Shradha Mukherjee

Review Genomics-Guided Immunotherapy for Precision Medicine in Cancer

Keywords: immunotherapy, genomics, bioinformatics, cancer, immunogenomics, precision medicine Independent Researcher (Unaffiliated), Los Angeles, California

à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

C ancer is a disease characterized by uncontrolled cellular growth that results in the formation of a tumor. Normal cells become cancerous due to genetic mutations and epigenetic modifications that result in spurious expression of genes that regulate cell growth and cell death. [START_REF] Bailey | Comprehensive characterization of cancer driver genes and mutations[END_REF][START_REF] Baylin | Epigenetic determinants of cancer[END_REF] Moreover, different cancers from different patients have different combinations of genetic mutations and epigenetic modifications, which increases cancer complexity and tumor heterogeneity. [START_REF] Dagogo-Jack | Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies[END_REF] Cancer heterogeneity increases during progression of the disease and makes cancer treatment especially challenging.

Conventional cancer treatment involves biopsy and laboratory tests, such as morphological and histological diagnosis of cancer, followed by a treatment regimen that involves a single or a combination of chemotherapy, surgery, and radiation therapy, decided based on the location and type of cancer. [START_REF] Urruticoechea | Recent advances in cancer therapy: An overview[END_REF] This treatment pathway is not optimized on a caseby-case basis and therefore while some patients respond to the treatment, other patients remain unresponsive. Patients who are unresponsive to conventional treatments have poor prognosis (low survival rate) because they have aggressive cancers that are unresponsive to conventional treatments (refractory) or are minimally effected by conventional treatments, with high probability of reoccurrence (relapse). [START_REF] Karantanos | Advances in the pathophysiology and treatment of relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma with an emphasis on targeted therapies and transplantation strategies[END_REF] Recent developments in next-generation sequencing (NGS) methods and bioinformatics tools have made an enormous amount of cancer genomics data available, which has spurred the development of targeted therapy and immunotherapy, especially in patients with aggressive cancers unresponsive to conventional treatment options. A recent study showed that in a breast cancer patient unresponsive to several chemotherapy treatments, immunotherapy resulted in complete disappearance of the tumor. [START_REF] Zacharakis | Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer[END_REF] NGS technology was used to obtain massive amount of genomic data from cancer patients with acute myeloid leukemia and was later extended to different solid tumors in The Cancer Genome Atlas (TCGA) project. [START_REF] Tamborero | Comprehensive identification of mutational cancer driver genes across 12 tumor types[END_REF][START_REF] Ley | DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome[END_REF] NGS data from the TCGA project resulted in the development of a system of molecular classification for cancers, such as lung cancer and glioblastoma, to complement the conventional histology-based classification. [START_REF] Yang | Changes of 2015 WHO Histological Classification of Lung Cancer and the Clinical Significance[END_REF][START_REF] Olar | Using the molecular classification of glioblastoma to inform personalized treatment[END_REF] NGS profiles obtained from different cancers lead to the advent of targeted therapy, which involves identification of mutations in signaling pathways and blocking them with existing or newly developed drugs. The identified mutations were classified as druggable ''driver'' mutations, if they were essential for maintenance of cancer and nondruggable ''passenger'' mutations, if they had no clear role in cancer maintenance. The targeted therapy approach led to the development of imatinib, an inhibitor of driver constitutively active BCR-ABL kinase for the treatment of leukemia. [START_REF] Druker | Imatinib as a paradigm of targeted therapies[END_REF] However, results from 21 different cancers showed that few of the druggable driver mutations were present in >20% of patients for a cancer type, while most of the druggable driver mutations were present only in 2%-20% of patients for a cancer type. [START_REF] Lawrence | Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types[END_REF] This low frequency of druggable driver mutations limits the effectiveness of targeted therapy for cancer treatment.

In normal physiological conditions, the immune system identifies and removes mutated cells. However, cancer develops when the cancer cells evade the immune system by creating an immunosuppressive environment. [START_REF] Hanahan | Hallmarks of cancer: The next generation[END_REF][START_REF] De Souza | Tumor immunosuppressive environment: Effects on tumor-specific and nontumor antigen immune responses[END_REF] Therefore, recently the focus has shifted from targeted therapy to immunotherapy, with the hope that it can be used to treat more patients because evading the immune system is common to all cancers and restoring the immune system could help destroy the tumor. [START_REF] Vinay | Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies[END_REF] Confirming the optimism around immunotherapy, anti-CTLA4 antibody ipilimumab showed that immunotherapy can successfully treat cancer patients, and Phase III trials further showed that it improved the longterm survival of patients in remission (patients with no evidence of cancer). [START_REF] Mellman | Cancer immunotherapy comes of age[END_REF] Due to the heterogeneous nature of cancer, patients respond differently to immunotherapy and other therapies. [START_REF] Dagogo-Jack | Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies[END_REF] It is therefore critical to assess the patient-specific characteristics of cancer to device a treatment plan with the greatest chance of success. By using NGS technology to obtain a cancer genomic profiling for the patient can help customize the treatment to target specific characteristics of cancer and increase probability of success. [START_REF] Wakai | Next-generation sequencing-based clinical sequencing: Toward precision medicine in solid tumors[END_REF] This type of treatment tailored to the patient-specific characteristics of cancer, is the basis of precision or personalized medicine. By combining immunotherapy with one or more of the conventional therapies (chemotherapy, surgery, and radiation therapy), researchers hope to increase the benefits of immunotherapy and avoid the pitfall of single therapy approach, where the tumor can become resistant to a single treatment. [START_REF] Mokhtari | Combination therapy in combating cancer[END_REF][START_REF] Ahronian | Strategies for monitoring and combating resistance to combination kinase inhibitors for cancer therapy[END_REF] This review provides a brief overview of the potential of immunogenomics in personalized cancer treatment.

Precision Medicine

Current cancer treatments include chemotherapy, radiation therapy, surgery, and more recently immunotherapy. [START_REF] Urruticoechea | Recent advances in cancer therapy: An overview[END_REF][START_REF] Owonikoko | Current approaches to the treatment of metastatic brain tumours[END_REF] However, with the same treatment different patients respond differently and this difference is due to heterogeneity, which arises from inherent genetic variations between humans and the evolving genetic variations between cancer types. [START_REF] Talseth-Palmer | Genetic variation and its role in malignancy[END_REF][START_REF] Madian | Relating human genetic variation to variation in drug responses[END_REF][START_REF] Mroz | The challenges of tumor genetic diversity[END_REF] Precision medicine is the development of a patient-specific treatment plan through integration of information from patient's Electronic Health Record, genetic and socioeconomic background, and genetic variations in the patient's tumor, a treatment regimen can be tailored for each individual cancer patient (Fig. 1). This approach has the potential to improve patient outcome and spare the patient from going through treatment procedures unlikely to have any effect on their cancer. [START_REF] Bruggenjurgen | Clinical and health economic challenges of personalized medicine[END_REF] As a cost-effective approach to treatment, precision medicine ensures meaningful use of health care resources. [START_REF] Kern | The Meaningful Use of Electronic Health Records and Health Care Utilization[END_REF] Precision medicine is a newer term that was adapted to replace personalized medicine. There is a lot of overlap between the terms ''precision medicine'' and ''personalized medicine''. Based on the individual characteristics of the patient, precision medicine implies tailoring existing treatment regimens to best suit the patient and does not imply creating new treatment. However, personalized medicine is often misinterpreted to imply creation of new treatment based on patient characteristics. Creation and development of new treatments is a time-consuming process, and is unlikely to be completed soon enough to benefit the individual patient who already has the cancer. Therefore, in 2011, the U.S. National Research Council (NRC) that governs policies and governs advances in science, technology, engineering, and mathematics (STEM) adapted the use of the term ''precision medicine'' over ''personalized medicine''. [START_REF] Council | Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease[END_REF]

NGS and Cancer

NGS or high-throughput parallel sequencing, is a technology that allows us to collect a large amount of genomic information. Soon after the completion of the human genome project, 33 different cancer types were sequenced to identify mutations and copy number variations associated with cancers, and the data were made publicly available on TCGA project and International Cancer Genome Consortium (ICGC). [START_REF] Cancer Genome | International network of cancer genome projects[END_REF][START_REF] Tomczak | The Cancer Genome Atlas (TCGA): An immeasurable source of knowledge[END_REF] The Cistrome Cancer project is a comprehensive database for prediction of transcription factor binding in cancer and combines the NGS methods of chromatin immunoprecipitation (ChIP-seq), and RNA-seq to unravel the mechanism of transcription-regulated gene expression in cancer. [START_REF] Mei | Cistrome cancer: A web resource for integrative gene regulation modeling in cancer[END_REF] MethyCancer database contains high-throughput cancer datasets of DNA methylation and CpG islands, and revealed the landscape of epigenetic regulation in cancer. [START_REF] He | MethyCancer: The database of human DNA methylation and cancer[END_REF] A recent study, which utilized gene expression from TCGA and transcription factor binding data from Cistrome, found that transcription factors SKI and RUNX1 occupy the same genomic sites to silence gene expression in acute myeloid leukemia. [START_REF] Feld | Combined cistrome and transcriptome analysis of SKI in AML cells identifies SKI as a co-repressor for RUNX1[END_REF] This demonstrates the potential of publicly available NGS data to expand ones understanding of regulatory mechanisms in cancer.

Increased efficiency and reduced cost of sequencing has resulted in comprehensive whole genome sequencing (WGS) of cancer, for identification of cancer mutations to help improve cancer subtype molecular classification and drug discovery. [START_REF] Meldrum | Next-generation sequencing for cancer diagnostics: A practical perspective[END_REF] For example, genetic test to detect BRCA1 and BRCA2 mutations is now a standard procedure to test for risk of breast cancer in individuals with a family history of breast cancer. 33 SNP500 Cancer and Catalogue of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC) are large databases that contain a comprehensive collection of genetic variations in cancer and associated deidentified patient information. [START_REF] Forbes | COSMIC: Exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer[END_REF][START_REF] Packer | SNP500Cancer: A public resource for sequence validation, assay development, and frequency analysis for genetic variation in candidate genes[END_REF] These genetic variation open source cancer databases have the major goal to encourage comprehensive research into identification and experimental validation of cancer mutations for diagnostic and therapeutic applications. [START_REF] Bailey | Comprehensive characterization of cancer driver genes and mutations[END_REF] Integration of datasets from different NGS techniques profiling cancer genetic sequence, gene expression and epigenome, and its changes in response to small molecules or drugs, is aimed to facilitate rational drug design targeting various aspects of cancer biology. The NCI-60 panel database and its newest extension CellMinerCDB, is such a comprehensive resource that contains genomewide RNA expression, cancer mutation, enzyme activity, and drug interaction data for 60 human cancer cell lines from NCI and other cell lines in CellMinerCDB, totaling to around 1000 cell lines. [START_REF] Reinhold | CellMiner: A webbased suite of genomic and pharmacologic tools to explore transcript and drug patterns in the NCI-60 cell line set[END_REF][START_REF] Rajapakse | CellMinerCDB for Integrative cross-database genomics and pharmacogenomics analyses of cancer cell lines[END_REF] There is limited data on combinatorial drug response in cancer. In a recent study, deep learning computational modeling was applied to NCI-60 drug perturbation genomics data to predict combinatorial drug genomic response. [START_REF] Xia | Predicting tumor cell line response to drug pairs with deep learning[END_REF] This shows the power of NCI-60 and CellMinerCDB databases, and advanced computational tools to predict responses of combinatorial drugs in cancer treatment in the absence of experimental data.

Taken together, the comprehensive evaluation of cancer with high-throughput NGS methods, has revealed extensive molecular complexities in cancer and has paved the path for applying this information for development of new therapies and precision medicine. Presently, NGS or genomics is

FIG. 1. A Comparison of conventional cancer treatment and precision medicine in cancer.

Conventional cancer treatment includes surgery, chemotherapy, and radiation therapy, which are given to all cancer patients alone or in combination. However, in precision medicine, the treatment pathway is optimized based on cancer patient-specific NGS and immunotherapy. NGS, next-generation sequencing. Color images are available online.

transforming immunotherapy-based precision treatment of cancer, which will be discussed below.

NGS-Guided Immunotherapy for Precision Medicine in Cancer Treatment

The immune system is the defense system of the body, which has the inherent ability to recognize and remove disease-causing agents and mutated cells. [START_REF] Gajewski | Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment[END_REF] However, occasionally the cells of the body mutate to proliferate uncontrollably and develop mechanisms to evade recognition by the immune system. [START_REF] Hanahan | Hallmarks of cancer: The next generation[END_REF] Unchecked by the immune system, these mutated cells proliferate uncontrollably resulting in cancer. Immunotherapy is a strategy used to restore and potentiate the patient's immune system, so that it can recognize, attack, and remove cancer cells. [START_REF] Yang | Cancer immunotherapy: Harnessing the immune system to battle cancer[END_REF] Immunotherapy alone or immunotherapy in combination with conventional cancer therapies can be used to improve cancer treatment outcomes. Radiotherapy damages cancer cells and its surrounding microenvironment to trigger an immune response, which can be further potentiated by including immunotherapy in the treatment plan. [START_REF] Victor | Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer[END_REF][START_REF] Jiang | Immune priming of the tumor microenvironment by radiation[END_REF][START_REF] Lee | Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require CD8+ T cells: Changing strategies for cancer treatment[END_REF] Surgery is used as a treatment option for most solid tumors and resection of tumor leads to suppression of the immune response, allowing for development of cancer from the remaining cancer cells that escape into the blood after surgery. [START_REF] Tai | Preventing postoperative metastatic disease by inhibiting surgery-induced dysfunction in natural killer cells[END_REF] Therefore, it is speculated that applying immunotherapy after surgery can be an effective method to destroy cancer cells that remain after surgery. [START_REF] Bakos | Combining surgery and immunotherapy: Turning an immunosuppressive effect into a therapeutic opportunity[END_REF] However, immunotherapy is not equally effective in all cancer types and efficacy varies between patients. [START_REF] Ventola | Cancer Immunotherapy, Part 3: Challenges and Future Trends[END_REF] The probable reasons that are preventing widespread success of immunotherapy to stimulate an immune system attack on cancer, is potentially the heterogeneity that exists in both T cells and cancer cells, and the complex interactions between them in the tumor microenvironment. Immunogenomics, is a relatively new field of cancer research, wherein NGS is utilized to obtain genomic profile of both cancer and immune cells. [START_REF] Liu | Applications of immunogenomics to cancer[END_REF] Recent advances in single-cell RNA-seq and ChIP-seq techniques, promise to uncover at single-cell level the transcriptomic and epigenetic heterogeneity in cancer cells and the immune cells. [START_REF] Paolillo | Single-cell genomics[END_REF][START_REF] Rotem | Single-cell ChIP-seq reveals cell subpopulations defined by chromatin state[END_REF] Single-cell RNA-seq in glioblastoma showed extensive heterogeneity in cellular gene expression levels for genes belonging to proliferation, immune response, and hypoxia. [START_REF] Patel | Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma[END_REF] The genomic profile of cancer and immune cells can expand ones understanding of their molecular heterogeneity and their interactions in the tumor microenvironment, which can be translated to increase efficacy of immunotherapy.

Cytokines occur naturally in the body and regulate homeostasis of the immune system. This has given rise to a type of immunotherapy, where cytokines are administered to the patient for systemic modulation of the host immune system. [START_REF] Margolin | Cytokine therapy in cancer[END_REF] IL-2 is a cytokine that is FDA approved for use in high doses for treatment of melanoma and renal cell carcinoma. [START_REF] Jiang | Role of IL-2 in cancer immunotherapy[END_REF] However, due to the dual role of cytokines as immune response activators and repressors, and toxicity at higher doses, its application has been limited in cancer therapy. [START_REF] Lee | Cytokines in cancer immunotherapy[END_REF] Monoclonal antibodies are used in targeted therapy to block abnormal proteins expressed by the cancer cells, such as the FDA-approved cetuximab and panitumu-mab that inhibit epidermal growth factor receptor. [START_REF] Banerjee | Monoclonal antibodies for targeted therapy in colorectal cancer[END_REF] Recently, monoclonal antibodies have gained widespread interest and application in checkpoint inhibitor immunotherapy for cancer treatment. [START_REF] Pento | Monoclonal antibodies for the treatment of cancer[END_REF] Three types of immunotherapy approaches, checkpoint inhibitors, vaccine immunotherapy, and CAR T cell therapy, have emerged as forerunners of cancer immunotherapy due to their ability to specifically target and induce an immune response in cancer. [START_REF] Lohmueller | Current modalities in cancer immunotherapy: Immunomodulatory antibodies, CARs and vaccines[END_REF] These three immunotherapy methods, have greatly benefited from advancements in NGS and immunogenomics has the potential to further propel their development as discussed in the sections below.

Checkpoint inhibitors and NGS

T cells are a key component of adaptive immunity and are activated by a two-step process (Fig. 2). [START_REF] Smith-Garvin | T cell activation[END_REF] In the first step of T cell activation, T cell receptor (TCR) binds to an antigen on major histocompatibility complex (MHC) of antigenpresenting cells (APCs), such as macrophages. In the second step of T cell activation, stimulatory interactions occur between CD28 receptors on T cells and B7 ligands on APCs. The immune system has inbuilt checkpoints that prevents activation of T cells or immune attack on normal cells. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) and programmed cell death protein 1 (PD-1) are receptors expressed on the surface of T cells to inhibit T cell activation. CTLA-4 negatively regulates activation of T cells by competing with CD28 for B7 ligands on APCs. [START_REF] Krummel | CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation[END_REF] Normal cells in the body express Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) on their surface to interact with Programmed Death 1 (PD-1) on T cells at the immune checkpoint to signal T cells not to attack. [START_REF] Smith-Garvin | T cell activation[END_REF] Unfortunately, many cancer cells mimic normal cells by expressing PD-L1 or other mutations of their cell surface proteins and thereby escape T cell attack. [START_REF] Bello | Understanding the checkpoint blockade in lung cancer immunotherapy[END_REF] A class of cancer drugs called checkpoint inhibitors have emerged that help remove the immune checkpoint inhibition induced by cancer cells, to restore normal immune function and allow the T cells to remove cancer cells. [START_REF] Sadreddini | Immune checkpoint blockade opens a new way to cancer immunotherapy[END_REF] Monoclonal antibodies have been used as immune checkpoint inhibitors for targeting CTLA-4, PD-1, and as PD-1 ligand. FDAapproved immune checkpoint inhibitors include ipilimumab an anti-CTLA-4 agent, nivolumab and pembrolizumab anti-PD-1 agents, and atezolizumab anti-PDL-1 agent. [START_REF] Shih | Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies[END_REF] However, this cancer cell and T cell response is highly dynamic at the molecular level and does not always work in all cancers. Less than 25% of melanoma patients treated with ipilimumab benefited from the treatment, while an additional 64% experienced adverse side effects. [START_REF] Leung | Clinical Benefit from Ipilimumab Therapy in Melanoma Patients may be Associated with Serum CTLA4 Levels[END_REF][START_REF] Ma | Severe adverse events from the treatment of advanced melanoma: A systematic review of severe side effects associated with ipilimumab, vemurafenib, interferon alfa-2b, dacarbazine and interleukin-2[END_REF] NGS methods of exome sequencing and RNA-seq of tumors can help prescreen patients at the molecular level to identify patients who will be responsive to the checkpoint inhibitors, thereby increasing the benefit and reducing side effects. Whole exome sequencing (WES) data from melanoma patients showed that the number of mutations in the cancer and presence of cytolytic markers in the cancer microenvironment were strongly correlated with the therapeutic benefit of anti-CTLA-4 agents. [START_REF] Van Allen | Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma[END_REF] This study also obtained transcriptome data and found that high expression of granzyme A (GZMA) and perforin (PRF1), improves response to checkpoint inhibitor-based immunotherapy. [START_REF] Van Allen | Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma[END_REF] The cancer microenvironment consists of different types of 490 MUKHERJEE cells that support cancer growth and prevent immune attack on the tumor. NGS techniques can be used to identify and characterize the cells in the tumor microenvironment, to enable development of strategies for blocking their immunosuppressive function. [START_REF] Panichnantakul | RNA-Seq as a tool to study the tumor microenvironment[END_REF] A recent study utilized exome sequencing, RNA-seq, and a machine learning computational pipeline, to reveal that a complex heterogeneous microenvironment exists within the same lung cancer tumor, such that each region of the tumor has a different microenvironment composed of distinctly different cancer cell and T cell profiles. [START_REF] Jia | Local mutational diversity drives intratumoral immune heterogeneity in non-small cell lung cancer[END_REF] Taken together, these studies demonstrate the benefit and need for cancer NGS data, to better understand cancer, tumor microenvironment, and T cells for improved checkpoint inhibitor immunotherapy.

Vaccines for immunotherapy and NGS

The immune system attacks and removes foreign antigens and APCs (Fig. 3). This feature of immune cells is what makes vaccines effective because the vaccine trains the immune system to develop antibodies against the foreign antigen, so that the immune system can recognize the foreign antigen and attack the antigen-producing foreign cells. Cancer cells often express mutated cell surface proteins and secrete mutated proteins, called neoantigens. [START_REF] Castle | Exploiting the mutanome for tumor vaccination[END_REF] These mutated epitopes are processed and presented by MHC molecules for recognition by the T cells. [START_REF] Castle | Exploiting the mutanome for tumor vaccination[END_REF] Therefore, one approach of immunotherapy is to develop vaccines, which are putative antigens that the cancer cell is likely to express or secrete. This putative antigen is then used to train the immune system, so that it can develop antibodies to recognize and attack the cancer cells. [START_REF] Aurisicchio | The perfect personalized cancer therapy: Cancer vaccines against neoantigens[END_REF] NGS techniques aid in identification and prediction of antigens from cancer cell by mapping all mutations present in the cancer genomic profile to the normal genome, and applying bioinformatics tools to identify variations. The antigen can then be synthetically made using recombinant proteins, to vaccinate and activate an immune response. [START_REF] Van Der Burg | Vaccines for established cancer: Overcoming the challenges posed by immune evasion[END_REF] Neoantigens hold enormous potential for development of customized vaccines for precision oncology. However, WES of epithelial cancer patients and experimental validation of T cell responsiveness to neoantigens, showed that patients responded to less than 1% of neoantigens developed based on the cancer mutation profile. [START_REF] Tran | Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers[END_REF] Larger cohort NGS studies will be needed to know if these results are consistent in other types of cancers. Therapeutic cancer vaccines have also been shown to improve the treatment outcome of chemotherapy and checkpoint inhibitors. [START_REF] Grenier | Combination Immunotherapy: Taking Cancer Vaccines to the Next Level[END_REF] Advances in NGS technologies, computational algorithms, and bioinformatics tools, are expected to improve identification of neoantigens and improve the outcome cancer vaccine for precision oncology. [START_REF] Yadav | Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing[END_REF][START_REF] Diken | Current developments in actively personalized cancer vaccination with a focus on RNA as the drug format[END_REF] Single-cell genomics will be particularly useful to uncover the heterogeneity of cancer gene expression, mutations, and new types of immune cells within the same tumor, which could then be applied for development of cancer vaccines targeting distinct clonal populations within the tumor. [START_REF] Valdes-Mora | Single-cell transcriptomics in cancer immunobiology: The future of precision oncology[END_REF][START_REF] Zhang | Characterization of cancer genomic heterogeneity by next-generation sequencing advances precision medicine in cancer treatment[END_REF]

CAR T cell therapy and NGS

In vaccines for immunotherapy, the immune system is stimulated to produce antibodies inside the body or in vivo, while in adoptive T cell therapy (ATCT), the T cells are isolated from the body, expanded, and stimulated ex vivo before being infused back to the patient (Fig. 3). [START_REF] Rohaan | Adoptive cellular therapies: The current landscape[END_REF] A type of ATCT, where the heightened immune response of T cells is achieved by genetic modification of T cells with chimeric antigen receptors (CAR-T cells), has generated great interest in recent times. [START_REF] Gomes-Silva | Cancer immunotherapy using CAR-T Cells: From the research bench to the assembly line[END_REF] In the CAR T cell therapy approach, T cells are altered ex vivo or outside the body to express a novel protein or a CAR directed to the antigen expressed on the cancer cell surface. The CAR protein fuses an extra-cellular single-chain fragment variable monoclonal antibody-derived domain, with an intracellular TCR-derived domain, which results in heightened T cell antigen recognition and binding. [START_REF] Gross | Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[END_REF] Next, these modified T cells are returned into the patients' body, where the T cells can recognize the surface antigen on the cancer cell or secreted antigens from the cancer cells, and attack the tumor.

CAR T cell therapy has been highly effective in clinical trials of leukemia patients and are being developed for other cancer types. [START_REF] Grupp | Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia[END_REF][START_REF] Kalos | T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia[END_REF] Treatment of acute lymphoblastic leukemia patients with CAR T cells targeting CD19, which is expressed in high levels specifically in B cells, was highly successful and >90% of patients entered remission. [START_REF] Maude | CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia[END_REF] A major challenge for application of CAR T cell therapy in precision medicine is the limited information on cancerspecific target antigens or neoantigens, similar to the challenge faced in application of cancer vaccines for immunotherapy. Additionally, the lack of information about T cell heterogeneity resulting from differences in sequences of TCRs called TCR repertoire analysis, further deters CAR T cell immunotherapy.

Recently, a breakthrough came in the understanding of T cells heterogeneity and TCR repertoire, when single-cell RNA-seq revealed at least 11 types of T cells in liver cancer, which had distinct molecular and functional properties. [START_REF] Zheng | Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing[END_REF] This new-found realization of the complexity of T cells has the potential to facilitate improvement of CAR T cell and other T cell-based immunotherapies. NGS and bioinformatics algorithms have the potential to profile and analyze T cells, cancer cells, and develop more effective CAR T cell therapy.

Deep Learning for Immunogenomics

Cancer genomics data have grown both in content and complexity, with TCGA alone housing *2.5 pentabytes of cancer data from RNA-seq, WES, WGS, and other NGS techniques. [START_REF] Hinkson | A comprehensive infrastructure for big data in cancer research: 496 MUKHERJEE Accelerating cancer research and precision medicine[END_REF][START_REF] Stephens | Big Data: Astronomical or Genomical?[END_REF] This growth of genomics data has stimulated the growth of computational methods to improve one's ability to integrate and interpret these data for new insights into cancer biology for innovations in cancer treatment. Machine learning involves the use of algorithms to analyze and learn from a vast amount of data called training data, to predict values that may be acquired in the future. Deep learning is a subset of machine learning that utilizes multilayered neural networks, inspired by biological neural networks of human brain, to extract useful conclusions and predictions from input data or training data analysis in an automated manner. [START_REF] Voulodimos | Deep learning for computer vision: A brief review[END_REF] Deep learning is especially useful when large amount of data or big data is available, which is the case for genomics cancer data and could potentially be used to predict the best therapeutic agent for a patient given their cancer genomic profile.

As proof of concept, a recent study applied deep learning and other machine learning methods to develop a predictive model for drug efficacy when cancer genomic profile is available. [START_REF] Ding | Precision oncology beyond targeted therapy: Combining omics data with machine learning matches the majority of cancer cells to effective therapeutics[END_REF] Publicly available genomics data collected from 624 cancer cell lines for 140 drugs were obtained from Genomics of Drug Sensitivity in Cancer. [START_REF] Yang | Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): A resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells[END_REF] This gene expression data, which were measured using Affymetrix array were normalized and the selected 3080 gene expression values were used for deep learning for all samples. To train the deep learning algorithm, 520 samples were utilized and the remaining 104 samples were utilized to test the predictive ability of deep learning model. The authors showed that even after adding some complexity from genetic variations, such as copy number variations, deep learning could predict most effective drugs on a cancer cell line with 0.82 sensitivity and specificity. [START_REF] Ding | Precision oncology beyond targeted therapy: Combining omics data with machine learning matches the majority of cancer cells to effective therapeutics[END_REF] These results are promising and pave the path for development of more high-throughput NGS-based development of deep learning models that could be used to predict not only sensitivity of cancer cells to conventional drugs, but also to immunotherapy.

It will be interesting to train deep learning models using available genomics profile from cancer-targeted immunotherapy, and test its ability to predict the most suitable cancer cell surface antigens and neoantigens to use for development of CAR T cells and immunotherapy vaccines, respectively. Although deep learning based on neural networks have an incredible ability to integrate complex information, one of the caveats of deep learning predictions is that it is not easily interpretable compared with its more simplistic counterparts, such as linear or logistic regression models. Therefore, deep learning predictions should be developed using large datasets to avoid skewing the model and predictions should be experimentally validated before application to real patients.

Current Challenges in Immunogenomics

In the immunosuppressive cancer microenvironment, normal T cells gradually become partially or fully dysfunctional and this process is called T cell exhaustion. [START_REF] Kurachi | CD8(+) T cell exhaustion[END_REF] Immunotherapy approaches discussed above, such as checkpoint inhibitors and CAR T cell therapy, are geared toward restoration of the function of T cells. However, checkpoint inhibitors are successful in restoring function of only partially exhausted T cells and are ineffective against fully exhausted T cells. [START_REF] Mckinney | T cell exhaustion and immunemediated disease-the potential for therapeutic exhaustion[END_REF] Other studies have shown that CAR T cells generated from T cells potentially exhausted by the presence of PD-1 in the tumors are less effective in cancer treatment, and the CAR component itself can induce exhaustion of T cells. [START_REF] Cherkassky | Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition[END_REF][START_REF] Yang | TCR engagement negatively affects CD8 but not CD4 CAR T cell expansion and leukemic clearance[END_REF] The incomplete restoration of T cell function by checkpoint inhibitors and exhaustion of CAR T cells could account for limited success of immunotherapy and restoration of exhausted T cells could be key to improving efficiency of immunotherapy.

Single-cell RNA-seq revealed several differentially expressed genes between functional and exhausted T cells, and they experimentally showed that overexpression of a relatively unknown gene LAYN (Layilin) in a retroviral vector, was sufficient to suppress the function of functional T cells. [START_REF] Zheng | Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing[END_REF] It can be speculated that future advances in their understanding of T cell exhaustion with genomics and experimental techniques, will facilitate development of novel solutions to overcome the challenges associated with low immunotherapy efficiency caused by T cell exhaustion.

Although CAR T cell therapy is one of the most promising immunotherapy methods, its usage is accompanied by the adverse side effects of cytokine release syndrome (CRS) and CAR-related encephalopathy syndrome. [START_REF] Liu | Cytokine release syndrome: Grading, modeling, and new therapy[END_REF] Recently, it has been shown that CAR T cells indirectly cause CRS by inducing macrophages to release IL-6, IL-1, and nitric oxide. [START_REF] Giavridis | CAR T cellinduced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade[END_REF] One approach to minimize the side effects of CAR T cell therapy could be to decrease the CAR T cell persistence and requirement in the body by making CAR T cells more efficient. CRISPR/Cas9 genome editing presents a unique opportunity to engineer different batches of CAR T cells, each with a different modification on the genomic sequence of the CAR T cells so that the most efficient CAR T cells can be selected.

The advantage of CRISPR/Cas9 genome editing for generation of CAR T cells over the currently used virus-based genome modification process, is that CRISPR/Cas9 is more precise and quicker. In a mouse model of lymphoblastic leukemia, CRISPR/Cas9-edited CAR T cells were shown to reduce T cell exhaustion relative to conventional CAR T cells. [START_REF] Eyquem | Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection[END_REF] However, due to potential off-target effects of CRISPR/Cas9, which may change based on the context of genetic background, it has been challenging to apply CRISPR/ Cas9-edited CAR T cells to human cancer patients. [START_REF] Wang | Genetic variation may confound analysis of CRISPR-Cas9 off-target mutations[END_REF] It is anticipated that WES and WGS type of NGS data will need to be obtained from patient tumor samples to determine its unique genetic variations, which can help the design of customized CRISPR/Cas9-edited CAR T cells with minimal side effects and increased efficiency. Future studies that integrate genomics, computation, and experimental research will need to be conducted to further understand the therapeutic potential and safety concerns associated with CRISPR/Cas9-edited CAR T cells in treatment of cancers in humans.

Concluding Remarks

Future studies are required to determine effects of combinatorial treatments and dosing of immunotherapy drugs. With decreasing cost and increasing accuracy of NGS applications, such as WGS, WES, RNA-seq, and ChIP-seq at the bulk tissue and single cell level, our understanding of the immune cell and tumor interaction is expected to improve and be translated for development of personalized medicine. These NGS datasets will be especially useful if they are collected for many patients to increase statistical power and the patients are followed up over an extended period to track temporal changes in genomic profile. Toward this direction, a longitudinal study of cancer called TRACERx has been established to obtain cancer genomic profiles from many patients across different cancer types. [START_REF] Jamal-Hanjani | Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer[END_REF] Additionally, new NGS technologies are also rapidly evolving, with NICHE-seq generating much excitement among cancer researchers due to its ability to add spatial information to single-cell RNA-seq data obtained from tumors engineered to express photoactivable GFP protein. [START_REF] Medaglia | Spatial reconstruction of immune niches by combining photoactivatable reporters and scRNA-seq[END_REF] This rapid increase in NGS data content and dimensions will require an equal evolution of high-performance computational methods and algorithms, for us to synthesize this information into experimentally testable and translationally applicable knowledge for personalized medicine.

The author would like to express deepest gratitude to Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, for the generous discount on color publication cost.

Disclosure Statement

No competing financial interests exist.

FIG. 2 .

 2 FIG. 2. Checkpoint inhibitor-based immunotherapy, NGS and immunogenomics. Cancer cells express PD-L1 antigens on cell surface to escape the immune response by binding with PD-1 receptor on T cells. Checkpoint inhibitors are monoclonal antibodies that bind to PD-1 on T cells (shown in this figure) or PD-L1 on cancer cells (not shown in this figure) to remove this blockade of immune response. Thus, reactivated T cells attack and remove cancer cells by apoptosis or programmed cell death and curing the patient. NGS methods of WGS, Exome sequencing and transcriptome analysis (RNA-seq) of T cells and cancer cells, facilitates development of effective checkpoint inhibitors. PD-L1, programmed death-like1; WGS, whole genome sequencing. Color images are available online.

FIG. 3 .

 3 FIG. 3. Cancer vaccines, CAR T cell immunotherapy, next-generation sequencing and immunogenomics. Cancer cells secrete and express on cell surface neoantigens that evade recognition by T cells in the patient. Patient-derived T cells can be grown outside the body and treated with these neoantigens to stimulate a robust T cell response (vaccine immunotherapy). To further potentiate the ability of the T cells to recognize cancer, CAR coding DNA is introduced into the T cells (CAR T cell therapy). Once the T cells are thus potentiated they are transferred back into the patient, where they now recognize the cancer antigens with increased effectiveness to induce cell death and removal of cancer. NGS methods of WGS, exome sequencing and transcriptome analysis (RNA-seq) of T cells and cancer cells, facilitate improvement in design of CAR T cells and selection of neoantigen. CAR, chimeric antigen receptor. Color images are available online.

Acknowledgments

This work was conducted at the author's home in Garland Avenue, Downtown Los Angeles, Los Angeles, U.S. on personal laptops (MacBook Pro and Windows OS) with highspeed internet connection. The author is most grateful to NIH/NLM (U.S. National Institute of Health's National Library of Medicine) for access to free full-text scientific publications on PubMed Central www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/, which was integral for successful completion of this work.


Les espions de l'OTAN ?

Des espions au service de l'OTAN ? Pendant la guerre froide, les histoires d'espionnage ont laissé la part belle à une certaine imagination, et ont nourri de nombreux scenarii de livres ou de films. Bien sûr, il serait naïf de penser que tout n'est qu'imagination. Dans un conflit non ouvert comme le fut la guerre froide en Europe, la dimension psychologique, secrète prend une part essentielle.

Alors l'OTAN a-t-il mis en place une armée secrète destinée à mener une guerre souterraine, faite d'espionnage et d'actions clandestines ? C'est ce qui semble ressortir des révélations du premier ministre italien, Giulio Andreotti, à l'automne 1990. Après avoir été questionné par des parlementaires, eux-mêmes alertés par un juge italien, Andreotti révèle à son pays, et en même temps au monde entier, l'existence d'un réseau clandestin de l'OTAN en Europe, le réseau Gladio. Immédiatement, la presse européenne s'emballe, et ce réseau prend l'aspect du Spectre dans les James Bond. Mais qu'en est-il vraiment ?

Il est bien sûr difficile de démêler ce qui relève de la guerre psychologique, du fantasme et de la réalité, alors que les sources sont naturellement rares. Inutile d'espérer, en effet, trouver des fonds d'archives détaillés sur les services de renseignement de l'OTAN. Une première raison à cela, très simple : l'OTAN n'a jamais disposé, pendant la guerre froide, de services de renseignement intégrés. L'organisation est restée tributaire, dans ce domaine, des moyens mis à sa disposition par les Etats membres. Ensuite, au niveau des Etats membres, le renseignement est couvert par le secret-défense, et dans ce domaine plus que dans tout autre, les acteurs ont de toute façon peu tendance à laisser des traces écrites de leurs actions. Je vais donc m'appuyer ici sur les sources dont je dispose : quelques mentions dans les archives, souvent allusives, mais qui permettent de remonter quelques pistes. Et des rapports d'enquêtes parlementaires, notamment luxembourgeois et belges, établis après les faits et relatant les auditions de certains acteurs de la guerre froide.

Je voudrais revenir ici d'abord sur le scandale des réseaux Gladio tel qu'il explose au grand jour dans les années 1990, puis essayer de démêler le fantasme de la réalité, et pour finir évoquer un cas non étudié jusqu'ici : celui de l'enrôlement par l'OTAN des émigrés de l'Est.

Quand explose en 1990 le scandale des réseaux Gladio

Derrière l'histoire des services secrets en guerre froide se dissimule-t-elle l'histoire du terrorisme des années sombres ? C'est ce que la presse européenne a cru pouvoir établir en 1990, lorsque l'affaire des réseaux Gladio éclate au grand jour.

Cette affaire fait suite à une enquête judiciaire italienne au sujet d'un attentat à la bombe, celui de Paetano, commis le 31 mai 1972. Ce jour là, une voiture piégée explose, faisant un blessé grave et un mort parmi les carabiniers italiens. L'attentat est revendiqué par téléphone au nom des brigades rouges. Mais le juge qui mène l'enquête, Felice Casson, suit une autre piste, celle de groupes anti-communistes agissant pour le compte de l'OTAN. Suites aux démarches de ce juge tenace, le 2 août 1990, une commission parlementaire italienne demande des explications au Premier ministre Guilio Andreotti. Le lendemain, le 3 août, Andreotti se présente devant la commission parlementaire et révèle l'existence d'une organisation de sécurité agissant pour le compte de l'OTAN sur le sol italien : le réseau Gladio.

« Gladio, explique Andreotti dans son rapport à la commission parlementaire du Sénat, c'est le nom de code d'une opération de résistance à une éventuelle occupation étrangère, montée par les services secrets italiens, avec l'aide technique et le soutien financier de l'OTAN et de la CIA. […] Mis à l'étude en 1951, doté d'un commandement et de facilités d'entraînement secrets en 1956, équipé sept ans plus tard de dépôts d'armes souterrains répartis à travers le pays, le " réseau clandestin ", formé d'un millier d'hommes et de femmes, existe toujours »1 .

Cette information est rendue publique au mois d'octobre. C'est le début d'une vaste campagne de presse en Europe occidentale.

Une coïncidence chronologique demande à être relevée, même si en histoire coïncidence ne signifie pas causalité : les révélations d'Andreotti ont lieu le 3 août, le lendemain de l'invasion du Koweït par Saddam Hussein, et cette affaire déstabilise les membres européens de l'OTAN au moment même où les Américains mettent sur pied une coalition internationale pour intervenir en Irak.

Après les révélations d'Andreotti, les questions se multiplient : « Des ministres italiens sous tutelle américaine ? Les services secrets complices et commanditaires du terrorisme péninsulaire ? Des agents occultes payés par l'Etat pour faire exploser des bombes et saboter des trains ? Vingt années de violences et d'attentats inexpliqués en partie financés par la CIA ? Trois décennies d'instabilité gouvernementale sponsorisées par l'OTAN pour garantir la pérennité d'un certain parti au pouvoir à Rome ? Vingt années de manipulation de la justice et de désinformation publique ? » 2 , se demande le journal Le Monde le 7 novembre. Immédiatement, les rumeurs les plus folles parcourent la presse italienne : La Reppublica attribue au réseau Gladio la mort d'Aldo Moro, le « plan Solo » de 1964, piloté par le général De Lorenzo, patron des services secrets militaires (SIFAR) et qui consistait à déstabiliser le pays pour empêcher la gauche de progresser 3 . Richard Brenneke, ex-agent de la CIA, affirme dans la presse que « la loge P2 était une structure parallèle de l'OTAN » et que « la CIA lui a fourni jusqu'à 10 millions de dollars par mois pour ses activités » 4 . L'attentat de la gare de Bologne est attribué, lui aussi, à l'OTAN. Bref, en quelques mois, tous les attentats non élucidés des années de plombs sont attribués à l'Alliance atlantique, et ceux qui ont été auparavant attribués et/ou revendiqués par l'extrême gauche italienne sont soupçonnés d'avoir été initiés par l'OTAN, qui aurait pour cela manipulé les communistes. Le Monde précise : « Plusieurs des anciens " gladiateurs " et même quelques officiers de renseignement jurent dans les journaux que tout est lié. Qu'il y a eu, selon les circonstances, collusion des " gladiateurs " avec le terrorisme " noir " ou " rouge ", avec les menées révolutionnaires du colonel Kadhafi en Occident, voire avec le banditisme organisé de la mafia, qui pouvait être parfois utile » 5 . De l'Italie, la campagne de presse et de suspicion s'étend à toute l'Europe occidentale : Andreotti a affirmé que « des réseaux occultes de résistance furent alors organisés en Belgique, en Hollande et en France » 6 . L'OTAN aurait tout coordonné par le biais d'un comité clandestin de planification (CCP) qui opérait dans le cadre du commandement suprême des puissances alliées en Europe (le SHAPE-Supreme Headquarters Allied Powers Europe). En France, le ministre de la défense, Jean-Pierre Chevènement, reconnait l'existence d'un réseau de ce type, mais en minimise l'importance : « Il est exact, déclare-t-il sur Europe 1, qu'une structure a existé, mise en place au début des années 50 pour permettre la liaison entre un gouvernement qui aurait dû se réfugier à l'étranger dans l'hypothèse de l'occupation de son pays. Cette structure a été dissoute sur l'ordre du président de la République. Elle n'a jamais eu à ma connaissance qu'un rôle dormant et un rôle de liaison » 7 .

Le dossier ne provoque pas, en France, de remous politiques comparables à l'Italie ou à d'autres pays européens. La presse est concentrée sur le dossier irakien. En Allemagne, le scandale vient de l'affirmation, par la presse, que le réseau se serait constitué autour d'anciens SS. En Belgique, immédiatement, le réseau est soupçonné d'avoir orchestré les tueries du Brabant, ces attentats commis par des tireurs dans des supermarchés du Brabant dans les années 1980.

Rapidement, certains historiens s'emparent du sujet : en 2001, le Suisse Daniele Ganser soutient sa thèse sur les réseaux Gladio et Stay Behind, thèse étayée essentiellement par des sources de presse. Et conformément à ce qui est écrit sur la 4 ème de couverture du livre tiré de sa thèse, concernant des événements précis, comme les attentats de la gare de Bologne, de la Piazza Fontana, les attaques du Brabant ou l'assassinat d'Aldo Moro, il y « demande s'il s'agit d'actes de terrorisme sous fausse bannière, fabriqués pour accroître la stratégie de la tension » 8 . Demander n'est pas répondre… Daniel Ganser a néanmoins provoqué, par ses déclarations, des remous en Belgique et au Luxembourg. C'est suite à certaines de ses déclarations dans la presse luxembourgeoise laissant entendre une responsabilité du réseau Gladio dans les attentats à la bombe commis au Luxembourg entre 1984 et 1986, que le 5 Ibid 6 Rapport Andreotti 7 Déclaration de Jean-Pierre Chevènement à Europe 1, le 12 novembre 1990. 8 Daniele Ganser, Les armées secrètes de l'OTAN, Réseaux Stay Behind, Gladio et Terrorisme en Europe de l 'Ouest, Paris, éditions demi-lunes, 2007, 400 p. parlement du Grand-duché nomme une commission d'enquête parlementaire destiné à faire la lumière sur les agissements de ce réseau.

Alors que peut-on établir formellement ?

Dépasser les rumeurs

Sur les révélations de 1990, notons déjà que certaines précisions apportées par Andreotti posent problème : un exemple : Les armes, de fabrication soviétique, disposées « dans des conteneurs spécialement étudiés pour garantir un parfait état de conservation » furent fournies par la CIA, affirme-t-il. Or, le juge Casson fait partir son enquête d'un constat tout opposé : l'attentat de Paetano a été commis avec du C4 identique à celui utilisé par l'OTAN…

A. Le cadre du renseignement à l'OTAN

Dans quel cadre l'OTAN peut-elle agir ? L'OTAN dispose depuis 1950 d'une armée intégrée, avec des Etats-majors intégrés dès le temps de paix, mais des forces armées qui ne sont, elles, intégrées qu'en temps de guerre. Autrement dit, en temps de paix, ces forces font des exercices et des entrainements communs, mais restent sous l'autorité exclusive des Etats membres.

En ce qui concerne les services de renseignement, il y a plusieurs degrés de coopération. Une coopération entre Etats membres, au niveau bilatéral ou multilatéral, mais hors de l'OTAN. Autrement dit : une coopération entre alliés. S'y ajoutent au sein de l'Alliance des échanges de renseignements et de « bonnes pratiques ». Ainsi, des comités de travail se réunissent pour mettre en commun et analyser certains renseignements à la disposition des Etats membres. C'est le cas, par exemple, du groupe de travail sur les tendances de la politique soviétique9 .

Il faut préciser que la méfiance entre les alliés est le premier handicap à ces échanges. Dès la phase de négociation de l'Alliance, en 1948, les Américains se méfient des Français et de l'influence communiste en France. L'ironie du sort veut que ce soit dans la délégation britannique que soit alors Donald Maclean, espion soviétique qui rejoindra l'Est en 1951. Après la mise en place de l'OTAN, les échanges de renseignement restent prudents, quand l'organisation n'est pas un lieu de manipulations internes. Lors de la crise de Suez, les États-Unis montent un vaste plan d'intoxication pour faire croire aux Britanniques et aux Français à une menace soviétique imminente. Le 6 novembre, le SHAPE fait savoir à 14h22 à tous les commandants de l'OTAN : « sources sérieuses SACEUR -Turquie survolée par avions à réactionaviation turque alertée ». Un peu plus tard, la rue Saint-Dominique est avertie de la présence à Alexandrie de 250 hommes grenouilles et de 6 sous-marins soviétiques au large de la Crête. On annonçait aussi l'arrivée en Syrie d'une centaine de Mig 15. Aucune trace de la réalité de ces menaces. Mais l'effet fut d'autant plus important que les informations venaient par le biais des canaux OTAN. Autant dire que la France, après 1956, se méfiera des renseignements fournis par les Etats-Majors de l'OTAN…

B. les résultats des enquêtes parlementaires belges et luxembourgeoises

Après le scandale des révélations Andreotti, plusieurs parlements ont diligenté des commissions d'enquête. Attardons nous ici sur les rapports belge et luxembourgeois. Le rapport parlementaire luxembourgeois s'appuie sur les archives du Service de Renseignement, les auditions de Jacques Santer et des Directeurs successifs du Service de Renseignement, ainsi que des personnes qui furent en charge du réseau "Stay behind" luxembourgeois à l'époque. Le rapport belge s'appuie lui aussi sur de nombreuses auditions d'acteurs, hommes politiques, responsables militaires et membres du réseau, et sur des archives classifiées. L'idée était de tenir compte de l'expérience de la seconde guerre mondiale, et de se préparer, en cas d'agression soviétique, à une période d'occupation. Plutôt que d'attendre cette occupation pour mettre en place une résistance interne, comme ce fut le cas après 1940, il s'agissait d'organiser cette résistance à l'avance, afin qu'elle soit immédiatement opérationnelle en cas de guerre. Ses missions étaient donc celles de groupes de résistants : exfiltrations, renseignements, sabotages. Pour répondre à ces objectifs, il fallait impérativement que les agents soient des agents dormants, n'éveillant en aucun cas l'attention de leurs voisins, et donc surtout pas des militants ou des activistes. On comprend le rôle clef joué par les services de renseignements britanniques, le MI6, qui bénéficiaient de l'expérience de la Seconde guerre mondiale. Seule différence entre les deux rapports : l'influence étrangère est quasi inexistante dans le cas luxembourgeois, mais elle apparait en filigrane dans le cas belge. La liste des noms des agents belges était conservée, précise la commission d'enquête, à Londres et à Washington, mais hors des locaux des ambassades de Belgique, dans des coffres appartenant à des services secrets étrangers, autrement dit le MI6 et la CIA. Les financements ayant servi à l'achat des postes radios sont eux-aussi assez opaques. Mais surtout, les agents belges ont participé à des entrainements avec d'autres agents issus de certains pays membres de l'OTAN. Ainsi, si le réseau luxembourgeois était réellement luxembourgeois, le réseau belge était plus imbriqué dans des coopérations internationales, sans que ces coopérations ne soient directement et institutionnellement liées à l'OTAN. De façon générale, le rapport belge reconnait que peu d'informations sur les échanges internationaux du réseau belge ont pu être réunies. Mais le réseau belge ne semble avoir agi que conformément à sa mission, c'est-à-dire préparer une action de résistance en cas d'occupation soviétique, et n'a mené aucune action en temps de paix.

Un cas particulier : l'enrôlement des émigrés de l'Est dans l'OTAN

La réalité des réseaux Gladio est finalement assez fade, si on la compare à l'imagination de certains journalistes ou commentateurs. En revanche, si elle n'a pas fait la Une des journaux, il y eu en Occident une population qui a particulièrement intéressée l'OTAN : les émigrés de l'Est. Les Soviétiques ne s'étaient d'ailleurs pas trompés sur le danger que les émigrés des pays de l'Est représentaient pour eux. Ainsi, le Conseil national des Polonais de France (d'obédience communiste) diffuse une circulaire dans laquelle il affirme vouloir « par tous les moyens, arracher aux capitalistes 150 000 soldats polonais résidant en France ». L'enjeu est simple. En cas de conflit entre les deux blocs, s'ils choisissent le camp atlantique, ces émigrés représentent un renfort en hommes d'autant plus important qu'ils connaissent la langue de l'un des ennemis potentiel, et peuvent donc avoir des fonctions d'interprétariat militaire ou de renseignements. Mais s'ils choisissent le camp communiste, ils représentent une avant-garde, une 5 ème colonne, sur le territoire des membres de l'Alliance.

Sous quelle forme ces émigrés ont-ils été amenés à travailler pour l'OTAN ? Les membres du Labor Service représentent une première catégorie d'émigrés enrôlés dans l'OTAN. Le Labor Service est constitué d'unités non américaines, recrutées en Allemagne parmi les populations locales ou les personnes déplacées issues des pays d'Europe centrale (Polonais, Bulgares, Tchèques, Estoniens, Lituaniens, Ukrainiens, etc.). La logique initiale de leur recrutement est liée au contexte de l'après-guerre et non de la guerre froide : A partir de mai 1945, les Américains ont besoin de troupes en Europe, pour répondre aux besoins de l'occupation (surveillance des prisonniers, administration générale de l'Allemagne occupée, ravitaillement, sécurité, reconstruction, etc.). Ces besoins augmentent fortement à partir de 1950 avec la mise en place de l'armée intégrée de l'OTAN. Or, depuis 1945, la logique américaine est celle de la démobilisation et du rapatriement de leurs soldats aux Etats-Unis. Mais la logique de ceux qui postulent est immédiatement un peu différente. Ainsi, dès mai 1945, un demi-million d'émigrés Polonais candidatent, soit individuellement, soit par groupe (d'anciennes brigades de la Pologne Libres rejoignent, entières, le PLS). Ils le font avec l'espoir de voir ces unités devenir le fer de lance de l'armée polonaise en cas de conflit contre l'URSS. Pourtant, dans l'immédiat, elles sont surtout des unités paramilitaires utilisées pour assurer la sécurité et la logistique. Les Britanniques recrutent dans leurs zones des unités similaires.

On observe un glissement progressif de leur emploi en guerre froide. Progressivement, des Polonais sont engagés pour servir sur les bases de l'OTAN en Europe occidentale. Bien que ressortissants de pays non membres de l'Alliance, ils bénéficient du statut des militaires de l'OTAN. Surtout, au-delà du Polish Labor Service, la possibilité d'une armée nationale polonaise au sein des forces atlantiques est évoquée avec intérêt dès le début des années 1950. L'étude d'un possible enrôlement des émigrés de l'Est dans l'armée atlantique est lancée publiquement par une déclaration du sénateur Johnson devant le Congrès américain début 1951. À première vue ce renfort ne serait pas négligeable, et viendrait utilement compléter les effectifs dont dispose la coalition atlantique. Sous les ordres du général Kopanski, chef d'Étatmajor de l'ancien gouvernement de Londres, un fichier de mobilisation des Polonais de l'étranger a été soigneusement tenu depuis 1945. D'après ce fichier, il existerait en Occident suffisamment d'officiers et de techniciens des armes modernes pour encadrer deux divisions polonaises. Quant aux hommes, ils pourraient être recrutés parmi les 7 000 Polonais qui composent en zone américaine les compagnies de garde sous les ordres du colonel Sodolta et parmi les quelques 35 000 anciens combattants encore en âge de porter les armes 13 . Le 30 juillet 1951, le général Anders organise une réunion des principaux chefs militaires des émigrations de l'Europe de l'Est à Paris. Il annonce que les effectifs mobilisables dans les émigrations de l'Europe de l'Est pourraient se monter à 239 000 hommes (30 000 Baltes, 15 000 Bulgares, 14 000 Hongrois, 170 000 Polonais, 5 000 Tchécoslovaques). En outre, la présence de nationaux dans les troupes atlantiques favoriserait en cas de conflit, le ralliement nationale polonaise permet de repérer des agents ayant vécu en France, passés par le centre de formation de Francfort, puis arrêtés pour espionnage en Pologne dans les années 1960.

Conclusion :

Des réseaux dormants ont donc bien existé en Europe occidentale lors de la guerre froide. Il serait d'ailleurs impensable que les pays de l'Alliance atlantique, conçue en 1949 pour assurer la défense des démocraties libérales contre les pays du bloc soviétique, n'aient pas anticipés une attaque soviétique et son scenario le plus plausible : un choc massif et une avancée fulgurante des chars soviétiques en Europe, avant une contre-offensive des forces atlantiques. Les pays d'Europe occidentale, France et Benelux, en particulier, avaient l'expérience de la seconde guerre mondiale, et la Grande-Bretagne ne savait que trop l'importance jouée alors par les résistants européens. On conçoit donc que dès 1948, dans le cadre de l'Union occidentale, alors même que Montgomery et de Lattre débattaient de la stratégie à suivre, défense en avant ou défense périphérique, cette question ait été traitée. Pour autant, quel fut le rôle de l'OTAN ? Comme le souligne l'historien Gérald Arboit, « il serait erroné d'y voir une volonté structurée de l'OTAN. Ce serait d'abord prêter beaucoup trop à cette alliance qui n'est qu'organisation politicomilitaire. Ce serait ensuite méconnaître le fonctionnement des institutions intergouvermentales internationales. Dans le premier cas, il serait illusoire que l'Alliance atlantique ait pu mettre sur pied un service intégré de renseignement et d'action, alors qu'il s'agit là d'un domaine particulièrement sensible de souveraineté nationale ; il n'est qu'à voir les difficultés qui s'opposent aujourd'hui à une « communauté européenne du renseignement », malgré des conditions favorables liées à la lutte antiterroriste. (…) Enfin, il ne faut pas négliger la part de schizophrénie des services de renseignement, particulièrement pendant la guerre froide »20 .

  Que permettent-ils d'établir de façon certaine ?Ils confirment en fait les déclarations initiales des responsables des pays concernés. Dès 1990, Jacques Santer avait affirmé que le réseau luxembourgeois était constitué de cellules dormantes, destinées à devenir actives seulement en temps de guerre et en cas d'invasion du pays par les armées du Pacte de Varsovie. Les agents, qui selon le Premier Ministre n'avaient jamais dépassé l'effectif de douze, ne se connaissaient pas, ce qui empêchait de fait toute action de groupe. En outre, ils avaient pour seul équipement des émetteurs radioélectriques, et sans exception ils n'avaient reçu aucune rémunération. Au niveau structurel, la commission d'enquête parlementaire luxembourgeoise souligne : « bien qu'il existe une certaine coordination de base au niveau du SHAPE sous forme d'un échange de "best practices", il n'en reste pas moins que chaque réseau national de "Stay behind" gardait son autonomie et avait ses particularités. […] La "Conception luxembourgeoise de l'organisation "Stay behind" (SBO) prévoyait explicitement que a) la SBO était aux ordres du Gouvernement luxembourgeois, b) la SBO opérait exclusivement sur le territoire national, c) et exclusivement après l'occupation du territoire national par l'ennemi » 10 . Le réseau belge connut lui, dès l'origine, deux organisations parallèles, civile et militaire. Le coordinateur de ce réseau reçut le 28 septembre 1951 les instructions suivantes : Il en ressort que le service militaire était chargé notamment des missions d'infiltration et d'exfiltration, et du sabotage, alors que la sureté de l'Etat était compétente pour les renseignements, l'évacuation des VIP et la guerre psychologique. En tout état de cause, leur action se limitait au cas d'une invasion soviétique du territoire national. Les deux enquêtes, belge et luxembourgeoise convergent sur les origines des réseaux et montrent que l'initiative n'était pas américaine, mais européenne. C'est d'abord au sein de l'Union Occidentale que s'est constitué en 1949 un Comité Clandestin de l'Union Occidentale (CCUO), dans lequel étaient représentés la France, le Royaume-Uni, les Pays-Bas, la Belgique et le Luxembourg. En 1951, lorsque l'Etat major de l'UO devient le commandement Centre-Europe du SHAPE, et que de façon générale les structures de l'Union occidentale sont intégrées dans l'OTAN, les activités du CCUO sont reprises par le Comité clandestin de Planning (Clandestine Planning Committee, CPC), rebaptisé en 1959 Coordination and Planning Committee (CPC), structure qui dépendait initialement non du SHAPE mais du Standing group de l'OTAN, le groupe directeur à trois de l'Alliance, réunissant Britanniques, Américains et Français, et très officiellement en charge de la direction stratégique de l'OTAN.

  Sur les liens avec les attentats terroristes de la guerre froide, la commission luxembourgeoise conclut : « Aucun indice ne laisse présager un quelconque lien entre la série d'attentats à la bombe qui a eu lieu au Luxembourg entre 1984 et 1986 et des activités du réseau "Stay behind", ceci d'autant plus que le réseau était organisé de façon à ce que les agents du réseaux ne se connaissaient pas entre eux et que leur instruction ne portait nullement sur le maniement d'explosifs ou sur l'exécution d'opérations de sabotage » 11 . Dans le cas belge, la commission souligne également qu'elle « ne dispose d'aucune indication permettant de conclure qu'il y a eu le moindre lien entre le réseau et les actes de terrorisme et de grand banditisme » 12 .

Rapport Andreotti devant le Sénat italien.

Claude Patrice, « Affaire Gladio », Le Monde, Mercredi 7 novembre 1990, p. 6.

Alessandro Giacone, « Le « Plan Solo » : anatomie d'un « coup d'État ». », Parlement[s], Revue d'histoire politique,n°12, 2009, p. 67-86.

Claude Patrice, « Affaire Gladio », Le Monde, Mercredi 7 novembre 1990, p. 6.

Archives sous la côte AC/34 & TSP(1952)(1953)(1954)(1955)(1956), Activités reprises par l'AC/119 en 1957.

Rapport de la Commission de Contrôle parlementaire du Service de Renseignement de l'État, « Les activités du réseau "Stay behind" luxembourgeois », 7 juillet 2008, 25 p.

Ibid.

Sénat de Belgique, Enquête parlementaire sur l'existence en Belgique d'un réseau de renseignement clandestin international, rapport n o 1117-4 fait au nom de la Commission d'enquête par MM.Erdman et Hasquin, 1990-1991, p. 100.

AMAE, Z-Europe, généralités, 51, note de la direction générale Politique Europe, sous direction d'Europe orientale, a.s. enrôlement des Polonais de l'Ouest, 25 mai 1951.

AMAE, Z-Europe, généralités, 51, note de la direction générale Politique Europe, sous direction d'Europe orientale, a.s. enrôlement des émigrés de l'Est dans les rangs atlantiques, confidentiel, 20 août 1951.

AMAE, Service des Pactes, 1950-1960, 173, lettre du ministre des Affaires étrangères au ministre du travail et de la sécurité sociale, a.s. recrutement de Polonais réfugiés enFrance, n°PAN101, très confidentiel, 19 mai 1952.

Mission centrale de liaison auprès des armées alliées

AMAE, Service des Pactes, 173, lettre de la MCLAAA aux ministères de l'intérieur, des Affaires étrangères et des Armées, a.s. recrutement en France par l'armée américaine de réfugiés ressortissants de pays d'Europe centrale, n°2075DN/MLA, 22 avril 1959.

AMAE, Service des Pactes, 173, lettre du ministre des Affaires étrangères au premier ministre, a.s. recrutement en France par l'armée américaine de réfugiés ressortissants de pays d'Europe centrale, n°49PAN, 25 avril

 19 MAE, Z-Europe, Pologne, 1949-1955, 208, note d'information sur la section polonaise de Paix et Liberté, 29 septembre 1952

Gérald Arboit, « Les réseaux Stay behind en Europe : le cas de l'organisation luxembourgeoise. », Guerres mondiales et conflitscontemporains, n°235, 2009, p. 145-158.

d'autres représentants de ces pays 14 . Mais ces préparatifs doivent rester dans le domaine confidentiel et la mobilisation ne se ferait, de toute façon, qu'en cas de conflit. Le rôle du Polish Labor Service n'en est que plus important, puisqu'il représente dans cette perspective l'embryon autour duquel, en cas de guerre, se reconstituera l'armée polonaise. On en a confirmation dans une remarque du ministre des Affaires étrangères à son homologue du Travail en mai 1952 : « Je vous rappelle, à titre confidentiel, que les Polonais engagés dans les formations paramilitaires américaines sont l'objet des sollicitations du général Anders qui cherche à les encadrer et à en faire le noyau d'une légion polonaise » 15 . D'autres recrutements sont envisagés, hors du cadre de contingents combattants, notamment à destination des services de renseignements. Sur ce point, peu de documents, évidemment, sont disponibles. Mais le peu atteste d'une réelle volonté américaine. En avril 1959, les autorités américaines saisissent la MCLAAA 16 d'une requête relative au recrutement sur le territoire français de réfugiés en provenance de l'Europe centrale et séjournant en France.

« Dans leur demande, les autorités américaines précisent que cette opération serait effectuée dans le cadre d'une loi votée par le congrès des Etats-Unis en 1948, et autorisant l'Armée américaine à recruter des étrangers en leur octroyant des facilités de visa et d'acquisition de la nationalité américaine. Le but de cette opération serait de constituer dans l'Armée de terre américaine un noyau de personnes capables d'effectuer des travaux spéciaux, notamment dans le domaine du renseignement et de l'interprétariat militaires » 17 .

Concrètement les autorités américaines souhaitent les recruter en France mais les former à Francfort, pour ensuite, éventuellement, les envoyer en Pologne ou dans d'autres pays de l'Est afin d'effectuer des missions de renseignement. Les autorités françaises donnent leur accord, à condition que les Américains opèrent avec la plus grande discrétion, et si possible hors des locaux de l'OTAN pour ne pas attirer l'attention des opposants au Pacte atlantique 18 . Une note communiquée par l'association anti-communiste Paix et Liberté laisse peu de doute sur l'existence, sur le territoire français, de Polonais prêts à s'engager dans de telles actions 19 . Mais malheureusement, les sources manquent, au jour où sont ces rédigées ces lignes, pour évaluer l'ampleur de ces recrutements, même si la mise en commun de la documentation que j'ai réuni en France avec celle dont disposent les historiens du Comité pour la Mémoire


Les législations d'exception contre le terrorisme en France et en Europe

Jenny Raflik, Archives départementales du Val d'Oise, 24 mars 2016

La présence d'une communication sur le terrorisme dans une journée consacrée aux lois de la guerre pourrait déjà, en soi, être objet de discussion. Le terrorisme ne relève pas du droit de la guerre, même si les hommes politiques contemporains prétendent lui faire la guerre.

Cela soulève d'emblée un certain nombre de difficultés méthodologiques : La définition même du terrorisme est en soi un sujet de discussions et de débats :

-Débats entre juristes tout d'abord : la question de la définition juridique du terrorisme a été posés dans l'entre-deux-guerres aux Conférences pour l'unification du droit pénal : C'est dans ce cadre que le juriste polonais Raphaël Lemkincelui là même qui est après la seconde guerre mondiale à l'origine de la notion de génocidea estimé en 1934 que « le terrorisme ne constitue pas une notion juridique : terrorisme, terroristes, actes de terrorisme, ce sont des expressions employées dans la langue courante et dans la presse pour définir un état d'esprit spécial chez les délinquants qui en outre réalisent encore de par leurs actions des délits particuliers. « La France a connu à plusieurs reprises, au cours de ce siècle, ces paniques, provoquées par certains attentats, savamment exploitées par la réaction et qui ont toujours fait payer à la liberté les frais d'une sécurité menteuse »4 . Ils rappellent que les régimes antérieurs à la Troisième République avaient mis en place des législations d'exception face à la violence politique. Après l'attentat de la rue Saint Nicaise, le Premier consul Bonaparte avait lancé une vaste campagne de répression, contre les jacobins d'abord, contre les royalistes ensuite, avec l'enlèvement et l'exécution du duc d'Enghien après une parodie de procès. L'assassinat du duc de Berry conduit la Restauration a un brutal virage antilibéral : rétablissement de la censure, loi du double vote, mesures antirépublicaines. L'attentat d'Orsini pousse Napoléon III à faire voter la loi dite de sûreté générale en 1858.

Ces mesures préventives se retrouvent dans d'autres pays. En Allemagne, pendant toute la période où la Fraction Armée Rouge a été active, la police a été autorisée à fouiller un immeuble entier sur simple soupçon5 . -La centralisation des poursuites, de l'instruction et du jugement au TGI de Paris (Service Central de Lutte Anti-Terroriste du Parquet de Paris et juges d'instruction spécialisés) ; -l'allongement à quatre jours de la durée maximale de garde à vue ; -la possibilité d'effectuer des perquisitions de nuit, sous un régime particulier ; -le report à la 72e heure de garde à vue de l'intervention d'un avocat ; -le recours à une cour d'assises spéciale composée de magistrats professionnels pour le jugement des crimes terroristes (Loi du 16 décembre 1992) ; -l'existence d'un dispositif pour les « repentis » (exemption de peine pour les terroristes se ravisant et permettant d'éviter l'acte terroriste, réduction de moitié de la peine pour les terroristes ayant permis de faire cesser les agissements incriminés ou ayant permis d'éviter que l'infraction n'entraîne mort d'homme) ; Faure, le 30 novembre 1955. Durant ce délai, les autorités utilisèrent toutes les possibilités du texte voté le 3 avril 1955 : La loi stipule que les préfets ont le droit d'établir un couvre-feu, d'interdire certains individus de séjour ou de réglementer leur séjour. Le gouverneur général peut fermer des lieux de réunions, autoriser des perquisitions de nuit, contrôler les médias. Il peut assigner à résidence les personnes dont l'activité est jugée « dangereuse pour la sécurité et l'ordre publics ». Le texte permet de remettre à la justice militaire le jugement des inculpés relevant des cours d'assises.

B. Un cadre juridique particulier

B. L'intervention des militaires dans la lutte anti

III. La lutte anti-terroriste et la transgression des valeurs morales en démocratie ?

Les opposants aux lois scélérates soulignaient déjà :

« Cette République qui a trompé tant d'espérances, elle a, en un jour de panique, adopté, elle aussi, ses lois de septembre, sa loi de sûreté générale, sa loi des Un glissement s'est en effet opéré au sein des démocraties libérales. La sécurité est devenue aux yeux de l'opinion une forme d'obligation de la part de l'Etat, quelle que soit la sécurité concernée : face au terrorisme, à la délinquance, à la sécurité alimentaire, aux aléas climatiques ou encore médicaux. L'individu attend de l'Etat qu'il assure sa sécurité dans des sociétés où les individus veulent vivre avec un risque zéro 13 . Cela conduit à renoncer à des libertés au nom de cette sécurité. La sécurité routière implique de renoncer à rouler vite et sans ceinture. La sécurité face au terrorisme a pour effet d'accepter des contrôles d'identité, des fouilles aux entrées des aéroports, gares et magasins. Chaque sécurité a « son prix ». Mais ce faisant, plus l'Etat renforce les mesures d'exceptionqui deviennent ainsi de moins en moins exceptionnelleset plus il est fragilisé face au terrorisme. Car le moindre incident soulignera sa faiblesse, et donnera l'impression que les sacrifices acceptés par les citoyens au nom de leur sécurité étaient inutiles. 13 Pradip Kumar Bose, « Sécurité, terreur et paradoxe démocratique », Rue Descartes, 2008, 4, p. 24-29.

  Dans le cas français, la qualification « actes de terrorisme » permet l'application de mesures d'exception : « La France est dotée d'une législation antiterroriste spécifique et complète, dont la loi du 9 septembre 1986 constitue la clef de voûte, et qui a évolué pour mieux répondre à cette menace. […] Complétée en 1994 (nouveau Code pénal), et dernièrement en 1996, […] les infractions […] qualifiées d'actes de terrorisme […] obéissent à un régime procédural particulier, caractérisé par :

  Vienne en 1975), ou du trafic de drogue (Tamouls du Sri Lanka). Je parle bien de théorie, car dans certains cas, ces activités deviennent si lucratives que certaines organisations ont perdu leur caractère politique pour se concentrer sur des actes de ce type (les Farcs de Colombie).-On trouve assez souvent, pas toujours, mais souvent, la notion de sacrifice, dans l'acte terroriste. Les anarchistes se laissent arrêter assez régulièrement, pour utiliser le procès comme tribune politique. Cas extrême : les attentats suicides. Pratiqués massivement par les Tamouls, organisation d'obédience marxiste, au Sri Lanka, les attentats suicides ne sont pas forcément religieux. Ils consistent surtout en un mode opératoire contre lequel il est particulièrement difficile de lutter : comment faire peur par une menace d'emprisonnement à quelqu'un qui a décidé de mourir et échappera de toutes façons à toutes les lois après son crime ? Comment l'arrêter puisqu'il est prêt à se sacrifier en tuant celui qui tentera de le faire ? Un ensemble de lois d'exception, du XIXème siècle à aujourd'hui, traduisent cette préoccupation. Des lois qui « ciblent » de façon collective des groupes suspectés de pouvoir adhérer au terrorisme. Ce fut le cas des « lois scélérates » votées en 1893-1894 2 . Le 11 décembre 1893, deux jours après l'attentat d'Auguste Vaillant au Palais Bourbon, Jean Casimir-Périer propose une loi condamnant l'apologie des actes anarchistes, et permettant des arrestations préventives. Le 18 décembre, un second texte permet l'arrestation des membres ou sympathisants d'organisations anarchistes. Le 28 juillet 1894, une troisième loi interdit toute propagande anarchiste 3 . Ces lois suscitent une polémique immédiate. En 1898, Francis de Pressensé et Emile Pouget, associé à un « juriste anonyme » qui n'est autre que Léon Blum, écrivent :

	(ex la prise d'otage au siège de l'OPEP à
	-le caractère politique de l'acte qui suppose le désintéressement personnel. Le terroriste
	qui attaque une banque (les anarchistes ou les groupes d'extrême gauche des années
	1970-1980) ne le font en théorie pas pour leur enrichissement personnel, mais pour
	financer leur action politique. Idem des enlèvements pour rançons (pratiqué dès le
	XIXème siècle par les Comitadjis dans les Balkans, par exemple), des prises d'otages

[…] La création d'un nouveau délit de droit des gens nommé terrorisme serait inutile et superflue » 1 . Les juristes de la SDN, puis de l'ONU se sont ensuite sans plus de succès attelés à la tâche. L'ONU a d'ailleurs clairement renoncé, en 2001, à travailler à une définition commune du terrorisme. -Parce que le débats se pose aussi entre Etats : c'est en fait un enjeu constant des relations internationales depuis la fin du XIXème siècle, et la réunion de la 1 ère conférence internationale contre le terrorisme en 1898. Le terroriste des uns est le révolutionnaire ou le résistant des autres, et le caractère politique de l'action terroriste oppose en permanence illégalité et légitimité. Cependant, plusieurs éléments distinguent le terrorisme des autres « crimes » : De l'impossibilité d'une définition juridique claire et internationalement reconnue, du caractère très particulier du crime et des objectifs de ceux qui le commettent, découle une situation complexe qui a aboutit à des législations d'exception.

Je vais me concentrer ici sur la France et l'Europe, même si l'internationalisation de ces questions, et l'entrée en scène des organisations internationales oblige à bousculer les frontières et aborder le sujet de façon plus globale.

I. La multiplication des législations d'exception

A. Les mesures « préventives »

Le terrorisme est une violence disruptive dont les effets dépassent l'instantanéité de l'acte. Au-delà des morts ou destruction provoqués par l'attentat, ce que vise le terroriste, ce sont les effets postérieurs : terreur, anxiété, émotions, et les conséquences de ces sentiments sur la vie politique ou la vie quotidienne. Pour les Etats, il s'agit, étant données les conséquences des actes terroristes, de tenter dans la mesure du possible de les prévenir, de les empêcher. D'où des mesures visant les « suspects » et pas seulement les coupables.

-terroriste découle de cette extension à la société toute entière des mesures prises.

  Le caractère intermédiaire du terrorisme, entre droit des gens et droit de la guerre, est au coeur des réflexions depuis le XIXème siècle. Le caractère politique du terrorisme en fait-il un acte de guerre ? C'est le discours de toutes les organisations utilisant le terrorisme depuis le XIXème siècle. Discours que l'on retrouve souvent dans leur nom : Armée Républicaine Irlandaise, Fraction Armée Rouge, etc. La rhétorique guerrière s'est imposée d'abord chez les terroristes, et beaucoup plus tard au sein de la lutte anti-terroriste. Et les premières inflexions tendant à faire du terrorisme une question de défense précédent les discours en la matière. En France ou en Grande-Bretagne, l'armée intervient contre le FLN ou contre l'IRA bien avant que l'expression « guerre au terrorisme » n'émerge dans le discours public. Quels sont les avantages et inconvénients de la rhétorique guerrière en matière de terrorisme ? Politiquement, cela facilite la mobilisation de la Nation contre un ennemi commun, et justifie les mesures d'exception. Stratégiquement, cela se traduit par l'utilisation de l'armée dans des opérations de sécurité intérieure, lesquelles renvoient en premier lieu aux missions des forces de police. Dans le cadre du plan Vigipirate, nous nous sommes ainsi habitués, depuis 1995, aux patrouilles de soldats dans les lieux publics. En 1983, après l'attentat qui frappe ses troupes à Beyrouth, la France répond avec ses forces aéronavales. En 1986, lorsqu'une bombe explose dans une discothèque de Berlin Ouest fréquentée par les soldats américains, le président Reagan fait bombarder Tripoli. Depuis l'invocation de l'article 5 de l'OTAN en septembre 2001, ce recours à la force militaire a même pris une tournure internationale.Mais le recours au vocabulaire guerrier n'est pas sans danger. Car si la lutte contre le terrorisme est une guerre, le terroriste devient un combattant, et non plus un criminel. Cela ne peut que répondre aux attentes de terroristes souhaitant être reconnus comme des acteurs politiquement légitimes, et non comme de simples assassins. Par ailleurs, si la guerre est l'apanage des Etats, comme on le souligne généralement, peut-on faire la guerre à Daesh sans le reconnaître pour ce qu'il se proclame, à savoir un Etat ?

LEMKIN, Rafaël, Les Actes constituant un danger général (interétatique) considérés comme délits de droit de gens. A : le Problème du terrorisme. B : Persécution des collectivités de race, de confession ou sociales (actes de barbarie). C : Destruction des oeuvres d'art et de culture (vandalisme). D : Provocation des catastrophes et interruption intentionnelle de la comunication["sic"] internationale. E : Propagation des contaminations. Rapport spécial présenté à la cinquième Conférence pour l'unification du droit pénal à Madrid (14-20 déc. 1933), explications additionnelles, Paris, A.Pedone, 1934, 8 p.

Pour une critique des lois scélérates, voir : PRESSENSE, Francis de, POUGET, Émile, Les lois scélérates de 1893-1894, Paris, Éditions de la "Revue blanche", 1899, 62 p. ; VILAR, Albert, Les Lois de 1893-1894 dites "lois scélérates", étude historique, Paris, Éditions de "l'Unité ouvrière", 1930, 71 p.

Sans retenir de définition de l'anarchisme, ce qui rend son application adaptable aux besoins.

PRESSENSE, Francis de, POUGET, Émile, Les lois scélérates de 1893-1894, Paris, Éditions de la "Revue blanche", 1899, p. 2.

ONU, S/2002/11, Rapport au Comité du Conseil de sécurité créé par la résolution 1373 (2001) concernant la lutte anti-terroriste, 27 décembre 2002, 28 p.