Edouard Bardou-Jacquet
email: edouard.bardou-jacquet@univ-rennes1.fr

Emilie Morandeau

Gregory J Anderson

Grant A Ramm

Louise E Ramm

Jeff Morcet

Guillaume Bouzillé

Jeannette Dixon

Andrew D Clouston

Fabrice Lainé

Guillaume Bouzille

Bruno Turlin

Lawrie W Powell

Yves M Deugnier

Pr Edouard Bardou-Jacquet

Regression of Fibrosis Stage With Treatment Reduces Long-Term Risk of Liver Cancer in Patients With Hemochromatosis Caused by Mutation in HFE

Keywords: HCC, iron overload, outcome, hepatocellular carcinoma

à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Liver fibrosis is the hallmark of chronic liver disease, ultimately leading to cirrhosis and its complications. The advent of efficient therapy for liver disease has provided evidence for the regression of liver fibrosis in large numbers of patients with chronic hepatitis C and B [START_REF] Poynard | Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C[END_REF][START_REF] Marcellin | Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label followup study[END_REF] . Resolution of liver fibrosis has also been described in patients with HFE hemochromatosis [START_REF] Falize | Reversibility of hepatic fibrosis in treated genetic hemochromatosis: A study of 36 cases[END_REF][START_REF] Powell | Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjects with or without a family history[END_REF] , autoimmune hepatitis [START_REF] Dufour | Reversibility of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis[END_REF] , primary biliary cholangitis [START_REF] Kaplan | Sustained biochemical and histologic remission of primary biliary cirrhosis in response to medical treatment[END_REF] and, non-alcoholic fatty liver disease [START_REF] Lassailly | Bariatric Surgery Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis in Morbidly Obese Patients[END_REF] . Cirrhosis encompasses not only fibrosis, but also architectural and vascular changes. Thus, its reversibility remains difficult to ascertain on the sole observation of fibrosis regression, and debate persists about reversal of cirrhosis [START_REF] Wanless | Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis[END_REF][START_REF] Ellis | Clinical evidence for the regression of liver fibrosis[END_REF] .

Due to the long-standing availability of an efficient therapy, HFE C282Y hemochromatosis (HC) is a perfect model to assess the long-term course of fibrosis after the removal of the causative agent of hepatic damage. Indeed, the severity of hepatic fibrosis is related to the severity of iron burden [START_REF] Beaton | Noninvasive prediction of cirrhosis in C282Y-linked hemochromatosis[END_REF] and, without additional factors of liver disease, the normalization of iron stores stops liver damage [START_REF] Allen | Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis[END_REF][START_REF] Bardou-Jacquet | Decreased cardiovascular and extrahepatic cancer-related mortality in treated patients with mild HFE hemochromatosis[END_REF] , and, over time, has a beneficial effect on survival [START_REF] Milman | Clinically overt hereditary hemochromatosis in Denmark 1948-1985: epidemiology, factors of significance for long-term survival, and causes of death in 179 patients[END_REF][START_REF] Bomford | Long term results of venesection therapy in idiopathic haemochromatosis[END_REF] .

The regression of fibrosis in long-term treated HC patients has been described but results are conflicting in patients with severe liver fibrosis [START_REF] Niederau | Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis[END_REF] . In a previous study, Falize et al showed that fibrosis regressed in most patients, even those with cirrhosis [START_REF] Falize | Reversibility of hepatic fibrosis in treated genetic hemochromatosis: A study of 36 cases[END_REF] . Conversely, Powell et al, found that fibrosis regressed in all patients that were pre-cirrhotic, but not in those with cirrhosis at diagnosis [START_REF] Powell | Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjects with or without a family history[END_REF] .

Both studies suffered from a relatively low number of patients with severe fibrosis, which, combined with sampling and interpretation bias of liver biopsy, makes it difficult to draw definitive conclusion.

As in most cirrhotic liver diseases, primary liver cancer (hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocarcinoma) is a major cause of death in patients with HC complicated by severe fibrosis. In this study, we investigated fibrosis stage regression and the ensuing risk of primary liver cancer development in patients with HFE hemochromatosis on long-term maintenance therapy.

Patients and method

Inclusion criteria

Patients included in the databases of the University Hospital of Rennes, France and the QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Australia who fulfilled the following inclusion criteria were selected: homozygosity for the HFE C282Y mutation, liver biopsy at diagnosis showing severe fibrosis or cirrhosis, defined as F3 or F4 fibrosis stage, respectively, according to the METAVIR or Scheuer staging systems, and availability of, at least, one additional histological assessment during follow-up. Patients with a diagnosis of liver cancer within 1 year of initial diagnosis were excluded.

Data recorded

The following clinical data were recorded at the time of the first biopsy and during follow-up: age, gender, weight, smoking habits, alcohol consumption (excessive drinking was defined as >21 standard drinks per week in men and >14 in women), presence of viral hepatitis B or C infection, high blood pressure, diabetes or osteoarthritis. The date of the last clinical follow-up was recorded.

Biochemical data collected were liver function tests, markers of iron stores (serum ferritin, transferrin saturation), and platelets. Initial liver samples were obtained at the time of diagnosis by percutaneous needle biopsy. Liver samples were obtained during follow-up either by percutaneous liver biopsy for clinically indicated reasons, or during a surgical procedure or transplantation. Histological examinations were performed by one expert liver pathologist in each center. Fibrosis was assessed according to the METAVIR (France) or SCHEUER (Australia) grading system. liver biopsy deemed as inappropriate for histological assessment at the time of sampling were not considered. Because almost all liver specimens had been destroyed, central blinded reading of samples was not performed.

All cases of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma occurring during follow-up were recorded. Liver cancer diagnosis was based either on radiological findings according to guidelines at the time of HCC diagnosis, or on histological assessment.

Statistical analysis

Qualitative and quantitative data are reported as number (percentage) and median [interquartile range], respectively. To assess factors associated with fibrosis regression, univariate logistic regression was first performed. Then clinically relevant variables and variables with a p value lower than 0.2 were included in multivariate logistic regression with stepwise backward selection according to the likelihood ratio.

Kaplan Meier analysis and Log Rank test were performed to assess the incidence of primary liver cancer according to the regression of fibrosis to a stage ≤F2.

To assess factors associated with liver cancer, univariate Cox proportional hazard analysis was performed. Then, clinically relevant variables and variables with a p value lower than 0.

Results

Population characteristics

Of the 112 HFE C282Y homozygous patients with severe (F3-F4) liver biopsyproven fibrosis at diagnosis and at least one follow-up liver biopsy, five were excluded because of liver cancer within the first year of diagnosis and one because of liver cancer before the last liver biopsy. The final cohort thus included 106 patients. Patient characteristics at diagnosis are described in Table 1. Two patients had associated chronic hepatitis C. Most patients (n=98(92.5%)) were successfully venesected and exhibited normal body iron stores during follow-up according to serum ferritin. Treatment data were lacking for the remaining 8(7.5%) patients.

The main reasons for repeated liver biopsy were fibrosis evaluation (n=53(50%)) (half of them to clarify fibrosis stage because of borderline cirrhosis at diagnosis), suspected liver tumor (n=17(16%)), surgical resection or liver transplantation (n=13(12%)), associated chronic liver disease (n=4(3%)), and unknown causes (n=19(17%)).

Regression of liver fibrosis

Fibrosis stage improved in 44(41.5%) patients after a median time of 9.5 [3.5-15.6] years between the first and last liver biopsy. At the last liver biopsy, 61.3% of patients had F3F4 fibrosis, and 41(38.6%) had a stage ≤F2 fibrosis.

Among the 66 patients with cirrhosis at diagnosis (Table 2), cirrhosis was still found in the last biopsy in 51(77.3%) and fibrosis stage decreased in 15 (22.7%) with regression to stage ≤F2 in 12(18.2%). Of the 40 patients with F3 fibrosis at diagnosis, 29(72.5%) had fibrosis regression and 2(5%) worsened to F4.

Fibrosis stage regression to ≤F2 was more likely to occur in F3 patients (p<0.001).

In F3-F4 patients, univariate logistic regression showed that age at diagnosis, diabetes, serum ferritin, ALAT, and GGT were associated with fibrosis regression.

Multivariate logistic regression analysis showed that older age at diagnosis (OR:0.9(0.88-0.96) p=0.015), presence of diabetes (OR:0.22(0.06-0.77) p=0.019) and higher GGT (OR:0.15(0.03-0.66) p=0.012) were all significantly and negatively associated with fibrosis regression to stage ≤F2.

Occurrence of liver cancer

During a median follow-up duration of 17 [9.8-23.5] years, liver cancer occurred in 36(34%) patients (Table 3). Of these, 3 had F3 fibrosis and 33 had cirrhosis at diagnosis. At the time of the follow-up liver biopsy, 30(83.3%) still had cirrhosis, 4 had F3 fibrosis and 2 had F2 fibrosis. Kaplan Meier analysis of primary liver cancer incidence according to regression of liver fibrosis is showed in Figure 1.

Cholangiocarcinoma was diagnosed in 7 patients, and combined HCC cholangiocarcinoma in three patients.

Two patients with F2 fibrosis at last liver biopsy had primary liver cancer. One had liver cancer ten years after the first liver biopsy. He had chronic excessive alcohol consumption without other known causes of liver disease. He underwent right hepatectomy (diagnostic liver biopsy initially described HCC) yielding a large tissue sample (20x15x13cm, diagnosis of cholangiocarcinoma was then established). At that time he had normal body iron stores but increased GGT (311UI/L). The second patient had HCC diagnosed 38 years after the initial diagnosis. He was overweight (BMI 27, waist circumference 103cm), and at that time had normal body iron stores. He underwent surgical resection (8x5x3cm of liver was resected with an HCC of 3.5cm).

Thus, liver cancer occurred in 34(52.3%) patients with F3F4 fibrosis at last liver biopsy compared to 2(4.8%) patients with fibrosis ≤ F2 (p<0,001). The incidence rates in patients with F3F4 and ≤F2 fibrosis stage at last liver biopsy were 32.8(95%CI:22.7-45.9) and 2.

Risk of liver cancer and fibrosis regression

In univariate Cox regression analysis, age at diagnosis, sex, excessive alcohol consumption, diabetes, serum ferritin, GGT, fibrosis stage at diagnosis, and fibrosis regression to a stage ≤ F2 at the last liver biopsy were associated with liver cancer. Using multivariate analysis (Table 4), regression of fibrosis to a stage ≤F2 was associated with a significant reduction of liver cancer risk (HR:0.081[0.011-0.623]).

Discussion

The present study, based on a large population with sequential liver biopsy and long term follow-up, demonstrates that, in HFE hemochromatosis, fibrosis can regress even in patients with severe fibrosis or cirrhosis at diagnosis. Moreover, it indicates that regression of severe fibrosis is associated with a striking reduction in the risk of liver cancer compared to patients without fibrosis regression. Because severe hepatic fibrosis and its inherent cancer risk are hallmarks of chronic liver disease irrespective of its underlying cause, our results may be extended to other liver diseases.

Although it is well documented for mild-moderate stages of fibrosis, the regression of fibrosis remains controversial for established cirrhosis [START_REF] Desmet | Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth[END_REF] . In hemochromatosis, severe fibrosis and cirrhosis regression has been documented histologically in some case reports [START_REF] Niederau | Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis[END_REF][START_REF] Fracanzani | Portal hypertension and iron depletion in patients with genetic hemochromatosis[END_REF] and in a retrospective French study of 36 patients. [START_REF] Falize | Reversibility of hepatic fibrosis in treated genetic hemochromatosis: A study of 36 cases[END_REF] The small numbers of patients studied reflects the fact that follow-up liver biopsy are rarely performed in patients after treatment. Combining the databases from two large centers and extending the inclusion period allowed us to study a larger population over an extended period, with a long time (9.5 [3.5-15.6] years) between the first and last liver biopsy. Hemochromatosis is a unique disorder due to its curability by a life-long treatment, allowing a prolonged clinical follow-up. This is not the case in other curable chronic liver diseases [START_REF] Poynard | Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C[END_REF][START_REF] Papatheodoridis | Impact of interferon-alpha therapy on liver fibrosis progression in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B[END_REF] , which limits their usefulness for observing the long-term process of fibrosis regression [START_REF] Wanless | Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis[END_REF] .

The main pitfalls that foster controversy about the regression of cirrhosis are the sampling variability of liver biopsy and the poor inter-and intra-observer reproducibility in distinguishing severe fibrosis from cirrhosis. [START_REF] Rousselet | Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis[END_REF] This is particularly so after fibrosis regression, when the parenchyma regenerates and the fibrous septa become progressively finer and resorb. [START_REF] Wanless | Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis[END_REF] The present study does not escape this limitation. Unfortunately, central double-blinded reading of liver biopsy was not available due to the destruction of many biopsy blocks for exceeding the legal retention limit or for determining hepatic iron concentration.

These are the reason why fibrosis stages were considered in 2 groups (F0-F2 versus F3-F4) to study fibrosis regression.

The present results are consistent with data from studies in other liver diseases.

First, rates of cirrhosis and fibrosis regression were much higher than would be expected from sampling bias. In our study, fibrosis regressed to ≤F2 fibrosis in 18.2% of patients with cirrhosis and in 72.5% of patients with F3 fibrosis. This is much higher than the 9.7% discrepancy rate found between F0-F2 and F3-F4 stages in a large study in HCV. [START_REF] Regev | Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection[END_REF] Second, the rate of cirrhosis regression was comparable to that observed in a large study of follow-up liver biopsy in patients with cirrhosis related to various causes where, among 113 patients with cirrhosis, 14(12.4%) had cirrhosis regression between the first and follow-up biopsies 4.3±2.1 years apart [START_REF] Serpaggi | Direct and indirect evidence for the reversibility of cirrhosis[END_REF] . The slightly higher rate of fibrosis regression found in our study might be due to a longer time interval between liver biopsy.

Third, factors that we found associated with the regression of fibrosis were consistent with literature data. Younger age at diagnosis suggests that more recent fibrosis is more likely to regress than long standing fibrosis. [START_REF] Kim | The Laennec staging system for histological subclassification of cirrhosis is useful for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis[END_REF] A normal GGT can be considered as a surrogate marker of the absence of an ongoing liver disease [START_REF] Ruhl | Elevated serum alanine aminotransferase and gammaglutamyltransferase and mortality in the United States population[END_REF] . The contribution of diabetes to the severity of liver fibrosis is well documented [START_REF] Patel | Insulin Resistance is Associated With Significant Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis[END_REF] , including in HC [START_REF] Wood | Clinical cofactors and hepatic fibrosis in hereditary hemochromatosis: the role of diabetes mellitus[END_REF] . This suggests that factors associated with fibrosis regression actually reflect the absence of other liver insults, thus permitting liver wound healing following removal of iron via venesection. [START_REF] Wanless | Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis[END_REF] Nevertheless, sampling variability may still cast doubt on the observed regression of severe fibrosis. Due to the lack of large autopsy studies in patients with treated HC, the next best method to investigate the potential for F3F4 fibrosis to regress is to compare pathological data to a hard clinical endpoint. To this end, we chose to focus on liver cancer which is the hallmark of severe liver fibrosis and is relevant to any chronic liver disease. [START_REF] Ellis | Clinical evidence for the regression of liver fibrosis[END_REF] Interestingly, the risk of liver cancer in patients with fibrosis regression to ≤F2 was strikingly low, which is consistent with the fibrosis regression hypothesis. Moreover, the liver cancer rate of 32.8(95%CI:22.7-45.9) per 1000 person-years for patients without fibrosis regression was similar to that observed in other studies. In a large cohort, the incidence rates of hepatocellular carcinoma were 24 and 36 per 1000 person-years in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis C and B, respectively. [START_REF] Ioannou | Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis[END_REF] Our results are also in line with the 14.4% 5-year cumulative incidence of primary liver cancer in a large prospective cohort of patients with hepatitis C-related cirrhosis in France. [START_REF] Nahon | Eradication of Hepatitis C Virus Infection in Patients With Cirrhosis Reduces Risk of Liver and Non-Liver Complications[END_REF] No data are available to determine the relative contributions of virus eradication and fibrosis regression on the reduction of liver cancer incidence after virus eradication in patients with cirrhosis related to hepatitis C [START_REF] Nahon | Eradication of Hepatitis C Virus Infection in Patients With Cirrhosis Reduces Risk of Liver and Non-Liver Complications[END_REF]29 . In HCV patients with a sustained viral response, the liver cancer incidence rates found by Cardoso et al. (12.4 per 1000 person-years) and Nahon et al. (6.7% 5-year cumulative incidence) were much higher than the incidence rate found in our study (2.3(95%CI: 0.2-8.6) per 1000 person-year). 29 28 This suggests that patients with fibrosis regression to ≤F2 correspond to a specific subpopulation in which the risk of liver cancer is much lower than in those for which the cause of cirrhosis has been removed. This is supported by multivariate analysis showing that even after adjustment for other risk factors of liver cancer, fibrosis regression to ≤F2 was associated with a 90% reduction of liver cancer risk.

Overall our results show that in patients with severe fibrosis or cirrhosis at diagnosis, fibrosis regression is associated with a marked decrease in liver cancer risk, allowing us to conclude that the regression of fibrosis stage observed is not due to pathological assessment bias.

One potential bias in this study is the reason for follow-up biopsy, which may lead to overestimate the incidence of cancer in the setting of HCC or suspected HCC. To address this, we isolated a subgroup for whom follow-up liver biopsy was performed in the absence of HCC or suspected HCC. Interestingly, a similar major reduction of cancer incidence was found among patients with fibrosis regression. This strongly reinforces the conclusion that regression of fibrosis is associated with a much lower risk of cancer, if any. Indeed, it is unclear whether the 2 cases of liver cancer after fibrosis regression reported in our study correspond to a true, albeit minimal, residual risk of liver cancer related to persisting vascular and architectural changes despite fibrosis regression, or whether they relate to the misdiagnosis of persisting cirrhosis in these patients.

Cirrhosis encompasses both fibrosis and architectural changes. It was not possible to adequately address the question of whether the reduced incidence of primary liver cancer is not only due to fibrosis regression but also to the improvement of architectural change. This remains an important question as architectural changes may play a role in carcinogenesis. However, the pathological features associated with treatment-induced architectural change during follow-up are poorly characterized and there is no scoring/staging system available for its assessment.

Because primary liver cancer incidence in patients with fibrosis regression falls below cost efficacy cut-offs for screening, our results advocate for fibrosis assessment after eradication of the underlying liver disease in patients with severe fibrosis at diagnosis. However the time required for adequate assessment remains to be determined. Because liver biopsy is an invasive procedure, noninvasive tests are likely to be the most relevant means of assessing liver fibrosis regression during follow-up. However, there are very few data regarding the use of noninvasive tests in HC and we do not have sufficient data in our study cohort that would be relevant to the follow-up of patients. Therefore liver biopsy remains the gold standard to assess the presence of cirrhosis and more studies are required before recommendations can be made on their use to assess fibrosis regression and guide the clinical management of patients.

In conclusion our study shows that severe liver fibrosis can regress to milder stage after efficient treatment of HC, and that fibrosis regression to a stage ≤F2 is associated with a major reduction of the long-term liver cancer risk. These results raise two questions concerning the management of patients with severe liver fibrosis at diagnosis who are successfully treated. Firstly, when and by what means, is it best to assess fibrosis regression in these patients? Secondly, is cancer screening still relevant in these patients? While the results presented in this study clearly demonstrate a reduced risk of liver cancer with fibrosis regression, the retrospective design did not enable us to answer these two outstanding questions definitively. Screening for HCC in patients in which fibrosis has regressed should be continued, although its relevance could be discussed on a case-by-case basis according to the associated HCC risk factors. Tables Table 1

Need to Know

Background: Fibrosis can decrease with treatment in patients with hemochromatosis caused by mutations in the homeostatic iron regulator gene (HFE). We assessed regression of severe fibrosis and the risk of liver cancer after treatment.

Findings: In a retrospective analysis of patients with hemochromatosis caused by the C282Y mutation in HFE, we found that severe liver fibrosis can regress with treatment. Fibrosis regression to a stage F2 or less significantly reduces the long-term risk for liver cancer.

Implications for patient care: Our findings support long-term assessment of liver fibrosis after treatment.

  2 were included in a multivariate Cox proportional hazard model with stepwise backward selection according to the likelihood ratio. To avoid potential lead time bias and because the definite date of commencement of fibrosis regression was unknown, we used fibrosis regression as a time-dependent covariate with the date of the last liver biopsy as turning on of exposure in patients with fibrosis regression. Quantitative variables were transformed into qualitative variables (tertile) for logistic regression and Cox model analysis. Person-year incidence rate and their 95% confidence interval (CI) were determined and compared by Poisson distribution using MedCalc Statistical Software version 18.2.1 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium). For both Cox regression analysis and Person-year incidence rate, the start of the time interval was the time of the first liver biopsy. A p value of <0.05 was considered as significant. Statistical analyses were performed using IBM SPSS Statistics for Windows, version 22.0 (IBM Corp., Armonk, N.Y., USA)

  3(95%CI:0.2-8.6) per 1000 person-years, respectively (p<0.001). Among the 25 patients who had F0 or F1 fibrosis at their last liver biopsy, none had liver cancer during a median follow-up of 19.1[14.8-25.2] years.Of the patients who had F4 fibrosis at diagnosis, liver cancer occurred in 32(56.1%) patients with F3F4 fibrosis at last liver biopsy versus 1(7.1%) patients with fibrosis ≤F2 at the last biopsy (p<0.01). Incidence rates were respectively 37.2(95CI:25.5-52.7) and 4.1(95%CI: 0.05-22.9) per 1000 personyears (p<0.01).Because of the potential indication bias induced by follow-up liver biopsy performed for the diagnosis or treatment of HCC, we performed a subgroup analysis restricted to patients for whom follow-up liver biopsy was performed for fibrosis assessment or non-liver-related surgery. Fifty nine patients (of whom 32 had F4 fibrosis at diagnosis) with a median follow-up of 19.1[14.8-24.3] years were included in this subgroup analysis. Fibrosis regression to a stage ≤F2 occurred in 32(54.2%) patients (including 9 who had F4 fibrosis at diagnosis).Primary liver cancer occurred in 8 of the 27 patients with F3F4 fibrosis at last liver biopsy and in none of the 32 patients with fibrosis ≤F2 at last liver biopsy.Incidence rates were respectively 14.8(95%CI: 6.4-29.3) and 0(95%CI: 0.0-5.8) per 1000 person years (p=0.002).

Figure 1 Primary

 1 Figure 1

Table 2 . Fibrosis stage at last follow-up liver biopsy according to the initial fibrosis stage.

 2 Results are presented as N (%)

	.
	Characteristics of patients.
	Results are expressed as N(%) or Median[interquartile range]
	At diagnosis	Total	≤F2 at last biopsy	F3F4 at last biopsy
	Age (year)

Table 3 . Number of primary liver cancers according to the final fibrosis stage.

 3

	Results are presented as N(%)
	Fibrosis stage last liver	Liver Cancer	No Liver Cancer
	biopsy
	F0 (n=7)	0 (0.0%)	7 (100%)
	F1 (n=18)	0 (0.0%)	18 (100%)
	F2 (n=16)	2 (12.5%)	14 (87.5%)
	F3 (n=12)	4 (33.3%)	8 (66.7%)
	F4 (n=53)	30 (56.6%)	23 (43.4%)
	Total (n=106)	36 (34%)	70 (66%)

Table 4 . Risks factors for liver cancer.

 4 Variables associated with liver cancer in univariate analysis or clinically relevant, were included in a multivariate Cox regression analysis. Fibrosis regression was included as a time-dependent covariate. * at diagnosis

	Hazard Ratio 95% Confidence Interval p


Gina Choi
email: gina.choi@student.uts.edu.au

Ipek Karacan
email: bipek.karacan@student.uts.edu.au

Sophie Cazalbou
email: csophie.cazalbou@univ-tlse3.fr

Louise Evans
email: dlouise.evans@uts.edu.au

Sutinee Sinutok

Besim Ben-Nissan
email: fbesim.ben-nissan@uts.edu.au

Conversion of Calcified Algae (Halimeda sp) and Hard Coral (Porites sp) to Hydroxyapatite

Keywords: Hydroxyapatite, calcium phosphate, hydrothermal conversion, calcified algae, coral

Calcium phosphate materials can be produced using a number of wet methods that are based on hydrothermal or co-precipitation methods that might use acidic or basic chemical environments. In our previously published works, we have investigated calcium phosphates such as monetite, hydroxyapatite, and whitlockite which were successfully produced by mechano-chemical methods and/or hydrothermal treatments from a range of marine shells and corals which were obtained from the Great Barrier Reef. The aim of the current work was to analyze and compare the mechanisms of conversion of one hard coral species and one calcified algae species from the Great Barrier Reef.

Introduction

Hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ; HAp) is often defined as being the constituent of the bone and teeth mineral phase [START_REF] Dorozhkin | Bioceramics of calcium orthophosphates[END_REF]. As HAp and other calcium phosphate materials are osteoconductive, biocompatible and non-toxic, they make ideal substances to be used for biomedical and dental applications [START_REF] Dorozhkin | Bioceramics of calcium orthophosphates[END_REF][START_REF] Li | Dimensionally and morphologically controlled growth of calcium phosphate crystals by an organic-free hydrothermal process[END_REF].

HAp and other calcium phosphate bioceramics can be synthesized through a variety of wet chemical methods based on hydrothermal or co-precipitations [START_REF] Torrent-Burgues | Hydroxyapatite Precipitation in a Semibatch Process[END_REF][START_REF] Liu | The influence of pH and temperature on the morphology of hydroxyapatite synthesized by hydrothermal method[END_REF]. In these methods, the resulting phase is largely depending on the chemical and physical conditions. Alternatively, HAp can be synthesized through the conversion of biogenically derived minerals [START_REF] Ben-Nissan | Natural bioceramics: from coral to bone and beyond[END_REF].

The exoskeletons of marine species, such as coral and calcified algae are composed of calcium carbonate (CaCO 3 ) primarily in the form of aragonite [START_REF] Ben-Nissan | Natural bioceramics: from coral to bone and beyond[END_REF][START_REF] Mohan | Hydroxyapatite scaffolds constituting highly oriented crystals derived from synthetic precursors by hydrothermal reactions[END_REF]. In previous research, calcium carbonates from coral and seashells have been successfully converted to hydroxyapatite through mechano-chemical and hydrothermal methods [START_REF] Chou | An alternative synthesis method for di calcium phosphate (Monetite) powders from mediterranean mussel (Mytilus galloprovincialis) shells[END_REF][START_REF] Macha | Comparative study of Coral Conversion, Part 2: Microstructural evolution of calcium phosphate[END_REF]. An advantage of using these starting materials is the preservation of their porous morphologies, which resemble trabecular bone [START_REF] Ben-Nissan | Natural bioceramics: from coral to bone and beyond[END_REF][START_REF] Sivakumar | Development of hydroxyapatite derived from Indian coral[END_REF][START_REF] Felício-Fernandes | Calcium phosphate biomaterials from marine algae. Hydrothermal synthesis and characterization[END_REF]. In hydrothermal treatment, the reagents are sealed in a reaction vessel, and are subjected to elevated temperatures and pressures. This method produces highly crystalline HAp with high phase purity [START_REF] Mohan | Hydroxyapatite scaffolds constituting highly oriented crystals derived from synthetic precursors by hydrothermal reactions[END_REF].

Extensive research has been conducted on coral as a biomimetic material [START_REF] Ben-Nissan | Natural bioceramics: from coral to bone and beyond[END_REF][START_REF] Macha | Comparative study of Coral Conversion, Part 2: Microstructural evolution of calcium phosphate[END_REF][START_REF] Sivakumar | Development of hydroxyapatite derived from Indian coral[END_REF][START_REF] Green | Natural and Synthetic Coral Biomineralization for Human Bone Revitalization[END_REF][START_REF] Hu | Production and analysis of hydroxyapatite from Australian corals via hydrothermal process[END_REF][START_REF] Roy | Hydroxyapatite formed from Coral Skeletal Carbonate by Hydrothermal Exchange[END_REF]. However, harvesting coral causes extensive damage to coral reefs and consequently, the ecosystem [START_REF] Green | Natural and Synthetic Coral Biomineralization for Human Bone Revitalization[END_REF][START_REF] Felício-Fernandes | Calcium phosphate biomaterials from marine algae. Hydrothermal synthesis and characterization[END_REF]. Alternatively, marine algae can potentially be used instead, as the harvesting procedures are less aggressive and will not destroy the surrounding seabed [START_REF] Felício-Fernandes | Calcium phosphate biomaterials from marine algae. Hydrothermal synthesis and characterization[END_REF].

In this experiment, the calcareous green algae Halimeda cylindracea (Hc) harvested from the Great Barrier Reef was converted to HAp using hydrothermal conversion. Halimeda species are distributed in tropical to sub-tropical environments. He consists of bead-like calcified segments linked together through a network of flexible fibers. These fo1m branching chains from a central base to produce a bushy thallus.

The aim of this experiment was to analyze and compare the conve1ied products for both hard coral (Porites sp) and He calcified algae species. The analysis was achieved by using powder X-ray diffraction (XRD) and Fourier transfo1m infrared spectroscopy (FT-IR) to characterize the materials before and after conversion. Fmiher analysis was done using scanning electron microscopy (SEM) to examine the microarchitecture of both species.

Materials and Method

Mate rials

Hard coral (Porites sp) and Calcified Algae (Halimeda sp) samples were obtained from the Great Barrier Reef, QLD, Australia. All chemicals used were from Si gm a-Aldrich, Australia.

Synthesis and Characterization

He calcified algae was first cleaned using 2% (v/v) sodium hypochlorite (NaOCl) in an ultrasonic water bath (UD80 SH-2L). Following this, He calcified algae was heat treated at 350 °C ovemight.

fu order to conve1i He calcified algae to HAp, diammonium hydrogen phosphate solution (�)2HP04) was prepared in 150 mL ultrapure water according to the Ca/P ratio of hydroxyapatite, 1.67. The clean He calcified algae was placed in a Parr reactor (Pan-fustmment, USA) with the �)2HP04 solution. The reaction vessel was sealed for 24 hours at a pressure of 8.0 MPa with the temperature adjusted between 160 -220 °C. The chemical reaction of the hydrothe1mal reaction can be described by Eq. 1 below [START_REF] Hu | Production and analysis of hydroxyapatite from Australian corals via hydrothermal process[END_REF]:

lOCaC03 + 6�)2HP04 + 2H20--* Ca10(P04)6(0H)2 + 6(N�)2C03 + 4H2C03.
(1) After conversion, the conve1ied product was washed with ultrapure water in a vacuum filter in order to remove excess �)2HP04 and was dried ovemight in an oven at 60 °C. The same procedure was applied for hard coral samples.

The analyses of materials were achieved using FTIR (The1mo-Scientific Nicolet 6700 instrument using ATR mode, from 2000 to 300 cm-1 at a resolution of 4 cm-1 ), XRD (Bmker D8 Discover diffractometer, radiation Cu-Ka 40 kV and 40 mA, from 20 to 80 ° 20, step size of 0.2 ° per 0.3 seconds) and SEM (Zeiss Evo LS15 scanning electi• on microscope with an accelerating voltage of 10 kV).

Results and Discussion

fu Fig. 1, the differences between unclean-unconve1ied, clean-unconve1ied and conve1ied at 220 °C He calcifi ed algae samples can be seen clearly.

.. Certain calcium carbonate bands were illustrated in the FT-IR micrographs of uncleaned and cleaned unconverted samples which were completely similar to each other. Besides that, the characteristic absorption bands of HAp peaks in FT-IR spectrum of the converted Hc calcified algae and converted hard coral powders were proved to the hydrothermally conversion from calcium carbonate to HAp, succesfully in Fig. 3. The microarchitecture of the samples were determined using SEM analysis. Examination of unconverted calcified algae under SEM revealed the microporous surface. (Fig 4-A, Fig. 4,B). Once converted, the microporous structure and pore distribution of the algae were retained. In addition to this, hydroxyapatite crystals with needle-like morphology were distributed on the algae surface. These observations are similar to those reported by Chou et al., who examined the distribution and architecture of pores in Foraminifera hard coral species [START_REF] Chou | Coral Exoskeletons as a Precursor Material for the Development of a Calcium Phosphate Drug Delivery System for Bone Tissue Engineering[END_REF]. Additionally, the SEM micrographs of unconverted and converted hard coral species are given in Fig. 4C andD respectively. In both micrographs, the coral powders are fine in nature. However after conversion, an additional phase of needle-like morphology is formed. As similar observations have been made for both converted calcified algae and hard coral powders, it can be concluded that rod-shaped crystals were formed through hydrothermal conversion. These crystals may be characterized as HAp according to XRD and FT-IR analysis.

Conclusion

Calcified algae H. cylindracea and hard coral Porites sp. were successfully converted to hydroxyapatite with a Parr hydrothermal reactor. The materials were characterized using XRD and FT-IR analysis, and the microarchitecture was observed using SEM. It was shown that H. cylindracea contains a large amount of organic matter that allows flexibility but requires longer cleaning periods and conversion times than hard corals. The unique morphology of these materials may permit drug loading and long term slow and sustained drug delivery.

Figure 1 :

 1 Figure 1: Unclean-unconve1ied (A), clean-unconve1ied (B) and conve1ied (C) H cylindracea.The characterization of all samples was detennined by XRD analysis. The XRD patterns for whole samples are illusti• ated in Fig.2. Although the major phase of unconverted He calcified and hard coral samples refers to aragonite material (JCPDS card No. 00-003-1067) which is a high pressure stable phase of calcium carbonate (CaC03), uncleaned-unconve1ied He calcified algae

Figure 2 :

 2 Figure 2: XRD patterns of Unclean-unconverted, clean-unconverted and converted Hc and hard coral samples.

Figure 3 :

 3 Figure 3: FT-IR spectrum of unclean-unconverted Hc, clean-unconverted Hc, clean-unconverted hard coral, converted Hc and hard coral samples, respectively.

Figure 4 :

 4 Figure 4: SEM images of clean-unconverted Hc calcified algae (A), converted Hc calcified algae (B), clean-unconverted hard coral powder (C), and converted hard coral powder (D).


Emmanuelle Varlet-Marie

Jean-Frédéric Brun

E Raynaud

Christine Fedou

Exercise-induced changes in hematocrit and hematocrit/viscosity ratio in male rugby players


SVETLANA RADTCHENKO-DRAILLARD The psychological importance of the development of sport in modern society in Western Europe and Russia

Keywords: Sport, physical activity, social dynamics, modern society, social protection policy, health, ideology and sport, sport and international relations

The aim of our research is to analyse the role and importance of sport and physical activity in Western European countries and Russia. Given that these activities constitute the major challenge stakes in the development of modern societies, the education of young people and the optimisation of professional and social activities, we analyse their link with societal policy and political interests in different countries, as well as their impact international relations.

Introduction

Le sport et l'activité physique sont nécessairement porteurs de la règle, de la vertu, du respect des autres et de soi-même, de repères politiques et sociétaux, d'une forme de régulation des activités humaines. Le socle socioculturel sur lequel Pierre de Coubertin a bâti sa propre idéologie sportive à la fin du XIXe siècle en recréant les jeux olympiques modernes. Le sport et l'activité physique sont devenus aujourd'hui un véritable phénomène social. Le nombre de pratiquants professionnels et amateurs est en constante augmentation. Son importance, traversant de part en part la société, est croissante au sein même de la sphère des loisirs et de détente. Le sport et l'activité physique sont devenus un véritable phénomène culturel : on en parle, on le vit, on s'habille en sportswear, on se remémore le destin de certaines équipes ou de quelques sportifs. Dans ce sens, le sport et l'activité psychique possèdent toutes les vertus psychologiques et éthiques individuelles et collectives (le courage, la lucidité, la responsabilité, l'autonomie, la beauté, la santé, la solidarité, le respect de l'autre et de la règle, l'amitié). Tous les deux permettent un dépassement et une exploration des limites du corps demeurant pour une bonne part inconnues. Mais ce dépassement n'est positif que s'il s'adosse à une exigence de formation de la personne non exclusivement corporelle ou sportive mais générale. Cette exigence de formation s'adosse elle-même à celle de l'accomplissement et de l'épreuve dans une société civilisée comme la nôtre qui ne possède plus de justification métaphysique de la douleur ou de la souffrance, d'exclusion ou des abus. En nouant ces trois finalités définies, le sport et l'activité physique sont pédagogiques et éducatifs, parce qu'ils construisent l'individu en lui conférant une liberté qu'elle forge elle-même dans le souci de l'autre et dans le sens de la valeur de l'autre comme de la sienne propre. L'objectif de notre étude analytique théorique et comparative est d'analyser le rôle du sport et des activités physiques dans le développement et de l'activité humaine à travers ses dimensions sociale, éducative, médicale, sociétale et politique dans les pays de l'Europe Occidentale et en Russie. Ajoutons que la critique peut être classiquement économique, lorsque dans le sport compétitif de haut niveau et seule la victoire compte. Dans ce cas, on estime que la logique capitaliste pénètre le sport, où la pratique perd en partie sa caution morale originelle en étant pénétrée de professionnalisme. D'une part, ce phénomène ne traduit pas en réalité un rejet absolu du sport, mais seulement une sélection d'une partie de sa nature (la compétition) et d'une partie de ses effets (l'exclusion des plus faibles-des perdants et la valorisation excessive des meilleurs-des gagnants). Il faut ajouter à notre analyse que ces dernières années, de nombreux cas de corruption ont été dénoncés dans de nombreux sports professionnels dans la plupart des pays occidentaux. Ces cas recouvrent des situations telles que 1) les matchs arrangés, les jeux truqués à des fins de résultats sportifs ou de paris ; 2) la corruption d'officiels en vue de l'obtention de droits TV ou de droits de marketing à certaines conditions, etc.; 3) la corruption d'officiels en vue d'obtenir des compétitions ; 4) les dessous de table à l'occasion du transfert de joueurs ; 5) la corruption lors de l'élection à des instances de direction des organisations sportives. Ces pratiques ne sont pas compatibles avec l'idéal d'excellence sportive et humaine qui doit motiver l'épanouissement des talents. Soulignons que des organisations telles que la Fédération internationale de football association (FIFA) et l'Union des associations européennes de football (UEFA) ont développé et mettent en oeuvre des politiques visant à prévenir le trafic d'êtres humains ou l'immigration économique dans le football. L'objectif de la Commission européenne est donc désormais de promouvoir le sport dans sa dimension sociale ou sociétale, il devient désormais un instrument essentiel au développement d'une société plus tolérante et plus ouverte, il est un outil pour transmettre un message d'amitié, d'unité et de compréhension mutuelle. En ce qui concerne le sport en Russie, il a depuis toujours cinq fonctions bien précises: 1) promouvoir la santé et l'hygiène de vie,2) la défense militaire, 3) la productivité économique liée au sport,4) l'intégration de la population multiethnique au sein d'un État fédéral, 5) le prestige international. L'utilisation de l'expression Rossiya, sportivnaya derzhava (Russie, une puissance sportive), coïncide en réalité avec la politique générale de la Fédération de Russie.

1 .

 1 Les objectifs principaux du développement de l'éducation physique et sportive en Europe Occidentale et en RussieLa pratique sportive s'exerce dans le cadre du volet sportif et de l'accompagnement éducatif. Il faut préciser que l'éducation physique et sportive permet aux enfants et aux adolescents de s'inscrire dans un vrai projet de classe indifféremment pendant ou en dehors du temps scolaire, tandis qu'une pratique sportive choisie par les mineurs en fonction de ses goûts ou de ses réussites, peut s'exercer au sein d'un club civil ou d'une association complémentaire de l'école.Les clubs sportifs affichent souvent des objectifs de progression individuelle ou de réalisation des potentialités mais, souvent, les pratiques proposées sont orientées vers la détection des meilleurs athlètes et vers la compétition. Selon notre analyse, ces activités à l'école se définissent, quelle que soit l'activité « de référence » (ex : athlétisme, gymnastique, cyclisme, natation ou jeux collectifs, comme football, basket, volley, etc.) par la conjonction de plusieurs éléments : a) une mise en jeu du corps, la réalisation d'une action motrice qui procure des comportements, sensations et des émotions diverses et variées d'origine physique, cognitive, affective, b) cette action motrice n'est pas réalisée pour elle-même (sauf dans le cas d'une pratique physique d'échauffement : étirer les muscles des jambes, etc.) mais elle prend du sens d'autres activités pour l'enfant qui la pratique car elle s'insère dans une activité sociétale de référence de renforcer la santé, de lutter contre les maladies et le surpoids, d'éviter les comportements déviants et asociales. Ces diverses expériences corporelles doivent absolument être vécues dans leur variété et leur originalité, pour que les mineurs puissent, à travers elles, au cours de leur années d'école, se constituer un répertoire d'actions motrices diverses et les utiliser dans des formes complexes et efficaces destinées à leur procurer le goût de la pratique physique et les éléments d'un choix futur. L'éducation physique et sportive à l'école est donc indissociable des notions du plaisir de l'action motrice ; de la variété multiple des activités proposées; de la progressivité des apprentissages des actions motrices de plus en plus maîtrisées et complexes et de la complémentarité des expériences de santé (corporelles, affectives, cognitives et culturelles). En outre, ces activités répondent à trois caractéristiques : 1) elles se déroulent au sein du groupe ou de la classe, 2) elles peuvent être le support d'un travail interdisciplinaire très enrichissant : acquérir des connaissances : sur le corps et son fonctionnement, sur des règles de jeu, sur l'hygiène du corps, sur la santé, etc. 3) elles permettent la conception, l'organisation, l'évaluation par les élèves et leurs enseignants de projets individuels et collectifs (liés aux performances et aux échanges). Dans ce sens, le paysage des pratiques sportives scolaires recouvre donc l'enseignement obligatoire, le sport scolaire, le volet sportif de l'accompagnement éducatif et les activités sportives proposées par les municipalités ou les mairies des villes. En Europe Occidentale et en Russie, les actions des professeurs de sport, des éducateurs territoriaux des activités sportives, des entraineurs spécialisés issus de ligues sportives et des intervenants bénévoles dans le cadre associatif sont d'autant plus efficace qu'elles s'inscrivent dans la politique éducative de l'école et de la politique sociétale urbaine ou rurale. Il s'agit d'une orientation implicite, fondée sur l'offre d'activités physiques sportives à travers les équipements mis à disposition. En matière de lieux d'enseignement, d'équipements fixes et de matériel pédagogique, l'éducation sportive et physique est donc dans une situation différente des autres disciplines : un enseignantspécialiste d'un sport (collectif ou individuel), qui intervient dans l'école ou en dehors de ce temps scolaire est souvent lui-même impliqué dans le club sportif local de la spécialité qu'il pratique. De ce fait, il impose aux élèves la discipline sportive particulière. De fait, lorsque les parents ou les enfants citaient un sport leur paraissant convenable, des sports individuels sont plus souvent envisagés, à l'exception du football. Il faut constater aussi que la pratique individuelle ne nécessite pas aucune relation avec des partenaires et se limite, dans sa vision idéalisée, à la comparaison aux seuls adversaires présents, alors que les sports collectifs entraînent une coopération, une comparaison des coéquipiers entre eux en plus de la compétition entre adversaires. Dans tous les pays occidentaux, sans exception, la pratique sportive scolaire est officiellement obligatoire, pour les filles et les garçons, durant la majeure partie de la scolarité obligatoire, la responsabilité de sa gestion et de sa mise en oeuvre étant fréquemment centrées au niveau même de l'établissement. Toutefois, la réalité est souvent bien différente, d'abord parce que les horaires et des rythmes scolaires de la pratique sportive semblent rarement respectés par les enseignants et les élèves et aussi parce que l'activité ellemême jouit souvent d'un statut implicitement ou explicitement subalterne. Dans la plupart des pays de l'Europe occidentale (en Allemagne, aux Grande-Bretagne, en France, en Italie, en Espagne, au Portugal, etc.), le temps dévolu aux pratiques sportives scolaires a progressivement décliné au cours des dernières années. D'autre part, en Europe occidentale, le financement des équipements sportifs provient de sources multiples : le pouvoir central ; les pouvoirs régionaux, provinciaux ou locaux ; la combinaison des uns et des autres ; le secteur privé. Pareille complexité rend difficile toute appréciation d'ensemble des pratiques sportives et les divers pays de l'Union européenne ne privilégient pas tous les mêmes aspects dans le cadre de leur enseignement du sport ou de l'éducation physique. Au-delà de ces problèmes qui écartent sensiblement du système éducatif, la Suède est apparue comme un modèle intéressant. Le sport occupe une place à part entière des Suédois : soixante-dix pour cent des personnes en bonne santé (entre 7 et 70 ans) pratiquent bien un sport. En Russie, l'éducation physique et sportive occupe aussi une place importante. Concrètement, les pratiques sportives sont définies comme un sous-ensemble du vaste domaine des pratiques physiques à l'école. Elles visent l'acquisition des mêmes connaissances, compétences, capacités et attitudes mais s'exercent dans un cadre défini par les règles du sport considéré. Pratiquer le sport permet de montrer la capacité à former leur jeunesse russe, à rayonner et puis à montrer qu'ils sont un peuple entier qui gagne. Elle signifie aussi, et presque par conséquent, exercer le corps, éprouver et améliorer ses dispositions de façon à le faire participer de l'âme individuelle comme de l'âme collective de la société russe. L'éducation physique et sportive en Russie intègre donc l'apprentissage à faire des choix éthiques. C'est seulement à cette condition qu'ils sont considérés comme un facteur d'épanouissement des enfants, des jeunes gens et de prévention de différentes maladies, des conduites et habitudes nocives ou déviantes. En conclusion, le sport dans tous ces pays doit être porteur de comportements exemplaires des enfants et des adolescents. Les intentions et les actions pédagogiques, sociales et politiques doivent aussi cibler les secteurs communément liés au sport, comme la santé, l'audiovisuel, l'éducation, la formation de la jeunesse, la promotion de l'inclusion sociale et familiale, la protection de l'environnement, etc. 2. Le rôle du sport dans l'activité sociétale et politique des pays occidentaux et la Russie Le sport moderne émerge et se structure conjointement à la réorganisation des formes de la vie politico-économique et sociale. Ce qui se révèle dans cette interdépendance à trois termes est la nature de l'homme comme être corporel, réflexif et éthique qui ne cesse d'engager sa pensée dans les défilés de son action psychosomatique afin de la diriger le plus librement les activités humaines. Comme l'écrit Lacan (1954-1955) «… au-delà de l'imaginaire et du symbolique, il y a le réel et que les réactions psychosomatiques sont au niveau du réel. C'est dans la mesure où ce bouchon lui permettait de revenir à une dimension plus humaine qu'il guérissait de son cycle psychosomatique ».[1] De ce point de vue, les politiques affichent clairement leur volonté de promouvoir les initiatives en matière d'éducation physique et sportive. En tant qu'acteurs de la promotion d'une activité sportive éclairée, les Etats européens ont adopté des principes pour le développement des politiques sportives dans la Charte européenne du sport de 1992 (révisée en 2001) complétée par le Code d'éthique sportive. On peut dégager ici deux principes auxquels se réfèrent la plupart de ces politiques : 1) l'équité, 2) l'excellence sportive comme expression de l'excellence de l'activité humaine. Le principe d'équité sportive inclut une dimension institutionnelle (absence de discrimination, la performance, l'application uniforme des règles, les luttes contre le dopage, etc.) et une dimension personnelle, qui correspond à une obligation morale de respecter les règles loyalement. Il convient aussi de postuler que l'excellence sportive doit être une expression de l'excellence de la vie humaine : les résultats et les performances sportifs doivent résulter d'un développement méritoire et vertueux du talent individuel. Le sport est aussi un moyen extrêmement important d'instauration efficace d'un dialogue social et interculturel. A notre avis, il convient de distinguer le sport professionnel de compétition du sport de loisirs ou du sport de relaxation de non-professionnel. Le fait de disposer d'un espace dédié au sport au travail ou près de son logement, d'avoir temps libre, de la possibilité de se détendre, de prendre soin de sa santé et de lutter contre les maladies chroniques, de combattre le stress et le burn-out professionnel, de s'amuser et d'inviter pour les jeux collectifs des amis ou des inconnus et aussi d'obéir à des règles qui ont été fixées par les différentes disciplines sportives rend le sport indispensable et nécessaire dans la vie humaine. Nous avons constaté que la répétition dans l'activité sportive (geste, confrontation au même obstacle, ambiance, sentiments de satisfaction, etc.) pourrait être perçue comme un moyen de lutter contre des tendances dépressives de la société et favoriser la cohésion sociale. [2] Rappelons que selon le modèle de cohésion sociale de Moreland « plus les groupes sont cohésifs, plus ils sont attirants et plus aura envie de s'y joindre ».[3] Durant toutes ces phases, les autres-les spectateurs et les concurrents, demeurent des témoins non seulement privilégiés mais opérants de la vie corporelle de l'athlète qui est évaluée au cours des résultats obtenus pendant les compétitions sportives. Le Moi-Idéal groupal se manifesterait pendant la compétition sportive et se trouverait au sommet dans les luttes conduisant à la supériorité individuelle et groupale Aujourd'hui, la volonté d'union nationale, de solidarité autour de valeurs identitaires engendre dans les différents pays occidentaux et la Russie un besoin de recourir au patriotisme pour se construire une identité nationale. Pour Wille, le sport, au travers des spectacles et des événements produits, par sa présence massive au sein de l'espace médiatisé et par les représentations qu'il véhicule, devient lui-même un support important et délivre des messages polysémiques idéologiques et politiques. [4]. Cette idéologie sportive internationale trouve en partie ses fondements dans des stratégies de légitimation des politiques publiques, lorsque les Etats attribuant des fonds considérables en exigeaient de plus en plus le contrôle, pour des finalités hygiénistes, sanitaires, morales ou militaires. Cette déclaration souligne aussi la dimension sociale du sport, encourage les gouvernements européens et russe à être à l'écoute des organisations sportives lorsqu'elles délibèrent sur des questions importantes ayant trait au monde sportif professionnel et recommande de porter une attention toute particulière au sport amateur. Considéré au départ comme une activité économique, le sport est désormais largement abordé pour ses valeurs intrinsèques et apparaît comme un instrument d'intégration sociale, de dialogue multiculturel, de prévention de la santé et d'hygiène. De ce fait, sa pratique favorisera l'appropriation de ces valeurs gratifiantes identitaires. Il faut souligner qu'en Europe occidentale, les discriminations fondées sur l'origine ethnique ou la religion sont généralement illégales. Cependant, les discriminations fondées sur le mérite sont légales, comme les sélections fondées sur les classements dans les compétitions sportives. Un autre type de discrimination concerne l'accès à la pratique sportive de base et l'accès aux installations et aux ressources sportives. Il est d'autant plus difficile d'assurer cette égalité lorsqu'on connaît les différences sociales, culturelles et économiques des populations, ainsi que l'investissement dans le sport d'entreprises dont le seul objectif est le gain. Dans la plupart des pays occidentaux, les couches moins favorisées de la société, les minorités ethniques et les personnes handicapées, mais aussi les femmes, sont sous-représentées dans la pratique sportive. Aussi, la plupart de ces questions doivent faire l'objet d'un dialogue entre les gouvernements et les mouvements sportifs. Le dialogue interculturel est très important dans l'idéologie sportive. Si la culture politique française, espagnole et italienne est un produit du nationalisme et de l'assimilation multiculturelle politique ; la culture politique traditionnelle allemande, suisse et autrichienne est perçue comme la conséquence naturelle d'une culture nationale partagée avec des éléments du multiculturalisme. Contrairement à ces modèles, le concept du multiculturalisme est manifestement associé à l'individualisme libéral classique du modèle anglo-saxon promouvant les libertés individuelles de ses membres et mettant l'accent sur le potentiel de la diversité culturelle. En plus, l'actualité récente du sport dans les pays de l'Europe occidentale a mis en évidence certaines déviances qui peuvent être appréhendées comme des défis à l'éthique sportive et qui devraient faire l'objet de mesures de la part du mouvement sportif et des pouvoirs publics. Les enjeux éthiques, à savoir la nature de la fracture entre ces pratiques déviantes et les principes de l'éthique sportive, doivent être précisément définis afin de suggérer des pistes d'action aux pouvoirs publics et au mouvement sportif.

3 .

 3 Par conséquent, nous estimons qu'en Russie le sport a une politique conservatrice moderne avec le double objectif : le premier c'est de valoriser l'image russe, le deuxième c'est d'exprimer une vraie volonté politique, économique, touristique dans un grand pays avec un patrimoine important et une histoire très riche et longue. Le rôle de la politique et la diplomatie sportive fixent alors les objectifs suivants : 1) oeuvrer pour créer une image positive de la Russie correspondante au prestige de sa culture, son éducation, ses performances sportives au niveau de développement de sa société civile et au niveau de sa participation aux programmes d'aide aux pays en voie de développement; 2) créer les instruments pour influencer son image positive dans le monde ; 3) améliorer le système d'application de la puissance économique et politique dans le sport ; 4) chercher les meilleures formes d'activité sociale basées sur les mécanismes de collaboration avec la société civile et des experts de l'expérience internationale et des spécificités nationales sportives; 5) continuer à élaborer un programme réglementaire pour valoriser le sport amateur et professionnel dans le pays afin de lutter contre l'alcoolisme, l'obésité, les maladies chroniques, le stress dans l'activité professionnel, les conflits dans la vie sociétale et familiale, etc. De la théorie à la pratique, la Fédération de Russie met aussi un point d'honneur à tenter systématiquement d'accueillir les plus grands événements sportifs de la planète. C'est en effet la manière la plus efficace d'appliquer sa diplomatie sportive car les méga-événements tels que les JO de Sotchi, la Coupe du monde de football et les championnats du monde pour les différentes disciplines offrent une visibilité planétaire et un immense prestige. Ajoutons que les Russes ont manifesté à plusieurs reprises leur grande fierté d'avoir organisés ces grands événements sportifs. Cette dichotomie entre la perception locale et internationale est d'autant plus marquée que, pour une frange médiatico-politique occidentale. L'autre motivation pour la politique de la Russie c'est l'aménagement et la valorisation du territoire nationale. C'est l'occasion d'investir pour moderniser les infrastructures des villes (routes, stades, aéroports, etc.) et il est aussi synonyme d'innovations et de nouvelles technologies pour construire ou reconstruite les stades et les installations sportives performants. Actuellement, les sportifs russes peuvent d'aller jouer à l'étranger, les régions russes sont également libres de prendre l'initiative d'attirer les évènements sportifs internationaux sur leur territoire, et enfin le savoir-faire sportif étranger est très présent en Russie actuellement. En d'autres termes, le sport russe est pleinement entré dans l'économie de marché mondial, malgré quelques déviances (cas de dopage ou de corruption dans le sport professionnel). Et si avant le sport professionnel a attiré l'attention des dirigeants politiques russes, aujourd'hui il est devenu l'un des plus importants ressources économiques, sociales et politiques, en particulier la partie de celui-ci qui est liée à pratiques d'interaction et de communication, y compris les campagnes d'information pour façonner et promouvoir l'image de la acteur politique dans le pays et sur la scène internationale. Par conséquent, le sport est devenu un vecteur qui représente la Russie du futur-la Russie moderne, dynamique et puissante. En termes de notre analyse, précisons qu'en Europe Occidentale et en Russie le sport et les activités physiques sportives sont intrinsèquement liés à travers le temps et l'espace à leur politique sociétale, économique et internationale. Comme l'écrit Minkowski « Le devenir et l'être, le temps et l'espace, semblent être bien liés l'un et à l'autre (…) L'idée d'une foncière solidarité spatio-temporelle, comparable à celle de la solidarité organo-psychique, vient à l'esprit». [5] Conclusion et discutions Le sport et les activités physiques incarnent des valeurs qui engagent le vécu des hommes. Ils ont longtemps été compris comme une sorte d'effaceur de valeurs individuelles au profit d'une adhésion à des valeurs collectives universelles. Ces valeurs transcenderaient les situations personnelles (âge, sexe, classe sociale, race) mais les sportifs veulent désormais incarner leurs propres valeurs et les valeurs culturelles de leur pays. Toute activité humaine repose à présent sur l'incorporation de règles et de normes qui produisent des enjeux individuels et collectifs. La construction de ces enjeux moteurs corporelles et psychiques de sensations, d'émotions, de connaissances sur soi, sur les activités pratiquées, permet à l'enfant de son jeune âge de choisir, dans sa vie présente ou future, une ou plusieurs activités sportives en fonction de son goût ou de ce qui correspond à ce qu'il réussit le mieux. Dans la société, les formes sociales de pratiques physiques dès jeune âge et pendant la vie adulte sont très variées, allant des activités physiques amateurs et libres de loisirs, de détente jusqu'aux activités institutionnalisées du sport professionnel. Constatons que cette solide et durable implantation du sport dans le temps et l'espace social sublime les traits d'une société fondée sur la méritocratie et l'individualisme : des termes tels que la compétition, la concurrence ou la performance sont en adéquation avec une société qui exalte les gagnants-des champions. Mais cette attitude peut tout aussi bien basculer dans une spirale moins salutaire ; toute médaille, même olympique, a son revers. Certains de leurs gestes bouleversent les conventions et les limites actuelles de notre morale sportive. Tout au long de notre article nous avons montré que la préservation de l'éthique sportive devrait être incluse dans l'éducation physique et sportive des gens.. Enfin, la mondialisation éthique par le sport rejoint la prétention du sport d'être une morale universelle. Les grandes fédérations se servent du sport comme d'un moyen d'éducation mondiale. Notre étude montre que la pratique sportive, en tant que construction sociale et politique est aussi une empreinte des valeurs et turpitudes de la société donnée dans laquelle elle s'inscrit. Dans les perspectives des recherches consacrées à la problématique du sport dans la société, les questions éthiques soulevées et analysées plus exhaustivement, ainsi que les défis éthiques liés à la globalisation et les relations internationales. Références