D ' Amelioration

Thèse Présentée Pour L'

Obtention Du

Titre De

Docteur En

Pharmacie Diplôme D'état

Laure Manceron

Thèse Soutenue

Devant Le Jury

Président Composé De

M Jean Breton

M Sylvain

Sandrine Mme

Schwab

Camille Mme

Ducki

LE RECRUTEMENT DES PATIENTS DANS LES ESSAIS CLINIQUES INDUSTRIELS PROBLEMATIQUES ACTUELLES ET PERSPECTIVES

À mon jury de thèse

À Monsieur Sylvain Kotzki, Directeur de Thèse. Merci pour la valeur ajoutée que tu as apportée à ce projet. Merci pour nos discussions intéressantes sur ce sujet inépuisable et pour ta flexibilité malgré les contraintes du décalage horaire..! À Monsieur Jean Breton, Président du Jury. Je vous remercie pour votre bienveillance et votre accompagnement dans ce travail comme tout au long de mon cursus. Le dévouement que vous avez pour vos étudiants est très inspirant. À Madame Sandrine Schwab, membre du Jury. Je tiens à t'exprimer ma profonde reconnaissance pour ce que tu m'as apporté depuis mon apprentissage chez Sanofi : merci de m'avoir fait découvrir le sujet du recrutement qui m'a passionné, merci pour ta confiance et ta bonne humeur. Et un grand merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury, cela me tenait à coeur. À Madame Camille Ducki, membre du Jury. Ravie d'avoir repris contact dans ce contexte après mon stage à la DRCI il y a quelques années. Merci pour ton temps et ton oeil d'expert sur ce travail.

À mes collègues

À Jodi Matarazzo, Elodie Boin, Sylvie Roulier, Louise Bossis : un grand merci pour le temps que vous m'avez accordé pour répondre à mes questions sur le recrutement des patients. À Edith Schir, avec qui j'ai découvert le milieu des essais cliniques. Merci pour ce que tu m'as apporté et pour tes grandes qualités humaines. À Christelle Nelaton : merci pour le partage de votre expertise sur les aspects éthiques liés au recrutement des patients.

À mes amis

À mes amis de Chambéry, le noyau dur, avec qui j'ai grandi et sans qui je ne serais pas la même personne aujourd'hui, sans aucun doute. Merci d'être les personnes que vous êtes. Merci pour tout.

Aux potes du CTM, le début de l'aventure à Grenoble qui s'annonçait prometteur ! Merci à Greg et Tim d'avoir partagé leur expérience sur les essais cliniques en tant qu'interne et externe au CHU.

Aux copines de Montpel, des mois forts sympathiques à vos côtés pour terminer en beauté la vie d'étudiant.

A mes amis de promo, que dire… Des années incroyables avec vous qui ne s'oublient pas, et beaucoup d'autres à venir. Pas facile tous les jours d'être loin ! À ma famille À mes parents, merci de m'avoir toujours fait confiance dans mes choix (même celui de m'expatrier à Singapour !). Merci de m'avoir permis de faire ces études et d'avoir toujours fait en sorte que nous puissions avoir ce qu'il y avait de mieux pour nous. Merci pour les valeurs que vous m'avez transmises, dont l'importance de se battre pour ses convictions que je m'efforcerai d'appliquer dans mon métier et ma vie personnelle.

À ma frangine pharmacien, à mon frangin non pharmacien (mais on ne t'en veut pas !). Malgré la distance on n'oublie pas la famille ! À ma marraine, mon parrain, mes oncles et tantes, mes cousins et petits-cousins que je me fais toujours une joie de retrouver.

Last but not least. À mes si chers grands-parents, qui manqueront beaucoup à leur petite-fille le jour de la soutenance. C'est avec une grande émotion et une grande fierté que je vous dédie ma Thèse de Pharmacie.

Liste des figures

Liste des tableaux

Introduction

Le milieu de la recherche et du développement dans l'industrie pharmaceutique est en pleine mutation depuis la fin du 20 ème siècle. De nouveaux défis ont émergé : les difficultés pour découvrir des molécules réellement innovantes et la place croissante des biotechnologies s'accompagnent d'une augmentation importante des coûts, et de réglementations de plus en plus strictes. D'un autre côté, des opportunités apparaissent depuis l'essor du numérique qui apporte des solutions innovantes. Dans ce contexte d'évolution, les essais cliniques qui sont la dernière étape du développement d'un médicament, ont tendance à se complexifier. En particulier, les promoteurs d'essais cliniques rencontrent des difficultés croissantes pour avoir un nombre suffisant de participants. Le processus au cours duquel des sujets potentiellement éligibles sont identifiés, informés au sujet de l'essai clinique, puis inclus dans l'essai par les médecins investigateurs suite à l'obtention de leur consentement éclairé́, est appelé recrutement.

Aujourd'hui, la grande majorité des essais cliniques ne terminent pas le recrutement dans les délais initialement prévus. Plus d'un centre investigateur sur dix (c'est-à-dire des établissements où les essais sont conduits), ne parvient à recruter aucun patient pendant toute la durée du recrutement. Les enjeux sont de taille. Un recrutement insuffisant ou retardé compromet la qualité de l'essai, la possibilité de terminer l'essai et in fine de mettre sur le marché le nouveau médicament. Les considérations éthiques pour les patients sont également centrales, depuis l'affaire de Nuremberg au milieu du 20 ème siècle. Des difficultés de recrutement représentent enfin des coûts significatifs pour une industrie pharmaceutique -précisons ici qu'un tiers du temps de gestion d'un essai clinique est consacré au recrutement.

Le recrutement implique une multiplicité d'acteurs : les promoteurs des essais d'une part, qui sont à l'initiative de l'essai clinique et sont responsables du développement des protocoles dont la complexité augmente de plus en plus. Les médecins ensuite, qui sont les interlocuteurs directs des patients et leurs soignants. Les patients qui sont les principaux concernés, et à qui revient la décision de participer ou non à un essai clinique. Le promoteur doit être capable d'analyser l'environnement de l'essai clinique et les différents facteurs pouvant influencer le recrutement, pour construire sa stratégie. Une question se pose : pourquoi, malgré une prise de conscience des problématiques de recrutement, les retards de recrutement sont-ils de plus en plus fréquents ? De nombreuses études ont tenté d'identifier les freins au recrutement et de trouver des solutions pour les surmonter. Parmi celles-ci, des améliorations de la conception du protocole, de l'étude de faisabilité et de la sélection des centres.

Les efforts portent également sur l'identification de patients éligibles et la manière de promouvoir les essais cliniques. Pour aller dans ce sens, des solutions digitales sont sérieusement considérées par les promoteurs. Ces solutions sont-elles efficaces et reproductibles pour tous types d'essais cliniques ? Après avoir exposé le cadre des essais cliniques et du recrutement ainsi que les enjeux actuels, ce manuscrit vise à expliquer les causes des difficultés du recrutement. Dans une dernière partie, les solutions d'amélioration mises en place par les industries pharmaceutiques sont présentées et analysées. Depuis les années 1940, la méthode de référence pour les essais comparatifs est l'essai contrôlé randomisé en double aveugle (2) : les sujets sont répartis de manière aléatoire dans chacun des bras de traitement, et ni le médecin ni le patient n'a connaissance du groupe dans lequel ils sont affectés. La randomisation a pour but de garantir la répartition équilibrée entre les groupes de patients de variables susceptibles d'interférer (biais) avec la mesure ou l'analyse des résultats de l'essai. La randomisation permet de constituer des groupes « homogènes » de patients, c'est-à-dire qui, à leur inclusion dans une étude comparative, ne sont pas significativement différents les uns des autres pour un certain nombre de caractéristiques essentielles définies (par exemple l'âge des patients, le poids moyen, le rapport hommes/femmes, les caractéristiques de la maladie…). La comparabilité de ces groupes est ainsi améliorée [START_REF] Kunz | Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials[END_REF]. Quant au double aveugle, il permet de réduire l'effet placebo à la fois chez le médecin et le patient, et d'uniformiser la prise en charge des patients. Un essai non-randomisé, ou un essai randomisé où l'aveugle n'est pas respecté, a tendance à surestimer la différence d'effet entre deux interventions, voire de montrer un effet inverse ou de masquer un effet [START_REF] Kunz | Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials[END_REF]. Ainsi un essai randomisé et en aveugle a une meilleure validité interne : c'est-à-dire qu'on augmente sa capacité à parvenir à la bonne conclusion, il est possible d'exclure que l'effet mesuré s'explique par d'autres facteurs tels que le hasard ou un biais. L'interprétation statistique des résultats est plus exacte.

Principaux acteurs qui contribuent au recrutement

Les acteurs d'un essai clinique sont multiples, seuls les principaux acteurs qui ont un impact sur le recrutement des patients et qui seront évoqués tout au long du manuscrit sont présentés ici.

Le promoteur

Le promoteur est la personne physique ou morale qui est à l'initiative de l'essai. Il peut être une industrie pharmaceutique, un prestataire de service, une Ce même rapport précise que si 9 essais sur 10 environ parviennent in fine à atteindre le nombre de patients prévus, la durée des essais doit la plupart du temps être doublée, pour toutes les aires thérapeutiques.

Le recrutement est ainsi l'un des principaux défis actuels pour les promoteurs : il est souvent cité par les industries pharmaceutiques et les CRO comme étant la barrière la plus importante à la conduite des essais cliniques [START_REF]Examination of clinical trial costs and barriers for drug development_2014[END_REF].

Bien que le recrutement soit une problématique globale, en analysant les chiffres du recrutement il apparaît une variabilité selon trois critères : -Une restructuration opérationnelle peut être envisagée : par exemple en contractualisant avec une nouvelle CRO.

Le problème de ces solutions est qu'elles nécessitent un investissement supplémentaire, l'apport d'une expertise, la revue des délais.

Un recrutement qui allonge la durée de l'essai pose aussi un problème dans la répartition du budget. Lors de la budgétisation d'un essai, le coût total est réparti sur un certain nombre de mois ou années en fonction de la durée prévue de l'essai ; un budget annuel est alloué à l'essai clinique en fonction de ces calculs. principes doivent être pris en compte dans le processus de recrutement.

Problématique du consentement « libre et éclairé » (30)

Le Face à de tels enjeux scientifiques, éthiques et financiers, de nombreuses recherches ont tenté d'identifier les barrières au recrutement des patients, et de trouver des solutions pour les surmonter [START_REF] Huang | Clinical trials recruitment planning: A proposed framework from the Clinical Trials Transformation Initiative[END_REF][START_REF]Examination of clinical trial costs and barriers for drug development_2014[END_REF][START_REF] Watson | Increasing recruitment to randomised trials: a review of randomised controlled trials[END_REF][START_REF] Gul | Clinical trials: the challenge of recruitment and retention of participants[END_REF][START_REF] Treweek | Strategies to improve recruitment to randomised controlled trials. Cochrane Methodology Review Group, éditeur[END_REF][START_REF] Lovato | Recruitment for controlled clinical trials: Literature summary and annotated bibliography[END_REF][START_REF] Mahon | Barriers to Clinical Trial Recruitment and Possible Solutions: A Stakeholder Survey[END_REF][START_REF] Grunfeld | Barriers and facilitators to enrollment in cancer clinical trials[END_REF][START_REF] Sullivan-Bolyai | Barriers and Strategies for Recruiting Study Participants in Clinical Settings[END_REF][START_REF] Frank | Current challenges in clinical trial patient recruitment and enrollment[END_REF]. Cependant, ces contraintes de recrutement sont difficilement maîtrisables par le promoteur du fait de la multiplicité des paramètres entrant en jeu.

Analyse des difficultés de recrutement 2.1. Les freins au recrutement

De nombreux paramètres ont une influence sur le recrutement des patients et rendent cette étape très complexe. Les freins au recrutement peuvent survenir à chacune des étapes du processus (voir figure 1) :

• Information des sujets

• Identification de patients disponibles • Consentement • Inclusion et randomisation
Certains de ces freins sont « intrinsèques » à l'essai : le promoteur en est responsable et peut mettre en oeuvre des stratégies pour les éviter. Ils comprennent, par exemple, la complexité des protocoles ou encore un choix non optimal des centres investigateurs. D'autres facteurs sont indépendants de l'essai : notamment le contexte concurrentiel au sein duquel l'essai est conduit, ou les contraintes réglementaires. Le promoteur ne peut pas supprimer ces freins externes mais peut en limiter l'impact en les anticipant. Nous allons analyser en détail les différents facteurs qui aujourd'hui ralentissent le recrutement dans les essais cliniques.

Le protocole

Augmentation des critères d'éligibilité

Les critères d'inclusion et d'exclusion

Complexité des interventions et des critères d'évaluation

Dans l'étude des 10 000 essais cliniques citée ci-dessus ( 45

Choix du schéma méthodologique

Le schéma méthodologique peut avoir une influence sur le recrutement, et notamment l'essai clinique contrôlé randomisé (RCT). Comme nous l'avons vu, le RCT est la méthode de référence pour mesurer l'efficacité d'un traitement.

Cependant dans ce type d'essai comparatif, les patients refusent parfois d'être assignés à un bras de traitement de manière aléatoire, en particulier si le traitement comparateur est un placebo. Plusieurs essais cliniques ont ainsi montré qu'un nombre conséquent de patients ont refusé d'être randomisés à cause d'une préférence pour l'un ou l'autre des bras de traitement [START_REF] King | Impact of Participant and Physician Intervention Preferences on Randomized Trials: A Systematic Review[END_REF]. Les études en aveugle semblent aussi être associées à un recrutement plus faible [START_REF] Watson | Increasing recruitment to randomised trials: a review of randomised controlled trials[END_REF].

Les acteurs

Rôle des médecins

• A noter que le manque de ressources hospitalières, notamment financières, est plus importante dans le cas d'essais académiques ou institutionnels.

Facteurs liés aux patients

• Facteurs démographiques

Il existe des facteurs démographiques, comme l'origine ethnique, l'âge, le sexe, les revenus et l'éducation. Des taux élevés de refus de participation sont retrouvés chez les personnes ayant des revenus faibles, un faible niveau d'éducation et peu de connaissances dans le domaine de la santé [START_REF] Gul | Clinical trials: the challenge of recruitment and retention of participants[END_REF]. Les personnes peuvent refuser de participer par peur que leur assurance ne couvre pas les frais de prise en charge : c'est souvent le cas par exemple aux Etats-Unis.

Les différences culturelles sont à prendre en compte : les patients peuvent avoir des valeurs différentes de celles de la médecine occidentale, et beaucoup pensent que cette dernière ne peut pas répondre à leurs problèmes de santé. L'un des constats du CISCRP est que le nombre de personnes souhaitant participer à un essai clinique est en diminution (56) : Le recrutement des minorités ethniques semble plus compliqué encore que chez les autres populations [START_REF] Lovato | Recruitment for controlled clinical trials: Literature summary and annotated bibliography[END_REF][START_REF] Baquet | Clinical Trials -The Art of Enrollment[END_REF]. Chez ces minorités (par exemple aux Etats-Unis : les Afro-Américains, Hispaniques et Amérindiens), les facteurs culturels tels Il est intéressant de relever que les personnes ayant déjà participé à un essai clinique sont bien plus enclines à participer à un nouvel essai : 59% d'entre elles sont très motivées, contre 25% pour les personnes n'ayant jamais participé à un essai [START_REF]Perceptions and insights study -General perceptions and knowledge on clinical research -CISCRP[END_REF]. On peut alors supposer que le fait de participer à un essai clinique change les perceptions des personnes de manière positive. On observe qu'en 10 ans, le nombre de NME a diminué presque de moitié, tandis que les dépenses de R&D ont doublé. Effectivement, au cours de la période • Expertise de l'investigateur dans l'aire thérapeutique ;

• Expérience en recherche clinique ;

• Potentiel de recrutement suffisant (nombre de patients éligibles)

• Equipe clinique suffisante et formée ;

• Matériel nécessaire disponible ;

• Motivation ;

• Etudes concurrentes en cours ;

• Situation géographique.

Le potentiel de recrutement dans chacun des centres est évalué ; plus spécifiquement, on estime un nombre de sujets par mois et pour l'essai entier. A partir de cette étude de faisabilité peut être construite la courbe prévisionnelle de recrutement qui correspond à la somme des prévisions de chaque centre. Elle permet de suivre les inclusions au cours du temps.

Solutions d'amélioration du recrutement

Bien que les difficultés de recrutement soient la raison majeure des échecs d'essais cliniques, ce n'est qu'à partir de 1992 que les premières lignes directrices pour aider au recrutement des sujets dans les essais cliniques sont apparues.

L'idée clé pour améliorer le recrutement est de le planifier scrupuleusement et dès la conception de l'étude, en anticipant au maximum les barrières possibles. Les principaux axes d'amélioration s'articulent autour de : 1) la simplification de la conception de l'étude et des protocoles ; 2) l'amélioration de l'étude de faisabilité en se concentrant sur le choix des centres investigateurs ; et 3) la communication auprès des différents acteurs des essais. Dans ce contexte, l'arrivée du numérique constitue une véritable opportunité pour innover dans les méthodes de recrutement et gagner en efficacité.

Conception du protocole

Comme explicité précédemment, la complexité du protocole et de la conception de l'étude est l'une des causes majeures des difficultés de recrutement. Une attention particulière doit donc être portée sur le développement du protocole pour éviter que l'essai soit retardé par des amendements, qui seraient nécessaires si un protocole trop complexe freinait le recrutement des patients.

Implication de tous les acteurs

Il Des initiatives se mettent en place en France également. La loi 2016/41 de modernisation de notre système de santé [START_REF]du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé[END_REF], réformant le Code de la Santé Publique, a permis la création du système national des données de santé (SNDS) qui regroupe les principales bases de données de santé publique : données de l'assurance maladie, activités des établissements de santé, causes des décès, données liées au handicap et les données provenant des complémentaires santé. L'accès à ce système est autorisé depuis avril 2017 à des fins de recherche, d'étude ou d'évaluation présentant un intérêt public. Les organismes privés peuvent y avoir accès après avoir obtenu une autorisation de la CNIL.

Optimisation de l'étude de faisabilité et de la sélection des centres

Nous l'avons vu, les méthodes traditionnelles de faisabilité, où les capacités de recrutement d'un centre sont évaluées en fonction des estimations de l'investigateur, sont trop imprécises et souvent biaisées. Un recrutement réussi commence avec un processus de faisabilité complet et bien mené qui s'affranchit de ces biais pour donner une prévision objective du taux de recrutement et identifier les défis potentiels liés au recrutement. Les risques identifiés pourront alors être anticipés à l'avance en utilisant des stratégies appropriées qui seront regroupées dans le plan de recrutement.

Objectiver la sélection des centres

Solutions digitales

Des outils digitaux permettent aujourd'hui : Aux Etats-Unis par exemple, il n'existe pas de lien entre les registres [START_REF] Raman | Leveraging electronic health records for clinical research[END_REF].

Mesurer les performances de recrutement des centres dans d'autres essais cliniques

Les performances de recrutement de centres investigateurs dans une aire thérapeutique donnée sont évaluables grâce à des algorithmes utilisant l'intelligence artificielle. Des sociétés ont développé des bases de données électroniques regroupant des centaines de milliers de centres, d'investigateurs et d'essais cliniques. Ces données sont compilées et permettent d'identifier les meilleurs centres en fonction de données de performance passées. Dans une étude récente, des chercheurs ont utilisé des données associées à l'envoi de kits de prélèvements biologiques sur les centres dans 14 000 protocoles, sur 1400 indications couvrant des aires thérapeutiques diverses. Cette traçabilité a permis de mesurer leurs résultats opérationnels en termes de recrutement notamment (le nombre de kits envoyés dans un centre augmente avec le nombre de patients recrutés) [START_REF] Yang | Quantifying and visualizing site performance in clinical trials[END_REF].

Ce type de bases de données sur les performances des investigateurs peut être utilisé par les promoteurs pour identifier de nouveaux centres avec qui ils n'ont jamais collaboré. En effet il existe deux écoles pour la sélection des centres :

-Choix de centres connus et ayant de l'expérience en recherche clinique, qui ont l'habitude du processus de recrutement mais peuvent être très sollicités par d'autres études concomitantes, ce qui diminue le potentiel de patients.

-Choix de nouveaux centres, en s'aidant par exemple des outils digitaux évoqués.

Le choix des centres doit tenir compte de l'expertise du centre dans la pathologie en question. Or, dans le cas de pathologies où peu de centres sont spécialisés, par exemple pour des maladies rares, il ne sera pas toujours possible de sélectionner des centres experts en recherche clinique. Trois groupes d'essais cliniques ont rapporté qu'avec une formation et un support suffisants, la qualité des données de centres non-experts était au moins aussi bonne que celle des centres experts. La recommandation est alors d'inclure autant de centres que possible souhaitant participer, sans tenir compte de leur expertise en recherche clinique, pour maximiser le recrutement (87).

Intermédiaire entre promoteur et investigateur

Afin d'éviter les conflits d'intérêts potentiels entre promoteur et investigateur, qui biaisent parfois les choix des centres investigateurs, une possibilité serait de faire appel à une partie tierce, comme l'a suggéré la directrice d'un institut de neurologie [START_REF] Sotelo | Regulation of Clinical Research Sponsored by Pharmaceutical Companies: A Proposal[END_REF]. Cette tierce partie serait un comité de scientifiques, choisi par plusieurs institutions académiques certifiées par les autorités de santé compétentes. Il serait placé entre les industries pharmaceutiques et les chercheurs en clinique pour que le dialogue (scientifique et financier) soit fait via cette tierce partie. Ainsi, l'une des missions de ce comité pourrait être de sélectionner les investigateurs les plus appropriés en se basant sur leur expertise et leur indépendance. Cette solution mérite d'être étudiée, cependant il serait difficile de s'affranchir complètement de potentiels conflits d'intérêts. En effet, les institutions académiques devraient choisir un comité qui a l'expertise requise dans la pathologie en question pour remplir son rôle ; ce sont donc potentiellement des personnes qui font partie de leur réseau et des conflits d'intérêts sont alors possibles. On peut également envisager un comité ne possédant pas d'expertise particulière mais suivant un protocole détaillé avec une méthodologie pointue et des critères bien définis pour choisir les centres investigateurs. Le protocole dépendrait de la pathologie, de la population à l'étude par exemple.

Le recrutement dans les pays émergents

Le choix des centres investigateurs commence par une sélection des zones géographiques et des pays. Les essais cliniques promus par l'industrie pharmaceutique ont traditionnellement été conduits dans les pays développés, c'est-à-dire principalement en Amérique du Nord, Europe Occidentale et Océanie.

Cependant, depuis quelques années, la recherche biomédicale se mondialise, s'étendant aux régions émergentes, en particulier l'Europe de l'Est, l'Amérique latine et les pays asiatiques. Si bien qu'aujourd'hui ce sont ces pays qui connaissent la plus forte croissance en termes de participation aux essais cliniques médicamenteux. En 2008, la croissance annuelle atteint 47% en Chine, 33% en Russie, 27% en Argentine, 20% en Inde ; en comparaison, aux Etats-Unis on a observé une diminution de 7%, en France de 4% [START_REF] Thiers | Trends in the globalization of clinical trials[END_REF].

Une raison majeure est la capacité à réduire les coûts opérationnels (jusqu'à 60% pour des pays comme l'Inde ou la Chine ( 63)), tout en recrutant un grand nombre de patients dans des délais convenables [START_REF] Thiers | Trends in the globalization of clinical trials[END_REF][START_REF]High costs and recruitment issues drive the globalization of clinical trials[END_REF]. Le recrutement est en effet moins contraignant dans les pays émergents pour les raisons suivantes :

• Réglementation moins exigeante ;

• Disponibilité de patients naïfs de traitements ;

• Concurrence moindre ;

• Opportunité pour les patients de recevoir des soins de qualité ;

• Intérêt des médecins qui ont souvent peu de moyens et/ou d'options thérapeutiques.

En dehors d'un recrutement facilité, des contraintes réglementaires poussent les promoteurs à inclure les pays émergents : des pays clés comme la Chine, la Corée, Taïwan, l'Inde, le Vietnam, la Russie, requièrent des données cliniques locales lors de la soumission réglementaire pour la commercialisation sur leur marché [START_REF] Singh | Clinical trials in "emerging markets": Regulatory considerations and other factors[END_REF].

On observe donc un plus grand potentiel de recrutement par site dans les pays émergents. Cela est illustré dans le graphique suivant de l'EMA, qui montre le nombre moyen de patients par centre dans les études pivot de 2005 à 2011 selon la région (19) : Malgré ce potentiel, dans les pays émergents il existe plusieurs contraintes :

• Moins de sites sont formés aux GCP ;

• Il peut y avoir des interprétations différentes de la réglementation des essais cliniques ;

• On trouve généralement moins de personnel expérimenté ;

Nombre de patients par centre

Régions

• La qualité des équipements est souvent moins bonne (on note toutefois des investissements importants dans des infrastructures pour la recherche clinique dans certains pays comme l'Inde ou la Chine) ;

• La qualité des données peut être moins bonne ;

• La durée de mise en place d'un essai est souvent plus longue ;

• Des problématiques éthiques se posent, en particulier sur l'intégrité du consentement éclairé (expliqué en partie 1.3.4.), et le fait de ne pas pouvoir toujours commercialiser le traitement à l'étude dans ces pays après son développement clinique (ou avec un délai supplémentaire par rapport aux pays industrialisés).

• Pour certains types d'essais, notamment les essais complexes, il est plus difficile de les proposer à des pays en développement car ils ont moins de moyens matériels et humains.

Il faut être vigilant vis-à-vis de ces problématiques scientifiques et éthiques propres aux pays émergents. Ces contraintes requièrent de garder des centres dans les pays « historiques » ; l'extension à des pays en développement peut être faite lorsque cela a un sens et après évaluation des risques. Elle peut être une véritable opportunité au vu du niveau de croissance du marché pharmaceutique dans ces pays (91).

Planification du recrutement

Une fois que les centres sont sélectionnés, il est impératif de fixer avec les investigateurs des objectifs de recrutement pour les engager. A l'issue de l'étude de faisabilité, des prévisions du nombre de patients recrutés pour chaque site sont estimées, et une courbe de recrutement est construite en faisant la somme des prévisions de tous les centres (voir figure 11 Un recrutement réussi dépend de la planification des stratégies de recrutement. Elles doivent être étudiées en amont du début de l'étude et regroupées dans un plan de recrutement. Pour établir ce plan de recrutement, il est utile de se référer à un profil de recrutement, construit à partir du protocole, qui répond à quelques questions clés :

• Combien de patients doivent être inclus ?

• Combien de patients doivent être identifiés pour inclure le nombre de patients cible ?

• Combien de centres sont planifiés ? Où seront-ils situés ?

• De quelles ressources les centres disposent-ils pour recruter ?

• Le promoteur et les investigateurs ont-ils une expérience de recrutement dans l'aire thérapeutique étudiée ?

• Quels sont les jalons pour débuter et terminer l'essai ?

• Quelle est l'incidence de la maladie ?

• Des traitements concurrents sont-ils déjà disponibles ?

Une analyse rigoureuse des risques doit être effectuée : chaque risque est identifié puis pondéré en mesurant sa probabilité de survenue et son niveau d'impact. Ces stratégies doivent aussi être budgétisées (voir partie 3.4.1.). Le plan de recrutement doit comprendre par exemple :

• Les outils utilisés pour identifier les patients • par l'intermédiaire des médecins et dans les hôpitaux (approche traditionnelle) ;

•
• via des communautés de patients ou groupes de patients ;

• en ligne et sur les réseaux sociaux (communication directe au patient).

Ces vecteurs d'information vont permettre au promoteur de véhiculer sa communication sur l'essai. De manière générale, le contenu de la communication aux médecins doit être adapté à partir des risques et bénéfices qu'ils perçoivent. Le fond, tout comme la forme, doivent être préparés à l'avance et les stratégies doivent figurer dans le plan de recrutement.

Les médecins

Les groupes de patients

Les groupes de patients sont un intermédiaire de confiance pour les promoteurs et les patients. Lorsque des communiqués de presse sur les pathologies, les essais, et les nouveaux traitements, sont issus des groupes de patients, les patients et les familles les lisent plus volontiers [START_REF]and Clinical Trials Project[END_REF]. Les sites internet des associations de patients sont visités par des milliers de personnes chaque mois. Les patients impliqués dans des associations de patients sont généralement très motivés à s'éduquer le plus possible et sont proactifs pour la gestion de leur maladie. Elles permettent aux patients de s'engager et de s'approprier un programme de recherche.

Les associations de patients utilisent différents moyens de communication : Il apparaît que les effets indésirables sont le risque principal perçu : 2) Si le patient est intéressé, il peut compléter un questionnaire en ligne de présélection qui contient généralement les critères principaux d'inclusion et exclusion.

3) Les coordonnées du patient présélectionné sont envoyées au centre investigateur le plus proche. Bien que le besoin de conduire des recherches sur les méthodes de recrutement soit connu, très peu d'études rigoureuses sont réalisées au sein d'essais cliniques réels [START_REF] Treweek | Strategies to improve recruitment to randomised controlled trials. Cochrane Methodology Review Group, éditeur[END_REF]116). Plusieurs raisons à cela ont été identifiées :

• Complications logistiques : de telles analyses requièrent des ressources supplémentaires ; l'essai clinique qui est évalué a des contraintes de temps (délais réglementaires) ; de plus, il peut y avoir des barrières éthiques ; On pourrait également augmenter le nombre de centres investigateurs de manière plus importante.

• Une collaboration insuffisante entre les différents acteurs, notamment entre les centres investigateurs et les médecins qui suivent les patients, ainsi qu'un manque de sensibilisation et de ressources dans les centres.

• La méfiance des patients vis-à-vis de la recherche est à nuancer, il apparaît que la confiance de la société sur les essais cliniques s'est améliorée ces dernières années. Il est important cependant de poursuivre les efforts de communication sur les essais cliniques, car la population continue à être insuffisamment informée. Or, nous l'avons vu, une bonne information est un facteur de motivation pour participer à un essai clinique.

• Il est difficile de prévoir avec exactitude la période de recrutement, même

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Les grandes étapes du processus de recrutement des patients dans un essai clinique ..

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Atteinte des objectifs de recrutement par les centres investigateurs (N = 16 000, 150 études internationales) (17) (traduit) ..............................................................................................

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Nombre de patients inclus dans les études pivot soumises à l'EMA pour une demande d'AMM, par région et année ............................................................................................................

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Période de recrutement réelle par aire thérapeutique (en % par rapport aux prévisions initiales) (20) (traduit) ......................................................................................................................

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Score de Flesch moyen pour des notes d'information d'essais cliniques ........................

Figure 6 :

 6 Figure 6 : Evolution du nombre de critères d'éligibilité entre 1999 et 2006 (N = 10 038 essais cliniques, toutes aires thérapeutiques, phases I à IV) (45) ..............................................................

Figure 7 :

 7 Figure 7 : Sondage du CISCRP : "En général, à quel point souhaiteriez-vous ou non participer à une étude de recherche clinique ?" (N = 5701 (2013) ; N = 12 009 (2015) ; N = 12 427 (2017) (56) (traduit) ............................................................................................................................................

Figure 8 :

 8 Figure 8 : Volonté des personnes interrogées de participer à un essai clinique, en fonction de leur participation passée à un essai (N = 12 427) ....................................................................................

Figure 9 :

 9 Figure 9 : Nombre d'essais cliniques enregistrés dans la base clinicaltrials.gov entre 2000 et 2018 (traduit) ............................................................................................................................................

Figure 10 :

 10 Figure 10 : Comparaison des investissements en R&D de l'industrie pharmaceutique et des nouvelles entités moléculaires (NME) (15) ......................................................................................

Figure 11 :

 11 Figure 11 : Exemple de courbe de recrutement ..............................................................................

Figure 12 :

 12 Figure 12 : Essai de type cross-over (73) .........................................................................................

Figure 13 :

 13 Figure 13 : Principe du schéma adaptatif (75) (traduit) ...................................................................

Figure 14 :

 14 Figure 14 : Nombre moyen de patients par centre d'investigation dans les essais pivots soumis à l'EMA par région (19) .......................................................................................................................

Figure 15 :

 15 Figure 15 : Sources d'information sur la recherche clinique pour les patients (préférées vs réel), N=5701 (47) ...................................................................................................................................

Figure 16 :

 16 Figure 16 : Risques perçus par la population vis-à-vis des essais cliniques (56) (traduit) ..............

Figure 17 :

 17 Figure 17 : Bénéfices perçus par la population vis-à-vis des essais cliniques (56) (traduit) ..........

Figure 18 :

 18 Figure 18 : Principaux canaux de communication par lesquels les personnes sont informées sur les essais cliniques (47) .......................................................................................................................

Figure 19 :

 19 Figure 19 : Moyens d'informations que la population déclare privilégier au sujet des essais cliniques (48) ..................................................................................................................................

Figure 20 :

 20 Figure 20 : Principe du recrutement digital (images : Trialspark www.trialspark.com) ................

Tableau 1 :Tableau 2 :Tableau 3 :Tableau 4 :

 1234 Description des trois phases de développement clinique ............................................ Composantes du budget d'un essai clinique ................................................................. Taux de recrutement d'essais cliniques concurrentiels dans le myélome multiple ...... Résultats du recrutement digital pour des essais cliniques pilotes ............................

  Les essais cliniques sont une étape obligatoire dans le développement d'un médicament en vue de l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette étape est consécutive aux essais pré-cliniques, qui utilisent des animaux, cellules et/ou tissus, afin de déterminer la sécurité d'emploi du médicament. D'après la définition du référentiel international des bonnes pratiques cliniques (ICH E6 (R2) GCP) (1), on entend par essai clinique « toute investigation chez l'Homme qui vise à établir ou vérifier les effets cliniques, pharmacologiques et/ou autres effets pharmacodynamiques d'un produit d'investigation, et/ou d'identifier toute réaction indésirable à un produit d'investigation, et/ou d'étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme, et l'excrétion d'un produit d'investigation avec l'objectif d'établir sa sécurité et /ou son efficacité. » L'objectif premier d'un essai clinique portant sur un produit de santé (médicament, dispositif médical ou thérapie cellulaire et génique) est donc d'évaluer ses effets sur la santé des humains, en testant le produit chez un ou des groupe(s) de volontaires sains ou malades. Cette définition des GCP fait apparaître d'emblée deux aspects : -un aspect scientifique, l'objectif d'un essai clinique étant d'améliorer l'état des connaissances scientifiques sur le produit en développement ; -un aspect humain puisque l'essai clinique est réalisé chez des êtres humains : l'homme est sujet d'expérimentation scientifique. Nous verrons que la part d'importance donnée à ces deux aspects a évolué au cours de l'Histoire et est l'une des causes expliquant que le recrutement des patients soit aujourd'hui un sujet aussi sensible et réglementé. Les GCP ne distinguent pas l'essai clinique de l'étude clinique. Il existe cependant une différence intrinsèque entre ces deux termes : L'étude clinique vise à évaluer une technique ayant pour but la prévention, le diagnostic ou le traitement d'une pathologie. Cette évaluation peut se faire en utilisant des données existantes et n'expose pas nécessairement le sujet. L'essai clinique étudie les thérapeutiques nouvelles et expérimentales, il est réalisé chez un groupe de sujets de manière prospective. L'essai clinique répond à la définition d'une étude interventionnelle : les participants reçoivent un certain type d'intervention, comme un nouveau médicament, afin de l'évaluer. Les études observationnelles ne sont pas considérées car elles ne modifient pas la prise en charge courante des patients. Ce sont les essais cliniques qui seront étudiés dans ce manuscrit car les problématiques liées au recrutement dans les essais cliniques sont bien spécifiques. Toutefois le terme d' « étude » sera parfois utilisé. • Phases de développement clinique : Les essais cliniques se divisent généralement en quatre phases. Les phases I, II et III constituent le développement clinique :

Tableau 1 :

 1 Description des trois phases de développement cliniqueLes résultats de la phase III, qui complètent les résultats des phases précédentes, déterminent si le dossier du médicament pourra être soumis ou non aux autorités compétentes. La phase IV correspond aux essais post-commercialisation et teste le médicament en vie réelle chez un très grand nombre de patients pour surveiller la sécurité d'emploi (pharmacovigilance) et optimiser son utilisation thérapeutique. Seuls les essais de phase I, II et III réalisés chez des patients seront considérés ici ; les volontaires sains ne sont pas pris en compte car les enjeux et les paramètres qui jouent sur le recrutement diffèrent. • Méthodologie des essais comparatifs : l'essai randomisé contrôlé en aveugle comme référence Il existe différentes méthodologies d'essai clinique comparatif (phase II et III), classées principalement en fonction de la méthode d'affectation des sujets à un bras de traitement et à la connaissance qu'ont les participants et/ou les chercheurs, du groupe de traitement.

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Les grandes étapes du processus de recrutement des patients dans un essai clinique

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Atteinte des objectifs de recrutement par les centres investigateurs (N = 16 000, 150 études internationales) (17) (traduit)

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Nombre de patients inclus dans les études pivot soumises à l'EMA pour une demande d'AMM, par région et année

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Période de recrutement réelle par aire thérapeutique (en % par rapport aux prévisions initiales) (20) (traduit)

1 . 3 . 4 .

 134 Prenons l'exemple d'un essai dont la durée planifiée est de 3 ans. Au cours de l'année 1 le recrutement est beaucoup plus faible que prévu, et au final l'essai est retardé d'un an. Pendant l'année 1, les dépenses sont donc plus faibles que le budget prévisionnel ; cependant, pendant l'année 4 l'essai était censé être terminé donc aucun budget n'a été prévu initialement. Il faut enfin considérer les pertes financières indirectes. Une acquisition tardive de données d'efficacité et de tolérance peut diminuer la confiance des investisseurs et réduire les financements. Par ailleurs, chaque jour de retard dans un essai clinique retarde la mise sur le marché du médicament, et donc représente une perte financière dans les ventes. Pour les médicaments les plus rentables (appelés « blockbusters »), un retard de six mois dû à un faible recrutement de patients peut entraîner des pertes de centaines de millions, voire de milliards de dollars de vente. Au total, le recrutement représente une problématique financière majeure pour les industries pharmaceutiques. Lors d'un sondage interrogeant des fabricants de médicaments, 32% des personnes ont cité le recrutement des patients comme étant le moteur le plus important de l'augmentation des coûts des essais (28). Un promoteur peut perdre jusqu'à 1,3 million de dollars par jour pour un essai clinique retardé par le recrutement (29). L'enjeu pour les industriels est avant tout de pouvoir rembourser les dépenses déjà engagées au cours du développement préclinique et en phases précoces, dans un contexte où les dépenses de R&D ne cessent de croître. Il faut également contrebalancer le coût des recherches non abouties et des projets futurs. Aspect éthique L'éthique des essais cliniques et la protection des sujets sont un fondamental depuis Nuremberg, rappelé dans de nombreux textes internationaux et nationaux qui se basent sur le Code de Nuremberg et la Déclaration d'Helsinki. Ces

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Score de Flesch moyen pour des notes d'information d'essais cliniques

  Cas spécifiques des essais cliniques dans les pays émergents La problématique du consentement libre et éclairé existe a fortiori dans les pays en développement, et pose alors des questions éthiques pour le recrutement de patients dans ces pays. Le volontariat des sujets pour participer à un essai est souvent motivé par l'accès aux soins, dans un contexte défavorisé d'un point de vue sanitaire et économique de ces pays. De plus, la réelle compréhension des tenants et aboutissants de la recherche par les sujets est questionnable et difficilement mesurable. Il est difficile de traduire des concepts parfois inexistants dans la langue du pays et d'expliquer au sujet les principes de l'investigation menée, tels que les notions d'essai, de statistique ou de placebo. Le faible taux d'alphabétisation dans la population générale et la barrière de la langue rendent complexes l'obtention d'un consentement écrit : le problème de « literacy » est exacerbé dans ce contexte. Les sujets peuvent également se sentir contraints de participer pour obtenir la compensation financière proposée, même si celle-ci est minime. La ligne 7 des Lignes Directrices Internationales d'Ethique pour la Recherche Biomédicale Impliquant des Sujets Humains élaborées par le CIOMS (36) indique que la compensation financière ne doit pas constituer une « récompense inacceptable ». « L'étendue des paiements en espèces ou en nature versés aux participants à des recherches ne doit pas être telle qu'elle incite les sujets à prendre des risques indus ou à se porter volontaires contre leur intime conviction ». Pourtant, dans le contexte de pauvreté des pays en développement, cette indemnisation ainsi que les avantages en nature offerts lors de l'essai clinique pourraient devenir des mobiles de participation à part entière. La Directive Européenne 2001/20/CE interdit tout encouragement financier pour les sujets mineurs ou incapables majeurs, les femmes enceintes, à l'exception des compensations pour les frais ou les pertes de revenus découlant directement de la participation à l'essai clinique (10). La justification est que ces personnes sont considérées comme vulnérables et incapables de donner un consentement volontaire et éclairé. Cependant, une telle réglementation est inexistante pour les personnes défavorisées et/ou illettrées des pays en développement. La ligne 13 du CIOMS précise que des personnes sont vulnérables lorsque « leur pouvoir, leur intelligence, leur degré d'instruction, leurs ressources, leur force ou autres attributs nécessaires pour protéger leurs intérêts propres, peuvent être insuffisants. » 1.3.4.2. Conséquences éthiques d'un retard de recrutement Abordons enfin les conséquences éthiques d'un recrutement retardé : il maintient l'incertitude quant à l'efficacité et la tolérance du médicament à l'étude, du fait d'un retard de collecte des données. Des participants sont exposés plus longuement à un traitement qui pourrait être inefficace ou dangereux (37). A l'inverse, un médicament potentiellement efficace sera approuvé et mis sur le marché plus tardivement, donc sa disponibilité pour la population générale sera retardée. Cela est particulièrement problématique pour une indication qui ne présente pas d'alternative thérapeutique. L'enjeu est alors de trouver un équilibre entre la nécessité de recruter rapidement des patients pour faire profiter au plus grand nombre d'un nouveau traitement potentiellement efficace et parfois sans autre option thérapeutique (et/ou mieux toléré que les médicaments existants), et le respect du processus de consentement des sujets à la recherche en limitant les mesures incitatives. Autre aspect : le promoteur doit être capable d'identifier les populations concernées et de « trouver » les patients à inclure. Si un essai rencontre des difficultés pour trouver des patients, cela implique une diminution du nombre de personnes pouvant bénéficier de l'essai clinique. Il est possible que certaines minorités ne soient pas inclues car non identifiées. Ethiquement parlant, l'accès à un essai clinique devrait être équitable et ne pas profiter uniquement aux personnes les plus facilement identifiables : comme les citadins, les personnes qui ont facilement accès à un établissement de santé, ou qui peuvent utiliser internet.

  sont souvent très nombreux et réduisent le nombre de patients éligibles. L'objectif d'être à ce point restrictif sur les critères d'éligibilité est d'obtenir des données de qualité, sans l'influence de comorbidités ou de traitements concomitants, par exemple, qui pourraient créer des biais de résultats. Pour obtenir un essai de haute qualité scientifique, et donc maximiser les chances d'approbation de la molécule, les promoteurs font souvent le choix d'utiliser des critères d'éligibilité restrictifs. Dans un sondage interrogeant des promoteurs et centres investigateurs sur les facteurs influençant le recrutement, la barrière identifiée par le plus de personnes (81%) comme étant importante, voire majeure, a été l'identification de sujets répondant aux critères d'éligibilité (41). Dans une étude américaine, sur 10 000 protocoles d'essais cliniques, le nombre de critères d'inclusion a triplé entre 1999 et 2006 (10 critères d'inclusion en moyenne entre 1999 et 2002, contre 26 entre 2003 et 2006). Parallèlement à cette augmentation des critères d'éligibilité, on a observé une diminution du taux d'inclusion : le nombre de patients screenés ayant été inclus et randomisés est passé de 75% entre 1999 et 2002 à 59% entre 2003 et 2006 (45).

Figure 6 :

 6 Figure 6 : Evolution du nombre de critères d'éligibilité entre 1999 et 2006 (N = 10 038 essais cliniques, toutes aires thérapeutiques, phases I à IV) (45) Nombre moyen de critères

  ), le nombre et la fréquence des interventions (consultations, examens, questionnaires…) par protocole ont augmenté respectivement de 6,5% et 8,7% par an entre 1999 et 2005. L'influence sur la décision d'un patient de participer ou non à l'essai est importante. Un patient sera plus réticent si le nombre de déplacements pour des visites à effectuer et d'interventions à réaliser est important (d'autant plus s'il a des difficultés à se déplacer). Cela peut en effet lui demander de changer ses habitudes et être une source de stress émotionnel (38) . . De plus, la nature de ces interventions est de plus en plus contraignante pour les participants : questionnaires et évaluations subjectives par les participants, examens cardiaques, imageries et radiologies, et interventions invasives. Cette tendance est générale bien qu'elle varie selon les aires thérapeutiques. La plus forte augmentation a été enregistrée pour les indications gastrointestinales : + 30,5% par an entre 1999 et 2005. Il n'y a qu'en dermatologie et en obstétrique/gynécologie qu'on a observé une légère diminution du nombre d'interventions : -1,0% et -3,8% par an, respectivement. Cette complexité croissante peut s'expliquer par les indications qui sont à l'étude dans les essais ainsi que par les contraintes d'emploi des molécules testées. Une proportion croissante de traitements d'investigation dans les programmes de développement clinique cible des maladies chroniques qui par essence sont plus difficiles à traiter et requièrent des méthodes plus longues et plus élaborées pour mesurer les critères d'efficacité et de sécurité. L'évaluation de certaines thérapies ciblées, comme les biothérapies et les immunothérapies, imposent, elles aussi, un niveau de sécurité plus important. Les protocoles d'essais pour les médicaments biologiques requièrent des cycles plus longs, des critères d'éligibilité plus stricts, et des méthodes d'évaluation élaborées, telles que l'analyse de biomarqueurs (45). De nombreux professionnels de la recherche clinique suggèrent que les requis des agences réglementaires sont les moteurs principaux de la complexité des protocoles. Les promoteurs créent des protocoles plus ambitieux pour collecter des données cliniques additionnelles qu'ils pensent être requises par les autorités compétentes. Des critères d'évaluation à visée exploratoire viennent parfois s'ajouter dans les critères secondaires. Ces critères de jugement supplémentaires permettent notamment d'analyser des tendances, qui peuvent être des pistes d'étude pour de futurs essais (en particulier si le critère primaire n'est pas atteint). Leur utilité n'est pas toujours significative, et surtout ils ajoutent une charge logistique supplémentaire. À l'heure actuelle, les agences réglementaires sont particulièrement sensibles aux promoteurs qui collectent des données de sécurité supplémentaires. On peut donc s'attendre à ce que les nouveaux protocoles contiennent un nombre croissant d'interventions pour satisfaire ces requis. Cela laisse entendre que les essais de phase I et II pourraient voir encore davantage d'interventions dans leurs protocoles (45), au détriment des capacités de recrutement.

  Motivation des investigateurs, information et intérêt pour la molécule développée Le médecin investigateur est le lien entre le patient et le promoteur. Il est, la plupart du temps, le premier canal de communication de l'essai clinique au patient, et joue donc un rôle clé dans le recrutement. Les perceptions et attitudes du médecin peuvent en effet déterminer la manière dont l'information est partagée au patient, et donc influencer son choix[START_REF] Sullivan-Bolyai | Barriers and Strategies for Recruiting Study Participants in Clinical Settings[END_REF]. Une étude a montré que la recommandation par le médecin était le premier facteur influençant la décision d'un patient de participer à un essai clinique[START_REF] Frank | Current challenges in clinical trial patient recruitment and enrollment[END_REF]. Le médecin est une source d'informations de confiance pour le patient, et reste aujourd'hui le moyen privilégié par les patients d'être informés au sujet d'un essai clinique[START_REF]Perception and insights study -Clinical information seekers -CISCRP[END_REF][START_REF]Perceptions and Insights Study -Decision-Making Process -CISCRP[END_REF]. C'est pourquoi un médecin qui ne montre pas de motivation, ou qui ne véhicule pas une information claire et détaillée à son patient, diminue les chances que le sujet souhaite participer à l'essai clinique. Le style de communication du médecin à son patient est notamment déterminant. Dans une étude chez 130 patients atteints d'un cancer, les patients ayant refusé de participer à un essai clinique ont perçu leur médecin comme étant moins aimable et ayant un moins bon profil de communication, en comparaison aux patients ayant accepté de participer (49). Le niveau d'information d'un professionnel de santé influe significativement sur les perceptions et attitudes de la population concernant la recherche clinique. Ainsi, selon une étude du CISCRP, 58% des personnes interrogées seraient très motivées à participer à un essai si le professionnel de santé est très bien informé ; contre 44% s'il est mal informé. Enfin, il apparaît que des investigateurs ayant une plus grande expérience en recherche clinique obtiennent des taux de recrutement plus élevés (50). L'Institut National du Cancer aux Etats-Unis a identifié plusieurs freins à la motivation des médecins, qui impactent négativement le recrutement (44) : -Tout d'abord, la volonté de garder le contrôle de la prise en charge thérapeutique du patient. En effet, l'essai clinique ajoute un intervenant externe dans le parcours de soin : le promoteur. Les médecins peuvent le percevoir comme un perturbateur à leur relation. -Ensuite, les médecins appréhendent parfois la charge administrative que va impliquer leur participation à un essai clinique. -Enfin, certains médecins considèrent que le traitement standard est le meilleur, surtout s'ils ont l'habitude de l'utiliser. Il est évident que l'intérêt du médecin pour la molécule développée conditionne le recrutement des patients dans son centre. Un des facteurs qui freine le recrutement est donc l'existence de traitements satisfaisants dans l'aire thérapeutique étudiée. A l'inverse, les investigateurs sont intéressés par des molécules qui apportent une innovation réelle et une réponse thérapeutique à un besoin non couvert dans une pathologie donnée. Pour ce genre de traitement, un fort recrutement peut être observé. L'importance de la question posée par la recherche, et son potentiel à changer réellement les pratiques, semblent être des facteurs clés (51). Parallèlement à ce facteur de motivation, un des défis est le manque de sensibilisation des médecins à l'importance de la recherche clinique. En France, les études de médecine prévoient peu de temps pour la formation à la recherche clinique. La formation théorique est très axée sur la méthodologie des essais et la lecture critique d'articles, tandis que les enjeux actuels de la recherche clinique et du recrutement sont peu ou pas abordés. Des étudiants externes et internes aux hôpitaux de Grenoble et Chambéry ont été interrogés à ce sujet. Il apparaît que les étudiants sont rarement informés des essais cliniques en cours dans les services. Les étudiants ont souligné la charge de travail qui leur est assignée et le manque de temps s'ils avaient à s'occuper d'essais cliniques, en plus de leurs tâches de routine. Un étudiant a confié ne jamais avoir de conversations sur des essais cliniques entre externes. • Une collaboration insuffisante entre les médecins traitants et les médecins investigateurs Les médecins de ville (« externes ») ont un rôle majeur pour adresser leurs patients vers un centre investigateur, pour leur donner la possibilité de participer à un essai clinique. Le problème étant qu'ils sont la plupart du temps peu informés des essais cliniques disponibles et des détails de ces études, comme les critères d'éligibilité et procédures requises pour l'inclusion. Par ailleurs, lorsque ces médecins envoient leurs patients vers des spécialistes pour participer à une étude clinique, les patients sortent au moins temporairement de leur parcours de soins, ce qui entraîne une perte de suivi mais également de revenu pour les médecins pendant l'étude. Au total, un rapport du centre Tufts CSDD (52) estime que les médecins adressent seulement 0,2% de leurs patients vers des essais cliniques. Presque 30% des médecins et 45% des infirmières affirment ne jamais être contactés par les centres investigateurs après leur avoir adressé un patient. Un plus grand nombre encore ne reçoit jamais les résultats des essais cliniques de leurs patients. • Des ressources hospitalières limitantes Le manque de ressources humaines dans les centres investigateurs est aussi un obstacle important à l'inclusion des sujets. Dans un sondage auprès de promoteurs et de centres investigateurs, la deuxième barrière au recrutement des patients, après l'identification de patients éligibles, était le manque de ressources humaines au niveau des centres pour le recrutement des patients (67% des répondants) (41). Les médecins sont souvent très occupés par la charge de travail liée à leurs patients, et peuvent manquer de support logistique notamment pour aider au recrutement (43). Le contrat entre le promoteur et le centre investigateur prévoit rarement d'emblée un budget dédié au support pour le recrutement. Par exemple, dans le contrat unique français la seule rémunération du temps consacré au recrutement est une heure de temps médical pour la consultation d'inclusion (information du patient par le médecin et recueil du consentement) quel que soit le type de recherche, et 15 minutes de suivi téléphonique. Mais il ne prévoit pas de rémunération pour les activités d'aide au recrutement, par exemple l'identification de patients éligibles au sein du centre, la communication entre investigateurs et médecins traitants. En France, les entrées et sorties de patients dans les CHU sont souvent assurées par les internes ou les externes, qui ne pensent pas toujours à proposer des essais cliniques aux patients. Le personnel hospitalier est généralement assigné à des tâches multiples et peu spécifiques, et manque de qualification (principalement dans les cas où il n'y a pas d'ARC dans les services). Un manque de coordination est souvent observé. Or, un manque de formation et d'expertise pour les essais dans les centres peut affecter le recrutement. Dans un sondage sur les besoins des investigateurs dans des essais cliniques de maladies rares, même les investigateurs expérimentés ont relevé un besoin de support pour la formation de leurs équipes dans la recherche clinique (37% des répondants), et dans la conduite d'essais cliniques internationaux (15% des répondants) (53).

D

  'après un sondage réalisé en 2002 portant sur les essais cliniques en oncologie, 83% de la population adulte pense que les essais cliniques sont essentiels ou très importants. Malgré cela, aux Etats-Unis, seulement 3% des patients atteints d'un cancer s'engagent dans un essai clinique[START_REF] Frank | Current challenges in clinical trial patient recruitment and enrollment[END_REF].Les facteurs de recrutement liés aux participants des essais cliniques sont nombreux. Trois points principaux sont souvent impliqués : un manque d'information des patients, des facteurs démographiques, et des facteurs psychosociaux. Ces facteurs sont régulièrement analysés en détails par le CISCRP, qui conduit des sondages chez des milliers de personnes d'origines diverses dans le monde pour comprendre les perceptions et les connaissances de la population sur la recherche clinique.• Un manque d'informationLes patients ne sont souvent pas informés des essais cliniques proposés. Ce serait l'une des principales barrières de participation pour les patients(54). Dans un sondage conduit chez 6000 patients cancéreux, 85% de ces personnes n'étaient pas au courant ou pas certaines de la possibilité de participer à des essais cliniques. Pourtant, 75% d'entre eux ont affirmé qu'ils auraient souhaité participer à un essai clinique s'ils avaient eu connaissance de cette option[START_REF] Frank | Current challenges in clinical trial patient recruitment and enrollment[END_REF].Dans un sondage international du CISCRP (48), 90% des personnes n'ont jamais eu la proposition de participer à un essai clinique par leur médecin (n= 10 200, toutes aires thérapeutiques confondues). Ce constat est cohérent avec le fait que les médecins traitants sont peu informés des essais cliniques disponibles. Les connaissances de la population générale sur la recherche clinique semblent s'être améliorées légèrement au cours des dernières décennies. Entre 2007 et 2013, un nombre significativement plus élevé de personnes affirment comprendre la signification du terme « étude de recherche clinique » (55). Ont pu contribuer l'accès croissant à l'information par internet et les réseaux sociaux, ou encore les efforts entrepris pour la transparence des résultats d'essais cliniques. Récemment, un sondage du CISCRP (56) a montré que la majorité (82%) des personnes se sentent bien informées au sujet de la recherche clinique en général. Mais les résultats indiquent que le niveau de connaissances reste superficiel. Par exemple, 33% des personnes qui se disent bien informées ne savent pas que toute nouvelle molécule doit être testée dans un essai clinique avant sa commercialisation. La moitié pense qu'il faut 5 ans ou moins pour développer un médicament. Or, un manque de connaissances impacte négativement les perceptions des personnes sur la recherche clinique. Statistiquement, les personnes moins bien informées sur la recherche clinique font moins confiance aux industries pharmaceutiques, pensent moins que la recherche clinique est importante pour découvrir de nouveaux traitements, sont moins intéressées d'être au courant d'essais conduits dans leur communauté, et pensent moins que les essais cliniques sont sûrs. Finalement, il existe réellement un manque de compréhension et de connaissances du rôle des essais cliniques dans le développement de nouveaux médicaments. En somme, l'information de la population sur la recherche clinique en général et sur les essais cliniques disponibles semble avoir son rôle dans la participation à des essais cliniques. La population générale appréhende l'importance de la recherche clinique, et ce depuis plusieurs dizaines d'années (57) : une meilleure communication et une meilleure information pourraient alors améliorer la participation des patients. Il est difficile pour les patients d'obtenir par eux-mêmes des informations sur les essais cliniques disponibles, car il n'existe pas d'outil dédié. Le registre d'essais cliniques clinicaltrials.gov est accessible au public, mais les informations qu'il contient sont complexes et peu compréhensibles pour des personnes qui n'ont aucune notion en recherche clinique.

Figure 7 :

 7 Figure 7 : Sondage du CISCRP : "En général, à quel point souhaiteriez-vous ou non participer à une étude de recherche clinique ?" (N = 5701 (2013) ; N = 12 009 (2015) ; N = 12 427 (2017) (56) (traduit)La proportion de personnes très motivées à participer à un essai clinique est

Figure 8 :

 8 Figure 8 : Volonté des personnes interrogées de participer à un essai clinique, en fonction de leur participation passée à un essai (N = 12 427)Une étude parallèle a montré que 94% des participants à des essais cliniques

Figure 9 :

 9 Figure 9 : Nombre d'essais cliniques enregistrés dans la base clinicaltrials.gov entre 2000 et 2018 (traduit)Notons que deux événements ont pu accentuer cette croissance : l'obligation,

Figure 10 :

 10 Figure 10 : Comparaison des investissements en R&D de l'industrie pharmaceutique et des nouvelles entités moléculaires (NME) (15)

Figure 11 :

 11 Figure 11 : Exemple de courbe de recrutement

randomisation 2 : 1 ( 2

 212 sujets dans le bras expérimental pour 1 dans le bras contrôle), au lieu d'une randomisation 1:1 (1 sujet dans le bras expérimental pour 1 sujet dans le bras contrôle) • Il est possible aussi de proposer une méthodologie en cross-over, c'est-àdire que le patient change de bras de traitement en cours d'essai. De cette manière, il est certain de pouvoir bénéficier du traitement le plus efficace.

Figure 12 :•

 12 Figure 12 : Essai de type cross-over (73)

Figure 13 : 3 . 1 . 3 .

 13313 Figure 13 : Principe du schéma adaptatif (75) (traduit)

••

  D'évaluer l'accès aux patients dans les centres • De mesurer les performances de recrutement des centres dans d'autres essais cliniques 1. Evaluer l'accès aux patients : utilisation des EHR Pour évaluer le potentiel de patients dans un essai donné, les EHR peuvent être utilisés à la fois par les promoteurs et par les centres investigateurs. La plateforme TriNetX permet au promoteur de localiser les sites ayant un potentiel de patients suffisant. (InSite permet d'avoir un nombre de patients par pays uniquement, et non par centre). Les hôpitaux, quant à eux, peuvent utiliser un réseau d'EHR ou leur base de données patient interne pour estimer objectivement le nombre de patients qui répondent aux critères d'éligibilité du protocole dans leur centre et/ou leur zone géographique. En effet, les établissements hospitaliers détiennent les clés d'identification qui permettent de ré-identifier les personnes détectées via la plateforme. Cette estimation peut être faite : • À un instant T : on évalue le nombre de patients répondant aux critères au moment de l'analyse • Sur une période donnée : on regarde le nombre de patients potentiellement éligibles qui ont consulté chaque mois pendant une certaine période. Cela permet d'estimer le taux de recrutement que le centre peut espérer atteindre, c'est-à-dire la vitesse de recrutement. Avec cette méthode, les centres s'affranchissent de la « loi de Lasagna » décrite plus haut. Les données obtenues sont une preuve documentée pour le promoteur au moment de l'étude de faisabilité. Cette méthode implique cependant que le centre utilise des EHR, et idéalement les praticiens de sa zone géographique également. Les principales limites des EHR pour identifier des patients éligibles sont les suivantes : Hétérogénéité des systèmes d'entrée de données et de codage (82): Les patients peuvent être traités par de multiples professionnels de santé qui opèrent indépendamment les uns des autres. Les systèmes d'EHR utilisés par chacun ne sont pas forcément liés, il est alors difficile de recouper les informations (d'où l'intérêt de créer des réseaux d'EHR comme EHR4CR).

•

  Qualité et exhaustivité des données : des données incomplètes, non standardisées ou dans un mauvais format peuvent empêcher l'identification d'un patient car il manquera des critères d'éligibilité. • Consentement : Les nouveaux outils de collecte et réutilisation des données de vie réelle mettent la donnée de santé du patient au coeur du débat. La population souhaite être mieux informée sur la façon dont sont collectées, stockées, protégées et exploitées les données de santé. C'est d'ailleurs l'un des résultats des Etats Généraux de la Bioéthique en 2018 (84). Les patients peuvent émettre des réserves sur l'utilisation de leurs données dans des conditions qu'ils n'accepteraient peut-être pas s'ils étaient complètement informés. En Europe, le RGPD (Règlement Général pour la Protection des Données) impose la condition de pseudonymisation et d'agrégation des données pour leur réutilisation dans le cadre d'une recherche clinique -moyennant quoi le consentement des patients devient non obligatoire (85).

Figure 14 :

 14 Figure 14 : Nombre moyen de patients par centre d'investigation dans les essais pivots soumis à l'EMA par région (19)

Tableau 3 :

 3 Taux de recrutement d'essais cliniques concurrentiels dans le myélome multipleCinq essais cliniques concurrentiels ont été répertoriés : ils correspondent à d'autres traitements testés dans la même indication. Pour l'essai clinique en question, au début de la faisabilité le taux de recrutement a été évalué à 0,86 patients par centre et par mois. Or, pour les essais cliniques concurrents on voit que le taux de recrutement varie entre 0,24 et 0,36. Les prévisions ont alors été revues à la baisse à 0,25 patients par centre et par mois. Cette étape est donc importante car elle permet de confronter les prévisions avec ce à quoi on peut s'attendre dans la réalité.

• 3 . 3 . 3 . 3 . 1 .• 3 . 3 . 2 .

 33331332 Les formations à dispenser aux équipes en interne et dans les centres investigateurs La communication avec les patients et les autres acteurs de l'essai : canaux, contenu, fréquence, etc • Le plan de suivi du recrutement Ce plan doit aussi prévoir des solutions pour maintenir le rythme de recrutement au cours de l'essai en cas de retards de recrutement (93) : recruter de nouveaux investigateurs et de nouveaux centres, fermer des centres inactifs, amender le protocole, organiser des réunions d'investigateurs pour les faire échanger sur l'étude et les motiver, envoyer des communications fréquentes aux investigateurs… La fermeture d'un centre qui n'inclut pas suffisamment de patients pourrait se décider par un écart défini entre la courbe d'inclusions réelles et la courbe théorique : si l'écart dépasse le seuil fixé le centre doit être fermé. Ce seuil, déterminé préalablement entre le promoteur et l'investigateur, pourrait apparaître dans le contrat. Il permettrait à la fois au promoteur d'avoir un critère concret pour la fermeture d'un centre, et à l'investigateur de prioriser l'investissement en recherche clinique en termes de ressources humaines et de temps. En conclusion, la planification est un facteur clé, elle permet d'être proactif plutôt que réactif en anticipant au maximum. Méthodes de communication et d'identification des patients Le « e-screening » : utiliser les EHR pour identifier des patients éligibles L'identification de patients éligibles étant l'une des principales difficultés liées au recrutement, des méthodes pour cibler la population à inclure sont indispensables. Comme nous l'avons vu, les EHR sont exploités pour estimer des taux de recrutement lors de l'étude de faisabilité et aider à choisir des centres investigateurs. Mais ils peuvent être aussi utilisés en interne dans les centres pour identifier des patients au moment du recrutement, qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion : c'est ce qu'on appelle le « e-screening ». Brièvement, avec l'utilisation de plus en plus généralisée des dossiers patients informatisés, la plupart des données cliniques produites au cours d'une venue à l'hôpital sont consignées dans une base de données structurée. Dans ce système, les données deviennent accessibles par des requêtes plus ou moins fines. On peut, par exemple, demander au système d'identifier toutes les femmes âgées de 35 à 55 ans qui ont subi une mastectomie pour une prise en charge d'un cancer du sein. Ensuite, on peut demander une extraction de n'importe quelle donnée clinique, biologique, pharmacologique ou d'imagerie pour ces patients, tant que ces données ont été implémentées au bon endroit dans la base au moment de la saisie. Par le même mécanisme, il devient possible d'identifier les patients susceptibles d'être inclus dans telle ou telle étude clinique. Les patients ainsi identifiés sont notifiés au médecin qui peut les contacter pour planifier une visite. L'utilisation des EHR a plusieurs avantages, en particulier : • Un gain de temps et une baisse de charge pour les médecins, qui sont souvent très sollicités et n'ont pas toujours le temps nécessaire pour identifier des patients • Une diminution du nombre de patients à « pré-recruter » car le taux de déperdition diminue grâce à un meilleur ciblage des critères d'éligibilité (ce qui fait également gagner du temps aux investigateurs) L'efficacité du e-screening a été démontrée dans plusieurs études, et cette méthode est de plus en plus utilisée (41,94-97). Dans un essai américain (98), sur 300 patients identifiés qui ont été contactés, 84% ont répondu positivement ce qui représente une amélioration majeure par rapport aux 10% souvent observés dans l'industrie. Cette stratégie est d'autant plus pertinente que les patients semblent être d'accord pour utiliser leurs EHR dans le but d'identifier un essai clinique approprié pour eux (93% selon un sondage du CISCRP (99)). Pour rappel, les promoteurs industriels ne peuvent pas identifier des patients directement du fait de la pseudonymisation des données sur les plateformes : seuls les établissements qui génèrent ces données peuvent identifier leurs propres patients. Compte tenu des limites des systèmes d'EHR évoquées plus haut, leur utilisation requiert plusieurs points : Renseigner les données des patients de manière exhaustive • Renseigner dans le système les critères d'éligibilité pour chaque essai, de manière précise • Idéalement ajouter un processus de codage des données cliniques qui sont renseignées en texte libre. L'efficacité de cette méthode est variable en fonction de la nature des essais, du type de pathologie et de la quantité de données disponibles. Ainsi, l'intérêt est moindre pour des pathologies aigües, par exemple un syndrome coronarien aigu. En effet, les patients ont généralement peu de données enregistrées dans les hôpitaux, ou seulement de manière ponctuelle, donc il n'est pas possible de déterminer s'ils répondent ou non aux critères d'éligibilité via ce système. A l'inverse, des pathologies comme le diabète ou les maladies cardiovasculaires chroniques sont compatibles avec ce système car le patient consulte régulièrement donc ses données peuvent être enregistrées sur une longue période. Cela a été montré par une étude sur les performances de recrutement d'un système de santé américain, Geisinger, dans 5 essais cliniques sur des maladies cardiovasculaires chroniques (79). Geisinger possède un système d'EHR dont il s'est servi pour identifier des patients pour chacun des essais, puis les contacter par courrier (ou directement par le médecin) et par téléphone. L'institution Geisinger a rempli ses objectifs d'inclusion pour les 5 essais ; elle a été le meilleur recruteur pour 3 d'entre eux. Les EHR peuvent enfin être utiles lorsque des décisions thérapeutiques doivent être prises rapidement, ainsi que dans le cas de maladies rares (100). La solution des EHR est peu appropriée dans les pays émergents où le système est peu développé. Concernant les nouvelles plateformes mondiales d'EHR (TriNetX, Insite), peu de données sur leur efficacité sont disponibles à l'heure actuelle, mais elles sont de plus en plus largement utilisées car très prometteuses. Dans une étude en oncologie promue par un industriel, un centre ayant rejoint la plateforme Insite a recruté 5 fois plus de patients que les autres centres participant à l'étude au bout de 8 mois de recrutement, et 6 fois plus au bout de 14 mois. Ce centre a atteint ses objectifs de recrutement 3 fois plus rapidement que prévu (101). Les promoteurs doivent avoir conscience du potentiel des systèmes d'EHR et de leur expansion. Le budget à l'échelle des centres pour un tel système est conséquent, mais le retour sur investissement peut être élevé. Il serait donc stratégique pour les promoteurs d'encourager le développement des bases d'EHR pour améliorer le recrutement (si le type d'étude s'y prête), en leur apportant un soutien financier supplémentaire ou par des campagnes d'information et de formation. À l'heure actuelle, la plupart des données pertinentes n'existent pas dans les EHR, et ce qui existe est difficile à chercher dans les fichiers (102). Des efforts sont donc encore à faire. Choix des canaux de communication et du contenu Pour faire connaître un essai clinique, motiver et engager les personnes, il est essentiel de développer une communication adéquate s'adressant aux acteurs clés via des canaux adaptés à la population visée. Ces méthodes de communication doivent s'aligner sur la réglementation et la culture propres à chaque pays où la recherche est conduite. L'élaboration du plan de communication pour le recrutement doit d'abord passer par l'identification de toutes les parties prenantes et partenaires qui seront impliqués : les patients, leurs familles et soignants, les associations de patients, les investigateurs, les équipes des centres. Ces personnes pourront aider à élaborer des messages clés, contenant les informations importantes sur l'essai, le rationnel et l'intérêt de participer à l'étude. Il faut se demander ensuite où la population de patients peut être trouvée :

  Le médecin est une ressource d'information importante pour le patient car c'est une personne de confiance. Dans un sondage du CISCRP, 52% et 41% des personnes interrogées citent respectivement le médecin traitant et un médecin spécialiste comme étant leur source d'information de choix. Cependant dans les faits, le médecin est une source d'information pour seulement 20% d'entre eux (« actual sources used »)

Figure 15 : 47 )•

 1547 Figure 15 : Sources d'information sur la recherche clinique pour les patients (préférées vs réel), N=5701(47)Ces chiffres suggèrent que la communication par les médecins pourrait être

Figure 16 :Figure 17 :

 1617 Figure 16 : Risques perçus par la population vis-à-vis des essais cliniques (56) (traduit)

2 .

 2 Les méthodes utilisant les nouvelles technologies En 10 ans, Internet a dépassé les médias comme source principale d'informations sur la recherche clinique :

Figure 18 :

 18 Figure 18 : Principaux canaux de communication par lesquels les personnes sont informées sur les essais cliniques (47) Internet donne effectivement accès à des sources d'informations complètes

Figure 19 : 48 )

 1948 Figure 19 : Moyens d'informations que la population déclare privilégier au sujet des essais cliniques (48)

Figure 20 :

 20 Figure 20 : Principe du recrutement digital (images : Trialspark www.trialspark.com)

••

  Manque d'équilibre perçu par les équipes entre toutes les stratégies de recrutement proposées (certaines équipes préfèrent certaines méthodes à d'autres) et manque d'enthousiasme pour les évaluer ; Problématiques scientifiques : la puissance de détection de l'effet d'une méthode sur le recrutement peut être faible ; la taille de l'échantillon peut être insuffisante. Des chercheurs ont tenté d'évaluer 40 méthodes pour améliorer le recrutement dans 42 essais contrôlés randomisés (réels ou hypothétiques) (39). Les interventions utilisées étaient très variables, ce qui a rendu difficile le regroupement des données. Même les études ayant la même stratégie de recrutement étaient en général suffisamment différentes pour que le regroupement soit inapproprié. Finalement, sur les 40 interventions, seulement 3 ont semblé avoir un impact significatif sur le recrutement : des rappels téléphoniques aux personnes contactées n'ayant pas donné de réponse, une approche proactive pour contacter des participants potentiels, et un schéma de randomisation en ouvert. Le niveau de preuve de ces 3 stratégies était faible et l'hétérogénéité importante, et l'étude précise que des évaluations complémentaires seraient nécessaires.Même si une telle évaluation était faite, il resterait difficile de généraliser le choix de l'une ou l'autre des stratégies. Comme nous l'avons vu, les solutions de recrutement doivent être adaptées à chaque essai clinique selon la population, la pathologie, la démographie, le type d'essai, etc. Une stratégie peut être très efficace pour un essai mais inutile dans un autre cas.

3. 4 . 2 . 3 . 3 . 4 . 3 .•

 423343 Retours d'expérience Dans une optique d'amélioration continue du recrutement, il serait utile de rédiger systématiquement des retours d'expérience et recommandations pour les essais futurs. Ces recommandations comporteraient les détails sur la période de recrutement dans l'essai en question, en comparant les prévisions avec le recrutement finalement obtenu (délais, nombre de patients). Lors d'un retard des inclusions, les causes identifiées doivent être expliquées, ainsi que les impacts sur l'essai. Les solutions mises en place doivent être détaillées, et leur efficacité évaluée. De même, lorsqu'un essai a recruté de manière efficace dans les délais établis, il sera important de reporter les méthodes utilisées et d'expliquer ce qui a permis de respecter les délais. Ces retours d'expérience pourraient servir de base pour les essais cliniques suivants. En recoupant les données d'efficacité issues des différents essais, les promoteurs pourraient même standardiser des stratégies de recrutement à mettre en place en fonction du type d'essai. De nouvelles compétences nécessaires L'innovation est fréquemment facilitée par une collaboration entre plusieurs disciplines car chacune apporte son expertise pour imaginer des solutions à un besoin ; sur la même idée, le recrutement pourrait être amélioré par un regroupement d'expertises dédiées à cette activité. Voici trois exemples d'expertises envisageables : Le recrutement représente généralement l'une des activités du chef de projet de l'essai clinique. Au vu de la complexité du processus de recrutement et des difficultés rencontrées par les promoteurs pour gérer cette activité, une solution serait de faire appel à des consultants experts en recrutement. Ces personnes apporteraient leur expertise en travaillant avec des médecins expérimentés pour revoir les facteurs démographiques et les données historiques avant d'initier le programme de recrutement. Ceci afin d'aider, par exemple, à élaborer les messages de communication pour le recrutement et atteindre de manière effective la population de patients potentiels. Ces consultants aideraient également à planifier le recrutement et proposeraient les stratégies de recrutement les plus adaptées selon leur analyse. Puis ces personnes apporteraient un soutien au chef de projet pour le suivi des inclusions pendant la période de recrutement. On peut imaginer également faire appel à des experts en modélisation pour élaborer des modèles prédictifs du taux de recrutement : ce modèle intègrerait tous les paramètres pouvant modifier le recrutement, et les différents scénarii possibles. Il serait ainsi possible de planifier le recrutement selon une approche prédictive, en fonction des différents paramètres propres à un protocole. D'un point de vue financier, il sera de plus en plus important de faire intervenir des experts capables d'aider les promoteurs à évaluer les différentes stratégies envisagées en prenant systématiquement en compte le rapport coûts/bénéfices. Les coûts engendrés par un retard de recrutement, le coût réel de la mise en oeuvre de la solution et les résultats attendus en termes d'efficacité sont encore trop peu pris en compte dans le choix de la bonne stratégie. En conclusion, devant la criticité de l'étape du recrutement des patients dans les essais cliniques, les industries pharmaceutiques se tournent vers des solutions innovantes. Elles exploitent les ressources offertes par le numérique et l'utilisation de bases de données pour cibler spécifiquement des centres investigateurs et des patients pouvant répondre aux critères de l'essai clinique, optimiser les protocoles, et communiquer de manière efficace. Cependant, malgré toutes ces stratégies mises en place, l'intérêt global des médecins pour la molécule développée reste un facteur majeur dans l'efficacité du recrutement. Un essai testant une molécule prometteuse, répondant à un fort besoin thérapeutique et dont des résultats positifs d'efficacité et de sécurité ont déjà été publiés aura bien plus de chances de recruter des patients qu'une molécule peu connue et développée dans un environnement à forte concurrence. Perspectives Revenons d'abord sur les trois principaux enjeux liés aux problématiques de recrutement -scientifique, financier, éthique. Chacun apporte des considérations et priorités différentes, mais leur équilibre est indispensable pour permettre la pérennité de la recherche clinique. L'aspect éthique rappelle la finalité des activités de recherche : améliorer la prise en charge des patients en mettant à disposition de nouveaux traitements plus efficaces et/ou mieux tolérés que ceux qui sont déjà sur le marché (s'il en existe). En cela l'enjeu éthique peut permettre d'équilibrer les différentes considérations, en se rappelant que le patient doit être considéré comme une fin et non comme un moyen. Les enjeux financiers sont actuellement une source de préoccupation importante pour les industries du médicament, dans un contexte où la durée et les coûts de R&D ne cessent de croître, avec une concurrence croissante et une réglementation de plus en plus exigeante. Le recrutement des patients est une étape « cible » pour faire face à ces défis, étant l'une des principales sources de dépenses de temps et d'argent. Dans ce contexte, il faut être vigilant à ce que ces enjeux financiers, bien qu'essentiels, n'empiètent pas sur les autres. Les solutions d'amélioration du recrutement, si elles permettent d'accélérer les essais cliniques, doivent aussi pouvoir répondre aux questions suivantes : quels sont les besoins des patients ? Cette solution respecte-t-elle l'autonomie du patient dans son choix de consentir au protocole de recherche ? L'analyse des causes des difficultés de recrutement a fait apparaître des points clés : Des protocoles trop complexes. Une relation de causalité n'a pas été réellement établie entre la complexité croissante des protocoles (en termes de nombre de critères d'éligibilité et d'interventions) et les difficultés de recrutement ; probablement à cause du nombre de facteurs qui peuvent jouer sur le recrutement. Toutefois, la tendance est très nette et les données d'études suggèrent que, tandis que les conceptions de protocole sont devenues plus ambitieuses et exigeantes, le recrutement et la conduite des études sont devenus moins efficaces. • La concurrence est un frein évident. Dans ce contexte, la question se pose de savoir si l'on fait trop d'essais ? Avec l'essor des « big data », l'utilisation de données existantes devrait être optimisée et la place des études observationnelles pourrait être reconsidérée (ce point sera repris plus loin).

• 1 .

 1 avec une bonne planification, étant donné la multiplicité des facteurs externes pouvant intervenir, y compris entre l'étude de faisabilité et le recrutement. Parmi les solutions mises en place par les promoteurs pour améliorer le recrutement, les outils digitaux font l'objet d'un grand engouement. Les EHR paraissent utiles pour choisir des centres de manière plus objective et donc plus efficace. Cela peut jouer significativement sur le recrutement car aujourd'hui encore, le choix des centres est souvent guidé par une relation préexistante entre l'investigateur et le promoteur, et le budget. Les plateformes d'EHR sont également très prometteuses pour la construction de protocoles réalistes répondant aux besoins. Leur limite principale est liée au fait que les hôpitaux ne disposent pas tous des données de patients sous format numérique approprié, de ce fait les données de patients ne sont souvent pas disponibles ou exploitables. Des efforts sont cependant en cours et on peut s'attendre d'ici quelques années à une bonne efficacité de ce système. Concernant l'identification et le recrutement des patients en ligne, qui a suscité un grand intérêt à sa création, les promoteurs se sont rapidement rendu compte que cette solution n'était pas applicable à tous les types d'essais cliniques. Ce modèle innovant de recrutement pose une nouvelle fois des questions éthiques, puisque le premier canal d'information, traditionnellement le médecin, se voit remplacé par une page internet. D'un côté, on rend le patient plus autonome et plus acteur de sa participation à un essai clinique, ce qui est primordial. D'un autre côté, cette solution peut fragiliser la relation médecin-patient, et la légitimité du médecin dans le processus. C'est, au fond, une piste intéressante, mais nous manquons encore de recul pour tirer des conclusions. Les difficultés de recrutement apparaissent finalement comme le symptôme d'un modèle de développement clinique en crise, qui devient peut-être obsolète par rapport à la réalité du monde actuel et qui n'est peut-être pas appelé à durer : Du fait d'une réglementation de plus en plus lourde et des exigences des agences réglementaires pour la mise sur le marché • D'une concurrence croissante • D'une approche de plus en plus personnalisée, centrée sur le patient, et des caractéristiques des pathologies étudiées • D'une complexité croissante des protocoles, conséquence des points énumérés ci-dessus • De coûts et délais qui ne cessent d'augmenter L'avenir des essais cliniques : Quelle place pour le recrutement ? Une transformation de la nature et de la manière de conduire les essais cliniques est déjà en cours, et pourrait bouleverser les problématiques de recrutement que l'on connaît aujourd'hui. Elle est permise par la révolution digitale que notre société actuelle est en train de vivre. Différents modèles se développent : Les études cliniques observationnelles, en vie réelle Idéalement réalisées après la mise sur le marché d'un médicament, elles suscitent de plus en plus d'intérêt et se développent depuis l'avènement des « big data ». Elles sont moins coûteuses, plus représentatives car effectuées chez de plus grandes populations de patients en vie réelle, sans critères restrictifs, et n'ont pas autant de contraintes liées au recrutement. Elles ont aussi l'avantage de pouvoir inclure les populations sous-représentées. L'inconvénient est que ces études sont exposées à des facteurs de confusion (biais potentiels), d'où le fait qu'on ne les utilise actuellement qu'en complément des essais cliniques contrôlés randomisés. 2. L'essai clinique à distance : A l'image des solutions de télémédecine qui se mettent de plus en plus en place dans le soin courant (117), dans l'essai clinique à distance les participants enregistrent les données cliniques, comme les signes vitaux et les symptômes, depuis leur domicile, grâce à des dispositifs technologiques « portables ». Les données recueillies sont envoyées au médecin qui peut assurer un suivi à distance en temps réel. Un bon exemple de dispositif est le détecteur de glycémie dans le suivi du diabète, ou encore le tensiomètre, reliés à des applications mobiles. En parallèle, des téléconsultations permettent au patient d'être suivi par le médecin tout en restant chez lui. Ainsi les centres d'investigation sont le domicile des patients. Cela supprime les contraintes de déplacement liées aux visites, qui rappelons-le peuvent être un obstacle important dans le recrutement. Les inégalités sont réduites, puisque toute personne éligible ayant accès à la technologie peut y participer, y compris les personnes incapables de se déplacer (personnes âgées ou handicapées, distances importantes…). Dans ce modèle d'essai clinique à distance, le recrutement est effectué en ligne. Les premières études cliniques réalisées totalement à distance commencent à voir le jour. Le laboratoire Pfizer a été pionnier dans le domaine, avec une étude randomisée en 2011 testant un médicament contre l'hyperactivité vésicale (118). Cette étude n'a cependant pas abouti, en grande partie à cause des difficultés de recrutement. Les méthodes en ligne utilisées paraissaient incompatibles avec l'âge de la Dans ce contexte de changement, une question se pose : quel niveau d'effort doit être investi pour trouver des solutions innovantes d'amélioration du recrutement, si le modèle de développement clinique actuel n'est pas appelé à durer ? Qui sait si dans 10 ans, le gold standard qu'est l'essai contrôlé randomisé existera toujours ? Trouver des solutions au recrutement a cependant tout son sens, au moins pour le court terme, car cette mutation, si elle se produit comme on le prévoit, mettra du temps à se mettre en place. Laure MANCERON LE RECRUTEMENT DES PATIENTS DANS LES ESSAIS CLINIQUES INDUSTRIELS : PROBLEMATIQUES ACTUELLES ET PERSPECTIVES D'AMELIORATION RÉSUMÉ : Dans l'industrie pharmaceutique actuelle, le recrutement des patients dans les essais cliniques pourrait représenter un défi plus grand que celui de découvrir le prochain médicament « blockbuster ». La grande majorité des essais cliniques n'atteignent pas leurs objectifs de recrutement, pouvant conduire à des retards, un arrêt prématuré de l'essai ou encore l'impossibilité de conclure sur des résultats par manque de puissance statistique. Aux conséquences scientifiques et financières s'ajoutent des considérations éthiques, le patient étant au coeur de la recherche. Les promoteurs d'essais cliniques réfléchissent alors à de multiples stratégies axées principalement sur la conception des protocoles, le choix des centres investigateurs et l'identification des patients. De nouvelles solutions ont émergé et continuent de se développer avec l'essor du numérique et l'utilisation croissante de bases de données électroniques de santé. L'efficacité de ces méthodes semble toutefois dépendante du type d'essai, et des analyses supplémentaires seraient nécessaires pour conclure sur leur utilité. L'expérience montre que de multiples facteurs influent sur la vitesse du recrutement, les principaux étant l'intérêt des médecins pour la molécule développée, l'environnement concurrentiel et la conception de l'essai. Dans les années à venir, les incertitudes liées au recrutement et à l'environnement changeant des essais cliniques vont demander aux industries pharmaceutiques des capacités d'adaptation et de mobilisation des ressources nécessaires pour qu'elles soient capables de gérer des imprévus. MOTS CLÉS : Essai clinique, Recrutement, Délais, Promoteur Industriel, Patient, Investigateur FILIÈRE : Industrie

1.2.5. Les associations de patients Les

  Pour obtenir un support dans la gestion et la conduite d'un essai clinique, une industrie pharmaceutique peut faire appel à une CRO. L'objectif est d'avoir une expertise spécifique et de réduire les coûts. Les CRO peuvent avoir la charge de tout ou partie d'un essai, et le recrutement des patients est l'une des tâches pouvant être confiée à une CRO. Bien que le promoteur puisse déléguer des fonctions à une CRO, c'est bien le promoteur qui a la responsabilité de l'aspect juridique et de la qualité de l'essai clinique.

	Prenons l'exemple d'un critère principal quantitatif (pression artérielle
	systolique, données biologiques…) pour comparer deux groupes de traitement. Il
	faut définir :
	1.1.3. Processus de recrutement
	-La différence attendue entre les moyennes (ou les médianes par exemple)
	Le recrutement se définit par le processus au cours duquel des sujets
	du groupe A et du groupe B
	potentiellement éligibles sont identifiés, informés au sujet de l'essai clinique, puis
	-Les écart-types de ces moyennes,
	inclus dans l'essai par les médecins investigateurs suite à l'obtention de leur
	-Le risque alpha (5%, si l'on réalise une seule comparaison) : c'est le risque
	consentement éclairé. L'objectif du recrutement est d'inclure dans l'étude un
	de conclure à tort à une différence entre les deux traitements
	complique la faisabilité de l'étude, implique des coûts et du temps
	supplémentaires et pose des questions éthiques.

association, un établissement de soins, ou un médecin par exemple. Le promoteur rédige le protocole de l'essai clinique et fixe le nombre de patients à inclure ; il choisit également les centres investigateurs. Le promoteur est garant du respect du protocole, des réglementations en vigueur et des GCP lors de la conduite de l'essai clinique. Nous considérerons ici les essais cliniques promus par les industries pharmaceutiques. En effet les enjeux et problématiques du recrutement pour les industriels diffèrent des essais académiques. Dans le premier cas, le développement d'un nouveau médicament a pour finalité d'élargir le portefeuille de médicaments du laboratoire et de générer du profit, notamment pour pérenniser ces activités de recherche et développement. L'étape de R&D est soumise à des contraintes de temps liées à une durée de brevet limitée. Dans ce contexte, la période du recrutement est un élément clé car elle conditionne la mise sur le marché du médicament en développement. Dans le second cas, la recherche a pour objectif de comprendre les mécanismes d'une pathologie, générer des preuves basées sur l'expérience clinique pour guider les pratiques, et améliorer la santé publique et le soin. Il n'y a pas de pressions d'accès au marché. Cependant, les établissements de santé ont moins de ressources financières et humaines dédiées aux essais cliniques ; c'est la raison pour laquelle le recrutement peut facilement représenter une difficulté. 1.1.2.2. L'investigateur L'investigateur a pour rôle de diriger et surveiller la réalisation de l'essai clinique. Pour les essais cliniques interventionnels portant sur un médicament, l'investigateur est généralement un médecin (selon le type d'essai clinique et la réglementation locale, il peut s'agir d'un dentiste ou d'une sage-femme par exemple). Il doit posséder des qualifications et une expérience appropriées (1). C'est l'investigateur qui est responsable de vérifier l'éligibilité des patients au protocole, et c'est généralement lui qui proposera au patient de participer à l'essai s'il est éligible. Il est aussi responsable d'informer le patient sur les risques et bénéfices attendus de l'étude. Chaque investigateur doit recruter un nombre suffisant de patients, discuté au préalable avec le promoteur. Ce nombre de patients prévisionnel est indiqué dans le contrat signé par les deux parties. Le centre investigateur, ou site, est le lieu où la recherche est conduite : ce sont des hôpitaux, des cliniques ou des centres de recherche. Si l'essai clinique est réalisé dans plusieurs centres, et donc par plusieurs investigateurs, l'essai est dit multicentrique.

1.1.2.3. Les « Contract Research Organisations » (CRO)

1.1.2.4. Les patients

Un patient souhaitant participer à un essai clinique doit répondre aux critères d'éligibilité définis par le protocole d'essai clinique. S'il est sélectionné, il devra signer un formulaire de consentement après que le médecin se sera assuré de la bonne compréhension de l'essai par le patient. C'est le patient qui prend la décision de participer ou non à un essai clinique, en cela il est un acteur de premier plan dans le recrutement. 1.associations de patients sont des organisations non lucratives dans lesquelles les patients (et/ou soignants lorsque les patients sont incapables de se représenter eux-mêmes) représentent une majorité des membres du conseil d'administration. Les associations de patients ont pour rôle de représenter et défendre les intérêts des patients : certaines dans une pathologie donnée, d'autres pour un ensemble de patients. Nous verrons que les associations de patients sont des partenaires importants pour les industries pharmaceutiques à impliquer dans les essais cliniques et notamment dans la stratégie de recrutement. nombre suffisant de participants appropriés, représentatifs de la population cible et permettant d'avoir une bonne puissance statistique. Les objectifs de recrutement des sujets dans une recherche clinique sont établis en amont de l'initiation de l'étude. Le nombre cible de participants est documenté dans le protocole, il est fixé par le promoteur en se basant sur des hypothèses statistiques. Pour calculer un nombre de sujets nécessaires, il faut au préalable définir un objectif principal associé à un critère principal. Les hypothèses du calcul du nombre de sujets nécessaires seront faites sur ce critère principal. En général, ceci est possible en analysant la littérature existante sur le domaine. Il est important de bien définir les hypothèses statistiques de calcul, c'est-à-dire de bien estimer l'effet attendu. En effet, si l'on surestime l'effet attendu, il y a moins de sujets à inclure mais on minimise la puissance statistique et les chances de conclure. A l'inverse, si l'on sous-estime l'effet attendu, il faut inclure beaucoup plus de participants, ce qui -La puissance (1-β, au minimum à 80%) : c'est la probabilité de conclure à une différence entre les deux traitements, sachant que cette différence existe effectivement. Le nombre de patients à inclure est défini à partir de ces hypothèses de calcul. Une étude de faisabilité permet ensuite d'estimer le nombre de sujets potentiellement traités par chaque centre investigateur, ainsi que la durée du recrutement. Le recrutement des participants est une étape clé puisqu'il a un impact direct et majeur sur la validité des résultats d'un essai clinique. Les différentes étapes du recrutement sont représentées dans la figure cidessous :

Cadre juridique et éthique international 1.2.1. Les prémices d'une réglementation de la recherche clinique et du consentement : le Code de Nuremberg

	3. Signature du consentement recherche chez l'être humain est soumise à une réglementation précise qui
	Promofon Si les patients satisfont à ces exigences initiales, une consultation a lieu au Informafon des sujets encadre entre autres le processus de recrutement.
	Consentement Idenfficafon cours de laquelle l'investigateur passe en revue tous les éléments de l'essai Sujets potenfels idenffiés Sujets ayant signé clinique avec le sujet candidat. Il l'informe en particulier de l'objectif de l'étude et pour produire leur propre réglementation. Les GCP listent les obligations du Voici les principaux textes qui aujourd'hui guident les pratiques de recherche Sujets n'ayant pas signé des risques et bénéfices potentiels. Le patient, s'il accepte de participer, doit alors Chacune des cinq étapes présentées ci-dessus peut représenter une barrière Si la médecine a ses règles de pratique et d'éthique depuis Hippocrate au IVe clinique en termes scientifiques et éthiques : promoteur et de l'investigateur dans le processus de recrutement : par exemple,
	Randomisafon Test de screening signer un formulaire de consentement. Le consentement du patient à l'essai Sujets inclus dans l'étude Sujets randomisés Sujets non randomisés Sujets non éligibles clinique doit être « libre et éclairé » (ce point est repris plus loin). 4. Inclusion pour le recrutement des patients. Ce manuscrit détaillera les obstacles promoteurs de l'industrie pharmaceutique. Les problématiques liées au maintien siècle. C'est l'Histoire récente qui a engendré la création de règles rigoureuses, la La Déclaration d'Helsinki (5) est la référence universelle en matière d'éthique Le rapport Belmont, texte américain, a également suivi l'affaire de Tuskegee. régulièrement rencontrés et présentera les perspectives d'amélioration pour les siècle avant JC, l'apparition d'une réglementation spécifique aux essais cliniques, et dans le même temps au recrutement des participants, date seulement du XXe l'approbation des procédures de recrutement par un comité d'éthique, l'information Rapport Belmont (1979) Déclarations d'Helsinki (1964) et de Tokyo (1975) des sujets, le consentement écrit.
	des patients dans les essais ne seront pas détaillées ici.
	2012 ; Le cas Biotrial a
	conduit en 2016 à la publication d'un décret d'application de cette loi (un essai
	clinique de phase I, réalisé par la société Biotrial, avait entraîné le décès de l'un
	des volontaires et l'hospitalisation de cinq autres). Parmi les autres textes
	encadrant la recherche clinique en France, on peut citer le Code de Santé
	Publique (11), la loi Bertrand (12) ou encore la loi Informatique et Libertés (13).
	Les 70 dernières années ont donc vu l'émergence rapide de différents codes,
	réglementations et actes visant à instaurer une recherche éthique chez l'Homme,
	avec le consentement du patient comme élément central. Ainsi aujourd'hui toute

L'éligibilité du patient au protocole d'essai doit ensuite être confirmée grâce à des examens spécifiques qui sortent de la prise en charge habituelle du patient et des soins courants. Si l'éligibilité est confirmée, le patient est inclus. Dans le cas contraire, le patient ne peut pas être inclus et est considéré comme « screenfailed » (échec d'inclusion). Le rapport entre le nombre de sujets potentiels identifiés et le nombre de sujets finalement inclus dans l'étude donne le taux d'inclusion.

5. Randomisation

Suite à l'inclusion, le patient est randomisé dans le cas d'un essai comparatif : il est affecté à l'un des groupes de traitement. La randomisation peut être stratifiée sur un ou plusieurs facteurs afin d'assurer l'équilibre de répartition de ce(s) facteur(s) au sein des deux groupes de traitement. Les facteurs de stratification peuvent être des facteurs pronostiques ou pour lesquels une interaction avec le traitement est possible, tous facteurs pour lesquels il n'est pas souhaitable d'observer une prévalence différente entre groupes de randomisation : par exemple, si la maladie a deux formes de gravité différentes, on ne souhaite pas que les malades de forme grave soient plus nombreux dans le groupe A que B du seul fait du hasard. La randomisation stratifiée consiste alors à réaliser une liste de randomisation entre A et B pour chaque strate ainsi définie, assurant un équilibre entre les groupes de traitement.

Le processus de recrutement décrit est soumis à une réglementation stricte afin de protéger les participants et de préserver la validité interne des essais.

Cette réglementation s'inscrit dans un cadre juridique et éthique général des essais cliniques qui s'est construit relativement récemment. 1.2. mise en place d'autorités de régulation et l'apparition de nouveaux acteurs (départements d'opérations cliniques, CRO, attachés de recherche clinique…). Pendant la seconde Guerre Mondiale, des médecins nazis ont mené des expérimentations médicales douloureuses et souvent mortelles sur des prisonniers, sans leur autorisation. Ce scandale a entraîné des réflexions éthicojuridiques dans l'intérêt de la protection des personnes recrutées et impliquées dans la recherche, et un besoin de textes universels normatifs pour organiser et réglementer la recherche. C'est ainsi que le Code de Nuremberg (4) a été écrit à l'issue du Procès de Nuremberg en 1947, qui a jugé les responsables de ces expérimentations. Ce texte à portée internationale est à l'origine de la notion de protection des personnes pour les essais cliniques. Il identifie le consentement volontaire du sujet comme requis absolu pour la conduite de recherche impliquant des sujets humains. L'intérêt et la protection des sujets participants passent alors au premier plan devant les intérêts scientifiques. Le Code de Nuremberg est le premier texte universel qui a posé les jalons de la réglementation de la recherche clinique. Il a défini les premiers requis pour le recrutement des participants. 1.2.2. Principes juridiques et éthiques actuels Depuis Nuremberg, l'Histoire crée le droit ; les textes réglementaires internationaux et nationaux sont souvent la conséquence d'incidents sanitaires. pour les expérimentations humaines. Elle a été publiée en 1964 par l'Association médicale mondiale pour guider les médecins dans la conduite d'essais cliniques. Ce texte a été rédigé dans le contexte de l'affaire du thalidomide : les propriétés tératogènes de cette molécule n'avaient pas été identifiées pendant les essais cliniques et ont atteint plus de 20 000 foetus de 1957 à 1961 (6). La Déclaration d'Helsinki a été amendée plusieurs fois, notamment en 1975 avec la Déclaration de Tokyo (7) suite à l'étude de Tuskegee (8) : un essai mené chez 600 participants Afro-Américains pour mieux comprendre l'évolution de la syphilis lorsqu'elle n'est pas traitée. Les patients n'avaient pas donné leur consentement « éclairé » car ils n'ont pas été informés de leur diagnostic, ni du fait qu'un traitement efficace (dont ils ont été délibérément privés) existait. La Déclaration d'Helsinki impose depuis lors de soumettre tout protocole de recherche à un comité d'éthique indépendant (ou Comité de lecture institutionnel, « IRB », aux Etats-Unis). Elle introduit également la notion de consentement libre et éclairé du patient avec la nécessité de donner des informations pertinentes sur l'état de la science. Toute disposition réglementaire concernant les essais cliniques a l'obligation de respecter les principes de la Déclaration d'Helsinki : d'après l'article 10 « Les protections garanties par la présente Déclaration aux personnes impliquées dans la recherche ne peuvent être restreintes ou exclues par aucune disposition éthique, légale ou réglementaire, nationale ou internationale » (5). Il donne des règles communes pour mener un essai clinique aux Etats-Unis. Il pose les trois principes éthiques suivants : respect des personnes, bienfaisance (balance bénéfice-risque favorable) et justice (sélection et recrutement équitable, traitement juste des sujets). Déclaration de Manille (1981) Ce texte reprend les principes de la Déclaration d'Helsinki, notamment sur le consentement des sujets, et y apporte des spécificités pour les populations vulnérables (femmes enceintes, enfants, déficients mentaux…). ICH GCP E6 (1996) (1) Afin de réduire les incohérences entre pays dans la pratique des essais cliniques, et pour aider les pays à implémenter les principes du Code de Nuremberg et de la Déclaration d'Helsinki, les conférences internationales ICH ont publié en 1996 leurs lignes directrices de Bonnes Pratiques Cliniques : ICH-GCP E6 (R1). Les participants à la rédaction de ces directives sont des représentants des autorités et industries pharmaceutiques de l'Union Européenne, du Japon, des Etats-Unis, de l'Australie, du Canada, des pays Nordiques, ainsi que l'OMS (9). Une nouvelle version (R2) a été publiée en 2017. C'est aujourd'hui le référentiel pour la conduite d'essais cliniques dans l'Union Européenne, le Japon et les Etats-Unis, mais grand nombre d'autres pays s'en sont inspirés par la suite D'autres textes juridiques ont par la suite été publiés au niveau régional ou local pour garantir l'intégration et/ou l'amélioration de ces GCP. Un exemple est la directive 2001/20/CE (10), texte actuellement en application pour la conduite d'essais cliniques dans l'Union Européenne. Il sera bientôt remplacé par le Règlement Européen n°536/2014 dont l'entrée en application est prévue pour 2020. L'un des objectifs est d'alléger les procédures administratives et raccourcir les délais ; la finalité est d'augmenter la compétitivité des essais européens.

Chaque pays a ensuite sa propre législation pour appliquer les règles de norme supérieure. En France par exemple, le principal texte en vigueur pour la recherche impliquant la personne humaine est la loi Jardé votée en

1.3. Enjeux actuels du recrutement et impacts de délais d'inclusion des patients 1.3.1. Le recrutement en chiffres

	académique « Tufts Center for the Study of Drug Development » (CSDD) (17). Les
	chiffres sont présentés ci-dessous :
	Depuis plusieurs décennies, les industries pharmaceutiques font face à des
	difficultés croissantes pour inclure des patients dans leurs études cliniques.
	Aujourd'hui 86% des essais cliniques ne remplissent pas leur objectif de
	recrutement dans les délais prévus (14). Entre 1999 et 2005, le taux d'inclusion
	aurait diminué de 21%, passant de 75% à 59% (15).
	Lorsqu'un essai rencontre des difficultés pour recruter des volontaires, trois
	possibilités doivent être envisagées :
	-Prolonger la période de recrutement ;
	-Inclure un nombre de patients inférieur à l'objectif initial, mais l'essai est
	tout de même conduit et terminé ;
	-Arrêter l'essai prématurément.
	Les retards de recrutement sont effectivement une cause importante d'arrêt
	d'un essai clinique. Sur les essais de phase II et III clôturés ou terminés en 2011 à
	l'échelle mondiale, 19% ont dû se terminer précocement à cause de difficultés de
	recrutement, ou n'ont pas atteint leur objectif de recrutement (16). Ce tableau est
	cohérent avec les chiffres observés à l'échelle des centres investigateurs : la
	moitié d'entre eux n'atteignent pas les objectifs de recrutement fixés. C'est le
	résultat d'une étude sur les performances de recrutement de 16000 centres dans
	150 essais cliniques internationaux, menée en 2013 par le centre de recherche

.3. Enjeux financiers 1.3.3.1. Coûts actuels des essais cliniques

	est plus que doublé par rapport aux prévisions (augmentation de 113% et 116%, par rapport au traitement de référence, et donc de stopper son développement devant un faible recrutement. Dans ce contexte, la concurrence peut jouer avec Lorsque l'on sait qu'un tiers du temps de gestion d'un essai est consacré au
	respectivement). alors qu'il aurait pu être utile. l'arrivée dans les centres de nouvelles molécules plus attrayantes en études recrutement (25), on devine que le recrutement joue un rôle central sur les coûts.
	Enfin le recrutement des patients varie selon la population étudiée. A titre Avant le début de l'étude, pour augmenter la puissance statistique en évitant cliniques, et amplifier les problèmes de recrutement. Dans un cas extrême, ces Nous allons étudier comment un essai clinique est budgétisé, quelles sont les
	d'exemple, si environ 2% de l'ensemble des patients cancéreux ont déjà participé d'augmenter l'effectif de manière exagérée, il est important de réduire dans une difficultés peuvent conduire à une clôture prématurée de l'essai. Un retard de composantes du budget d'un essai clinique et dans quelles mesures les retards de
	à un essai clinique, 80 à 90% des patients cancéreux en pédiatrie sont inclus dans certaine mesure la variabilité de certaines caractéristiques de la population à recrutement peut donc générer un délai pour la mise sur le marché du recrutement influent sur ce budget.
	des essais (21). l'inclusion (données démographiques, caractéristiques de la pathologie, médicament, voire, dans certains cas, l'arrêt du développement. 1.3
	Bien que des différences existent selon la zone géographique, l'aire thérapeutique ou encore la population, les difficultés de recrutement sont une problématique générale et ont des conséquences importantes en termes scientifiques, éthiques et financiers. traitements etc). D'un autre côté, les risques d'avoir des critères trop restrictifs sont d'une part d'augmenter les difficultés de recrutement car moins de personnes répondent à tous les critères, et d'autre part d'exclure une sous-population particulière chez qui le traitement pourrait être bénéfique. En excluant une sous-1.3Bien que l'exactitude des coûts de développement d'un médicament fasse
	population, on réduit également la généralisabilité des résultats. débat, il ne fait aucun doute que les coûts des essais cliniques sont conséquents
	1.3.2. Enjeux scientifiques et en augmentation. Les essais cliniques représentent aujourd'hui 37% en
	Planifié La population recrutée est suivie de près par les autorités. Les GCP Réel moyenne du budget de R&D dans l'industrie pharmaceutique (23). Ces coûts Le recrutement des patients est une étape cruciale puisqu'il conditionne la demandent d'indiquer dans le protocole d'étude le nombre de sujets à inclure TOTAL (pour chaque site dans le cas d'un essai multicentrique) ainsi que les critères qualité de l'essai. Un médicament en développement doit être testé chez un augmentent généralement à chaque phase du développement. Ainsi en 2017, une
	étude a estimé le coût médian d'un essai de phase I chez des patients à 3,4 nombre de patients suffisant et représentatif de la population visée pour conclure d'éligibilité et les modalités de randomisation le cas échéant. La taille de Oncologie millions de dollars ; 8,6 millions en phase II ; et 21,4 millions en phase III (24). de manière significative sur sa sécurité et son efficacité (voir partie 1.1.3. pour l'échantillon choisie, ainsi que les réflexions et calculs sur la puissance de l'étude Respiratoire L'une des causes de ces coûts élevés et croissants est la nécessité de recruter l'estimation de la taille d'échantillon nécessaire). L'objectif d'avoir un nombre de doivent être justifiés. Si la population recrutée ne correspond pas à ce qui a été Cardiovasculaire Endocrine/Métabolique documenté et que la justification n'est pas suffisante, les autorités compétentes patients suffisant est de maximiser les chances de détecter un effet significatif du des populations de patients de plus en plus larges (18). Cela est dû en grande
	Système Nerveux Central peuvent refuser la validité de l'essai. traitement (en particulier si cet effet est faible), et de donner une estimation partie à des difficultés pour développer de nouveaux médicaments réellement
	précise de l'importance de cet effet (22). Le fait de ne pas atteindre le recrutement innovants par rapport au marché. L'accès au marché implique alors de prouver la
	Enfin, un retard par rapport aux prévisions d'inclusion allonge la durée totale supériorité d'un nouveau traitement par rapport à un traitement existant, ce qui prévu diminuera naturellement la puissance statistique de l'essai. En effet, lorsque Ce graphique montre que les retards de recrutement affectent toutes les aires de l'essai clinique. Les patients recrutés tardivement ont tendance à terminer requiert des tailles d'échantillon plus grandes (voir partie 2.1.3.). Par ailleurs, les l'échantillon diminue, le risque d'erreur statistique de type II augmente : c'est le thérapeutiques : la durée de recrutement est augmentée en moyenne de 94% par l'étude plus tard, leurs données nécessaires aux analyses statistiques sont donc pathologies ciblées par les nouveaux traitements sont souvent des maladies risque que l'hypothèse nulle soit acceptée par erreur, c'est-à-dire qu'un effet positif rapport aux prévisions. Toutefois si cette tendance est générale, les essais disponibles avec du retard également. Un cercle vicieux peut se mettre en place chroniques, qui requièrent des essais cliniques plus longs et plus complexes. de la molécule ne soit pas détecté alors qu'il existe. Une conséquence possible cliniques pour les pathologies du systèmes nerveux central ainsi que les maladies endocriniennes et métaboliques sont les plus concernés : le temps de recrutement dans un essai randomisé est de ne pas détecter la supériorité du traitement étudié lorsque les centres investigateurs peinent à recruter, car ils sont parfois démotivés Nous reviendrons plus loin à la complexité des protocoles.

.3.2. Budgétisation d'un essai clinique et impact du recrutement

		Coûts fixes	Coûts proportionnels
		-Préparation de l'étude : faisabilité,	-Collecte, gestion, analyse et suivi des
		préparation des documents de l'essai,	données
		budgétisation et contractualisation avec	-Activités de pharmacovigilance
		les centres et CRO, soumissions	-Suivi du recrutement
		réglementaires, organisation des	-Revues annuelles par les comités
		comités, plan de recrutement,	d'éthique
	1. Promoteur	formations	-Amendements au protocole
	ou CRO	-Conduite de l'essai : mise en place	-Financement des CRO et sous-
	L'évaluation du coût d'un essai clinique est un problème complexe. Une étude dans les centres, réunions, outils pour traitants
		la gestion des données et le suivi de	-Rémunération du personnel gérant
	multicentrique durant plusieurs années demande une logistique très importante, et l'étude l'essai
	engendre donc de fortes dépenses. Néanmoins les coûts sont difficiles à évaluer -Clôture de l'essai et études statistiques -Coûts de fabrication et
			d'acheminement des traitements
	du fait de la multitude de paramètres qui entrent en jeu, et de la variabilité des -Visites sur site de « monitoring »
	coûts en fonction des pays, voire des centres investigateurs entre eux. C'est -Frais de mise en place, frais -Coûts du personnel (promoteur,
	administratifs pourquoi des initiatives ont été créées pour standardiser davantage les coûts des médecins, ARCs, infirmiers) -Formation des équipes dans les -Pharmacie : frais de gestion
	essais cliniques. En France par exemple, un contrat unique a été mis en place et 2. Centres centres
	rendu obligatoire en 2014 (devenu Convention Unique en 2016): il fixe des grilles -Réunions d'investigateurs
		-Pharmacie : mise en place de l'essai
	tarifaires pour les recherches cliniques menées en France et peut servir de base clinique et frais initiaux de gestion ;
	de négociation pour des centres situés à l'étranger. stock initial de traitement
		-Coûts fixes par patient « screené » :	-Coûts par patient randomisé
	Pour chaque essai, les coûts peuvent être regroupés en trois composants : temps personnel hospitalier (médecins, dépendant du temps passé dans
		ARC, pharmaciens…), coûts de	l'essai (coûts de traitement, temps de
	3. Patients	recrutement, actes et examens réalisés 1. Coûts relatifs au promoteur ou CRO (gestion de l'essai) personnel hospitalier, visites, coûts des lors de la visite de « screening » examens et actes médicaux)
		2. Coûts relatifs aux centres -Coûts fixes par patient randomisé :
		3. Coûts relatifs aux patients temps médical et personnel hospitalier,
		traitement (au moins le début du
	Prenons comme unité le centre investigateur. Pour chacun de ces composants, il traitement)
	existe des coûts fixes et des coûts proportionnels à l'activité du centre : ces
	derniers varient en fonction de la quantité de données collectées et de la durée de
	l'essai.

Tableau 2 : Composantes du budget d'un essai clinique

	Cette analyse des coûts nous montre que le recrutement peut devenir une 2013 (17) : 11% des 16 000 centres considérés n'ont recruté aucun patient.
	source majeure de dépense à travers : Devant un centre inactif, la question doit se poser de fermer ce centre pour éviter
	-Les échecs d'inclusion (« screen failures ») des frais de fonctionnement inutiles.
	-Les centres inactifs (centres ouverts mais qui ne recrutent pas) Scénario 3 : Prolongation de l'essai
	-Les retards de recrutement qui entraînent une prolongation de la durée de Lorsqu'un essai doit être prolongé à cause d'un recrutement ralenti, la plupart
	l'essai des coûts proportionnels liés à la gestion de l'essai et aux centres sont
	Scénario 1 : Echec d'inclusion (« screen failure ») augmentés. Il y a par exemple des coûts additionnels directs pour la rémunération
	Un échec d'inclusion correspond à un patient présélectionné (« screené »), des différents intervenants internes et externes (équipes du promoteur, du centre
	qui donne son consentement pour participer, mais n'est finalement pas éligible à investigateur, sous-traitants de l'étude). Autre exemple : des revues annuelles
	l'essai ou retire son consentement avant d'être inclus et traité. Cet échec supplémentaires par les comités d'éthique peuvent être nécessaires, qui ont aussi
	d'inclusion a un coût pour le centre (et donc pour le promoteur) en termes de un coût. Pour limiter ces coûts additionnels lorsque le recrutement est retardé, le
	temps médical pour l'identification initiale du patient, son information, la visite promoteur peut décider de mettre en place des solutions « de secours » :
	médicale. Il faut aussi compter les actes et examens réalisés pour vérifier son -Faire appel à des centres investigateurs supplémentaires, prévus ou non
	éligibilité. dans le budget initial, pour tenter de corriger les délais. Dans une étude
	Scénario 2 : Centres inactifs comparant quatre essais cliniques, 20% de centres supplémentaires en
	moyenne ont été nécessaires pour atteindre les objectifs de recrutement
	Lorsqu'un centre est ouvert et ne recrute aucun patient, cela représente une (26).
	perte de tous les coûts relatifs aux centres, à la fois fixes et variables (n°2 dans le -Amender le protocole, par exemple pour élargir les critères d'éligibilité ou
	tableau ci-dessus). Ce sont principalement les coûts liés à l'ouverture du centre, à réduire les visites et/ou examens contraignants pour les patients. Un
	la formation des équipes du centre, à la rémunération du personnel, à la gestion amendement « substantiel » peut nécessiter une nouvelle approbation des
	de la pharmacie. Au moment de l'ouverture d'un centre, il est souvent nécessaire autorités compétentes et des comités d'éthiques. Dans tous les cas, il
	d'envoyer un nombre minimum de médicaments d'investigation pour des patients représente une hausse des coûts et requiert une nouvelle formation des
	potentiellement recrutés. Si le centre n'inclut finalement aucun patient, ce stock de
	traitement est perdu. Cela peut représenter un coût important dans le cas de
	médicaments onéreux. Revenons aux chiffres de l'étude du centre Tufts CSDD en

équipes. Selon le centre Tufts CSDD, 57% des protocoles ont au moins un amendement substantiel, et presque la moitié de ces amendements sont « évitables » (liés par exemple à des difficultés de recrutement). Les protocoles de phase II et III ont en moyenne 2,2 et 2,3 amendements respectivement, chacun ayant un coût d'implémentation de 141 000 $ pour les phases II et 535 000 $ pour les phases III

[START_REF] Getz | The Impact of Protocol Amendments on Clinical Trial Performance and Cost[END_REF]

.

  Aujourd'hui encore, des incidents sanitaires peuvent affecter le recrutement.Citons l'exemple de l'accident de l'essai de phase I du laboratoire Français Biotrial, survenu en 2016 : un patient est décédé suite à des atteintes neurologiques sévères causées par la molécule testée. Cet accident a été très fortement médiatisé en France et a conduit à un renforcement des mesures de pharmacovigilance pour les essais cliniques. Quelle a été l'influence de cet événement sur le recrutement de participants en France ? Bien qu'il n'y ait pas eu d'étude directe pour répondre à la question, une piste peut se trouver dans un rapport du LEEM sur l'attractivité des essais cliniques en France[START_REF] Leem | Attractivite des essais cliniques[END_REF]. Ce rapport révèle les données suivantes : clinique pour apporter un bénéfice à la population et améliorer les connaissances scientifiques. Si des participants ont été considérés par le passé comme des « cobayes » lors d'essais non éthiques, aujourd'hui moins de personnes perçoivent les participants comme des « sujets expérimentaux »[START_REF]Perceptions and insights study : General perceptions -CISCRP[END_REF].

	que la religion, les valeurs morales, la place de la médecine traditionnelle
	influencent la participation. La barrière de la langue et/ou le faible taux
	d'alphabétisation ont aussi leur rôle.
	Enfin, la proximité géographique des centres investigateurs est un facteur
	important. 15% des patients refusent de participer à un essai simplement pour des
	questions géographiques (59). Des temps de trajet importants sont des raisons
	Très motivé fréquentes de refus de participation, surtout lorsqu'elles sont associées à des
	Moyennement contraintes physiques liées à la maladie. Le manque de temps est une barrière
		motivé
	importante (38,58).	Peu motivé
		Pas du tout
		motivé
		Ne sait pas

• Facteurs psychosociaux Des facteurs psychosociaux entrent également en jeu : la motivation, l'influence des proches, les éventuelles perceptions négatives de l'étude, ainsi que les valeurs et croyances de la personne. Comme évoqué plus haut, un patient rendu plus vulnérable par la maladie peut se reposer sur ses proches et/ou son médecin pour l'aider à prendre sa décision. Par ailleurs, les patients croient souvent qu'ils seront moins bien traités s'ils participent à un essai clinique (en réalité, la fréquence et la qualité des soins est souvent meilleure dans le cadre d'un essai clinique) (59). Le manque de confiance de la population générale pour la recherche et les essais cliniques persiste chez certaines personnes, et est exacerbé par une meilleure accessibilité aux médias (télévision, internet) (38), qui peuvent véhiculer de fausses informations ou des données imprécises. Les populations sous-représentées ont une méfiance particulière vis-à-vis des essais cliniques, à cause d'accidents passés où des minorités ont été maltraitées : cf. par exemple l'étude de Tuskegee sur la syphilis. • En 2014, 119 essais de phase I ont inclus 2341 patients en France • En 2016, 86 essais de phase I ont inclus 1152 patients en France Si le nombre d'essais de phase I a diminué de 32% entre 2014 et 2016, le nombre de patients recrutés dans ces essais a lui diminué de 119%. Le cas Biotrial étant survenu début Janvier 2016, on peut supposer qu'il a joué un rôle dans cette diminution (même si de nombreux autres facteurs peuvent entrer en jeu).

Les principaux risques perçus aujourd'hui par la société sont les effets indésirables, le manque de confiance dans les industries pharmaceutiques, et la possibilité de recevoir un placebo. La confiance dans l'industrie pharmaceutique diminue avec l'âge, et les personnes les moins confiantes sont les Nord-Américains.

Malgré tout, la plupart des personnes à l'échelle mondiale considère aujourd'hui la recherche clinique comme sécurisée. Le bénéfice principal perçu est altruiste selon plusieurs études

[START_REF]Perceptions and insights study -General perceptions and knowledge on clinical research -CISCRP[END_REF][START_REF] Cassileth | Attitudes Toward Clinical Trials Among Patients and the Public[END_REF]

: la population est consciente de l'utilité de la recherche

.3.2. Contraintes réglementaires et d'accès au marché

  NME uniques mises sur le marché au niveau mondial des nouvelles molécules, mais avant tout de l'amélioration du service médical rendu par rapport aux thérapies existantes qu'elles apportent. C'est sur cette base que le promoteur pourra espérer négocier un prix et un taux de remboursement compatible avec les objectifs de retours sur investissement.Dans ce contexte, la recherche clinique a tendance à s'orienter sur des pathologies touchant des populations très spécifiques, dites « de niche », notamment dans le domaine des maladies rares ou de l'oncologie où les besoins de nouveaux traitements sont importants mais où les patients sont plus difficiles à La réglementation liée aux essais cliniques s'est renforcée au cours des dernières années, souvent à la suite de différents incidents sanitaires évoqués plus haut. Face aux enjeux élevés du développement clinique pour les industries pharmaceutiques, les agences réglementaires américaines et européennes ont dû appliquer un haut degré de surveillance. Le nombre de patients et de données requis par les autorités de santé s'est accru de manière significative afin d'augmenter la puissance statistique des essais et de renforcer la protection des patients. Aux Etats-Unis, une nouvelle molécule est testée en moyenne chez plus de 4000 sujets avant de recevoir une approbation de la FDA, Ce chiffre aurait GCP ne sont peut-être pas toujours cohérents avec les aspects critiques des essais cliniques.Les contraintes réglementaires sont accrues dans le cas de recherches cliniques multicentriques internationales : le promoteur doit s'aligner sur la réglementation de chacun des pays participants, répondre aux exigences de chacune des autorités de santé nationales et des comités d'éthique locaux.Certains pays exigent par exemple que l'essai clinique inclue un nombre minimum de patients sur leur territoire, faute de quoi la molécule en développement ne peut être approuvée dans ce pays. Enfin, des lois nationales ou internationales peuvent

	analysé les facteurs prédictifs du recrutement sur 810 essais cliniques de phase II au final la lettre d'information devient très technique et souvent difficilement compréhensible. Un formulaire de consentement complexe peut dissuader des 2.1Les différents textes réglementaires, dont l'objectif est d'améliorer la qualité 2.2
	et III. Les essais ayant atteint leurs objectifs de recrutement avaient scientifique et éthique des essais cliniques, ont cependant augmenté la complexité participants éligibles. De plus, cela questionne quant à la bonne information du
	significativement moins d'essais concurrentiels en parallèle (2,9 essais pour 10 des essais cliniques et les charges administratives chronophages (53), ce qui peut patient sur l'essai, en particulier chez les populations vulnérables ou ayant un
	000 patients éligibles par an) que ceux ayant eu un faible recrutement (4,4 essais) avoir pour effet de réduire le temps disponible pour le recrutement des patients. faible niveau d'éducation comme expliqué en partie 1.3.4.
	(64). Les ICH-GCP, document standard pour la conduite d'essai clinique, ont été

1990-2010, des investissements élevés dans la R&D ont généré un grand nombre de médicaments dans la plupart des aires thérapeutiques. En conséquence, la plupart des nouveaux médicaments d'aujourd'hui ne sont en réalité́ que des variations de médicaments existants, destinés à être plus efficaces que ceux qui sont déjà sur le marché. Afin que ces améliorations puissent être confirmées statistiquement, les études doivent être réalisées sur un plus grand nombre de participants car la différence attendue est faible ; cela entraîne une augmentation de coûts. L'enjeu pour les industries pharmaceutiques est de taille. En effet, l'accès à la mise sur le marché ne dépend pas seulement du caractère innovant Dépenses mondiales en R&D (Md$) trouver. De nombreux promoteurs s'intéressent aussi au développement de médicaments dont le processus d'approbation réglementaire est plus clair et mieux établi comme les médicaments anti-inflammatoires. De fait, les promoteurs se retrouvent rapidement en concurrence pour recruter des patients dans les quelques pathologies cibles telles que l'asthme, la sclérose en plaques ou encore la broncho-pneumopathie chronique obstructive

[START_REF]Examination of clinical trial costs and barriers for drug development_2014[END_REF]

. Finalement, les industries pharmaceutiques se retrouvent dans une situation délicate : la demande en nombre de patients a commencé à dépasser « l'offre ». L'impact de la concurrence sur le recrutement des patients est majeur. Une étude de la coopérative de l'Institut National du Cancer (NCI) aux Etats-Unis a doublé en quelques années

[START_REF]La R&D est en transition, pas en crise! Pharmaceutiques Septembre[END_REF]

. En Europe, les tendances sont similaires avec une réglementation plus stricte encore

[START_REF] Editors | Recruitment Strategies: A European Perspective[END_REF]

. Par ailleurs, l'obtention d'un remboursement est plus difficile dans des contextes de politique de réduction des dépenses de santé

[START_REF]Examination of clinical trial costs and barriers for drug development_2014[END_REF]

. Les promoteurs doivent ainsi consacrer davantage de budget à des essais qui comparent leur médicament à un médicament concurrent, plutôt qu'à un placebo par exemple. Comme évoqué plus haut, ces essais requièrent des échantillons de patients plus importants pour démontrer une différence significative entre plusieurs traitements. rédigés par des régulateurs sans implication directe d'investigateurs ou d'experts dans la conception ou les aspects méthodologiques des essais. Ainsi les ICH-avoir un impact direct sur le recrutement : aux Etats-Unis notamment, la loi HIPAA de 2003 a diminué de manière significative le recrutement des patients en limitant l'accès à leurs données, et donc en réduisant la possibilité d'identifier des sujets potentiellement éligibles

[START_REF] Wilson | Health Insurance Portability and Accountability Act Privacy Rule Causes Ongoing Concerns among Clinicians and Researchers[END_REF]

. Cela est particulièrement contraignant pour les maladies rares où les patients sont difficiles à recruter

[START_REF] Marli | Examining the readability of patient-informed consent forms[END_REF]

.

Un impact important de la réglementation est la complexité du formulaire de consentement, souvent long et avec un vocabulaire abscons

[START_REF] Djurisic | Barriers to the conduct of randomised clinical trials within all disease areas[END_REF]

. Il est demandé au promoteur de donner aux patients une information complète et détaillée, mais

. Les écarts entre les prévisions et le recrutement réel : rôle de l'étude de faisabilité et limites 2.2.1. Définition et objectifs de la faisabilité L

  'étude de faisabilité est l'une des premières étapes dans la conduite d'un essai clinique. Elle évalue la possibilité de réaliser l'essai dans des régions géographiques définies, avec l'objectif premier d'optimiser la conduite du projet en termes de qualité, de délais et de coûts.

L'étude de faisabilité a un rôle déterminant pour la réussite du recrutement car elle comprend deux étapes clés :

• Le choix des centres investigateurs

• La planification du recrutement (courbe prévisionnelle) La faisabilité permet d'identifier des centres investigateurs impliqués et motivés pour recruter le nombre de patients requis dans les délais fixés, qui traitent les patients conformément au protocole et obtiennent des données de qualité. Lors de cette étude de faisabilité, les facteurs environnementaux pouvant impacter le recrutement sont analysés, tels que la concurrence, la prévalence de la maladie, les thérapies disponibles, les enjeux économiques, la connaissance de la maladie. Les centres retenus doivent être dans un environnement favorable et répondre à des critères fixés au préalable :

2.2. Changement de l'environnement entre la période de faisabilité et la période de recrutement

  taux de « screen failure » (échec d'inclusion) de 30%, et prévoit donc de screener 1234 patients pour atteindre ce nombre cible de patients. Le nombre de centres ouverts est représenté par des diagrammes en barres (axes des ordonnées de gauche, « sites »), tandis que le nombre de sujets est représenté par des courbes (axe des ordonnées de droite, « sujets »). Les graphiques prévisionnels du nombre de centres et de patients screenés et inclus (courbes en pointillés) sont complétés chaque mois par les chiffres effectivement obtenus. Pour le recrutement on obtient une nouvelle courbe des patients réellement screenés, et 'étude de faisabilité réalisée en amont des inclusions a donc un rôle clé dans la construction du plan de recrutement. La première cause d'une vitesse de recrutement ralentie par rapport aux prévisions peut alors être liée à des paramètres non prévus, mal évalués et/ou non présents au moment de l'étude de faisabilité. Une mauvaise estimation du taux de recrutement, c'est-à-dire du nombre de patients inclus par centre et par mois, est possible et entraîne alors

	• Avoir une nouvelle option thérapeutique pour des sujets qui n'ont pas fonctions commerciales interviennent souvent dans le choix des investigateurs car période, et ensuite pendant la durée du recrutement, l'environnement change. Des
	répondu à des traitements disponibles, ou pour lesquels il n'existe pas l'entreprise se projette sur les impacts futurs en termes de ventes. En effet, il a été populations de patients ayant été identifiées comme disponibles peuvent
	2.2.2. Limites des méthodes traditionnelles de médicament approuvé montré que les investigateurs prescrivent davantage le traitement d'investigation disparaître à cause de nouveaux essais compétitifs ou de nouvelles thérapies
	• Participer à une recherche innovante ; apprendre et partager avec une fois qu'il est sur le marché s'ils ont participé à l'essai clinique. Cela est approuvées qui changent les recommandations de traitement. Les investigateurs
	2.2.2.1. Sélection des centres investigateurs d'autres médecins sur des pratiques médicales innovantes d'autant plus vrai lorsqu'il s'agit d'une molécule dans une nouvelle classe peuvent perdre leur enthousiasme pour un essai avec l'arrivée d'un autre agent
	Pour évaluer le potentiel de patients pouvant être recrutés dans un centre • Traiter les patients à moindre coût pour le centre puisque les thérapeutique. Or, le nombre de prescriptions par les investigateurs, ainsi que la expérimental ayant un mode d'action plus convaincant ou un meilleur profil de
	investigateur, et prévoir le taux de recrutement dans ce centre, généralement le médicaments sont financés par le promoteur communication qui est faite par les investigateurs aux autres médecins sur le tolérance. Le recrutement sera alors ralenti par rapport aux prévisions.
	promoteur se base sur une estimation non documentée du médecin. Souvent les • Augmenter la renommée du centre, surtout si le médicament à l'étude produit, influencent les prescriptions du médicament par les praticiens et sont
	est innovant et prometteur
	Il a été montré que les trois facteurs les plus importants pour la sélection des manque d'information entre les médecins et les patients a été identifié comme
	investigateurs par les promoteurs sont : étant un frein important. Enfin, des failles dans les études de faisabilité conduisent
	à la sélection de centres parfois inappropriés et à des estimations inexactes lors
	1. Le budget En plus de ce phénomène, un médecin surestime parfois volontairement son de la planification du recrutement. Devant de tels enjeux, des stratégies concrètes
	2. Une relation pré-existante avec l'investigateur potentiel de participants pour s'assurer que son centre sera sélectionné. Les sont requises pour éviter l'échec de l'essai clinique ou une perte conséquente de
	3. Le caractère innovant de la molécule étudiée (23). centres investigateurs peuvent effectivement présenter des intérêts financiers, temps et de coûts.
	scientifiques et/ou politiques à participer à un essai clinique. Voici quelques
	exemples d'avantages pour les investigateurs :

une courbe des patients réellement randomisés (lignes continues). Ici on observe que les courbes de recrutement prévisionnelles et réelles étaient superposées les 2 premiers mois ; puis le recrutement a été légèrement plus rapide que prévu les 2 mois suivants (172 randomisés contre 140 prévus en Février 2019). La tendance s'est inversée à partir de mars 2019 et le recrutement a pris du retard par la suite : en avril 2019, 301 patients sont randomisés au lieu de 406 prévus.

Le planning entier de l'essai clinique et les différents jalons se calent sur la courbe prévisionnelle de recrutement. Elle conditionne donc la répartition du budget et l'allocation des ressources humaines et matérielles. Ldes erreurs de planification. Il n'existe pas de lignes directrices pour conduire l'étude de faisabilité, chaque promoteur est donc libre de la conduire comme il le souhaite. Mais nous allons voir que les méthodes utilisées traditionnellement ont des limites. médecins ont tendance à surestimer le nombre de sujets qu'ils pensent pouvoir recruter, ce qui crée un biais. Ce phénomène, décrit dans les années 1970, est appelé « Lasagna's law » (« loi de Lasagna » ou encore « effet entonnoir »)

[START_REF] Nahler | Dictionary of Pharmaceutical Medicine[END_REF]

.

Le principe est le suivant : les médecins évaluent le nombre de patients disponibles pour l'essai en se basant sur la prévalence de la pathologie. Mais sur ce pool de patients, d'autres paramètres sont à prendre en compte et oubliés par les médecins : le pourcentage de patients qui acceptent de participer, et le ratio entre patients inclus et patients screenés (uniquement ceux qui répondent à tous les critères d'éligibilité sont sélectionnés). Finalement, la loi de Lasagna montre que seulement 10% passent l'« entonnoir de recrutement », c'est-à-dire que 10% du pool de patients atteints de la pathologie et potentiellement candidats pour un essai peuvent finalement être inclus.

• Se faire connaître par les industries pharmaceutiques

• Etre rémunéré pour la conduite de l'essai clinique. La rémunération des centres pour les essais promus par l'industrie pharmaceutique est généralement supérieure en comparaison aux essais académiques, les essais industriels sont donc plus intéressants financièrement pour les centres

[START_REF] Morin | Managing Conflicts of Interest in the Conduct of Clinical Trials[END_REF]

.

Avec le seul questionnement des centres investigateurs, l'estimation d'un taux de recrutement dans un centre ne peut donc pas être exacte.

Concernant le facteur relationnel : la sélection d'un centre peut effectivement être biaisée par des relations privilégiées entre le promoteur et l'investigateur. Les donc critiques pour la réussite du lancement de nouveaux médicaments

[START_REF] Editors | Physicians' Outlook on Participation[END_REF]

. Les promoteurs peuvent aussi faire le choix de sélectionner des centres avec lesquels ils ont l'habitude de travailler pour simplifier les démarches, gagner du temps dans la contractualisation, la formation des médecins et des équipes, etc. La prise en compte de ces facteurs peut alors se faire au détriment d'autres éléments qui ont une importance capitale pour le recrutement et qui sont cités plus hauts : l'expertise du centre, la présence de ressources nécessaires, la participation concomitante à d'autres essais cliniques, etc. Dans ces conditions, la sélection des sites ne peut pas être objective. Il y a aussi un manque d'exactitude dans les prévisions de recrutement faute de l'existence d'un modèle complet prenant en compte tous les paramètres.

2.2.

Une limite importante de l'étude de faisabilité est liée au fait qu'elle est réalisée à un instant donné, et qu'il s'écoule une certaine période (souvent de quelques mois) entre la faisabilité et le début du recrutement. Pendant cette Nous avons vu que les freins au recrutement se situaient au niveau du protocole, des acteurs et du contexte. On observe finalement que ces facteurs sont interdépendants. Face à un contexte concurrentiel et réglementaire difficile, le nombre de critères de jugement et d'interventions est en augmentation : l'objectif est d'assurer la sécurité des patients, arriver à différencier réellement un médicament d'un autre, et obtenir un accès au marché. La contrepartie est la complexité des protocoles, principale barrière au recrutement, car l'identification de patients éligibles est plus difficile et les interventions deviennent contraignantes pour les patients. Les acteurs du recrutement ont chacun leur rôle à jouer : le

1.2. Etapes d'optimisation du protocole

  Des études ont montré qu'un schéma d'essai en ouvert (le patient sait quel traitement il reçoit de même que le médecin) favorise le recrutement par rapport à un essai en aveugle avec un placebo en contrôle[START_REF] Watson | Increasing recruitment to randomised trials: a review of randomised controlled trials[END_REF][START_REF] Treweek | Strategies to improve recruitment to randomised controlled trials. Cochrane Methodology Review Group, éditeur[END_REF].

	maximum et le plus tôt possible dans la construction du protocole, en plaçant le patient et ses intérêts au coeur des réflexions. Chacun peut ainsi donner son avis et identifier des barrières potentielles pour les patients. Se rapprocher de ces acteurs permet surtout de mieux comprendre les besoins des patients et de avec une association de patients (70). De plus, le partenariat s'effectue généralement à un stade tardif dans le développement d'une thérapie : 80% des répondants étaient engagés avec des associations de patients en phase III, mais seulement 35% en phase I. Des progrès peuvent donc être faits à ce niveau. 1. S'assurer de la pertinence de la question scientifique posée par le protocole Il faut s'assurer que la question scientifique posée par le protocole, les critères de jugement et les résultats, peuvent répondre à un besoin réel chez un groupe de patients et chez les professionnels de santé qui les soignent, en prenant en 3. Limiter le nombre d'interventions et de données collectées au strict nécessaire Les visites et interventions doivent être limitées à ce qui est vraiment nécessaire pour répondre aux critères de jugement primaires et secondaires ou à • Cependant, ce n'est pas la méthodologie standard pour un RCT car elle
	s'assurer de la pertinence de la question scientifique posée, des objectifs de Il faut savoir, enfin, qu'il est possible de demander aux autorités compétentes compte leurs perceptions respectives de la maladie. Cela implique de questionner la sécurité des patients. Il faut aussi identifier les contraintes pour les patients en crée un certain nombre de biais comme le biais de vérification. Une autre
	l'essai et des critères de jugement. Ainsi, plus les personnes chargées de d'évaluer le protocole en amont, pour s'assurer de la validité du protocole avec l'ensemble des parties prenantes. Les perceptions de la qualité de la recherche se rappelant que plus les patients sont sollicités, plus il y a de chances qu'ils limite de l'essai en ouvert est que le patient risque d'être déçu du bras de
	concevoir l'essai ont d'informations sur la population de patients, plus ils pourront notamment les critères d'éligibilité proposés, le contenu des visites et la fréquence affectent directement la motivation des cliniciens à recruter des participants (51). refusent de participer. Par exemple, il peut être utile de supprimer des examens traitement dans lequel il est alloué. Le nombre d'essais où un tel schéma
	concevoir un essai qui suit les objectifs de recrutement. Il est possible également choisis. Des comités internes (PRC : « Protocol Review Committee ») peuvent Les essais doivent avoir une utilité et une application concrètes, et avoir le invasifs, inconfortables tels que les prélèvements de moelle osseuse. Les critères est possible paraît ainsi limité (37).
	également aider à la revue du protocole. potentiel de conduire à un réel changement dans les pratiques cliniques. Il peut
	s'agir notamment :
	L'optimisation du protocole s'effectue à différents niveaux. L'important est de
	toujours se baser sur les caractéristiques de la population de patients et leurs population de patients concernée par l'indication du traitement à l'étude et temps supplémentaires.
	montre un effet du traitement. Les groupes de patients doivent comprendre besoins, et de simplifier au maximum le protocole. Pour y parvenir, les industries satisfaire les exigences des autorités compétentes, et un nombre de critères limité
	pharmaceutiques peuvent proposer des formations en interne et donner des outils pour inclure suffisamment de patients. Là encore, l'implication des parties quelles sont les lacunes thérapeutiques, quels symptômes ne sont pas contrôlés 4. Choix de la méthodologie de l'essai
	est indispensable d'identifier au préalable tous les acteurs de l'étude : les et quels sont les besoins non couverts, puis adresser ces problématiques à la concrets. La CTTI (Clinical Trials Transformation Initiative, association regroupant prenantes de l'essai est utile. Il est, par exemple, conseillé de consulter des Le choix de la méthodologie de l'essai clinique n'est pas inclus dans l'arbre
	patients et associations de patients, les familles des patients, les professionnels communauté de recherche clinique. Cependant, les partenariats sont encore 80 organisations du milieu des essais cliniques) a créé un arbre décisionnel pour experts de la pathologie. décisionnel de la CTTI mais il doit être réfléchi, en particulier pour un essai
	de santé, les promoteurs, les médecins investigateurs, les équipes du centre, les faibles. En 2014, sur 119 industriels interrogés, seulement 36% travaillaient avec aider les promoteurs à optimiser la conception des protocoles (72) (voir annexe 1). comparatif puisque la randomisation des patients peut être un frein au
	autorités compétentes. Ces différents intervenants doivent être impliqués au des associations de patients, et 33% n'envisageaient pas de collaboration future Les étapes clés sont expliquées et complétées ci-dessous : recrutement.

de faire appel à des spécialistes expérimentés dans le recrutement des patients pour aider lors de la conception de l'essai clinique. Ces spécialistes (médecins investigateurs, ARC expérimentés…) peuvent par exemple identifier dans quelle mesure la fréquence des visites induira une diminution des inclusions

[START_REF] Grom | Showcase Feature: Unclogging the Patient Recruitment Bottleneck[END_REF]

.

La nécessité de collaborer avec des groupes de patients est de plus en plus soulignée

[START_REF]and Clinical Trials Project[END_REF][START_REF]Working Together to Find Answers: An Example of Patient Advocacy Group Involvement | Rare Diseases Clinical Research Network[END_REF]

: ce sont ces organisations qui sont les plus proches des patients. Ces groupes de patients peuvent être des associations de patients, des organismes bénévoles de santé, des organisations de santé publique. La FDA encourage les groupes de patients à tenir des registres de maladies et à conduire des études sur les pathologies : ils peuvent ainsi comprendre la variabilité des symptômes, la durée du traitement et du suivi nécessaires pour que le protocole Des programmes de collaboration existent déjà et les résultats semblent positifs. Par exemple, un promoteur avait proposé des électrocardiogrammes centraux dans le protocole d'une étude. Mais les retours du personnel hospitalier ont relevé un manque de faisabilité pour de nombreux sites en Europe. Cette situation aurait pu résulter en difficultés de recrutement ; au lieu de cela, le protocole a été ajusté et le problème résolu avant le début de l'essai (59).

3.

• Soit d'une utilité dans une maladie rare : ce sont souvent de petites populations cliniques avec un réel besoin thérapeutique non couvert ;

• Soit d'une recherche utile à une large population : par exemple, dans le traitement de l'asthme. 2. Limiter les critères d'éligibilité tout en s'assurant de leur pertinence Il est nécessaire de fixer des critères d'éligibilité réalistes. Le défi est de trouver le bon équilibre entre un nombre de critères suffisant pour inclure la bonne de jugement exploratoires ne doivent pas être trop nombreux : ils ne permettent pas de répondre directement à la question scientifique posée par l'essai clinique et ajoutent une charge pour les patients. La quantité de données collectées doit également être limitée et pertinente. Certains patients sont attachés à la protection de leurs données personnelles, d'autant plus à leurs données de santé qui sont des données sensibles, et peuvent refuser un essai clinique devant la quantité ou le type de données collectées. Une attention particulière est à porter aux analyses pharmacogénétiques qui peuvent être mal acceptées par les patients. En plus de cet aspect, chaque donnée supplémentaire collectée génère des coûts et des • Une autre solution peut être d'allouer plus de sujets dans le bras de traitement expérimental que dans l'autre, lorsque les résultats d'essais antérieurs ont été très positifs et que le traitement comparatif semble être moins efficace ou moins bien toléré. On peut, par exemple, choisir une

  en exemple). Pour prévoir le taux de recrutement d'un essai, il est utile d'utiliser des repères concurrentiels : c'est-àdire d'analyser le recrutement obtenu dans des essais cliniques similaires (testant un médicament de la même classe thérapeutique, avec un schéma d'étude semblable, etc). Le taux de recrutement planifié doit être cohérent par rapport à ces repères. C'est une solution pour établir des délais réalistes dans le planning de recrutement[START_REF] Huang | Clinical trials recruitment planning: A proposed framework from the Clinical Trials Transformation Initiative[END_REF][START_REF] Schroen | Preliminary evaluation of factors associated with premature trial closure and feasibility of accrual benchmarks in phase III oncology trials[END_REF]. Voici un exemple de ce type d'analyse pour un essai clinique de phase III évaluant une immunothérapie pour le myélome multiple :

	Essai clinique	Nombre de	Durée (mois)	Nombre de	Taux de recrutement
	concurrentiel	patients		centres	(patients/site/mois)
	Essai clinique 1	792	19	177	0.24
	Essai clinique 2	497	13	107	0.36
	Essai clinique 3	571	15	146	0.26
	Essai clinique 4	455	18	93	0.27
	Essai clinique 5	722	21	152	0.23

  pas possible d'affirmer que le traitement est sûr ou efficace. Les informations incitatives sont interdites, par exemple on ne peut pas mentionner que le fait de participer à un essai est un moyen de recevoir un traitement gratuit pour un patient qui n'a pas les moyens de le payer. Ces exigences réglementaires prises en compte, il est nécessaire d'identifier ensuite les risques et bénéfices perçus par les patients afin d'adapter la communication. Le CISCRP a sondé la population sur ces questions.

	géographique. Elle a également accompagné le promoteur pour le développement n'est
	d'un site internet qui puisse informer les patients de manière adéquate.
	3.3.2.3. Communication « directe » au patient
	La communication directe au patient prend de l'importance à l'heure où celui-
	ci est de plus en plus proactif dans la compréhension et la gestion de sa
	pathologie, notamment depuis la plus grande facilité d'accès à l'information quelle
	que soit la région du monde. En s'adressant au patient directement, on le rend
	acteur de sa prise en charge ; le contact est plus facile car il n'y a pas
	d'intermédiaire. Le chercheur Ken Getz du centre Tufts pense qu' « un patient
	mieux informé peut se porter volontaire plus facilement ». D'après lui, si les
	patients saisissent l'importance de la recherche pour leur maladie, il est possible
	d'atteindre un changement culturel majeur. Attention cependant à l'impact négatif
	que peut avoir une communication directe. En effet, ces communications prennent
	newsletters, sites internet, conférences, réunions, articles dans des journaux la forme de « publicités », principalement via les médias ou internet : les patients
	médicaux, livrets d'information des associations… Pour les maladies rares, le site peuvent le voir comme une commercialisation de l'essai clinique, surtout s'ils ont
	internet Orphanet est un annuaire des associations de patients, classées en une mauvaise image de l'industrie pharmaceutique.
	fonction de la pathologie. De nombreux groupes de patients listent les essais • Que communiquer au patient ? Quel contenu ?
	cliniques et proposent le recrutement à travers ces communications. Il est donc Le promoteur n'a pas une liberté totale sur le contenu des communications.
	important pour le promoteur de discuter avec ces associations des messages clés Les GCP imposent de faire valider toute communication destinée aux patients et
	à faire passer. Un exemple d'implication de groupe de patient est l'association aux groupes de patients par un comité d'éthique (1). Si la procédure est très
	américaine pour les maladies éosinophiles APFED (American Partnership for encadrée, c'est parce que cette communication représente le début du processus
	Eosinophilic Disorders) (71). Cette association a initié la conception et le contenu de consentement pour le patient. Elle doit donc inclure les éléments de la note
	des matériels de recrutement : flyers, messages sur les réseaux sociaux, d'information, dans un langage que les patients pourront comprendre, dont les
	communications aux patients et professionnels de santé par secteur potentiels bénéfices et risques (70). Les informations doivent être objectives, il

Résultats du recrutement digital pour des essais cliniques pilotes

  4) Le centre peut contacter le patient pour une visite de sélection. Après ces 2 années, des tendances apparaissent. En diabète, le recrutement digital a permis d'inclure un certain nombre de patients (sauf pour un essai). A l'inverse, il apparaît que les essais pédiatriques ne soient pas appropriés pour cette méthode de recrutement : aucun patient n'a été recruté sur les deux études, et les comités d'éthique ont parfois refusé l'application de cette solution. Pour les maladies rares, le bilan est mitigé. Le recrutement digital semble ainsi fonctionner pour des essais cliniques ayant des critères d'éligibilité larges, mais cela paraît plus complexe pour les populations spécifiques, comme en oncologie ou pour les maladies rares où les critères sont souvent restrictifs : le questionnaire en ligne ne permet pas toujours de sélectionner les patients de manière efficace. Deux exemples ci-dessus l'illustrent très bien : pour l'essai pédiatrique 2 et maladie rare 3, 65 et 60 questionnaires en ligne ont été remplis respectivement, mais, finalement, aucun patient n'a été recruté. Les centres peuvent avoir une charge de travail conséquente pour contacter tous les patients qui ont été sélectionnés par le » sur internet, qui empêche le suivi de leur activité. Les personnes en question ne peuvent pas être identifiées par les algorithmes et recevoir les informations. d'une concurrence croissante. De même, l'utilisation des EHR se développe dans les pays industrialisés avec des initiatives telles que EHR4CR et permet d'identifier les populations de patients. En Amérique du Sud, où le numérique est moins développé, la famille des patients est une source privilégiée d'information. Pour d'autres pays émergents comme en Afrique, des méthodes traditionnelles de communication peuvent être envisagées. Malgré ces disparités entre les pays, on observe que la volonté des patients d'être informés par leur médecin (généraliste ou spécialiste) est commune dans toutes les régions et pour tous les âges. Développer une meilleure communication entre les investigateurs et les praticiens serait nécessaire pour que l'information s'améliore. On ne peut donc pas affirmer que tel ou tel pays autorise ou refuse le La période optimale pour élaborer le budget est au moment du développement du protocole (62,115) : cela permet d'envisager toutes les options, et de faire des économies en étant proactif plutôt que réactif.

	Pour l'instant, le recrutement digital a été testé en diabète, asthme, maladies • En Europe par le RGPD (Règlement Général sur la Protection des 3.4. Gestion de projet 1. Budget variable en fonction d'une évaluation du protocole qui permet 3.4.2.
	rares et pédiatrie. Les résultats sont présentés ci-dessous: Données) depuis Mai 2018 (113). Le RGPD a été directement appliqué sur Les essais cliniques ne sont pas seulement des activités de recherche, ce d'identifier les difficultés potentielles à recruter ; le budget alloué sera
	Aire sont des entreprises qui ont deux aspects interdépendants : l'un clinique, l'autre Pays % Patients Commentaires les solutions de recrutement digital : dès qu'une personne complète un Comment budgétiser le recrutement ? proportionnel au niveau de difficulté estimé.
	Le recrutement digital permet donc de mieux cibler la population d'intérêt, et thérapeutique randomisés Diabète 1 Etats-Unis 17% (18 patients) 1 er test de recrutement digital, résultats positifs Diabète 2 Etats-Unis En somme, le numérique offre des solutions prometteuses pour augmenter la vitesse du recrutement. Internet et les nouvelles technologies permettraient de : questionnaire en ligne, elle doit au préalable donner son consentement pour l'utilisation de ses données (ce qui n'était pas systématique managérial. Il a été reconnu qu'une gestion efficace est aussi importante que les 2. Budget fixe quel que soit le protocole : dans ce cas, le budget est alloué Les composants d'un budget de recrutement incluent : questions scientifiques pour recruter un nombre suffisant de patients (40). Le aux initiatives qui procurent le plus grand retour sur investissement (mesuré selon 6% (19 patients) Diabète 3 Etats-Unis 0% Les critères d'éligibilité étaient très restrictifs et ont rendu impossible le recrutement en ligne des patients. Diabète 4 Etats-Unis 2% (4 patients) Campagne terminée du à l'arrêt de l'essai clinique Diabète 5 Etats-Unis, Mexique, Belize, 4% (131 patients) Réduction de la durée de auparavant). Des informations sur la protection des données doivent recrutement peut être considéré comme un projet à part entière et nécessite, dès -Recherche et planification : recherche de données sur la population ciblée, le nombre de patients inclus). Si cette méthode est utilisée, il est utile d'identifier • Toucher une population plus large de patients qu'avec des méthodes apparaître, par exemple le patient est informé que le fait qu'il complète le lors, une planification rigoureuse (voir partie 3.2.3.), un budget évalué à l'avance, la démographie, les marchés au fil des inclusions les centres non performants malgré les stratégies de traditionnelles de communication (ces dernières requérant un travail questionnaire ne l'engagera pas à participer à l'essai clinique. Le règlement des outils de mesure permettant d'évaluer l'efficacité des stratégies mises en -Développement créatif et production : logo de l'essai, brochures, site recrutement employées, pour éventuellement diminuer le budget de recrutement fastidieux) ; encadre également l'utilisation des EHR. place et apporter des retours d'expérience, et des ressources humaines internet, publicités, impressions, droits à l'image qui leur est consacré.
	Australie, Royaume-Uni, Espagne, Italie, Nouvelle-• Diffuser l'information de manière ciblée, tandis que les méthodes recrutement : 3,5 semaines suffisantes ayant des compétences adéquates. -Médias et communication : placement dans les médias, diffusion sur serait ainsi deux à dix fois plus efficace que les méthodes traditionnelles. Cela pourrait engendrer des économies de 15 à 30 millions de dollars par an pour une molécule donnée (106). Zélande, Corée du Sud Diabète 6 Etats-Unis 12% (90 patients) Réduction de la durée de recrutement : 7 semaines Pédiatrie 1 (immunologie & inflammation) Etats-Unis, Canada, Australie, Chili, Italie, Brésil, Afrique du 0% traditionnelles sont trop peu spécifiques ; internet, programmes d'information pour les communautés de patients, 3.4.1. Budgétisation du recrutement • Identifier des patients de manière plus efficace grâce au recrutement digital, événements spécifiques 65 questionnaires remplis, aucun patient recruté notamment avec des questionnaires en ligne ; Une attention particulière doit être consacrée à la budgétisation du -Approbation des comités d'éthique Sud Cependant, cette solution est aussi controversée et d'autres études seraient (Rejeté : Espagne) • Réduire les coûts : le recrutement digital est significativement moins recrutement, car c'est l'un des aspects les plus problématiques, chronophages et -Gestion de projet : personnel (interne et/ou sous-traité)
	nécessaires pour mesurer son efficacité (41). L'efficacité du recrutement en ligne Pédiatrie 2 (neurologie) Royaume-Uni, France, Pays-Bas, Belgique, Autriche 0%, programme stoppé 2 questionnaires remplis, aucun patient recruté onéreux que les moyens traditionnels : 35$ par patient versus 350$ par coûteux des essais cliniques. Le coût des stratégies de recrutement représente -Centres d'appels (si approprié): coûts fixes (frais de mise en place et
	a été montrée chez les volontaires sains et pour des traitements préventifs : par (Rejetés : Pologne, Espagne, Grèce, Bulgarie) patient, respectivement (106) ; seulement 1,7 à 2,7% des coûts totaux d'un essai clinique en moyenne (18). Il est formation) et variables (en fonction de l'activité)
	exemple, pour des vaccins contre le VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine), Maladie rare 1 Etats-Unis, Espagne, Italie (Rejetés : Canada, Danemark) 16% (3 patients) • Rendre les patients plus autonomes dans leur information et leur décision essentiel de consacrer un budget spécialement pour le recrutement et de l'estimer -Support et motivation des centres investigateurs : liens avec le personnel,
	prévention de la dépression, sevrage tabagique (111). Mais il y a moins de données pour des traitements curatifs chez des patients car c'est une solution encore récente que les promoteurs industriels ont à peine commencé à utiliser au cours des 2 ou 3 dernières années. Un promoteur industriel pionnier dans cette stratégie a été contacté à ce sujet. Il a testé en 2 ans le recrutement digital sur 12 essais cliniques « pilotes », dans 20 pays (les premiers tests ayant eu lieu aux Maladie rare 2 Etats-Unis, Japon (en cours d'évaluation: Allemagne, Danemark, Chine) (en cours) Maladie rare 3 Etats-Unis, Australie, Espagne, Royaume-Uni 0% 60 questionnaires remplis, aucun patient recruté Maladie rare 4 Etats-Unis, Canada 11% (10 patients) 100% aux Etats-Unis prédictifs d'efficacité pour le recrutement digital. Cela est lié a la multiplicité des facteurs liés au recrutement que nous avons abordés : la concurrence, les types d'essais cliniques uniquement, notamment à cause de la population et du de participer ou non à un essai. Le vecteur de communication pour un essai doit être choisi en fonction du type d'essai et de la population de patients visée. Il est important de prendre en différentes formes de médias est utilisée depuis longtemps car le patient a de la culture des personnes, les pays anglosaxons étant généralement les plus ouverts à ce système. L'utilisation des données privées est encadrée par des lois régionales : Clinical Health) (112), qui a renforcé les conditions de la loi précédente recrutement digital. L'expérience montre cependant qu'il existe des tendances : acceptée et utilisée. En Australie et en Nouvelle-Zélande, le recrutement en ligne à l'avance. Quand établir le budget de recrutement ? Le moment où le budget est développé affecte le contrôle et la flexibilité dans le recrutement à un stade tardif, par exemple au lancement de l'étude lorsqu'ils formation, newsletters, contacts réguliers, aide financière pour le temps consacré au recrutement -Motivation des patients : Matériel éducatif, compensations financières, le Pour évaluer les coûts à investir dans le recrutement, les chefs de projet Après le budget initial, il est important de prévoir un budget « de secours » à utiliser après le lancement de l'essai, pour s'adapter aux imprévus qui sont inévitables : refus d'approbation du matériel de communication par certains Tableau 4 : Il n'a pas encore été possible de tirer des conclusions quant aux critères facteurs de coûts, etc. Mais il apparaît que cela pourrait fonctionner pour certains compte les différences de cultures. Aux Etats-Unis, la communication directe via • Aux Etats-Unis par la loi HITECH (Health Information for Economic and le choix des stratégies de recrutement. Bien souvent, les promoteurs budgétisent c'est, par exemple, aux Etats-Unis que cette solution est la plus largement cas échéant. comités d'éthiques, ajout ou fermeture de centres, amendements de protocole…
	Etats-Unis). Puisqu'aucune donnée d'efficacité n'était disponible, l'idée a été de protocole. Cette solution innovante est donc à évaluer au cas par cas selon l'essai toujours été plus autonome dans sa prise en charge thérapeutique qu'en Europe HIPAA sur la protection des données et oblige entre autres à anonymiser est également assez répandu. En Europe, cette solution est plus récente et plus commencent à identifier des problèmes dans le recrutement. Si un budget n'a pas peuvent s'appuyer sur le profil de recrutement utilisé pour construire le plan de
	tester cette solution dans différentes aires thérapeutiques, pour des essais et dans les données des patients. Cette loi a par ailleurs permis d'accroître ou moins répandue selon les pays et les cultures. recrutement (voir partie 3.2.3.). Deux stratégies différentes sont souvent
	des pays où l'on pouvait s'attendre à des difficultés de recrutement. largement l'utilisation des EHR. utilisées (62) :

questionnaire, mais qui finalement ne sont pas éligibles. Cela conduit parfois les centres à se désengager vis-à-vis de cette solution, c'est-à-dire qu'ils ne contactent plus les patients qui leur sont indiqués. Concernant la géographie enfin. Contrairement à ce que l'on aurait pu penser, cette méthode n'a pas seulement été efficace dans les pays anglo-saxons. En Corée du Sud par exemple, où le numérique est omniprésent, on a observé une forte activité. clinique, l'aire thérapeutique, la population à l'étude et les coûts. Une autre limite possible du recrutement en ligne est l'utilisation par certaines personnes de navigation « privée et la publicité pour les produits de santé y est plus répandue. En Europe, la communication directe, bien que moins développée, augmente de plus en plus, notamment à cause 3.3.3. Réglementation sur la protection des données Devant l'importance croissante que portent les personnes à la protection de leurs données privées, leur adhérence à des modèles de ciblage par les EHR ou le recrutement digital peuvent poser question. Nous l'avons vu, la plupart des patients adhèrent à l'utilisation de leurs EHR pour identifier un essai clinique approprié avec leur médecin (99). Cela varie cependant en fonction de l'origine et • En Asie-Pacifique il n'existe pas de telle réglementation régionale. Les pays mettent en place des initiatives locales face au besoin croissant de régulation, beaucoup d'entre elles s'inspirant du RGPD (114). Concernant le recrutement digital, il n'existe pas de réglementation spécifique en la matière et peu de documentation est disponible (111). Le prérequis est de faire valider le matériel de communication par les comités éthiques locaux où cette solution sera proposée. Si plusieurs comités d'éthique sont présents dans un même pays, chaque comité valide séparément le matériel. Mais, même au sein de ces comités d'éthique il n'existe pas de politique sur le recrutement digital pour la plupart. été prévu avant cela, il peut être trop tard pour envisager certaines options, et les coûts seront élevés. Les différences de coûts de communication et de promotion en fonction des marchés doivent être prises en compte dans le calcul du budget. Une erreur classique est de fixer un même montant pour tous les centres, alors que les coûts varient en réalité en fonction des pays et des régions. Plutôt que d'estimer les coûts moyens de promotion, il faut déterminer combien de patients chaque région peut apporter puis estimer quelle communication sera requise pour atteindre ce nombre de patients.

Suivi du recrutement et évaluation des stratégies 3.4.2.1. Importance du monitoring

  Réaliser des sondages auprès des patients. Cependant, ces indicateurs de mesure sont souvent peu spécifiques. Notamment l'efficacité des EHR reste difficilement mesurable : la cause d'un manque d'efficacité peut venir aussi bien d'une mauvaise qualité des données saisies dans les EHR (mauvais codage des données, informations manquantes, voire erronées) que d'une réelle inefficacité de la méthode. Dans le cas d'un recrutement digital, par rapport à un simple site internet ou une promotion sur un réseau social, on pourra mesurer bien plus efficacement le nombre de patients inclus par cette méthode puisque tout est tracé (le parcours des patients qui prennent connaissance d'un essai clinique sur la page internet dédiée, le remplissage du questionnaire en ligne, le contact du centre pour être recrutés, etc.). Cette traçabilité est critique car elle permet de mesurer le retour sur investissement de la méthode. Il reste toutefois difficile de distinguer si le patient a eu connaissance de l'essai initialement grâce au site, s'il a fait une recherche après que quelqu'un lui en a parlé, ou après avoir obtenu l'information par un autre canal. Autrement dit, le point d'entrée dans ce type de recrutement n'est pas forcément celui qu'on croit. Quelle que soit la méthode employée, le retour sur investissement reste difficile à mesurer, étant donné la quantité de facteurs qui influent sur le recrutement.

	Le suivi du recrutement et les actions éventuellement mises en place doivent
	être communiqués aux centres investigateurs. Il est utile par exemple d'envoyer
	régulièrement le statut du recrutement (nombre de patients inclus et restant à
	Même si l'étude de faisabilité est réalisée de manière rigoureuse et objective, inclure). On peut également les informer sur la date de fin du recrutement mise à
	des imprévus peuvent survenir après cette étude ou pendant la période des jour, et sur les éventuelles problématiques de recrutement rencontrées. Ces
	inclusions. C'est pourquoi il est important de suivre en continu la progression du informations leur permettent de se positionner et de les motiver.
	recrutement pour identifier rapidement les problèmes, analyser les causes, et
	prendre des mesures rapides, en modifiant si besoin les stratégies de 3.4.2.2. Problématiques de l'évaluation des solutions de recrutement
	L'efficacité des programmes de recrutement des patients peut et doit être
	mesurée. Des approches pour mesurer le retour sur investissement des
	campagnes de communication incluent (selon le type de communication) :
	• Suivre la couverture médiatique et tracer le nombre d'impressions dans
	chaque région ciblée ;
	• Tracer le nombre de visiteurs sur les sites internet dédiés et les sites
	d'associations de patients ;
	• Assigner à chaque publicité un numéro de téléphone distinct pour tracer les
	appels et en déduire comment les patients ont été informés de l'étude ;
	• Comparer le nombre d'appels reçus avant le lancement d'une stratégie de
	-Les ressources financières sont-elles suffisantes ? recrutement à ceux reçus pendant et après ;
	Les réponses dicteront le moyen de corriger le problème. En fonction de la • Rapporter le nombre d'appels au nombre de patients inclus pour en déduire
	cause racine, on décide si l'essai clinique nécessite une intervention mineure (par un taux d'inclusion. Pour le recrutement digital, comptabiliser le nombre de
	exemple, simplifier le formulaire de consentement, proposer du matériel éducatif, visiteurs sur le site internet, le nombre de questionnaires remplis, le nombre
	motiver les investigateurs), ou majeure (par exemple, contracter avec une de patients contactés par les centres et le nombre de patients finalement
	nouvelle CRO) pour accélérer le recrutement. inclus ;
	•

recrutement. Des indicateurs à surveiller sont, par exemple, le taux de sélection, le taux d'inclusion, le taux d'échec d'inclusion (patients sélectionnés qui ne sont finalement pas inclus). Lorsque les taux prévisionnels divergent significativement avec les taux observés, une investigation est nécessaire (l'écart maximum toléré doit être défini à l'avance). Au minimum, il faut pouvoir répondre aux questions suivantes : -Les critères d'éligibilité sont-ils un frein ? -Le protocole est-il trop contraignant pour les patients et/ou les médecins ? -Les essais concurrents génèrent-ils plus d'enthousiasme ?

-Le centre manque-t-il de personnel ?

Remerciements

population ciblée. Plus tard, le laboratoire Sanofi a lancé une étude de phase IV testant un glucomètre, totalement à distance y compris pour le processus de consentement (formulaire électronique) (119). Le taux d'inclusion a été de 81%.

Les laboratoires croient au potentiel de cette nouvelle approche pour la conduite d'essais cliniques, et développent actuellement des partenariats avec des sociétés expertes en technologies, comme Science 37.

Les essais cliniques in silico

Ce modèle est en train de se développer, de concert avec l'utilisation de l'intelligence artificielle dans le domaine des données de santé. Ce sont des essais cliniques réalisés par simulation sur ordinateur sur des patients « virtuels », en modélisant les caractéristiques des êtres humains et des animaux. La biotech française Enyo Pharma a déjà testé une molécule chez 10 000 patients virtuels avant de l'être sur de vrais patients en phase 2, grâce à une collaboration (120).

A l'heure actuelle, des essais cliniques simulés en intégralité ne sont pas réalisables avec les technologies dont nous disposons (on est capable de simuler certaines cellules, certains tissus, organes, mais pas un organisme entier). Mais leur développement pourrait avoir un impact majeur par rapport aux essais cliniques actuels. Les bénéfices éthiques sont évidents, puisqu'il n'y aurait plus de risque à tester une molécule chez des patients réels, et la problématique du recrutement de patients n'aurait plus lieu d'être. Les coûts et délais de développement diminueraient considérablement. Cependant, les modèles devraient mimer parfaitement la physiologie des patients cibles, avec toutes les variations possibles que les patients réels montrent. De plus, une nouvelle réglementation devrait se mettre en place pour encadrer cette nouvelle pratique.

Annexes Annexe 1 : Arbre décisionnel pour optimiser la conception d'un protocole

Source : Clinical Trials Transformation Initiative

NO YES

Eligibility Criteria: Are the I/E criteria carefully designed to ensure feasibility?

NO YES

Procedural Burden:

Have you minimized the procedural burden to only those necessary to answer the scientific question/endpoints?

Data Parsimony:

Have you minimized the burden of data collection to only those necessary to answer the scientific questions / endpoints? Goal: a well-designed, minimally burdensome protocol that is poised to provide data to answer a meaningful scientific question Consult with stakeholders, ensure the criteria are feasible; Refine the eligibility criteria to broaden the available population; Eliminate any criteria that are not necessary for the safety of participants or relevant to directly answering the research question.

NO YES NO YES

Solicit feedback from stakeholders regarding important outcomes, motivations, barriers, the schedule of events and feasibility of accomplishment based on disease burden and state, workflow as well as the perceived risks and benefits of participation.

Consider the incremental cost (financial, time, effort) of each additional data element and its utility to answering the study question; Collect only the minimum data set necessary to address study endpoints and meet the needs of various stakeholders.

Identify and engage with stakeholders to ensure the question is relevant and meaningful; Make sure you are meeting the needs of the patients and providers according to their perception of the disease Is the scientific question relevant?

CTTI TOOL DECISION TREE FOR OPTIMIZING PROTOCOL DESIGN