après 32h d'immersion), et, du fait de la condition des densités de protons des composantes longues quasi-nulles, suggèrent une substitution majeure de l'eau dans le tissu après 24h. L'accumulation d'ions ferriques a pu être observée dans les lésions en SEP[230], et la présence de cet agent paramagnétique implique un abaissement du T 2 local.Sheth et coll. [231]

  Tout d'abord, il est à préciser que la nature structurellement complexe du tissu myélinique représente un obstacle dans sa reproductibilité in vitro. Le groupe de San Diego [232, 229] appuie leurs études de sélectivité en analysant des mélanges de macromolécules compris dans la myéline, mais il est difficilement admissible d'établir une comparaison rigoureuse avec la structure localisée dans la SB saine. En effet, l'intrication des macromolécules (protéines, lipides et phospholipides), la densité de celles-ci et leurs dispositions favorisent un certain ordre caractéristique de la structure en termes d'interactions. En ce sens, les études en CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN

  Les méthodes quantitatives abordées dans ce chapitre sont porteuses d'informations de l'état effectif du tissu myélinisé, et chacune d'entre elle aborde et modélise différemment son aspect structurel. La relaxométrie T 2 mono-composante ne renferme pas d'informations significatives sur la structure de la myéline, et sa sensibilité pour la détection de lésions focales demeure faible. Le modèle de mesure de la MWF apporte supposément une information plus précise sur l'état de la gaine de myéline, mais un compromis est à trouver entre des temps d'acquisitions nonexcessifs (temps de répétition allongé, accumulation) et une déposition d'énergie limitée. De plus, aucun consensus n'est fixé quant à la valeur de la gamme de T 2 correspondant à la MWF en fonction du champ statique. L'imagerie du tenseur de diffusion repose sur un modèle relatif au comportement diffusif des molécules porteuses de spins résonants dans des milieux structurellement restreints. Les principaux obstacles pour l'analyse quantitative sont liés au RSB, au temps d'acquisition et aux hypothèses du modèle. L'imagerie par transfert d'aimantation s'intéresse plus précisément aux échanges entre les CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN réservoirs macromoléculaire et libre. Malheureusement, l'estimation paramétrique dépend du modèle employé, et la sensibilité des nombreux paramètres est inégale. De plus, en plus d'une déposition d'énergie certaine, la méthode reste sensible au RSB et aux hypothèses liées au nombre de réservoirs considérés. Le point commun des trois familles de techniques précédentes repose essentiellement en l'évaluation indirecte du contenu myélinique, et au travers des modèles discutés. La modalité UTE est, de par sa nature exploratoire directe du contenu relaxant rapidement, vraisemblablement plus sélective que ces techniques. Cependant, de nombreux obstacles subsistent, comme la faible densité de protons relative des composantes semi-solides en comparaison à la composante aqueuse, ou encore les difficultés techniques telles que la valeur des temps d'écho minimum possibles. L'exploration de la myéline est complexe du fait de l'inexistence de modèles in vitro représentatifs. En contexte clinique, les techniques UTE sont évaluées sur un modèle de démyélinisation de type SEP, lui-même présentant des variabilités locales en fonction de l'avancement de la pathologie. Par ailleurs, les techniques quantitatives telles le qMTI et l'analyse mc-T 2 sont difficilement exploitables à haut champ (≥ 7 T) clinique pour des raisons de déposition d'énergie et d'inhomogénéités de champ RF. L'exploration du tissu cérébral en est d'autant plus complexifiée. Dans ce qui suit, différentes méthodes UTE sont développées et présentées en vue d'établir de la sélectivité par rapport à la myéline sur modèle murin ex vivo, et sur un système préclinique. La sélection de coupe permet l'acquisition d'un plan excité et encodé spatialement. Comme décrit dans le chapitre précédent, l'un des objectifs primordiaux des séquences UTE consiste à réduire le temps séparant l'excitation de la lecture du signal à son minimum à partir d'une acquisition radiale « center-out ». Néanmoins, l'emploi de gradients de sélection de coupe dans le cadre d'une excitation sélective conventionnelle impose l'emploi d'une refocalisation de l'aimantation transversale par ces mêmes gradients, rallongeant le temps d'écho minimum. Afin de réduire ce délai au minimum, l'emploi d'une demi-impulsion dont l'enveloppe de la porteuse est adaptée (VERSE -Variable Rate Selective Excitation [235]) de façon à garantir la simultanéité de fin d'événement d'excitation RF et de gradient en condition de cohérence de phase représente une solution adaptée pour l'imagerie 2D des structures à T 2 court.Dans ce chapitre, les excitations VERSE majoritairement employées dans la littérature traitant de l'imagerie UTE-2D seront présentées[236, 237, 238, 239, 240, 241, 232, 214]. Pour ce faire, les bases nécessaires à la compréhension de la génération de telles impulsions seront abordées. Les impulsions VERSE utilisées dans la littérature consistent en un allongement d'une demi-impulsion initiale transformée, et leur performance pour l'excitation d'espèces à T 2 court est conséquemment réduite. Cependant, la transformation VERSE peut être modifiée suivant le formalisme Minimum-Time VERSE (MT-VERSE [242]) afin de produire une impulsion contractée en temps, tout en conservant la même sélectivité et le même phénomène d'état de focalisation en fin d'excitation [243]. Par la suite, et du fait que les systèmes de gradients ne fournissent pas rigoureusement une réponse identique au profil commandé et employé pour la génération d'impulsions VERSE, il sera proposé une méthode de correction de ces imperfections pouvant s'avérer critiques pour une excitation type VERSE en séquence UTE. Enfin, l'intégration de l'excitation MT-VERSE corrigée dans une séquence permettant la mise en contraste de composantes à T 2 court au sein d'une séquence composée d'un module d'inversion récupération et d'un module de lecture UTE avec excitation MT-VERSE (IR-UTE-MT-VERSE) sera présentée.

1

 1 Approximation d'excitation aux petits anglesEn modalité 2D, le mécanisme de sélection de coupe nécessite l'emploi de gradients de champ se superposant au champ statique, induisant une distribution linéaire de celui-ci dans chaque direction. Ce champ peut être complexifié de par l'utilisation simultanée des gradients dans les trois directions, et c'est à l'aide d'une combinaison entre le champ résultant et l'impulsion sélective que la sélection de coupe est effectuée, comme indiqué en chapitre 2. La problématique d'emploi d'impulsions sélectionnant une portion spatiale à partir d'impulsions symétriques modulées en amplitude repose sur le besoin d'une refocalisation après la fin de l'impulsion. Ceci vise à compenser le moment de gradient accumulé entre la moitié de l'impulsion et la descente non-immédiate des gradients de sélection de coupe. De fait, le temps d'écho minimum -désigné dans le cas de l'acquisition radiale comme le temps séparant le centre de l'impulsion symétrique et le début de la lecture -est intrinsèquement long (T E min > 1 ms).Le formalisme de la sélection de coupe présenté dans cette section a été abordé par Pauly et coll.[START_REF] Pauly | A k-space analysis of small-tip-angle excitation[END_REF]. Le modèle consiste à considérer qu'un événement de sélection de coupe se caractérise par le parcours d'un vecteur k au sein d'un plan de Fourier « excitation », et qu'un signal focalisé est généré lorsque | k| = 0. Sous l'hypothèse d'une excitation avec un angle de bascule faible (Small Tip-Angle Approximation (STA) ; soit pour un angle de bascule α < 30 • ), il est possible de décrire l'action d'une impulsion RF sur l'aimantation transversale de la façon suivante[START_REF] Pauly | A k-space analysis of small-tip-angle excitation[END_REF] :

CHAPITRE 4 . 4 . 1 . 2

 4412 MÉTHODE 2D UTE-VERSE translater le vecteur k d'une quantité égale à -k max tel qu'illustré en partie droite (chemin (2)) de la figure 4.1a, soit l'équivalent de la moitié de l'aire des gradients employés dans chaque direction durant l'impulsion RF. Réduction du temps d'écho en excitation sélective conventionnelle et impulsions VERSE Une première méthode permettant de réduire le temps d'écho consiste en la division équirépartie d'une impulsion symétrique initiale, et de n'appliquer que sa première partie sur le même jeu de gradients de sélection de coupe, eux-mêmes déclinés consécutivement en deux polarités. Le signal résultant de l'addition des signaux obtenus dans chaque polarité résulte théoriquement à une sélection de coupe équivalente à l'utilisation d'une impulsion complète. Cet effet est résumé en figure 4.1b, où l'on remarque une nécessité de refocalisation inhérente à la commutation non-instantanée du système de gradients, effet aussi présent dans le cas d'une impulsion symétrique. Ainsi, il est indispensable de mettre en place une refocalisation de l'aimantation, dont l'aire des gradients est égale à celle responsable de la dispersion induite par la rampe de gradient post-excitation. Une diminution significative du temps d'écho est observable (T E < 1 ms) -cependant dépendante des capacités du système de gradients et de son temps de rampe. Le formalisme STA indique une invariabilité de la coupe sélectionnée si la fonction de pondération W (k(t)) demeure constante. De fait, cette fonction peut voir ses composantes modifiées (B 1 (t) et | G(t)|), tout en conservant un rapport constant, et c'est sur ce principe que repose le formalisme VERSE. Cette technique a par ailleurs été employée à des fins de réduction du pic d'amplitude du champ RF pour la réduction de la SAR [244, 245, 246], pour la réduction du temps de répétition en séquence SSFP [242], ou encore pour l'optimisation des impulsions RF en transmission parallèle [245]. Dans le cas de la séquence UTE, cette technique est généralement utilisée afin de réduire le temps d'écho à des valeurs minimales [247, 183, 248] -jusqu'ici limitée à 8 µs dans la littérature sur imageur clinique [249, 223]. Cette valeur minimale dépend des capacités de l'imageur, et se voit réduite à 6 µs sur le système électronique Bruker AVANCE III HD utilisé dans le cadre de cette thèse. Afin d'atteindre cette valeur minimale, il convient de prendre en compte la rampe des gradients de sélection de coupe à l'issue de la demi-excitation, et de modifier la forme de la porteuse de l'impulsion RF de façon à conserver une fonction de pondération identique [250]. L'objectif final est donc de générer un couple optimal {B v 1 (t), G v (t)} à partir d'un couple {B 1 (t), G(t)} pour une demi-excitation, et dont les événements respectifs se terminent simultanément, tout en garantissant un état de refocalisation de l'aimantation et une sélection de coupe identique à l'issue de l'excitation. Ce cas est illustré en figure 4.1c.

Figure 4 . 1 - 2 T 0 G

 4120 Figure 4.1 -Illustration d'une sélection de coupe unidirectionnelle pour une impulsion sinc (a), demi-sinc, (b) et demi-sinc VERSE (c) à T BW = 8 durant l'application du gradient G z (gauche), et chemin du vecteur k correspondant (droite) en fonction des événements d'impulsion RF et de gradient. k max est défini par k max = γ 2

  de façon à inclure les limitations physiques de l'imageur (contraintes de maximum d'amplitude des impulsions RF, et de maximum d'amplitude et de bande passante du système de gradients) en un problème d'optimisation. Le principe repose en une transposition de W (k(t)) dans un domaine euclidien unidimensionnel de longueur d'arc [252], dont la métrique est définie, en reprenant les notations de [245], par :s(t) ≡ γ t 0 | G(t )|dt . (4.3) Dans cet espace, la condition de transformation optimale à partir d'un couple pour une CHAPITRE 4. MÉTHODE 2D UTE-VERSE demi-impulsion {B 1 (t), G(t)} est alors donnée par :

  |dt longueur d'arc, et ṡ(0) = | G ss | afin d'initialiser la résolution sur le plateau des gradients de sélection de coupe. Cette dernière condition permet d'éviter tout étirement de l'impulsion lors de la montée du gradient. La porteuse de l'impulsion RF est alors égale, après détermination de | G v (s)|, à :

. 6 ) 1 = 4 . 2

 6142 Le résultat d'une telle manipulation est illustré en figure 4.1c pour le cas d'une demiimpulsion sinc.Conception d'impulsions Minimum-Time VERSEIl a été abordé en chapitre 3.5.1 l'importance de la durée de l'impulsion RF sur la quantité de signal générée dans les structures à T 2 courts. On recherche donc à pouvoir contracter l'impulsion RF tout en conservant la même qualité de sélection de coupe ainsi qu'un temps d'écho minimum[242, 245]. Le remodelage VERSE est adaptable sous la forme d'une contrainte supplémentaire visant à générer une impulsion contractée en temps (MT-VERSE), réduisant alors l'impact de la relaxation d'une espèce à T 2 donné durant son excitation. En conception VERSE, | G ss | demeure identique. De fait, le pic d'impulsion RF B pic 1 ne peut que diminuer de par l'étirement de la porteuse à angle de bascule constant, et l'incorporation de contraintes liées à l'imageur n'est pas nécessaire. En conception MT-VERSE, ces contraintes physiques sont à respecter, et se formulent en une modification de l'équation (4.5) tel que : les différentes opérations de génération de demi-impulsions RF gaussienne, Hamming-sinc et Shinnar-Leroux (SLR) par les méthodes VERSE et MT-VERSE. Les profils de sélection de coupe de ces impulsions (illustrés dans la colonne de droite) sont simulés par résolution numérique des équations de Bloch (2.8) pour un système de spins homogènes en résonance à T 1 /T 2 = 100/1000 ms, une épaisseur de coupe de 1 mm, et pour B max 150 µT, G max = 442 mT/m et S max = 3660 T/m/s. Dans le respect des contraintes de l'imageur, la contraction du couple {B 1 (t), G(t)} en MT-VERSE se traduit par une élévation des amplitudes relatives des deux variables jusqu'à ce que l'une des contraintes soient atteintes. Dans le cas d'une impulsion gaussienne, le T BW demeure relativement faible, et la contrainte principale s'établira en priorité sur le système de gradients, fournissant alors une impulsion très courte, mais dont le B pic 1 est élevé. Une impulsion fournissant une coupe plus droite comme la SLR à T BW = 8 possédera une limite dépendant de la fonction de pondération (premier terme de l'équation (4.7)). Aucune différence de sélectivité n'est à prévoir dans ce cas idéal pour une même demiimpulsion déclinée en sa version classique, VERSE ou MT-VERSE. Dans le cas de cette simulation, la contrainte majeure est l'amplitude maximale du gradient de sélection de coupe G max . Défi de la sélection de coupe MT-VERSE et intégration d'une correction Il a été évoqué précédemment l'intérêt de l'utilisation d'une demi-impulsion MT-VERSE afin de prévenir le phénomène de relaxation durant l'excitation. Ceci est d'autant plus important à haut champ du fait qu'une diminution de la constante de temps T 2 est à prévoir. Malheureusement, les systèmes d'imagerie RMN précliniques possédant des gradients à amplitudes maximum élevées souffrent le plus souvent de phénomènes de non-linéarités et de retards lors des phases de transition (montée/descente). D'une façon rigoureuse en séquence cartésienne, ces non-idéalités sont compensées et n'ont aucun effet délétère pour les refocalisations, les encodages ou les lectures. Dans le cas d'une demi-impulsion VERSE, il est nécessaire de prendre en compte ces dérives induisant de potentiels effets néfastes sur la sélection de coupe. La simulation d'un

Figure 4 . 2 -

 42 Figure 4.2 -Profils d'une demi-impulsion gaussienne (T BW = 2,37), Hamming-sinc (T BW = 5) et Shinnar-LeRoux (T BW = 8) dans des formes conventionnelles, VERSE et MT-VERSE (colonnes de gauche), et aimantations relatives obtenues dans chaque polarité de gradient (M + y et M - y ) avant sommation des signaux (M + xy + M - xy ) pour un profil de coupe correspondant à une sélection de 1 mm d'épaisseur, et d'angle de bascule de 60 • (colonne de droite). M +/x ne sont pas représentées puisque confondues avec l'aimantation totale. L'état d'opposition de phase de M + y et M - y résulte dans un cas idéal en un profil nul après sommation.

Figure 4 . 3 -

 43 Figure 4.3 -Profils de coupe des aimantations générées par une demi-impulsion SLR à TBW = 3 (τ RF = 128 µs) avec G max = 442 mT/m et S max = 3660 mT/m/s dans le cas idéal (haut) et dans un cas de retard du gradient de sélection de coupe de 40 µs (bas).

  Couple

Figure 4 . 4 -

 44 Figure 4.4 -Logigramme de l'adaptation du l'impulsion VERSE/MT-VERSE à la réponse non-idéale d'un gradient de sélection de coupe mono-directionnel.

La figure 4 .

 4 5 montre les profils des demi-impulsions MT-VERSE initiale et corrigée, ainsi que les profils des impulsions de gradient théorique et mesuré. Il apparaît qu'avec une telle impulsion, la majorité de l'excitation s'effectue sur la rampe descente du gradient de sélection de coupe. Le retard à mi-hauteur (G = G max /2) entre les gradients théorique et mesuré est estimé à ∆t ≈ 23 µs, et celui entre les fins simultanées (G = 1%G max ) des impulsions initiale et corrigée de ∆t ≈ 54 µs. La figure 4.6 illustre les projections des coupes corrigée et non corrigée. Le profil de sélection de coupe est qualitativement amélioré, et l'amplitude des oscillations en dehors de la coupe d'intérêt considérablement diminuée. Le bas de chaque projection correspond au morceau de gomme (T 2 court), et la différence de quantité de signal est notable entre le gel d'agar (bande en hyper-intensité) et celui-ci dans la coupe obtenue en correction. La figure 4.7 montre les coupes du fantôme contenant le morceau de Lego sans, et avec correction. Dans sa première version, une quantité importante d'éléments du fantôme en dehors de la coupe sélectionnée sont visibles. Cet effet est qualitativement limité dans la version corrigée, ce qui est en accord avec l'expérience précédente.

Figure 4 . 5 -

 45 Figure 4.5 -Profils des demi-impulsions MT-VERSE originale et corrigée (a), et profils des gradients de sélection de coupe théorique et mesuré (b). L'impulsion corrigée se termine à 1% de l'amplitude maximale (G max = 442 mT/m) du gradient mesuré, indiqué par la ligne rouge en pointillés.

Figure 4 . 6 -

 46 Figure 4.6 -Projection des profils de sélection de coupe non corrigé (a) et corrigé (b) sur le fantôme contenant le morceau de gomme. Les courbes rouges au dessus de chaque image correspondent aux profils de coupe des projections selon les lignes en pointillés rouges, respectivement. L'hypo-signal en bas des projections correspond au morceau de gomme.

Figure 4 . 7 -

 47 Figure 4.7 -Coupes 2D du fantôme contenant le morceau de Lego, acquises à partir du couple non corrigé (gauche) et corrigé (droite).

CHAPITRE 4 .

 4 MÉTHODE 2D UTE-VERSE Discussion Les effets de retard et de non-linéarité du système de gradients représentent une contrainte non-négligeable dans l'utilisation d'impulsions VERSE et MT-VERSE. Ces dernières peuvent être prises en compte au travers d'un remodelage de la demi-impulsion VERSE, améliorant ainsi la sélection de coupe. Le point le plus contraignant de cette méthode réside dans la présence d'une longue transition lisse nécessaire au gradient pour atteindre un état théoriquement nul : l'impulsion initialement pensée pour être la plus courte possible selon ces caractéristiques est, dans le cas présenté, allongée de 54 µs. Une combinaison plus adéquate serait de pré-distordre le gradient de sélection de coupe [254], et de compenser le résiduel d'imperfection avec un remodelage de l'impulsion MT-VERSE. Une telle manipulation permettrait alors de limiter l'étirement de l'impulsion corrigée dans la méthode proposée. Afin de rendre la sélection de coupe toujours plus robuste, l'emploi d'impulsions de saturation localisées autour de la coupe d'intérêt représenterait une alternative de choix [256, 257]. En effet, malgré une amélioration significative de la sélection spatiale, des oscillations de faibles amplitudes subsistent de part et d'autre de la coupe sélectionnée. Celles-ci pourraient être rendues d'autant plus faibles si préalablement saturées.

4. 3

 3 Adaptation IR-UTE-MT-VERSE et quantification T * 2 Afin de permettre la mise en contraste positif de composantes à T 2 court, un module d'inversion-récupération est accommodé au module d'excitation VERSE, similairement à ce qui a été présenté en section 3.5.3. Cette technique invite à considérer l'évolution du système de spins en deux parties distinctes : • l'aimantation de la composante T 2 longue inversée (Q = -1), octroyant alors la possibilité d'une suppression de celle-ci suivant un délai T I optimal entre l'impulsion d'inversion et l'impulsion d'excitation sélective (équation (3.77)) ; • l'aimantation de la composante T 2 courte réagissant différemment lors de l'inversion, tel que présenté en simulation en section 3.5.1 [66]. Par conséquent, la génération du contraste optimal entre une composante courte et une composante longue repose majoritairement sur la suppression de la composante longue. Une telle manipulation est accommodée en une séquence désignée dans la suite par IR-UTE-VERSE, dont le schéma de séquence est illustré en figure 4.8 pour une sélection de coupe monodirectionnelle. Dans celle-ci, une impulsion non-sélective d'inversion adiabatique est employée en préparation, suivie d'un gradient de déphasage, puis du module d'excitation composé de l'impulsion VERSE décrite précédemment, et enfin d'une lecture radiale center-out. Les gradients de sélection de coupe déclinés en deux polarités sont précédés d'un gradient identique

Figure 4 . 9 -

 49 Figure 4.9 -Coupe projetée du fantôme de Lego et d'eau dopée (gauche), et profils extraits du Lego (ligne pointillée) et de l'eau (ligne pleine).

Figure 4 . 10 -

 410 Figure 4.10 -Coupes du fantôme pour les différents T I explorés (gauche), et coupe de référence en l'absence d'inversion (droite).

Figure 4 . 11 -

 411 Figure 4.11 -Coupes du fantôme en fonction de T E (gauche), et évolutions des signaux du Lego, de l'eau et du bruit en fonction de T E (droite), et pour la première (haut) et seconde (bas) série d'acquisitions. Les signaux tracés correspondent aux moyennes extraites dans les régions d'intérêt indiquée en rouge. La région d'intérêt du bruit (non montrée) a été dessinée hors de l'objet dans une région dépourvue d'artefacts.

  La génération et la correction par prise en compte du profil réel du gradient de sélection de coupe et ré-adaptation de l'impulsion d'excitation a permis de considérablement améliorer le profil sélectionné. Cependant, la technique de correction présentée rallonge le temps d'excitation, pouvant occasionner un phénomène de relaxation durant l'excitation de composantes courtes [178, 229]. De façon similaire à la lecture radiale, la méthode VERSE est sensible aux inhomogénéités de champ statique. L'effet principal sera alors spatialement distribué au travers d'épaisseurs de coupe variant d'un voxel à un autre en fonction de ∆B 0 . Un phénomène de volume partiel peut alors être observé. Une solution à cette contrainte consisterait à employer une correction adaptée du champ statique par shimming. En dépit des efforts et de l'amélioration considérable du profil de coupe sélectionné après correction, il n'a pas été possible de générer des résultats cohérents dans le cadre de la séquence IR-UTE-VERSE, même si un contraste intéressant à pu être généré in vitro sur un morceau de polymère plastique. Dans le chapitre précédent, les difficultés rencontrées pour la sélection de coupe et les propositions de solution n'ont pas permis d'aboutir à une séquence stable pour la quantification T * 2 des composantes courtes sur objet test. De surcroît, les impulsions de lecture demeuraient longues (τ RF > 100 µs), occasionnant un phénomène de relaxation durant l'excitation. Cet aspect est d'autant plus important à haut champ du fait d'une relaxation spin-spin croissante. Harkins et coll. [259] ont proposé un nouveau schéma pour la sélection de coupe en modalité UTE-2D. Cette technique consiste en la combinaison par soustraction de deux plans de Fourier acquis successivement. Chacun d'eux est constitué d'une excitation non-sélective pour la lecture, et précédée ou non d'une impulsion de saturation spatialement sélective. La soustraction des deux espaces projetés et encodés en 2D aboutit en une sélection de la coupe saturée. Cette technique permet essentiellement de s'affranchir des limitations liées au système de gradients jouant un rôle déterminant dans le schéma d'excitation VERSE en décorrélant les impulsions de sélection et de lecture. Dans ce chapitre, cette séquence (saturation-based UTE -satUTE) sera présentée. L'élément central de la séquence concerne l'impulsion de saturation qui doit permettre une sélection optimale de l'ensemble des espèces (i.e., T 2 courts et longs). La méthode est originellement proposée avec une saturation gaussienne [259], ne possédant intrinsèquement pas une sélectivité droite au profit d'une durée d'impulsion faible. Il sera alors proposé l'emploi d'une autre classe d'impulsion symétrique modulée en fréquence pour la saturation, fournissant une sélection droite et une excitation plus efficace qu'une impulsion conventionnelle [179]. L'efficacité d'une telle impulsion sera démontrée en simulation sur objet test. Enfin, l'intégration de la séquence accommodée de la nouvelle impulsion de saturation et d'un module d'inversion-récupération pour la suppression des espèces à T 2 long (IR-satUTE) sera abordée. Une première quantification et mise en contraste positif de composantes courtes sur un échantillon ex vivo seront présentées [260].

Figure 5 . 2 -

 52 Figure 5.2 -Illustration du processus de sélection de coupe dans la séquence satUTE. Un premier espace de Fourier est acquis sans impulsion de saturation sélective, et un second avec. La soustraction de ces deux espaces résulte en un espace dont l'information est exclusivement concentrée dans la coupe sélectionnée.

CHAPITRE 5 .

 5 MÉTHODE 2D SATURATION-BASED UTEd'amplitude de l'impulsion. La fraction de bande de transition (F T W ) et la bande passante effective de l'impulsion ( BW ) sont définies par :

CHAPITRE 5 .Figure 5 . 3 - 1

 5531 Figure 5.3 -Logigramme de la génération d'impulsions QP-SLR.

Figure 5 . 4 -

 54 Figure 5.4 -Module (gauche) et phase enveloppée (droite) d'une impulsion QP-SLR.

Figure 5 . 5 -

 55 Figure 5.5 -Illustration de l'effet d'une impulsion QP-SLR sur l'aimantation longitudinale d'espèces en fonction de T 2 , et pour différentes valeurs de B pic 1 .

  L'effet de chaque impulsion sur le profil de coupe (épaisseur = 1 mm) a été simulé par résolution numérique des équations deBloch (2.8) pour une espèce à T 2 de 0,3 ms pour la composante courte, et de 100 ms pour la composante longue. L'aimantation longitudinale M S z (z) est ainsi étudiée sur un segment de ±3 mm dans l'unique direction (Oz). Aucun effet de relaxation longitudinale durant l'excitation n'est considéré (T 1 τ sat ). L'aimantation est considérée à l'équilibre au préalable de la saturation (M S z (t < 0) = M 0 ), et le délai entre la saturation et l'excitation (de paramètres α = 90 • et τ = 70 µs) est négligé (T S T 1 ). Ainsi, l'aimantation transversale résultante est donnée, selon l'équation (5.1) et pour T E = 0 ms, par :M xy (z) = |M 0 -M S z (z)| × f xy (T 2 , α, τ ). (5.6) Du fait des excitations longues, un aplatissement du profil de coupe de composantes à T 2 court est à prévoir [191, 263]. Ainsi, la quantité de signal générée dans la coupe peut être biaisée par l'aimantation issue en dehors de la coupe d'intérêt. Afin de quantifier la contribution relative de cette aimantation indésirable dans un objet homogène, il est proposé d'évaluer la quantité suivante : M xy (z) est l'aimantation transversale de la composante excitée, ST est l'épaisseur de coupe à sélectionner, et β est la distance moyenne depuis le centre de la coupe pour atteindre 1 % de l'amplitude maximale de l'aimantation transversale. Additionnellement, la largeur à mi-hauteur du profil généré (F ) est estimée puisque indicative du phénomène d'aplatissement. Les expériences ont été menées sur le même imageur que celui décrit en chapitre 4.2. Une antenne volumique 86-mm en émission couplée à une antenne de surface en réception pour tête de souris (Bruker, Ettlingen) est utilisée. Un fantôme composé d'un unique morceau de Lego (T * 2 ≈ 0,3 ms) a été imagé à l'aide des quatre impulsions citées plus haut. Dans une CHAPITRE 5. MÉTHODE 2D SATURATION-BASED UTE première expérience, une des directions de lecture a été basculée dans la direction de coupe afin d'apprécier le profil généré le long de l'objet. Dans une seconde expérience, le RSB est étudié sur les vues axiales sélectionnées. Les paramètres de séquence sont les suivants : T R/T E/T S = 500/0,01/2,1 ms, α = 90 • , τ = 0,07 ms, taille de matrice = 128x128, épaisseur de coupe ST = 1 mm, bande passante en réception = 200 kHz, nombre de trajectoires = 1604, et une dimension de voxel dans le plan de 100x100 µm 2 dans la première expérience (4 accumulations ; temps d'acquisition par coupe = 107 min), et 150x150 µm 2 dans la seconde (2 accumulations ; temps d'acquisition par coupe = 53 min).

Figure 5 . 6 -

 56 Figure 5.6 -Profils de coupe en séquence satUTE à partir d'impulsions conventionnelles et QP-SLR de mêmes B pic 1 . Les traits verticaux rouges correspondent à la valeur seuil ±β.

Figure 5 . 7 - 2 L

 572 Figure 5.7 -Profils extraits (a) des vues projetées (b), et vues axiales correspondantes (c) à partir de l'impulsion QP-SLR, gaussienne, SLR5 et SLR10 (colonnes). Les profils extraits correspondent à la ligne rouge verticale (première colonne (b)), et sont normalisés par le maximum d'amplitude du profil obtenu avec l'impulsion QP-SLR. La double ligne horizontale sur l'image à l'extrémité droite indique la position des vues axiales.

Figure 5 . 8 -

 58 Figure 5.8 -Schéma de séquence IR-satUTE.

CHAPITRE 5 .

 5 MÉTHODE 2D SATURATION-BASED UTE Théorie La complexité de la modélisation des aimantations est accrue du fait de l'addition d'une impulsion supplémentaire, aboutissant à une séquence à trois impulsions (Inversion -Saturation -Excitation) avant la lecture du signal. De façon analogue au développement des équations de Bloch décrit en Annexe B, et sous l'hypothèse que RD T 2 et d'un spoiling idéal avant l'excitation rectangulaire, les aimantations longitudinales dans la coupe d'intérêt avant l'impulsion de lecture sont décrites par :

. 10 )

 10 Dans le cas d'une espèce à T 2 suffisamment long, il est possible négliger temps d'impulsion par rapport à T 2 , soit :

  2. Une antenne volumique 86-mm en émission couplée à une antenne de surface en réception pour tête de souris (Bruker, Ettlingen) est utilisée. Une tête de souris fixée et conservée dans le paraformaldéhyde 4 % est immergée dans un solvant anhydre (PFPE -Galden, Solvay), en vue de son imagerie en IR-satUTE. Les paramètres de relaxométrie de la substance grise dans le cortex par des méthodes conventionnelles 2D (Saturation-Recovery Spin Echo et Multi-Spin Echo) ont permis une estimation T 1 /T 2 = 896/52 ms. L'impulsion de saturation QP-SLR employée dans les expériences décrites en section 5.3.1 a été utilisée. Pour l'estimation du T I optimal, la solution à l'équation (5.13) pour un angle α sat = 97 • et pour Q = -1 a été calculée. Les paramètres de séquence sont : T R/T S = 500/2,1 ms, α = 90 • , τ = 0,07 ms, T I = 201 ms avec une impulsion d'inversion HS1 (BW = 5 kHz, τ inv = 15,57 ms), taille de matrice = 128x128, épaisseur de coupe = 1 mm, taille des voxels dans le plan = 100x100 µm 2 , nombre de trajectoires = 804, et bande passante en réception = 200 kHz (3 accumulations, temps d'acquisition par image = 80 min). Pour la quantification T * 2

CHAPITRE 5 .

 5 MÉTHODE 2D SATURATION-BASED UTE Une espèce majoritaire et chimiquement déplacée a pu être estimée dans le corps calleux, avec ∆f = -921 ± 400 Hz et un T * 2,2 de 12,38 ± 1,74 ms (ρ 2 = 72,5 ± 2,0%). En parallèle, une composante ultracourte à T * 2,1 = 0,15±0,04 ms (ρ 1 = 27,5±3,9%) est estimée. La composante T 2 la plus longue (T * 2,3 > 100 ms) n'a pas pu être estimée (ρ 3 ≈ 0%), témoignant d'une suppression efficace de l'aimantation indésirable. Globalement, le modèle décrit significativement l'évolution du signal dans le corps calleux (R 2 adj = 0,98).

Figure 5 . 9 -

 59 Figure 5.9 -Vues en séquence MSE à T E = 50 ms (a) et IR-satUTE à T E = 0,015 ms (b), et courbes expérimentales et estimées du signal du corps calleux (c) et de l'os crânien (d) en fonction de T E. Les courbes sont normalisées par rapport aux S 0 respectivement estimés. Les régions d'intérêt pour chaque composante sont indiquées en rouge sur les sous-figures.

2 .

 2 La séquence satUTE permet l'acquisition d'une coupe par la combinaison d'une impulsion de saturation sélective et d'une impulsion rectangulaire non-sélective et courte. Cette méthode permet donc de se soustraire des problématiques de refocalisations de gradients de sélection de coupe après l'impulsion de lecture, permettant un temps d'écho minimum identique à celui d'une acquisition radiale center-out 3D. Par ailleurs, l'emploi d'une impulsion rectangulaire courte pour la lecture réduit l'effet d'excitation-relaxation de la composante d'intérêt, garantissant une génération de signal efficace. De plus, le principe de sélection de coupe est décorrélé et emploie une impulsion sélective symétrique, ce qui constitue une caractéristique remarquable pour une séquence UTE 2D de par la simplicité d'implémentation en comparaison à la sélection de coupe en modalité UTE-VERSE. Cependant, de par l'utilisation d'une impulsion non-sélective, il est impossible de procéder à un entrelacement des coupes pour une acquisition multi-coupes. Par conséquent, une acquisition séquentielle est obligatoire, mais il est possible de conserver l'espace de Fourier acquis sans saturation pour l'ensemble des volume saturés différemment. L'IR-satUTE a permis de mettre en évidence un contraste dans des structures à T 2 courts de la substance blanche d'une tête de souris. Ceci a été rendu possible de par l'utilisation d'un mécanisme de suppression d'une composante à T 2 long, basée sur le principe d'inversionrécupération. Cependant, seule une composante longue peut être rigoureusement supprimée par ce mécanisme. La suppression de plusieurs composantes est envisageable par l'emploi d'une impulsion d'inversion supplémentaire [265], mais au prix d'une pénalisation importante de la quantité de signal de la composante courte puisque doublement saturée. L'acquisition d'une coupe étant générée après soustraction de deux espaces de Fourier, le RSB est réduit d'un facteur √ Comparé à une séquence UTE-VERSE, ce facteur est encore plus faible (×2) du fait que celle-ci combine de façon constructive les signaux acquis sur les deux polarités de gradients de sélection de coupe. Ce point peut devenir critique dans un cas où la quantité de signal (ici celle de la composante T 2 -courte) est déjà limitée par 1) sa faible densité de protons, 2) l'utilisation d'une impulsion d'inversion adiabatique pour la suppression des T 2 -longs qui sature la composante d'intérêt, et 3) l'épaisseur importante de la coupe sélectionnée favorisant les effets de volume partiel. Ainsi, garantir un contraste important dans les structures à T 2 courts nécessite un matériel adéquat, ainsi que l'établissement d'un consensus entre la durée du protocole en cas d'accumulations nécessaires et l'épaisseur de la coupe d'intérêt. Dans la mesure où la bascule des aimantations lors de la saturation est conditionnée par l'amplitude pic de l'impulsion RF, les inhomogénéités de champ B 1 pourraient avoir un effet spatialement localisé. Cet inconvénient se traduirait alors en une inhomogénéité d'intensité de signal du fait d'une suppression ou d'une saturation partielle. Les effets de transfert d'aimantation n'ont pas été abordés dans cette partie. Néanmoins, ils peuvent être responsables de variations de l'épaisseur de la sélection de coupe dans le cas de l'emploi d'une impulsion de saturation telle que celle utilisée [259]. En comparaison, les demi-impulsions type VERSE sont uniquement affectées par l'effet d'excitation-relaxation.

  d'une impulsion d'excitation non-sélective comporte l'intérêt majeur de permettre des temps d'écho minimum avec l'utilisation d'impulsions rectangulaires courtes. Ainsi, la modalité UTE 3D peut s'avérer avantageuse pour la couverture d'un volume d'intérêt en s'affranchissant des contraintes de sélection de coupe. De plus, la modalité présente un RSB intrinsèquement supérieur à un équivalent 2D comprenant le même nombre de coupes. Cependant, le principal désavantage concerne le temps d'acquisition pouvant devenir prohibitif en acquisition radiale 3D. D'une manière générale, la réponse à cette contrainte consiste en l'emploi d'un temps de répétition court (T R < 100 ms), ainsi que d'une accélération en réduisant le nombre de lignes acquises dans l'espace de Fourier. Cette dernière méthode peut cependant devenir pénalisante du fait qu'une réduction importante occasionne des artefacts à la reconstruction. Des méthodes tentent de tirer parti de l'aspect creux de l'espace de Fourier fortement moyenné en son centre (k = 0) au travers de reconstructions régularisées [266, 267], mais ces méthodes peuvent sur-lisser le volume résultant, et ne sont à considérer qu'en cas d'une prépondérance en densité de protons de la composante d'intérêt à l'acquisition afin de garantir un RSB suffisant. Manhard et coll. [268] et Carl et coll. [181] ont tiré parti de l'effet de moyennage du centre de l'espace de Fourier en proposant une adaptation de la méthode 3D IR-UTE consistant en l'acquisition de plusieurs lignes dans une unique répétition (excitations à angles de bascule constants (CFA) dans un module de lecture « Multi-shot » (MS)), et dans le cadre de l'imagerie osseuse. Ce concept a par la suite été repris par Li et coll. [186] dans une séquence IR-PETRA [185] sur le même tissu, avec la particularité de l'inclusion d'une série d'angles de bascule adaptés (AFA) dans le module MS. De par ses nombreux paramètres et son efficacité pour la suppression de signaux à T 2 longs, la séquence IR-UTE Multi-shot (IR-UTE-MS) peut s'avérer adaptée pour l'exploration quantitative de la myéline. Cependant, un modèle de l'évolution de l'aimantation d'une composante à T 2 court est nécessaire au travers d'un développement des équations de Bloch, et sera présenté en première section de ce chapitre. Par la suite, les deux schémas d'excitation CHAPITRE 6. MÉTHODE 3D IR-UTE MULTI-SHOT AFA et CFA seront comparés expérimentalement sur objet test en condition de suppression de la composante T 2 -longue [269]. Enfin, une méthode pour la quantification T 1 d'une composante à T 2 court en condition de suppression d'une composante longue en IR-UTE-MS sera proposée. 6.1 Séquence IR-UTE-MS La séquence IR-UTE-MS, illustrée en figure 6.1 emploie une suite d'impulsions d'excitation après le module d'inversion. L'aimantation évolue suivant les excitations successives, mais l'acquisition radiale center-out moyenne le signal recueilli, réduisant alors de potentiels effets de la différence d'intensité des aimantations transversales générées.

Figure 6 . 1 -

 61 Figure 6.1 -Schéma de séquence IR-UTE-MS.

. 1 )

 1 CHAPITRE 6. MÉTHODE 3D IR-UTE MULTI-SHOTavec M 0 aimantation à l'équilibre thermique, f z fonction prenant en compte la relaxation T 2 durant l'excitation lors de la bascule de l'aimantation longitudinale (équation (3.67)),Q efficacité d'inversion, {E I /E τ /E R } = {e -T I/T 1 /e -τ /T 1 /e -RD/T 1 }, τ délaientre chaque excitation, T I délai d'inversion, RD délai entre le module d'excitation et T R, et N le nombre de lignes acquises par répétition. L'aimantation avant la i-ème impulsion (i ∈ 2; N ) est alors donnée par :

. 4 )

 4 où f xy correspond à la fonction analogue à f z pour la bascule de l'aimantation transversale (équation (3.66)), et α = {α 1 , • • • , α N }. Le développement de ces équations est donné en Annexe C. Dans le cas où la composante excitée est saturée par l'impulsion d'inversion (Q = 0), l'expression de M - z,1 se réduit alors à :

  l'IR-UTE à T R constant, ou élongation du T R à temps d'acquisition constant. Le second point se révèle avantageux dans la mesure où la dynamique de récupération de l'aimantation longitudinale de la composante courte est conditionnée par le délai T I, lui-même optimisé pour la suppression de la composante longue. Il s'agit d'un point critique dans le mécanisme IR-UTE, car l'efficacité de la séquence pour la génération du signal d'intérêt est définie par CHAPITRE 6. MÉTHODE 3D IR-UTE MULTI-SHOT ce délai. Par exemple, pour une impulsion d'inversion de 8 ms (Q = -1), une impulsion d'excitation instantanée, et un T R = 50 ms, la suppression d'une composante longue à T 1 = 1000 ms nécessite un T I = 20,8 ms (équation (3.77)). Ainsi, à temps d'acquisition constant, un T R plus important aboutit à une récupération (T I) plus longue, et présente donc plus de signal exploitable par une composante courte saturée ou partiellement inversée pour la lecture. C'est cet aspect qui caractérise l'intérêt de la séquence IR-UTE-MS. En figure 6.2 est présenté un exemple de rapport entre les aimantations transversales d'une composante courte résultante en IR-UTE-MS et en IR-UTE en fonction de T R, à temps d'acquisition identique. Ainsi, pour un T R fixe en IR-UTE-MS, le temps de répétition équivalent en IR-UTE est alors de T R/N , où N est le nombre d'excitations dans le module MS. Les quantités M xy sont calculées selon la moyenne des aimantations transversales générées après chaque impulsion, et simulées selon les paramètres suivants : T S 1 /T S 2 = 300/0,5 ms, τ = 5 ms, τ RF /τ inv = 0,03/8 ms. La composante d'intérêt est supposée saturée par l'inversion adiabatique (Q = 0). En IR-UTE-MS, le module MS est composé de cinq impulsions en schéma CFA. Une variation de l'aimantation générée est à prévoir selon l'angle appliqué. Cette variation est évaluée selon un angle α constant de 10, 40 et 80 • . En IR-UTE, un unique angle α = 90 • est employé afin de générer le maximum d'aimantation transversale. Enfin, et en première approche, le délai T I optimal dans les deux méthodes est évalué pour chaque valeur de T R (variant de 50 à 1000 ms) afin de supprimer une composante à T 2 long tel que T L 1 = 1000 ms, et selon l'équation (6.4) [265] : T I = argmin T I ||S(S 0 , T I, τ, τ RF , τ inv , T R, Q, α, N, T 1 , T 2 )|| 2 2 , (6.6) en supposant une inversion parfaite de la composante longue (Q = -1), ainsi qu'un spoiling idéal avant chaque excitation. Cette hypothèse de spoiling en IR-UTE-MS est cependant incorrecte du fait que la composante longue est excitée à intervalles de temps faibles (τ < T L 2 ), alors que son aimantation longitudinale est non-nulle lors de la série d'excitations. Une approche itérative sur T I est employée à l'aide de l'algorithme EPG en fonction des paramètres de séquence afin d'annuler l'aimantation transversale moyenne, avec une phase des impulsions successives fixée à φ 0 = 0 • . Il apparaît qu'une quantité de signal supérieure est systématiquement générée en IR-UTE-MS dans la composante courte pour α = 40 • et dans la gamme de T R étudiée. Les deux autres angles semblent moins performants lorsque le temps de répétition est allongé, essentiellement du fait que la suite d'impulsions ne génère pas suffisamment d'aimantation (α = 10 • ), ou alors la sature lors des excitations successives (α = 80 • ).

Figure 6 . 2 -

 62 Figure 6.2 -Rapport des aimantations transversales théoriquement générées en séquence IR-UTE-MS (M M S xy ) et IR-UTE (M SS xy ) en fonction de T R pour un temps d'acquisition identique (N = 5), et pour un angle α constant en IR-UTE-MS et α IR = 90 • en IR-UTE. Une saturation de la composante courte (Q = 0) est supposée suivant l'impulsion d'inversion (τ inv = 8 ms). La ligne rouge indique le rapport d'égalité des aimantations entre les deux méthodes M M S xy = M SS xy .

Algorithme 1

 1 [186] ont proposé un schéma d'excitation à angles adaptés dans le train d'impulsions du module MS. L'objectif de ce schéma, tel qu'initialement proposé, consiste à maximiser la quantité de signal générée de la composante T 2 courte dans le train d'impulsions en la considérant préalablement saturée par l'inversion, mais aussi de maintenir l'aimantation transversale constante après chaque impulsion. Cependant, l'absence de constance n'a vraisemblablement pas d'impact à l'image, comme indiquent les résultats et discussions des références[186, 181, 216, 268, 271, 270]. De plus, le schéma AFA nécessite un a priori sur les constantes T S 1 etT S 2 ,en plus d'une hypothèse de saturation de la composante courte après l'inversion (Q = 0). Dans cette section, il sera proposé une comparaison des deux schémas AFA et CFA en termes de génération de quantité de signal sur une composante à T 2 court, et en condition de suppression du signal d'une composante longue. Théorie L'algorithme permettant l'établissement de la suite d'angles de bascule dans le schéma AFA consiste en une recherche par dichotomie [186]. Sous l'hypothèse d'une saturation de la composante courte après inversion, et en fixant M 0 = 1, la forme complète de la recherche est donnée en algorithme 1. Estimation des angles {α 1 , • • • , α N } en schéma d'excitation AFA 1: entrées : propriétés du tissu à T 2 court (T S 1 /T S 2 ), paramètres de séquence (T I/T R/τ /τ RF /τ inv /N ), et contrainte de l'imageur en termes d'angle maximal (α max ) 2: sorties : série d'angles {α 1 , • • • , α N } 3: initialisation : calcul des aimantations limites M min = 0 et M max = 1 -e -T I/T 1 4: tant que |M min -M max | > seuil faire 5: calcul de l'aimantation cible M mid = (M min + M max )

Figure 6 . 3 -

 63 Figure 6.3 -Logigramme pour la recherche des paramètres optimaux en IR-UTE-MS selon les schémas d'excitation.

α

  max = 90 • . La durée d'excitation devant être la plus courte possible, les imageurs cliniques actuels pourraient présenter des difficultés à fournir la puissance nécessaire, réduisant alors l'efficacité du schéma. Par exemple, la limite α max = 40 • dans la publication d'origine [186] fournit alors un rapport R = -1 % pour α CF A = 40 • et pour les paramètres utilisés en expériences. Deux schémas d'excitations ont été proposés dans cette section. L'effet de moyennage offrant un degré de liberté supplémentaire, il est avantageux d'établir un schéma maximisant

Figure 6 . 4 -

 64 Figure 6.4 -Rapport R simulé (ligne solide) et expérimental (cercles) selon α CF A (gauche), et vues axiales des acquisitions en SPGR, AFA et CFA (droite). La même dynamique est utilisée pour images acquises en IR-UTE-MS.

. 11 )

 11 Matériels et méthodesUn échantillon d'humérus humain (obtenu par un programme du don de corps à la science auprès de l'Institut d'Anatomie de la faculté de médecine de Strasbourg), dont les tissus et la moelle ont été retirés, est immergé dans un gel d'eau dopé (1,5% agar-agar, 0,5 mM Ni 2+ ;T L 1 /T L 2 =1400/70 ms) et utilisé sur le même imageur décrit en chapitre 4.2, et à partir d'une antenne volumique en émission-réception 72-mm (Bruker, Ettlingen). Les paramètres de séquence fixes sont : taille de matrice = 128x128x128, taille des voxels = 300x300x500 µm 3 , T E = 0,01 ms, τ = 5 ms, τ RF = 0,03 ms, et une impulsion d'inversion HS1 (BW = 5 kHz, τ inv = 15,57 ms). Afin d'établir d'une première estimation T 1 , l'échantillon est imagé à partir de la séquence IR-UTE (N = 1) pour α = 90 • , T R = 200 ms, et une série de T I = 10/30/50/80/ 110/140/170 ms (17118 projections, temps d'acquisition par volume = 57 min). Les paramètres S 0 , T 1 et Q sont alors estimés à partir de l'équation

  37,5; 55,0; 72,5; 90,0 • }, et T R = 200/300/400/500 ms (34242 projections, et temps d'acquisition respectif par volume de 23,0/34,5/46,0/57,5 min). Le T I optimal est estimé de façon itérative selon ces paramètres et à partir de l'algorithme simulant les états de configuration. La série de T I s'élève respectivement à T I = 72,1/112,0/155,0/196,8 ms. Le modèle en équation (6.10) étant basé sur la série d'angles de bascule, une correction de celle-ci est effectuée à l'aide d'une cartographie B 1 dans l'os cortical à partir d'une séquence AFI-UTE [272]. La séquence et l'estimation s'apparentent à celles définies en Annexe A avec un module de lecture UTE. Les paramètres de séquence sont T R 1 /T R 2 /T E = 7/35/0,01 ms, α = 60 • , et τ RF = 0,03 ms. Le signal estimé dans l'os cortical correspond au signal moyen extrait dans une région d'intérêt. Les résultats sont exprimés sous la forme (paramètre estimé ± borne de Cramér-Rao). Résultats La figure 6.5 illustre les courbes expérimentales et estimées selon les méthodes IR-UTE et IR-UTE-MS, ainsi que les vues axiales de l'échantillon. La méthode AFI-UTE a permis d'estimer un B rel 1 de 0,96 ± 0,01 dans la région d'intérêt correspondante. Les estimations de T 1 et Q sont similaires dans les deux séquences, avec respectivement T 1 = 138,0 ± 20,1 et Q = -0,24 ± 0,02 en IR-UTE, et T 1 = 140,0 ± 9,7 et Q = -0,22 ± 0,05 en IR-UTE-MS.Chaque estimation présente un coefficient de corrélation R 2 adj > 0,99.

Figure 6 . 5 -

 65 Figure 6.5 -Courbes expérimentale et estimée, et vues axiales respectives en IR-UTE (a) et IR-UTE-MS (b). Les signaux sont normalisés par les paramètres estimés S 0 respectifs. La région d'intérêt utilisée est dessinée en rouge sur la dernière vue axiale en IR-UTE.

  d'acquisition identique. Au travers d'une modélisation appropriée de l'évolution des aimantations en jeu en profitant de l'effet de moyennage en acquisition radiale, une suppression d'une composante aqueuse et une étude de l'évolution de la quantité de signal dans une composante à T 2 court a été accomplie. Dans le cas présenté sur objet test, le schéma d'excitation AFA en condition favorable (α max = 90 • ) ne pourvoit pas une quantité de signal significativement supérieure au schéma CFA, et nécessite la connaissance d'a priori pour son CHAPITRE 6. MÉTHODE 3D IR-UTE MULTI-SHOT établissement. Par la suite, la possibilité d'une quantification T 1 dans une composante courte en IR-UTE-MS a été démontrée en condition de suppression d'une composante aqueuse.

  signal dans la composante d'intérêt et une déposition d'énergie moindre en comparaison à la séquence IR-UTE, la méthode est toujours basée sur l'emploi d'une inversion adiabatique marquant une perturbation de l'aimantation des composantes courtes. Il en résulte une contrainte se traduisant par une limitation inhérente de la quantité de signal disponible dans la composante d'intérêt, ainsi qu'un effet de filtrage de ces espèces [275]. La suppression physique et efficace d'une espèce à T 2 long est accomplie à partir d'impulsions d'inversion. D'autres schémas proposent une atténuation des composantes contaminantes, comme abordé en section 3.5.3, mais demeurent limitées et pénalisantes en termes de RSB. Ainsi, le développement d'un schéma de suppression de composantes à T 2 long répondant à ces limitations serait d'un grand intérêt. La méthode exclusivement employée dans la littérature pour la suppression physique de composantes à T 2 long en séquence IRM-UTE est basée sur le module de préparation inversionrécupération. Cette méthode est efficace, simple d'implémentation, et peut être déclinée pour le filtrage de composantes courtes en UTE (e.g., dans l'os cortical [264, 277, 268, 278]). Dans le cadre de l'imagerie de la myéline, la suppression de composantes longues est nécessaire pour l'observation directe des composantes courtes. Comme précédemment abordé, le module d'inversion-récupération est pénalisant pour la maximisation de l'aimantation dans de telles composantes. Lors du développement et de la modélisation des séquences implémentées au cours de la thèse, il est apparu un comportement remarquable de l'aimantation transversale dans une séquence UTE préparée par une impulsion rectangulaire conventionnelle. En effet, en fonction de la pondération en diffusion induite par les gradients de spoil dans cette séquence, l'aimantation peut être modulée afin d'annuler le signal consécutif à l'excitation précédant la lecture. L'objet de ce chapitre est l'étude de cette séquence 3D (Diff-UTE [279]) dans sa capacité de suppression de composantes T 2 -longues et diffusives, ainsi que dans ses limitations. Une comparaison en termes de génération de quantité de signal dans les composantes courtes par rapport à la méthode IR-UTE conventionnelle est présentée. Enfin, une quantification T * 2 de l'os cortical et de la substance blanche d'une tête de souris ex vivo saine en condition de suppression de composantes à T 2 long est proposée [280].

Figure 7 . 1 -

 71 Figure 7.1 -Schéma de séquence Diff-UTE. Les gradients de spoil employés pour la pondération de diffusion sont repérés après l'impulsion de préparation (Gδ), et avant la fin de la répétition (Gδ ).

CHAPITRE 7 .

 7 MÉTHODE 3D DIFF-UTEoù f xy est la fonction analogue à f z pour l'aimantation transversale (équation(3.66)).

  de façon similaire à la séquence AFI [281]. Enfin, et selon une géométrie isotrope et une bande passante en réception fixée, le moment minimum (Gδ) min dans le segment de préparation pour générer un déphasage de 2π dans un voxel est donné par : (Gδ) min = G read τ read , (7.6) où G read et τ read sont respectivement l'amplitude maximale et la durée d'un des gradients de CHAPITRE 7. MÉTHODE 3D DIFF-UTE lecture. Le moment minimum appliqué dans le segment de lecture est alors égal à n×(Gδ) min , aboutissant à un équivalent de b-valeur d'ordre 0 (voir équation (2.84)) d'un ordre n 3 fois plus grand que celui induit par la lecture dans son segment. Par conséquent, l'effet de diffusion par les gradients de lecture est négligé.

  et pour α 1 /α 2 = 80/57 • , selon : T 1 /T 2 = 1412/50 ms et D = 0,7 µm 2 /ms pour le muscle squelettique, T 1 /T 2 = 4000/2000 ms et D = 2,2 µm 2 /ms pour le LCS, T 1 /T 2 = 1820/99 ms et D = 0,8 µm 2 /ms pour la substance grise, et T 1 /T 2 = 1084/69 ms et D = 0,8 µm 2 /ms pour la substance blanche. La suppression étant basée sur les angles de bascule, une évaluation des effets de déviation selon B 0 est menée. La bascule équivalente lors de la déviation du champ statique est donnée en équation (2.20) dans le cas d'une impulsion rectangulaire, et sous l'hypothèse d'une distribution spectrale ponctuelle et centrée en ∆ω = γ∆B 0 pour la composante longue. La durée d'impulsion τ 2 est supposée suffisamment courte pour négliger d'éventuels effets d'inhomogénéités de B 0 . En revanche, τ 1 étant à maintenir aussi long que possible, la bande passante de l'impulsion résultante se voit toujours plus étroite. Les déviations hors-résonances sont évaluées pour des valeurs de -600 à 600 Hz, avec un délai τ 1 de 0,5 à 3 ms, et suivant une valeur de Gδ garantissant une suppression dans le cas idéal f 0 = 0 Hz, et pour α 1 = 90 • . La suppression est par ailleurs sensible aux inhomogénéités de champ B 1 . À paramètres fixés, S L est évalué pour une déviation ∆B 1 de -10 % à 10 %, et α 1 de 60 à 90 • . De la même façon que B 0 , une valeur de Gδ fixe et optimale est estimée après optimisation de α 2 dans le cas idéal (∆B 1 = 0). Enfin, la robustesse aux inhomogénéités de champ B 1 est évaluée pour une déviation de ±15% à α 1 = 90 • , et pour des valeurs arbitraires de α 2 de 1 à 90 • . De façon similaire, une valeur de Gδ optimale est évaluée pour le cas idéal, et utilisée pour chaque valeur de déviation. Une expérience in vitro est menée. Un échantillon de Lego (T S 1 /T S 2 ≈ 300/0,315 ms) est immergé dans une eau dopée (1 mM Ni 2+ ; T L 1 /T L 2 = 590/295 ms, D = 1,81 µm 2 /ms) et utilisé sur le même imageur décrit en chapitre 4.2, et à partir d'une antenne volumique en émission de 86-mm et d'une antenne de surface en réception pour tête de souris (Bruker, Ettlingen). L'évaluation de l'évolution du signal de l'eau en fonction de la pondération de diffusion est menée pour 24 valeurs linéairement espacées de Gδ entre 120,2 et 488,2 mT/m.ms, et pour des couples optimisés {α 1 /α 2 } = {90,0 • /62,1 • , 80,0 • /57,0 • , 70,0 • /51,8 • , 60,0 • /46,7 • }. τ 1 et T E sont fixés respectivement à 1 et 0,02 ms, T R 1 /T R 2 = 5/25 ms, Φ 0 = 0 • , bande passante en réception = 150 kHz, taille de matrice = 96x96x96, taille des voxels = 0,26 mm isotrope (28733 projections, temps d'acquisition par volume = 15 min). Résultats La figure 7.2 illustre la possibilité de suppression de S L en fonction de Gδ et α 1 . Le seuil de suppression est systématiquement atteint pour α 1 > 76 • , et la bande se dédouble pour α 1 ∈ [79 • ; 87 • ]. Aucune suppression n'est possible pour une valeur de α 1 < 76 • . La figure 7.3 illustre la sensibilité de l'apparition du seuil de suppression en fonction des variabilités de D, T L 1 et T L 2 . La tolérance au biais des estimations est relativement élevée, avec une invariabilité jusqu'à ±25 % dans chaque cas. La figure 7.4 représente l'évolution du signal S L en fonction de Gδ pour des paramètres de tissus biologiques. Dans ces conditions, une suppression est possible pour l'ensemble des tissus. Cependant, pour le muscle squelettique, le signal n'atteint pas une valeur stricte S L = 0 %M 0 . Ceci est attribué au fait que le tissu possède une valeur de T 2 faible en comparaison des autres.

Figure 7 . 2 -

 72 Figure 7.2 -Simulation de S L en fonction de l'angle de bascule α 1 et de la pondération Gδ. α 2 est systématiquement optimisé en fonction du α 1 variable. La bande bleue désigne le seuil de suppression arbitraire précédemment défini (S L < 0,05%M 0 ). Les paramètres de simulation sont T L 1 /T L 2 = 1000/100 ms, T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms, D = 1,00 µm 2 /ms, τ 1 /τ 2 = 1/0,07 ms, T R 1 /T R 2 = 5/25 ms.

Figure 7 . 3 -

 73 Figure 7.3 -Simulation de S L en fonction de la pondération Gδ et des variabilités de T L 1 (a), T L 2 (b) et D (c) par rapport à leur valeur nominale respective. La bande bleue désigne le seuil de suppression arbitraire précédemment défini (S L < 0,05%M 0 ). Les paramètres de simulation sont T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms, D = 1,00 µm 2 /ms, τ 1 /τ 2 = 1/0,07 ms, T R 1 /T R 2 = 5/25 ms.

Figure 7 . 4 -

 74 Figure 7.4 -Simulation de S L en fonction de Gδ pour les tissus biologiques : muscle squelettique (MS, tirets, T 1 /T 2 = 1412/50 ms, D = 0,7 µm 2 /ms), liquide cérébro-spinal (LCS, ligne solide, T 1 /T 2 = 4000/2000 ms, D = 2,2 µm 2 /ms), substance grise (SG, pointillés, T 1 /T 2 = 1820/99 ms, D = 0,8 µm 2 /ms) et substance blanche (SB, pointillés/tirets, T 1 /T 2 = 1084/69 ms, D = 0,8 µm 2 /ms). Paramètres de simulation : T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms, τ 1 /τ 2 = 1/0,07 ms, α 1 /α 2 = 80/57,0 • et T R 1 /T R 2 = 5/25 ms. La bande bleue désigne le seuil de suppression arbitraire précédemment défini (S L < 0,05%M 0 ).

Figure 7 . 5 -

 75 Figure 7.5 -Signaux S L simulés en fonction de τ 1 et ∆ω (a), de α 1 et ∆B 1 (b), et de α 2 et ∆B 1 pour α 1 = 90 • (c). La ligne horizontale blanche en (c) indique la valeur optimale α 2 dans le cas présenté. Paramètres de simulation : T L 1 /T L 2 = 1000/100 ms, T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms, D = 1,00 µm 2 /ms, τ 1 /τ 2 = 1/0,07 ms, T R 1 /T R 2 = 5/25 ms. La bande bleue désigne le seuil de suppression arbitraire précédemment défini (S L < 0,05%M 0 ).

Figure 7 . 6 -

 76 Figure 7.6 -Évolution des signaux de l'eau dopée (cercles), de l'échantillon de Lego (croix) et du bruit (cercles pleins) en fonction de Gδ, et pour des valeurs initiales α 1 de 60 • (a), 70 • (b), 80 • (c), et 90 • (d). Les signaux expérimentaux sont normalisés par l'intensité du signal de l'eau à α 1 = 60 • et Gδ = 488 mT/m.ms, en supposant un spoiling total par pondération de diffusion. La ligne bleue correspond à la courbe simulée du signal de l'eau. Les signaux respectifs sont les moyennes des signaux dans la région d'intérêt A pour l'eau, et B pour le Lego. La région du bruit est tracée en dehors de l'objet. Les vues coronales de l'objet sont données selon les couples {a,e}, {b,f}, {c,g}, {d,h}, et correspondent aux valeurs de Gδ indiquée par la ligne en pointillés verticale sur les figures respectives. Paramètres de simulation : T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms, τ 1 /τ 2 = 1/0,07 ms, α 1 /α 2 = 80/57,0 • et T R 1 /T R 2 = 5/25 ms.

Figure 7 . 8 -

 78 Figure 7.8 -Simulation du signal de la composante à T 2 court en fonction de τ 1 et α 1 . α 2 est systématiquement optimisé selon ces variables. La ligne en pointillés délimite la zone où le signal à T 2 long peut être supprimé (S L < 0,05%M 0 ) ou non (S L > 0,05%M 0 ). Paramètres de simulation : T L 1 /T L 2 = 1000/100 ms, T S 1 /T S 2 = 300/0,315 ms, D = 1,00 µm 2 /ms, τ 2 = 0,07 ms, T R 1 /T R 2 = 5/25 ms.

Figure 7 . 10 -

 710 Figure 7.10 -Coupes coronales acquises en Diff-UTE pour τ 1 de 1,0 à 3,0 ms (en haut à gauche), en IR-UTE pour T I de 11,5 à 12,3 ms (en bas à gauche), et rapport des signaux de l'échantillon de Lego entre les deux modalités selon la moyenne de signal dans une région d'intérêt. La même dynamique est utilisée sur les vues coronales. Le T R est maintenu constant pour chaque acquisition Diff-UTE et IR-UTE.

Figure 7 . 11 -

 711 Figure 7.11 -Vues en séquence pondérée T 2 à T R/T E = 1000/45 ms (a) et Diff-UTE à T E = 0,008 ms (b), et courbes expérimentales et estimées du signal du corps calleux (c) et de l'os crânien (d) en fonction de T E. Les courbes sont normalisées par rapport aux S 0 respectivement estimés. Les régions d'intérêt pour chaque composante sont décrites en rouge sur les sous-figures correspondantes.

8 . 1

 81 Une nouvelle méthode permettant la suppression effective d'une composante à T 2 long par pondération de diffusion a été présentée. Parallèlement, le degré de liberté dégagé par l'absence d'emploi d'une impulsion d'inversion dans la séquence Diff-UTE permet la maximisation du signal de la composante courte de façon similaire à l'angle de Ernst en séquence SPGR[START_REF] Ernst | Application of fourier transform spectroscopy to magnetic resonance[END_REF]. Cette méthode s'est montrée plus avantageuse que l'IR-UTE sur ce dernier point in vitro en condition de suppression de la composante longue. Enfin, les résultats ex vivo pour la quantification T * 2 de la substance blanche et de l'os cortical aboutissent à des résultats simi-laires à l'IR-satUTE présentés en section 4.2 (i.e., une composante courte à T * 2 < 150 µs et une composante plus longue T * 2 > 5 ms présentant un déplacement chimique). La méthode Diff-UTE pourrait être adaptée en séquence UTE-2D rapide du fait du T R court nécessaire, mais requiert l'emploi d'impulsions sélectives VERSE. De plus, la complexification de la pondération de diffusion serait accrue de par l'emploi de gradients de sélection de coupe pouvant être intenses selon l'impulsion d'excitation et l'épaisseur de coupe, comme abordé en chapitre 4.Jusqu'ici en Diff-UTE, le mécanisme de suppression par pondération de diffusion a été étudié et simulé dans une unique direction. Toutes autres pondérations dans les autres directions de l'espace (induites par les gradients de lecture par exemple) ont été négligées du fait de la pondération dominante dans la direction de spoil effective. Les valeurs de moment de gradient sont relativement élevées dans les études proposées dans ce chapitre, et pourraient s'avérer contraignantes sur système clinique. Cependant, il est tout à fait possible de tirer profit des autres gradients orthogonaux pour moduler la pondération -les b-valeurs résultantes se cumulant en une pondération totale[START_REF] Weigel | Extended phase graphs with anisotropic diffusion[END_REF]. Cet aspect complexifie néanmoins le dimensionnement du problème numérique, et nécessite toujours plus d'a priori sur les coefficients de diffusion apparents avec la quantité de directions de spoiling employée. Néanmoins, cette anisotropie diffusive, vraisemblablement présente dans les tissus biologiques, pourrait être prise à partie au travers de l'établissement d'un motif en Diff-UTE permettant une sélectivité de suppression par rapport à la diffusivité locale du tissu. Cet aspect permettrait d'abaisser l'amplitude potentiellement élevée et nécessaire des gradients dans le cas d'une unique direction. Pour ce faire, et afin de réduire la complexité de l'évolution du graphe des états de configurations, les moments de gradient dans les directions de diffusion supplémentaires pourraient être maintenus nuls dans chaque segment. Ceci permettrait de n'avoir à considérer qu'un graphe mono-dimensionnel, tout en profitant des pondérations additionnelles. Dans ce chapitre, il sera traité la sélectivité à la démyélinisation des méthodes IR-UTE-VERSE, IR-satUTE, IR-UTE et IR-UTE-MS présentées et développées précédemment. Pour ce faire, une comparaison systématique des métriques UTE avec d'autres paramètres quantitatifs et sensibles à la myélinisation issus des modalités qMT et DTI est effectuée au travers d'une étude confrontant deux cerveaux de souris ex vivo, respectivement sain et démyélinisé par douze semaines d'ingestion de cuprizone. Une analyse des métriques sensibles à la démyélinisation ainsi que de leurs inter-corrélations respectives est effectuée afin de renseigner au mieux de l'apport de chacune d'entre elles dans la variabilité de la pathologie induite par l'agent démyélinisant. Les régions anatomiques étudiées sont le corps calleux (scindé en régions médiale (CCm) et latérales (CCl)), ainsi que le cortex somato-sensoriel (couches 2/3 à 6a selon l'atlas Allen 1 ). Du fait de la forte sensibilité des paramètres de fraction macromoléculaire (f ) et de diffusivité radiale (λ ⊥ ) [149, 285, 286], seuls ces derniers seront confrontés aux métriques UTE lors des analyses. Matériels et méthodes Deux souris femelles C57BL/6 ont été sacrifiées : une saine (Contrôle) à l'âge de 14 semaines, et une pathologique (Cuprizone) à l'âge de 20 semaines. La souris Cuprizone a suivi un régime comprenant une ingestion de cuprizone mélangée (0,2%) dans la nourriture standard durant les 12 semaines précédant le sacrifice. Les souris ont été perfusées par du paraformaldéhyde (PFA) à 4% (temps nominal : 10 min) sous anesthésie profonde, précédé d'une perfusion au sérum physiologique. Les temps de perfusion ont été adaptés en fonction du poids de l'animal (Contrôle : 21,6 g ; Cuprizone : 15,8 g). Les têtes entières extraites dépourvues de revêtement cutané et de mandibule ont été par la suite conservées à 4 • C dans le PFA à 4% pour une durée comprise entre 15 et 30 jours avant d'être imagées.

CHAPITRE 8 . 8 . 2 1 = 20 ,

 882120 ÉVALUATION DES MÉTHODES IR-UTE La chaîne de traitement concernant les estimations paramétriques est fournie en annexe D. Les paramètres nIR-satUTE (en IR-satUTE) et nIR-UTE-VERSE (en IR-UTE-VERSE) sont estimés à partir de la coupe UTE acquise normalisée par le signal de l'os cortical crânien de la souris Contrôle (le gain en réception est fixé et identique entre les deux souris de chaque modalité), et selon la moyenne d'une ROI dans une zone supérieure. Les paramètres nIR-UTE (en IR-UTE) et nIR-UTE-MS (en IR-UTE-MS) sont estimés à partir du volume UTE correspondant normalisé par le signal d'un morceau de gomme spatialement identiquement placé dans l'ensemble des protocoles. Les méthodes quantitatives qMT, AFI et VFA étant basées sur une séquence SPGR, un spoiling de gradient important est systématiquement ordonné, ainsi qu'un spoiling RF (Φ 0 = 117 • en qMT et VFA, et Φ 0 = 128,6 • en AFI). Les protocoles DTI et qMT sont similaires à ceux de Thiessen et coll. [285], avec un angle de bascule proche de l'angle de Ernst dans les séquences MT-SPGR afin de maximiser le signal des tissus mous. L'estimation des métriques qMT est effectuée à l'aide de corrections B 1 (afin de tenir compte d'éventuelles inhomogénéités dans le champ de vue) et B 0 pour les hétérogénéités locales et les dérives temporelles. Du fait de l'utilisation d'une séquence AFI-SPGR pour l'estimation B 1 , un protocole VFA-SPGR pour la quantification T 1 a été utilisé en lieu et place d'une séquence conventionnelle de type écho de spin pouvant aboutir à un temps d'acquisition prohibitif. Les géométries et le placement des coupes et des volumes sont définis de façon à limiter le degré d'interpolation lors des recalages rigides précédant les estimations paramétriques. Les temps d'inversion des séquences UTE ont été déterminés quantitativement afin de supprimer le signal dans le corps calleux de chaque souris (T 1 ≈ 860 ms pour la souris Contrôle, et T 1 ≈ 1039 ms pour la souris Cuprizone) selon les équations (3.77) en IR-UTE-VERSE, (5.13) en IR-satUTE, (3.77) en IR-UTE et (6.6) en IR-UTE-MS. Évaluation des méthodes IR-UTE-VERSE et IR-satUTE Protocoles et analyses Le protocole d'imagerie 2D mono-coupe des différentes modalités et des dépendances est le suivant : -IR-UTE-VERSE : taille de matrice 128x128 (taille de voxel 100x100x1000 µm 3 , 402 projections), T R = 200 ms, T E = 20 µs, α = 90 • , τ RF = 0,364 ms, τ inv = 15,57 ms, T I = 64,0 ms pour la souris Contrôle, T I = 66,0 ms pour la souris Cuprizone, BW = 150 kHz, 32 accumulations (T acq = 85 min) ; -IR-satUTE : taille de matrice 128x128 (taille de voxel 100x100x1000 µm 3 , 1608 projections), T R = 500 ms, T E = 20 µs, impulsion de saturation décrite en section 5.3.1 (τ sat = 2,902 ms, B pic 18 µT), α = 90 • , τ RF = 0,02 ms, τ inv = 15,57 ms, T S = 5 ms, T I = 201,0 ms pour la souris Contrôle, T I = 205,0 ms pour la souris Cuprizone, BW = 150 kHz, 6 accumulations (T acq = 80 min) ; -qMT (MT-SPGR) : taille de matrice 128x128 (taille de voxel 100x100x1000 µm 3 ), T R/T E = 70/3,2 ms, décalage en fréquence des impulsions = 1/2/4/6/10/30 kHz, impulsion de saturation gaussienne (τ sat = 10,25 ms) avec B pic 1 = 5/10/20 µT, et un angle d'excitation de 22 • , 64 accumulations (128 accumulations pour MT 0 ) (T acq = 190 min) ; -B 0 -mapping (SPGR double écho) : taille de matrice 64x64x50 (taille de voxel 200x200x-1000 µm 3 ), acquis avant chaque série de B pic 1 du protocole qMT, 4 accumulations (T acq = 12 min) ; -B 1 -mapping (AFI-SPGR) : taille de matrice 48x48x50 (taille de voxel 266x266x1000 µm 3 ), T R 1 /T R 2 /T E = 15/60/2 ms et angle de bascule = 60 • , 4 accumulations, un scan précédant le protocole qMT, et un scan précédant le protocole T 1 (T acq = 24 min) ; -T 1 (VFA-SPGR) : taille de matrice 128x128 (taille de voxel 100x100x1000 µm 3 ), T R/ -T E = 100/3,5 ms, angles de bascule = 10/25/40/80 • , 64 accumulations (T acq = 54 min) ; -DTI (PGSE) : taille de matrice 128x128 (taille de voxel 100x100x1000 µm 3 ), T R/T E = 2000/27 ms, et 7 directions de diffusion à deux b-valeurs de 18,9 s/mm 2 et 1000,0 s/mm 2 , δ/∆ = 6/14 ms, 8 accumulations (T acq = 273 min). En analyses basées voxel, du fait du faible nombre d'échantillons, la moyenne, l'écarttype et la sensibilité à la démyélinisation dans les régions d'intérêt sont estimés dans le corps calleux global (médial et latéral joints) et dans le cortex somato-sensoriel, repérées dans la zone schématisée en figure 8.1. Le coefficient de corrélation de Spearman entre les différents paramètres quantitatifs est estimé dans ces mêmes régions, et en concaténant les données correspondantes des deux souris (Contrôle et Cuprizone). Résultats Après définitions des ROI, le nombre de voxels pour l'analyse est de n CTL = 71 contre n CTL = 86 dans le corps calleux, et n CTL = 230 contre n CTL = 168 dans le cortex.Les vues représentatives de chaque cartographie sont illustrées en figure 8.2. Les statistiques extraites des métriques nIR-UTE-VERSE, nIR-satUTE, f et λ ⊥ sont résumées en table 8.1. L'ensemble des métriques démontrent une moyenne significativement différente des distributions (p 0,001) dans le corps calleux par le test Student ou de Welsch selon le résultat du test d'égalité des variances (test de Fisher). Selon ces mêmes tests, aucune différence significative n'a pu être estimée dans le cortex entre les deux souris pour les métriques UTE. Une diminution de f , nIR-UTE-VERSE et nIR-satUTE est observée dans le corps calleux des régions entre les deux souris, ainsi qu'une augmentation similaire de λ ⊥ .

Figure 8 . 1 -

 81 Figure 8.1 -Placement des têtes de souris (a) et régions d'intérêt représentatives du cortex somato-sensoriel (CTX), et du corps calleux global (CC) (b). La tête est placée de façon à faire correspondre le centre de l'aimant à 5 mm de la partie inférieure de la scissure entre le bulbe olfactif et les hémisphères cérébraux. La coupe étudiée pour l'analyse statistique est délimitée en jaune.

Figure 8 . 2 -

 82 Figure 8.2 -Vues représentatives des cartographies nIR-UTE-VERSE, nIR-satUTE, f et λ ⊥ de la tête de souris Contrôle (haut) et Cuprizone (bas).

Figure 8 . 3 -

 83 Figure 8.3 -Diagramme de dispersion des métriques f , nIR-UTE-VERSE et nIR-satUTE et coefficients de corrélation de Spearman (p 0,001) des espèces jointes (puces pleines : Contrôle ; puces vides : Cuprizone) dans le corps calleux.

Figure 8 . 4 -

 84 Figure 8.4 -Placement des têtes de souris (a) et régions d'intérêt représentatives du cortex somato-sensoriel (CTX), et du corps calleux médial (CCm) et latéral (CCl) (b). La tête est placée de façon à faire correspondre le centre de l'aimant à 5 mm de la partie inférieure de la scissure entre le bulbe olfactif et les hémisphères cérébraux. Le paquet de coupes jointes étudié pour l'analyse statistique est délimité en jaune.

Figure 8 . 5 -

 85 Figure 8.5 -Vues représentatives des cartographies nIR-UTE, nIR-UTE-MS, f et λ ⊥ de la tête de souris Contrôle (haut) et Cuprizone (bas).

Figure 8 . 6 -

 86 Figure 8.6 -Diagramme de dispersion des métriques f , nIR-UTE et nIR-UTE-MS et coefficients de corrélation de Spearman (p 0,001) des espèces jointes (puces pleines : Contrôle ; puces vides : Cuprizone) dans le corps calleux.

  Dans ce chapitre, il sera traité la sélectivité à la démyélinisation de la méthode Diff-UTE développée et présentée précédemment. Pour ce faire, une comparaison systématique de la métrique UTE extraite avec d'autres paramètres quantitatifs et sensibles à la myélinisation issus des modalités qMT, DTI et mc-T 2 est effectuée au travers d'une étude de groupe dans le cerveau sur modèle murin ex vivo sain contre démyélinisé par la cuprizone. Une comparaison quantitative de ces paramètres avec un marquage immuno-histologique de la MBP est faite.

  figure 9.1) sont utilisées pour l'analyse de sensibilité. Un test de Shapiro-Wilk est employé sur chaque groupe et chaque paramètre afin d'établir de la normalité des distributions. Le cas échéant, un test de Student ou de Welsch bilatéral est effectué afin d'établir de la différence des moyennes des distributions, et en fonction d'un test de Fisher permettant d'établir de l'égalité des variances de celles-ci. Additionnellement, le coefficient de corrélation de Spearman entre les différents paramètres quantitatifs (IRM et histologique) est estimé sur les informations de régions moyennées (CCm et CCl) du corps calleux en joignant les distributions des deux groupes.

Figure 9 . 1 -

 91 Figure 9.1 -Placement des têtes de souris (a) et régions d'intérêt sur des coupes caudale (b) et rostrale (c) du cortex somato-sensoriel (CTX), et du corps calleux médial (CCm) et latéral (CCl). La tête est placée de façon à faire correspondre le centre de l'aimant à 5 mm de la partie inférieure de la scissure entre le bulbe olfactif et les hémisphères cérébraux. Les trois coupes jointes (jaune) correspondent à celles extraites des volumes 3D pour l'analyse statistique.

Figure 9 . 2 -

 92 Figure 9.2 -Vues représentatives des cartographies f , MWF, λ ⊥ , nDiff-UTE et MBP d'une tête de souris du groupe Contrôle (haut) et Cuprizone (bas).

Figure 9 . 3 -

 93 Figure 9.3 -Diagramme de dispersion des métriques f , MWF, λ ⊥ et nDiff-UTE contre MBP dans la région du corps calleux global. Les coefficients de corrélations et leurs p-valeurs respectives sont estimés à partir des groupes Contrôle (puces pleines) et Cuprizone conjoint (puces vides).

Figure 9 . 4 -

 94 Figure 9.4 -Diagramme de dispersion des métriques f , MWF et λ ⊥ contre nDiff-UTE. Les coefficients de corrélations et leurs p-valeurs respectives sont estimés à partir des groupes Contrôle (puces pleines) et Cuprizone conjoint (puces vides).

majoritaire à T 2 <

 2 40 ms à 7 T [285].Wood et coll. [297] ont pu estimer une fraction d'eau piégée dans les couches de myéline dans un protocole de fixation et de conservation similaire à celui de l'expérience présentée en Diff-UTE, et au travers de la méthode mcDESPOT[298].L'étude présentée ici est la première à quantifier la MWF en séquence MSE selon une méthode NNLS dans un modèle cuprizone sur petit animal. Les valeurs de MWF obtenues dans le corps calleux sont cohérentes avec les valeurs de la littérature sur sujet humain [108], mais demeurent inférieures à celles sur modèle murin par la méthode mcDESPOT dans l'étudede Wood et coll. [297] (MWF ≈ 20%). Cependant, la différence entre les estimations par les méthodes NNLS et mcDESPOT est la prise en compte des échanges aqueux entre les compartiments (eau myélinique et intra/extra-cellulaire) : cet aspect reflète la dynamique dans la microstructure, jusqu'ici négligée dans le modèle NNLS supposant un état statique du tissu myélinisé lors de son imagerie[299]. En ce sens, les valeurs de MWF estimées varient en fonction du modèle, de l'état tissulaire et de sa température.Leprince et coll.[START_REF] Leprince | Optimization of sample preparation for MRI of formaldehyde-fixed brains[END_REF] ont pu observer une variation du T 2 mono-composante en fonction du temps de conservation post-fixation. Ainsi, le choix de la fixation et de la conservation influence vraisemblablement le contenu tissulaire observable en RMN, et par conséquent l'estimation de la MWF. Dans notre étude, le choix de la gamme de T 2 pour l'estimation de la MWF a été qualitativement définie au travers de l'analyse du spectre moyen dans le CCm estimé dans une souris du groupe Contrôle. La valeur haute à 35 ms de cette gamme correspond à la valeur permettant de discriminer les distributions des compartiments d'eau myélinique et d'eau intra/extra-cellulaire. Une étude approfondie de l'effet de la fixation sur le comportement multi-composante dans le tissu cérébral apporterait plus d'informations sur les gammes optimales de T 2 à considérer sur modèle murin ex vivo. De par la nature du phénomène provoquant l'abaissement du T 2 dans le compartiment d'eau liée à la myéline, la métrique MWF est sensible à l'aspect structurel de la myéline. Ainsi, les corrélations modestement élevées avec λ ⊥ dans le corps calleux et le cortex supportent cette relation entre les deux métriques. L'analyse de sensibilité entre les deux groupes démontre la différence en moyennes des métriques suivant la démyélinisation. En ce sens, l'hypothèse soutenue consiste à considérer une homogénéité dans les groupes respectifs. Malheureusement, les estimations démontrent une dispersion dépendant de l'état du cerveau au moment de l'acquisition (e.g. conservation et atteinte par la cuprizone) et de l'estimation paramétrique. Cette analyse de sensibilité est donc modérément informative sur l'établissement d'une supériorité d'une métrique par rapport à une autre. Un plus grand nombre de sujets et une variabilité intra-groupe moindre permettraient de préciser les résultats. Dans cette étude, l'analyse a été effectuée en comparant la moyenne des voxels contenus dans des régions d'intérêt de chaque souris. En dépit d'une attention particulière, les variabilités inter-animales dans la définition des ROI peuvent biaiser ces estimations. Afin de réduire cette variabilité, un atlas pourrait être constitué pour chaque groupe, permettant alors une étude basée voxel théoriquement plus rigoureuse [300, 301]. Cependant la constitution d'un atlas demeure complexe du fait de la variabilité anatomique des animaux (d'origine pathologique ou consécutive à la souche de souris) et de la forte anisotropie des voxels dans l'étude présentée, par ailleurs favorisant les effets de volumes partiels. De plus, le contraste particulier généré dans les méthodes UTE avec suppression des composantes longues limitent l'estimation des transformations vers un atlas de ces images. Dans cette étude basée ROI, le critère d'information d'Akaike n'a malheureusement pas pu être estimé du fait d'une divergence lors de la régression logistique. Ce constat est attribué à une modélisation insuffisamment robuste et au faible nombre d'échantillons. Le choix de traitement de la moyenne d'intensités dans des régions contenues dans un volume couvrant le corps calleux a été déterminé par la distribution de la démyélinisation suivant l'atteinte de la cuprizone. En effet, durant un régime de cinq semaines, cette atteinte est globalement distribuée dans la zone étudiée (délimitée en figure 9.1) [302]. Néanmoins, une variabilité spatiale est à prévoir entre les différentes régions du corps calleux, et l'effet global est alors préférentiellement abordé au travers d'une analyse basée ROI. Une unique protéine a été marquée en histologie, et son intensité en fluorescence a démontré une corrélation importante avec les métriques IRM supposément indicatives du contenu macromoléculaire (f et nDiff-UTE). Idéalement, l'exploration des tissus en microscopie électronique apporterait plus d'informations sur la structure et le contenu myélinique, comme démontré dans l'étude de Thiessen et coll. [285]. Cependant, le protocole de fixation et de conservation (glutaraldéhyde et PFA) nécessaire pour cette modalité mène à un abaissement significatif de la valeur de T 2 , ainsi qu'un effet de mono-compartimentation dans le tissu cérébral, rendant alors impossible l'estimation de la MWF [285]. De plus, il a été démontré CHAPITRE 9. ÉVALUATION DE LA MÉTHODE DIFF-UTE qu'un abaissement trop important du T 2 mono-composante réduisait l'efficacité de la suppression du signal de l'eau dans la séquence Diff-UTE [279], occasionnant la superposition de signaux à T 2 longs et courts lors de l'acquisition.

9. 4 Conclusion 4 -

 44 Une comparaison des métriques quantitatives conventionnelles avec le signal généré en modalité Diff-UTE en conditions de suppression des composantes longues a été proposée en confrontant deux groupes d'animaux ex vivo, sains et démyélinisés par la cuprizone. Des corrélations élevées ont été estimées entre le signal UTE et f , les deux métriques présentant une sensibilité supposément importante au contenu macromoléculaire. De façon similaire aux résultats obtenus en modalité IR-UTE (chapitre 8), les corrélations et sensibilités dans le cortex sont moins importantes. L'origine du signal dans les modalités qMT et UTE relevant du réservoir macromoléculaire, il serait alors intéressant de discriminer les modèles en s'appuyant de marquages immuno-histologiques afin de déterminer les sources exactes du contraste généré.La méthode Diff-UTE présente des corrélations moins importantes avec la fraction d'eau piégée dans les couches de myéline et la diffusivité radiale. Ces métriques étant plus proches de la microstructure locale que du contenu de myéline, elles pourraient néanmoins s'avérer complémentaires dans l'évaluation de la myélinisation, similairement aux étudesde Stikov et coll. [303] reliant les métriques f et F A pour l'évaluation du g-ratio. À cette fin, une modélisation plus avancée du tissu myélinisé et des métriques IRM associées est indispensable.Conclusions et perspectivesD'un point de vue RMN, la myéline est une structure complexe composée majoritairement de protons contenus dans les protéines et les phospholipides. L'évaluation de cette structure est conventionnellement effectuée au travers de méthodes indirectes modélisant le comportement propre des protons aqueux environnants possédant des propriétés remarquables (diffusion, transfert d'aimantation, multi-compartimentation T 2 ). L'acquisition directe de signaux issus de la matrice semi-solide de la myéline s'avère être une technique efficace pour l'évaluation du contenu myélinique. Cependant, les protons de cette structure présentent un spectre T 2 dont les valeurs sont majoritairement inférieures à 1 ms, les rendant difficilement observables en séquences IRM conventionnelles basées sur l'acquisition d'échos. L'objectif du travail présenté dans ce manuscrit visait à développer et à optimiser des séquences UTE permettant de générer des contrastes positifs et sélectifs de la myéline dans la substance blanche. Deux familles de méthodes pour la suppression de signaux à T 2 long contaminant ont été présentées, à savoir une première employant un module d'inversion-récupération régulièrement utilisée dans la littérature, et une seconde, originale, tirant parti des effets de diffusion dans une séquence préparée et à temps de répétition modérément court. Un module d'acquisition UTE 2D ou 3D permet par la suite de faire l'acquisition de signaux issus de protons contenus dans des matrices semi-solides. Ainsi, les travaux ont été orientés dans un premier temps vers l'implémentation de méthodes UTE sur système IRM préclinique permettant des temps d'échos minimum (IR-UTE-VERSE, IR-satUTE et IR-UTE), puis vers des méthodes permettant de générer une quantité de signal des composantes d'intérêts plus importante (IR-UTE-MS et Diff-UTE). La technique IR-UTE-VERSE demeure la plus utilisée dans la littérature pour l'exploration de la myéline en modalité 2D. Celle-ci consiste à modifier conjointement une demi-impulsion radiofréquence sélective adaptée et des gradients de sélection de coupe associés (VERSE) afin de permettre un temps d'écho minimum, typiquement limité aux capacités de l'imageur. La principale difficulté technique consiste à garantir une simultanéité de fin des événements d'impulsion radiofréquence et de gradient. La durée d'impulsion d'excitation devant par ailleurs être la plus courte possible afin de maximiser l'efficacité de la bascule de l'aimantation d'espèces à T 2 court, une première proposition d'amélioration de la méthode VERSE existante a été proposée au travers de la méthode MT-VERSE. Cette méthode est équivalente à la méthode VERSE, mais tire parti des capacités de l'imageur pour contracter l'impulsion d'excitation en durée. En dépit de résultats préliminaires et de l'adaptation d'un module d'inversion-récupération, la méthode n'a pas permis la quantification T * 2 sur fantôme du fait d'un comportement incohérent avec l'élongation de T E. En réponse à cette limitation, une technique récente (satUTE) a été implémentée. Celleci consiste en la combinaison de deux espaces de Fourier encodés en 2D avec une excitation de lecture non-sélective garantissant un temps d'écho minimum et une bascule des aimantations efficace. Ces deux plans sont acquis consécutivement et, respectivement, avec et sans impulsion de saturation sélective précédant le module d'acquisition UTE. L'élément central de la séquence repose sur cette impulsion dont l'efficacité conditionne la manipulation de l'aimantation des composantes à T 2 court. Originellement, une impulsion de saturation gaussienne peu efficace était employée. L'observation du comportement remarquable d'impulsions modulées en fréquence sur les composantes courtes a orienté une proposition d'intégration de celles-ci dans la séquence satUTE pour la saturation. Les impulsions sélectives de la classe QP-SLR s'avèrent particulièrement efficaces dans ce contexte, et leur supériorité a été évaluée au travers d'une étude confrontant une impulsion de ce type contre des impulsions conventionnelles. La séquence satUTE a été par la suite accommodée d'un module d'inversionrécupération, permettant alors la quantification T * 2 courte de la substance blanche d'une souris saine ex vivo en condition de suppression des composantes longues. Malgré l'efficacité de cette séquence, sa principale limitation concerne la nature de la combinaison des plans de Fourier (soustraction) aboutissant à un rapport signal-à-bruit pénalisé et à un temps d'acquisition doublé pour l'obtention d'une unique coupe. La méthode 3D IR-UTE-MS consiste à tirer parti de l'effet de moyennage de l'espace de Fourier en acquisition radiale en ordonnant l'acquisition de plusieurs projections au sein d'une unique répétition. Cette méthode permet donc une accélération de la séquence IR-UTE, mais s'avère par ailleurs plus efficace que cette dernière en termes de génération de signal des composantes à T 2 court à un temps d'acquisition égal. L'effet des angles de bascule successifs dans le train d'impulsions sur l'aimantation d'une composante courte a été évalué sur fantôme en condition de suppression d'une composante longue. Un schéma d'angles adaptés (AFA) est optimal dans le premier aspect, mais la quantité d'a priori nécessaires pour l'établissement de ce schéma est pénalisant. De plus, un schéma à angles constants s'avère plus simple d'implémentation malgré une efficacité légèrement plus faible. Enfin, de par le développement des équations de Bloch dans cette séquence, une méthode pour la quantification T 1 d'un échantillon d'os cortical en condition de suppression d'une composante longue a été proposée, appuyant la possibilité d'applications dans le cadre de l'exploration de la myéline suivant cette métrique. La méthode Diff-UTE est une séquence composée d'une préparation non-sélective, et d'un module de lecture 3D-UTE. L'originalité de cette séquence concerne la méthode de suppression des composantes longues : les méthodes IR-UTE voient cette condition générée au travers d'un module, alors que la technique Diff-UTE accomplit la suppression à la suite de l'impulsion de lecture, et suivant la manipulation des états transverses en régime stationnaire dans une séquence à T R court. La séquence Diff-UTE permet de s'affranchir de l'emploi d'une impulsion d'inversion adiabatique contraignante en termes de durée et de déposition d'énergie. De plus, une quantité plus importante de signal issu de composantes à T 2 court est générée en comparaison de la séquence IR-UTE à temps d'acquisition égal. Finalement, une quantification T * 2 a pu être effectuée dans le corps calleux d'une souris ex vivo saine. L'ensemble des méthodes, en conditions optimales de suppression de composantes à T 2 long, présentent une sensibilité à la démyélinisation. Cet aspect a été montré sur modèle murin ex vivo en confrontant des animaux sains contre démyélinisés par l'agent cuprizone. Une première étude évaluant les méthodes UTE basées sur l'emploi d'un module d'inversionrécupération a permis de démontrer une corrélation importante avec la fraction macromoléculaire dans le corps calleux, et ceci en confrontant un animal sain et un animal démyélinisé par ingestion de cuprizone durant douze semaines. Une seconde étude de groupe entre animaux sains et animaux démyélinisés par ingestion de cuprizone durant cinq semaines a permis de démontrer une corrélation équivalente, appuyée d'une comparaison avec un marquage immunohistologique de la MBP, une protéine majeure de la myéline. La corrélation avec d'autres marqueurs quantitatifs (diffusivité radiale et fraction d'eau piégée dans la myéline) n'est pas aussi importante dans le corps calleux. Il en résulte que les méthodes UTE présentent une plus forte affinité au contenu myélinique qu'à la microstructure auxquelles sont sensibles les métriques issues du DTI et de l'analyse mc-T 2 .Les études sur modèle murin offrent de premiers indices sur la sélectivité du signal UTE en condition de suppression des composantes aqueuses dans la substance blanche. La validation complète est peu aisée du fait des contraintes de ce type d'imagerie, et nécessite l'emploi d'études plus avancées telles que la caractérisation de la démyélinisation in vivo dans un nombre de régions plus important le long du régime de prise de cuprizone, ou encore de la myélinisation physiologique. Ces études peuvent être appuyées par des examens en microscopie électronique permettant l'analyse de l'épaisseur de la gaine de myéline. Cependant, les acquisitions demeurent longues dans le but de pourvoir des rapports signal-à-bruit suffisants, et l'utilisation de matériels performants en réception s'impose. Du fait de la forte corrélation du signal UTE avec la fraction macromoléculaire, l'établissement d'un modèle biologique prenant en compte ces paramètres permettraient une description plus complète du tissu myélinisé en imagerie par RMN. Pour ce faire, les phénomènes régissant le transfert d'aimantation et l'abaissement de T 2 dans la matrice semi-solide de la myéline doivent être évalués précisément et relativement aux deux modèles. Le défi de cette perspective relève du tissu d'intérêt : du fait de la variabilité biologique et du support par-ticulier de la myéline, le contrôle du degré de myélinisation est difficile. De plus, la confection d'un fantôme synthétique et représentatif de la myéline est tout aussi complexe dans la mesure où il s'agirait de reproduire un système biologique in vitro. Le développement, l'implémentation et l'évaluation des méthodes (dont les caractéristiques sont résumées en table 9.4) sur système préclinique et un modèle murin ex vivo ont permis l'établissement de résultats préliminaires pour la compréhension du mécanisme de la démyélinisation selon un modèle toxique (cuprizone). Cependant, ces analyses sur modèle animal ne sont qu'une étape vers l'évaluation de l'atteinte de la myéline dans les maladies démyélinisantes chez l'homme. Par conséquent, un transfert des méthodes sur système clinique demeure indispensable en vue de la validation de celles-ci. Ce travail de thèse ouvre des perspectives intéressantes, notamment au sujet de la source exacte des signaux à T 2 court dans la myéline en modalité UTE, de leurs variabilités dans le mécanisme de démyélinisation propre aux pathologies, et du rapport intrinsèque avec le phénomène de transfert d'aimantation. Séquences Critères IR-UTE-VERSE IR-satUTE IR-UTE IR-UTE-MS Diff-Résumé des caractéristiques des méthodes UTE présentées. diffusion sur l'état stationnaire. Lors d'une étude similaire par Nerhke [281], il a été montré que cet état stationnaire était impossible à générer avec ce schéma, simplement du fait que l'accumulation de phase n'est pas constante d'une répétition (T R 1 + T R 2 ) à une autre.Ainsi, le schéma approprié consiste à faire varier la phase, en considérant un rapport T R 2 /T R 1 = n entier, de la façon suivante :Φ i = Φ i-1 + in(n + 1) + n(1 -n) est l'incrément de phase.Enfin, il est à noter que les variations de champ statique (∆B 0 -supposé constant pour la durée de l'acquisition) locales peuvent exister. L'accumulation de phase liée à cette imperfection est donnée par : ∆φ B 0 = γ∆B 0 ∆t, (A.9) où ∆t désigne l'intervalle de temps considéré pour l'accumulation. Ces accumulations dans les segments respectifs vont se superposer aux autres événements d'accumulation (gradients et RF). Néanmoins, ces phases sont constantes, et leur effet se limite à la démultiplication du nombre d'états de configuration, et pouvant potentiellement laisser placer à des échos indésirés de façon intempestive. La solution la plus simple consiste à contraindre le rapport d'accumulation de phase par les gradients de spoil ∆k 2 /∆k 1 = n. Ainsi, l'accumulation de phase totale dans chaque segment (∆Φ 1 et ∆Φ 2 ) et dans un voxel à la distance r sera toujours multiple de n, soit : ∆k 2 r + γ∆B 0 T R 2 = n(∆k 1 r + γ∆B 0 T R 1 ) ≡ ∆Φ 2 (r) = n∆Φ 1 (rDans le cas d'une séquence type écho de gradient avec une unique impulsion de préparation, il est possible de suivre l'évolution de l'aimantation longitudinale d'une composante T 2 -courte par le biais des équations de Bloch. À titre d'illustration, nous prendrons un schéma de séquence générale en figure B.1.

Figure B. 1 -

 1 Figure B.1 -Schéma d'une séquence préparée. Des gradients de spoil (non montrés) sont appliqués avant chaque excitation de façon à détruire les aimantations transverses résiduelles.

  τ N p=N +1-k f z,p (C.1) où M n,- z,i et M n,+ z,i sont respectivement les aimantations longitudinales avant et après la k-ième excitation, et M n+1,- z,Q et M n+1,+ z,Q les aimantations longitudinales avant et après l'impulsion d'inversion de la (n + 1)-ième répétition. La condition d'état stationnaire est définie par :

  Figure D.1 -Logigramme de la chaîne de traitement pour la comparaison des paramètres quantitatifs avec l'IRM-UTE.

2

  http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php.estimé par l'équation (A.6)) et B 0 (par SPGR double écho ; extrait des cartographies estimées par le constructeur) est effectuée, et une estimation de T 1,f est apportée par un protocole VFA. Les paramètres fixés pour l'estimation sont T 1,r = 1000 ms et T 2,r = 10 µs. Les paramètres estimés sont alors f , k et T 2,f selon l'équation(3.56).

•

  UTE : les paramètres nDiff-UTE (en Diff-UTE), nIR-UTE (en IR-UTE) et nIR-UTE-MS (en IR-UTE-MS) sont estimés à partir du volume UTE acquis normalisé par le signal d'un morceau de gomme spatialement identiquement placé dans l'ensemble des protocoles. Les paramètres nIR-satUTE (en IR-satUTE) et nIR-UTE-VERSE (en IR-UTE-VERSE) sont estimés à partir de la coupe UTE acquise normalisée par le signal de l'os cortical crânien de la souris contrôle dans chaque modalité. non-invasive de la myéline dans la substance blanche du système nerveux central est fondamentale pour le suivi de pathologies telles que la sclérose en plaques. La myéline est majoritairement constituée de lipides et de protéines : du fait des nombreuses interactions dans ces macromolécules, les temps de relaxation transversale sont très courts (T2 < 1 ms), rendant indétectables ces signaux par des séquences conventionnelles.

TABLE DES FIGURES

 DES 3.13 Représentation de l'enchaînement des événements dans le modèle RP de Sled et Pike . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.14 Distribution attendue des protons 1 H dans la myéline . . . . . . . . . . . . . 3.15 Décours temporels des aimantations longitudinales contre transversales suivant une excitation rectangulaire et sinc à 3 lobes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.16 Décours temporels des aimantations longitudinales contre transversales et en fonction de T 2 suivant une impulsion d'inversion adiabatique HS1 . . . . . . . 3.17 Schéma de séquence pour les acquisitions UTE et ZTE . . . . . . . . . . . . . 3.18 Représentation des trajectoires radiales en 2D et 3D sphérique . . . . . . . . 3.19 FWHM et RSB normalisés en fonction du rapport Γ = T 2 /T acq en acquisition radiale 2D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.20 Images UTE d'un rouleau de scotch (T 2 ≈ 0,66 ms) en fonction de T acq . . . .

3.21 FWHM et RSB normalisé en fonction du rapport Γ = T 2 /T acq en acquisition radiale 2D avec prise en compte de l'effet de rampe . . . . . . . . . . . . . . . 3.22 Profils de gradients respectivement idéal et simulé . . . . . . . . . . . . . . . 3.23 Illustration d'une méthode pour la mesure des profils de gradient . . . . . . .

  CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE -la relaxation longitudinale est régie par les processus d'échanges d'énergie entre spins -on parle alors de relaxation spin-réseau. S'il existe un dipôle magnétique possédant une composante d'amplitude B xy dans le plan transverse, et dont la composante de

	1 ), un champ local similaire à une impulsion RF apparaît, aboutissant alors à la constitu-tion d'un moyen pour le transfert d'énergie d'un spin au réseau. Ces transferts vont subsister jusqu'à atteindre l'équilibre thermodynamique du système. Le phénomène de mouvements moléculaires est aléatoire, et dépend néanmoins des caractéristiques avec M mouvements moléculaires (translation ou rotation) fluctue à la fréquence de résonance, des molécules. La distribution en fréquences de ces mouvements peut être modélisée	(2.22)

xy = M x + iM y , et T 2 et T 1 respectivement les constantes de relaxation transversale et longitudinale. Les mécanismes caractérisant intrinsèquement les phénomènes de relaxation longitudinale et transversale sont les suivants :

  CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIREles protons 1 H des groupements méthylènes résonnent classiquement à -3,5 ppm par rapport à la résonance des protons aqueux.Il est à noter qu'en dépit de mécanismes différents, les phénomènes de relaxation T 1 et T 2

	sont concourants, et les contributions cumulatives gagnent en complexité avec l'environnement
	dans lequel les spins sont localisés.
	Signaux RMN
		La loi de Faraday prévoit une induction du signal RMN de l'aimantation M xy dans une
	bobine receveuse, en négligeant le terme d'aimantation longitudinale et sous l'hypothèse que
	ω 0	{1/T 1 ; 1/T 2 }, par :

3 fois supérieur aux moments nucléaires. La présence d'un tel agent va fortement influencer le champ local observé par les spins environnants, contribuant alors aux relaxations T 1 et T 2 . Les électrons dans les orbitales atomiques interagissent avec le champ statique B 0 en générant un champ magnétique pouvant s'opposer à ce dernier. Il s'agit du phénomène de blindage, se traduisant par un champ modifié subi par le spin nucléaire. Ce phénomène est d'autant plus important dans les structures moléculaires organisées et statiques. Par exemple,

  Encodage en phase, consistant uniquement en l'application d'un (G P E , modalité 2D) ou de deux gradients (G P E et G SS , modalité 3D) au préalable de la lecture du signal, et dont l'amplitude est déterminée en fonction de la ligne de l'espace de Fourier à acquérir.

Ainsi, l'acquisition d'un signal en présence d'un gradient possède une signature propre selon la trajectoire de k dans l'espace de Fourier, et en fonction du temps d'application des gradients dans l'espace physique. Le domaine des fréquences spatiales peut être considéré en deux parties : les fréquences basses (i.e., à | k| faibles) contiennent l'information du contraste de l'objet imagé, et les fréquences hautes (i.e., à | k| élevés) sa finesse. De par l'utilisation de ces gradients, il est possible de faire l'acquisition de chaque point d'un espace de Fourier à un temps d'écho donné (Single-Point Imaging [58]), et en utilisant autant de combinaisons de gradients que nécessaire selon la résolution souhaitée. Même si cette solution est immédiate et robuste aux phénomènes liés aux déplacements chimiques des espèces présentes, elle mène à un temps d'acquisition total prohibitif. Afin de considérablement accélérer cet aspect, l'imagerie actuelle repose sur l'acquisition de plusieurs points du signal par répétitions. En acquisition dite « cartésienne », l'espace de CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE Fourier est -dans sa forme la plus régulière -composé de deux types d'encodage : • Encodage en fréquence, aussi désigné par le terme « Lecture », consistant en l'application d'un gradient constant (d'une aire G RO τ ) après déphasage préalable (d'une quantité G RO τ /2) ; •

  CHAPITRE 2. IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIREmême si le comportement reste fidèle jusqu'à des angles d'environ 60 • . Néanmoins, ce point pose problème pour les excitations à angles élevés du fait que les profils de coupes se dégradent, tel que pour les saturations ou encore pour les inversions et les refocalisations sélectives.

• ),

3.2.1 Quantification T 2

	CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN
	La dynamique d'échange observée dans les tissus est cependant moyenne, et la multi-
	compartimentation est difficilement mise en évidence. Does et Gore [91] ont estimé trois
	composantes T 1 -T 2 dans le nerf trigéminal sur modèle murin, fournissant une caractérisation
	multi-composante T 1 en lieu et place de la mono-composante le plus souvent observable.
	3.2 Relaxométrie T 2
	Parmi les méthodes quantitatives en RMN, la relaxométrie T 2 est utile pour l'étude tissu-
	laire dans la mesure où cette constante possède des propriétés particulières à l'échelle du voxel,
	puisque liées à l'environnement nucléaire proche. Classiquement, une distribution de valeurs
	de T 2 des protons aqueux est attendue dans le cerveau du fait de la compartimentation [22] :
	il est à distinguer l'eau piégée dans les couches successives de myélines (MWF -T 2 court),
	l'eau intra/extra-cellulaire (T 2 intermédiaire), et l'eau du liquide cérébro-spinal (eau libre -
	T 2 long).
	Une séquence écho de spin voit l'amplitude de son écho pondérée par le phénomène de
	relaxation transversale. La séquence d'origine pour la génération d'un tel phénomène a été
	proposée par Hahn en 1950 [54]. Elle a par la suite été modifiée par Carr et Purcell en
	1954 [92], puis améliorée par Meiboom et Gill en 1958 [93] afin de compenser l'accumulation
	d'erreur liées aux imperfections de l'intensité du champ RF local dans la génération du train
	d'échos successifs. Cette dernière séquence, aussi connue sous le nom « CPMG » en RMN,
	est illustrée en figure 3.3.
	ont établi une valeur de T 1 de 1084 ms dans la SB d'apparence
	normale, et de 1820 ms dans la SG. À 7 T sur modèle murin in vivo, Guilfoyle et coll. [89] ont
	estimé respectivement un T 1 de 1503 ms et de 1632 ms dans le corps calleux et le cortex de
	jeunes souris. La fixation tissulaire et la température ont un impact important sur les valeurs
	de T 1 . Une étude ex vivo sur cerveau de babouin fixé au paraformaldéhyde de Leprince et
	coll. [90] ont montré des valeurs de T 1 plus faibles qu'in vivo (T 1 < 1400 ms dans la SG et
	< 1200 ms dans le corps calleux), avec une phase d'évolution (décroissance) et de stabilisation
	post-fixation.

Table 3 .

 3

	Structure	D (µm 2 /ms)
	LCS	3.19 ± 0.10
	Substance grise
	Cortex frontal	0.83 ± 0.05
	Noyau caudé	0.67 ± 0.02
	Substance blanche
	Faisceau cortico-spinal	0.71 ± 0.04
	Corps calleux (splenium)	0.69 ± 0.05
	Capsule interne	0.64 ± 0.03
	Centre semi-ovale	0.65 ± 0.02

Les travaux de Le

Bihan et coll. [139]

apportent de premières indications des valeurs de D dans différentes structures du cerveau humain sain, fournis en table 3.1. Similairement chez la souris saine, la table 3.2 résume les valeurs de diffusivité moyenne dans la substance blanche. 1 -Résumé des D moyennes de différentes régions du cerveau humain sain (extrait de Le Bihan et coll. [139]). Par suite, la technique a été employée pour mesurer les variabilités de ces scalaires avec le développement cérébral (maturation et vieillesse [141, 142]), et les pathologies (ischémie cérébrale [139, 142], SEP [139, 143, 142], dégénérescence wallérienne [139, 142], sclérose latérale amyotrophique [143]). Ces études visent majoritairement l'évaluation des variations de la diffusivité moyenne et de la fraction d'anisotropie. Plus particulièrement en SEP, les lésions vont avoir un impact sur l'intégrité des axones dans la SB [139, 144]. Ainsi, la diffusivité moyenne va augmenter, et la fraction d'anisotropie CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN Structure D (µm 2 /ms)

Table 3 .

 3

2 -Table des D moyennes de différentes régions du cerveau murin sain (extrait de [140]).

diminuer. Cependant, la mesure d'anisotropie se révèle être bien plus informative d'un point de vue structurel. La F A a essentiellement été analysée dans la SB à cette fin, mais repose sur une combinaison des trois valeurs propres du tenseur de diffusion, et donc des diffusivités radiales et axiales : en cas de variabilités des diffusivités respectives, il est possible d'aboutir à une invariabilité de la F A malgré une atteinte structurelle dans le voxel considéré.

Ainsi, il semble plus adapté de s'intéresser aux métriques de diffusivités radiale et axiale pour la caractérisation de la SB en cas de démyélinisation, comme il a été étudié dans le corps calleux chez l'humain et la souris. En effet, la diffusivité radiale est très importante du fait de la forte orientation structurelle

[145, 146, 147]

.

Cependant, certains travaux [148, 145, 149]

ont pu mesurer une augmentation de l'anisotropie dans cette même structure démyélinisée, suggérant des modifications physiologiques et une dégénérescence axonale. Ce dernier point révèle que malgré la diminution de la densité de fibres, le mécanisme global de démyélinisation modifie aussi la géométrie des tractus, affectant alors la diffusivité radiale en modifiant la tortuosité extra-cellulaire et les volumes relatifs des différents compartiments. Similairement, une baisse de la diffusivité axiale est plus spécifique d'une atteinte axonale

[146, 147, 150]

.

  CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN liser les images obtenues avec les différents paramètres ∆f et B 1,pic par une image de référence acquise sans saturation (B 1,pic = 0 µT) ou avec saturation fortement décalée en fréquence

	(∆f	0 Hz). La fraction macromoléculaire f , variable préférentielle pour l'évaluation du
	contenu myélinique, est définie par :
	Une caractéristique générale des modèles d'imagerie qMT est la dimensionnalité du pro-
	blème inverse : de nombreux paramètres sont à estimer, et la sensibilité du modèle pour

chacun d'eux n'est pas identique. Ainsi, il convient de réduire au maximum cette dimensionnalité à partir d'hypothèses et d'apports d'informations a priori. Tout d'abord, afin de se soustraire de la variabilité inter-imageur, il est convenu de norma-

  . De par sa définition, f diminue aussi lorsque la taille relative du réservoir libre augmente à l'échelle du voxel, ou lorsque celle du réservoir lié est diminuée lors de la perte axonale, de la gliose ou de l'augmentation de la densité cellulaire [170]. Ces observations ont pu être mises en évidence par des comparaisons histologiques, où f révèle une forte corrélation avec le contenu myélinique et la densité d'axones, comme en témoignent des études portées sur les cerveaux post-mortem de patients atteints de SEP [169]. De façon similaire, Underhill et coll. ont mis en évidence une forte corrélation entre f et le contenu myélinique évalué par coloration (Luxol Fast Blue), mais une corrélation faible avec la densité axonale et le dénombrement de cellules marquantes chez le rat in vivo [171]. Ou et coll. ont démontré une forte corrélation entre f et le contenu myélinique dans le nerf optique au travers d'une étude de groupes confrontant

	3.5 Imagerie à temps d'écho ultracourt
	L'imagerie à temps d'écho ultracourt repose sur l'acquisition de signaux RMN dont la
	décroissance est trop rapide pour permettre son acquisition dans des temps d'écho conven-
	compartiments (eau piégée entre les couches de myéline, eau intra/extra-cellulaire, et protons
	issus des différents compartiments semi-solides) [35]. Par ailleurs, une hypothèse commune
	à tous les modèles pour le qMTI consiste à considérer que l'absorption RF du réservoir lié
	aboutit à une saturation entière de son spectre. Ceci suggère qu'une saturation alternée à

souris saines et démyélinisées (modèle shiverer)

[172]

.

La constante de relaxation de la composante libre T 2,f est approximativement équivalente au T 2 pouvant être évalué en séquence MSE dans un modèle mono-exponentiel. Elle a donc la même sensibilité, et tend à être inférieure dans la SB d'apparence normale que dans la SG, et est plus élevée dans les lésions de type SEP. La constante de relaxation de la composante liée T 2,r (de l'ordre de la dizaine de microsecondes) est plus faible dans la SG et dans les lésions SEP en comparaison de la SB d'apparence normale

[START_REF] Sled | Quantitative imaging of magnetization transfer exchange and relaxation properties in vivo using MRI[END_REF] 170, 168]

. Cependant, les variations sont faibles entre ces régions, et qui plus est demeure dépendant de la fonction d'absorption RF modélisant le réservoir lié

[163, 166]

.

Le taux d'échange k f r varie selon le tissu, mais montre une variabilité notable selon le type de modèle

[173, 171, 161]

. Ce paramètre a été estimé comme supérieur dans la SB d'apparence normale que dans la SG et les lésions SEP

[START_REF] Sled | Quantitative imaging of magnetization transfer exchange and relaxation properties in vivo using MRI[END_REF] 165, 162, 164]

. En revanche, k f r a montré des valeurs plus faibles dans la moelle épinière et dans le nerf optique [173, 172] dans le cadre de comparaisons de groupes de souris saines contre démyélinisées. Parmi les paramètres à estimer dans le modèle qMT à deux réservoirs, la littérature démontre que le paramètre le plus sensible au contenu myélinique est la fraction macromoléculaire ; les paramètres k f r et T 2,r possédants des variabilités dépendantes du modèle. Ce dernier point soulève la difficulté de modélisation du phénomène de transfert d'aimantation quantitatif en séquence conventionnelle, où chaque modèle existant s'appuie sur des hypothèses discutables. De surcroît, la modélisation peut être toujours plus complexifiée avec l'inclusion de réservoirs supplémentaires pour tenir compte des échanges entre les différents deux décalages en fréquence opposés (-∆f et ∆f ) aboutirait au même effet qu'une saturation de puissance égale à un seul décalage de fréquence ∆f . Ce point a été remis en cause au travers d'observations [174], et modélisé par l'inclusion de termes modélisant les interactions CHAPITRE 3. ÉTAT DE L'ART DE L'IMAGERIE DE LA MYÉLINE PAR RMN dipolaires dans les équations de Bloch couplées [175]. tionnels (T E ≥ 1 ms). Les structures ordonnées comme les macromolécules, ou encore les mobilités moléculaires restreintes dans les espaces confinés (désignés comme des environnements « rigides »), favorisent les interactions dipolaires. Dans les tissus vivants, ces structures peuvent se retrouver dans les membranes lipidiques et les protéines. Les premières se déclinent d'une façon générale comme de longues chaînes carbonées, tandis que les autres présentent une quantité élevée d'intrications et de repliements. L'ancrage et le maintien de ces structures s'effectue au travers d'interactions faibles.

  .5) avec G u (s) contrainte sur l'amplitude des gradients, ˙ G v (s) dérivée temporelle des gradients, et S max slew rate (vitesse de balayage) maximum du système de gradients. Dans le cas de l'impulsion VERSE régulièrement employée [228, 43], seule l'impulsion RF est modifiée, et les gradients de sélection de coupe conservent la même amplitude initiale, soit G

u (s) = | G ss |.

La résolution du problème consiste alors à estimer le chemin optimal s v (t) dans le domaine euclidien [252] tel que : test minimal T,

  • , et ce dernier angle sera utilisé comme référence pour définir le support temporel des autres impulsions conventionnelles. Les impulsions SLR5 et SLR10 sont des impulsions SLR conventionnelles à phase linéaire, et ont été générées selon les paramètres B pic 1 et α sat ci-dessus. Les paramètres résultants T BW (Hz.s)/τ sat (ms) sont respectivement de 46,40/2,902, 2,74/0,750, 8,00/2,783 et 18,00/6,345 pour les impulsions QP-SLR, Gauss, SLR5 et SLR10.

Table 5 .

 5

1 -Caractéristiques principales des quatre impulsions utilisées en simulations et en expériences, ainsi que leur score qualifiant la qualité de la sélection de coupe simulée d'une espèce à T 2 = 0,3 ms (F, β et Γ).

Table 7 .

 7 ), et selon l'apport d'a priori de la composante courte (T S 1 /T S 2 ). Il est proposé dans cette section de comparer les séquences Diff-UTE et IR-UTE en termes d'apport de quantité de signal dans la composante d'intérêt, et en des temps d'acquisition identiques. Gδ (mT/m.ms) 159,1 203,3 229,8 238,7 247,5 2 -Paramètres de séquence IR-UTE et Diff-UTE pour la comparaison de la quantité de signal dans le morceau de Lego.

	Paramètres
	TR (ms)	31,07 31,57 32,07 32,57 33,07
	IR-UTE
	T I (ms)	11,5	11,7	11,9	12,1	12,3
	Diff-UTE
	τ 1 (ms)	1,0	1,5	2,0	2,5	3,0
	α 2 (degrés)	57,0	51,3	47,4	44,6	42,5

  pour la substance blanche et(5.15) pour l'os cortical caractérisent convenablement l'évolution des signaux respectifs en fonction de T E

	(R 2 adj > 0,99).
	Les proportions des composantes similaires dans la substance blanche sont inversées dans
	les deux protocoles : la composante courte et la composante longue ont des proportions
	respectives de 72,5 % contre 27,5 % en IR-satUTE, et 28,3 % contre 71,7 % en Diff-UTE.
	Similairement dans l'os cortical, ces mêmes proportions étaient de 43,9 % contre 56,1 % en
	IR-satUTE, et 69,6 % contre 30,4 % en Diff-UTE. Cette différence est principalement due à la
	pondération T 1 variant en fonction du temps de répétition, étant par ailleurs plus court dans le
	cas de la séquence Diff-UTE. Une analyse de la densité relative de protons pourrait permettre
	d'estimer des valeurs invariantes par T R dans ces tissus, mais nécessite la connaissance des
	T 1 en vigueur.

Table 8 .

 8 1 -Résumé des moyennes et écart-types des métriques IRM (nIR-UTE-VERSE, nIR-satUTE, f et λ ⊥ ). Les scores repérés par * démontrent une différence significative (p 0,001) de moyenne entre la souris Contrôle et Cuprizone selon le test de Student ou de Welsch en fonction du résultat du test de Fisher.

		Corps Calleux		Cortex
	Métrique	Contrôle	Cuprizone	Contrôle	Cuprizone
	nIR-UTE-VERSE 0.204 ± 0.038 * 0.107 ± 0.007 0.107 ± 0.014 0.108 ± 0.007
	nIR-satUTE	0.400 ± 0.062 * 0.162 ± 0.011 0.168 ± 0.010 0.166 ± 0.012
	f	0.113 ± 0.007 * 0.070 ± 0.006 0.071 ± 0.003 * 0.063 ± 0.002
	λ ⊥ (µm 2 /ms)	0.171 ± 0.038 * 0.223 ± 0.043 0.313 ± 0.013 * 0.305 ± 0.010

Table 8 .

 8 2 -Résumé des sensibilités des métriques IRM dans les régions du corps calleux global et du cortex. Les sensibilités des paramètres à la démyélinisation dans ces mêmes régions sont exposées en table 8.2. Les métriques nIR-UTE-VERSE et nIR-satUTE sont les plus sensibles dans le corps calleux (valeurs absolues des écarts relatifs entre les deux souris supérieures à 47% contre environ 37% pour f ). A contrario, dans le cortex, les métriques nIR-UTE-VERSE, nIR-satUTE et λ ⊥ ne démontrent pas un écart important (< 3%), alors que f est plus sensible (-11,3%). Les corrélations de Spearman dans le corps calleux global et dans le cortex entre les différents paramètres sont fournies en table 8.3, ainsi qu'une sélection de diagrammes de dispersion entre les paramètres UTE et f en figure 8.3. Les plus faibles corrélations dans l'ensemble des régions concernent λ ⊥ (|ρ| < 0,67). Les métriques UTE et f corrèlent favor-

	ablement dans le corps calleux (ρ = 0,80), et de façon moindre dans le cortex (ρ = 0,19 pour
	nIR-satUTE de façon significative (p	0,001), et ρ = -0,09 pour nIR-UTE-VERSE). nIR-
	UTE-VERSE et nIR-satUTE démontrent une corrélation modérée et significative (ρ = 0,72)
	dans le corps calleux, contre ρ = 0,50 dans le cortex.
	Métrique	nIR-UTE-VERSE nIR-satUTE	f	λ ⊥
	nIR-UTE-VERSE		-	0.72 *	0.80 * -0.42 *
	nIR-satUTE		0.50 *	-	0.80 * -0.67 *
	f	-0.09	0.19 *	--0.60 *
	λ ⊥	-0.02	0.03	0.35 * -

Table 8 .

 8 3 -Résumé des coefficients de corrélation de Spearman pour les métriques nIR-UTE-VERSE, nIR-satUTE, f , λ ⊥ dans le corps calleux global (haut droite) et dans le cortex (bas gauche) des espèces jointes (Contrôle et Cuprizone). Les scores repérées par * montrent une corrélation significative (p 0,001).

Table 8 .

 8 Les statistiques extraites des métriques nIR-UTE, nIR-UTE-MS, f et λ ⊥ sont résumées en table 8.4. L'ensemble des métriques démontrent une moyenne significativement différente des distributions (p < 0,01) par le test Student ou de Welsch selon le résultat du test d'égalité des variances (test de Fisher). Une diminution de f , nIR-UTE et nIR-UTE-MS est observée dans l'ensemble des régions entre les deux souris, ainsi qu'une augmentation similaire de λ ⊥ . (µm 2 /ms) 0.169 ± 0.063 0.235 ± 0.048 0.329 ± 0.014 0.322 ± 0.011 4 -Résumé des moyennes et écart-types des métriques IRM (nIR-UTE, nIR-UTE-MS, f et λ ⊥ ). L'ensemble des scores présentent une différence significative (p < 0,05) de moyenne entre la souris Contrôle et Cuprizone selon le test de Welsch.

	Les sensibilités des paramètres à la démyélinisation dans ces mêmes régions sont exposées

Table 8 .

 8 5 -Résumé des sensibilités des métriques IRM dans les régions CCm, CCl, CCm et CCl jointe, et Cortex. en table 8.5. Les métriques nIR-UTE et nIR-UTE-MS sont les plus sensibles dans le corps calleux (valeurs absolues des écarts relatifs entre les deux souris supérieures à 56% contre environ 35% pour f ). A contrario, dans le cortex, les métriques nIR-UTE et λ ⊥ ne démontrent pas un écart important (< 3%), alors que nIR-UTE-MS et f sont plus sensibles (> 7,8%).

	Les corrélations de Spearman dans le corps calleux global et dans le cortex entre les
	différents paramètres sont fournies en table 8.6, ainsi qu'une sélection de diagrammes de
	dispersion entre les paramètres UTE et f en figure 8.6. Les plus faibles corrélations dans
	l'ensemble des régions concernent λ ⊥ . Les métriques UTE et f corrèlent favorablement dans
	le corps calleux (ρ > 0,82), et de façon moins importante dans le cortex (ρ < 0,50). nIR-UTE
	et nIR-UTE-MS démontrent une forte corrélation (ρ = 0,94) dans le corps calleux, contre
	ρ = 0,64 dans le cortex. Additionnellement, les coefficients de corrélation de Pearson entre
	nIR-UTE et nIR-UTE-MS dans le corps calleux et le cortex sont respectivement de 0,98 et
	0,66.

Enfin, le critère d'Akaike démontre que la discrimination entre les deux souris au niveau

Table 8 .

 8 6 -Résumé des coefficients de corrélation de Spearman pour les métriques nIR-UTE, nIR-UTE-MS, f , λ ⊥ dans le corps calleux global (haut droite) et dans le cortex (bas gauche) des espèces jointes (Contrôle et Cuprizone). L'ensemble des scores présentent une corrélation significative (p < 0,001).

Table 9 .

 9 ). 1 -Résumé des moyennes et écart-types des métriques IRM (nDiff-UTE, f , λ ⊥ et MWF), et histologique (MBP). Les métriques de chaque groupe et de chaque région suivent une distribution normale (p > 0,05). Les scores repérés par † ne montrent pas une différence significative (p > 0,05) de moyennes entre les groupes Contrôle et Cuprizone selon le test de Student ou de Welsch. Les scores repérés par χ montrent une différence de moyenne significative (p < 0,05) d'une métrique entre le CCm et le CCl en comparant le même groupe (Contrôle vs. Contrôle et Cuprizone vs. Cuprizone) selon ce même test. Les scores repérés par α correspondent aux tests de Student où l'égalité des variances n'est pas supposée entre les deux groupes selon le test de Fisher.

	CHAPITRE 9. ÉVALUATION DE LA MÉTHODE DIFF-UTE
		Corps Calleux médial (CCm) Corps Calleux latéral (CCl)
	Métrique	Contrôle	Cuprizone	Contrôle	Cuprizone
	nDiff-UTE	0.052 ± 0.008 χ 0.027 ± 0.006 0.061 ± 0.010 0.033 ± 0.011
	f	0.081 ± 0.008 χ 0.041 ± 0.006 χ 0.092 ± 0.007 0.055 ± 0.010
	λ ⊥ (µm 2 /ms) 0.140 ± 0.014 α,χ 0.227 ± 0.033 0.157 ± 0.012 0.240 ± 0.023
	MWF (%)	12.72 ± 3.09	5.20 ± 2.86	14.55 ± 2.09 5.83 ± 2.94
	MBP (MFI)	186.8 ± 4.1 α 131.1 ± 33.7 180.3 ± 8.6 α 138.1 ± 25.0
		Corps Calleux (CCl ∪ CCm)	Cortex
	Métrique	Contrôle	Cuprizone	Contrôle	Cuprizone
	nDiff-UTE	0.058 ± 0.009 0.030 ± 0.006 0.050 ± 0.009 † 0.042 ± 0.011
	f	0.088 ± 0.007 0.050 ± 0.009 0.069 ± 0.005 0.056 ± 0.003
	λ ⊥ (µm 2 /ms) 0.150 ± 0.011 α 0.235 ± 0.026 0.288 ± 0.013 † 0.308 ± 0.024
	MWF (%)	13.73 ± 2.32	5.54 ± 2.83	2.32 ± 1.13 † 1.58 ± 1.21
	MBP (MFI)	182.5 ± 7.0 α 135.2 ± 18.5	93.7 ± 9.5	45.5 ± 9.6

Table 9 .

 9 2 -Résumé des sensibilités des métriques IRM et histologique dans les régions CCm, CCl, CCm et CCl jointe, et Cortex.

	CHAPITRE 9. ÉVALUATION DE LA MÉTHODE DIFF-UTE
	Métrique	nDiff-UTE	f	λ ⊥	MWF MBP
	nDiff-UTE	-	0.86 -0.71	0.72	0.81
	f	0.30 †	--0.64	0.83	0.88
	λ ⊥	-0.09 †	-0.33 † -	-0.76 -0.64
	MWF	0.07 †	0.31 † -0.59	-	0.74
	MBP	0.52	0.89 -0.21 † 0.20 †	-

Table 9 .

 9 3 -Résumé des coefficients de corrélation de Spearman pour les métriques nDiff-UTE, f , λ ⊥ , MWF et MBP dans le corps calleux global (haut droite) et dans le cortex (bas gauche). Les scores repérés par † ne démontrent pas une corrélation significative (p > 0,05).

  ) dans le corps calleux, la Diff-UTE ne démontre qu'une corrélation modérée avec ces deux paramètres dans le cortex. Ceci peut aussi être attribué au choix de la ROI dans cette région : du fait d'une abondance de densité de protons en comparaison du contenu macromoléculaire dans le cortex, des effets de Gibbs et d'une bande passante relativement faible (i.e., occasionnant un effet de flou dans les structures à T 2 court), le signal de l'os cortical peut contaminer le signal estimé en Diff-UTE. Ainsi, l'exploration du signal en modalité Diff-UTE dans le cortex demeure discutable, et une méthode permettant d'atténuer le signal contaminant de l'os serait alors indispensable.Les étudesde Thiessen et coll. [285] etTurati et coll. [286] emploient le modèle de Ramani pour l'estimation paramétrique en qMT. Il a été démontré par Cercignani et coll.[START_REF] Cercignani | A comparison between equations describing in vivo MT: The effects of noise and sequence parameters[END_REF] que cette méthode aboutit à une sous-estimation de la fraction macromoléculaire, contrairement au modèle RP de Sled et Pike[START_REF] Cercignani | A comparison between equations describing in vivo MT: The effects of noise and sequence parameters[END_REF], mais demeure plus robuste en cas de RSB faible. Cependant, le modèle est sensible à l'angle de bascule pour l'excitation en MT-SPGR impliquant une contrainte (α < 10 • ) se répercutant sur le RSB, ainsi qu'au rapport τ sat /T R. Dans cette étude ex vivo, le RSB important a permis d'employer un modèle plus complet en qMT, et l'inclusion de corrections B 0 et B 1 permet une estimation paramétrique théoriquement plus précise et robuste. Néanmoins, la valeur moyenne de f dans le corps calleux entier du groupe

	CHAPITRE 9. ÉVALUATION DE LA MÉTHODE DIFF-UTE Une exploration exacte du contenu biologique au travers de différents bio-marqueurs (IRM, microscopie électronique, marquages spécifiques d'autres protéines membranaires (e.g. PLP, MAG et MOG pour la myéline, CAII pour le corps cellulaire des oligodendrocytes matures et immatures, GFAP pour les astrocytes, Iba1 pour la microglie, etc. [289, 290])) permettrait par ailleurs de mieux caractériser la microstructure et l'état de la myéline. En dépit d'une corrélation importante envers les marqueurs du contenu macromoléculaire calleux dans le même modèle murin de démyélinisation, mais selon une estimation de f basée sur l'imagerie synthétique [294]. L'inclusion d'un profil spatial estimé de B 1 a semblé indispensable malgré l'emploi d'une antenne volumique en émission. En effet, dans des expériences passées, il est apparu que la routine du constructeur pour la calibration de l'amplitude nominale RF n'aboutissait pas systématiquement à l'idéal B rel 1 = 1,00. Par exemple, l'antenne 23-mm présente en moyenne (MBP et f CHAPITRE 9. ÉVALUATION DE LA MÉTHODE DIFF-UTE un B rel 1 ≈ 0,96 dans la coupe centrale coronale (z = 0) après calibration à paramètres par
	défaut de la routine, contre B rel 1 ≈ 1,02 pour l'antenne volumique 72-mm employée dans les
	expériences du chapitre 6. Il convient alors de tenir compte de l'éventuelle dérive de B 1 afin
	d'homogénéiser l'estimation en qMT.
	lentement [39, 40]. Sa composition exacte dans la substance blanche dans le cadre de la
	démyélinisation par la cuprizone demeure cependant à établir. En effet, le contenu mac-
	romoléculaire est altéré par le mécanisme de démyélinisation, et la substance blanche peut
	comprendre un mélange de débris de myéline, de microglie, d'astrocytes et de macrophages
	en proportions variables selon l'atteinte locale à cinq semaines de prise de cuprizone [20].
	L'altération du contenu et de la structure de la substance blanche se répercute sur les effets
	d'interactions dipolaires se voyant diminués. Une modification du spectre T 2 de la matrice
	semi-solide de la myéline peut être à prévoir, avec un déplacement des composantes ultra-

Le signal normalisé en Diff-UTE a démontré une sensibilité à la démyélinisation, ainsi qu'une corrélation élevée avec l'intensité de fluorescence du marquage MBP et à la fraction macromoléculaire en qMT. Cette observation supporte grandement l'hypothèse de l'acquisition de signaux issus de la matrice semi-solide des tissus. Les différences de corrélation de f et de nDiff-UTE avec la MBP dans le corps calleux et le cortex supporte l'hypothèse d'une distinction de source de protons acquis : f serait alors plus proche des macromolécules de type protéine, et nDiff-UTE des macromolécules de type protéine et phospholipide. Les deux métriques peuvent de plus s'avérer complémentaires : sous l'hypothèse que T 2,r ≈ 10 µs, le signal acquis en Diff-UTE selon les paramètres de séquence (T E/τ 2 = 10/10 µs) ne présenterait qu'une contribution mineure de la part du contenu macromoléculaire responsable du phénomène de transfert d'aimantation. Par conséquent, le signal majoritaire acquis en séquence Diff-UTE tire son origine d'une partie du spectre macromoléculaire relaxant plus courtes vers des valeurs plus élevées. Cependant, l'estimation de ce spectre est particulièrement complexe en séquences UTE du fait du faible RSB dans les structures myélinisées, et une accumulation plus importante allongerait de façon conséquente la durée du protocole. La géométrie des volumes Diff-UTE a été ajustée afin de maximiser le RSB, avec un volume de voxel 2,25 fois plus important que ceux des autres protocoles quantitatifs qMT, DTI et mc-T 2 . Malgré une interpolation linéaire dans le plan pour l'analyse et une définition soignée des ROI dans les différentes structures, un effet de volume partiel est attendu pouvant biaiser les estimations. L'emploi de matériel plus performant en réception et une accumulation plus importante à géométrie identique aux autres protocoles permettrait de compenser ces effets.

De façon similaire aux conclusions des études visant à l'exploration de la myéline en modalité qMT sur modèle murin

[286, 285]

, la fraction macromoléculaire présente une sensibilité importante à la démyélinisation dans le corps calleux. La métrique montre une corrélation élevée avec l'intensité de fluorescence de l'immuno-marquage de la protéine MBP, allant dans le sens du modèle de transfert d'aimantation dans la mesure où cette protéine constitue un des moyens du phénomène. Contrôle de l'étude présentée est inférieure à une valeur nominale d'environ 0,

10 [285, 291]

chez l'homme et le petit animal, mais similaire à l'étude

de Ou et coll. (f ≈ 0,09) [292]

.

Khodanovich et coll. [293]

ont pu estimer une valeur plus élevée (f ≈ 0,13) dans le corps

  1 e -δ 2 /T 1 . (B.1) Il est à noter que la contribution de la relaxation transversale lors des phases de relaxation (délais δ 1 et δ 2 ) a été éliminée par l'hypothèse T 2 {δ 1 ; δ 2 }. En tout rigueur, l'équation (B.1) est toujours valide pour une espèce relaxant à T 2 plus long (de l'ordre de {δ 1 ; δ 2 } ou supérieur)

  avec correction par EPG, et avec régularisation de type srNNLS où le facteur de régularisation est contraint selon l'équation(3.12). La déviation B 1 est estimée au préalable de l'optimisation régularisée de façon à minimiser l'erreur quadratique en optimisation NNLS selon une tablede 55 valeurs de B rel 1 de 0,7 à 1,0 [116]. T 1 n'ayant pas d'impact notable sous l'hypothèse que T 1 ESP , celui-ci est fixé à 1500 ms [116]. Le segment de T 2 estimé consiste en 40 valeurs discrètes espacées de façon logarithmique de 15 à 1000 ms, et le paramètre MWF est fixé à la somme des pondérations des valeurs de T 2 allant de 15 à 35 ms.

De par ces définitions, l'orientation du volume ordonne alors les directions respectives de chaque gradient G RO , G P E et G SS , et une matrice de rotation permet de transformer l'orientation de ce volume dans l'espace.Après remplissage de l'espace de Fourier en cartésien selon les critères désirés, une transformation de Fourier dans chaque direction permet de fournir l'image dans le domaine spatial.En dépit d'une simplicité et d'un gain de temps d'acquisition, le schéma cartésien conventionnel possède de nombreuses limitations, comme le temps d'écho minimum en partie lié au temps nécessaire pour l'encodage, et les effets liés à l'utilisation de gradients d'encodage de phase, occasionnant une sensibilité au phénomène de recouvrement spectral. D'autres schémas existent cependant, comme l'Echo Planar Imaging (EPI -variante de l'acquisition cartésienne), l'acquisition radiale, ou encore l'acquisition spirale, et répondent tous à des contraintes et solutions particulières.

de l'impulsion est à rechercher en fonction de l'espèce T

à préférentiellement saturer. L'effet de l'impulsion générée précédemment sur l'aimantation longitudinale d'espèces en résonance et au préalable à l'équilibre est illustré en figure 5.5 pour des T 2 prenant des valeurs entre 0,01 et 1 ms, et pour des amplitudes B pic 1de 10,00, 20,18, 40,00 et 60,00 µT. Il apparaît que l'effet de l'impulsion sur cette gamme de T 2 n'est pas trivial en fonction de l'amplitude pic.Dans ce qui suit, l'amplitude pic est fixée à 20,18 µT -valeur correspondant à l'amplitude nécessaire pour saturer une espèce à T 2 = 0,5 ms.

http://atlas.brain-map.org/.

L'épaisseur de coupe dans ce protocole a été définie selon la capacité de l'imageur à supporter l'impulsion de saturation en IR-satUTE (G sel /G max ≈ 85%). Cette épaisseur demeure importante, et en dépit d'un RSB favorisé par cet aspect, des effets de volumes partiels sont à prévoir. La conséquence principale est un biais incohérent lors des analyses des différentes régions en contribuant à la dispersion de l'intensité des signaux normalisés. De surcroît, le faible nombre de voxels exploités ne permet pas de compenser cette limitation, et il conviendrait alors d'employer un nombre plus importants de coupes et d'animaux. En dépit d'une modalité d'acquisition équivalente, les deux modalités UTE-2D présentent une faible corrélation dans l'analyse jointe des deux animaux. Ceci peut prendre origine au travers d'une suppression imparfaite et variable dans les deux séquences. En effet, un T R plus important apporte supposément plus de signal de la part des structures d'intérêt, mais l'allongement conséquent du T I (i.e., en IR-satUTE) ne filtre pas les composantes longues de façon équivalente à un T I modérément court (i.e., en IR-UTE-VERSE). De plus, des artefacts apparaissent de part et d'autre du cortex sur l'image de la souris Contrôle en IR-satUTE. Leur origine demeure à établir, mais cet aspect peut témoigner d'une sélection de coupe non-optimale.8.3 Évaluation des méthodes IR-UTE et IR-UTE-MSProtocoles et analysesLe protocole d'imagerie 3D des différentes modalités et des dépendances est le suivant :-IR-UTE : taille de matrice 96x96x96 (taille de voxel 133x133x400 µm 3 , 28733 projections), T R = 50 ms, T E = 10 µs, α = 90 • , τ RF = 0,02 ms, τ inv = 8 ms, T I = 20,8 ms

https://github.com/lamyj/dicomifier.

Remerciements

CHAPITRE 4. MÉTHODE 2D UTE-VERSE

dans la polarité opposé. Ceci permet de préparer les éventuels effets de courants de Foucault spatialement localisés, aboutissant à une cohérence destructive de leur contribution lors de l'addition des signaux [258,256,182]. Enfin, l'estimation T * 2 de le composante courte du Lego est effectuée, avec T E = 0,01/0,02/ 0,05/0,075/0,100/0,150/0,200/0,500/0,750/1,000/2,000/5,000 ms et T I = 70,0 ms (temps

Séquence satUTE

La séquence satUTE, illustrée en figure 5.1, consiste en l'acquisition de deux espaces de Fourier : l'un acquis avec l'impulsion de saturation sélective {α sat /τ sat }, et l'autre acquis consécutivement au premier espace en l'absence de cette impulsion (correspondant alors à La sélection de coupe reposant sur un processus de soustraction, l'aimantation résultante après l'impulsion de lecture (T E = 0 ms) s'exprime alors de la manière suivante :

Discussion

Les

Annexes Annexe A

Cartographie B 1 où α est l'angle de bascule réellement appliqué,

le rapport r de ces deux signaux est donné par :

aboutissant, sous l'hypothèse T 1 {T R 2 ; T R 1 }, à l'approximation :

Par conséquent, l'angle de bascule estimé est donné par : .5) laissant alors l'estimation de l'intensité relative du champ RF :

Accumulation de phase

Une attention particulière est à apporter au schéma employé pour le spoiling RF. En effet, l'article d'origine par Yarnykh [310] emploie un schéma identique à celui d'une séquence GRE, et un article suivant du même auteur [START_REF] Yarnykh | Optimal radiofrequency and gradient spoiling for improved accuracy of T1 and B1 measurements using fast steady-state techniques[END_REF] a appuyé cette approche en étudiant l'effet de la Annexe C

Développement des équations en IR-UTE Multishot

En séquence IR-UTE-MS (figure 6.1), l'aimantation longitudinale à la n-ième répétition et avant peut être quantifiée avant les évènements successifs correspondants par :