Keywords: Endoxan(Ë) cardiaque : antibiotiques, &lthracyclanù\\.I.C!.S', pulmonaire : Bléomycine

a -G é n é r a l i t é s b -Mode de sélection 2 -Mode d'action des anticancéreux 3 -Classification a -Les alkylants b -Les antimétabolites c -Les antimitotiques vrais d -Les intercalants e -Les antinéoplasiques à effets variés f -Conclusion 4 -Posologie 5 -Effets secondaires a -Atteinte des cellules sanguines b -Atteinte de l'épiderme et du système pileux c -Atteinte des muqueuses digestives d -Atteinte des lignées germinales e -Atteinte neurologique f Autres toxicités chroniques exemples g -Atteintes locales TROISIEME PARTIE CHRONOBIOLOGIE I PROPIETES ET CARACTERISTIQUES D'UN RYTHME BIOLOGIQUE 1 -Méthodes d'étude 2 -Caractéristiques d'un rythme biologique 3 -Naissance des rythmes biologiques 4 -Déterminisme des rythmEsbiologiques 5 -Notion de synchronisation et de synchroniseurs 6 -La structure temporelle et ses altérations II -NOTION DE RYTHME AU SEIN DE LA TUMEUR 1 -Qu'appelle-t-on manifestations focales 2 -Manifestations focales et rythme circadien -Conclusion III -APPLICATIONS CLINIQUES DE LA CHRONOBIOLOGIE -Chronochimiothérapie expérimentale -Chronochimiothérapie clinique à l'échelle circadienne -Résultats -Une optimisation de la chimiothérapie -Chronobiologie et toxicité de la doxorubicine IV -AUTRES APPLICATIONS DE LA CHRONOTHERAPIE DES CANCERS -Chronoradiothérapie 2 -Chronothérapie séquentielle CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE GLOSSAIRE

La chronobiologie est une discipline récente puisque ce sont les travaux d'HALBERG, à partir de 1969, et surtout de REINBERG, à partir de 1971, qui ont commencé à faire sentir l'importance du facteur temps dans les processus biologiques (13).

Jusqu'alors, l'optimisation d'un médicament était obtenue par des modifications de la molécule ou de la forme galénique et de la voie d'administration, afin d'obtenir le mei1leurindice thérapeutique.

Maintenant, elle peut l'être par un choix judicieux du moment d'administration du médicament. Cette nouvelle perspective thérapeutique est la chronothérapeutique.

Elle se propose d'optimiser l'indice thérapeutique des médicaments et d'en réduire les effets non désirés. Au cours de ce travail, nous étudions la chronobiologie appliquée auxantimitotiques, nous donnons d'abord quelques généralités concernant le cancer, la chimiothérapie et la chronobiologie avant d'approfondir l'étude des anticancéreux utilisés sous cette forme.

PREMIERE PARTIE

-phase de progression Profilération incontrôlée, progression du cancer, aboutissant au diagnostic clinique de la tumeur.

Une dissémination de cellules malignes peut avoir lieu par voie sanguine et lymphatique, donnant naissance au métastases.

-Développement des clones

Les paramètres cinétiques des tissus tumoraux sont très variables selon les tumeurs, les zones tumorales, le degré d'évolution. La figure 1 (cf. page 4 ) montre la cinétique d'une cellule normale.

Temps de doublement : temps que met la tumeur pour doubler de volume.

Exemple : on admet qu'une tumeur n'est perceptible qu'au delà de 1 cm de diamètre (c'est à dire 10 9 cellules), celà signifie pour un cancer du sein, que le temps de doublement moyen, à partir de son apparition, est de trois mois. 20 ans.

On considère que la vie cachée préclinique du cancer est de 10 à Ce temps de doublement dépend de plusieurs facteurs -durée du cycle cellulaire -coefficient de prolifération = P : Q P = nombre de cellules en prolifération Q = nombre de cellules quiescentes perte cellulaire.

En effet, une tumeur est constituée de cellules asynchrones, en G 1 -S -G 2 et M, toutes ces cellules ayant un caractère anaplasique, mais également de cellules différenciées, à prolifération plus lente, de cellules en G 0 au repos complet pouvant à tout moment réintégrer le cycle, de cellules mortes. La tumeur est aussi constituée de tissu conjonctif de soutien, le paléo et néostroma.On

F IGURE l .
ADN T l -4 -S y n t h è s e d e l ADN d L t t ' a n t l e c y c l e c e l l u l a u ' e .

1 D a . p t ' é s L A J l HA -î ' i o i ! • 4 ~ L -----------------------------------_ _ _ _ _ G_ " -_ _ , ~ A p a r t i r d u p o i n t d ' i n f l e x i o n d e l a c o u r b e j u s q u ' à l a m o r t d u m al a d e , p l u s i e u r s f a c t e u r s e n t r e n t e n j e u , n o t amm e n t :

-d e s f a c t e u r s h o rm o n o -d é p e n d a n t s ( l e s c e l l u l e s d i f f é r e n c i é e s n ' é c h a p p e n t p a s a u x l o i s d e ~, -d e s f a c t e u r s p h y s i o -p a t h o l o g i q u e s ( i l s d é p e n d e n t d e l a v a s c u l ar i s a t i o n t um o r a l e e t d e l a n é c r o s e d û e à l ' a u gm e n t a t i o n d u v o l um e t um o r a l ) -d e s f a c t e u r s imm u n o l o g i q u e s .

-D é f i n i t i o n d e l a m a l i g n i t é

L a m a l i g n i t é s e d é f i n i t b i e n e n t e n d u p a r l ' a s p e c t m o r p h o l o g i q u e d e l a c e l l u l e c a n c é r e u s e m a i s p l u s e n c o r e p a r s o n a s p e c t d y n am i q u e . L a c e l l u l e c a n c é r e u s e s u b i t u n e p e r t e d e l ' i n h i b i t i o n d e c o n t a c t p a r r a p p o r t a u x c e l l u l e s v o i s i n e s , u n e a c c é l é r a t i o n d e l a v i t e s s e d e m u l t i p l i c at i o n , u n e g l y c o l y s e a n a é r o b i e , l a p l a s t i c i t é e t m o b i l i t é s o n t d i f f é r e n t e s . E l l e p e u t s é c r é t e r s e s p r o p r e s f a c t e u r s d e c r o i s s a n c e . E l l e p o s s è d e u n p o u v o i r m é t a s t a t i q u e . 4 -D i s s ém i n a t i o n d e l a c e l l u l e c a n c é r e u s e L a c e l l u l e d i f f u s e p a r v o i e l ym p h a t i q u e e t p a r v o i e v e i n e u s e . C e t t e d i f f u s i o n e s t f o n c t i o n d e l a p l a s t i c i t é c e l l u l a i r e m a i s é g a l em e n t d e l ' h ô t e ( â g e , é t a t h o rm o n a l , é t a t d e s o n s y s t èm e r é t i c u l a -e n d o t h é l i a l ) . • . ) I J

( ! JO& ; S

Dans quelquescas précis, une tare transmise héréditairement peut être à l'origine d'une maladie de système. Maladie primitivement bénigne, mais vouée à la dégénérescence maligne.

Il existe quatre tares familiales -le xéroderma pigmentosum -la polypose rectocolique -la maladie exostosante d'OLLIER -la maladie de RECKLINGHAUSEN Plus rares, sont les états malins d'emblée le sarcome de la choroïde le rétinoblastome malin la cylindromastose de DARIER Ce sont des cancers prévisibles, le plus souvent des cancers professionnels.

Ils sont souvent précédés d'une phase précancéreuse

Exemple

verrues cutanées -papillomatose vésicale D'où l'importance de la prévention.

Certaines affections peuvent être précurseurs d'un cancer cicatrices de brûlure fistules d'ostéites chroniques entretenues cholecystites lithiasiques chroniques Peuvent être précurseurs: les métrites chroniques du col utérin et des cicatrices entretenues du post-partum. La bronchite chronique des grands fumeurs précéde souvent le cancer bronchique.

-l'atrophie d'un testicule ectopique prédispose au cancer.

la cirhose du foie ou la maladie de PLEMMER VINSON, sont des états précancéreux. -la maladie sclérokystique de RECLUS prédispose au cancer du sein. -la papillomatose laryngée du grand fumeur induit un cancer.

la leucoplasie buccale, chez le syphilitique peut précéder un cancer.

Adénomes, kystes solitaires, fibromes, sont bénins et ne prédisposent pas au cancer.

Par contre, il existe des cancersthyroidiens évoluant en une dizaine d'années sous des aspects adénomorphes et des mélanomes malins masqués par un aspect bénin.

e -Traumatismes

Il est considéré comme un facteur révélateur mais non déclenchant.

Ils ont un rôle de plus en plus admis. Le stress, un choc nerveux, peuvent hâter l'apparition d'un cancer latent, mais non le provoquer.

On observe, que les alcooliques chroniques sont prédisposés à certains cancers : plancher de la bouche, sinus piriforme, oesoohage L ' a l c o o l a u n r ô l e d e c o c a r c i n o g è n e a u m êm e t i t r e q u e l e t a b a c . L ' a s s o c i a t i o n e t h y l o -t a b a g i sm e f a v o r i s e r a i t l e s c a n c e r s d e s v o i e s a é r a -d i g e s t i v e s s u p é r i e u r e s . D ' a u t r e p a r t , l e s h y p e r t h y r o i d i e n s e t l e s g r a n d s a l l e r g i q u e s s em b l e n t I I I -CONC LU S ION S L o r s q u ' u n e c e l l u l e c a n c é r e u s e s e f o rm e , e l l e n e d o n n e p a s o b l i g at o i r em e n t u n e t um e u r . D a n s l a p l u p a r t d e s c a s , e l l e e s t d é t r u i t e p a r d e s r é a c t i o n s d e d é f e n s e s imm u n o l o g i q u e s p r o v o q u é e s p a r d e s ~~~~ L e s r é p o n s e s imm u n o l o g i q u e s s o n t d i r i g é e s c o n t r e s l e s a r l t i g è n e s s p é c i f i q u e s ' d e s t um e u r s q u i s e t r o u v e n t à l a s u r f a c e d e s c e l l u l e s c a n c é r e u s e s . A p p a r emm e n t , l e p a s s a g e à l ' é t a t c a n c é r e u x p r o v o q u e i n v a r i a b l em e n t u n e r é o r g a n i s a t i o n d i a s t i q u e d e l a s u r f a c e c e l l u l a i r e e x t e r n e , c e q u i c r é e d e n o u v e l l e s c o n f i g u r a t i o n s r e c o nn u e s c omm e " é t r a n g è r e s " p a r l e s y s t èm e imm u n o l o g i q u e d e l ' h ô t e . O n n e c om p r e n d a b s o l um e n t p a s p o u r q u o i q u e l q u e s r a r e s c e l l u l e s c a n c é r e u s e s é c h a p p e n t à l a s u rv e i l l a n c e imm u n o l o g i q u e e t s e t r a n s f o rm e n t e n On ne connaît pas le rôle précis de l'A.D.N polymérase II.

II -LES ANTIMITOTIQUES

-Sélection a -Généralités

Les médicaments anticancéreux ne sont pas spécifiques de la cellule cancéreuse. Ce sont essentiellement des médicaments actifs sur les cellules en voie de multiplication rapide. Ce qui explique une partie des effets secondaires néfastes.

C'est en 1946 que les premiers travaux furent publiés. Des résultats avaient été obtenus sur des patients atteints de la maladie de HODGKIN après administration de "moutarde azotée". Aujourd'hui, plus de trois cent mille produits ont été testés. Aux U.S.A est organisé une recherche systématique de nouveaux médicaments à l'échelle mondiale.

Tous les produits semblant actifs sont soumis aux tests de screening préconisés par le "Cancer Chemotherapy National Service Center" de Bethesda.

Ce sont des extraits de plantes provenant d'Afrique ou d'Amérique du Sud, des produits dérivant d'algues, d'invertébrés, des produits de fermentation et des composés chimiques de synthèse.

b -Mode de sélection

La seule méthode valable pour établir l'efficacité d'une molécule supposée anticancéreuse est empirique.

L e s é t u d e s s o n t r é a l i s é e s i n v i t r o , s u r c u l t u r e d e t i s s u s o u d e c e l l u l e s . P u i s i n v i v o , s u r t um e u r s a n im a l e s .

O n a dm e t e n g é n é r a l c omm e a c t i f , u n p r o d u i t c a p a b l e d e d o n n e r d e s r é s u l t a t s s u r a u m o i n s t r o i s t y p e s d e t um e u r s d i f f é r e n t e s . P l u s i e u r s é t a p e s s o n t n é c e s s a i r e s ( p r o t o c o l e p r é c o n i s é p a r l e N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ) :

1 e r t e s t : l e u c ém i e P 3 8 8 , i n v i t r o .

,~,

2 èm e t e s t : l e u c ém i e L 1 2 1 0 , t um e u r a 3 i t t i q u e t r a n s p l a n t é e s u r s o u r i s DBA 2 , l e u c ém i e l ym p h o b l a s t i q u e ( t um e u r à c r o i s s a n c e r a p i d e ) . M é l a n om e B 1 6 .

T um e u r d u p o um o n d e L EW I S , t um e u r s ~ à c r o i s s a n c e l e n t e . 3 èm e t e s t X é l o g r e f f e s d e t um e u r s h um a i n e s s u r s o u r i s a t h ym i q u e s .

2 -M o d e d 1 a c t i o n d e s a n t i c a n c é r e u x E n p r em i e r l i e u , o n o b s e r v e q u e l a m u l t i p l i c a t i o n c e l l u l a i r e t um or a l e s u i t u n e l o i e x p o n e n t i e l l e ( c f . F i g u r e 1 0 p a g e 2 0 ) . D 1 a u t r e p a r t , i l e s t p o s s i b l e d e c a l c u l e r m a t h ém a t i q u em e n t l a r éd u c t i o n c e l l u l a i r e d 1 u n t r a i t em e n t p a r a n t i c a n c é r e u x . MATHE a d é f i n i q u 1 u n a n t i c a n c é r e u x o b é i t à l a l o i c i n é t i q u e d 1 o r d r e 1 .

O n s 1 a p e r ç o i t q u e l a d im i n u t i o n t um o r a l e n 1 e s t q u e d 1 u n l o g a r i t hm e ( 1 0 1 1 ~ 1 0 1 0 ) . C e c i p o u r u n e c u r e , m a i s l o r s d e 1 1 a p p l i c a t i o n d e l a d e u x i èm e c u r e , l e n om b r e d e c e l l u l e s n e s e r a p l u s à l o g a r i t hm e 1 0 1 0 m a i s à u n n i v e a u s u p ér i e u r c a r l a t um e u r c r o î t . D o n c e n f a i t , l a c o u r b e t h é o r i q u e e s t d i f f é r e n t e d e l a c o u r b e e x i s t a n t e n r é a l i t é . ( c f . F i g u r e 1 1 p a g e 2 1 ) . D 1 a u t r e p a r t , c om p t e t e n u d e l 1 i n t e r r u p t i o n r é g u l i è r e d e s t r a i t em e n t s , v u e l e u r t o x i c i t é , l a c o u r b e r e p r é s e n t é e s u r l a F i g u r e 1 1 s em b l e l a p l u s

5

i ,j Sema i ne:.

-i : CUt'e
COUt'be t'éE i ie 2 courbe théorique p r o c h e d e l a v é r i t é . U n e r é d u c t i o n c e l l u l a i r e t o t a l e , a p u ê t r e o b s e r v é e d a n s c e r t a i n e s l e u c ém i e s l ym p h o ï d e s a i g ü e s , m a i s c e c a s r e s t e r a r e ( c f . F i g u r e 1 2 p a g e 2 3 ) .

3 -C l a s s i f i c a t i o n I l s o n t u n e a c t i o n s u r l 'A .D .N d é j à c o n s t i t u é . I l s a g i s s e n t e n a k y l a n t l e DNA c ' e s t à d i r e e n i n t r o d u i s a n t u n g r o u p em e n t -CH N p e u v e n t ê t r e a l c o y l é s , m a i s l a r é a c t i o n l a p l u s c y t o t o x i q u e , e s t c e l l e o ù d e s m o l é c u l e s d e g u a n i n e s o n t r é un i e s p a r l ' a g e n t a l c o y l a n t , a s s o c i a t i o n e n i n t e r b r i n o u i n t r a b r i n . ( c f . F i g u r e U n p o i n t im p o r t a n t à c o n s i d é r e r l o r s q u e l ' o n é t u d i e l e s o n c o s t a t iq u e s , e s t l e u r m om e n t d ' a c t i o n d a n s l e c y c l e c e l l u l a i r e . D o n n o n s d ' a b o r d q u e l q u e s r a p p e l s s u r l e c y c l e c e l l u l a i r e ( c f . F i g u r e 1 4 p a g e 2 5 ) .

L e s c e l l u l e s e n G 0 ( q u i e s c e n t e s o u h o r s -c y c l e ) s o n t i n a t t a q u a b l e s p a r l e s o n c o s t a t i q u e s e t p e u v e n t s o u s l ' i n f l u e n c e d e s t im u l i v a r i a b l e s r e t o u r n e r d a n s l e c y c l e , c e s o n t c e s c e l l u l e s c a n c é r e u s e s q u i p r o v o q u e n t l e s r é c i d i v e s . L e s a l k y l a n t s a g i s s e n t e n p h a s e S e t s u r t o u t e n p h a s e G -T h é r a p e u t i q u e imm u n o -d é p r e s s i v e : a s t hm e s , ~, s y n d r om e s n é p h r o t i q u e s , p o l y a r t h r it e r h um a t o ï d e , s c l é r o s e e n p l a q u e s , e t c . . . Effets indésirables aménorrhée, azoospermie, mélanodermie, alopécie, aplasie médullaire possible pouvant survenir avec un assez long délai après l'arrêt de la thérapeutique.

-> cur•e ••••• diminution da à la thérapeutique / dynamique cellu.lait•e F IG U R E 1 3 R l -CH 2 -CH 2 -r + H + R 2 ~ R l -CH 2 - 1 2 + H C l

Mode d'emploi per os

Posologie : 1 à 5 dragées par jour (2 mg par dragée).

Thiotépa ou sulfure de triaziridinyl phosphine = thiotépa spécia(Ë)

Indications : -ovaire sein

Effets indésirables : -troubles de l'hématopoièse troubles digestifs Mode d'emploi intra-veineuse lente -intra-musculaire intra-tumorale -intra-cavitaire (peu utilisée) a.4 -Les nitroso-urèes -Lomustine = Bélustine ( §) (CCNU ou (chloro 2 éthyl)-l cyclohéxyl 3 nitroso-1 urée) Indications : intérêt particulier en raison de la liposolubilité.

La Bélustine franchit la barrière hémato-encéphalique, donele traitement des tumeurs du SNC constitue son indication préférentielle, tumeurs cérébrales primaires et métastases cérébrales.

Effets indésirables : hématologiques, sur les trois lignées sanguines.

Mode d'emploi : per os

Posologie : 1 gélule : 40 mg Administration de lOO à 130 mg/m 2 en une seule prise toutes les six semaines.

Certains auteurs préconisent l'administration de 75 mg/m 2 en une prise toutes les trois semaines.

Dans les associations de chimio-thérapie multiple, la posologie a été réduite à 70-100 mg/m 2 toutes les six semaines.

-Dacarbazine = Déticène ( §) Ils inhibent la biosynthèse des acides nucléiques. Soit par inhibition de la D.N.A polymérase , soit par inhibition de la biosynthèse des précurseurs par analogie structurale (nucléotides triphosphates puriques ou pyrimidiques). * T r a i t em e n t d ' a t t a q u e L e u c ém i e a i g ü e d e l ' e n f a n t e t d e l ' a d u l t e : 4 0 0 m g /m 2 e n v i n g t q u a t r e h e u r e s e n p e r f u s i o n i n t r a -v e i n e u s e o u i n t r av e i n e u s e d i r e c t e ( 5 0 m g /m 2 t o u t e s l e s t r o i s h e u r e s ) t o u s l e s t r o i s o u q u a t r e j o u r s .

T um e u r s s o l i d e s : i n t r a -v e i n e u s e d i r e c t e o u e n p e r f u s i o n 6m g /K g / j o u r e t d u r a n t d e u x j o u r s . C e t r a i t em e n t é t a n t r é p é t é a p r è s u n e p é r i o d e d e q u i n z e j o u r s à t r o i s s em a i n e s .

L o c a l i s a t i o n sm é n i n g é e s e t ~ : v o i e i n t r a r a c h i d i e n n e : 1 2 m g /m 2 t o u s l e s d e u x j o u r s . * T r a i t em e n t d ' e n t r e t i e n d e s r ém i s s i o n s v o i s s o u sc u t a n é e 1 2 0 m g /m 2 / s em a i n e , a dm i n i s t r a t i o n e n u n e o u d e u x f o i s . P a r a i l l e u r s , l e s d o s e s p e u v e n t ê t r e d im i n u é e s e n f o n c t i o n d e l ' a s s o c i a t i o n a v e c u n o u p l u s i e u r s a u t r e s c y t o s t a t i q u e s o u c y t o l y t i q u e s .

-5 f l u o r o -u r a c y l = 5 F .U

I l y a i n h i b i t i o n c om p é t i t i v e a v e c l ' u r a c y l . L e 5 F . U s ' o p p o s e à l a m é t h y l a t i o n d e l ' u r a c y l e n t h ym i n e . i n h i b i t i o n 5 F .U a c i d e d é s o x y u r y d i l i q u e a c i d e t h ym i d i l i q u e s y n t h é t a s e t h ym i d i l a t e

Ce déficit en thymine implique un freinage de la replication de l'A.D.N et un déficit en A.D.N donc une diminution de la prolifération des cellules malignes.

En fait, on obtient des nucléotides atypiques. C h a q u e c u r e n e d o i t p a s e x c é d e r d o u z e j o u r s . L e t r a i t em e n t p e u t ê t r e r e p r i s a p r è s q u a t r e à s i x s em a i n e s d ' i n t e r r u p t i o n . I n d i c a t i o n s L e M TX , i n h i b a n t a i n s i l a s y n t h è s e d u D . N . A , e n t r a i n e l ' i n h i b i t i o n d e l a p r o l i f é r a t i o n c e l l ul a i r e . A i n s i s ' e x p l i q u e a u m o i n s p a r t i e l l em e n t , s o n e f f e t a n t i n é o p l a s i q u e e t u n e p a r t i e d e s e s e f f e t s s e c o n d a i r e s .

L'A.R.N
I l s em b l e é g a l em e n t a g i r e n i n h i b a n t l a t h ym i d yl a t e -s y n t h è t a s e . C e t t e v o i e s em b l e m o i n s im p o r t a n t e q u e l a p r é c é d e n t e . ( c f . F i g u r e 1 5 p a g e s 3 3 , 3 4 ) c h r o r i o -c a r c i n om e s T r a i t em e n t d ' e n t r e t i e n d e s l e u c ém i e s a i g ü e s l ym p h o ï d e s -t r a i t em e n t d ' a t t a q u e d e s l ym p h om e s m a l i n s n o n -H o d g k i n i e n s ( u t i l i s a t i o n d e h a u t e s d o s e s ) -t r a i t em e n t a d j u v a n t , o u i n i t i a l d ' a d é n o c a r c in om e s m amm a i r e s , o v a r i e n s .

-E p i t h é l i om a d e l a t ê t e e t d u c o u -s a r c om e o s t é o g é n i q u e -c a r c i n om e b r o n c h i q u e à p e t i t e s c e l l u l e s P r é c a u t i o n s d ' em p l o i : A v a n t c h a q u e a dm i n i s t r a t i o n d e M TX , i l e s t i n d i s p e n s a b l e d e v é r i f i e r l a n um ér a t i o n -f o rm u l e s a n g u i n e e t l e t a u x d e p l a q u e t t e s , a i n s i q u e l ' e x i s t e n c e d ' u n e Effets indésirables comme tous les cytostatiques, l'adriblastine peut donner lieu à des effets secondaires. Son administration peut provoquer : stomatites, réduites à 10 ou 20 % des cas si on respecte un intervalle de trois semaines entre deux cures, -hypoplasie médullaire chez environ deux tiers des malades -immuno-dépression rapidement régressive -alopécie dans 90% des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement.

On peut également observer des anomalies des tracés électrocardiographiques et, dans certains cas, une insuffisance cardiaque sévère, rebelle aux traitements habituels ; ces réactions sont rares chez les malades ayant reçu une dose totale inférieure à 550 mg/m 2 ; elles sont plus fréquentes au delà de cette dose et peuvent dans ce cas atteindre 27 % des malades. L a B l é om y c i n e p a s s e r a p i d em e n t d e l a c i r c u l a t i o n , q u e l l e q u e s o i t s a v o i e d ' a dm i n i s t r a t i o n ( i n t r a -m u s c u l a i r e , i n t r a -v e i n e u s e , s o u s -c u t a n é e ) . E l l e s e r é p a r t i t r a p i d em e n t d a n s t o u s l e s t i s s u s d e l ' o r g a n i sm e e t s a c o n c e n t r a t i o n e s t t r è s im p o r t a n t e d a n s l e s c e l l u l e s c a r c i n om a t e u s e s , c e q u i e x p l i q u e s o n e f f ic a c i t é d a n s l e t r a i t em e n t d e s é p i t h é l i om a s . -posologie progressive : 50 mg le premier jour, puis augmentation de 50 mg/jour pour atteindre une dose quotidienne de 250 à 300 mg.

-la dose totale pour une cure d'attaque devrait s'élever au moins à 6 g et, en moyenne , à 8 g. Poursuivre le traitement en fonction de la tolérance hématologique. La cytotoxicité du Cis P résulte probablement de la réticulation de l'A.D.N (inhibant de cette manière la replication de celui-ci), la configuration Cis est la seule qui présente des angles de liaison permettant aux ligandsc 1 de se fixer sur les nucléotides des deux brins de l'A.D.N. Cette fixation se produit en N 3 sur la cytosine et en N 7 sur la guanine (cf. Figure 17 -80 à lOO mg/m 2 en une journée par voie intra-veineuse A c t i o n s u r • l e DNA c hmm o s om i q u e P a r • p o n t a g e : -a q e n t s a l k v l a . n t ; : J I 1 -p i u t -@ t r e ~ -a g e n t s a l k y i a n t . s , c i s p l a t i n um -a q e n t : : : i n t e r • c a . l a n t s ( l : i d t ' o l a s e ) h e p a t i q u e +H ' .1 (V e l b é ) 1 l a v e t n e a p r • é s n e u r o l o g 1 q u e + ~~~ I Ï Vm c t ' i s t l n e 1 p a t ' vm e v e i n e u s e s t t ' i c t e e n i a v a n t n e u r o l o g 1 q u e + + -t 1 p e r 1 p h e r a q u e ,

-Méthodes d'étude

L'étude dépend de la périodicité du phénomène. Si la période est connue, on réalise une étude transversale (exemple : sur une période de vingt quatre heures, étude toutes les deux heures) ; si la période est inconnue, on met en place une étude longitudinale : les mesures doivent être faites durant un temps égal à cinq fois la période du phénomène étudié [START_REF] Reinberg | Methodologie considerations for human chronobio1ogy[END_REF] [START_REF]Chronobiology anatomy intime[END_REF] [START_REF] Njus | Membrane madel for the circadien clock[END_REF]. Les chronobiologistes et les mathématiciens ont cherché à construire un modèle mathématique représentant le mieux possible la réalité physiologique : une fonction sinusoïdale caractérisée par ses principaux paramètres semble adaptée.

Voici l'expemple du rythme circadien du cortisol chez l'homme : chez un sujet adulte sain se levant vers sept heures et se couchant vers vingt trois heures, des prélèvements répétés toutes les heures au cours des vingt quatre heures montrent que le taux du cortisol plasmatique varie au cours des vingt quatre heures : les taux les plus élevés sont observés au moment du réveil alors que les taux les plus bas sont détectés en fin de journée et durant la nuit.

La Figure 19 (page57) montre l'aspect sinusoïdal de cette variation.

La fonction sinusoïdale se caractérise par différents paramètres -période (durée d'un cycle complet) -niveau moyen encore appelé "mésor" (moyenne ajustée au rythme) HALBERG (4) (14) (13) a recherché par la méthode des moindres carrés, la fonction sinusoïdale se rapprochant le plus de la série temporelle des valeurs expérimentales.

C'est la méthode du cosinor.

On peut alors caractériser le rythme par différents paramètres, ceux-ci sont donnés avec leurs intervalles de confiance pour une sécurité statistique convenable (en général 95 %).

La fonction utilisée est de type Y = M + A cos ( 2 TTr t + 'f) L'acrophase doit être donnée par rapport à une or1g1ne temporelle précise (par exemple : 0 h pour un rythme de 24 h) ou par rapport à l'acrophase d'une autre variable.

Le cosinor permet de détecter un rythme, pour une période donnée et ceci pour une utilisation statistique significative.

La Figure 21 (page 60) montre les différentes façons de représenter un rythme circadien. les rythmes.

-graphique représentant les valeurs brutes de la variable en fonction du temps : le chronogramme Cette méthode a un inconvénient, elle ne permet pas de quantifier -représentation par le cosinor, en coordonnées polaires planes. . 7 b ( n ) 1 1 r i } . ) 1 5 . 0 0 ~ i ) ( l 2 3 . 0 ( ! 0 3 . ; ) 0 ü 7 . ( i ( ; ï em p s L a p é r i o d e c o r r e s p o n d a u c e r c l e d e 3 6 0 ° ; J ' e t A s o n t r e p r é s e n t é e s a v e c l e u r s i n t e r v a l l e s d e c o n f i a n c e , o u d é l im i t e a i n s i u n e e l l i p s e d ' e r r e u r . C e t t e r e p r é s e n t a t i o n m o n t r e u n v e c t e u r d o n t l a d i r e c t i o n i n d i q u e l ' a c r o p h a s e , l a l o n g u e u r r e p r é s e n t e l ' am p l i t u d e e t l e s t a n g e n t e s à l ' e l l i p s e d ' e r r e u r . S i l ' e l l i p s e n e r e c o u v r e p a s l e p ô l e l e r y t hm e e s t s i g n i f i c a t i v em e n t d é t e c t é .

I l e x i s t e d ' a u t r e s m é t h o d e s d ' a n a l y s e d e s r y t hm e s ~ m a i s l a m é t h o d e d u c o s i n o r e s t s o u v e n t u t i l i s é e e n c h r o n o b i o l o g i e .

2 -C a r a c t é r i s t i q u e s d ' u n r y t hm e b i o l o g i q u e L ' a n a l y s e d ' u n r y t hm e d o i t t o u j o u r s c omm e n c e r p a r l ' e s t im a t i o n d e l a p é r i o d e .

L e s b i o -r y t hm e s s e c a r a c t é r i s e n t d ' a b o r d p a r l e u r p é r i o d i c i t é q u i e s t l ' i n v e r s e d e l a f r é q u e n c e ( 6 ) ( 3 3 ) .

* à b a s s e f r é q u e n c e l o r s q u e T ) 2 , 5 j o u r s -r y t hm e s c i r c o n t r i s e p t i d i e n s ~ 7 j o u r s -r y t hm e s c i r c a t r i g i n t i d i e n s T ~ 3 0 j o u r s -r y t hm e s a n n u e l s L e t a b l e a u V ( p a g e ~ i n d i q u e q u e l q u e s e x em p l e s d e r y t hm e s b i o l og i q u e s d e d i f f é r e n t e s p é r i o d e s . * l e r y t hm e d u p o u l s c h e z l ' a d u l t e p r é s e n t e u n p i c e n f i n d ' a p r è s -m i d i ( c i r c a d i e n ) , s e d é v e l o p p e p r o g r e s s i v em e n t p u i s q u ' i l n ' a p p a r a î t q u ' à p a r t i r d e l a s i x i èm e s em a i n e a p r è s l a n a i s s a n c e .

* l e r y t hm e d e l a t em p é r a t u r e c o r p o r e l l e a p p a r a î t v e r s l a q u a t r i èm e s em a i n e a v e c u n e p é r i o d i c i t é u l t r a d i e n n e e t n e d e v i e n t c i r c a d i e n q u ' e n t r e d e u x e t c i n q a n s .

-D é t e rm i n i sm e s d e s r y t hm e s b i o l o g i q u e s

L e s b i o -r y t hm e s s e d é f i n i s s e n t é g a l em e n t p a r l e u r m é c a n i sm e q u i e s t , s o i t e n d o g è n e , c ' e s t à d i r e f a i s a n t i n t e r v e n i r d e s c a r a c t è r e s h é r é d i t a i r e s , s o i t e x o g è n e , s e c a r a c t é r i s a n t p a r l ' i n f l u e n c e d e f a c t e u r s e x t e r n e s .

C e s r y t hm e s e x o g è n e s s o n t p e u n om b r e u x , l a p l u p a r t d e s r y t hm e s s o n t e n d o g è n e s e t c omm e l ' é c r i t A . R E INB ERG ( 2 9 ) ( 3 0 ) : ' ' l ' a c t i v i t é r y t hm i q u e e s t u n e propriété fondamentale de la matière vivante" et il définit les rythmes biologiques comme faisant : "partie du patrimoine génétique de chaque espèce considérée".

-Notions de synchronisation et de synchroniseurs

On nomme "synchroniseurs" les variations périodiques des facteurs du milieu ambiant susceptibles de modifier les bio-rythmes.

De nombreux facteurs de l'environnement peuvent être des synchroniseurs :

-l'alternance lumière/obscurité C'est le mode de synchronisation prépondérant chez l'animal.

-l'alimentation La distribution des aliments dans le temps joue un rôle important chez l'animal, mais semble l'être beaucoup moins chez l'homme.

-l'alternance bruit/silence HALBERG (4) a montré que le rythme de la température d'animaux rendus aveugles se resynchronise sur celui d'animaux témoins grâce au rythme du bruit qu'ils produisent dans la même animalerie.

-l'alternance repos/activité Chez l'Homme, plus que la succession du jour et de la nuit, l'alternance du repos et de l'activité donc d'une modification de l'environnement joue le rôle de synchroniseur prépondérant.

La suppression des synchroniseurs provoque une désynchronisation totale ou partielle des rythmes. Les rythmes endogènes persistent mais sont modifiés ; en particulier leur période n'est plus exactement de vingt quatre heures (pour les rythmes circadiens) mais de vingt cinq heures.

On peut conclure que les modifications temporelles de l'environnement ne créent pas les rythmes, qui persistent en cas de suppression ; par contre, les synchroniseurs modifient les rythmes biologiques. Il s'agit d'une adaptation de l'organisme à l'environnement REINEERG (31) a nommé "structure temporelle" les relations de phasei existants entre les différents rythmes. Exemple : l'acrophase du pouls précède celle de la tension artérielle systolique d'environ 4 h 30.

Cette structure temporelle peut subir un certain nombre d'influences ou d'altération que nous allons évoquer rapidement (2) (3) (4).

Le passage de fuseaux horaires (lors des vols transméridiens) est responsable de modifications de la structure temporelle : ce n'est qu'à partir d'un décalage d'au moins cinq heures que peut se produire une désynchronisation les acrophases des rythmes s'ajustent au nouvel horaire. La resynchronisation peut varier d'un sujet à l'autre et dépend du rythme considéré ; par exemple, le rythme veille/sommeil est rapidement ajusté, par contre certaines fonctions surrénales mettent trois semaines à se réajuster. D'autre part il est connu qu'un décalage horaire dans le sens est/ouest est mieux supporté que dans le sens inverse.

La maladie peut modifier un rythme au niveau de ses paramètres amplitude, niveau moyen , acrophase, période.

Elle peut également faire apparaître un rythme pathologique, qui n'existe pas chez le sujet sain.

La prise de médicaments modifie certains rythmes biologiques (effets secondaires, effets latéraux ... ), c'est l'un des aspects de la chronopharmacologie.

-6 6 -

I I -NO T ION DE RYTHME AU S E IN DE LA TUMEUR

V o i c i d i f f é r e n t s e x em p l e s m o n t r a n t q u e l e s t um e u r s p o s s è d e n t u n r y t hm e . D a n s l e c a n c e r d e l ' o r o p h a r y n x , l e p i c d e l ' i n d i c e m i t o t i q u e s e s i t u e à t r e i z e h e u r e s c e q u i c o r r e s p o n d a v e c l e p i c d e l a t em p é r a t u r e t um o r a l e . D è s 1 9 5 3 , VOU T I LAUN EN a s i g n a l é l ' e x i s t e n c e d ' u n r y t hm e c i r c a d i e n d a n s : l ' a c t i v i t é m i t o t i q u e d e c e r t a i n e s t um e u r s d e l a p e a u . S u r u n e é t u d e p o r t a n t s u r v i n g t s i x f emm e s a t t e i n t e s d u c a n c e r d u s e i n , GAU TH ER I E e t GRO S ( 1 2 ) o n t m o nt r é q u e l ' e n r e g i s t r em e n t d e l a t em p é r a t u r e c u t a n é e e t d e s e s v a r i a t i o n s a u n i v e a u d e l a t um e u r e s t u n i n d i c e p e rm e t t a n t d e d é t e c t e r o u d ' é v a l u e r l e s t a d e d u c a n c e r d u s e i n ; i l e x i s t e u n r y t hm e c i r c a d i e n d e l a t em p é r a t u r e c u t a n é e d ' u n s e i n n o rm a l ; l e c a n c e r d é s y n c h r o n e c e r y t hm e . D ' a u t r e p a r t , l e s c a n c e r J i n d i f f é r e n c i é s à t em p s d e d o u b l em e n t c o u r t s e c a r a c t é r i s e n t p a r u n e p é r i o d i c i t é ~ v i n g t q u a t r e h e u r e s , e t l e s c a n c e r s d i f f é r e n c i é s à t em p s d e d o u b l em e n t l o n g o n t u n e p ér i o d e d u r y t hm e d e l a t em p é r a t u r e c u t a n é e c i r c a d i e n n e n o rm a l e ( v i n g t q u a t r e h e u r e s ) . U n t r a v a i l p o r t a n t s u r o n z e c a n c e r s d u s e i n , b i e n d i f f é r e n c i é s , a m o n t r é q u e l e p i c d e t em p é r a t u r e s e s i t u e v e r s q u i n z e h e u r e s , a l o r s q u ' i l s e p r od u i t v e r s v i n g t d e u x h e u r e s s u r u n s e i n n o rm a l .

I l e x i s t e d o n c , d a n s l e s c a n c e r s d u s e i n d i f f é r e n c i é s , u n e a l t é r at i o n d u r y t hm e c i r c a d i e n d e l a t em p é r a t u r e q u i s e m a n i f e s t e p a r u n e a v a n c e d e l ' a c r o p h a s e d e s e p t h e u r e s e t u n e d im i n u t i o n d ' am p l i t u d e [START_REF] Collignon | Chronothérapeutique, déjà de nombreuses applications en cancérologie[END_REF] . N o u s a l l o n s v o i r , q u ' i l s e r a i t p o s s i b l e d e m i e u x c e r n e r l e r y t hm e t um o r a l e t d ' a d a p t e r l e t r a i t em e n t c h im i o t h é r a p e u t i q u e d ' a p r è s u n e é t u d e d e s m a n if e s t a t i o n s f o c a l e s [START_REF] Cluzan R | Incidence du cycle circadien sur la prescription de certains substances antimitotiques[END_REF] . C e p e n d a n t , l a c h r o n o t h é r a p i e f o n d é e s u r l e r y t hm e d e l a t um e u r n ' e s t p a s e n c o r e d e p r a t i q u e a i s é e .

1 -Q u ' a p p e l l e -t ' -o n m a n i f e s t a t i o n s f o c a l e s a -L a d o u l e u r E l l e e s t l a m a n i f e s t a t i o n l a p l u s f r é q u e n t e -e l l e s u r v i e n t a p r è s l ' i n j e c t i o n d ' u n a n t im i t o t i q u e ( s u r t o u t l e s d é r i v é s d e l a c o l c h i c i n e ) e l l e s i è g e a u n i v e a u d e l a t um e u r p r im a i r e , q u e l q u e s f o i s d e s m é t a s t a s e s -e l l e e s t t r è s g r o s s i è r em e n t p r o p o r t i o n n e l l e à l a d o s e d e l a s u b s t a n c e u t i l i s é e -e l l e p e u t ê t r e i n t e r n e e t i n d u i r e l a p r e s c r i p t i o n d ' a n t a l g i q u e s C e t t e e x p l i c a t i o n e s t s a t i s f a i s a n t e p o u r l e s a l c a l o ï d e s d e p l a n t e s , m a i s n e p e u t ê t r e i n v o q u é e p o u r l e s a u t r e s .

Les manifestations focales apparaissent lors de l'administration du produit à certaines heures de la journée et ne sont pas déclenchées à d'autres heures, ou bien elles sont inhibées par l'utilisation d'un antimétabolique dans les heures précédentes. (cf. Tableau VI page 69).

Commentaire du tableau

La première malade souffrait le matin après chaque injection d'alcaloïde de plantes, ne souffrait pas si l'injection était pratiquée l'aprèsmidi ; l'utilisation d'un antimétabolique à dix sept heures supprime la douleur matinale.

Le second patient souffrait après chaque injection de poison du fuseau quelquesoit l'heure ; l'injection d'un inhibiteur de synthèse à dix sept heures fait disparaître la manifestation focale.

Dans la troisième observation, le malade qui ne souffre pas spontanément éprouve des douleurs après les injections matinales d'estrogènes. Cette douleur est proportionnelle à la dose du produit. Elle est inhibée d'une façon prolongée après l'utilisation d'antimétabolitesune fois à dix sept heures.

Dix huit autres cas de manifestations focales ont été étudiés par cette équipe de chercheurs.

Ils ont remarqué que la prescription de 5 F.U et de mitomycine c, huit à douze heures avant l'injection déclenchant la douleur, a presque toujours inhibé la manifestation focale ou diminué ses effets. Mais dans certains cas elle est sans effet. S c i a t i 9U e .

1 0 \ \ 0 i • " " ' " ' ! ' : : > _ , r ; : i l l _ J i l 1 r ! i ' Mm e E~ • • • 1 1 l t h i o c o i c i t ' < > n 1 • : 1 h i ù m q 0 1 ! R y t

-Conclusions

La colchicine et dérivés provoque une accumulation de cellules en métaphases, stade ou leur volume est en augmentation.

La manifestation focale suppose que la substance pénètre au sein de la tumeur qu'elle soit active sur la prolifération étudiée -qu'elle intervienne à un moment où se produisent des divisions cellulaires.

L'inhibition du phénomène douloureux par l'administration d'antimétabolitess'explique par le blocage de la synthèse de l'A.D.N en phase S. L'absence de manifestation focale, quel que soit le moment de l'injection peut signifier -que la substance ne pénètre pas dans la tumeur -que la tumeur est insensible à l'agent utilisé ou n'y est plus sensible (peut-être phénomène de résistance quand disparition de la douleur après un certain temps).

Les cas de manifestations focales avec les autres anticancéreux restent inexpliqués. L' interaction des différents rythmes circadiens cellulaires détermine le sort de tout médicament dans l'organisme : sa pharmacocinétique, son entrée dans les cellules, son\ métabolisme et ses effets thérapeutiques et secondaires.

-Chronochimiothérapie expérimentale

Nous allons décrire l'expérience de LEVI et de son équipe [START_REF]Chronopharmacologie de trois agents doués d'activité anticancéreusechez le rat et la souris. Chrono-efficacité et chronotolérance[END_REF] (24) (34). Pendant quatorze mois, onze études ont été effectuées sur le cis D.D.P.

Chaque étude consistait en l'administration à l'un des six groupes de rats de même âge, sexe et lignée, d'une dose léthale de drogue à l'un des six stades circadiens, à quatre heures d'intervalle. L'analyse des pourcentages de survivants et temps de survie révèle un rythme circadien (cf. 1 1 -75de doxurubicine suivis douze heures plus tard de 60 mg/m 2 de Cis D.D.P (cf. Figure 26

1 1 ! ~ 1 T r i -l 1 . L 1 1 1 1 1 1 1 1 T m j . J . . . ! 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 ' 1 1 ! 1 1 l 1 1 1 1 ! l R y t

-Résultats

Chaque malade recevant la doxorubicine alternativement à six heures et dix huit heures ; 83 % de rémissions complètes ont été obtenues chez des malades atteintes de carcer avancé de l'ovaire (FIGO stade III ou IV). Il est trop tôt pour attribuer ces résultats au fait qu'une fois sur deux le traitement, extrêmement efficace en soi, ait été administré au moment de susceptibilité maximale de la tumeur, qui coïnciderait, comme dans notre modèle animal avec le moment de tolérance optimale de l'hôte. O n z e ~ a t t e i n t s d e c a n c e t ' a . v a n c é o n t r e ç u u n t o t a l d e q u a r a n t e c y c l e s d e C i s -DD F ( 6 0 m g tm ) a v e c u n p t 'D g r • amm e d ' h y d r a t a t !O n s t a n d a r • d . L ' h e u t • e d ' a dm i n i s t t • a t i o n i n i t i a l e d u C i s -DD F é t a i t t i r è e a u s o r t e n t t ' e b h e L t r e s e t 1 8 h e u r e s , p u i s l h e u t • e d a dm i n i s t t ' a . t i o n é t a i t a l t e t ' n é e p o u t • c h aC JUE ' p a t i e n t . L a c o n c e n t t • a t i o n u t ' i n a i t ' e e n C i s -DD F a . é t é /m e s t w é e d a n s l e s e c h a n t i l l o n s U t ' i n a i t ' e s r e c u e i l l i s t o u t e s l e s k e n t e s m i n u t e s p e n d a n t l e s q u a t t • e s h e u t • e s e t d em i e C JU i o n t s u 1 v i l ' a dm i n i s t r a t i o n d u m é d t c a .m e n t . C h a 9 u e s em a . 1 n e u n h em o g t • amm e a é t é p t • a t t j u é . C e t t e f l g u t • e ~ l a v a . t • i a t i o n t • e l a t i v e m o y e n n e d e s p l a 9 u e t t e s p e n d a n t l e s 9 u a t t • e s em a i n e s 9 1 1 i SL t i v e n t l e s q u a t r -e t l ' a i t em e n t s A o u l e s C jU a t r • e t t ' a i t em e n t s B . L e n a d i r d e s p l a 9 u e t t e s e s t m o i n s p t • o n o n c è , e t l a t • é c u p é r a t i o n t o t a l e a . l i e u u n e s em a i n e p l u s t ô t , a p r è s a dm i n i s t r a t i o n d e Dm a 6 h e u r e s i p t • o s t • amm e A l (H t • u s h e s k y e t L é v i l .

~ i ~ 1 1 ~ 1 1 ~ 1 1 1 1 H . J . ~ I l 1 1 . • 1 1 ~ I l ~ . . . . . t -l --+ l ----- 1 1 8 h 1 1 1 r ( i L -----L + --+ --------------1 . . . 1 ---! ------7 ' T t
-----~ , 3 " iQ 1 -l ( 8 ) ~ 1 1 --D i J < a 0 6 H ( A )

-Une optimisation de la chimiothérapie

Une approche chronobiologique de la toxicité rénale et hématologique de la combinaison doxorubicine-Cis P a permis de démontrer que le moment circadien d'administration d'une même dose de ces drogues à un même malade détermine le degré de sa toxicité.

Une optimisation de la chimiothérapie basée sur les rythmes circadiens nécessite la détermination des rythmes marqueurs, tels le volume urinaire pour la tolérance rénale au Cis P et la température rectale ou orale pour la tolérance de la maëlle osseuse à la doxorubicine.

Ces variables doivent être échantillonnées de manière fréquente, par exemple toutes les deux heures durant vingt quatre ou quarante huit heures et permettent une orientation temporelle interne qui va déterminer le moment de l'administration de la drogue.

-Chronobiologie et toxicité de la doxorubicine

Une autre étude a été réalisée par la même équipe sur la doxorubicine et sa toxicité majeure, la cardiomyopathie [START_REF] Hrushesky | Adriamycin cardiotoxicity tests of predictive value of circadien cardiovascular rhythm parameters[END_REF].

La doxorubicine provoque une cardiomyopathie progressive et irréversible.

Une fois administrée]a dose totale de 550 mg/m 2 , il est recommandé d'arrêter la drogue. Cependant l'insuffisance cardiaque se développe durant le traitement ou après son arrêt. Les limites entre les effets curatifs et toxiques sont proches. LEVI et son équipe ont étudié la mise au point d'un test qui prédirait le moment où un malade devient à haut risque pour développer une cardiopathie.

Nous allons décrire leur étude : le pouls des malades est mesuré manuellement toutes les deux heures ou automatiquement toutes les douze minutes durant les vingt quatre à quarante huit heures précédant chaque traitement.

Chaque série a été analysée par la méthode du cosinor, qui permet de déterminer les paramètres de la fonction cosinusoidale de période égale à vingt quatre heures qui décrit le mieux les données. Deux des malades ont reçu une dose totale de 550 mg/m 2 de doxorubicine, ils ont développé une insuffisance cardiaque congestive sévère, après la fin du traitement, alors qu'elles se trouvaient en rémission complète. Chez ces deux malades, le mésor circadien du pouls moyenne ajustée au rythme -s'est élevé de façon statistiquement significative après qu'elles aient reçu 300 et 420 mg/m 2 de doxorubicine respectivement. Cette augmentation du mésor du pouls est survenue plusieurs mois avant l'apparition des signes cliniques d'effets secondaires.

Chez les autres malades demeurés asymptomatiques à ce jour, le mésor de la fréquence cardiaque n'a pas varié de façon significative.

Ces observations suggérent qu'une altération du rythme circadien de la fréquence cardiaque pourrait constituer un test précoce de haut risque de cardiomyopathie ou d'un stade réversible de celle-ci.

Actuellement, cette même équipe cherche à comparer la valeur prédictive d'une altération du mésor circadien du pouls avec celle d'une baisse de l'éjection ventriculaire mesurée par angiographie radio-isotopique.

CONCLUSION

La manipulation pharmacologique des rythmes circadiens responsable des rythmes de tolérance de ces drogues apparaît désirable afin de faciliter leur optimisation sur le plan pratique.

IV -AUTRES APPLICATIONS DE LA CHRONOTHERAPIE DES CANCERS

Une autre approche de la chronothérapie des cancers est la chronoradiothérapie.

-Chronoradiothérapie

Cent deux patients atteints de cancer épidermoides de l'oropharynx ont fait l'objet de deux études menées par DEKA, GUPTA, et HALBERG.

-8 1 -L e b u t d e l a p r em i è r e é t u d e é t a i t d e p r é c i s e r s i l ' i r r a d i a t i o n d e l a t um e u r a u m om e n t d u p i c s p o n t a n é d e l a t em p é r a t u r e t um o r a l e p o u v a i t a v o i r u n e f f e t b é n é f i q u e s u r s a r é g r e s s i o n . L a s e c o n d e é t u d e , p r o s p e c t i v e e t r a n d om i s é e , a c o n f i rm é q u ' à l a c i n q u i èm e s em a i n e d e t r a i t em e n t , l a r é d u c t i o n d e l a t a i l l e t um o r a l e é t a i t d e 7 0% e n c a s d ' i r r a d i a t i o n a u m om e n t d u p i c d e t em p é r a t u r e , e t d e 3 0% d a n s l e s g r o u p e s t r a i t é s h u i t h e u r e s p l u s t ô t o u p l u s t a r d . D e p l u s , l ' i r r a d i a t i o n a u m om e n t d u p i c d e l a t em p é r a t u r e d e l a t um e u r é t a i t a s s o c i é e à u n e d u r é e s u p é r i e u r e d e l a r é p o n s e e t à u n t a u x s u p é r i e u r d e s u r v i v a n t s à d e u x a n s s a n s m a l a d i e r é s i d u e l l e . 9) e s t é g a l em e n t i n t é r e s s a n t e , i l u t i l i s e à l a f o i s l a c h im i o t h é r a p i e s é q u e n t i e l l e e t l a c h r o n o t h é r a p i e . I l c h e r c h e l e p a s s a g e d e s c e l l u l e s G 0 d a n s l e c om p a r t im e n t p r ol i f é r a t i f p o u r a v o i r u n e a u gm e n t a t i o n d ' a c t i o n d e s a n t i c a n c é r e u x e t l ' é t u d e s u i v a n t e m o n t r e l ' im p o r t a n c e d e l ' h e u r e d ' a dm i n i s t r a t i o n . L ' é t u d e p o r t e s u r s o i x a n t e t r o i s p a t i e n t s a t t e i n t s d e c a n c e r s a v a n c é s , e n r 4 , d e l o c a l i s a t i o n s d i v e r s e s . L e t r a i t em e n t a dm i n i s t r é e s t l e s u i v a n t : m é t h o t r e x a t e o u 5 F .

CONCLUSION

L e s p r em i è r e s é t u d e s d e c h r o n o t h é r a p i e d e s c a n c e r s c o n f i rm e n t l e s r é s u l t a t s o b t e n u s c h e z l e s a n im a u x . E l l e s s o n t e n c o u r a g e a n t e s c a r l ' o p t im i s a t i o n t h é r a p e u t i q u e i n t é r e s s e l a t o l é r a n c e e t l ' e f f i c a c i t é d e s a n t i t um o r a u x . L ' a p p r o c h e f o n d é e s u r l e s r y t hm e s d e l a t um e u r e s t i n t é r e s s a n t e m a i s c om p t e t e n u d e l a d i v e r s i t é d e s r y t hm e s t um o r a u x , e l l e d em a n d e u n e t e c hn i c i t é d i f f i c i l e à a p p l i q u e r e n c l i n i q u e . L ' a p p r o c h e f o n d é e s u r l ' o p t im i s a t i o n d e l a t o l é r a n c e p e u t i n t e n s if i e r l a c h im i o t h é r a p i e . D e m êm e , l a p l a c e d e l a c h r o n o t h é r a p i e p e u t d e v e n i r imp o r t a n t e d a n s t o u t e s l e s t e c h n i q u e s d ' i n t e n s i f i c a t i o n c h im i o t h é r a p e u t i q u e s r é a l i s é e s a v a n t l e s g r e f f e s d e m a ë l l e o s s e u s e . N o u s a v o n s d é v e l o p p é é g a l em e n t s o n i n t é r ê t e n r a d i o t h é r a p i e e t e n h o rm o n o t h é r a p i e d u c a n c e r d u s e i n . C e p e n d a n t , c e s t e c h n i q u e s r e s t e n t d i f f i c i l e s à a p p l i q u e r à g r a n d e é c h e l l e e n c l i n i q u e c om p t e t e n u d e s im p é r a t i f s d e l ' h e u r e d ' a dm i n i s t r a t i o n e t d u p e r s o n n e l r é d u i t . A rm e s t r è s e f f i c a c e s m a i s d o n t l ' u t i l i s a t i o n e n c l i n i q u e h um a i n e r e s t e l im i t é e p a r l e u r t o x i c i t é . T o u t e am é l i o r a t i o n d e l e u r t o l é r a n c e , t o u t e a u gm e n t a t i o n d e l e u r s é l e c t i v i t é d ' a c t i v i t é v i s à v i s d e s s e u l e s c e l l u l e s ~ p e rm e t t r o n t u n m e i l l e u r u s a g e e t u n e p l u s g r a n d e e f f i c a c i t é d e s a n t i n é o p l a s i q u e s . A s c i t e ( h y d r o p é r i t o i n e ) : A c c um u l a t i o n d e l i q u i d e d a n s l a c a v i t é p é r i t o n é a l e . C e l i q u i d e e s t o r d i n a i r em e n t j a u n e c i t r i n , i l p e u t ê t r e c o l o r é e n v e r t p a r l a b i l e , e n r o u g e p a r l e s a n g ( a . h ém o r r a g i q u e ) , p r e n d r e u n a s p e c t l a it e u x ( a . l a i t e u s e ) o u g é l a t i n e u x ( a . g é l a t i n e u s e ) , o u c o n t e n i r d e l a g r a i s s e ém u l s i o n n é e , ~ c h y l i f o rm e o u c h y l e u s e ) . D i u r è s e : E l im i n a t i o n u r i n a i r e d a n s s o n e n s em b l e , q u ' i l s ' a g i s s e d e l a q u a n t i t é d e s u r i n e s o u d e l e u r c om p o s i t i o n . D i u r è s e o sm o t i q u e : A u gm e n t a t i o n d u v o l um e u r i n a i r e c o n s é c u t i v e à l ' é l é v a t i o n d e l a p r e s s i o n o sm o t i q u e d u p l a sm a s a n g u i n . L ' h y p e r t o n i e o sm o t i q u e d e l ' u r i n e q u i e n r é s u l t e , d a n s l a l um i è r e d u t u b e p r o x im a l d u r e i n , s ' o p p o s e à l a r é a b s o r p t i o n d e l ' e a u e t e n t r a î n e s o n é l im i n a t i o n p r o p o r t i o n n e l l e : l e d é b i t u r i n a i r e c r o î t c omm e l e d é b i t o sm o t i q u e e t l ' u r i n e d e v i e n t p r o g r e s s i v em e n t i s o t on i q u e a u p l a sm a .

Figure 1 Figure 2

 12 Figure 1Figure2

Figure 3

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Figure 4

 4 Figure 4 Figure 5

Figure 5

 5 Figure 4 Figure 5

  Figure 6 Figure 7 Figure Figure Figure 10Figure

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  i n i t u n e f o n c t i o n e x p o n e n t i e l l e d e c r o i s s a n c e p o u r c h a q u e t um e u r , c ' e s t l a c o u r b e d e GOM P ER T Z ( c f . F i g u r e 2 , p a g e 6 ) .

5 -

 5 A n am n è s e : p r é d i s p o s i t i o n a u c a n c e r L a p l u p a r t d e s c a n c e r s s u r v i e n n e n t s a n s c a u s e d é f i n i s s a b l e . D ' o ù l e u r c a r a c t è r e r e d o u t é . O n c o n s i d è r e a c t u e l l em e n t l e c a n c e r c omm e u n e m a l a d i e m u l t i f a c t o r i e l l e .

F

  • r -~ L -r • • J -u c r iH --~ ' . -. -• JR ' -LU f U oH I ' i i : . D t . f i U f ' i : . " ~, l : i f i 1 : . L f i oU I ' ! t l •K F o n c t i or , d e GQNPEF ;TZ , c r ' o i r : s a n c e t um o t ' a i e n d e 1 h i i t e A : p o i n t d i n f l e x i o n. . . _ _ _ _ _ _ _ _ : ; _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ t _ _ _ _ _ _ _ _ . . . _ _ _ _ _ _ _

  SUR L'ACIDE DESOXY RIBO NUCLEIQUE ET SA REPLICATION 1 -Acide Desoxy ribo nucléique L'A.D.N est une molécule bihélicoidale. Chaque chaîne est formée par un assemblage régulier de nucléotides dans lequel le sucre de chaque nucléotide est lié par un groupement phosphate au sucre du nucléotide suivant. Il existe quatre nuclotides, formés -d'un sucre : le désoxyribose -d'un groupement phosphate -d'une base purique ou pyrimidique thymine et cytosine : bases pyrimidiques adénine et guanine : bases puriques Les deux chaînes sont réunies par des ponts hydrogènes entre les paires de bases. L'adénine s'associe à la thymine et la guanine à la cytosine. (cf. figure 3, 4, 5, 6, 7 pages 11, 12, 13, 14, 15). 2 -Replication de l'A.D.N (cf. Figure 8 page 16 ). La replication de l'A.D.N s'effectue par la séparation des brins dela double hélice et la formation de molécules complémentaires sur chaque brin libre. Une enzyme impliquée dans cette synthèse est l'A.D.N polymérase I, elle est capable de produire les polydésoxyribonucléotides. Elle associe entre eux les précurseurs nucléotidiques par des liaisons 3'-5' (atome de carbone du désoxyribose). Donc elle n'allonge la chaîne d'A.D.N que de 5' vers 3'. (cf. figure 9 page 17 ). Il existe trois enzymes, les A.D.N polymérase I, II, III.

F IGURE 3 r 1 1 \ 3 •r o t 6 1 n e d e r e l a x a t i o n d e l ' h 6 l l c e o • • P r o t 6 1 n e d o d é r o u l em e n t 5

 31135 o d è l e m o l e c u l a i t ' e d e l a d o u b l e h e l i c e d A l : •N p r o p o s e p a r I~ e t C f dU : 0 H H y d t ' o g è n e QD O r ; y g è n e • C C a r b o n e d e l a c h a i n e t ' i b o s e -p h o s p h a t e Q c : C a t ' b o n e e t a z o t e d e s b a s e s ~ : P h o s p h o r e Représentation schématique de la double hélice . .E SENTHT ION ~HEI I E D ~E DOU bLE C i iA ïN E D ADN MONTRANT L 'OR I EN TA T ION OPPOSEE i i E S 2 BR iN S . C om p l ém e n t a r i t é o r i e n t a t i o n a n t i p a r a l l è l M é t h y l -u r a c i l e ) e s p u r i q u e s e t p y r im i d i q u e s d e l 'A .D .N • • • i ' ' l r o 4 J R e p l i c a t i o n d e 1 a c r d e ~ s e l o n 1 h y p o t h è s e d e WA ïSO I • I e t ~ -t em a . d e l a s y n t h è s e d i s c o n t i n u e d e 1 f i l iN : é v è n em e n t s s u p p o s e • : ; a u . n i , , e a u d e l a . f o u r c h e d e t ' e p l i c a t i o n . f r a gm e n t a d 'O k a z a k i • ADN • • • • • ' • -• ARN L'A.D.N polymérase III constitue le principal agent polymérisant. L'A.D.N polymérase I est utilisée pour combler les vides entre les petits fragments précurseurs.

F

  cellulait'e sous cnimiothet'apie en tenant compte de la pral i fera ti on tumm'ale • i.

  t h yl e o u é t h y l e ) à l a p l a c e d ' u n a t om e d ' h y d r o g è n e . C ' e s t u n e r é a c t i o n d e s u b s t it u t i o n n u c l é o p h i l e a u n i v e a u d u DNA , s u r l e s a t om e s d e c a r b o n e , s o u f r e , o x y g è n e , p h o s p h o r e . P l u s i e u r s s i t e s d e l a m o l é c u l e d ' A .D .

1 3 p

 3 a g e 2 4 ) • L e s a l k y l a n t s p r o v o q u e n t u n f r a c t i o n n em e n t d e l a d o u b l e h é l i c e a v e c f i x a t i o n s u r l e s b a s e s e t d e s t r u c t u r a t i o n d e l a m o l é c u l e d 'A .D .N .

  c l o p h o s p h am i d e = E ~ ® ( 3 5 ) I n d i c a t i o n s : -c a n c e r d u s e i n e t s e s m é t a s t a s e s Image théot'iq11e d une t•èduction cellulait•

P h o s p h a t e 1 P h o s p h a t e 1 S u c r e S u c r e 1 P h o s p h a t e 1 P

 1111 a g e n t a l c o y l a n t m o l é c u l e a l c o y l e L e m é c a n i sm e s e f a i t p a r l a f o rm a t i o n i n t e rm é d i a i r e d ' u n i o n c a r b o n i um , CH 2 , c h a r g é p o s i t i v em e n t (m o l é c u l e a c t i v é e ) h o s p h a t e M o d e d ' a c t i o n d e s a l k y l a n t s

F 1 A p p a r i t i o n V s v n t h è s e ~R~ D i s p a r i t i o n l p o u r l a m 1 t o s y p h à s e G 2 R

 12 r ê t d a l a . s y n t h é s e d e I ' A R N a t / • d 1 1 s o n r e n o u v e l l em e n t ; d im i n u t i o n S y n t h è s e p r o t é i q u e ~ d e l a s y n t h è s e p r o t é i q u e . M •M I TO S E p o u r l a .m i t o s o _ _ ~ ~,~~~~ é s um é d e s ~~ m o i e c u l a i t • e s g u i a c c om p a g n e n t l e c y c l e c e l l u l a i t • e d • u n e c e l l u l e d e u c a t • y o t e . r -A p p a r i t i o n d u f a c t e u r d ' I n d u c t i o n ' / d e l a s y n t h è s e d 'ADN " " -. . . D é b u t d a l a s y n t h è s e d e s h i s t o n e s ~ _ . . . .

-

-

  C h l o r am b u c i l = C h l o r am i n o p h è n e ( § ) I n d i c a t i o n s d é s o r d r e s s a n g u i n s d e l a l i g n é e l ym p h o ï d e l e u c ém i e l ym p h o ï d e c h r o n i q u e , m a l a d i e d e HODGK IN , r é t i c u l a e t l ym p h o -s a r c om e s , p s o r i a s i s , c h é l o ï d e s , m a l a d i e d e KA PO S I , t um e u r s d ' o r i g in e em b r y o n n a i r e , a d j u v a n t d a n s l a c h im i o t h é r ap i e d e s c a n c e r s .

E f f e

  t s i n d é s i r a b l e s : A p l a s i e m é d u l l a i r e r a r e m a i s p o s s i b l e , a c c i d e n t s d e s u r i n f e c t i o n d ' o r i g i n e b a ct é r i e n n e o u v i r a l e l i é s à l ' a c t i o n imm u n o -d é p r e s s i v e , am é n o r r h é e , a z o o s p e rm i e t r a n s i t o i r e o u p a r f o i s d é f i n i t i v e . M o d e d ' em p l o i p e r o s P o s o l o g i e : 1 à 6 d r a g é e s p a r j o u r c h e z l ' a d u l t e 0 , 2 m g / k g / j o u r c h e z l ' e n f a n t 0 , 3 à 0 , 4 m g / k g / j o u r e n f o n c t i o n d e l ' â g e . -B u s u l f a n = M i s u l f a n ( § ) I n d i c a t i o n s : D é s o r d r e s s a n g u i n s d e l a l i g n é e m y é l o ï d e l e u c ém i e m y é l o ï d e c h r o n i q u e , p o l y g l o b u l i e s p r im it i v e s , t h r om b o c y t ém i e s

  i o n e n p h a s e S d u c y c l e c e l l u l a i r e . * A n a l o g u e s d e p y r im i d i q u e s ® c y t o s i n e a r a b i n o s i d e = c y t a r a b i n e -a r a c y t i n e lOO m g / 5 0 0 m g I n d i c a t i o n s p r o d u i t a n a l o g u e à l a c y t i d i n e . I l i n h i b e l a s y n t h è s e d u D .N .A e n b l o c a n t l a D .N .A p o l ym § r a s e . U t i l i s é d a n s l a l e u c ém i e a i g ü e m y é l o i d e e t e n r e c h û t e d e l a l e u c ém i e a i g ü e l ym p h o b l a s t i q u e . E f f e t s i n d é s i r a b l e s : m y é l o -d é p r e s s i o n , p r o v o q u e u n e h y p e ru r i c ém i e s e c o n d a i r e à l a l y s e c e l l u l a i r e . M o d e d ' em p l o i e t p o s o l o g i e :

* e n p

  o l y c h im i o t h é r a p i e , l a d o s e e s t d e 1 2 m g /K g . *A n a l o g u e d e l ' a c i d e f o l i q u e -M é t h o t r é x a t e (M TX ) = M é t h o t r é x a t e s p é c i a ~ L e d e r t r é x a t e ( Ë ) P r o p r i é t é s : l e MTX e s t u n i n h i b i t e u r c om p é t i t i f d e l ' e n z ym e d i h y d r o f o l a t e -r é d u c t a s e . C e t t e e n z ym e p e rm e t d e r é d u i r e l ' a c i d e d i h y d r o f o l i q u e e n d i f f é r e n t s a c id e s t é t r a -h y d r o f o l i q u e s . C e t t e é t a p e e s t n é c e ss a i r e p o u r q u ' i l y a i t s y n t h è s e d u D . N . A .

F IGUR E 1 5 S

 5 é v i a t i o n s : M TX -G x : d é r i v é s p o l y g l u t am a t e s d u MTX DH FR : d i h y d r o f o l a t e r é d u c t a s e FH 2 : a c i d e d i h y d r o f o l i q u e FH 4 : a c i d e t é t r a h y d r o f o l i q u e CH 3 -FH 4 N 5 : m é t h y l t é t r a h y d r o f o l a t e dUM P : d é o x u r i d y l a t e TM P : t h ym i d y l a t e M é c a n i sm e d ' a c t i o n c e l l u l a i r e d u m é t h o t r e x a t e (M TX )

FIGURE 15

 15 FIGURE 15

1 I

 1 l s p r o v o q u e n t u n b l o c a g e d e l a p o l ym é r i s a t i o n d e l a ~ d u f u s e a u x e t l a d é s t r u c t u r a t i o n d u c y t o s q u e l e t t e . A c t i o n e n p h a s e M * C o l c h i c i n e ( c o l c h i q u e = c o l c h i c um a u t um n a l e , l i l i a c é e s ) é t u d e s d e s c h r om o s om e s e n g é n é t i q u e * A l c a l o ï d e s d e l a p e r v e n c h e d e M a d a g a s c a r ( C a t h a r a n t h u s r o s e u s , A p o c y n a c é e s ) T r o i s s p é c i a l i t é s V i n c a l e u c o b l a s t i n e = V é l b é ( Ë ) -V i n c a l e u c o c r i s t i n e = O n c o v i n ( § ) -D é a c é t h y l v i n b l a s t i n e = V i n d é s i n e ( Ê ) L e V e l b é (B ) e s t u t i l i s é c omm e a g e n t s y n c h r o n i s a n t e n p h a s e M l 1 0 n c o v i n ( ô ) e s t u n a g e n t r e c r u t a n t . l e p é r i t a i n e . I n d i c a t i o n s : -o n c o h ém a t o l o g i e -t um e u r s s o l i d e s * L e s p o d o p h y l l o t o x i n e s ( P o d o p h y l l um p e l t a t um ( r é s i n e ) , B e r b é r i d a c é e s ) . V p 1 6 V , , ' d ® = e p e s 1 e VM 2 6 = V e h em ® I n h i b i t i o n d e l a d i v i s i o n d u c e n t r i o l e M êm e m o d e d 1 a c t i o n I n t r a -v e i n e u s e L e V e h em ( ô ) p o s s è d e u n t r o p i sm e m é s o t h é l i a l p o u r l a p l è v r e , o • o ù s o n u t i l i s a t i o n d a n s l e s a s c i t e s c a n c é r e u s e s , p l e u r é s i e c a n c ér e u s e , r é t i c u l o s a r c om e s , l ym p h o s a r c om e s . I l p r é s e n t e u n e l i p o s o l u b i l i t é , p a s s a g e d e l a b a r r i è r e h ém a t o -e n c é p h a l i q u e ====> ~ c é r é b r a l e s ~ d -Les intercalants Ils possèdent une action sur l'A.D.N déjà synthétisé. Ils s'intercalent entre deux guanines, ils perturbent la structure hélicoïdale du D.N.A. Action en phase S ou G 2 . Ce sont des antibiotiques.

  FIGURE 16

  I n d i c a t i o n s e l l e p o s s è d e u n t r o p i sm e p o u r l a p e a u e t l e s p o um o n s . T r a i t em e n t d e s c a r c i n om e s e t é p i t h é l i om a s . A g e n t s y n c h r o n i s a n t e n p h a s e G 2 . E f f e t s i n d é s i r a b l e s : b o n n e t o l é r a n c e h ém a t o l o g i q u e e t imm un o l o g i q u e . L é s i o n s p u lm o n a i r e s g r a v e s c h e z l e s s u j e t s â g é s o u e n c a s d e p o s ol o g i e é l e v é e . F i b r o s e p u lm o n a i r e i r r é v e r s i b l e . M o d e d ' em p l o i e t p o s o l o g i e : 1 5 m g d e u x f o i s p a r s em a i n e , j u s q u ' à u n e d o s e t o t a l e d e 3 0 0 m g . * M i t om y c i n e C = Am é t y c i n e { 5 ) P r o p r i é t é s : A n t i b i o t i q u e e x t r a i t d e s t r e p t om y c e c a e s p i t o s u s . I n d i c a t i o n s E f f e t a l k y l a n t . A c t i o n s p é c i f i q u e : i n h i b i t i o n d e l a s y n t h è s e d 'A .D .N , a c t i o n p a r t i c u l i è r em e n t m a r q u é e e n p h a s e G 1 e t S . s a r c om e s e t é p i t h é l i om a s d e s s p h è r e s d i g e s t i v e s , u r i n a i r e s , O . R . L . -a d é n o c a r c i n om e m amm a i r e , -l e u c ém i e sm y é l o i d e s c h r o n i q u e s Effets indésirables : Identiques aux autres oncostatiques. Mode d'emploi et posologie : intra-veineuse, intra-artérielle, locale La posologie varie en fonction des indications et des protocoles d'utilisation. La dose totale des cures est en moyenne de 1,5 à 2 mg/Kg de poids corporel, soit en moyenne lOO à 120 mg chez l'adulte. * Procarbazine = Natulan Propriétés : il provoque une méthylation anormale de l'A.D.N. Il a un effet radiomimétique : il produit des cassures chromosomiques. Indications maladie de HODGKIN -lymphomes Contre-indications : insuffisance médullaire prééxistante, insuffisance hépatique ou rénale grave, grossesse. Mode d'emploi et posologie : intra-veineuse ou perfusion.

*

  Cisdichlorodiamine platine = Cis D.D.P = Cisplatine = Cisplatyl® Propriétés : il agit comme un alkylant position CIS Le Cis D.D.P est un complexe de coordination du platine à quatre ligands, de poids moléculaire élevé, neutre et hydrosoluble.

FIGURE 17 d a n s t u b u l u r e d u 1 A d r i b l a s t i n e 5 0 1 ~O 8 P

 17118 FIGURE 17

i n c r i s t J n e 1 -

 1 1 n t e r c a l a t i o n : -a o x o r u b i c i n e ~ -d a u n o r u b i d om y c i n e a t • b r • i sw • e s : -b i é om y c i n e l ~, ~ I l B l o c a g e d e l a m i t o s e A l c a l o ï d e s r i e l a p e t • v e n c h e : -v 1 n b l a s t i n e v i n d é s i n e d é t • i v é s d e l e p i p o d o p h y l l o t o : . t n e : n t s d ' a c t i o n d e s d r o g u e s c y t o t o x i q L i e s , t ' o g u e s c y c l e d é p e n c i a . n t a s e G 2 d e p e n o a . n t e s l i p h a s e M d e p e n d a n t e s

-n i t• 1 ~~I

 1 t • o s o u r e e s -; : , FU -d a d i n om y c i n e A n t i P u l ' i n e s : -6 MF -DT IC t i n t i p y t ' im i d i n e s : -5 f ü a r a b 1 n o s i o e A n t i f o l l q u e s : -m e t h o t r e > ; a t e P t 'O C i ! t 'D a . z l l l e h y d r -o : • : y t n • • é e b i é om y e 1 n e A l c a l o i d e s d e i a p e t ' v e n c h e : -v i r t b i a : : t i n e -v i n c r • i s t i n e -v l n d è s i n e d é t ' Ï v é s d e 1 e p i p o d o p h y l l o tm ; i n e s : • V i • i 2 p r o d u i t : ; u s L t e l s I l t 1 0 I i E D AC T lON F ' hW C I P E AC T I F TO i ! C ! T E'l l D a c t i n om y c i n e e n p e r • f u s i o n d e 1 h e t J . t ' e e n g l L t c o s e h em a t o l o g i q u e + \ p l a q u e t t e s + -t . • I l \ C o sm o g e n L y o v a c l i s o t o n 1 q u e s o u s v o i l e n o i r -( : i l g e s t r v e + \VO ! T ! l S s e , T , e n t s : o ; w r • u b i c i n e p a t ' v o i e v e i n e u s e s t t ' i c t e e n l a . v a n t h em a t o i o g J g u e + I l l ( i 1 d t ' i b l a s t i n e 1 l a v e 1 n e a p r é s • d i a q u e + + + / ' a l o p e c i e I l L -a s p a t ' a g J n a s e e n c o u d e p e r • ' i u s w n e n g l u c o s e i s o t o n i q u e d i g e s t i v e -; -

1 \TAB LEAU l i l i s u i t e 1 H

 11 t h o t t ' e : : : a t e p a t ' v o i e m u s c u l a i r e o u P <W v o i e v e i n e u s e . h em a t o l o g i q L 1 e + ~ I l (Amm e t h o p t é t ' i n e l S i ~~ d o s e , s u i v i d a c i d e t o l im q a l e , s é l im i n e p a r l • u r -i n e i H . l i l i B l é om y c i n e p a r v o i e m u s n l i a i t ' e OL I p a r • v o i e v e i n e u s e m u q u ew : . e 5 l e om y c i n e i o u . e n p e t ' f u s i o n c o n t i n u e c u t a n é e H i l p u lm o n a i r e -r + t l i \ \ CCNU i l o r n u s t l n e J p e r o s h em a t o l o g i q u e T -t \ p l a q u e t t e s + + -t l I l I l OE è l u s t l n e i d l g e s t i v e h l o r am 1 n o p n è n e J C v c l o p h o s p h am i d e p a r v o 1 e v e i n e u s e h em a t o l o g i q u e t a t ' a b i n e p a t ' v o i e v e i n e u s e h em a . t o l o g i q u . e + \ / . I l ! A t ' a c y t i . n e i e n p e d u . s i o n d i g e s t i v e + I l ' p a r ' v o i e s o u s -c u t a n e e l1 D a u n o t 'U b i c i n e p a t ' v o 1 e v e i n e u s e s t t ' i c t e e n l a v a n t h em a t o l o g i g u e -DT IC \ D a c a r b a z 1 n e l t ~, . . . 5 F l u a t • o -U r a c i i e 1 ( f w o r • o u r a u 1 e J 1 ( 5 F u -E f u d e ; u 1 l i H v d t 'O ; < y u t • è e I l (H y d r • o x y c a t ' b am i d e i l i \H y o t • è a j -5 4p a r • • v o 1 e v e w e u s e o u e n p e r • i u . s w n d e 1 h e u r e e n g l u c o s e i s o t o n 1 g u e s o u s v o i l e n o i r • p a t ' p e r f u s i o n d e 1 h e u r e 1 / 2 e n g l u c o s e i s a t o r n g u e p e r • o sh em a t o l o q J q u e ; .

  d

  C a r y a l y s i n e ) d i q e s t i v e s -P l a t l n um e n p e r f u s i o n v e i n e u s s e c i e 1 h e u t ' e s o u s h em a t o i o ! 1 i q u e + I l J i { C y s p l a . t y l l c o u v e r t d u n e g t ' a n d e c u r ' e d e d i U t ' e s e d i g e s t i v e t + ' -----+ ------------+ ---------m a t o l o q i 9 L t e + l i i , J J a . t u l B . n l l i p a t ' vm e v e i n e u s e d i g e s t l v ë e t ' t u s 1 o n v e i n e u s e p : : y c n i q u . e i ' i n b l a s t i n e 1 p a t ' v o i e v e 1 n e u . s e s t t ' i c t e e n l a v a n t i l e l l k l t i . J l o g i g u e +

n c o v i n l 1 1 l a v e i n e a p r e s d i g e s t u e T T i s u b o c c i

 1

\1 V i n d é s i . n e p a t ' v o i e v e i n e u s e s t n c t e h em a t o l o g i q uV-d o x o r u b 1 c i n e 1 l1

 1 . ow • t e p e d u sw n v e 1 n e u s e h em i : l . t o l o g i q u e c a n a p h y l a c t i q u e + + + t p t ' em w • e I l d i i f e r e n t e s t o x i c 1 t e s TY PE DE TOX IC I T E P F i : i l ü P E AC T I F T o x i c i t é n ém a t o l o g 1 q u e t o u t e s l e s c im g u e s s a u f b l e om y e 1 n e l i T o : d c i t é s u r l e s m u q u e u s e s -D a c t i n om y c i n e -me t h o t r e : ; a t e -a o x o r u b i c i n e H -d a u n o r u b i c i n e !1 L• l • : • • " ' ' " , ' -i rP . :l i l t ----------------• -------• • • • ------• --+ --. . -------------• ------------i i f i ~ t . e iH ?U t ' o l o g l q u e -• / l ! i l : t " l S t . ------------------------------_ , _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ----4 i1 ! T o x i c i t é d i g e s t i v e -p r o c a t ' b a . z i n e o :m i t e p u lm o n a i t ' e -b l e om y c i n -T o -: -{ i -c -i t -. é --c a _ r _ d _ i a _ q _ u _ e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~~~" un organisme vit, il manifeste des activités rythmiques. Ces bio-rythmes se retrouvent au niveau de l'espèce, de l'individu et également au niveau de chaque cellule de l'individu.Pour permettre l'étude de ces phénomènes bio-périodiques, il est nécessaire d'utiliser une méthodologie permettant une description quantitative des rythmes.I-PROPRIETES ET CARACTERISTIQUES D'UN RYTHME BIOLOGIQUE.

F

  • u n e C l r • c . a d i e -, I l a u c o d i s o l c h , . " séparant le niveau moyen du pic ou du creux) -acrophase qui représente la situation temporelle du sommet de la variation (cf. Figure 20 page 59 ) .

  FIGURE 20

  I l a p p a r a î t q u ' u n e m êm e v a r i a b l e b i o l o g i q u e p e u t f l u c t u e r s e l o n d e s p é r i o d i c i t é s d i f f é r e n t e s : p a r e x em p l e , l a t em p é r a t u r e c o r p o r e l l e c h e z l ' h omm e s u i t u n r y t hm e c i r c a d i e n (m a x im um e n f i n d ' a p r è s -m i d i ) , m e n s u e l e n r a p p o r t a v e c l e s p h é n om è n e s h o rm o n a u x d e l a f emm e o u ~ 3 -N a i s s a n c e d e s r y t hm e s b i o l o g i q u e s L e s r y t hm e s b i o l o g i q u e s s e d é v e l o p p e n t à p a r t i r d e l a n a i s s a n c e s a n s q u e c e r t a i n e s r è g l e s g é n é r a l e s p u i s s e n t ê t r e é t a b l i e s , m êm e s i l ' o n o b s e r v e s o u v e n t u n e m o d i f i c a t i o n a u c o u r s d u d é v e l o p p em e n t d e l a p é r i o d i c i t é d e s r y t hm e s ( p a s s a g e d e l ' u l t r a d i e n a u c i r c a d i e n ) .

l t 1 l

 1 : i L E . t iU V D om a 1 n e F e n o d e \ t l E i ; em p l e d e t • y t hm e s -6 3b em p l e s d e t ' y t hm e ; ~ i q u . e s e n r o n . : t t i i : J n d e i e u r p é r i o d e . U i . . ïRAC I F :CAD IEN t \ 2 1 ) h E l e c t r • • o e r . c i ! p h . : il o q r • 2 ,mm e E i e c t t ; o c a r -d i og t ' a .mm e h • o c e s s u s e n z ym a t i g u e s COECAD IEN 2 ( ; \ t ' 2 8 h R e p o s 1 a d i v i t è C o n s t i t u a n t s s a n g u i n s o u u r -w e , l t '

6 -

 6 La structure temporelle et ses altérations Pour une espèce donnée, un organisme est fait d'un ensemble de rythmes dont les acrophasessont distribuées dans le temps de façon définie.

  e l l e s e r e p r o d u i t a v e c l a m êm e d o s e d e m é d i c am e n t s , a R è r s ~ c h a q u e a dm i n i s t r a t i o n , p e n d a n t d e s s em a i n e s o u d e s m o i s p u i s d i s p a r a î t p r o g r e s s i v em e n t b -D ' a u t r e s m a n i f e s t a t i o n s r a r e s -s o n t l e s c r i s e s d y s p n é i q u e s d a n s l e c a n c e r d u l a r y n x -l e s s i g n e s d i g e s t i f s a s s o c i a n t l a d o u l e u r à d e s t r o u b l e s g a s t r i q u e s o u c o l i q u e s I l s a p p a r a i s s e n t c h e z 1 5 % d e s m a l a d e s t r a i t é s à l a c o l c h i c i n e e t s e s d é r i v é s . C e s o n t l e s a l c a l o ï d e s d e l a c o l c h i c i n e s u r t o u t , m a i s l e c y c l op h o s p h am i d e , l e 5 F .U e t l e s e s t r o g è n e s p e u v e n t d é c l e n c h e r c e s r é a c t i o n s f o c a l e s . L e s a l c a l o ï d e s d e l a P e r v e n c h e s o n t d e s p o i s o n s d u f u s e a u q u i b l oq u e n t l a m i t o s e e n m é t a p h a s e . A c e m om e n t , l e v o l um e d e c h a q u e c e l l u l e e n d i v i s i o n e s t a u gm e n t é . O n a u n e a u gm e n t a t i o n d u v o l um e d e l a t um e u r e t d e s p h é n om è n e s d e c om p r e s s i o n , d e c o n g e s t i o n , d ' o e d èm e .

1 M

 1 hm e o b s e r v é : u l e u r l e m a t i n . t . . i i J 1 c e r o u s e 1 n .

  f 1 i t om y c i n e C j l D o u l e u r i n h i b e e .

  n c e t • d e l a p r o s t a t e i 5 e s t t • o g ! ! n e s . i l ! ! è t e n d u a u p e t i ù i . . t l e u r • s p o n t aM e . . i :

L

  'étude des manifestations focales présente un double intérêt -possibilité d'étude du rythme mitotique, -repérage des phases sensibles pour la prescription$ de la chimiothérapie. III -APPLICATIONS CLINIQUES DE LA CHRONOBIOLOGIE Nous allons exposer maintenant les travaux de F. LEVI, W. HRUSHESKY et B.J KENNEDY. Dès 1973, HALBERG et Coll., FOCAN et Coll, (15) (10) (11) ont montré que la périodicité circadienne des divers évènements du processus de division cellulaire s'applique à tous les organes animaux examinés, qu'ils soient à prolifération rapide, telle que la maëlle osseuse, ou à prolifération lente, tels le rein et le foie, en l'absence d'hypertrophie compensatrice, ainsi qu'à divers tissus cancéreux. Cette périodicité module également l'activité des enzymes cellulaires hépatiques.

  Figure 22 page 72) et circannuel de grande amplitude. La tolérance optimale à cette drogue est retrouvée vers la fin de la période d'activité des animaux et en hiver. D'autres études ont montré que la léthalité du Cis D.D.P est liée à sa néphrotoxicité -que la néphrtoxicité obéit presque à la loi du "tout ou rien" selon son stade circadien d'administration -que la concentration urinaire du Cis D.D.P est partiellement responsable de sa néphrotoxicité : elle double quand le médicament est administré au moment de la plus grande susceptibilité rénale. / ; s u t ' v i v a . n t s ( à 5 ü i . d e m o ! ' t a . J i t é ! i l o b a l e i r e s e n t a t i o n d u p o u t • c e n t a g e d e s u r v i v a n t s e n t o n c t 1 0 n l i u t em P

  hm e t l t ' C i l . d i e n d e t o l é t • a n c e à u n e d o s e l é t h a l e d • u n a g e n t a n t i c a n c é r e u x c h e z l ' a n im a l d e l a b o t ' a t o i t ' e , s t a n d a t ' d i s é d a n s u n r e g im e a l t e r n a n t d e l um i è r e -o b s c u t ' i t e -i s y n c h t ' o n i s e u r ) .

F

  é r • a n c e é v a l u é e p a t ' l e p o u t ' c e n t a g e d e S u t ' v i v <m t s d a n s c h a q u e g t ' o u p e , lm • s g u e 5 i ) ï . d e s a . n im a u : i s o n t d é c é d é s . R ô l e d u m om e n t c i r c a d i e n d ' a dm i n i s t n r t i o n d e 1 1m g i k g d e C i s -DD F p a t ' v o i e i n t r • a . -p é r i t o n é a l e à u n t o t a l d e 1 5 2 3 t • a t e s F i s c h e r F 3 e (_ J [ J< ~ -que le stade d'administration de cette drogue permettant une tolérance rénale optimale coïncide avec le maximum circadien du volume urinaire et le minimum circadien de l'activité urinaire d'uneenzyme lysosomale tubulaire, la ~ -N-acétyl glucosaminidase que le rythme circadien de grande amplitude qui caractérise la fonction de réabsorption des tubules proximaux du néphron est vraisemblablement responsable du rythme circadien de tolérance rénale au Cis D.D.P. Lorsque cette fonction est minimale, le volume urinaire est maximal et la tolérance rénale à cette drogue est la plus élevée. -que l'activité antitumorale sur un myélome multiple du rat est maximale lorsqu'elle est administrée à dose non léthale au voisinage du stade circadien de tolérance rénale optimale (cf. Figure 23 page 74). Pour d'autres drogues également, c'est au moment de la tolérance globale maximale que l'efficacité antitumorale est maximale (20) (5).Ces recherches chez l'animal ont conduit cette équipe de chercheurs à la mise au point d'un protocole clinique associant la doxorubicine et le Cis D.D.P. 2-Chronochimiothérapie clinique à l'échelle circadienne Chez le rat, les stades circadiens de tolérance et d'efficacité optimales de la doxorubicine et Cis D.D.P sont à environ douze heures d'écart. Chez l'homme, le minimum circadien de la température rectale survient quelques heures avant le réveil et le maximum du volume urinaire survient entre quinze et dix huit heures. LEVI a choisi d'administrer la doxorubicine et Cis D.D.P à douze heures d'écart, la première drogue étant administrée à six ou dix huit heures.L'essai a été réalisé sur vingt malades atteints de cancer avancé de l'ovaire ou de la vessie(l6) (17). L'administration mensuelltétait de 60 mg/m 2 u C i s -DD F s e l o n l ' h ew • e d ' a dm i n i s t r a t i o n , c h e z l e r a t B e n é f i c e R e l a t i f 0 . ) c am p l é t e s . # A c t i v i t e u t ' i n a i t • e d e l a ~ # # C o n t r • e u n m y é l om e m u l t i p l e d u t ' a t , e n c om b w a i s o n a v e c l a d ow r u o i c i n e B é n é f i c e l i é à l a dm i n i s h ' a t i o n d u c i s d i amm l n e d i c h l o t • o p l a t l n um l o r • s d e l a c r • o p h a s e -m a x im um c i r c a d i e n -d u v o l um e u t ' i n a i f ' e , c h e z l e r • a t , e n c om p a . t ' a l s o n d e s o n a d r n im s t r a t ! o n à l a b a t h y p h a s e -m i n im um c i t • c a d i e n -d e c e t ' y t hm e .

F

  IGU F :E 2 4 C l e a r • a n c e d e l a c r • e a h n i n e ( h t ' D t D i : i c i t e d u C i s -DD P s e l o n l ' h e u r e d • a dm i n i s t r a t i o n , c h e z l h omm e DDF à . :

-7 7 - f lGU F t 2 5 C

 75 h t • o n o P n a rm a c o c i n é t i g u e w • i n a i t ' e d u C i s -DD F c o n c e n t r • a . t w n e n C i s -DD F ' • o n o p h a t 'm a c o c i n é t i q u e u r i n a i t • e d u C i s -D r ! F .

F IGURE 2 6 Q

 6 L a c o n c e n t r • a t i o n u n n a i t ' e e n C i s -D I I F e s t s u p ! k i e u t ' e a p t ' é s a d i T : i n i s t t • a t i o n à 6 h e u t ' e s ( h e w • e d e n e p h t • o t o : d c i t é m a . l i im a l e l e n c om p a t ' a i s o n d e l ' a dm i n i s t t ' a t i o n à 1 8 h e u t ' e s l h e u r • e d e n e p h r o t o x i c i t e m i n im a l e p t m i s a t i o n d e l a t o l é r a n c e -. _ J . . L • ---1 1 -1 -l --1 d o x o r u b i c i n e -C i s -D D P V a r 1 a t 1 o n a b s o l u e ~ ~ ) 21 J I= i , . . . . . -----------------------------, im i s a . t i o n d e l a t o l ê t • , :m c e h ém a t o l o g i q u e à l a d o : < o t • u b i c i n e -C i s -D D P . C e t t e p a t i e n t e a t t e i n t e d e c a n c e t • a v a n c é d e l ' o v a i t • e a r e c u h u i t c y c l e s d e c e t t e c om b i n a i s o n , à t • a i s o n d u n c y c l e c h a q u e m o i s . U n c y c i e s u t • d e u . : < , l a DOX é t a i t ~ à 6 h e w • e s , p u i s l e C i s -DD F à 1 8 h e u r • e s l p t • o g r • amm e A i ; l o t • s d e 1 a u t t • e c y c l e , l a ~ é t a i t a . dm i n i s t t • é e à 1 8 h e u t • e s pm s l e C i s -DD F à 6 h e u t • e s \ p r o g t • a .mm e B i .

  2 -C h r o n o t h é r a p i e ~ L ' é t u d e d e FOCAN (

  U e n p e r f u s i o n p e n d a n t d i x h e u r e s a u p r em i e r j o u r d u c y c l e , e t v i n b l a s t i n e o u c y c l o p h o s p h am i d e e n p e r f u s i o n p e n d a n t s i x h e u r e s l e d e u x i èm e j o u r d u c y c l e , a v e c u n c y c l e t o u s l e s m o i s . I l a p p a r a î t q u e l a p e r f us i o n d e 5 F .U o u d e MTX d e d i x h e u r e s d u m a t i n à v i n g t h e u r e s , s u i v i e l e l e nd em a i n p a r c e l l e d e v i n b l a s t i n e o u d e c y c l o p h o s p h am i d e d e v i n g t h e u r e s à d e ux h e u r e s d u m a t i n , e n t r a i n e u n t a u x g l o b a l d e r é p o n s e s d e 8 5 % , d o n t 2 5 % d e r é p o n s e s c l i n i q u e s c om p l è t e s . E n c om p a r a i s o n , l ' a dm i n i s t r a t i o n d e 5 F .U d e v i n g t d e u x h e u r e s à h u i t h e u r e s d u m a t i n , s u i v i e l e l e n d em a i n p a r c e l l e d e v i n b l a s t i n e e t d e c y c l o p h o s p h am i d e d e h u i t h e u r e s à q u a t o r ze h e u r e s , e n t r a i n e u n t a u x d e r é p o n s e s d e 5 8 % , d o n t s e u l em e n t 3 % d e r é p o n s e s c om p l è t e s . C e s d i f f é r e n c e s n e d é p e n d e n t p a s d u t y p e t um o r a l é t u d i é , m a i s s o n t b i e n l i é e s u n i q u em e n t à l ' h e u r e d ' a dm i n i s t r a t i o n d e c e s m é d i c am e n t s d a n s l a s éq u e n c e d o n n é e .

  M a i s n o u s p o u v o n s s o u h a i t e r q u e l ' e x p l o i t a t i o n d e n o s c o n n a i s s a nc e s s u r l e s r y t hm e s c i r c a d i e n s e t c i r c a n n u e l s p e rm e t t r o n t d e m i e u x u t i l i s e r l e s n om b r e u s e s a rm e s t h é r a p e u t i q u e s d o n t n o u s d i s p o s o n s a u j o u r d ' h u i e n c a n c é r o l o g i e .

BIBLIOGRAPHIE A d é

  n om e : T um e u r d é v e l o p p é e a u x d é p e n s d ' u n e g l a n d e e t d o n t l a s t r u c t u r e r a p p e l l e c e l l e d e l a g l a n d e n o rm a l e d o n t e l l e d é r i v e . Am é n o r r h é e : A b s e n c e d u f l u x m e n s t r u e l , e n d e h o r s d e l ' é t a t d e g r o s s e s s e , e t c h e z u n e f emm e e n â g e d ' ê t r e r é g l é e .

  A z o o s p e rm i e : A b s e n c e d e s p e rm a t o z o ï d e s d a n s l e s p e rm e . C a n c e r o r t h o p l a s i g u e : L a c e l l u l e e s t f a c i l em e n t r a t t a c h a b l e à s o n o r i g i n e em b r y o l o g i q u e ( v é s i c u l e , t h y r o ï d e ) . A p r è s d é v e l o p p em e n t d u c a n c e r , o n a t o u j o u r s l e m êm e a s p e c t d e l ' o r g a n e . C a n c e r a n a p l a s i q u e : L a c e l l u l e n ' e s t p a s r e c o n n a i s s a b l e , e l l e p e r d u n e p a r t i e d e s o n c a r a c t è r e p r o p r e . C i r c a d i e n ( r y t hm e ) : D u l a t i n c i r c a e n v i r o n e t d i e s j o u r q u i s e r a p p o r t e à u n e d u r é e d ' e n v i r o n v i n g t q u a t r e h e u r e s . C l o n e : G r o u p e d ' i n d i v i d u s , o u d e c e l l u l e s a y a n t l e m êm e p a t r im o i n e g é n é t i q u e , i s s u s p a r r e p r o d u c t i o n a s e x u é e , d ' u n s e u l i n d i v i d u , o u d ' u n e s e u l e c e l l u l e .

  atypique ainsi formé, ne remplit pas son rôle de synthèse des protéines cytoplasmiques et des enzymes. C'est cet A.R.N qui est responsable de l'action du 5 F.U.

Indications tumeurs solides et leurs métastases, tropisme pour le foie, tube digestif portion recto-colique. Donc traitement des tumeurs du colon, rectum, métastases du foie, sein, ovaires, tumeurs primaires du foie. Il existe une synergie d'activité avec le méthotréxate qui possède également un tropisme digestif et le même mode d'action. Effets indésirables : La survenue de stomatites et de diarrhées doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptomes. De même si l'on constate la formation d'ulcérations ou la survenue d'hémorragies. Contrôle de la formule sanguine. Mode d'emploi et posologie : la posologie journalière ne devra pas dépasser 1 g. * méthode de perfusion veineuset : 15 mg/Kg/jour (soit 500 mg à 1 g par jour) dans 250 à 500 ml de soluté isotonique (glucosé ou salé). Débit de perfusion : 250 mg/h. *méthode d'intra-veineuse directe : risque d'apparition plus rapide des signes de toxicité. Schématiquement : pendant quatre jours consécutifs, une injection quotidienne de 15 mg/Kg. Puis les sixième, huitième, dixième et douzième jours, une injection quotidienne de 7,5 mg/Kg.

  page 44 ).Afin de réduire le risque d'insuffisance rénale, il est essentiel de maintenir une diurèse au moins égale à trois litres par vingt quatre heures.

	Indications : tumeurs de la sphère génitale : testicules,
		ovaires, col de l'utérus, endomètre, chorio-
		carcinome placentaire. Tumeurs de l'oesophage et
		de la sphère O.R.L. Tumeurs de la vessie et de
		la prostate.
	Contre-indications : -atteinte rénale
			-grossesse.
	Précautions	pratiquer systématiquement avant chaque cure :
		-surveillance biologique (numération, formule
		sanguine)
		-audiogramme.
	L'hyperhydratation doit durer vingt quatre heures et débuter douze
	heures avant l'injection du Cisplatyl. Surveillance de l'ionogramme, particuliè-
	rement magnésium et calcium.
	Effets indésirables	toxicité rénale
			-toxicité auditive
			-toxicité hématologique faible
			-intolérance digestive
			-réactions anaphylactiques possibles.
	Interactions médicamenteuses : proscrire les médicaments
			néphrotoxiques, particulièrement
			les aminosides.
	Mode d'emploi et posologie intra-veineuse strict dans tubu
			lure de perfusion. Actuellement,
			deux schémas thérapeutiques sont

à retenir :

  page 78 ) . la néphrotoxicité du Cis P, évaluée par la chûte de la clearance de la créatinine un mois après chaque traitement, est moindre quand la drogue est administrée à dix huit heures ou mieux, au voisinage du maximum circadien individuel du volume urinaire en dépit de l'hydratation massive intraveineuse, administration cinq heures avant et quatre heures après cette drogue (cf. Figure24page 76 ) • * la concentration urinaire du Cis P est bien moindre quand cet agent est administré au moment de sa toxicité minimale (cf. Figure 25 page 77).

	Cette équipe a montré que
	La réduction globale de toxicité attribuable au stade circadien d'ad-
	ministration est de 25 à 30 % par traitement mensuel et par drogue (HRUSHESKY et
	Coll., 1980 a, b) (18) (19) (21) (32).

*

* la toxicité de la doxorubicine pour la maëlle osseuse est minimale quand cet agent est administré à six heures, ou mieux au voisinage du minimum circadien individuel de la température orale. La myélotoxicité était mesurée par la numération hebdomadaire des leucocytes, neutrophiles et plaquettes durant le mois qui suivait chaque traitement.

t t 'U c t u r e d e s n u c l é o t i d e s d e l ' ADN D é s o : -: y r i b o n u c l é o s i d e 5 ' -m o n o p h o s p h a t e (m o n om è l ' e d e l I~

• < '

FiGUkt lL

-Manifestations focales et rythme circadien

On soupçonne l'existence d'un rythme dans les divisions cellulaires au sein des tumeurs (22).

( 1 1 ) FOCAN C . , L E HUNG S . , DERONAUX M . , BURY J . , NOEL J . F , C LA E S S EN S J . J , " S e q u e n t i a l c h em o t h e r a p y a im e d a t t h e s y n c h r o n i z a t i o n r e c r u i t m e n t a n d c i r c a d i a n r h y t hm o f s o l i d t um o r s i n t h e a d u l t : t h e o r e t i c a l b a s e s a n d r e s u l t s o f a r a n d om i s e d t r i a l " , R e v . M e d . L i é g e ( 1 9 7 7 ) , 3 2 , 6 3 5 -6 3 9

( Hodgkin (maladie de) : Lymphogranulomatose maligne. Maladie caractérisée cliniquement par la tuméfaction des gnaglions superficiels et profonds, la splénomégalie, une fièvre affectant soit le type rémittent, soit, le plus souvent, une évolution à rechutes, des lésions cutanées prurigènes et enfin de l'éosinophilie sanguine. Anatomiquement la structure glanglionnaire est bouleversée par une double prolifération lymphoïde et réticula-endothéliale (cellules de Stenberg), associée à de la sclérose.

Homoeostase : Equilibre du milieu intérieur de l'individu.

Leucémies lymphoïdes aigües : Hémopathies malignes caractérisées par un hiatus (blocage de maturation) avec prolifération de blastes malins.

Leucoplasie : Affection chronique qui frappe les muqueuses à épithélium parimenteux stratifié (muqueuse buccale, plaque des fumeurs).

Paresthésie : Anormalie de la perception des sensations, consistant en retard, persistance, erreur de localisation, etc ... , des excitations tactiles, douloureuses, thermiques ou vibratoires.

Essai randomisé Essai réalisé sur un échantillonnage pris de façon aléatoire.

Sarcome : Tumeur qui se développe aux dépens du tissu conjonctif et dont les cellules sont en prolifération très active, mais ne donnent naissance qu'à des produits incomplétement développés.

Séminome Epithélioma se développant aux dépens du tissu de la glande séminale.