Como esperando abril de Arquímedes Gónzalez, «un libro para no olvidar»

Nathalie Besse Universidad de Estrasburgo Temblad, temblad tiranos, en vuestras reales sillas, ni piedra sobre piedra de todas las Bastillas mañana quedará. Tu hoguera en todas partes, ¡oh Democracia!, inflamas, tus anchos pabellones son nuestras oriflamas, y al viento flotan ya. Rubén Darío, «Salmo de la pluma», Como esperando abril, p. 192.

Como esperando abril es el primer libro que cuenta los acontecimientos de abril del 2018 en Nicaragua. Algunos escritores nicaragüenses ya habían publicado poemas y relatos cortos sobre lo sucedido en abril del 2018 pero ningún escritor había producido una novela; de hecho poco tiempo ha transcurrido entre esos eventos y la publicación del libro, el autor sólo contó con diez meses de preparación y pesquisa (Managuafuriosa).

Si bien se presenta como un libro para no olvidar, es a nivel genérico una novela; los hechos y los personajes, por más referenciales que sean, son reescritos y ficcionalizados para una mayor dramatización, reinventados a favor de una simbolización o una alegorización de lo sucedido que le confieren al relato características del cuento o del mito, particularmente en la confrontación gobierno-autoconvocados. Entre crónica y ficción, Como esperando abril denuncia los síntomas de una dictadura y correlativamente valora, cuando no heroiza, a los que participan en la lucha; entre requisitoria y alegato, recuerda un conflicto relevante en la historia del país, como un acontecimiento bisagra que puede anunciar una nueva era.

1-«Este es un libro para la memoria»

Como esperando abril se presenta como una novela en la página de las referencias editoriales (10), pero una novela de la memoria, que se basa en hechos reales como bien muestra el autor en la entrevista «Lo que se ha vivido en Nicaragua estos meses supera la ficción»:

La idea del libro surgió el día del ataque a la iglesia Divina Misericordia en Managua donde estaban decenas de estudiantes refugiados y que fueron atacados durante más de 15 horas. Días después fui a la iglesia y me impactó ver los daños. Es triste imaginar que existe gente capaz de atacar y dispuestos a matar a civiles refugiados en la iglesia. Me parece que quienes atacaron a la iglesia tienen un profundo vacío espiritual y humano y por eso quise contar esta historia.

[…] Hice una profunda investigación periodística que me llevó a los lugares donde sucedieron los hechos narrados. Para este libro usé las herramientas periodísticas de investigación que me permitieron conocer de primera mano los testimonios de quienes resultaron afectados por estos tristes eventos.

A partir de un acontecimiento preciso, el autor que acude al lugar del drama y puede ver, siente la necesidad de contarlo y emprende una investigación periodística, acumulando testimonios. La portada del libro, desprovista de ilustración pero densa en texto, pone de relieve la primacía de la historia y por lo tanto la importancia de la memoria:

-en lo alto de la portada: «Historia de la masacre de 2018 en Nicaragua», -en lo bajo: «Basada en hechos reales» y «un libro para no olvidar», -en los dos tercios superiores: la repetición diez veces de la frase «Me duele respirar» (que va desdibujándose hasta ser casi invisible, podría ser ésta la ilustración), referencia a las últimas palabras de Alvarito Conrado.

La contraportada, que se comparten Sergio Ramírez y Madelaine Caracas, confirma la importancia de los acontecimientos extraliterarios: el premio Cervantes piensa que «Hay que leer este libro entonces bajo su doble peso, como crónica contemporánea, y como narración literaria de un episodio trágico y cruel de esa historia, aún no resuelto», mientras la líder estudiantil afirma que «Este es un libro para la memoria, para no olvidar, para darle rostro a historias de quienes fueron víctimas de una dictadura, para recordar de dónde venimos y la fuerza que nos movió a salir […]».

Por lo demás, el paratexto, que insiste a su vez en este aspecto, le da de nuevo la palabra a la líder estudiantil con la versión completa de su criterio sobre la novela (es el primer texto que encontramos en el libro después de una ficha bibliográfica sobre el autor y antes del epígrafe, la dedicatoria, las referencias de publicación, el título de la novela y la introducción): «La forma que construimos memoria determina las cicatrices que quedan y esas que no nos dejan avanzar», y en las últimas líneas: «nos hace ubicarnos en nuestra propia historia a quienes vivimos la insurrección de abril y leemos cada párrafo» (5).

Asimismo, la introducción atípica -que le aconseja al lector que se detenga aquí y busque otras lecturas como cuentos de hadas porque esta historia le va a enojar y a entristecer-se abre con la evocación de lo sucedido: «Esto pudo ocurrir de otra manera. Los sangrientos eventos que se desencadenaron desde ese candente mes de abril del 2018 en Nicaragua, se pudieron evitar, pero por desgracia, resultaron así», para terminar con la necesidad del relato: « asombrándote de esto que sucedió y que ahora solo queda contarlo».

Last but not least, otro elemento prueba que la escritura es aquí hija de memoria, que es un relato in memoriam: la fecha de publicación del libro que se halla en las referencias editoriales donde leemos «Managua, 18 de abril de 2019», una fecha símbolo más que verídica puesto que el libro se publica realmente el 16 de marzo de 2019 (según Amazon a cargo de esta edición).

Si no faltan los elementos que recalcan el fundamento real e histórico de la mayoría de los hechos narrados en el libro, no por ello deja de pertenecer al género novelesco: por más acontecimientos y personajes extraliterarios que inspiren el relato construido a base de tesimonios y como una crónica, no impiden una reelaboración por no decir una ficcionalización evidente desde el prólogo (al que hace eco el epílogo), y visible también en la masacre de la iglesia que sólo deja una sobreviviente, o en el personaje ejemplar de Marcel como amante de Macha muerto en las barricadas, o el del policía Cristiano Santos que manda rematar a su propio hijo, entre otros ejemplos minoritarios si se los compara con los datos verídicos.

Tratándose del prólogo, nos introduce en otra dimensión, celeste, la de los muertos convertidos en ángeles cercanos al Creador, con un diálogo entre Querubín, preocupado por lo que pasa abajo, en Nicaragua, y un Señor, nada omnisciente y más bien desmemoriado, cuyas réplicas en letra cursiva muestran una inesperada ignorancia de los hechos: es el ángel el que le va a poner al día esperando que intervenga a favor de este pueblo, y luego aparece de nuevo el título de la novela (21). Es decir que el relato, sin ser un cuento fantástico, maravilloso ni mítico -aunque no faltan héroes y "demonios"es el de un ángel, no tanto un relato de ultratumba sino del Cielo, pero también el relato de un joven rebelde como nos enteramos -y se entera el mismo Querubín-en el epílogo, simétrico del prólogo, cuyas últimas palabras son la revelación de la identidad terrestre del ángel: «En la Tierra tu nombre era Marcel», fin de la novela.

¿Cómo contarlo? ¿Cómo contar esa historia? Mediante historias individuales que hacen -y son hechas por-la historia colectiva. La novela-Querubín narra las vidas de personajes presos del torrente de los hechos pero que a veces también los orientan. La narración insiste en la vida cotidiana de esos personajes, su familia, su pasado y sus sueños, para mostrar mejor que son vidas segadas por la muerte, familias destrozadas, sueños abortados por culpa de un poder abusivo. Este tejido de relatos y personajes permite elaborar una trama construida y fluida: cada capítulo se concentra en un personaje casi siempre vinculado con Alvarito Conrado cuya historia conforma el primero de los 23 capítulos del relato [START_REF]En el primer capítulo sobre Alvarito Conrado, ya aparecen los lazos con otros personajes en los que se centrará luego la narración: el policía vecino Cristiano Santos (22), el bombero Adrián Benavides y la profesora de atletismo Inmaculada Somarriba (23)[END_REF], y si no se relacionan con Alvarito interactuán entre sí [2].

En esta novela cuyos capítulos constan de unas 10-15 páginas, los capítulos más largos son el primero sobre Alvarito y el séptimo con Marcel y Macha (que ofrece una retrospección sobre la historia reciente del país para tratar de entender la insurrección de abril), ambos de una extensión de 22 páginas, seguidos por el capítulo 10 dedicado al policía "exterminador" Cristiano Santos con 20 páginas. Se les dedica más atención porque son personajes alegóricos: los primeros, heroizados, ilustran la pureza de la causa, mientras que el último, capaz de rematar al propio hijo, muestra que se trata de una "guerra" infanticida, que en este conflicto se ha derramado la sangre de los hijos, algo que el número de jóvenes muertos y las marchas de madres no desmienten.

Vimos que el autor eligió un estilo periodístico para contar esa "crónica", prestándole una atención particular al tratamiento del tiempo, con indicios temporales numerosos. Pero este relato factual no prescinde de una tonalidad dramática, mezclando hechos y pathos, con toques a veces virulentos puesto que la función de este libro no sólo estriba en recordar sino también en denunciar ¿y de algún modo en seguir la lucha? Sería una lectura posible de la dedicatoria del autor a sus hijas y «a las personas asesinadas, prisioneros, exiliados y a los periodistas nicaragüenses que lucharon y luchan por una verdadera justicia, plena libertad y democracia».

A esto habría que añadir los colores de la portada que no parecen casuales: palabras blancas en fondo azul -aunque sea un azul oscuro y no claro, probablemente para que se vean mejor las palabras blancas-: libro azul y blanco, como la bandera de Nicaragua que ha llegado a representar a los autoconvocados y la rebelión. Tenemos entre las manos un libro color de la protesta, un libro-protesta, o libro-puñetazo pero que invita también a la reflexión como explica el mismo autor:

Yo deseo que los nicaragüenses a través de las historias que aparecen en mi libro, reflexionemos sobre qué es lo que deseamos para nuestros hijos. […] En Nicaragua a pesar de que hubo una llamada revolución, no se cambió nada.

[…] Lo escribí porque creo que a todos los nicaragüenses aún nos cuesta respirar. Abril (del 2018) no ha terminado. Estamos estancados en una película de terror que se ha extendido más de un año y cuyo final no sabemos todavía.

[…] nadie ha investigado quién fue el responsable de la muerte de [Alvarito Conrado], igual que los casos de cientos de nicaragüenses muertos en circunstancias espantosas y que no han tenido justicia, porque en Nicaragua la justicia desgraciadamente ya no existe. Aquí todos estamos indefensos y sin nadie que nos pueda proteger (Managuafuriosa).

La novela ilustra ampliamente estas últimas palabras cuando narra las acciones y reacciones del poder representado a menudo por las fuerzas del orden y da a ver rasgos irrefutables de una dictadura, sea con un Ortega "retoño" de Somoza, corrupto y violento, sea con los policías, (para)militares y grupos de choque caracterizados por una inhumanidad inconcebible, todos recuerdan, más allá de los hechos reales y si solicitamos el texto implícito, al monstruo al que tiene que enfrentarse el héroe.

2-Radiografía de una dictadura

El gobierno de Daniel Ortega está en el punto de mira de un narrador que no puede relatar lo ocurrido sin relacionarlo con un poder viciado, al origen de la insurrección de abril, un poder que parece inscribirse en una fatalidad política ya que recuerda una larga historia de dictadores y ladrones. No faltan las analogías entre Ortega y Somoza contra el que luchó «pero ahora repetía trágicamente la historia dictatorial» (271): «Todo lo que hizo la dictadura somocista, hoy se repetia, pero con más espanto» (277) [3].

Los estudiantes a los que alecciona Marcel y que buscan en internet datos sobre Sandino, relacionan al gobierno con un mal del poder que atraviesa los tiempos sin extenuarse: «descubrieron que casi cien años habían pasado y la causa por la que luchó y murió Sandino seguía siendo la misma. El enemigo era el mismo. La ambición de poder, la corrupción, las desigualdades sociales, todo permanecía inalterable en el país» (173). El mismo Señor del prólogo, que recuerda las grandes matanzas de la historia y algunos episodios de Nicaragua, este mismo Señor que pretende que Somoza Debayle no murió en un atentado en Asunción sino que asesora a Ortega (18), observa que éste «Desde el principio estaba maleado y el poder terminó por consumir la luz de humanidad que tuvo de niño. Con el pasar de los años se va pareciendo cada vez más a Pinochet, Trujillo, Batista, Castro, Videla, Stroessner y también un poco a Stalin, Franco y Mussolini» (18), es decir a los peores dictadores de la historia.

Nada sorprendente si una estudiante, apodada La Pelirroja, que ve un ojo maligno en sus pesadillas, asocia el ataque de los policías a ese mismo ojo que en otras encarnaciones la descubrió en Tlatelolco el 2 de octubre de 1968, la mató el 30 de julio de 1975 en El Salvador, el 25 de noviembre de 1975 en Chile, el 16 de septiembre de 1976 en Argentina» (200). Se recuerdan aquí acontecimientos de siniestra memoria en Latinoamérica como masacres estudiantiles, y se asimila así la represión de la insurrección de abril a la política del terror y del horror, si no al terrorismo de Estado, que pudo haber en esos países [4]. Este «ojo envuelto en llamas» que se acerca furioso (206) recuerda al Sauron de El Señor de los Anillos de Tolkien, representación de la fuerza del Mal [5].

Ortega no sólo parece ser el heredero de Somoza sino también de Alemán que se robó millones de dólares (29), en esta novela que denuncia elecciones fraudulentas, una corrupción generalizada (policía, aduanas, Justicia), una política de la mentira. Una mentira que más de una vez sirvió para tapar crímenes, como el asesinato de Jean Paul Genie, dieciséis años, matado en su coche en 1990 ¿por los militares que escoltaban al general del Ejército Popular Sandinista, Humberto Ortega? (212-213), un hombre presentado como turbio (215)(216).

No más escrúpulos tiene su hermano Daniel cuando prohíbe a los médicos de los hospitales que atiendan a los insurrectos heridos, aunque sea vital, como lo ilustra el ejemplo trágico de Alvarito Conrado (41) que no murió por la bala misma sino por falta de atención médica, dicho de otro modo por culpa del gobierno [6]. La novela acumula, y enumera a veces, las violencias cometidas por este poder abusivo: «vídeos de estudiantes heridos, apresados, secuestrados, torturados y que eran encontrados sin vida en diferentes puntos de la capital» (80); condena judicial a una mujer violada, acusada de terrorismo por llevar una bandera azul y blanco (103); torturas y asesinato de policías que piden la baja porque no están de acuerdo con la represión (163); plenos poderes de una policía que debe detener, al costo que fuera, el avance de los manifestantes, sin temer ninguna sanción (161).

Esta ficción de inspiración testimonial respeta en gran parte la veracidad de los hechos como prueban numerosos artículos de periódicos: podemos leer por ejemplo, en «Gobierno de Nicaragua ataca a estudiantes que se encontraban atrincherados en instalaciones de la UNAN», que la Comisión Interamericana de Derechos Humanos (CIDH) «ha señalado "asesinatos, ejecuciones extrajudiciales, malos tratos, posibles actos de tortura y detenciones arbitrarias cometidos en contra de la población mayoritariamente joven del país", lo que el Gobierno de Nicaragua rechaza». O en «Una familia muere calcinada en una Nicaragua sumida en la violencia», que el Centro Nicaragüense de Derechos Humanos (CENIDH) «culpó a las huestes del Gobierno, grupos armados que siembran el terror en las ciudades de Nicaragua, de causar el incendio. Estos "aparatos represivos del Gobierno son una criminal amenaza para la vida y para la seguridad"».

La novela muestra cómo las "fuerzas combinadas", compuestas por policías, antimotines, parapolicías, paramilitares y grupos oficialistas, fuerzas todopoderosas puesto que son misionadas y protegidas por el gobierno, pueden -y en algún sentido debenpermitírselo todo: así los grupos de choque que golpean a los manifestantes con cascos, piedras, palos, cadenas y tubos de hierro, cuchillos, machetes, y hasta pistola, no reciben castigo ni son llevados a la justicia pese a fotos, vídeos y centenares de denuncias contra ellos (235); fuerzas del orden utilizan armas de guerra contra la población civil (281); grupos "parapoliciales" protegidos por la Policía incendian una casa el 16 de junio, cobrándose la vida de cuatro adultos y dos menores (de ocho meses y dos años); paramilitares atacan a un centenar de estudiantes refugiados en la iglesia Jesús de la Divina Misericordia, disparando durante 15 horas contra el edificio en la noche del viernes 13 de julio.

La ficcionalización de este último episodio muestra una diferencia notable con los hechos extraliterarios: los periódicos hablan de los impactos de balas en el cuadro de Cristo, de manchas de sangre en el suelo, de decenas de heridos y dos muertos, recordando esta «noche de horror» en la que tuvieron que interceder el cardenal Leopoldo Brenes y organismos de derechos humanos (Semana, 27 julio 2018); la novela en cambio hace de esta noche de terror una noche de masacre en la que mueren todos los jóvenes, con excepción de una sobreviviente: «Parecía que había llovido sangre porque había manchas en cada pared y muchos charcos se coagulaban por todo el piso […]. Antes de irse, los grupos de choque y los paramilitares remataron a varios jóvenes y luego dejaron algunas armas en manos de los fallecidos» (308).

Esta secuencia que exacerba la barbarie y la tragedia, llevando a su punto máximo la tensión dramática, constituye el clímax de la novela, próximo al desenlace. Si se tiene en cuenta que en el primer capítulo muere Alvarito Conrado, observamos que las dos secuencias trágicas por antonomasia casi enmarcan la novela -si se hace caso omiso del prólogo y el epílogo en algún sentido "externos" al relato de los hechospuesto que se desarrollan en los capítulos uno y veintidós (hay 23 capítulos: al final del último capítulo muere el profesor de guitarra de Alvarito pero cantando «solo le pido a Dios, que lo injusto no me sea indiferente» (325) antes de un epílogo cuyas últimas líneas tienen que ver con un futuro nuevo, con la esperanza).

En esta matanza permitida por una trampa (llegan a la iglesia diez ambulancias pero sin médico sino con grupos de choque y paramilitares, 291) interviene un personaje, Cristiano Santos el mal nombrado, cuyo itinerario "impecable" como policía lo convierte en personaje alegórico de la obediencia ciega al poder, es decir también en representante del poder, de hecho está al mando de un grupo de francotiradores cuando las protestas y es ascendido a rango de comisionado de la Policía Nacional.

Entra en la Policía de Managua en 1989 para servir y proteger a la población como no lo hizo la Guardia Nacional que mató a su propio pueblo (149), pero él va a matar a decenas de jóvenes indefensos, entre los cuales Alvarito Conrado, incendia la casa de los Velásquez y participa en la masacre de la iglesia entre otras atrocidades, celebrando su "éxito" como francotirador: «no le tembló el pulso al disparar contra los manifestantes. Para él […] eran solo objetos que se movían, no personas con sentimientos» (160), «vio cómo el joven cayó al suelo y alegre el suboficial mayor Cristiano Santos compartió la noticia con sus compañeros.

[…] Esa tarde alcanzaron a más de cien objetivos. A como él los entrenó, el grupo disparó a la cabeza, el cuello y el pecho» (161), sin olvidar los vídeos grupales que se hacen los policías en los que se les ve levantando sus armas y festejando la derrota de los manifestantes desarmados (167).

La novela, que multiplica los ejemplos de barbarie, no hace caso omiso de las torturas y violaciones en el Chipote presentado como un espacio explícitamente infernal, infrahumano: «la entrada al infierno» (273), o «En el Chipote no había personas. Había bestias que eran carceleros, interrogadores y torturadores sin rostro y sin corazón» (274). Este espacio anexo del poder y al mismo tiempo sin ninguna ley, acusa un poder fuera de la ley, de la justicia y de los derechos humanos.

La novela ofrece un balance cuyas cifras y cuyo realismo periodístico no impiden, sino que intensifican, la dramatización: entre abril y julio de 2018 murieron en las protestas unos quinientos civiles, entre ellos Alvarito Conrado y otros treinta menores de edad, incluyendo tres recién nacidos. Veinticinco víctimas fueron estudiantes de secundaria de entre trece y diecisiete anos. Al menos tres mil personas resultaron heridas de bala y más de doscientas tendrían lesiones permanentes el resto de sus vidas. Otras setecientas personas estaban encarceladas y se dieron ejecuciones extrajudiciales, torturas, obstrucción a la atención médica, detenciones arbitrarias y violencia sexual. Esos meses los grupos de choque, paramilitares y policías hirieron de bala a un promedio de dos personas cada media hora y mataron a un ciudadano cada seis horas. Ocho de cada diez víctimas fueron heridas por disparos de alto calibre que impactaron en la cabeza, el cuello, el pecho y el abdomen. La mayoría de las víctimas eran menores de treinta años. Además, al menos setenta mil personas salieron del país huyendo de la violencia (304-305) [7].

La enumeración participa en la amplificación del dramatismo, algo que aparece en el capítulo siete enteramente construido en la acumulación, con el "inventario" de hechos que desde hace años pueden haber llevado a Nicaragua a la insurrección de abril del 2018. Este capítulo ofrece, a lo largo de unas veinte páginas, una retrospectiva sobre la historia nicaragüense de los últimos treinta años, desde 1990 (106 sq.).

Partiendo de la observación según la cual «Nadie supo cómo se desató la revuelta nacional. Absolutamente ningún político, sociólogo o astrólogo alertó sobre lo que sucedería ese mes de abril […]. Pudo ser que esta olla de presión social estalló tras años de contener un descontento generalizado que se manifestó allá por 1990 […]» (106), varios párrafos empiezan por «Pudo ser», «Era posible también», «Pero tal vez», introduciendo una sucesión de hechos que inculpan al gobierno.

Desfilan la Piñata, Zoilamérica, el pacto con Arnoldo Alemán, el cambio de la Constitución, la pobreza a veces extrema mientras el gran capital se beneficia con exoneraciones de impuestos de millones de dólares con los que se podrían construir hospitales y escuelas, la deuda externa que no impide la existencia de nuevos multimillonarios, la corrupción, el canal, la represión de la protesta de ancianos por la pensión reducida de vejez, la represión contra el Movimiento Campesino Anticanal, un mayor control social, la Asamblea Nacional presidida por un muerto (el caso René Núñez), la reforma del Código Militar que le asegura un mayor control del Ejército, Rosario Murillo (alias La Chamuca) vicepresidenta desde 2017, ejemplos de nepotismo entre los cuales el consuegro de Daniel Ortega jefe de la Policía Nacional, la violación de los derechos humanos con ejemplos datados y nombres, Gadafito (el secretario privado para Asuntos Internacionales vinculado con los servicios de Inteligencia, que dice ser sobrino de Gadafi), Roberto Rivas presidente del Consejo Supremo Electoral y su fortuna inexplicable… Sigue la enumeración, con años y a veces fechas, y nos acercamos al presente de la narración, al 2018: el lagarto Juancho, la poca atención del gobierno al incendio de la reserva natural Indio Maíz (la catástrofe ecológica más dramática en los últimos cincuenta años en Nicaragua), el déficit de la Seguridad Social y reformas demasiado duras, «más extremas que las de varios países de gobiernos derechistas y neoliberales» (125), ancianos golpeados por la policía porque piden detener las reformas del Seguro Social. Lo que viene a continuación, lo conocemos:

Al día siguiente, la protesta se extendió a varias universidades. Mientras se incrementaba la represión y la censura mediática, más aumentaba el rechazo popular. Aunque cuatro días después el Gobierno revocó la reforma, ya el país estaba en pie de lucha exigiendo la salida del presidente por la muerte de decenas de manifestantes (125).

La narración vuelve a su presente, a Macha y a Marcel que, cuando llega a la trinchera de la UNAN, ya ha perdido a varios amigos en esos enfrentamientos; de hecho, el padre Raúl Zamora, que recuerda la historia sangrienta de Nicaragua, piensa: «Y ahora este socialismo esotérico llevaba a cabo el mayor baño de sangre en tiempos de paz. Los once años pasados, no se vivió ningún momento de tranquilidad» (235).

En este conflicto, que es también una oposición entre valores, o mejor dicho entre valores e ideología, los valores de los rebeldes (democracia, justicia, libertad) ensombrecen más aún al poder violento, como la violencia desproporcionada de las fuerzas del orden "emblanquece" o ensalza más aún a los que protestan, creando una dramática dicotomia víctimas-verdugos y despertando la indignación y la empatía del lector.

Por lo demás, ese antagonismo se desdobla, en un juego de oposiciones, con el "duelo" Somoza-Sandino, y de identificaciones transtemporales: Ortega-Somoza y estudiantes-Sandino, con una doble confrontación dictadores-rebeldes. Como vemos, las antinomias y las analogías transhistóricas constituyen aquí modalidades discursivas: la apología de Sandino y la condena de Somoza se desdoblan o se prolongan en defensa de los rebeldes y acusación contra el nuevo dictador.

3-Figuras de la lucha, entre héroes y milagros

Es Marcel quien habla a los estudiantes de Sandino y de Darío, dos figuras emblemáticas de la identidad nicaragüense, mientras la Comandante Macha confirma los paralelismos señalados antes, a saber que hoy Sandino estaría del lado de los estudiantes: «Sandino luchó contra la represión, contra los abusos del poder, contra la dictadura y eso es lo que nosotros estamos tratando de cambiar hoy» (170), lo mismo piensan los estudiantes: «Sandino podía vivir hoy y su causa seguía estando vigente», «si Sandino viviera, pensaban, su discurso sería igual de válido» (174).

¿Qué "son" estos jóvenes, esos «nietos de la revolución quemando en las calles banderas del Frente Sandinista de Liberación Nacional» (30)? Ante las preguntas de los estudiantes, porque en Nicaragua los califican de derechistas y en el extranjero les dicen revolucionarios, la Comandante Macha afirma que no pertenecen a la derecha que acepta las desigualdades y tampoco son de la izquierda intolerante y controladora, subrayando una desidentificación y definiéndose mediante la indefinición: Nosotros somos algo nuevo, sin nombre ni apellido y también, sin ataduras ideológicas. Queremos democracia, justicia, respeto a los derechos humanos y elecciones libres. No queremos más dictaduras, impunidad y corrupción (176).

Pero nosotros tampoco somos revolucionarios […] el único ideal que tienen es la conquista del poder para después no soltarlo. Nosotros somos más que revolucionarios. Nosotros queremos un cambio y lo queremos ya. […] No estoy segura que exista una palabra que identifique lo que estamos haciendo y espero que nadie encuentre cómo encasillarnos en alguna de esas podridas ideologías de antaño que solo renuevan el vestido pero no su piel […] pero lo que sí podemos estar seguros es de que, pase lo que pase, hemos cambiado el curso de la historia de nuestro país. Ahora muchos más quieren ese cambio y aunque hoy nos encarcelen, nos torturen y nos maten, llegará un día en que nosotros o nuestros hijos lograrán esa transformación que necesitamos para crear un nuevo país […] (178).

Más allá de las etiquetas, Macha plantea la cuestión del civismo: «Nosotros debemos mantener la pureza de nuestra causa. Nuestra lucha comenzó de manera cívica», por lo que no pueden tener armas ni matar (171): describe una causa por encima de las ideologías y por ello intachable, de ahí la noción de «pureza», una causa pura porque libre, que no puede ser recuperada o instrumentalizada, que no se puede desvirtuar o corromper.

La novela ofrece una galería de personajes ejemplares que luchan contra el mal, como tales épicos y solares a imagen del héroe de los mitos y los cuentos: Alvarito Conrado, la Comandante Macha, Marcel, los demás estudiantes insurrectos; pero también los curas que los ayudan y todos los que, de alguna forma u otra, han participado en esa protesta ética en su fondo.

Empecemos por Alvarito que, aparte de ser buen estudiante, «el muchacho modelo que todo padre hubiera deseado tener» según su profesora de atletismo (242), deseoso de ayudar a los otros, particularmente cuando sale a participar en las protestas después de escribir en su Facebook «Porque la Patria Te necesita, No la abandones» (35), nace y muere con fenómenos (sobre)naturales, telúricos o mágicos:

La mañana que Alvarito Conrado nació en Managua, la tierra lo celebró temblando. El día que un francotirador le quitó la vida, el suelo se estremeció protestando. Alvarito Conrado tenía quince años recién cumplidos cuando lo mataron y tal vez, no hubiera querido que lo recordáramos como un héroe pero por las cosas que hizo, inspiraría a miles de personas y se le inmortalizaría en canciones, poemas, estatuas y pinturas (21, véase también 42).

La novela le atribuye al joven, además de la heroización popular real, un nacimiento extraordinario propio de los personajes providenciales de los relatos míticos o de los cuentos maravillosos. Este realismo mágico señala al chico sacrificado como un ser excepcional, le concede un sentido especial, divino o histórico, que a su vez sacraliza o mitifica la acción y la valentía de los rebeldes, y más ampliamente "historiza" el despertar del pueblo.

La Comandante Macha, la joven de 19 años con cáncer que lucha desde las barricadas, es una líder inteligente que reúne y organiza a los diferentes grupos de estudiantes, y sabe «orden[ar] con voz firme» a la hora de resistir frente a los paramilitares (126) [8]. Con Macha también ocurre algo raro o increíble, como un signo del destino: es la única sobreviviente de la masacre de la iglesia, por lo que se convoca otra vez la explicación sobrenatural: «Sos un milagro de la vida», le dice la enfermera (313) que le anuncia también su embarazo. Macha, pensando en Marcel que ha muerto «sacó cuentas de los meses venideros y con mirada serena, se quedó viendo a la ventana como esperando abril», últimas palabras del penúltimo capítulo (314) que le confiere otra lectura u otra dimensión al título de la novela.

El prólogo se hace eco de este embarazo singular que puede cambiar la faz de la historia del país: cuando el Señor le enseña a Querubín que en realidad los sobrevivientes fueron dos y proyecta ayudarla a refugiarse en Costa Rica, pensando «Tal vez todos estos años nos hemos equivocado y debe ser una mujer la que cambie el rumbo de ese país» (327), anuncia así y con el nombre de la criatura la llegada de otro ser especial: «La llamaremos Nova. Tú serás su ángel guardián» (328). Querubín-Marcel es ángel y padre de Nova, ¿ese «algo nuevo» (176) del que habla Macha?, ¿la nueva generación que va a renovar el país? Como si más allá de Marcel y Macha, Nova fuese hija de todos esos jóvenes que han dado su vida por un nuevo mundo, hija de la rebelión misma.

Marcel, a semejanza de Macha, aparece como un héroe que «lucha por liberar al país de las garras del poder demoníaco» (180). Rebelde y poeta, valiente y sacrificado, luego "angelizado" al lado de Dios y alertándolo, como prosiguiendo la acción en el Cielo, es padre de un ser providencial.

No sólo Macha y Marcel son mitificados, también los estudiantes que manifiestan aparecen con un aura heroica. De hecho, los estudiantes de las barricadas de la UNAN se han dado apodos de superhéroes sacados de películas o de cuentos que les confieren algo maravilloso o fantástico: Capitán América, el Tigre, Escarlata, Halcón, la Hormiga, Rápido y Furioso, la Pelirroja (131) o con otro estilo Blancanieves; en cambio los gemelos del policía C. Santos llevan nombres de los malos de la película, Ultrón y Megatrón -extrañamente puesto que no son malévolos-.

Los adultos valoran la actuación de esa juventud que representa el futuro y la esperanza, sea los padres que siguen los acontecimientos en las redes y en la tele, o artistas como los Mejía Godoy que les han escrito canciones, o el mismo premio Cervantes que, en un artículo titulado «Por fin empieza el nuevo siglo», del 9 de mayo de 2018, considera que lo que ha pasado: ha sido un episodio crucial de nuestra historia, y con esta masacre, que quiso ser la respuesta brutal a un clamor de rebeldía, empieza de verdad el siglo veintiuno en Nicaragua. […] Este comienzo de siglo es tardío, pero arrancamos con un estallido moral. La modorra de las conciencias, ese cuerpo anestesiado que ha sido el país por años, ha despertado por fin, gracias a una juventud valiente y limpia, que le ha puesto a Nicaragua su marca de país, que es la marca de la ética. En las calles, a pecho descubierto, sin armas, enfrentando la mentira oficial, estos muchachos le devolvieron a Nicaragua la decencia. Purificaron el aire contaminado.

[…] la solidaridad es siempre un acto ético. Gracias a esa ética solidaria, a ese desprendimiento radical, al punto de ofrecer sus propias vidas, es que tenemos ya un nuevo siglo, con un nuevo país. Porque si bien la tarea no está terminada, Nicaragua cambió para siempre. El silencio, la sumisión, el temor, se quedaron en el siglo pasado. No caben ya en este nuevo siglo que empieza tarde, pero que no tiene retroceso. La ética de estos muchachos nos libró del peor de los males de la conciencia, que es el miedo. […] La ética es una práctica, no son sólo palabras.

[…] Al devolvernos la moral, nos han devuelto la vida. Con esta juventud sin mancha, volvemos a renacer. Con ellos nace el nuevo siglo (el subrayado es nuestro).

Esa ética, fundamental en los escritos de Sergio Ramírez, la encontramos en la novela con esos estudiantes «comprometidos en cambiar la patria y que lleva[n] como estandarte la honestidad» (133). Una de ellos, Blancanieves, cuyo apodo recalca la pureza, redacta una nueva constitución de diez artículos, cual decálogo (203-204), todos sueñan con un nuevo país.

La novela se hace eco de lo que se podía leer en la prensa, por ejemplo esta estudiante atrincherada en las instalaciones de la UNAN el 13 de julio y que cree que va a morir bajo los disparos de las fuerzas del gobierno, que se despide de sus padres en una transmisión internet: «Mamá, perdóname, salí a defender mi patria, te amo, ¿oíste?» (SinEmbargo.mx). Estos mismos jóvenes luego refugiados en la Iglesia Jesús de la Divina Misericordia, serán ovacionados por la gente al salir de la iglesia : «los jóvenes decían "gracias", agitaban banderas de Nicaragua y con el puño en alto saludaban a cientos de personas apostadas en la ruta, que los ovacionaban gritando "Vivan los estudiantes", "Justicia", "Nicaragua". Automóviles sonaban sus bocinas» (véase «Paramilitares de Ortega dispararon al santísimo en iglesia de Managua»).

Tratándose de la Iglesia Jesús de la Divina Misericordia, la novela se inspira en la noche terrible del 13 de julio, para subrayar también la valentía de los curas que ayudaron a los estudiantes de la UNAN, particularmente el vicario Erick Alvarado Cole y el párroco Raúl Zamora que decide ir a rescatar a los jóvenes y va a hacer once viajes con la camioneta (entre la iglesia y la universisad que está cerca) para evacuarlos [9].

Observamos que la valoración novelesca se aplica en definitiva a todos los autoconvocados, a todos los que han participado de una manera u otra en las protestas: todos se arriesgan, muchos pagan por ello [10]. A esos personajes singularizados en la ficción, se añaden las miles de personas en la rotonda Jean Paul Genie, epicentro de las protestas, entre las cuales habrá víctimas por el ataque suicida del chofer Estanislao Paz. Y todos los que, sin ser víctimas, están en las marchas, están "presentes". A diferencia de Alvarito, Macha, Marcel u otros estudiantes, explícitamente heroizados, se presenta a estos personajes ordinarios ¿precisamente para hacerles más valientes y "heroicos"? ¿O para dar a entender que si ellos se implican cualquiera puede implicarse, que no hace falta ser un héroe para ser cívico?

Hemos visto que esta novela a su manera ética también resulta épica, recuerda la lucha entre el bien y el mal de los cuentos. De hecho, aunque al final gane el monstruo puesto que se aplasta la insurrección, se anuncia el nacimiento de un personaje sin duda providencial: contra la muerte, la vida; y contra la realidad, el relato. Si este relato se inspira en hechos reales, hay un momento en que deja la reconstitución para ser recreación, ficción, y reinvención de la historia. ¿O lectura profética? con una Nova que anuncia nuevos tiempos.

Como esperando abril, más allá de la memoria y de la denuncia, es una novela impregnada de esperanza como indica el mismo título; si en la portada aparece debajo de los «Me duele respirar» que se desdibujan (mimando el soplo de Alvarito Conrado y la sensación de opresión de los nicaragüenses), ilustrando la muerte en los dos tercios de la página, la vida brota luego con un título cuyo verbo, «esperar» remite a la vida en sus diferentes acepciones: por la esperanza y porque se trata de Macha esperando el mes de nacimiento de su bebé.

La hija de Macha, y heredera de su lucha, nacerá en la primavera, tiempo del renacimiento, de la nueva vida; se llamará Nova, una onomástica simbólicamente rica que no sólo significa «algo nuevo» (176) o «una nueva vida» (sus padres la conciben durante un aguacero que parece borrar la tragedia para empezar de cero, 194) o la nueva generación -y regeneración-del país, sino que quizá se inspire en la astronomía, en esa nova (stella) que se hace de repente extremadamente brillante: Nova como una «nueva estrella» en la historia del país, por lo menos como una esperanza, a imagen de la juventud invicta a la que representa la novela; y a la que describe Sergio Ramírez recordando en el excipit de su artículo del 15 de abril de 2019 un verso famoso: «Pero la hierba verde renace de los carbones, dice Cardenal en Hora O»; y Carlos Mejía Godoy, y otros tantos. En los capítulos siguientes, volvemos a encontrar a estos personajes: el chofer Estanislao Paz que pita a un vehículo con la bandera azul y blanco (cap. 2, p. 52), la maestra de inglés de Alvarito (cap. 6, p. 93), Marcel al que se dirige Alvarito cuando quiere ayudar (cap. 7), los gemelos de Cristiano Santos que estaban en el mismo bus (cap. 8), el padre Zamora (cap. 9 y cap. 16 p. 234 cuando recuerda a Alvarito), el policía Cristiano Santos que lo mata (cap. 10, p. 161), la familia Velásquez que se entera de su muerte (cap. 15, p. 222), la profesora de atletismo (cap. 17,p. 241),Bolívar Cuarezma (cap. 19,p. 270), el bombero Adrián Benavides (cap. 21, p. 297), el profesor de guitarra Edelberto Bendaña (cap. 23,p. 322).

[2] Por ejemplo se relacionan secuencias entre Macha (con los estudiantes) y los curas que les ayudan y les dan refugio en la Iglesia Divina Misericordia, o entre el policía Cristiano Santos y sus hijos gemelos que participan en las protestas y en la secuencia final en la iglesia, o entre este mismo policía y el incendio de la casa de los Velásquez.

[8] Luis Enrique Mejía le ha escrito una canción, Comandante Macha, en julio del 2018:

No podrá intimidar el terror tu conciencia firme y limpia Con un mortero en el hombro En tu mirada hay ternura y valor ¡Comandante Macha!

[9] La prensa da cuenta de la implicación de la iglesia y la mediación del nuncio Stanislaw Waldemar Sommertag y el cardenal Lepoldo Brenes, en la "salvación" de decenas de estudiantes acorralados en la universidad: «"Vamos a salvar a los muchachos", declaró el nuncio apostólico Stanislaw Waldemar Sommertag, al partir escoltando los autobuses que trasladan a los jóvenes desde la parroquia Divina Misericordia (suroeste) a la Catedral de Managua (centro)» (Ibid.). Y en al artículo «Parroquia de Managua quedó marcada por las balas, luego de dar refugio a un centenar de estudiantes», refieren:

[…] un duro ataque del que fue presa esta parroquia entre el viernes 13 y el sábado 14 de julio pasados por haber dado refugio a unos 100 estudiantes de la Universidad Nacional de Nicaragua (Unan).

Alvarado y el párroco, Raúl Zamora, albergaron a los universitarios que arribaban en medio de lágrimas, temor e incluso con heridas. El vicario contó a El País que el padre Zamora hizo varios viajes desde la iglesia hasta la universidad, para buscar a aquellos muchachos que no habían logrado salir de la institución educativa.

[10] Los hay que desobedecen, como la familia Velásquez que no quiere francotiradores en su casa, o el bombero que fuerza el retén policial para salvar a esta familia (y redacta un informe por el que lo despiden y lo maltratan en el Chipote, 300), o también los agentes que solicitan la baja porque no están de acuerdo con la represión y a los que detienen y torturan (164,167). Los hay que manifiestan y ayudan, como la maestra de inglés de Alvarito Conrado cuyo esposo saca a civiles heridos para trasladarlos a la zona de las ambulancias, a él lo matan y a ella la despiden de su trabajo y, después de que denuncie la muerte de su marido en los organismos de derechos humanos, la detienen y la violan, la enjuician y la condenan a treinta años de prisión por terrorismo so pretexto de su participación en las marchas; cada mañana desde la prisión canta Let it be (103). Canta también el maestro de guitarra de Alvarito Conrado, canciones de protesta o Solo le pido a Dios de Violeta Parra, participa en manifestaciones con la guitarra, hasta que un francotirador lo alcanza en la cabeza (325).

[3] Sergio Ramírez no dice otra cosa en el artículo de su blog del 9 de mayo de 2018 titulado «Por fin empieza el nuevo siglo» que empieza con otro abril sangriento cuando en 1954 «la dictadura de los Somoza persiguió, torturó y asesinó a un puñado de jóvenes, civiles y ex oficiales de la Guardia Nacional, que se habían rebelado contra la tiranía». Tampoco dice otra cosa un artículo periodístico de Semana del 27 de julio del 2018, «Parroquia de Managua quedó marcada por las balas, luego de dar refugio a un centenar de estudiantes», en un apartado titulado «Una escena que se repite» donde recuerda que el 23 de julio de 1959, un grupo de estudiantes de la UNAN protestaba a raíz de la masacre de El Chaparral cometida por la Guardia de Somoza, y que por ello recibieron como castigo convertirse en objetivo militar, resultando cuatro jóvenes muertos.[4] En Tlatelolco, el 2 de octubre de 1968, un movimiento estudiantil terminó con una masacre; el 30 de julio de 1975 en El Salvador, hubo otra masacre estudiantil. El 25 de noviembre de 1975 en Chile, se creaba la Operación Cóndor entre distintos servicios de seguridad de países latinoamericanos para coordinar la represión, asesinato y tortura de militantes de izquierda. El 16 de septiembre de 1976 en Argentina se conmemora el Día Nacional de la Juventud en recuerdo de la desaparición y tortura de siete jóvenes estudiantes militantes secuestrados por fuerzas militares durante la «Noche de los Lápices»[5] Una amiga de La Pelirroja lo relaciona riéndose con Rosario Murillo: «es la Chamuca, la hija de Lucifer, la culebra ponzoñosa, la bruja de El Carmen que viene por nosotros» (202). Estanislao Paz, el conductor de autobús que embiste voluntariamente a los que se han reunido en la rotonda Jean Paul Genie, aparece como otra emanación del mal: «una fuerza descomunal venida de la oscuridad de la noche, chocó su carro y lo lanzó varios metros. El monstruo se detuvo a poca distancia de la manifestación» (68).[6] Podemos leer en Wikipedia «Causa de la muerte: falta de atención médica tras ser herido de bala en el cuello», una observación que se inspira en la de Ernesto Cardenal: «Había orden de no atender a ninguna de las víctimas de este régimen en los hospitales y se negaron a atender a Alvarito Conrado, que estaba herido, por lo cual murió, de manera que fue asesinado también por el régimen».[7] En el artículo de su blog, «Abril es el mes más cruel» del 15 de abril de 2019, Sergio Ramírez afirma: «Las cuentas de los organismos de derechos humanos no bajan de 500 asesinados, centenares de heridos, más de 600 prisioneros políticos, miles de desterrados, medios de comunicación clausurados, sus propietarios y directores en prisión o en el exilio».


PhD Estelle Peronnet

PhD Sophie Blein

PharmD, PhD Fabienne Venet

MSCI Elisabeth Cerrato

PhD Aurore Fleurie

MD, PhD Jean-François Llitjos

MD Louis Kreitmann

PhD Gabriel Terraz

Filippo

PhD Filippo Conti

PharmD, PhD Morgane Gossez

MD, PhD Thomas Rimmelé

MD, PhD Julien Textoris

MD, PhD Anne-Claire Lukaszewicz

PhD Karen Brengel-Pesce

PharmD Guillaume Monneret

Status Marker (REALISM) Study

Keywords: Retrospective observational cohort study gene expression, human leukocyte antigen-DR, immunologic monitoring, intensive care units, monocytes

published or not. The documents may come   L'archive ouverte pluridisciplinaire

(1). This highlights the crucial need for patient stratification to enable a more individualized approach. Immunoinflammatory response following sepsis is complex as it rapidly evolves over time and varies according to location and cell type, in a compartmentalized manner [START_REF] Cavaillon | Compartmentalization of the inflammatory response in sepsis and SIRS[END_REF]. Briefly, at the systemic level, sepsis pathophysiology is characterized by a tremendous inflammatory response that is accompanied by concomitant anti-inflammatory feedback acting as a compensatory mechanism. As a result, immunosuppression temporarily occurs but may persist in subgroups of patients. This immunosuppressive phase has been repeatedly found to induce detrimental consequences on patients' outcomes [START_REF] Torres | Sepsis-induced immunosuppression[END_REF][START_REF] Hotchkiss | Sepsis-induced immunosuppression: From cellular dysfunctions to immunotherapy[END_REF]. A similar mechanism is involved after noninfectious insults such as trauma or major surgery [START_REF] Venet | Immune profiling demonstrates a common immune signature of delayed acquired immunodeficiency in patients with various etiologies of severe injury[END_REF]. Consequently, adjunctive immunostimulation is now being explored as a means to counterbalance this immunosuppressive response and restore patients' immune functions. However, in order not to reproduce errors from the past in anti-inflammatory strategies, this novel approach would benefit from identifying groups of patients presenting with a high level of immunosuppression. Since there is no clinical sign of immunosuppression, such stratification should be based on immune biomarkers. Consensus now exists for considering low monocyte expression of human leukocyte antigen-DR expression (mHLA-DR) as the reference surrogate to diagnose sepsis-induced immunosuppression [START_REF] Torres | Sepsis-induced immunosuppression[END_REF]. Thanks to standardized measurement, a clinical decision-making threshold has been proposed, that is, mHLA-DR less than 8,000 antibodies bound per cell (AB/C), and used to stratify sepsis patients in a successful pioneering immunostimulation study [START_REF] Meisel | Granulocytemacrophage colony-stimulating factor to reverse sepsisassociated immunosuppression: A double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial[END_REF]. Several ongoing clinical trials also based patient stratification on the same threshold (NCT02361528, NCT04990232).

To date, mHLA-DR expression is assessed by flow cytometry, a technology that presents barriers to clinical deployment, including preanalytical constraints, the need for skilled technicians, and a lack of roundthe-clock access.

Recently, various transcriptomic approaches have been proposed to better characterize septic patients. Among them is the immune profiling panel (IPP), a prototype multiplex polymerase chain reaction (PCR) tool that enables assessment of a set of messenger RNA (mRNA) markers involved in the main immune functions dysregulated in ICU patients [START_REF] Tawfik | Immune profiling panel: A proof-of-concept study of a new multiplex molecular tool to assess the immune status of critically ill patients[END_REF]. Most importantly, this overview of patients' immune status can be obtained in whole blood in less than an hour using the fully automated BioFire FilmArray system (BioFire Diagnostics, LLC, Salt Lake City, UT).

The objective of the present study was to evaluate the ability of the IPP gene set to identify patients presenting with mHLA-DR expression less than 8,000 AB/C, a threshold indicative of immunosuppression [START_REF] Meisel | Granulocytemacrophage colony-stimulating factor to reverse sepsisassociated immunosuppression: A double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial[END_REF]. For this purpose, we took advantage of the REAnimation Low Immune Status Marker (REALISM) study [START_REF] Venet | Immune profiling demonstrates a common immune signature of delayed acquired immunodeficiency in patients with various etiologies of severe injury[END_REF] for which more than 1,700 samples with known mHLA-DR values were available.

METHODS

Patients and Samples

Patients and samples are from the REALISM study, in which 353 critically ill patients with different etiologies (sepsis, trauma, elective surgery) were enrolled, as well as 175 healthy volunteers. Peripheral whole blood was collected in EDTA and in PAXgene Blood RNA tubes (PreAnalytiX GmbH, Hombrechtikon, Switzerland) at different time-points from study inclusion to day 60, with up to seven samples per patient [START_REF] Venet | Immune profiling demonstrates a common immune signature of delayed acquired immunodeficiency in patients with various etiologies of severe injury[END_REF][START_REF] Rol | REALISM Study Group: The reanimation low immune status markers (REALISM) project: A protocol for broad characterisation and follow-up of injuryinduced immunosuppression in intensive care unit (ICU) critically ill patients[END_REF]. Healthy volunteers were sampled once. Written informed consent was obtained from each

KEY POINTS

Question: Can a prototype multiplex polymerase chain reaction tool (immune profiling panel, IPP) identify ICU patients with evidence of immunosuppression, defined as monocyte expression of human leukocyte antigen-DR expression less than 8,000 antibodies bound per cell? Findings: In this retrospective observational cohort study, IPP had an area under the receiver operating characteristic curve of 0.86 for the identification of samples indicative of immunosuppression in ICU patients. When applied to patients still in the ICU at days 5-7, IPP enriched the number of patients with ICU-acquired infections in the immunosuppressed group.

Meaning: This study reports on the potential of an IPP prototype to identify immunosuppressed ICU patients with an automated system. This may help in guiding future personalized immunomodulating strategies.

3 healthy volunteer and patient upon inclusion. The study protocol was approved on December 3, 2015, by the Institutional Review Board (Comité de Protection des Personnes Sud-Est II) under number 2015-42-2 and is in accordance with the Helsinki Declaration of 1975. It was also registered at ClinicalTrials.gov (NCT02638779).

IPP Measurement

PAXgene samples were stabilized for at least 2 hours after collection at room temperature and then frozen at -80°C following the manufacturer's recommendations. RNA was then isolated using Maxwell HT simplyRNA Kit (AX2420; Promega Corporation, Madison, WI). RNA concentration was determined using QuantiFluor RNA system (E3310; Promega Corporation) on the GloMax Discover Microplate Reader (Promega). RNA integrity was assessed using the RNA 6000 Nano Kit (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) on the Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies).

The determination of the mRNA expression level of host response markers was performed on the FilmArray Torch Instrument (BioFire), as previously described [START_REF] Tawfik | Immune profiling panel: A proof-of-concept study of a new multiplex molecular tool to assess the immune status of critically ill patients[END_REF][START_REF] Poritz | FilmArray, an automated nested multiplex PCR system for multi-pathogen detection: Development and application to respiratory tract infection[END_REF], by injecting 200 ng of isolated RNA in the IPP prototype (not submitted for regulatory review at the time of writing). Briefly, all freeze dried reagents are enclosed in a disposable pouch. After hydration and sample injection, the pouch is loaded in the FilmArray Torch Instrument (BioFire), in which sample preparation, reverse transcription, and nested PCR are performed. Among the 26 mRNAs available on IPP, we selected 11 markers on the basis of the literature (10-15) and preliminary analysis from the REALISM study (5) (Table 1). Normalized expression values were computed for each marker and used for the analyses.

mHLA-DR Measurement

The determination of the number of human leukocyte antigen-DR (HLA-DR) molecules per monocyte using the BD Quantibrite standardized method (HLA-DR: 340827; Quantibrite: 340495; Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ) was performed on fresh EDTA blood samples, within 3 hours after collection, as previously described [START_REF] Döcke | Monitoring temporary immunodepression by flow cytometric measurement of monocytic HLA-DR Expression: A multicenter standardized study[END_REF]. Samples were considered as immunosuppressed when mHLA-DR less than 8,000 AB/C and as immunocompetent otherwise.

Statistical Analysis

IPP Model for the Identification of Samples With mHLA-DR Less Than 8,000 AB/C.

All samples for which both mHLA-DR and IPP measurements were available were used in the analysis.

A machine learning approach was implemented to predict immune status (i.e., immunosuppressed or immunocompetent), based on a linear regression that used a space dimension reduction: the partial least square-discriminant analysis (PLS-DA) regression. This classification method can simultaneously manage a large number of predictors, even if they are highly intercorrelated, which would hinder the identification of the features primarily associated with the outcome. Data were divided into a train set containing 1,221 samples (70%) to build the model and a test set containing the 510 remaining samples (30%) to assess the performance. The separation between the train and test set was balanced on mHLA-DR classes, sampling time-point, and patient etiology. The PLS-DA regression model combining the centered and scaled expression levels of the 11 IPP markers was trained using repeated cross-validation 20X-5-fold for the prediction of mHLA-DR below 8,000 AB/C. Synthetic minority oversampling technique oversampling was used to balance the training set between categories. Fine-tuning (number of components) was performed manually from one to the maximum number of components, with mean area under the receiver operating characteristic curve (AUC) across repetitions used to select the best number of components.

The final PLS-DA model was built on the entire training set. Model performance was then evaluated on the test set by calculating AUC and its CI (bootstrap method, 2,000 replicates), accuracy, sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value. IPP Performance in the Group of Patients Still in the ICU at Days 5-7. The IPP model was applied to all the patients who were still in the ICU at days 5-7 and who had not developed any ICU-acquired infection at this time. This group of patients, still at risk of poor outcomes, may constitute a target for patient stratification before immunotherapy administration. A descriptive analysis of patient outcomes according to immune status defined by mHLA-DR or predicted by the IPP model was performed, using appropriate statistical tests.

Statistical analyses were performed using R software Version 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), with caret v6.0-91 and pls v2.8-0 packages for machine learning.

RESULTS

mHLA-DR and IPP measurements were available for 1,731 samples (163 from healthy volunteers and 1,568 from 351 patients) (detailed description in [START_REF] Venet | Immune profiling demonstrates a common immune signature of delayed acquired immunodeficiency in patients with various etiologies of severe injury[END_REF]). Overall, 34% of mHLA-DR values were below 8,000 AB/C (Fig. 1).

CD3D, CD74, CIITA, CTLA4, CX3CR1, IFNg, and TAP2 were down-regulated in the immunosuppressed group, whereas C3AR1, CD177, IL1R2, and S100A9 were up-regulated (eFig. 1, http://links.lww.com/ CCM/H303). The final trained model used the combined expression levels of these 11 markers to predict the mHLA-DR class, defined by the 8,000 AB/C threshold. It exhibited good performance, with an AUC of 0.86 (95% CI 0.83-0.89) on the test set, and a concordance of 80% with true mHLA-DR classes (Fig. 2). A sensitivity analysis performed without healthy volunteers showed a concordance of 78% (Table 2).

For comparison, a logistic regression model using only CD74 mRNA expression as a single surrogate of mHLA-DR (17) had lower performance (AUC 0.77 [95% CI 0.73-0.81]), illustrating the significant contribution of the IPP gene set.

We also evaluated the proportions of immunosuppressed patients in the different etiologies (i.e., sepsis, trauma, and surgery patients) as well as their evolution over time. As depicted in eFigure 2 (http://links. lww.com/CCM/H303), we observed that patients were identified as immunosuppressed in all etiologies and that the evolution was comparable between the subgroups, with a decreasing proportion of immunosuppressed patients over time.

To further assess the clinical potential of the IPP gene set, we considered all the patients still in the ICU at days 5-7 after admission, who may constitute a target for stratification before administration of immune therapy. For this subgroup of 123 patients, the concordance in immune status defined by mHLA-DR and by IPP gene set was 76%. Clinical outcomes were found to be similar between those identified as immunosuppressed by either mHLADR or IPP (Table 3). Of note, in the group of immunosuppressed

DISCUSSION

This study reports that assessing the expression level of a set of mRNA markers involved in various aspects of the immune response using an integrated PCR platform is a promising tool to classify patients according to their immune status as defined by their level of mHLA-DR. These findings may facilitate the identification of ICU patients with persistent immunosuppression that may be reversed by immune stimulation.

In the last decades, many anti-inflammatory strategies in critically ill septic patients have failed to show a benefit on clinical outcomes. It has been hypothesized that this was probably not related to the evaluated drugs per se, but rather to the underlying multifactorial heterogeneity of enrolled patients, which may impact not only the patients' immune status but also their response to treatment (1). This has prompted investigators to search for predictive enrichment strategies in order to restrict treatment to the patients who would most likely benefit. So far, the putative favorable impact of a biomarker-based patient stratification in early anti-inflammatory trials has mainly been shown through post hoc analyses [START_REF] Shakoory | Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial[END_REF]. On the immunostimulation side, some preliminary studies using mHLA-DR as a stratification marker showed a beneficial effect on immune The immunosuppressed status is defined by monocyte expression of human leukocyte antigen-DR < 8,000 antibodies bound per cell. function and/or clinical outcomes in patients treated by interferon-γ or GM-CSF (3). However, the flow cytometry constraints have likely restricted the use of mHLA-DR in routine clinical practice so far [START_REF] Demaret | Inter-laboratory assessment of flow cytometric monocyte HLA-DR expression in clinical samples[END_REF], even if recent improvements in sample stabilization could facilitate measurements once validated in large clinical studies [START_REF] Hamada | Bicentric evaluation of stabilizing sampling tubes for assessment of monocyte HLA-DR expression in clinical samples[END_REF].

We observed in the present study that IPP identified most of the immunosuppressed patients characterized by a low mHLA-DR. Most importantly, IPP may offer several advantages. The preanalytical process is facilitated by the stabilization of whole blood RNA within the PAXgene tube, without sample preparation. With the current prototype IPP tool, results are obtained within an hour, using the fully automated and easy to use BioFire FilmArray system.

Previous studies have reported good correlation between mHLA-DR and mRNA levels of different molecules contributing to HLA complexes, for example, CD74, HLA-DRA, and CIITA [START_REF] Peronnet | MIP Rea Study Group: Association between mRNA expression of CD74 and IL10 and risk of ICU-acquired infections: A multicenter cohort study[END_REF][START_REF] Cazalis | Decreased HLA-DR antigen-associated invariant chain (CD74) mRNA expression predicts mortality after septic shock[END_REF], but, to the best of our knowledge, this is the first study comparing the classification of patients obtained with a transcriptomic approach to the classification obtained with mHLA-DR assessed by flow cytometry as a reference method. Furthermore, another asset of IPP is that it relies on genes selected from previous works on sepsis-induced immunosuppression and accumulated knowledge on sepsis immunology. Thus, results directly provide information on immune dysfunctions of concern.

Despite a good concordance between mHLA-DR and IPP, a few samples were misclassified. This could be due to the intrinsic variability of both techniques. Another explanation lies in the differential regulation of the expression level of a protein (mHLA-DR) and several mRNA markers. In addition, whereas HLA-DR is measured at the cell level solely in monocytes, IPP measures mRNA in whole blood, including monocytes but also other cells expressing HLA-DR (e.g., B lymphocytes) and captures other immune alterations, not necessarily linked to mHLA-DR regulation. The latter point could be illustrated by the fact that IPP similarly identified patients who went on to develop IAI. This observation also highlights the complexity and heterogeneity of immune alterations, which may not be captured by a single marker. In line with this, as IPP could give a rapid view of immune functions (i.e., beyond antigen presentation), one may envision other applications and targeted therapies (i.e., lymphocyte alteration, inflammation) that, nevertheless, need to be further carefully investigated. This work acknowledges several limitations. First, in this study, an immunosuppressed status was defined by a mHLA-DR expression below 8,000 AB/C. Although immunosuppression is a continuum, rather than a dichotomized state, a threshold was needed to support our analytical approach. For this purpose, we used the threshold (i.e., < 8,000 AB/C) that has been previously used in different clinical studies for treating patients with the most severe immunosuppression [START_REF] Meisel | Granulocytemacrophage colony-stimulating factor to reverse sepsisassociated immunosuppression: A double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial[END_REF]. In addition, this threshold is currently used in ongoing trials (NCT02361528 and NCT04990232). Notably, recent observational studies [START_REF] De Roquetaillade | Monitoring of circulating monocyte HLA-DR expression in a large cohort of intensive care patients: Relation with secondary infections[END_REF][START_REF] Tremblay | REALISM Study Group: A stratification strategy to predict secondary infection in critical illness-induced immune dysfunction: The REALIST score[END_REF]) also reported on this threshold to define groups of patients at increased risk of deleterious outcomes and similarly used 8,000 AB/C as a threshold for identifying immunosuppression. That said, next prospective investigations may focus on a more continuous adjustment of the IPP algorithm according to various levels of immunosuppression. A second limitation is that the present study is monocentric and retrospective. Results remain to be confirmed in an independent dataset, encompassing data from different centers. Furthermore, the data were not fully independent, since samples were collected at multiple time-points for some individuals. However, results obtained from 123 patients sampled once at days 5-7 provided similar concordance value as that obtained from all samples. Finally, the current version of IPP is a preliminary prototype that deserves further optimization of analytical aspects, as well as optimization of the decision threshold of the algorithm.

CONCLUSIONS

This study illustrates the potential of IPP to identify ICU patients presenting with mHLA-DR less than 8,000 AB/C. These patients are believed to be at increased risk of developing deleterious events and thus could be selected to benefit from targeted immunostimulating treatment. Upon confirmation and validation, IPP could contribute to the pragmatic generalization of immunomonitoring of ICU patients and the improved efficiency of patient enrolment in clinical trials, thus paving the way for a personalized medicine approach in critical care patients. Most importantly, IPP may fill in the gap between the ambitions of omics-based medicine and the challenges of clinical practice.

  www.ccmjournal.org XXX 2023 • Volume 51 • Number 5

Figure 1 .

 1 Figure 1. Distribution of monocyte expression of human leukocyte antigen-DR (mHLA-DR) levels. mHLA-DR measurement was available in 1,731 samples distributed as follows: 163 samples from healthy volunteers (HVs), and 1,568 samples from 106 sepsis, 136 trauma, 109 surgery patients. mHLA-DR values ranged from 439 to 80,066 AB/C. The vertical line corresponds to the value of 8,000 AB/C. mHLA-DR was below 8,000 antibodies bound per cell (AB/C) in 591 patients samples (34%) and above 8,000 AB/C in 1,140 samples (66%), of which 977 samples were from patients, and 163 from HV.

  patients identified by IPP, 26% developed ICU-acquired infections (IAIs), as compared to 22% in the low mHLA-DR group (no significant difference).

Figure 2 .

 2 Figure 2. Concordance between monocyte expression of human leukocyte antigen-DR (mHLA-DR) and immune profiling panel (IPP) classification in the test set, including healthy volunteers (n = 510). Groups of samples based on mHLA-DR value (< 8,000 antibodies bound per cell [AB/C] for immunosuppressed and ≥ 8,000 AB/C for immunocompetent status) are represented on the left of each alluvial plot, and prediction using IPP gene set is represented on the right. Concordance is 80% on the test set.

  www.ccmjournal.org XXX 2023 • Volume 51 • Number 5

Clinical

  Description and Outcomes of Patients Still in the ICU at Days 5-7 After Admission day. Variables are described in all patients (overall) and in immune status groups defined by monocyte expression of human leukocyte antigen-DR (mHLA-DR) or by immune profiling panel (IPP). Categorical variables are expressed as n (%) and continuous variables as median (interquartile range). Comparisons between immune status groups defined by mHLA-DR or by IPP were performed with χ 2 or Fisher exact tests for qualitative variables and Mann-Whitney tests for quantitative variables, as appropriate. Values in bold indicate significance at p < 0.05. mHLA-DR and IPP measurements were censored at the occurrence of ICU-acquired infection.

TABLE 1 .

 1 Prototype Immune Profiling Panel Gene Set

	Genes	Name
	C3AR1	Complement C3a receptor 1
	CD177	CD177 molecule
	CD3D	CD3d molecule
	CD74	CD74 molecule
	CIITA	Class II major histocompatibility com-
		plex transactivator
	CTLA4	Cytotoxic T-lymphocyte associated
		protein 4
	CX3CR1	C-X3-C motif chemokine receptor 1
	IFNG	Interferon gamma
	IL1R2	Interleukin 1 receptor 2
	S100A9	S100 calcium binding protein A9
	TAP2	Transporter 2, adenosine
		triphosphate binding cassette
		subfamily B member

www.ccmjournal.org XXX 2023 • Volume 51 • Number 5

TABLE 2 .

 2 Performance of Immune Profiling Panel Prototype for the Identification of Immunosuppressed Status on Train and Test Sets, With and Without Samples From Healthy Volunteers

				Test Set Without Healthy
	Parameter	Train Set (n = 1,221)	Test Set (n = 510)	Volunteers (n = 462)
	Area under the receiver operating	0.87 (0.85-0.89)	0.86 (0.83-0.89)	0.84 (0.81-0.88)
	characteristic curve (95% CI)
	Sensitivity, %	71	75	75
	Specificity, %	83	83	80
	Negative predictive value, %	85	87	84
	Positive predictive value, %	69	68	69

TABLE 3 .

 3

  Joint Research Unit HCL-bioMérieux, EA 7426 "Pathophysiology of Injury-Induced Immunosuppression" (Université Claude Bernard Lyon 1 -Hospices Civils de Lyon, bioMérieux), Lyon, France. 2 Open Innovation and Partnerships (OI&P), bioMérieux S.A., Marcy l'Etoile, France.

	3 Data Science, bioMérieux S.A., Marcy l'Etoile, France.
	4 Immunology Laboratory, Edouard Herriot Hospital -
	Hospices Civils de Lyon, Lyon, France.
	5 Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI),
	Inserm U1111, CNRS, UMR5308, Ecole Normale
	Supérieure de Lyon, Université Claude Bernard-Lyon 1,
	Lyon, France.
	6 Department of Anaesthesia and Critical Care Medicine,
	Hospices Civils de Lyon, Edouard Herriot Hospital, Lyon,
	France.

www.ccmjournal.org XXX 2023 • Volume 51 • Number 5 1

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ACKNOWLEDGMENTS

We thank Katia Imhoff for her support for statistical analysis, as well as Maxime Bodinier, Claire Tardiveau, and Marie-Angélique Cazalis for sharing their expertise during data analysis and interpretation. REAnimation Low Immune Status Marker (REALISM) study group members are as follows: Hospices Civils de Lyon: 7 Medical Affairs, bioMérieux S.A., Marcy l'Etoile, France. Supplemental digital content is available for this article. Direct URL citations appear in the printed text and are provided in the HTML and PDF versions of this article on the journal's website (http://journals.lww.com/ccmjournal). Drs. Brengel-Pesce and Monneret contributed equally. Drs. Peronnet, Blein, Venet, Brengel-Pesce, and Monneret contributed to conceptualization. Dr. Blein contributed to data curation. Drs. Blein and Terraz contributed to formal analysis. Drs. Peronnet, Blein, Cerrato, Fleurie, Llitjos, Kreitmann, Terraz, Conti, Gossez, Rimmelé, Textoris, Lukaszewicz, Brengel-Pesce, and Monneret contributed to investigation. Drs. Rimmelé, Textoris, and Lukaszewicz contributed to resources. Drs. Fleurie, Brengel-Pesce, and Monneret contributed to supervision. Drs. Peronnet and Terraz contributed to visualization. Drs. Peronnet, Brengel-Pesce, and Monneret contributed to writing-original draft. Drs. Blein, Venet, Cerrato, Fleurie, Llitjos, Kreitmann, Terraz, Conti, Gossez, Rimmelé, Textoris, Lukaszewicz, Brengel-Pesce, and Monneret contributed to writing-review and editing. The REAnimation Low Immune Status Marker study received funding from the Agence Nationale de la Recherche through a grant awarded to BIOASTER (grant number ANR-10-AIRT-03) and from bioMérieux, Sanofi, and GlaxoSmithKline. The Agence Nationale de la Recherche was not involved in the study design, collection, analysis, interpretation of data, and in writing the article. All partners involved in the study agreed on the study design, collection, analysis, interpretation of data, and in writing the report. Drs. Peronnet, Blein, Cerrato, Fleurie, Llitjos, Textoris, and Brengel-Pesce are employees of bioMérieux. Drs. Peronnet, Cerrato, Fleurie, Llitjos, Kreitmann, Terraz, Conti, Rimmelé, Lukaszewicz, Brengel-Pesce, and Monneret work in a joint research unit, cofunded by the Hospices Civils de Lyon and bioMérieux. Drs. Peronnet, Venet, and Monneret are coinventors in patent applications covering the following markers: CX3CR1 and S100A9. Drs. Peronnet, Venet, Rimmelé, Textoris, and Monneret are coinventors in patent applications covering the following markers: CX3CR1, IL1R2, C3AR1, CD177, CIITA, and TAP2. BioFire-a bioMérieux company-holds patents on the technology. This does not alter the authors' adherence to all the policies on sharing data and materials. Drs. Peronnet's, Blein's, Cerrato's, Fleurie's, Llitjos', Terraz's, and Lukaszewicz's institutions received funding from the Agence Nationale de la Recherche; they received support for article research from bioMérieux, Sanofi, and GlaxoSmithKline. Drs. Peronnet, Blein, Cerrato, Fleurie, Kreitmann, Terraz, Textoris, and Brengel-Pesce received funding from bioMérieux. Drs. Peronnet, Cerrato, and Lukaszewicz disclosed that they are coinventors on patent applications. Dr. Peronnet disclosed that her partner is employed by bioMérieux. The remaining authors have disclosed that they do not have any potential conflict of interest. For information regarding this article, E-mail: estelle.peronnet@ biomerieux.com The REAnimation Low Immune Status Marker (REALISM) study group members are listed in the Acknowledgements.

Clinical Investigation

Critical Care Medicine www.ccmjournal.org

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