Introduction

While bitcoin 1 was born in 2008, the study of possible applications of the blockchain, its underlying protocol, began in 2014. The blockchain is indeed the most emblematic distributed ledger technology (DLT), where the distributed ledger is defined as a type of database shared across nodes in a network [START_REF] Wyman | Blockchain in Capital Markets -The Prize and the Journey[END_REF] . DLT allows the circulation of digital tokens, generally classified into three categories: utility tokens, which are used to consume digital services, payment tokens, such as Bitcoin, which are used as a medium of exchange, and investment tokens, or security tokens 3 , which are financial assets. DLT obviously raises many legal issues, which are already well covered by the academic literature 4 .

The financial sector began to take an interest in DLT at a time when the drafting of the main financial regulations developed in response to the subprime crisis in Europe was barely completed. Since then, research has focused particularly on the impacts on securities law [START_REF] Benjamin | The medium is the message : how can the development of DLT improve upon the workings of the indirect holding system for intermediated securities?[END_REF] , while the wave of Initial Coin Offerings (ICO) [START_REF]Legal Challenges of Initial Coin Offerings (ICO)[END_REF] , between 2015 and 2018, led regulators to question the extent to which these new instruments fall within their remit. In its advice [START_REF] Esma | Initial Coin Offerings and Crypto-Assets[END_REF] delivered in January 2019, the European Securities and Markets Authority (ESMA) lists the regulatory implications of a crypto-asset that would qualify as a financial instrument 8 and suggests that legislative action would be welcome 9 . Some jurisdictions, in Europe and elsewhere, have taken the initiative [START_REF] Rauchs | Global cryptoasset regulatory landscape[END_REF] , but few specifically target investment tokens. The European Commission just launched in January 2020 a public consultation on crypto-assets in the form of a heavy questionnaire, whose last part addresses security tokens [START_REF]European Commission, Financial services -EU regulatory framework for crypto-assets[END_REF] .

ICOs raised in 2017 just over 6 billion dollars of capital worldwide [START_REF] Moign | ICO françaises : un nouveau mode de financement?[END_REF] when public offers of shares raised 927 billion 13 and those of bonds 6 085 other billion the same year [START_REF]World Federation of Exchanges, WFE Annual Statistics Guide[END_REF] . DLT could significantly reduce back-office costs of financial instruments as well as their risks [START_REF] Mainelli | The Impact and Potential of Blockchain on the Securities Transaction Lifecycle[END_REF] . Investors should face the prospect of directly holding securities issued anywhere in the world 16 . The opportunity for the shareholder to exercise his voting rights from his tokens and the intrinsic traceability of the transactions in the DLT should foster good corporate governance 17 . In Europe, while an implementing regulation has recently been adopted to facilitate the identification of shareholders and the exercise of their rights 18 , these features could be put to good use 19 .

These opportunities justify the consideration of a legislative approach specifically targeting security tokens. The purpose of this article is therefore to identify the areas of European financial law that would need to be adapted so that financial securities could circulate in the form of tokens (A), then to describe three possible scenarios for legislative action by the European Commission (B).

Impacts on financial regulation

A.

The inclusion of security tokens in financial regulation requires, first of all, a revision of the Markets in Financial Instruments Directive (MiFID) 20 , which is its linchpin (1). We will then examine the other texts concerned (2).

Impacts on the Markets in Financial Instruments Directive

MiFID brings with it the application of other texts which, for the definition of transferable securities, refer, directly or indirectly, to the definition contained in Article 4(1)(44) : « 'transferable securities' means those classes of securities which are negotiable on the capital market, with the exception of instruments of payment, such as : (a) shares in companies and other securities equivalent to shares in companies, partnerships or other entities, and depositary receipts in respect of shares;

(b) bonds or other forms of securitised debt, including depositary receipts in respect of such securities;

(c) any other securities giving the right to acquire or sell any such transferable securities or giving rise to a cash settlement determined by reference to transferable securities, currencies, interest rates or yields, commodities or other indices or measures ».

The investment token may be included in this definition, where "such as" means that the descriptions in (a), (b) and (c) do not constitute an exhaustive list21 . This flexibility has been useful to investment banks that have been able to issue derivatives, in the form of depositary receipts or warrants, as securities. On the same principle, investment tokens can be created as depositary receipts representing securities issued off-chain. The international securities services association calls them "asset-backed securities tokens"22 .

The formulations in (a) and (b) of paragraph 44 are also workable, since they include depositary receipts. The following paragraph 45 defines these as "securities which are negotiable on the capital market and which represent ownership of the securities of a nondomiciled issuer while being able to be admitted to trading on a regulated market and traded independently of the securities of the non-domiciled issuer". This definition could be extended to a second case: a security, shaped as a token, negotiable on the capital market, which represents securities issued by book-entry and may trade independently of such book-entry securities. This solution avoids any friction with each Member State's corporate law or contract law, but reduces the economic potential of DLT. Financial institutions might issue depositary receipts only for the most liquid securities.

Finally, another solution would be to supplement paragraph 44 with a sentence such as: "a security may take the form of a book-entry or a token/registration based on distributed registry technology".

As regards trading platforms, a first variant could be to amend the provisions governing the three existing types of platforms, the regulated market, the multilateral trading facility (MTF) and the organized trading facility (OTF). However, these amendments could be cumbersome for the former and ill-suited to the latter, which is aimed at securities with proven liquidity. The DLT-based exchange (DLE) could be considered as a new form of OTF, but it does not include equities and is designed for professionals. We will only consider here the hypothesis of a DLE as a fourth type of platform, exclusive of the existing three ones.

The directive could stipulate that tokenized securities offered to the public would be traded on a DLE. The operator of the DLE could offer an ancillary clearing service and a service for trading in tokens that are not representative of securities, as is the case in the Swiss draft legislation 23 . It would perform a notary function: responsible for the integrity of the issue, it would deploy the smart contract and its software updates, and would inject the data relating to securities transactions.

Impacts on the other legal instruments

Other regulations and directives are concerned:

 The MIFIR Regulation 24 is most deeply affected. Transparency rules for trading platforms 25 and systematic internalizers 26 probably deserve to be revisited, taking into account the naturally decentralised nature of the transactions and the different levels of access rights granted to participants. The same goes to the reporting rules 27 , taking advantage of the opportunity for the regulator itself to become a participant in the register 28 . ESMA could be invite to propose technical standards that would apply to tokenised securities and DLEs.

 In the Central Securities Depositories Regulation (CSDR) 29 , Article 3(2) provides that "when a securities transaction takes place on a trading venue, the relevant securities shall be registered in a book-entry account with a [central securities depository] on or before the agreed settlement date, if they were not already registered". The provision could be made subject to the additional condition that they have not been tokenized. The Member State that so wishes could maintain this requirement for security tokens. On the other hand, the settlement discipline 30 that is due to enter into force in September 2020 is not applicable to distributed ledgers. A specific one will have to be devised for security tokens.

 The new « Prospectus 3 » Regulation 31 would apply to securities represented either by book-entries or by tokens. It could be amended to require the issuer to describe in the prospectus the nature of the tokens and the functions of the smart contract reserved for the issuer or its subcontractor and those made available to investors 32 . It could compel the issuer to publish in a supplemental prospectus 33 any serious operational incident related to the operation of its securities under a distributed ledger.

 For its part, the Settlement Finality Directive (SFD) 34 is challenged by the issue of the irrevocability of transactions recorded with DLT. The point at which a settlement can be considered final is difficult to determine in a distributed ledger. The ECB refers to the problem as 'probabilistic finality', depending on the method of transaction validation used, in which transactions already processed could be retroactively revoked by replacement transactions 35 .

 The Fourth Modified Anti-Money Laundering Directive 36 will also sooner or later have to be reviewed in the light of the guidelines, produced by the Financial Action Task Force (FATF), on what it now calls "virtual assets" 37 . In particular, the FATF advocates that national law enforcement authorities must be able to freeze virtual assets that have been ordered by a court decision 38 . On the other hand, according to its Recommendation 16 on wire transfers, the details of the originator and beneficiary must be communicated immediately with the asset transfer order, by any secure means. This rule, known as the "Travel Rule", applies primarily to payment tokens, but also to the free transfer of investment tokens 39 .

 The Regulation on financial institutions' capital requirements (CRR) 40 could have its scope extended to DLEs. For the sake of operational risk 41 , it could also provide for a specific capital allocation to crypto-assets, including investment tokens and their derivatives. Tokens are exposed to a risk of theft or loss that is out of all proportion to what is experienced on the book-entry securities markets 42 . These are not the only operational risks specific to the DLE, but they alone could justify such a review.

 The Financial Collateral Directive (FCD) 43 would need to be developed, not only to extend it to the concept of the wallet, but also to take advantage of the escrow function driven by smart contract.

 Finally, the Regulation on shareholder identification 44 could provide for terms and conditions for the exercise of shareholders' voting rights at shareholders' meetings applicable to security tokens.

The reader will find in annex a more complete summary of the impacts of tokenisation on the European texts concerning financial instruments.

Scenarios for legislative action B.

We consider here three scenarios: a minimal adaptation of financial regulation to DLT (1), a more comprehensive update, enriched by a harmonisation of national securities ownership regimes (2), and finally the setup of a DLT ad-hoc regime, outside the financial regulation, that would encompass utility and payment tokens (3).

39 Ibid., § 111 et s. 40 Regulation (EU) n ° 575/2013 (...) of 26 June 2013 on prudential requirements for credit institutions and investment firms. 41 Within the meaning of Article 4(1)(52):' the risk of loss resulting from inadequate or failed internal processes, people and systems or from external events, and includes legal risk'. 42 See EY Research, « initial coin offerings (ICOs) », December 2017, p. 2. 43 Directive 2002/47/EC (…) of 6 June 2002 on financial collateral arrangements. 44 Commission Implementing Regulation (EU) 2018/1212 of 3 September 2018 laying down minimum requirements implementing the provisions of Directive 2007/36/EC (…) as regards shareholder identification, the transmission of information and the facilitation of the exercise of shareholders rights.

A minimum adaptation of financial regulation

This scenario would consist in limiting the scope of the changes to be made to the financial regulations, even if it means including a review clause a few years later.

A minimum adaptation of the regulations will necessarily include a review of MiFID and its associated Regulation. The CSDR will also have to be amended, as well as the delegated Regulation "Prospectus 3".

On the other hand, revisions of the SFD and FCD directives can be postponed and considered in a broader legislative package on the harmonisation of securities law. Security tokens would be temporarily ineligible as collateral for open positions with a central counterparty. Updates of regulations on market infrastructure and securities financing can wait for the security token markets to become more liquid. Another update of the CRR regulation may be subordinated to a significant increase in the outstanding amount of investment tokens among the assets held by investment firms. Finally, assuming that short selling is operationally possible with DLT, there is also no urgent need to revise the SSR Regulation45 , whose adoption was motivated, as in the case of the CSDR, by the prevention of systemic risk46 .

A comprehensive update of financial regulation

The diversity of national systems of securities ownership within the European Union was identified as early as 2003 by the first Giovannini Report as one of the 15 "barriers" to the development of cross-border securities transactions47 . The Securities Law Directive (SLD) drafted in 2010 has not been finalized, and the European Commission concluded in 2018 that the existing conflict-of-law provisions specific to collateral, settlement finality and liquidation were sufficient as needed 48 . This scenario would consist of adapting the existing financial regulation, as in scenario 1, by supplementing it with a new SLD. The tokenisation of securities is indeed an opportunity to re-open the discussion in a new light, including the consideration of a new form of real right for digital assets 49 .

In some Member States, such as Germany or Finland, it is the securities account maintained by the CSD that locates the property rights. If the CSD were to be disintermediated from the security token processing chain, these countries would then be obliged to define in their national law an ad-hoc ownership regime for security tokens. In the absence of harmonisation of ownership regimes across the whole range of securities, this should be easier at least on the reduced scope of tokenized securities, in the absence of pre-existing legislation in the Member States. Hacker & Thomale also suggest the principle of an international convention on "crypto-securities"50 . Nor should the principle of full harmonisation of securities law at European or international level be disregarded.

An ad-hoc DLT legislation

A last scenario, the setup of an ad-hoc regime, on DLT or crypto-assets, could be favoured by the European Commission. It could be part of the strategy for a digital single market 51 . Some researchers prefer it because of the blurred boundaries between the different categories of tokens52 . Hybrid tokens could be allowed without specific restrictions.

It would allow to simultaneously address the issue of payment tokens, which are more visible to the general public. It would also be preferred by countries with less developed financial markets or those that already have a transparent intermediation system. In order to avoid any collision with financial regulation, no token would be deemed to be a financial instrument within the meaning of MiFID.

The advantage of this scenario is that it allows the three types of tokens to have common Know Your Customer (KYC) and private key protection requirements as part of the fight against money laundering. Provisions on market abuse or consumer protection would also be relevant for all categories of tokens. More restrictive rules on the segregation of tokens than those reserved under EU law for book-entry securities could be adopted.

It would also address issues specific to the law of evidence, and ensure consistency with other non-sector-specific regulations, such as the GDPR53 , the eIDAS Regulation54 , and the NIS Directive55 .

The supervision of compliance obligations relating to all these subjects could then be mandated to a single authority dedicated to DLT. This is the approach adopted by Malta in setting up the Malta Digital Innovation Authority, except that its remit extends beyond DLT to all technological innovation. However, the drawback of this scenario is that it breaks with the principle of technological neutrality hitherto sought by scholars and legislators alike. It creates a risk of regulatory arbitrage, with investment tokens having the economic characteristics of financial instruments without bearing the compliance burden. It also exposes itself to the risk of adherence to the proposed regulation on crowdfunding, which is currently being examined. This regulation is likely to serve as a framework for ICOs and therefore at least for utility tokens 56 .

A choice will have to be made between two strategies for the legal alignment of investment tokens. Their regime can be harmonised at European level with that of utility and payment tokens, or harmonised with that of securities issued by book entry, but not both at the same time.

Conclusion

To allow the use of tokens for tradeable securities, those for which the savings potential in post-trading is greatest, it would be necessary to begin by breaking the lock of Article 3 (2) of CSDR. To organize this new market, it might be necessary to have an intermediary status dedicated to DLT, similar to that envisaged by Switzerland, and thus to accept the limits of the quest for technological neutrality. These two key measures could be an interim measure proportionate to a context without a systemic risk for the moment, and would be enough for professionals to take action.

Even if the European Union continues to prefer the resolution of conflicts of law on a case-bycase basis rather than a harmonization of national securities laws, a substantive debate on the nature of rights on and of securities as well as on and of the different categories of tokens may be necessary.

There is no doubt that legislative action will be taken in this area elsewhere in the world. Countries with no capital markets or sectoral interests to preserve have much to gain from opening up their financial law to DLT. European issuers might be tempted to make their public offer of securities in their Member State and then direct their investors to a crypto-asset trading platform outside the EU -whether regulated or not -to escape the constraint of Article 3 (2) of the CSDR.

The fear that the listing of European companies slips from its jurisdiction is perhaps what will lead the Commission to take an initiative.

  R. Auer, "Embedded supervision: how to build regulation into blockchain finance", BIS Working Papers, n°811, September 2019. 29 Regulation (EU) N o 909/2014 (…) of 23 July 2014 on improving securities settlement in the European Union and on central securities depositories.

23

Swiss Federal Council, Loi fédérale sur l'adaptation du droit fédéral aux développements de la technologie des registres électroniques distribué -, Rapport explicatif relatif au projet mis en consultation, Bern, 22 March 2019, p. 48 et s.

24

Regulation (EU) N o 600/2014 (…) of 15 May 2014 on markets in financial instruments.

25

Title II of the Regulation.

26

Title III.

27

Title IV.

28

For a detailed presentation, see D. Yaga, P. Mell, N.Roby & K. Scarfone, "Blockchain Technology Overview", NISTIR 8202, NIST, October 2018.

The terms "security token", "investment token" or "tokenized security" are used interchangeably.

See for instance D. Kraus, T. Obrist and O. Hari (dir.), Blockchains, Smart Contracts, Decentralised Autonomous Organisations and the Law, Edward Elgar Publishing, London, 26 April 2019 ; Y. Poullet & H. Jacquemin, « Blockchain: une révolution pour le droit? »,

T. Maas, Initial Coin Offerings: "When Are Tokens Securities in the EU and US?", SSRN, 9 April 2019, p. 48 et s.

ISSA, Crypto Assets: Moving from Theory to Practice -White paper, November 2019, p. 5.

Regulation (EU) n ° 236/2012 of 14 March 2012 on short selling and certain aspects of credit default swaps.

Ibid., Recital.

European Commission, European Post Trade Forum Report, 15 May 2017, p. 95.

European Commission, Communication (…) on the applicable law to the proprietary effects of transactions in securities, COM(2018) 89 final, 12 March 2018.

H. de Vauplane, « Blockchain and intermediated securities », Kramer Levin, 2018.

P. Hacker & C. Thomale, op. cit., p. 43.

European Commission, « Digital Single Market -Policy -Blockchain technologies ».

See D. Boreiko, G. Ferrarini, P. Giudici, "Blockchain Startups and Prospectus Regulation", European Business Organization Law Review, Vol. 10, December 2019.

Regulation (EU) 2016/679 (…) of 27 April 2016 on the protection of natural persons with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data.

Regulation (EU) No 910/2014 (…) of 23 July 2014 on electronic identification and trust services for electronic transactions in the internal market.

Directive (EU) 2016/1148 (…) of 6 July 2016 concerning measures for a high common level of security of network and information systems across the Union.

M. Dell'Erba, "Stablecoins in Cryptoeconomics. From Initial Coin Offerings (ICOs) to Central Bank Digital Currencies (CBDCs)" (juin 2019), New York University Journal of Legislation and Public Policy, forthcoming, p. 35.


François Debray

Cédric Grand-Clément

Olivier Jay

Romain Hild

Christophe Prud'homme

Christophe Trophime

Integrating Modeling Toolchain into High Field Magnet Monitoring and Control system

ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Helices Insert in Operation (Mar. 2017) :

Reproduce plateau (3D Model)

Integrating Modeling Toolchain into High Field Magnet Monitoring and Control system.

Francois Debray 1 , Cédric Grand-Clément 1 , Olivier Jay

Transverse integration

Ongoing work

MSO4SC:HPC

Cloud Computing service 1 A

 1 Portal to access: • software catalogue (Hifimagnet), • data repository, • workflow management • pre/post visualization of data (Salome) f(I, Ivar) ■ Uwater mean by channel ■ Montgomery correlation ○ Iterate to get I: ■ Heat dissipated by channel ■ h(I) and Twater per channelUse cases:• Software CI/CD, provided as HPC containers• Easy access to HPC resources (defined as yaml file)• Only basic knowledge of HPC

  Grenoble Alpes, INSA Toulouse, Univ. Toulouse Paul Sabatier, EMFL, CNRS, F-38000 Grenoble, France 2. Institut de Recherche en Mathématiques Avancées, University of Strasbourg, F-67000 Strasbourg, France

1 , Romain Hild 2 , Christophe Prud'homme 2 , Christophe Trophime 1 1. Laboratoire National des Champs Magnétiques Intenses,Univ.


Ronan Pr

Thibault
email: ronan.thibault@chu-rennes.fr

Keywords: Malnutrition, Nutrition support, Survey, Prescription, Monitoring

Objectives. -In 2018, a formative assessment of practices in parenteral nutrition was performed in a French University Hospital. Materials and methods. -48 patients receiving parenteral nutrition were retrospectively studied. The list of data collected was developed from the survey proposed by the French speaking Society for Clinical Nutrition and Metabolism (SFNCM).

Results. -The indication of the prescription of parenteral nutrition was justified in 75% of cases. A quarter of the prescriptions was in accordance with the recommended energy intakes (25-35 kcal/kg/day). 77,1% of prescriptions of parenteral nutrition were supplemented with vitamins and trace elements. Body Mass Index was calculated for 77% of patients. The 1month-ago weight was registered in 87,5% of patient records.Weight loss was only mentioned in 23% of cases. Clinical and biological monitoring was insufficient for all patients.

Conclusion. -This analysis shows positive points in our practices but improvements are needed. We plan to improve our practice for 3 selected axes: the prescription of vitamins and trace elements, a complete biological assessment before the start of parenteral nutrition and the systematic screening for malnutrition by recommended indicators: weight, weight loss and Body Mass Index.

RESUME

Objectifs. -En 2018, une évaluation des pratiques professionnelles en nutrition parentérale a été réalisée chez des patients adultes hospitalisés au Centre Hospitalier Universitaire de Rennes.

Patients et méthodes. -Deux audits ont permis l'analyse rétrospective de 48 dossiers patients sous nutrition parentérale. La liste des données à recueillir a été élaborée à partir de la grille d'évaluation des pratiques professionnelles sur la nutrition parentérale de la Société Francophone de Nutrition Clinique et Métabolisme (SFNCM).

Résultats. -L'indication de la prescription était justifiée dans 75% des cas. Un quart des prescriptions coïncidait avec les apports énergétiques recommandés de 25-35 kcal/kg/j. 77,1% des prescriptions sont complémentées par des vitamines et oligo-éléments. L'Indice de Masse Corporelle était calculé pour 77% des patients. Le poids du mois précédent était inscrit à 87,5% dans le dossier patient. Le calcul de la perte de poids n'était mentionné que dans 23% des dossiers. La surveillance clinique et biologique était incomplète pour l'ensemble des patients.

Conclusion

Introduction

La prévalence de la dénutrition chez les patients hospitalisés est estimée entre 25 et 45% selon le deuxième Programme National Nutrition Santé (PNNS 2) [START_REF]Ministre de la Santé et des Solidarités. Deuxième Programme national nutrition santé[END_REF]. Bien que les conditions d'hospitalisation et de prise en charge des malades aient considérablement évolué avec le temps et l'amélioration des pratiques, le dépistage et la prise en charge de la dénutrition sont encore trop peu pratiqués dans la plupart des services hospitaliers [START_REF] Elia | To screen or not to screen for adult malnutrition?[END_REF].

Selon une étude prospective observationnelle multicentrique internationale, l'enquête NutritionDay® [START_REF] Hiesmayr | Decreased food intake is a risk factor for mortality in hospitalised patients: The NutritionDay survey 2006[END_REF], la sous-nutrition, cause principale de dénutrition, est un facteur de risque de décès. La dénutrition s'aggrave au cours de l'hospitalisation et les complications qu'elle engendre entrainent également une augmentation de la durée moyenne du séjour et des coûts liés [START_REF] Amaral | The economic impact of disease-related malnutrition at hospital admission[END_REF][START_REF] Lang | Early Markers of Prolonged Hospital Stays in Older People: A Prospective, Multicenter Study of 908 Inpatients in French Acute Hospitals[END_REF][START_REF] Barker | Hospital Malnutrition: Prevalence, Identification and Impact on Patients and the Healthcare System[END_REF].

Parmi les différentes prises en charge existantes, la prescription d'une nutrition artificielle par voie intraveineuse, appelée nutrition parentérale (NP), est utilisée en dernier recours dans les dénutritions modérées à sévères, en cas d'indication à la nutrition artificielle, lorsque le tube digestif n'est pas fonctionnel ou après échec de la nutrition entérale [START_REF] Bouteloup | Arbre décisionnel du soin nutritionnel[END_REF]. La NP n'est indispensable que pour peu de patients et son mauvais usage en dehors des recommandations de prescription et d'administration peut s'avérer, de par les risques qu'elle génère, néfaste pour le patient [START_REF] Jeejeebhoy | Total parenteral nutrition: potion or poison?[END_REF]. Des travaux précédents [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF][START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF][START_REF] Nardo | Clinical relevance of parenteral nutrition prescription and administration in 200 hospitalized patients: A quality control study[END_REF]

Patients et méthodes

Sélection des patients

Le 07 mars 2017, un premier audit a été réalisé par l'Unité Transversale de Nutrition (UTN) sur les prescriptions de NP au CHU de Rennes. Les prescriptions informatisées ont été extraites du logiciel Dx Care® et les prescriptions manuscrites ont été récoltées dans les services les plus gros consommateurs de solutés de NP (réanimation médicale, réanimation chirurgicale et hématologie). La liste des patients concernés a été recueillie, mais le recueil des données est resté inachevé.

Le 13 février 2018, un second audit a été initié. Les prescriptions informatisées ont été extraites du logiciel Dx Care® et les services ayant consommé plus de 10 solutés de NP sur l'année 2017 ont été visités par les externes en pharmacie pour s'assurer que toutes les NP en cours étaient bien prescrites sur support manuscrit ou informatique.

Recueil des données

La liste des données à recueillir a été élaborée à partir de la grille d'EPP en nutrition clinique de la Société Francophone de Nutrition Clinique et Métabolisme (SFNCM, ex-SFNEP) [START_REF]Evaluation des pratiques professionnelles en nutrition clinique[END_REF] et une concertation avec l'équipe de l'UTN a permis d'étoffer le nombre de critères à rechercher.

Caractéristiques des patients

Les données démographiques des patients ont été recueillies, ainsi que les facteurs de risque de dénutrition tels que : l'isolement social, la vie en institution, des hospitalisations La NP est indiquée en cas d'indication à la nutrition artificielle [START_REF] Bouteloup | Arbre décisionnel du soin nutritionnel[END_REF] lorsque la nutrition entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée. Parmi les contre-indications de la nutrition entérale nous retrouvons [START_REF] Hébuterne | Nutrition artificielle : indications, modalités, résultats[END_REF] : les malabsorptions importantes anatomiques (telles que le grêle court) ou fonctionnelles (comme l'atrophie villositaire sévère), les occlusions intestinales organiques, les fistules digestives à haut débit, les vomissements répétés ou incoercibles malgré l'utilisation de prokinétiques, les hémorragies digestives actives et les états de choc non contrôlés.

Données de la prescription de NP

Les solutés de NP possèdent le statut de médicaments. Leur prescription doit donc répondre aux exigences fixées par l'arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et aux médicaments dans les établissements de santé [START_REF]Le ministre du travail, de l'emploi et de la santé et la secrétaire d'Etat auprès du ministre[END_REF]. La prescription doit donc mentionner : identification du patient, identification du prescripteur, dénomination du soluté, sa posologie, sa durée et sa voie d'administration.

Une NP efficace et sûre nécessite des apports contrôlés en macronutriments (protéines, glucides et lipides), électrolytes et micronutriments (vitamines liposolubles et hydrosolubles, oligoéléments) [START_REF] Latour-Beaudet | Principes de la détermination des apports caloriques et protéiques en nutrition artificielle[END_REF][START_REF] Petit | Apports en électrolytes,oligo-éléments et vitamines[END_REF][START_REF]Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients[END_REF]. Les apports sont à moduler en fonction de la situation clinique, des A c c e p t e d M a n u s c r i p t pertes et des besoins du patient. Ces critères présentant une grande variabilité intraindividuelle, leur réévaluation régulière au cours de l'hospitalisation est indispensable. Les apports énergétiques totaux recommandés sont de 25 -35 kcal.kg -1 , les apports protéiques de 100 -300 g.kg -1 , les apports glucidiques 3 -6 g.kg -1 et les apports lipidiques de 1 -1,5 g.kg -1 .

La sous-nutrition et la surnutrition sont délétères [START_REF] Hiesmayr | Decreased food intake is a risk factor for mortality in hospitalised patients: The NutritionDay survey 2006[END_REF][START_REF] Jeejeebhoy | Total parenteral nutrition: potion or poison?[END_REF].

Données de surveillance clinique et biologique

La prescription d'une NP n'est pas dénuée de risque. Ses complications mécaniques (liées au cathéter) ou métaboliques peuvent néanmoins être évitées par le respect de son indication et une surveillance étroite.

La grille de recueil d'audit de la SFNCM [START_REF]Evaluation des pratiques professionnelles en nutrition clinique[END_REF] précise que la surveillance clinique doit se faire de manière régulière telle que suit :

-Surveillance quotidienne pour : la diurèse, la température corporelle et l'aspect des abords vasculaires, -Surveillance bi-hebdomadaire pour : le poids du patient.

La grille de la SFNCM [START_REF]Evaluation des pratiques professionnelles en nutrition clinique[END_REF] énonce également la périodicité des analyses biologiques :

-Analyses bi-hebdomadaires pour : le bilan ionique (sodium, potassium, phosphore, magnésium, calcium), la glycémie, l'urée et la créatinine, -Analyses hebdomadaires pour : le bilan hépatique (ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine totale et conjuguée), la numération de la formule sanguine et la préalbumine.

Les cinq patients qui ne sont restés que quelques heures au sein de l'établissement pour leur séance de dialyse et leur NP per-dialytique n'ont pas été comptabilisés dans les données de suivi. Les données de suivi concernent donc 43 patients. -Pour les 9 autres patients, la nutrition entérale avait été soit refusée par le patient, mal tolérée ou considérée comme insuffisante par le prescripteur.

A la suite de l'analyse des résultats, une autre indication s'est révélée : la NP per-dialytique.

Cette dernière indication concernait 5 patients (10,4%).

Au regard de ces informations (contre-indication à la voie orale, tolérance et efficacité de la nutrition entérale) et en excluant les cinq prescriptions de NP per-dialytique, 36 (75,0%) prescriptions de NP étaient justifiées.

Pertinence de la prescription de NP

Les données sur les prescriptions de NP recueillies lors des audits sont résumées dans le Les NP de moins de 7 jours, hors NP per-dialytique, concernaient 18,8% des prescriptions médicales. Les administrations en continu sur 24 heures étaient majoritaires (93,8%) et seules 10 prescriptions (20,8%) précisaient l'administration par voie centrale ou périphérique.

Les apports nutritionnels prescrits les jours d'audits sont décrits dans le Tableau 3. De façon globale, un quart des prescriptions coïncidait avec les apports énergétiques recommandés de 25-35 kcal/kg/j. Les prescriptions correspondantes aux besoins recommandés se déclinaient de la façon suivante selon le type d'apports : 77,1% pour les apports protéiques, 29,2% pour les apports glucidiques et 20,8% pour les apports lipidiques. Néanmoins ces quantités d'apports fournies au patient ne sont pas exhaustives : les autres apports éventuels entéraux et oraux n'ont pu être quantifiés car non tracés dans le dossier patient. 77,1% des prescriptions de NP étaient complémentées par des vitamines et 72,9% par des oligo-éléments. Au total, 72,9% des prescriptions étaient complémentées par des vitamines et par des oligo-éléments.

Pertinence de la surveillance clinique et biologique

Dans le Tableau 4, les surveillances dites « régulières » sont conformes aux exigences de la grille d'évaluation de la SFNCM. Les surveillances dites « non régulières » sont quant à elles réalisées mais ne répondent pas aux exigences.

Concernant le suivi clinique, les surveillances de la diurèse, de la température, des abords vasculaires et du poids étaient majoritairement bien effectuées (entre 67 et 98% de suivi régulier). Les analyses biologiques régulièrement effectuées étaient les suivantes : natrémie, kaliémie, calcémie, urémie, créatinémie et la numération de la formule sanguine. La magnésiémie, quant à elle, n'avait pas été mesurée pour plus de la moitié des patients A c c e p t e d M a n u s c r i p t (58,1%). De même le dosage de la pré-albuminémie, marqueur sensible de la dénutrition, n'avait pas été réalisé pour 46,5% des patients.

Intervention de l'UTN

L'UTN était intervenue pour l'aide à la mise en place d'une nutrition parentérale dans 12,5% des cas et pour correctif après initiation de la NP dans 18,8% des cas. On observe (Tableau 3) une augmentation des interventions de l'UTN de 2017 à 2018.

Discussion

L'objectif de ce travail était d'établir un état des lieux des prescriptions de NP au sein du CHU de Rennes afin d'améliorer la prise en charge de la dénutrition des patients hospitalisés.

Nous retrouvons dans la littérature quelques études sur la pertinence des prescriptions de NP [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF][START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF][START_REF] Nardo | Clinical relevance of parenteral nutrition prescription and administration in 200 hospitalized patients: A quality control study[END_REF], nous permettant d'effectuer une comparaison de nos résultats.

Certaines études ont un profil de population similaire à la nôtre. C'est le cas des études des CHU de Nantes [START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF] et de Genève [START_REF] Nardo | Clinical relevance of parenteral nutrition prescription and administration in 200 hospitalized patients: A quality control study[END_REF] avec une prédominance masculine (60 et 67,5% versus 71%), un IMC de corpulence normale (22,4 et 23,4% vs 22,7%) et un âge comparable (60 et 59 ans vs 60 ans). L'étude du Centre Régional de Lutte Contre le Cancer (CRLCC) de Rennes [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF], quant à elle présente une prédominance féminine, un âge moyen de 54,7 ans et une population présentant des facteurs de risque de dénutrition bien particuliers : 39% de stade palliatif (vs 0%) et 100% de cancers (vs 42%).

Les études diffèrent dans le choix des critères recueillis, rendant ainsi la comparaison complexe. La grille de recueil pour l'étude du CRLCC de Rennes [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF] a, comme la nôtre, été élaborée à partir de la grille d'audit de la SFNCM en 2013.

La seconde étude française, celle de Nantes [START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF], a été réalisée en 2008 et ne se basait donc pas sur la grille de la SFNCM mais sur une grille élaborée par un groupe de travail issu du CLAN. Néanmoins, la grille utilisée dans l'étude nantaise a ensuite servi pour l'élaboration de A c c e p t e d M a n u s c r i p t la grille de recueil de la SFNCM.

Les taux de conformité aux indications de la NP (contre-indications à la voie orale, tolérance et efficacité de la nutrition entérale) situent notre étude dans la moyenne. Avec un taux de 75%, nous sommes inférieurs à l'étude de Genève (93%) [START_REF] Nardo | Clinical relevance of parenteral nutrition prescription and administration in 200 hospitalized patients: A quality control study[END_REF], similaires à l'étude de Nantes (73%) [START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF] et supérieurs à l'étude du CAC de Rennes (53%) [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF]. Le quart des prescriptions de NP au sein de notre CHU n'est pas pertinent, malgré l'existence d'un protocole institutionnel insistant sur les bonnes indications de cette prescription. Il sera nécessaire de faire, auprès des prescripteurs, un rappel de l'existence des outils d'aide à la prescription de NP disponibles au CHU.

Une différence notable entre toutes ces études concerne le mode de recueil des données. Les études de Nantes [START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF], du CRLCC de Rennes [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF] et la nôtre sont des études rétrospectives.

Les données de l'étude de Genève [START_REF] Nardo | Clinical relevance of parenteral nutrition prescription and administration in 200 hospitalized patients: A quality control study[END_REF] ont été obtenues de manière prospective, sur une période de 18 semaines avec une inclusion de 200 patients sous nutrition parentérale uniquement par voie centrale. Le caractère prospectif de leur étude, leur a notamment permis une collecte exhaustive de toutes les données nécessaires pour l'utilisation de la formule de Harris et Benedict [START_REF] Harris | A Biometric Study of Human Basal Metabolism[END_REF][START_REF] Roza | The Harris Benedict equation reevaluated: resting energy requirements and the body cell mass[END_REF]. Mais cette formule est d'utilisation complexe au lit du malade.

Idéalement la méthode de référence pour mesurer les besoins énergétiques auraient dû être la calorimétrie indirecte [START_REF] Schoeller | Making indirect calorimetry a gold standard for predicting energy requirements for institutionalized patients[END_REF]. Dans notre étude, tout comme celle de Nantes, l'estimation des besoins énergétiques quotidiens a été réalisée selon les recommandations de la SFNCM et de l'ASPEN [START_REF] Latour-Beaudet | Principes de la détermination des apports caloriques et protéiques en nutrition artificielle[END_REF][START_REF]Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients[END_REF]. Le quart de nos prescriptions et le tiers des prescriptions de l'étude de Nantes étaient conformes aux recommandations d'apports énergétiques totaux de 25 à 35 kcal/kg/j. Les apports énergétiques administrés aux patients ne sont donc pas toujours adaptés.

Pour certains patients l'apport énergétique apporté n'est pas suffisant, mettant le patient en situation de sous-nutrition, donc à risque d'aggraver sa dénutrition et ses conséquences [START_REF] Amaral | The economic impact of disease-related malnutrition at hospital admission[END_REF][START_REF] Lang | Early Markers of Prolonged Hospital Stays in Older People: A Prospective, Multicenter Study of 908 Inpatients in French Acute Hospitals[END_REF][START_REF] Barker | Hospital Malnutrition: Prevalence, Identification and Impact on Patients and the Healthcare System[END_REF].

Pour d'autres, l'apport énergétique est en excès, mettant le patient en situation de surnutrition entrainant des complications telles qu'hypertriglycéridémie, hyperglycémie, stéatose A c c e p t e d M a n u s c r i p t hépatique, ou encore susceptibilité accrue aux infections par défaillance du système immunitaire [START_REF] Klein | Overfeeding Macronutrients to Critically Ill Adults[END_REF].

Afin d'éviter les carences en micronutriments non présents dans les solutés de NP, la prescription de NP devrait toujours s'accompagner d'une prescription de vitamines et d'oligoéléments. Sur nos prescriptions de NP : seulement 77% était supplémentées par des vitamines et 73% par des oligoéléments. Ces résultats sont similaires à l'étude suisse [START_REF] Nardo | Clinical relevance of parenteral nutrition prescription and administration in 200 hospitalized patients: A quality control study[END_REF] avec 77% de supplémentation par vitamines et oligoéléments. L'étude du CRLCC de Rennes [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF] obtient de meilleurs résultats avec une supplémentation à 86%. Les prescriptions nantaises étaient supplémentées à 65% par des vitamines et à 62% par des oligoéléments.

Seule l'étude de Nantes [START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF] nous permet une comparaison de nos données sur le dépistage de la dénutrition. Ainsi, le poids avant l'instauration de la NP a été mesuré dans 88% des cas (vs 98%), la perte de poids a été calculée chez 46% des patients (vs 23%) et l'albumine a été dosée dans 46% des cas (vs 65%). L'IMC n'est renseigné que dans 21% de leurs dossiers patients contre 71% dans notre établissement. Nous obtenons un fort pourcentage de calcul de l'IMC (64,6% des prescriptions) notamment grâce au calcul automatique par nos logiciels informatiques. Néanmoins tous ces critères, excepté la mesure du poids, sont loin d'atteindre l'objectif cible de 80% fixé par l'Indicateur Pour l'Amélioration de la Qualité et de la Sécurité des Soins (IPAQSS) pour le dépistage des troubles nutritionnels [START_REF]Fiche descriptive de l'indicateur de qualité et de sécurité des soins Dépistage des troubles nutritionnels[END_REF] alors même qu'il s'agit de patients à haut risque de dénutrition.

Dans 100% des cas, les bilans biologiques initiaux de nos patients incluaient une Numération

Formule Sanguine, une natrémie, une kaliémie, une calcémie, une urémie et une créatinémie.

Néanmoins nous ne pouvons affirmer que ces analyses ont bien été réalisées pour évaluer l'état biologique des patients avant l'instauration d'une NP. Comme pour l'étude du CRLCC [START_REF] Som | Relevance of parenteral nutrition prescription in a French Cancer Center: A formative assessment[END_REF], les paramètres biologiques trop peu dosés sont la triglycéridémie (0% vs 8% dans notre étude) et la magnésiémie (0% vs 19% dans notre étude).

  . -Cette évaluation des pratiques professionnelles met en évidence des points positifs dans nos pratiques mais également de nombreux axes d'amélioration. Elle devra être suivie par la mise en place d'actions correctrices ciblant 3 axes d'amélioration retenus : la prescription de vitamines et d'oligoéléments, un bilan biologique complet avant l'instauration et pour la surveillance d'une nutrition parentérale et le recueil systématique des indicateurs nutritionnels pour l'évaluation de la dénutrition (ex-Indicateurs Pour l'Amélioration de la Qualité et de la Sécurité des Soins (IPAQSS)) : poids, perte de poids et Indice de Masse Corporelle. Mots clés : Dénutrition; Nutrition artificielle; Audit; Prescription; Surveillance Manuscrit A c c e p t e d M a n u s c r i p t

  avaient mis en évidence que les bonnes pratiques d'utilisation de la NP étaient loin d'être bien respectées. Afin d'établir un état des lieux des prescriptions de NP pour la prise en charge des patients dénutris, une Evaluation des Pratiques Professionnelles (EPP) a été menée au sein de notre Centre Hospitalier Universitaire (CHU). Ce travail a pour objectif l'analyse du bon usage de la nutrition parentérale et plus particulièrement de la pertinence de sa prescription et du respect des recommandations en vigueur. Cette évaluation rentre dans une démarche d'amélioration de la qualité des soins, le « dépistage et suivi des troubles nutritionnels tracés

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  p t e d M a n u s c r i p t dans le dossier du patient » étant l'un des Eléments d'Investigation Obligatoire (EIO) du parcours patient de la certification v2014[START_REF]Eléments d'Investigation Obligatoires (EIO) et situations à risque[END_REF].

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  p t e d M a n u s c r i p t fréquentes, une thérapeutique agressive telle que la chimiothérapie ou encore une chirurgie récente. 2.2.2. Données de pertinence de l'indication de la NP Avant le recours à une nutrition artificielle, la recherche d'une dénutrition doit être réalisée par le recueil de données anthropométriques (poids, indice de masse corporelle (IMC), perte de poids) et de données biologiques (albumine, pré-albumine).

  A c c e p t e d M a n u s c r i p t 2.2.5. Intervention de l'UTN L'UTN [19] oeuvre sous la direction d'un médecin nutritionniste et en lien avec le Comité de Liaison Alimentation Nutrition (CLAN) pour améliorer la qualité et la sécurité de la prise en charge des patients. Parmi ses principales missions nous retrouvons : le dépistage et la prise en charge des patients souffrant de troubles de la nutrition, l'évaluation des pratiques, la sensibilisation auprès des professionnels de santé et la recherche clinique. L'UTN intervient notamment dans l'aide à la prescription d'une nutrition artificielle, ses interventions sont tracées dans le dossier informatisé du patient. 2.3. Analyse statistique L'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SAS, v.9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Les résultats qualitatifs étaient exprimés dans les tableaux en effectif (pourcentage %), les résultats quantitatifs étaient exprimés en moyenne ± écart-type. Pour la comparaison entre les données de 2017 et de 2018 : le test de Student a été utilisé pour comparer les variables quantitatives, le test de Khi-Deux, ou le test exact de Fisher si nécessaire, a été utilisé pour comparer les variables qualitatives. Tous les tests étaient considérés comme statistiquement significatif si p < 0,05.

  La comparaison des données entre l'audit de 2017 et celui de 2018 avait montré peu de différences significatives. De ce fait, seuls les tests de comparaison mettant en évidence des divergences significatives étaient énoncés dans ces résultats. Par ailleurs, les résultats étaient rapportés les deux audits regroupés.

  A c c e p t e d M a n u s c r i p t 3.1. Caractéristiques des patients Les données de 48 patients ont été recueillies (Tableau 1) : 14 pour l'audit du 07 mars 2017 et 34 pour l'audit du 13 février 2018. La cohorte des patients sous NP était majoritairement masculine (71%) et l'âge moyen était de 60 ans. Les principaux services concernés étaient : les services de chirurgie digestive et hépato-biliaire (27%), les services de réanimation (21%) et d'hématologie (15%). Parmi les services « autres » nous retrouvions : le service de maladies infectieuses, de gynécologie, de cardiologie, des pathologies digestives, de pneumologie, d'urologie, d'oto-rhino-laryngologie et la dialyse. Les facteurs de risques retrouvés chez nos patients sont présentés dans le Tableau 1.L'existence d'une précédente admission à l'hôpital datant de moins d'un mois était retrouvée chez plus de deux tiers des patients. 63% de nos patients ont été hospitalisés pour une chirurgie et 21% pour une cure de chimiothérapie.

3. 2 .

 2 Pertinence de l'indication de la NP Le recueil des données anthropométriques et les analyses biologiques nécessaires à l'évaluation d'une dénutrition sont résumés dans le Tableau 1. Le poids avait été mesuré avant l'instauration de la NP chez 47 patients. L'IMC moyen était indiqué sur 37 prescriptions (77,1%). Il était automatiquement calculé sur les logiciels informatiques, mentionné sur toutes les ordonnances d'hématologie, mais n'était pas indiqué sur les prescriptions des services de réanimation. Le poids du mois précédent était inscrit à 87,5% dans le dossier patient et le poids de six mois auparavant était retrouvé à 54,2%. Le calcul de la perte de poids n'était mentionné que dans 11 dossiers patients (22,9%). La préalbuminémie utilisée pour l'estimation de la dénutrition n'était quant à elle réalisée qu'à A c c e p t e d M a n u s c r i p t 37,5%. Une différence significative a été trouvée entre les deux audits pour la préalbuminémie (p = 0,0330). Son dosage avait été réalisé en 2017 à 14,3% et en 2018 à 47,1%. La prescription d'une NP n'était justifiée qu'en cas d'impossibilité d'utiliser la voie orale ou si la nutrition entérale prescrite en première intention était non suffisante, refusée ou mal tolérée par le patient. Le Tableau 2 décrit les contre-indications à la voie orale retrouvées dans les dossiers, ces contre-indications concernaient 56,3% des patients. Une nutrition entérale avait été prescrite en première intention chez 21 (43,8%) patients : -12 d'entre eux avaient présenté par la suite une contre-indication à la voie orale qui a justifié la mise en place d'une NP.

Tableau 3 .

 3 Ces ordonnances indiquaient à 100% les critères suivants : nom du soluté prescrit, volume prescrit, nombre d'heures par jour indiqué, identification du patient et identification du prescripteur. Parmi les solutés de NP, l'Olimel N7E® (Baxter, USA) était le plus prescrit (60,4%). Les prescriptions d'Olimel N7® sans électrolytes étaient retrouvées dans 40% des cas dans les

A c c e

  p t e d M a n u s c r i p t services de réanimation. Le Kabiven® (Fresenius-Kabi, Allemagne) était le soluté prescrit pour les NP per-dialytiques.

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  p t e d M a n u s c r i p t Dans l'étude de Nantes[START_REF] Thibault | Relevance of parenteral nutrition prescriptions in a French University Hospital: a formative assessment[END_REF], douze paramètres biologiques avaient été choisis (vs 19 paramètres pour notre étude) avec des périodicités différentes, rendant la comparaison difficile. Dans l'étude nantaise le dosage de la pré-albumine est hebdomadairement réalisé dans 22% des cas (vs 12% dans notre étude) et celui des transaminases dans 74% des cas (vs 51% dans notre étude).Dans notre étude, la surveillance des paramètres suivants : température corporelle, aspects des abords vasculaires, natrémie, kaliémie, calcémie, urémie, créatinémie et Numération de la Formule Sanguine s'avère satisfaisante. Malgré le risque de complications métaboliques que de la nutrition NP peut entrainer, les surveillances du bilan hépatique (50%), de la magnésiémie (42%) et de la pré-albuminémie (54%) étaient clairement insuffisantes. Certains critères trouvés dans ces 3 études et non présents dans la nôtre sont pertinents et mériteraient une recherche approfondie chez nos patients : l'avis d'une diététicienne, le caractère exclusif ou complémentaire de la NP, les motifs d'arrêt de la NP et l'éventuel retour à domicile du patient sous NP. A l'inverse, nous sommes les seuls à avoir étudié certains points. Seulement 20.8% des prescriptions précisaient si l'administration devait se faire par voie périphérique ou centrale. Or une administration d'un soluté d'osmolarité hypertonique par un abord périphérique n'est pas recommandée et peut être source de dommages vasculaires tels que des thrombophlébites [25]. Dans notre CHU, l'Olimel N7® sans électrolytes est un soluté réservé aux services de réanimation lorsqu'il est nécessaire d'ajuster au plus près les apports électrolytiques, justifiant que la prescription d'électrolytes soit dissociée de la prescription de la NP [26]. Cependant seulement 40% des poches d'Olimel N7® sans électrolytes ont été prescrites en réanimation.Une mesure préventive au niveau de la délivrance par la pharmacie devrait être mis en place, comme une alerte visuelle au niveau de l'emplacement de stockage ou encore une mention << réservé aux services de réanimation >> dans l'intitulé du produit.

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  p t e d M a n u s c r i p t L'UTN a été très peu sollicitée par les prescripteurs, que ce soit pour la mise en place d'une NP (12,5%) ou pour la réévaluation de cette dernière (18,8%). Les prescripteurs devront donc être incités à collaborer davantage avec les professionnels de l'UTN afin d'améliorer la prise en charge des patients souffrant de troubles de la nutrition. Trois principaux axes d'amélioration ont été retenus dans notre CHU sous l'égide de la Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux Stériles (COMEDIMS) et du CLAN : la prescription de vitamines et d'oligoéléments, un bilan biologique complet avant l'instauration et pour la surveillance d'une NP (notamment le magnésium peu dosé) et le recueil systématique des indicateurs nutritionnels pour l'évaluation de la dénutrition (ex-indicateurs pour l'amélioration de qualité et de sécurité des soins (IPAQSS)) : poids, perte de poids et IMC. Par ailleurs, les prescripteurs devront être incités à collaborer davantage avec les professionnels de l'UTN afin d'améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients dénutris. Le dépistage de la dénutrition est l'un des Eléments d'Investigation Obligatoire (EIO) du parcours patient de la certification v2014, or celui-ci est trop peu réalisé dans les établissements de santé français. Quand on connait l'impact de la dénutrition au cours des maladies chroniques ou du vieillissement, il est temps d'agir ! A c c e p t e d M a n u s c r i p t


Béatrice Legouin
email: beatrice.legouin@univ-rennes1.fr

Arnaud Bondon

Clément Orione

Solenn Ferron

Philippe Uriac

Study of the self-association of molecular tweezers bearing two different arms: influence of the stereoelectronic effects of the arm substituents

Keywords: tweezer, self-association, supramolecular recognition, 1 H NMR

)) both modes A and B occured in a 50/50 ratio. This ratio depended on temperature for tweezer 3.

Introduction

Molecular tweezers (or clefts or clips) are preorganized synthetic receptors or hosts that have received increasing attention for the study of molecular recognition. Since the pioneering work reported by Chen and Whitlock in 1978 [START_REF] Chen | Molecular Tweezers: A Simple Model of Bifunctional Intercalation[END_REF] numerous syntheses of molecular tweezers have been described in the literature [START_REF] Hardouin-Lerouge | Molecular clips and tweezers hosting neutral guests[END_REF][START_REF] Leblond | Molecular tweezers: Concepts and Applications[END_REF][START_REF] Klärner | Molecular Tweezers and Clips as Synthetic Receptors . Molecular Recognition and Dynamics in Receptor -Substrate Complexes[END_REF][START_REF] He | Synthesis, Solid-State Structures, and Molecular Recognition of Chiral Molecular Tweezer and Related Structures Based on a Rigid Bis-Naphthalene Cleft[END_REF][6][START_REF] Harmata | Chiral molecular tweezers[END_REF]. In most of the publications the charge transfers between the tweezer and various guests (electron-poor aromatics, amino-acids, ions….) were described and characterized. More recently the interactions of tweezers with proteins or nucleic acids were even reported [START_REF] Herzog | The Lys-Specific Molecular Tweezer, CLR01, Modulates Aggregation of the Mutant p53 DNA Binding Domain and Inhibits Its Toxicity[END_REF][START_REF] Zimmerman | A journey in bioinspired supramolecular chemistry : from molecular tweezers to small molecules that target myotonic dystrophy[END_REF][START_REF] Bier | The Molecular Tweezer CLR01 Stabilizes a Disordered Protein-Protein Interface[END_REF][START_REF] Vöpel | Inhibition of Huntingtin Exon -1 Aggregation by the Molecular Tweezer CLR01[END_REF]. Additional papers explored their selfassembly (or self-association or dimerization) using 1 H NMR spectroscopy and X-ray diffraction, often associated with computational studies [START_REF] Valdes | Synthesis and Self-Assembly of Pseudo-Spherical Homo-and Heterodimeric Capsules[END_REF][START_REF] Haino | Guest Binding and New Self-Assembly of Bisporphyrins[END_REF][14][START_REF] Branchi | Fluorescent water-soluble molecular clips. Self-association and formation of adducts in aqueous and methanol solutions[END_REF][START_REF] Chou | Synthesis and molecular assembly of benzenoid ring-mounted U-shaped septuple-bridged [7,7]orthocyclophanes walled by cofacial quinoxaline rings[END_REF][START_REF] Kim | Self-association and nitroaromatic-induced deaggregation of pyrene substituted pyridine amides[END_REF][START_REF] Colquhoun | Sterically controlled recognition of macromolecular sequence information by molecular tweezers[END_REF][START_REF] Bosquez | Weak bonds between molecular tweezers and their guests[END_REF].

In a previous study, we have described the synthesis of molecular tweezers bearing two different arms and their association with the 2,4,7-trinitrofluoren-9-one (TNF) guest [START_REF] Jaunet-Lahary | Dissymmetric Molecular Tweezers in Host-Guest Complexes: Internal or External Complexation?[END_REF]. Then, we decided to investigate the self-assembly of five related tweezers (1-5) (Fig1). As a first common feature these compounds were bearing a R(+) usnic acid arm and as a second one various substituted 1,8-naphthalimide moities in order to evaluate the substituents influence on their self-assembly. Tweezers 6 and 7 [START_REF] Legouin | Novel Chiral Molecular Tweezer from[END_REF][START_REF] Graton | Molecular Tweezers in Host -Guest Complexes : A Computational Study through a DFT -D Approach[END_REF] (Fig1) were included as references. Our study was essentially performed by 1 H NMR in CD 2 Cl 2. Then the association could have been follow through the anisotropic effect variations on the aromatic protons. Some previous results of X-ray diffraction [START_REF] Jaunet-Lahary | Dissymmetric Molecular Tweezers in Host-Guest Complexes: Internal or External Complexation?[END_REF][START_REF] Legouin | Novel Chiral Molecular Tweezer from[END_REF][START_REF] Graton | Molecular Tweezers in Host -Guest Complexes : A Computational Study through a DFT -D Approach[END_REF] allowed discussion. During the self-assembly process, two symmetric modes could occur: either the usnic acid moieties or the naphthalimide arms were face to face at the center of the dimeric structure, as illustrated by the mode A and the mode B, respectively. The characteristics of the self-assembly modes A and B will be first described with 1 and the reference compounds 6 and 7. Then, the behavior of the four tweezers 2-5 will be reported. The weight of each self-assembly species depended on the nature of the substituents R and R'. A third non-symmetric association mode (mode C) was also worth considering, with both a naphthalimide and an usnic acid arms at the center of the dimer (Fig2). 3

Usnic acid

Naphthalimide

Mode

Results and discussion

The 1 H NMR signals of H-5 and CH 3 signal of the groups R and R' on the naphthalimide arm as well as the OH-β signal on the usnic arm (Fig3) were selected. Indeed, these three signals, unambiguously attributed and well isolated on the spectra, were corresponding to protons included in the maximum interference area (Fig4). Their shift variations, observed when the tweezers concentration increased allowed the self-assembly study. After preliminary experiments performed to check spectra resolution and shift variation amplitude, the 258 K temperature has been chosen (whole spectra are given in Electronic Supplementary Material -ESM). Withdrawing substituted arm tweezer 2

NH NH N N O O O O O O HO HO O O HO HO O O O O R' R' R R 5
In the concentration range encompassing 1.1 to 69.4 mM at 258 K, tweezer 2 exhibited the same behaviour as compound 1 with a chemical shielding ∆δ = 0.12 ppm for H-5 (see Supplementary Material). One can assume than self-assembly occured according to mode A. A little stronger reciprocal effect on usnic arm ( ∆δ OH-β = 0.11 ppm versus 0.05 ppm) could be explained by the higher electronic density due to the Br substituent.

Electrodonating substituted arms tweezers 3, 4 and 5

At first, considering the partial 1 H NMR spectra of 3 at 258 K (Fig7), one can observe the splitting of the aromatic proton H-5. In the literature [START_REF] Hunter | The role of aromatic interactions in molecular recognition[END_REF][START_REF] Kamieth | Modeling the Supramolecular Properties of Aliphatic-Aromatic Hydrocarbons with Convex-Concave Topology[END_REF] the importance of electrostatic interaction between static molecular charge distributions to explain non-covalent interaction and molecular recognition events has been highlighted. Thus, in table 1 calculated electronic potential values (see Supplementary Material) are reported. When core charge is negative (1, 2), only mode A was observed whereas both modes A and B exist when it becomes positive [START_REF] Leblond | Molecular tweezers: Concepts and Applications[END_REF][START_REF] Klärner | Molecular Tweezers and Clips as Synthetic Receptors . Molecular Recognition and Dynamics in Receptor -Substrate Complexes[END_REF][START_REF] He | Synthesis, Solid-State Structures, and Molecular Recognition of Chiral Molecular Tweezer and Related Structures Based on a Rigid Bis-Naphthalene Cleft[END_REF]. In mode B, in addition of the electronic potential values, the observed chemical shift variation of 4 (table 1) was modulated by the steric hindrance between the two methoxy substituents.

The weak shielding observed for 5 was related to an ineffective delocalization of the lone pair electrons of nitrogen owing to its pseudo equatorial position [START_REF] Corbel | 1-Benzazepine derivatives acting as ATP-dependent potassium-channels antagonists[END_REF] and to the steric hindrance. In the case of 3 and 4, the high shielding of the CH 3 groups (∆δ close to 0.70 ppm) gave evidence of their position and of their closeness with the naphthalimide aromatic rings [START_REF] Tobe | ,4)naphthalenophane and[END_REF]. The resulting CH/π interactions were also in favor of a charge transfer between two naphthalimide arms [START_REF] Nishio | The CH/π interaction: significance in molecular recognition[END_REF].

Table 1 Electrodonating substituents impact on naphthalimide arm: calculated core charge and electrostatic potential.

(Negative and positive potentials are respectively red and blue).

Existence of mode C?

Mode C was characterised by an acid usnic and a naphthalimide moiety in the center of the tweezer (Fig2). Such an interaction should lead to four non-equivalent magnetical moieties. 1 H NMR spectra in accordance with hypothesis were never observed meaning that the lifetime of such species was not large enough to permit detection.

Temperature influence on self-association

In order to better understand the self-assembly process, the temperature influence on the mode A/mode B ratio was explored using a concentrated solution (about 70 mM) for 3 and 4 which presented the highest shielding values. If the ratio remained constant at 50/50 for 4, it reached 35/65 for 3 at 238 K. As expected, a temperature decreasing induced a ∆δ increasing for both tweezers.

In the Figure 11 were reported the shielding variations ∆δ (∆δ = δ T -δ 298 ) of the OCH 3 signals (at 400 MHz) for the two modes (See spectra in Supplementary Material). We could note that in the mode B at 238 K, the shielding effect was nearly twice as high for 4 than for 3 (∆δ = 1.10 ppm and 0.58 ppm, respectively).

As previously described for 2 and 7, two favored conformers α and β existed due to the non-symmetry of either usnic acid [START_REF] Hardouin-Lerouge | Molecular clips and tweezers hosting neutral guests[END_REF] or naphthalene [START_REF] Harmata | Chiral molecular tweezers[END_REF]. The equilibrium rate decreased when temperature decreased leading to two distinguishable populations α and β at 238 K. The αα, ββ and αβ associations were identical for 4 but they clearly differed for 3 for which anti associations (αβ) were favored over the syn ones (αα or ββ) in which the two methoxy interfere (Fig12). This behavior could explain the ratio between modes A and B which reached 35:65 at 238 K while it is 50:50 at higher temperatures. This second contribution devoted to the design and the synthesis of tweezers possessing two different arms confirms the interest of such non-symmetrical molecules for studying molecular recognition phenomena. The self-association can occurred according to two different modes. The substituents stereoelectronical effects on the charge transfer and then on the selfassociation modes was highlighted like in the previous paper concerning the tweezer interaction with the TNF [START_REF] Jaunet-Lahary | Dissymmetric Molecular Tweezers in Host-Guest Complexes: Internal or External Complexation?[END_REF]. Thus, little modifications can induce a strong change in the recognition. Such observations are extremely frequent in medicinal chemistry [START_REF] Stumpfe | Exploring Activity Cliffs in Medicinal Chemistry[END_REF][START_REF] Stumpfe | Recent Progress in Understanding Activity Cliff s and Their Utility in Medicinal Chemistry[END_REF]. The design and the study of non-symmetrical tweezers with moderate affinity constant K could be helpful for the drug design but also for mechanistic propositions in chemistry [START_REF] Neel | Review Exploiting non-covalent π interactions for catalyst design[END_REF].

Experimental Section

Materials and methods

All reagents of high quality were purchased from commercial suppliers and used without further purification. 1 H and 13 C NMR spectroscopic data were recorded on Bruker apparatus at either 300, 400 or 500 MHz and either 75, 100 or 125 MHz, respectively. 1 H NMR titration experiments were performed at 500 MHz. The undeuterated residue of the solvent was used as internal standard. The δ values are given in ppm and the coupling constants in Hz. The multiplicity of the signals is reported as s (singlet), d (doublet), t(triplet), q (quadruplet) and m (multiplet). As previously reported, 13 C signals could be either coalescent (signals are indicated by the symbol *) or split in two signals. HRMS analyses are obtained using an Orbitrap instrument for ESI. Melting points are uncorrected. Thin layer chromatography was performed using precoated Merck silica gel plate 60 F254 (0.2 mm thickness) and the Rf values are given for the eluent used during purification. Column chromatography was done using silica gel 0.063-0.2 mm. The chromatography solvents were eliminated from the tweezers by using vacuum pomp (10 -2 mm Hg) and heating (CH 2 Cl 2 , CH 3 CO 2 Et, C 2 H 5 OH) but traces are present in some spectra.

The 1 H NMR self-assembly studies were performed at 400 MHz using CD 2 Cl 2 as solvent and all spectra are given in SM. The For the 1D 1 H NMR spectra, a 1 second relaxation delay and a 5.452 seconds acquisition time were used.

Electrostatic potential has been calculated with Jaguar, as implemented in Maestro v.11.5 (Schrödinger). The surface potential was determined after geometry optimization of each molecule using B3LYP functional and 6-31G** basis set (SCF convergence criterion of 5.10 -5 Ha).

EXSY NMR spectra were recorded at 278 K on a Bruker Avance 500 spectrometer equipped with a BBO probe using 5 mm sample tubes and deuterated dichloromethane as solvent. The spectra were recorded in the phase-sensitive mode using standard Bruker sequences and 8 transients for each t1 value. Spectral windows were of 5000 Hz in both dimensions with 4k x 256 data points, mixing times τm of 3 µs and 0.5 s were used, while keeping a constant repetition time of 1.9 s. Before the Fourier transformation, the data were processed with a sine-bell function in both F1 and F2 domains, and zero filling was applied to obtain a 2k x1k transformed matrix. Peak volumes were integrated using Bruker NMR software TOPSPIN.

The calculations of the exchange rates were performed using the EXSYCalc software [START_REF]Total Synthesis of the Natural Product Benzo[j]fluoranthene-4,9diol: An Approach to the Synthesis of Oxygenated Benzo[j]fluoranthenes[END_REF].

R

Synthesis of tweezers 4 and 7 (Scheme 1)

The synthesis strategy, previously reported for tweezers 1, 2, 3 and 5[20-22], was employed to prepare 4 and 7 (scheme 1) from the RR (+) diaminocyclohexane 8. The naphthalimides were introduced in the first step and then the (+)-usnic acid and the 2-hydroxynaphthaldehyde led us to obtain the tweezers 4 and 7 respectively.

To 175 mg of 10 (0.54 mmol) in 10 mL of C 2 H 5 OH were added 93 mg of 2-hydroxynaphthaldhyde (0.54 mmol). After 48h of refluxing, the solvent is removed under vacuum and 7 was purified by chromatography on silica gel using CH 2 Cl 2 /CH 3 OH-99/1 as eluent. 76 mg of 7 were obtained as a brown oil giving a solid after 2 weeks. Yield: 16% (not optimized). Rf: 0.4. Synthesis of 4 [START_REF] Legouin | Novel Chiral Molecular Tweezer from[END_REF] 100 mg of 11 (0.28 mmol) and 95 mg of usnic acid (1 eq) in 7 mL of ethanol were refluxed for 4h. The solvent was evaporated under vacuum and 4 was purified by chromatography on silica gel using CH

HRMS(ESI

5 Fig1

 5 Fig1Structure of the molecular tweezers 1-7

Fig2

  Fig2 Different self-assembly association modes

Fig3

  Fig3Selected 1 H NMR signals

Fig4 X-ray structures of 1 and 6 .

 6 Fig4 X-ray structures of 1 and 6. Arms reciprocal effects.

of 7 5 .Fig5Fig6 Structures of 7α and 7β conformers R e v i s e d m a n u s c r i p t 5

 755 Fig5 Partial 1 H NMR spectra of 7 depending on temperature

A triplet was observed at 7 .Fig7R e v i s e d m a n u s c r i p t 7 Fig10

 77 Fig7 Details of the 1 H NMR spectra of 3: signals of OCH 3 and H-5 at 258 K

Fig11Fig12 Syn and anti associations of 3 Conclusion

 3 Fig11 ∆δ (δ T -δ 298 ) in ppm for OCH 3 signal vs temperature in K for modes A and B for compounds 3 and 4

1 H

 1 NMR spectra were recorded on a Bruker AVANCE III 400 MHz Ultrashield Plus spectrometer operating at 400.13 MHz for 1 H observation. A 5 mm Bruker PABBO BB-1H/D Z-GRD probehead was used for the 1 H analysis. NMR experiments were acquired using zg30 Bruker sequences supplied in TopSpin 2.1, processed and analyzed in MestReNova 10.0.0 (Mestrelab Research S.L). The temperature of each experiment was controlled by a VTU Unit with a thermocouple. T.

Scheme 1

 1 Scheme 1 Synthesis strategy to prepare compounds 4 and 7

  (1.05 mmol) and 360 mg of 1,2-diaminocyclohexane 8 (3 eq) in 15 mL of ethanol were refluxed for 48 h. The solvent was evaporated under vacuum and 11 was purified by chromatography on silica gel using CH 2 Cl 2 :MeOH 90:10 as eluent (blue fluorescence). Only 100 mg (Yield 29%) of a yellow-brown solid were obtained probably because of the very bad solubility of 9. Rf 0.56 F°C: 244-246; HRMS(ESI): (M+H) + C 20 H 23 N 2 O 4 calc.: 355.16578 found.: 355.1659. 1 H NMR

	Synthetic procedures
	Synthesis of 9
	1,8-Dimethoxynaphthenedione can occur according to S.Lahore [34]
	4,6-Dimethoxy-1,8-naphthalimide 9 [35] 285 mg (1.18 mmol) of 1,8-Dimethoxynaphthenedione and 1.07 g of oxone (7.06
	mmol; 6 eq) were suspended in 20 mL of methanol and refluxed for 96 h. After cooling the mixture was poured into water and
	the obtained solid was washed using methanol and dried under vacuum. 310 mg of a very insoluble solid was obtained and
	used without any purification (estimated purity 90%). HRMS(ESI): (M+H) + C 14 H 11 O 5 Calc. 259.06065 Found. 259.0606. 1 H
	m NMR (CDCl 3 , 300 MHz, 298 K): 8.64 (d, 2H), 7.15 (d,2H), 4.15 (s, 6H). Synthesis of 11 [21] 270 mg of 9 (CDCl 3 , 300 MHz, 298K): 8.53 (d 2H), 7.00 (d, J=9Hz, 2H), 4.75 (td, J=3.7 and 11Hz, 1H), 3.78 ((td, J=3.7 and 11Hz, 1H), 4.07 (s, 6H), 2.51 (qd, J=3.7 and 12Hz, 1H), 2.08 (dm, J=11Hz, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.45 (m,2H), 1.25 (m, 1H) NH 2 not a n u s c r i p t attributed.
	e v i s e d
	10

13 C NMR (CD 2 Cl 2 , 75.4 MHz, 298 K): 165.6, 164.5, 162.9, 134.5, 133.7, 132.3, 115.5, 114.8, 106.3, 60.8, 56.4, 50.4, 37.0, 28.6, 26.2, 25.5.

  Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.2 Hz and J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.72 (td, J=3.9 Hz and J=10.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.19 (d, 1H), 1.48-2.03 (m, 6H) + water;. 13 C NMR (CDCl 3 , 75.4 MHz, 298 K): 174.3, 165.4, 164.9, 164.4, 164.1, 160.9, 157.3, 136.4, 133.6, 129.6, 129.0, 128.8, 127.7, 126.2, 126.0, 124.3, 123.4, 122.5, 118.1, 106.9, 105.3, 63.0, 57.2, 56.2, 35.2, 28.5, 25.8, 24.9.

	): (M+H) + C 30 H 27 N 2 O 4 Calc: 479.19708 Found: 479.1974. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, 298 K): 14.31 ( broad s,
	1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (dd, J=1.2 Hz and J=7.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d,
	J=9.3

  2 Cl 2 :MeOH 99:1 as eluent (blue fluorescence). 170 mg of a yellow solid were obtained (yield: 89 %). Rf 0.65 HRMS(ESI): (M+Na) + C 38 H 36 N 2 0 10 Na calc.: 703.22622 found: 703.226. .17 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.50-1.80 (m,3H), 1.44 (s, 3H). CDCl 3 , 75.4 MHz, 298 K): 200.8, 198.1, 174.5, 173.6, 164.9*, 163.5, 163.4, 158.4, 156.0, 135.3, 134.1, 132.5, 114.3, 107.9, 106.6, 105.2, 102.7, 102.1, 101.3, 56.8, 56.6, 56.0, 53.8, 34.0, 31.8, 31.4, 28.5, 25.6, 24.7, 18.1, 7.6.

	3H), 2
	m a n u s c r i p t
	e v i s e d
	R
	11

1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, 298 K): 13.30 (s, 2H), 11.82 (s*, 1H), 8.57 (s*, 1H), 8.48 (s*, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (td, J=3.6 and 11.0 Hz, 1H), 5.11 (qd, J=3.6 and 10.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2,53 (s, 13 C NMR (

Acknowledgements

The authors Pr D. Jacquemin and Dr J. Graton (CEISAM, Nantes, France) for fruitful discussions, Dr P. Jéhan (SCANMAT, Rennes, France) for mass spectrometry and Dr N. Levoin (Bioprojet-Biotech, France) for charge calculations. We are most grateful to the PRISM core facility (Rennes-Angers, France) for NMR spectrometer access.