E Lesieur

F Riccardi

J.-P Bault

J.-M Levaillant

J Torrents

A Paternostre

G Couly

E Quarello

R E ´s U M E Ĺ'examen

Point de vue d'expert L'examen des oreilles en ante ´natal : quand, comment et pourquoi ? Antenatal ear examination: When, how and why?

Keywords:

des oreilles en ante ´natal fait partie inte ´grante de l'examen approfondi de la face foetale. La de ´couverte d'une anomalie, qu'elle soit faite de manie `re fortuite ou lors d'un examen approfondi comple ´mentaire, ame `ne l'e ´chographiste a `de ´terminer son caracte `re isole ´ou associe ´, pour ainsi caracte ´riser son e ´ventuelle appartenance a `une entite ´syndromique. Dans ce contexte, la re ´alisation d'analyses ge ´ne ´tiques maintenant plus pre ´cises et plus larges permettant un rendu des re ´sultats dans un de ´lai compatible avec une grossesse e ´volutive, donne au couple pre ´nataliste -ge ´ne ´ticien un ro ˆle central dans la prise en charge de ces couples. Le principal challenge re ´side dans l'obtention d'un faisceau d'indices cliniques et biologiques concordants, permettant d'interpre ´ter correctement les re ´sultats ge ´ne ´tiques identifie ´s. Il en de ´coule alors une information complexe a `de ´livrer, dans le fait ou `la traduction clinique d'une anomalie des oreilles en ante ´natal peut e ˆtre envisage ´depuis une anomalie esthe ´tique isole ´e jusqu'a `un potentiel syndrome ge ´ne ´tique avec trouble du neuro-de ´veloppement. L'objectif de ce travail est de de ´crire, a `partir d'une analyse me ´thodologique des oreilles en ante ´natal, les entite ´s malformatives accessibles, isole ´es ou associe ´es, et de discuter des proble ´matiques inhe ´rentes a `la ne ´cessite ´ou non de proposer leur de ´pistage.

C 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve ´s.

A B S T R A C T

Antenatal ear examination is an integral part of the thorough examination of the fetal face. The discovery of an anomaly, whether it is made by chance or during a complementary in-depth examination, leads the practitioner to determine its isolated or associated character, in order to characterise its possible belonging to a syndromic entity. In this context, the realization of genetic analysis more precise and wider allowing a return of the results in a time compatible with an evolutive pregnancy, gives to the geneticist a central role in the management of these couples. The main challenge lies in obtaining a set of concordant clinical and biological clues, enabling the genetic results identified to be interpreted

Introduction

L'examen des oreilles en ante ´natal, bien que non recommande ĺors d'un examen e ´chographique de de ´pistage obste ´trical tant au niveau national [START_REF] Colle `ge Franc | ¸ais d'E ´chographie Foetale : Les Documents du CFEF[END_REF] qu'international [START_REF] Salomon | Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan[END_REF], fait cependant partie inte ´grante de l'examen approfondi de la face foetale. Les anomalies de l'oreille externe touchent environ 1 % des naissances, toutes naissances confondues [START_REF] Brucker | A morphometric study of the external ear: ageand sex-related differences[END_REF][START_REF] Lacombe | External ear abnormalities: syndromic and genetic aspects[END_REF]. Ces dernie `res peuvent se retrouver lors d'embryopathies acquises (infections, toxiques) ou e ˆtre associe ´es a `de nombreux syndromes. Elles peuvent ainsi e ˆtre de ´couvertes (de ´couverte primaire) par le de ´pisteur dans le cadre d'un examen de routine ou au contraire par l'expert lors du bilan comple ´mentaire a `l'issue de la de ´couverte d'une anomalie foetale (de ´couverte secondaire).

Nous proposons dans ce travail spe ´cifique a `la pe ´riode pre ´natale de passer en revue la me ´thodologie d'analyse des oreilles, les entite ´s malformatives accessibles, et de discuter des proble ´matiques inhe ´rentes a `la ne ´cessite ´ou non de proposer leur de ´pistage. L'oreille externe et moyenne de ´rive d'une me ˆme origine embryologique (premier et deuxie `me arcs branchiaux), contrairement a `l'oreille interne (neuro-e ´pithe ´lium de la ve ´sicule optique) [START_REF] Brucker | A morphometric study of the external ear: ageand sex-related differences[END_REF][START_REF] Lacombe | External ear abnormalities: syndromic and genetic aspects[END_REF][START_REF] Shih | Antenatal depiction of the fetal ear with three-dimensional ultrasonography[END_REF][START_REF] Chitkara | Ultrasonographic ear length measurement in normal second-and third-trimester fetuses[END_REF][START_REF] Wei | Prenatal ultrasound screening for external ear abnormality in the fetuses[END_REF], ce qui explique, d'une part, le pourcentage e ´leve ´(plus de 90 %) d'anomalies associe ´es entre l'oreille externe et moyenne, et ce qui permet, d'autre part, de comprendre l'absence tre `s fre ´quente d'anomalie de l'oreille interne en cas de de ´couverte d'anomalie du pavillon.

Me ´thode

Analyse de l'oreille externe

Toute la complexite ´de l'analyse du pavillon en ante ´natal re ´side dans le fait de pouvoir appre ´hender le continuum qui existe entre une oreille normale et pathologique, et en particulier toute la variabilite ´morphologique de cette structure a `rattacher a `la diversite ´humaine [START_REF] Brucker | A morphometric study of the external ear: ageand sex-related differences[END_REF]. En e ´chographie 2D, et pre ´fe ´rentiellement 3D surfacique (Fig. 1), l'analyse morphologique est re ´alisable [START_REF] Shih | Antenatal depiction of the fetal ear with three-dimensional ultrasonography[END_REF]. Le pavillon reste relativement facilement accessible en e ´chographie ante ´natale, principalement au 2 e trimestre de la grossesse, par la re ´alisation de coupes parasagittales et coronales, me ˆme si ces correctly, the optimised functioning of the ultrasound practitioner -geneticist duo is therefore fundamental. This results in a complex information to deliver, in the fact that the clinical translation of an ear anomaly in antenatal can go from an isolated aesthetic anomaly to a genetic syndrome with neurodevelopmental disorder. The objective of this work is to describe, from a methodological analysis of antenatal ears, the accessible malformative entities, isolated or associated, and to discuss the problems in the need or not to propose their screening.

C 2022 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. dernie `res demeurent de ´pendantes de la position de la te ˆte foetale, de l'a ˆge gestationnel, et des contraintes inhe ´rentes a `toutes e ´chographies (quantite ´de liquide amniotique, position du placenta, IMC, etc.) [START_REF] Chitkara | Ultrasonographic ear length measurement in normal second-and third-trimester fetuses[END_REF][START_REF] Wei | Prenatal ultrasound screening for external ear abnormality in the fetuses[END_REF]. Son exploration en tomodensitome ´trie (TDM) reste difficile du fait de son caracte `re cartilagineux, et l'utilisation de l'IRM via une se ´quence ponde ´re ´e en T2 [START_REF] Nagarajan | MR imaging of the fetal face: comprehensive review[END_REF][START_REF] Milic | Prenatal detection of microtia by MRI in a fetus with trisomy 22[END_REF] sera associe ´e a `un re ´sultat moins pre ´cis en rapport avec des coupes plus e ´paisses et des contraintes techniques identiques a `celles de l'e ´chographie [START_REF] Garel | Imagerie : du foetus au nouveau-ne[END_REF]. L'oreille externe normale peut pre ´senter de nombreuses variations morphologiques, uni ou bilate ´rales, avec une possible asyme ´trie morphologique, essentiellement de forme [START_REF] Kalcioglu | Anthropometric growth study of auricle of healthy preterm and term newborns[END_REF]. Les plus couramment retrouve ´es sont, par ordre de fre ´quence, une modification de l'aspect des creux et sillons cartilagineux (he ´lix de ´plie ´, replie ´, hypertrophique, ou d'aspect circonflexe), une modification du lobe de l'oreille (lobes adhe ´rents, proe ´minents, de ´colle ´s, ou pre ´sentant une fissure transverse) ou la pre ´sence d'appendices pre ´tragiens [START_REF] Mg | Morphometry of the external ear in our adult population[END_REF][START_REF] Da | Preauricular skin tags and ear pits are associated with permanent hearing impairment in newborns[END_REF][START_REF] Sivan | Assessment of ear length and low set ears in newborn infants[END_REF].

L'examen morphologique des oreilles en ante ´natal se doit donc d'e ˆtre me ´thodique et syste ´matique, a `la recherche principalement de 3 types d'anomalies : celles de taille, et/ou de position, et/ou de forme. La pre ´sence de marqueurs pre ´ou re ´tro-auriculaires doit aussi e ˆtre recherche ´e. L'examen des oreilles de chacun des membres du couple doit e ´galement e ˆtre re ´alise

´. Les anomalies de taille : elles constituent les anomalies les plus fre ´quentes. Elles sont mises en e ´vidence par la mesure de la longueur de l'oreille externe, a `savoir la distance qui se ´pare la partie supe ´rieure de l'he ´lix du lobe, avec des mesures supe ´rieures a 16 mm a `22 SA, supe ´rieures a `28 mm a `32 SA, et entre 30 et 40 mm a `terme [START_REF] Chitkara | Ultrasonographic ear length measurement in normal second-and third-trimester fetuses[END_REF][START_REF] Shimizu | Ultrasonographic measurements of fetal ear[END_REF] (Fig. 2). Ces mesures ne sont pas a `re ´aliser en syste ´matique mais doivent e ˆtre utilise ´es en cas d'oreilles pre ´sentant une taille subjectivement inhabituelle ou en cas de signes associe ´s pouvant e ´voquer une cause ge ´ne ´tique.

Une longueur infe ´rieure a `-2 DS de ´fini une microtie, tandis qu'une mesure supe ´rieure a `+ 2 DS percentile de ´finie une macrotie [START_REF] Birnholz | Fetal ear length[END_REF]. Le spectre clinique de la microtie peut varier de la petite oreille a `l'anotie (Fig. 3), avec une pre ´valence de 0,8 a `4,2/ 10 000 naissances selon les populations e ´tudie ´es, et une possibilite ´de forme familiale [START_REF] Hartzell | Microtia and related facial anomalies[END_REF]. D'origine multifactorielle, elle survient plus fre ´quemment chez les garc ¸ons, est le plus souvent unilate ´rale, et s'associe dans plus de la moitie ´des cas a `une atre ´sie ou ste ´nose du conduit auditif externe du fait d'une origine embryologique identique [19].

Les anomalies de position : le bord supe ´rieur de l'he ´lix se trouve habituellement au me ˆme niveau que la suture temporo-parie ´tale, dont le grand axe est paralle `le a `celui de la te ˆte foetale (Fig. 4) [START_REF] Pretorius | Prenatal visualization of cranial sutures and fontanelles with three-dimensional ultrasonography[END_REF][START_REF] Sondern | 3D ultrasound evaluation of the fetal outer ear: novel biometry ratio and comparison of different surface display modes[END_REF]. Il n'existe a priori pas, pour le moment, de repe `re anatomique permettant d'e ´valuer la position du bord infe ´rieur de l'oreille. L'anomalie de position peut e ˆtre, ou non, associe ´e a `une anomalie de rotation de l'oreille. Ces deux caracte ´ristiques sont a conside ´rer avec pre ´caution car soumis a `de nombreux facteurs potentiellement confusionnels (oreilles de petites tailles, oreilles dysplasiques avec repli de l'he ´lix, oreilles basses inse ´re ´es en rapport avec la forme et la taille du cra ˆne) [START_REF] Sivan | Assessment of ear length and low set ears in newborn infants[END_REF].

Les anomalies de forme : la recherche d'anomalie(s) morphologique(s) du pavillon externe comprend une analyse de l'he ´lix, de l'anthe ´lix, du tragus, de l'antitragus, de la conque, et du conduit auditif externe (Fig. 5) [START_REF] Levaillant | Les anomalies de l'oreille externe du foetus[END_REF]. Le conduit auditif externe est visible en e ´chographie a `l'aide d'une sonde haute fre ´quence, en orientant la sonde de sorte que le me ´at soit perpendiculaire a `la sonde [START_REF] Garel | Imagerie : du foetus au nouveau-ne[END_REF]. Les dysplasies regroupent des anomalies varie ´es du de ´veloppement morphologiques [START_REF] Loh | Darwin's tubercle: review of a unique congenital anomaly[END_REF][START_REF] Yamashita | Mozart ear: diagnosis, treatment, and literature review[END_REF], peuvent se retrouver dans certaines situations spe ´cifiques, ou bien a `l'inverse, e ˆtre comple ´tement non spe ´cifiques (Fig. 6) [START_REF] Katorza | Prenatal evaluation of the middle ear and diagnosis of middle ear hypoplasia using MRI[END_REF][START_REF] Catala | Embryologie de l'oreille interne[END_REF]. Il convient e ´galement de rechercher des tubercules pre ´tragiens (endochondromes), appendices mous, ge ´ne ´ralement localise ´s devant le tragus (Fig. 7). Cette anomalie mineure est fre ´quente, avec une pre ´valence estime ´e entre 5 et 10 pour 1000 nouveaux-ne ´s, et est le plus souvent unilate ´rale, et sans malformation associe ´e. Un certain nombre de syndromes peuvent cependant en e ˆtre associe ´s comme la dysplasie Oculo-Auriculo-Verte ´brale (OAV), le syndrome Branchio-Oto-Renal (BOR) ou le syndrome de Treacher Collins entre autres [START_REF] Bianca | Pre-auricular tags and associated anomalies: considerations for genetic counseling[END_REF].

Analyse de l'oreille moyenne

En raison de la re ´solution spatiale relativement limite ´e en ante ´natal, l'e ´trier n'est pas visualisable, quels que soit l'outil

Analyse de l'oreille interne

Les canaux semi circulaires (CSC) apparaissent au cours du de ´veloppement embryonnaire avec dans l'ordre d'apparition, le canal supe ´rieur, puis poste ´rieur, puis late ´ral [START_REF] Catala | Embryologie de l'oreille interne[END_REF]. L'examen de l'oreille interne, par l'analyse de ces CSC reste possible en e ´chographie ante ´natale, entre 20 et 28 SA, en passant par un abord poste ´rieur via des coupes coronales et/ou coupes parasagittales, en coupe 2D ou multiplanaire (Fig. 9, vide ´o 2) [START_REF] Brasseur-Daudruy | How I do. . .the ultrasound examination of fetal semicircular canals[END_REF]. En effet, l'absence d'ossification importante de l'os temporal et la nonfermeture de certaines sutures et fontanelles fournit une bonne fene ˆtre acoustique pour leur exploration avant la fin du deuxie `me trimestre. Ne ´anmoins, en dehors de situation ou `les conditions sont optimales, cette analyse reste souvent difficile en e ´chographie. De me ˆme, en cas de doute ou d'analyse sub-optimale, l'analyse des CSC par TDM ou IRM constitue la re ´fe ´rence [START_REF] Tilea | Contribution of fetal MRI to the diagnosis of inner ear abnormalities: report of two cases[END_REF][START_REF] Moreira | The ear in fetal MRI: what can we really see?[END_REF]. Par des se ´quences ponde ´re ´es en T2, ces modalite ´s d'imagerie permettent toutes les deux de visualiser les CSC supe ´rieur et poste ´rieur de `s le deuxie `me trimestre de la grossesse, avec en plus, la possibilite ´de visualiser le CSC late ´ral, dont l'analyse pour ce dernier n'est actuellement pas possible en e ´chographie [START_REF] Joukhadar | Management of congenital auricular anomalies[END_REF][START_REF] Krug | Mutation screnning of the EYA1, SIX1, and SIX5 genes in a large cohort of patients harboring branchio-oto-renal syndrome calls into question the pathogenic role of SIX5 mutations[END_REF].

Oreille pathologique : isole´e ou associe´e ?

De nombreuses anomalies ge ´ne ´tiques s'accompagnent de malformations de l'oreille, avec principalement des anomalies de l'oreille externe, qu'elles soient de taille, et/ou de position, et/ou de forme [START_REF] Lacombe | External ear abnormalities: syndromic and genetic aspects[END_REF]. La de ´couverte primaire d'une anomalie de l'oreille entraı ˆne la re ´alisation d'un examen e ´chographique approfondi, accompagne ´d'e ´ventuels examens comple ´mentaires [START_REF] Joukhadar | Management of congenital auricular anomalies[END_REF], tandis qu'une de ´couverte secondaire, plus fre ´quente, peut permettre d'apporter un argument supple ´mentaire en faveur d'un syndrome ge ´ne ´tique et d'orienter les analyses ge ´ne ´tiques.

Examen e´chographique a `re´aliser devant la de´couverte d'une anomalie du pavillon externe

La de ´couverte d'une anomalie de l'oreille externe en ante ´natal ame `ne a `de ´terminer son caracte `re isole ´ou associe ´, pour ainsi caracte ´riser son e ´ventuelle appartenance a `une entite ´syndromique. Du fait qu'elle soit principalement mise en e ´vidence au cours du bilan diagnostique d'une autre malformation, il apparaı ˆt indispensable d'en faire une description pre ´cise (taille, position, forme). La face foetale, les reins, les extre ´mite ´s, le coeur, ainsi que les organes ge ´nitaux externes [START_REF] Krug | Mutation screnning of the EYA1, SIX1, and SIX5 genes in a large cohort of patients harboring branchio-oto-renal syndrome calls into question the pathogenic role of SIX5 mutations[END_REF][START_REF] Paladini | Prenatal ultrasound diagnosis of Nager syndrome[END_REF][START_REF] Ansart-Franquet | Prenatal diagnosis of Nager syndrome in a monochorionicdiamniotic twin pregnancy[END_REF][START_REF] Ribeiro | Goldenhar syndrome: a rare diagnosis with possible prenatal findings[END_REF][START_REF] Martelli | Goldenhar syndrome: clinical features with orofacial emphasis[END_REF][START_REF] Blake | CHARGE syndrome[END_REF] doivent, dans ce contexte, faire l'objet d'une analyse attentive.

3.2.1.1. Face foetale. L'examen de la face doit s'assurer en premier lieu, d'un palais primaire et secondaire intacts [START_REF] Lesieur | L'examen e ´chographique d'un foetus porteur d'une fente faciale doit se faire depuis la le `vre supe ´rieure jusqu'a `la luette[END_REF][START_REF] Wilhelm | The ''equals sign'': a novel marker in the diagnosis of fetal isolated cleft palate[END_REF][START_REF] Fuchs | The 2D axial transverse views of the fetal face: a new technique to visualize the fetal hard palate; methodology description and feasibility[END_REF] puisque la de ´couverte d'une fente en ante ´natal peut e ´galement e ˆtre une porte d'entre ´e syndromique (Fig. 10). La position de la langue, a `la recherche d'une glossoptose peut e ´galement e ˆtre un signe d'orientation a `la recherche d'une e ´ventuelle se ´quence de Pierre Robin [START_REF] Mace | The ''tongue-filled pharynx'' sign: a new simple ultrasound clue to assess glossoptosis in Pierre Robin sequence[END_REF] (Fig. 11).

L'examen a `la recherche d'anomalies oculaires tels que la microphtalmie ou les colobomes re ´tiniens [START_REF] Bault | Retinal coloboma: prenatal diagnosis using a new technique, the ''virtual fetal eyeground[END_REF] doit aussi e ˆtre re ´alise ´. L'association syndromique oeil-oreille est connue dans les syndrome CHARGE et « Cat-Eye », mais e ´galement dans les syndromes de Waardenburg, de Fraser, et le spectre OAV [START_REF] Smith | The incidence, embryology, and oculofacial abnormalities associated with eyelid colobomas[END_REF].

L'e ´valuation de la syme ´trie du visage permet e ´galement une orientation diagnostique comme dans le cas du syndrome de Goldenhar, associant entre-autre, une dysplasie oto-mandibulaire asyme ´trique avec des anomalies unilate ´rales de l'oreille (Fig. 12).

Une e ´tude en e ´chographie volumique 3D de la face foetale, peute ˆtre une re ´elle aide diagnostique [START_REF] Levaillant | La face foetale normale et pathologique : aspects e ´chographiques[END_REF][START_REF] Nicot | Prenatal craniofacial abnormalities: from ultrasonography to three-dimensional printed models[END_REF][START_REF] Ginsberg | 3-D ultrasound of the fetal ear and fetal autosomal trisomies: a pilot study of a new screening protocol[END_REF]. C'est par exemple le cas dans le syndrome de Treacher-Collins [START_REF] Tanaka | Antenatal threedimensional sonographic features of Treacher Collins syndrome[END_REF], ou `la non -visualisation de l'arc zygomatique et l'horizontalisation de la branche montante de la mandibule lors de la reconstruction 3D, permettent d'e ´voquer ce diagnostic [START_REF] Hsu | Prenatal three-dimensional sonographic images associated with Treacher Collins syndrome[END_REF][START_REF] Kubo | Visual diagnosis in utero: prenatal diagnosis of Treacher-Collins syndrome using a 3D/4D ultrasonography[END_REF] et ce d'autant plus que l'on constate une hypoplasie de l'e ´tage moyen de la face et en particulier des os malaire avec dans certains cas des facie `s caracte ´ristiques (Fig. 13). La microsomie he ´mifaciale, caracte ´ristique du spectre OAV, est aussi plus facilement repe ´rable par une acquisition 3D surfacique et s'associe e ´galement la plupart du temps a `des anomalies oculaires, une microtie, et des tubercules pre ´tragiens, et a `d'e ´ventuelles fentes faciales late ´rales inte ´ressant le coin des le `vres [START_REF] Volpe | Three-dimensional diagnosis of Goldenhar syndrome[END_REF][START_REF] Tasse | A family with autosomal dominant oculo-auriculo-vertebral spectrum[END_REF].

3.2.1.2. Reins. L'examen doit ensuite porter une attention particulie `re a `l'examen des reins [START_REF] Wang | Syndromic ear anomalies and renal ultrasounds[END_REF]. Il existe en effet une association significative entre les malformations auriculaires et la pre ´sence d'anomalie re ´nale [START_REF] Kugelman | Pre-auricular tags and pits in the newborn: the role of renal ultrasonography[END_REF][START_REF] Firat | Isolated preauricular pits and tags: is it necessary to investigate renal abnormalities and hearing impairment?[END_REF]. Bien que l'origine embryologique de cette association ne soit pas e ´vidente, il a pu e ˆtre montre ´que ces deux organes utilisent les facteurs implique ´s dans la voie de signalisation Pax-Six-Eya-Dach afin de re ´guler leur diffe ´rentiation [55]. C'est par exemple le cas dans le syndrome BOR [START_REF] Bianca | Pre-auricular tags and associated anomalies: considerations for genetic counseling[END_REF] qui est principalement cause ´par des mutations dans les ge `nes EYA1, SIX1 et SIX5 et associe des anomalies des arcs branchiaux (fentes, fistules, kystes branchiaux), des anomalies auditives, et des anomalies re ´nales [START_REF] Krug | Mutation screnning of the EYA1, SIX1, and SIX5 genes in a large cohort of patients harboring branchio-oto-renal syndrome calls into question the pathogenic role of SIX5 mutations[END_REF] (Fig. 14).

Extre´mite´s.

Il convient e ´galement de pre ˆter une attention particulie `re a `l'analyse des extre ´mite ´s comme c'est par exemple le cas dans le syndrome de NAGER [START_REF] Paladini | Prenatal ultrasound diagnosis of Nager syndrome[END_REF][START_REF] Ansart-Franquet | Prenatal diagnosis of Nager syndrome in a monochorionicdiamniotic twin pregnancy[END_REF]. Les patients atteints de ce syndrome pre ´sentent un morphotype clinique proche de celui du syndrome de Treacher-Collins de ´crit plus haut, avec en plus une atteinte pre ´-axiale du membre supe ´rieur et des anomalies variables des membres infe ´rieurs et extre ´mite ´s (Fig. 15).

Coeur.

Enfin, un examen me ´ticuleux du coeur doit e ´galement e ˆtre re ´alise ´du fait qu'une anomalie cardiaque associe ´e a `des anomalies auriculaires doit faire e ´voquer un syndrome de Noonan ou bien encore un syndrome microdeletionnel 22q11.2 (Fig. 16). Un syndrome CHARGE doit e ´galement e ˆtre e ´voquer devant un aspect asyme ´trique des deux oreilles, associe ´a `une microtie avec impression d'oreille basse implante ´e [START_REF] Legendre | Phenotype and genotype analysis of a French cohort of 119 patients with CHARGE syndrome[END_REF][START_REF] Millischer | Fetal MRI findings in a retrospective cohort of 26 cases of prenatally diagnosed CHARGE syndrome individuals[END_REF]. La conque triangulaire, l'anthe ´lix proe ´minent, et le lobule absent donne l'aspect carre typique de ces enfants porteurs de ce syndrome, souvent associe ´s a des anomalies des CSC [START_REF] Busa | Prenatal findings in children with early postnatal diagnosis of CHARGE syndrome[END_REF][START_REF] Biard | Antenatal diagnosis of CHARGE syndrome: Prenatal ultrasound findings and crucial role of fetal dysmorphic signs. About a series of 10 cases and review of literature[END_REF] (Fig. 17).

Malformations de l'oreille et anomalies ge´ne´tiques

De nombreux syndromes ge ´ne ´tiques associent des anomalies de l'oreille externe, a `d'autres malformations conge ´nitales de se ´ve ´rite ´variable. La de ´couverte d'une malformation auriculaire peut donc s'inte ´grer dans une entite ´syndromique et ne ´cessiter la re ´alisation d'une consultation de conseil ge ´ne ´tique et d'analyses ge ´ne ´tiques (ACPA et/ou analyse de l'exome foetal) afin de tenter d'aboutir a `un diagnostic ge ´ne ´tique pre ´cis et a `un conseil ge ´ne ´tique parental [START_REF] Lacombe | External ear abnormalities: syndromic and genetic aspects[END_REF].

Les principaux syndromes associe ´s aux diffe ´rentes anomalies des oreilles sont de ´crits dans le Tableau 1. L'objectif est ici de pre ´senter les syndromes ge ´ne ´tiques les mieux documente ´s en pe ´riode pre ´natale et donc accessibles aux professionnels forme ´s.

Cependant, du fait de l'e ´volution constante des connaissances me ´dicales et scientifiques, en particulier dans le domaine de la ge ´ne ´tique me ´dicale, mole ´culaire, et des maladies rares, il n'existe pas bien e ´videmment de liste exhaustive.

Discussion

Vers un de´pistage syste´matique ?

Actuellement non recommande ´en de ´pistage, la de ´couverte fortuite d'une anomalie de l'oreille en ante ´natal introduit une nouvelle cate ´gorie de « risque me ´dical » soumis a `deux difficulte ´s : la premie `re e ´tant l'interpre ´tation de l'image obtenue, et la deuxie `me, e ´tant la prise de responsabilite ´d'annoncer cette situation inattendue, sans pour autant pouvoir assurer au couple des re ´ponses comple `tes aux interrogations que l'annonce va soulever. Comment de ´terminer alors ce qu'il faut dire ou ne pas dire au couple ? Quels sont alors les termes utiles pour une information adapte ´e ?

La complexite ´de l'information a `de ´livrer re ´side dans le fait que cette de ´couverte peut e ˆtre le re ´ve ´lateur d'une anomalie clinique pouvant aller d'une anomalie esthe ´tique isole ´e a `un syndrome ge ´ne ´tique avec trouble du neuro-de ´veloppement. Les possibilite ´s pre ´dictives d'une telle de ´couverte ne concernent finalement qu'un petit nombre de pathologies ge ´ne ´tiques sous-jacente, mais une fois l'anomalie bien de ´crite, avec a `l'appui un examen e ´chographique morphologique complet d'orientation diagnostique, sa sensibilite diagnostique devient alors forte. La de ´marche de soin actuelle implique qu'il n'y ait ni restriction d'acce `s a `une information utile disponible, ni obligation d'acce `s a des informations non pertinentes. La question se pose alors sur la frontie `re qui se ´pare le de ´pistage, du diagnostic : devons-nous rechercher une anomalie des oreilles en ante ´natal de fac ¸on syste ´matique puisque celle-ci pourrait aboutir a `un diagnostic syndromique sous-jacent, tout en gardant en te ˆte que l'on ne pourra peut-e ˆtre pas avoir de re ´ponse claire du fait d'une absence de diagnostic ge ´ne ´tique ou bien du fait de l'existence d'un variant ge ´ne ´tique de signification inconnue ? Le risque de faux positif et de stress ge ´ne ´re ´pour les couples par une telle information vaut-elle re ´ellement un de ´pistage syste ´matique ? Au-dela `d'y apporter une re ´ponse claire, certains e ´le ´ments de re ´ponse peuvent e ˆtre avance ´s : il est a `notre sens indispensable pour les e ´chographistes re ´fe ´rents d'e ´valuer les oreilles dans le bilan diagnostique d'une autre malformation afin de pouvoir orienter le diagnostic vers un syndrome ou maladie ge ´ne ´tique rare. Le de ´pisteur pourra toutefois e ˆtre interpele ´par la de ´couverte d'une anomalie des oreilles en cas d'anomalie significative de l'oreille (anomie, microtie). La tre `s grande majorite ´des syndromes ge ´ne ´tiques graves pre ´sentent une atteinte des oreilles bilate ´rales (Fig. 18 Certains travaux, interrogeant les familles dont le diagnostic d'une anomalie a e ´te ´porte ´en ante ´natal [START_REF] Rajon | Re ´percussions du diagnostic pe ´rinatal de malformation sur l'enfant et ses parents : approche me ´tapsychologique a partir de l'e ´tude longitudinale de 30 familles[END_REF], ont de ´montre ´que les patientes pouvaient accueillir de manie `re favorable ce type d'information gra ˆce a `une prise en charge plurisciplinaire (chirurgiens pe ´diatriques, pe ´diatres spe ´cialistes), mais les pre

´fe ´rences de personnes ayant e ´te ´confronte ´es a `ce type de situation ne sont peut-e ˆtre pas transposables a `la population ge ´ne ´rale. La re ´ponse re ´side probablement dans le fait d'apporter l'information la plus adapte ´e en s'appuyant sur un constat technique se ´curitaire :

Conclusion

L'oreille externe pre ´sente de nombreuses variations morphologiques, pouvant e ˆtre identifie ´es lors d'une e ´chographie ante ´natale. La recherche de crite `res descriptifs pre ´cis (taille, position, morphologie) est alors ne ´cessaire, de me ˆme qu'un examen e ´chographique approfondi, ce qui ame `nera l'e ´chographiste a de ´terminer son caracte `re isole ´ou associe ´, et ainsi caracte ´riser son e ´ventuelle appartenance a `une entite ´syndromique. L'un des principal challenge du couple spe ´cialiste en me ´decine foetalege ´ne ´ticien, re ´side alors dans l'obtention d'un faisceau d'indices cliniques et biologiques concordants, permettant d'ame ´liorer ainsi l'information de ´livre ´e au couple en ante ´natal.

De ´claration de liens d'inte ´re ˆts

Les auteurs de ´clarent ne pas avoir de liens d'inte ´re ˆts.

Supple ´ment en ligne. Mate ´riel comple ´mentaire

Le mate ´riel comple ´mentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et https://doi.org/10.1016/j.gofs.2022.05.005.

Re ´fe ´rences

E

  ´tude descriptive analytique a `partir d'une recherche e ´lectronique utilisant la base de donne ´es PubMed/MEDLINE, en utilisant les mots cle ´s suivants : « fetal ear » « abnormalities » « dysmorphology » « genetic syndrom » « facial anomalies ». Ont e ´te ´inclus tous les articles se rapportant a `la description de l'oreille externe, moyenne et interne pendant la pe ´riode pe ´rinatale et tous les articles associant les syndromes ge ´ne ´tiques a `une anomalie des oreilles, quel que soit le terme et l'issue de la grossesse. Tous les patients ont e ´te ´informe ´s lors des e ´chographies de l'utilisation possible de leurs donne ´es a `des fins scientifiques et pouvaient a `tout moment indiquer leur refus. Un consentement e ´crit a e ´te donne ´par les adultes ainsi que par les parents pour les mineurs et par les tuteurs pour les personnes sous tutelle. Une demande de traitement de ces donne ´es a e ´te ´faite aupre `s du Comite ´de Protection des Donne ´es des Patients et a e ´te ´accepte ´e (PADS). Toutes les donne ´es ont e ´te ´entie `rement anonymise ´es. 3. Re ´sultats 3.1. De l'oreille externe a l'oreille interne : me´thodologies d'analyse et d'explorations ante´natales

Fig. 1 .

 1 Fig. 1. Acquisition 2D d'une oreille gauche par la re ´alisation d'une coupe para sagittale (a). L'acquisition 3D surfacique (b) permet une vraie appre ´ciation morphologique des creux et des sillons cartilagineux.

Fig. 2 .

 2 Fig. 2. La longueur d'une oreille est appre ´cie ´e par la mesure de sa hauteur, a `savoir la distance qui se ´pare la partie supe ´rieure de l'he ´lix au lobe (fle `che rouge), et peut e ˆtre e ´valuer en e ´chographie 2D (a) ou 3D (b). Elle est d'environ 10 mm a `12 SA, 16 mm a `22 SA et 28 mm a `32 SA. Le rapport de la hauteur sur la largeur (fle `che noire) est toujours normal si celui-ci est supe ´rieur a `1.

Fig. 3 .

 3 Fig. 3. Microtie unilate ´rale isole ´e en ante ´natal apre `s acquisition 3D surfacique (a) et aspect ne ´onatal (b). L'aspect normal de la face en 3D (c), l'absence d'anomalie mandibulaire, ainsi qu'un examen morphologique foetal complet sans anomalie, a permis de suspecter puis de conclure a `une anomalie isole ´e de l'oreille en pe ´riode ne ´onatale (d).

Fig. 4 .

 4 Fig. 4. La position de l'oreille est e ´value ´e par rapport a `la suture temporo-parie ´tale et peut e ˆtre e ´value ´e en mode transparent (a), 3D osseux (b), et coupes multiplanaires (c). Le bord supe ´rieur de l'he ´lix se trouve habituellement au me ˆme niveau que la suture temporo-parie ´tale (tirets jaunes), dont le grand axe est paralle `le a `celui de la te ˆte foetale.

Fig. 6 .

 6 Fig. 6. Les anomalies du de ´veloppement morphologique peuvent se retrouver dans certaines situations spe ´cifiques, comme l'aspect replie ´du bord supe ´rieur de l'he ´lix dans les cas de trisomie 21 (a) ou l'aspect « elfique » dans les cas de trisomie 18 (b). Certains autres aspects sont non spe ´cifiques, et conside ´re ´s comme variables de la normale, comme c'est le cas des tubercules de Darwin (fle `che noire) (c).

Fig. 5 .

 5 Fig. 5. Photo postnatale d'une oreille normale avec identification du bord supe ´rieur de l'he ´lix (e ´toile), l'anthe ´lix (rond), la conque (triangle), le tragus (croix) et le lobe (carre ´).

Fig. 7 .

 7 Fig. 7. Aspect ante ´natal par acquisition 3D surfacique (a) et correspondance ne ´onatale (b) de tubercules pre ´tragiens localise ´s a `l'avant du tragus, sur une oreille gauche.

Fig. 8 .

 8 Fig. 8. Analyse des canaux semi-circulaires (CSC) en ante ´natal via une coupe coronale et reconstruction 3D en mode surfacique. Les CSC supe ´rieurs (fle `che rouge) et poste ´rieurs (fle `che noire) sont identifie ´s par la visualisation des deux structures hypere ´choge `nes apre `s acquisition multiplanaire.

Fig. 9 .

 9 Fig. 9. Se ´quence de Pierre Robin dans le cadre d'un syndrome de Stickler. Le re ´trognathisme (a) et la micrognathie (b) sont associe ´es a `une fente palatine en forme de U (c), e ´le ´ment d'orientation diagnostique syndromique (non pathognomonique mais fre ´quemment retrouve ´) lors de la de ´couverte d'une fente en ante ´natale. (Images pre ˆte´es gracieusement par le Dr N. Degardin).

Fig. 10 .

 10 Fig. 10. Une glossoptose peut e ˆtre recherche ´e comme signe d'orientation diagnostique lors de la de ´couverte d'une anomalie de l'oreille. En coupe 2D sagittale, la visualisation de fluide amniotique au niveau du pharynx (losange), non comble ´par la pre ´sence de la langue (ovale rouge) permet d'exclure une malposition linguale (a). Le comblement permanent de cette cavite ´, lie ´a `la ptose de la langue vers l'arrie `re, en direction de l'e ´piglotte (e ´toile bleue) traduit une glossoptose (b).

Fig. 11 .

 11 Fig. 11. Anomalies bilate ´rales des oreilles avec de ´couverte d'une microtie a `gauche (a) et de tubercules pre ´tragiens a `droite (b), associe ´es a `une dysplasie oto-mandibulaire asyme ´trique, visualise ´e en ante ´natal apre `s acquisition 3D surfacique (c, image A. Sadji) et en ne ´onatal (d). L'ensemble du tableau est e ´vocateur d'un syndrome de Goldenhar.

Fig. 12 .

 12 Fig. 12. L'hypoplasie malaire (fle `che noire), l'absence d'arc zygomatique (fle `ches en pointille ´es), ainsi que l'horizontalisation de la branche montante de la mandibule (ligne en pointille ´e) doivent faire e ´voquer un syndrome de Treacher-Collins. L'orientation des fentes palpe ´brales vers le bas constate ´e lors de l'examen foetopathologique (c, image B. Bessie `res), peut e ´galement e ˆtre visualise ´e par un mode 3D surfacique en ante ´natal (b).

Fig. 13 .

 13 Fig. 13. Microtie unilate ´rale droite (a) et de tubercules pre ´tragiens gauches (b) dans le cadre d'un syndrome BOR. La visualisation de l'arc zygomatique (e ´toile rouge) en mode 3D osseux (c) permet d'e ´liminer un syndrome de Treacher-Collins.

Fig. 14 .Fig. 15 .Fig. 16 .

 141516 Fig. 14. L'horizontalisation de la branche montante de la mandibule ainsi que l'hypoplasie malaire visualise ´s en mode 3D osseux (a), diagnostique ´a `partir d'un retrognatisme a `l'e ´chographie, pourrait faire e ´voquer dans un premier temps un syndrome de Treacher-Collins. C'est l'association a `une atteinte pre ´-axiale du membre supe ´rieur gauche (b, image L. Burglen) qui fera orienter le diagnostic final vers un syndrome de Nager.

4. 1 .

 1 Enjeux relatifs a `la de´couverte d'une anomalie des oreilles en ante´natal : le ro ˆle du ge´ne´ticien : ante´ce´dents familiaux, information sur les analyses ge´ne´tiques (indications et limites), rendu des re´sultats et conseil ge´ne´tique La consultation de ge ´ne ´tique me ´dicale permet d'informer le couple sur le risque d'existence d'une maladie ge ´ne ´tique et sur les analyses ge ´ne ´tiques qui peuvent e ˆtre re ´alise ´es dans le but de confirmer un diagnostic et d'en pre ´ciser le pronostic. En re `gle ge ´ne ´rale, elle s'inscrit dans le cadre de la prise en charge au sein d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic pre ´natal (CPDPN) et le couple est adresse ´par le gyne ´cologue-obste ´tricien du fait d'un ante ´ce ´dent personnel ou familial et/ou d'un signe d'appel e ´chographique. A `l'issue des analyses, une consultation de rendu des re ´sultats est organise ´e afin d'informer le couple sur le diagnostic ge ´ne ´tique e ´ventuel, son mode de transmission, et le risque de re ´cidive. En l'absence de diagnostic ge ´ne ´tique, les limites des techniques et des connaissances me ´dicales sont explique ´es au couple.

Fig. 17 .

 17 Fig. 17. Asyme ´trie des oreilles de ´couvert lors d'une e ´chographie de de ´pistage a `23 SA avec rendu en 2D (a et b) et 3D surfacique (c et d). L'oreille droite semble en effet pre ´senter un repli de l'he ´lix pouvant confe ´rer a `tort a `une impression d'oreille droite basse implante ´e.

  et 19). Il serait ainsi dangereux de vouloir conside ´rer en de ´pistage des anomalies de l'oreille subtiles telle que la forme et/ou la position et/ou l'orientation, d'autant plus lorsque celles-ci sont isole ´es.L'analyse des oreilles reste difficile en ante ´natal avec un rendement tre `s faible et trop de potentiel faux positifs pour la recommander en de ´pistage. Cependant, celle-ci est indispensable pour les e ´chographistes re ´fe ´rents dans le bilan diagnostique d'une autre malformation (en particulier face, reins, coeur, extre ´mite ´s) afin d'e ´voquer certains syndromes/maladie ge ´ne ´tiques rares. Les e ´chographistes de ´pisteurs objectivant une de ces malformations peuvent e ´ventuellement analyser les oreilles au moment de l'e ´chographie pour aller plus loin dans l'examen.

Fig. 18 .

 18 Fig. 18. Correspondance entre l'image obtenue a `23 SA et en postnatal de l'oreille droite. Une asyme ´trie de forme est en effet constate ´e a `la naissance mais celle-ci semble s'inscrire dans une asyme ´trie physiologie du fait d'un certain degre ´de variabilite ´inter individuelle.

  E. Lesieur, F. Riccardi, J.-P.Bault et al. Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´& Se´nologie 50 (2022) 624-637 Tableau 1 Anomalies associe ´es en fonction des principales entite ´s. OAV : oculo-auriculo-verte ´bral ; BOR : branchio-oto-renal ; BPE : blepharophimosis-ptosis-Epicanthus inversus ; LADD : lacrymo-auriculo-dento-digital. En italique sont les noms des ge `nes atteintsEn gras ce sont les noms des syndromes ge ´ne ´tiques / du type d'anomalie ge ´ne ´tique.. Le de ´veloppement rapide des technologies et des connaissances me ´dicales rend de ´sormais possible la re ´alisation d'analyse ge ´ne ´tique plus large, et le rendu des re ´sultats dans un de ´lai compatible avec une grossesse e ´volutive. Ainsi lorsqu'il existe une malformation foetale de pronostic incertain et sans orientation diagnostique pre ´cise, il est classiquement propose ´au couple la re ´alisation d'une analyse chromosomique sur puce a `ADN (ACPA). Si celle-ci s'ave `re ne ´gative, la re ´alisation d'un panel de ge `nes voire d'un exome peut e ˆtre envisage ´e selon les laboratoires de diagnostic et l'expertise des e ´quipes pre ´natales, permettant d'augmenter le rendement diagnostique pour les signes d'appel e ´chographiques [60,61]. Le principal challenge re ´side dans l'obtention d'un faisceau d'indices cliniques et biologiques concordants permettant d'interpre ´ter correctement les variants morphologiques et ge ´ne ´tiques identifie ´s. En effet, un grand nombre de variants ge ´ne ´tiques restent incertains (variant de signification inconnue [VSI] ou variant of uncertain significance [VUS]) car ils sont rares, absents des bases de donne ´es de sujets sains ou malades et qu'il n'existe pas d'e ´tude fonctionnelle valide ´e pour de ´montrer leur impact biologique. Ces VSI ne sont donc pas « actionnables » et ne permettent pas de poser un diagnostic et/ou de pre ´ciser le pronostic a `la suite de l'identification d'un signe d'appel e ´chographique. Dans ce contexte, la re ´alisation d'e ´chographies conjointes spe ´cialistes en me ´decine foetale -ge ´ne ´ticiens, peut alors permettre de rechercher des signes e ´chographiques comple ´mentaires, initialement passe ´s inaperc ¸us, et ainsi contribuer a `l'obtention d'argument cliniques supple ´mentaires afin d'interpre ´ter un e ´ventuel variant ge ´ne ´tique.

	Anomalie de taille Microtie Taille < -2DS		Macrotie Taille > + 2 DS		Anomalie de position Implantation basse Bord supe´rieur de l'he´lix en dessous de la suture temporo-parie´tale	Anomalie de forme (Fig. 19) En capucin (*) : De´veloppement exage´re´de la conque + repli de la partie supe´rieure de l'he´lix Type Mozart (8) : proe´minence de la partie supe´rieure de l'anthe´lix Type Faunesque ( §) : Oreilles pointues avec de´formation de l'he´lix en accent circonflexe Type Cup Ear (#) :	Marqueurs pre ´-auriculaires Fibrochondromes pre´sent dans la re´gion pre´-auriculaire	E. Lesieur, F. Riccardi, J.-P. Bault et al.
							Oreilles petites, recourbe´es, avec repli anormal
							de l'he´lix
	Syndromes	Anomalies ge ´ne ´tiques	Syndromes	Anomalies	Syndromes	Anomalies ge ´ne ´tiques	Syndromes	Anomalies	Syndromes	Anomalies
				ge ´ne ´tiques				ge ´ne ´tiques		ge ´ne ´tiques
	Trisomies 13, 18, 21, 22	Trisomies 1q, 2p/2q, 4q, 7q, 8, 9, 10p	Trisomies 4q, 7q, 8p, 10p/10q, 12q, 14, 17q, 19q	Trisomies 21 (*), 18 ( §)	Trisomies 11q
	De ´le ´tions 5p, 18p		De ´le ´tions 13q, 18p		De ´le ´tion 18p		De ´le ´tions 18q (8), 4q (8)	De ´le ´tions 4p, 5p
	Syndrome de	Microde ´le ´tion 22q11.2	Syndrome de	Te ´trasomie 12p (en	Syndrome de Turner	Monosomie X	Syndrome BOR (#)	Variants pathoge `nes	Syndrome du Cat-	Trisomie ou
	DiGeorge	(ACPA)	Pallister-Killian	mosaı ¨que)		(AE en mosaı ¨que)		dans EYA1 (40 %),	Eye	te ´trasomie 22q11
				(cytoge´ne´tique)		(cytoge´ne´tique)		SIX1 ou SIX5		(cytoge´ne´tique)
								(se´quenc ¸age)
	Spectre OAV	Variants pathoge `nes	Syndrome de l'X	Re ´pe ´tition de triplets	Syndrome de DiGeorge	Microde ´le ´tion 22q11.2	Syndrome de Fraser	Variants pathoge `nes	Spectre OAV	Variants pathoge `nes
		dans MYT1 ;	fragile	(mutation comple `te)		(ACPA)	(8)	dans FRAS1,		dans MYT1
		Anomalies		au locus FMR1				FREM2 ou		(se´quenc ¸age) ;
		chromosomiques		(se´quenc ¸age)				GRIP1		Anomalies
		(se´quenc ¸age)						(se´quenc ¸age)		chromosomiques
	Syndrome de	Variants pathoge `nes	Syndrome de	Variants pathoge `nes	Syndrome de Noonan	Variants pathoge `nes	Syndrome de	Variants pathoge `nes	Syndrome BOR	Variants pathoge `nes
	Treacher Collins	dans TCOF1, POLR1C,	Borjeson-	dans PHF6		dans PTPN11 (50 %), SOS1	Townes-Brocks (#)	dans SALL1, SALL4 ou		dans EYA1 (40 %),
		POLR1B ou POLR1D.	Forssman-	(se´quenc ¸age)		(15 %), RAF1, LZTR1 ou		DACT1		SIX1 ou SIX5
		(se´quenc ¸age)	Lehmann			autres ge `nes associe ´s a `la		(se´quenc ¸age)		(se´quenc ¸age)
						voie de signalisation
						RAS/MAPK
						(se´quenc ¸age)
	Syndrome BOR	Variants pathoge `nes	Syndrome		trichorhinophalangien	Microde ´le ´tion 8q23.3-	Syndrome CHARGE Variants pathoge `nes	Syndrome BPE (8)	Variants pathoge `nes
		dans EYA1 (40 %), SIX1 ou			de type 2 ou Syndrome	q24.13		dans CHD7		dans
		SIX5			de Langer-Giedion	(ACPA)		(se´quenc ¸age)		FOXL2
		(se´quenc ¸age)								(se´quenc ¸age)
	Syndrome de	Variants pathoge `nes
	Walker-Warburg Syndrome CHARGE Variants pathoge `nes dans POMT1, POMT, FKTN, LARGE, FKRP, POMGNT1 ou COL4A1 (se´quenc ¸age) dans CHD7 (se´quenc ¸age) Syndrome de Townes-Brocks Variants pathoge `nes dans SALL1, SALL4 ou DACT1 (se´quenc ¸age) Syndrome de Nager Variants pathoge `nes dans SF3B4 (se´quenc ¸age) Syndrome de Walker-Warburg Variants pathoge `nes dans POMT1, POMT, FKTN, LARGE, FKRP, POMGNT1 ou COL4A1 (se´quenc ¸age)	Syndrome de Melnick-Needles Syndrome de Weaver	Variants pathoge `nes dans FLNA (se´quenc ¸age) Variants pathoge `nes dans EZH2 (se´quenc ¸age)			Syndrome LADD (*)	Variants pathoge `nes dans FGFR3, FGF10 ou FGFR2 (se´quenc ¸age)	Syndrome de Treacher Collins	Variants pathoge `nes dans TCOF1, POLR1C, POLR1B ou POLR1D. (se´quenc ¸age)	Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´& Se´nologie 50 (2022) 624-637


Eurovision 2022 : l'Ukraine remporte la bataille de l'opinion Laurent Léothier Docteur en droit public Professeur d'Histoire Article publié in Lettre de l 'Est, 2022, n°28, pp. 36 -38 L'édition 2022 du concours Eurovision qui s'est tenue du 10 au 14 mai a été le reflet paroxystique du conflit entre l'Ukraine et la Russie. Depuis 2014, et l'invasion de la péninsule de Crimée par l'armée russe, les tensions diplomatiques entre les deux pays ont marqué presque toutes les éditions du concours. Cette année, à l'apogée des tensions quelques semaines seulement après le déclenchement de la guerre, une large majorité de téléspectateurs européens décide d'offrir la victoire au groupe ukrainien, ce qui bouleverse l'organisation future du concours.

I -La préparation du concours et l'exclusion de la Russie

La phase de préparation du concours qui débute au mois d'octobre 2021 est marquée par l'exclusion de la Russie de l'événement organisé par l'Union européenne de radiotélévision (UER). Lors de la publication de la liste officielle des participants par l'UER le 20 octobre 2021, la Russie fait pourtant partie des quaranteun concurrents. Le 25 février 2022, soit au lendemain du début de l'invasion de l'Ukraine par l'armée russe, sous la pression de huit diffuseurs européens participants 1 qui menacent de boycotter le concours en cas de participation de la Russie, l'UER -après avoir entamé des discussions avec la télévision russe -publie un communiqué afin de clarifier la situation. Ce dernier fait état du fait « (qu') une participation russe cette année (jetterait) le discrédit sur le Concours » 2 . C'est la deuxième fois de l'histoire de la compétition que l'UER est contrainte d'expulser un participant seulement quelques semaines avant sa tenue 3 . Lors de l'édition précédente, la télévision biélorusse avait été forcée de se retirer du concours, car la chanson sélectionnée ne respectait pas le règlement4 . Au début de l'été 2021, la même télévision avait finalement été suspendue de l'UER à la suite de la couverture médiatique des manifestations dans le pays depuis la réélection contestée d'Alexandre Loukachenko, la privant ainsi du droit de participer à l'ensemble des concours du label Eurovision5 . Suite à l'éviction de la Russie du concours, les agences de radiodiffusion russes -dont la principale chaîne de télévision du pays -décident de quitter l'UER.

II -Le déroulement du concours et la victoire de l'Ukraine

Suite à la victoire du groupe Måneskin en 2021, la RAI est en charge de l'organisation de l'édition 2022 du concours. Le diffuseur transalpin choisit la ville de Turin pour accueillir le troisième concours Eurovision organisé sur le sol italien de son histoire. De mémoire de fans, lors de la dernière édition qui s'est tenue à Rome en 1991, la production et la réalisation avaient été si catastrophiques, que la télévision italienne avait été contrainte d'accepter le renfort de sociétés de production suédoises. Si en 2022, la production du 1 Il s'agit des télévisions islandaise, suédoise, estonienne, lettonne, danoise, finlandaise, norvégienne et néerlandaise. concours était à la hauteur de l'événement et que celle-ci ait réussi à trouver le juste équilibre en termes de superficie nécessaire pour organiser le spectacle ; la réalisation et la présentation ont, quant à eux, rappelé de mauvais souvenirs. À l'issue des deux demi-finales et de la finale, le groupe Kalush Orchestra 6 représentant l'Ukraine s'impose avec facilité à la première place du classement grâce au vote des téléspectateurs qui n'avait jamais attribué autant de points (439) depuis la mise en place du système de vote actuel. Le jury européen avait toutefois préféré le chanteur britannique Sam Ryder et n'avait placé l'Ukraine que sur la quatrième marche du podium. Lors de leur allocution de victoire, le groupe Kalush Orchestra remercie le public européen et envoie un message de soutien au peuple ukrainien en guerre. Autorisé par décision spéciale à quitter le pays tandis que tous les hommes sont mobilisés pour combattre, le groupe rentre en Ukraine et n'entame pas de tournée de victoire comme le veut la tradition. Il organise également une vente aux enchères du trophée adjugé à 837.000€ afin de financer l'effort de guerre.

III -La planification du prochain concours et les désillusions ukrainiennes

À l'issue du concours, deux difficultés se posent à l'UER. D'une part, l'institution révèle l'existence d'une fraude dans les votes du jury de Saint-Marin, de la Pologne, de la Roumanie, de la Géorgie, de l'Azerbaïdjan et du Monténégro lors de la seconde demi-finale. L'UER publie le détail des votes7 de ces pays qui prouve l'existence d'une connivence entre ces jurys qui se sont systématiquement échangés leurs plus hauts points. Si des malversations dans les votes des jurés existent de longue date dans l'histoire du concours, une fraude d'une telle ampleur n'avait dès lors jamais été constatée. Conformément au règlement établi en 2016 lors de la modernisation du système de votation, les points attribués par chacun de ces pays sont remplacés par ceux calculés par un algorithme sur la base de points attribués par d'autres pays aux habitudes de votes similaires. Ce choix de l'UER provoque de vives protestations chez les diffuseurs concernés. La Roumanie organise même un vote pour décider du maintien de sa participation aux futures éditions du concours. À ce jour, aucun des six diffuseurs ne reconnaît sa responsabilité dans cette fraude et accuse le prestataire en charge de la collecte des votes de mal interpréter les résultats. D'autre part, l'UER est confrontée à l'épineuse difficulté de l'organisation de l'édition suivante. Si depuis 1958, la tradition veut que le diffuseur victorieux soit invité à organiser la prochaine édition, l'existence de la guerre en Ukraine compromet sérieusement la tenue du concours dans ce pays. Kiev, qui avait déjà accueilli les éditions de 2005 et de 2017 à la suite de sa victoire, souhaite organiser l'édition 2023. Dans un communiqué officiel 8 , le Président Zelensky souhaite que la 67 e édition du concours se tienne à Marioupol, ville meurtrie par le conflit. Plusieurs diffuseurs européens -dont la télévision espagnole, polonaise, suédoise, italienne et néerlandaise -font toutefois une offre d'organisation à l'UER. Bien que l'Ukraine souhaite bénéficier de son droit de préemption, l'UER annonce le 17 juin qu'au vu de la situation dans le pays, les conditions nécessaires à l'organisation, la production et la sécurité autour de l'événement ne pourraient être satisfaites et que par conséquent, elle retire l'invitation adressée à la télévision ukrainienne. L'édition 2023 sera la septième édition du concours à ne pas se tenir dans le pays l'ayant remporté l'année précédente depuis 1958. La télévision ukrainienne sera également le deuxième diffuseur européen auquel l'UER retire le droit d'organiser le prochain concours 9 , et la première en raison d'une 6 Le public ukrainien avait toutefois plébiscité la chanteuse Alina Pash durant la finale nationale organisée au mois de février. Cette dernière avait été contrainte de retirer sa participation au concours sur fond de polémique relative à un voyage illégal en Crimée en 2015 alors que la loi ukrainienne interdit les déplacements dans cette région sans autorisation spéciale.

guerre dans le pays. À l'issue de cette décision, l'UER entame des négociations avec le Royaume-Uni arrivé deuxième de la compétition. Si la BBC accepte d'organiser l'édition 2023, ce sera la cinquième fois de l'histoire du concours qu'elle organise l'évènement à la place du vainqueur précédent. Pour l'heure, on ne sait où et de quelle manière la télévision ukrainienne sera associée à l'organisation l'édition 2023 du concours. Il ne fait désormais plus aucun doute que celui-ci est devenu, avec le départ de la Hongrie, et de la Turquie, ainsi que l'exclusion de la Russie et de la Biélorussie, un forum des démocraties occidentales dont seule la présence de l'Azerbaïdjan continue de détonner.

2«

  Déclaration de l'UER sur la Russie au concours Eurovision de la chanson 2022 », communiqué de presse, 25 février 2022.3 La précédente expulsion remonte à l'édition 2016 où l'UER avait suspendu la Roumanie à la suite d'un litige financier la privant ainsi de participation au concours.

V. chronique dans la Lettre de l'Est n°24, 2021

« Le Conseil exécutif suspend l'appartenance de la BTRC, membre biélorusse de l'UER », communiqué de presse, 28 mai 2021. https://www.ebu.ch/fr/news/2021/05/ebu-executive-board-agrees-to-suspension-of-belarus-member-btrc

« EBU Statement : Irregular voting patterns during Second Semi-Final 2022 », communiqué de presse, 19 mai 2022. https://eurovision.tv/mediacentre/release/ebu-statement-irregular-voting-2022

https://t.me/s/V_Zelenskiy_official 9 L'unique précédent remonte à 1972 à la suite de la victoire de Monaco en 1971. La télévision monégasque ne possédant pas de salle de spectacle suffisante pour accueillir l'événement souhaitait l'organiser en plein air. L'UER avait refusé et s'était tournée vers un autre diffuseur.


Romain Lutaud
email: romain.lutaud@univ-amu.fr

Jeremy K Ward

Paul Dévigne

Dimitri Scronias

Stephanie Gentile

Didier Thery

Gaetan Gentile

Patrick Peretti-Watel

Pierre Verger

Navigating through uncertainty and controversy: lessons from the COVID-19 crisis. A crosssectional survey among French general practitioners, at the epicenter of a global scientific controversy in Marseilles (part II)

published or not. The documents may come   L'archive ouverte pluridisciplinaire

INTRODUCTION

At the very beginning of the year 2020 the SARS-CoV-2 epidemic became worldwide, introducing a major health crisis as well as a knowledge crisis. The inevitable rush for a treatment was the origin of a unique controversy in France, over the use of hydroxychloroquine (HCQ) and azithromycin (AZ), promoted by the research center IHU Mediterranee Infection in Marseille (IHU), directed at the time by Professor Didier Raoult. In France, the first official cases of COVID-19 were announced on 24 January 2020 and the first lockdown started on 17 March 2020 and lasted until 11 May 2020. During this 55 days period, the main public health actors as the General Direction for Health (DGS) or the High Council for Public Health (HCSP) issued guidelines for primary care physicians whose main goals were clear (2) (3) (4): taking care of patients while containing the spread of the virus (flattening the curve) and its morbi-mortality, avoiding overcrowding French hospitals (and especially intensive care units) and preventing the depletion of various medical resources such as surgical or FFP2 masks hydroalcoholic solutions or PCR diagnosis tests.

In the absence of effective treatment and the general uncertainty, official guidelines were the following (5) (6) [START_REF] Hcsp | Coronavirus SARS-CoV-2 : recommandations thérapeutiques[END_REF] : the severe forms of COVID-19 required hospital care -the common forms required outpatient care with only symptomatic treatments and self-monitoring with a period of strict isolation at home and social distancing for 14 days. Because of limited resources, the biological diagnosis, which at the time was only possible by carrying out a PCR test, was restricted to patients with clinical severity criteria, hospitalized patients with respiratory symptoms, symptomatic patients with severity risk factors, symptomatic health professionals and organ donors.

The mass screening strategy with PCR tests for any symptomatic patient or contact cases was only introduced in the official guidelines from 13 May 2020, two days after the end of the first lockdown.

In the beginning of the first wave of COVID-19, the city of Marseille became the epicenter of a national then international (8) ( 9) scientific controversy over a potential treatment when the IHU promoted the use of HCQ (later combined with AZ: HCQ/AZ). Debate over the use of HCQ rapidly took a central place in the media, reaching its peak during the first weeks of the lockdown and strongly divided the scientific community as well as the public opinion on the matter (10) (11) [START_REF] Schultz | Does the public know when a scientific controversy is over? Public perceptions of hydroxychloroquine in France between April 2020 and June 2021[END_REF].

Through social networks and extensive media coverage, the IHU director Professor Didier Raoult became an unavoidable public figure on the subject [START_REF]Science under Covid-19's magnifying glass: Lessons from the first months of the chloroquine debate in the French press[END_REF], by publicly promoting the use of hydroxychloroquine and taking unconventional positions about the pandemic impact or management [START_REF]Coronavirus : vers une sortie de crise ?[END_REF] (15) (16).

In this controversial context, filled with uncertainty and evolving guidelines, the medical community was shaken (16). While the scientific authorities remained sceptical towards the use of HCQ/AZ (17) (18) (19), a growing number of practitioners started to be in favour of this potential treatment raising interrogations about the necessity and the ethics of strict scientific methodology in emergency situations (20) (21). Thus started a fracture inside the medical world that rapidly spread in the public debates, involving practitioners and patients as well especially in Marseille (22) Our study's greatest strength probably lies within the rare opportunity that we had to get data in the very heart of the first wave of COVID-19 in France, and to provide an unique glimpse at medical behaviors among GPs at a time and place where both uncertainty and controversy had reached their climax : in spring 2020 during the first lockdown, we conducted a mixed-method study consisting of a qualitative study (66 interviews) and a cross-sectional survey which is the subject of this present article.

Understanding the main factors involved in medical practises and behaviors in time of crisis is a major but complex goal : it is multi-factorial and involved sociological factors (23). We aimed to describe the links between overall medical practice and the personal opinions of physicians. As we will see, the judgement on hydroxychloroquine was very much related to factors such as risk perception or position on scientific methodology in case of crisis, or adherence to recommendations in general. We also wanted to understand the possible influence of the IHU centre and the overall impact of the controversy in Marseille, (7) (16).

METHODS

Participants

The following study is a cross-sectional survey that was conducted among GPs in the city of Marseille, France, between t April the 20th 2020 and May the 18th 2020. Over a total of 949 GPs working in Marseille and registered on the URPS-ML PACA, we were able to reach email contact with 417 of them (45%),. Over the 417 interrogated GPs, 25 (6%) could not be contacted and 134 (12%) were not eligible [GPs practicing exclusively in hospitals or long-term care facilities, GPs practicing exclusively alternative medicine (such as homeopathy or acupuncture)]. Our final sample was finally composed of 258 GPs.

Questionnaire design

The questionnaire, composed of a total of 35 questions, was pilot-tested for clarity, length and face validity with 5 GPs, It explored the impact of the pandemic on the medical activity of the GPs, their practices and compliance to official guidelines, the referral of potential COVID-19 patients to the IHU center, their opinions about mass screening policy, use of HCQ/AZ, scientific methodology and their feelings concerning the impact of the pandemic or the controversy on their practise. The questionnaire also collected data on the individual and professional characteristics of the respondents: gender, age, solo or group practice and training practice.

Statistical analysis

In order to correct potential bias in participants, a computing method to weight the sample was used to obtain a representative database of the Marseille GP population regarding age, gender, location of practice and volume of activity, and density of health care supply in the practice district. These data are publicly available on SIRSéPACA (gender, GP density) and CartoSanté (age). All presented percentages are weighted results. Data were analysed using SAS 9.2 (SAS institute, Cary, NC, USA) and R version 2.13.0 (http://www.r-project.org/). All reported P values were two-tailed, and a P value < 0.05 was considered to be significant.

Regulatory and ethical aspects

The survey was approved by an ethical committee of IHU Méditerranée N°2020-017

RESULTS

Study participants

Over the 258 GPs, 142 participated in the cross-sectional survey {response rate 55%}(figure 1

Approval of IHU center protocols and low compliance with official guidelines

About the mass screening policy ; a majority of 70.9% strongly agreed and 20.65% somewhat agreed to consider it as a chance for patients, giving a total of 91.5% GPs having a positive opinion on this practice.

On the HCQ/AZ use as treatment for confirmed COVID-19 patients ; 36.31% strongly agreed and 37.98% somewhat agreed to consider it as a chance for patients, giving a total of 74.6% GPs having a positive opinion on the use of those drugs. Also, when asked about having doubts on the efficacy and safety of this treatment; 21.88% strongly disagreed and 39.34% somewhat disagreed to having doubts, giving a total of 59.85% GPs having full confidence in the efficacy and safety of those drugs.

Impact of the controversy on the professional activity and COVID-19 severity perception

A majority of 53.52% totally agreed or somewhat agreed that the controversy over HCQ/AZ was a source of difficulties when confronted to confirmed COVID-19 patients asking for treatments. Over the 86 (60.2%) GPs that referred patients to the IHU center, 47.6% answered that they did it because patients generally asked them to.

About the COVID-19 severity perception among the GPs ; 33.17% considered the disease as low risk (score from 0 to 4), 34.79% as moderate risk (score from 5 to 6) and 32.04% considered it high risk (score from 7 to 10).

Opinions concerning the importance of scientific methodology in emergency situations

Regarding the evidence-based medicine methods ; only 41.3% were in favor of conducting a randomized controlled trial, 28.5% were not favorable and 30.0% had no opinion on the matter.

Another question was about the idea that a doctor in an emergency situation (such as the COVID-19 crisis) has the responsibility to circumvent the methodological standards of clinical trials in order to treat patients ; when asked about their approval of this statement, 27.38% strongly agreed and 37.09% somewhat agreed giving a total of 64.78% of GPs being positive to it.

Factors associated with low compliance towards the official guidelines

Age seemed to be the most important factor associated with low compliance towards official guidelines and global approval of HCQ/AZ treatment, low perception of the severity of COVID-19

or judging unnecessary or unethical to wait for well-designed double blind controlled trials. Indeed, GPs over 50 years-old referred more patients to the IHU center (p = 0.039) and tended to refer patients in order to get them HCQ/AZ treatment (p = 0.011). Also, there was a correlation between approving the statement that a doctor has the responsibility to circumvent the methodological standards of clinical trials in order to treat patients in emergency situations and referring patients to the IHU center for them to get HCQ/AZ treatment.

There was a significative correlation between age and approval of the HCQ/AZ treatment (p < 0.001) and between referring patients to the IHU center and approving the HCQ/AZ treatment (p < 0.001).

However, there was no clear link betwen factors such as gender, type and structure of practice. More specific factors are detailed in table 2 and table 3.

N % p-value GPs referring patients to the IHU center (N = 86)

Tableau 2 and 3 : tirs croisés

Discussion

A strong approval of IHU center positions among GPs in Marseille

The most striking result of our study is the strong endorsement of the IHU centre's positions among general practitioners in Marseille during the first weeks of the pandemic. Not only a significant majority of GPs referred their potential COVID-19 patients to the IHU center, but they mostly did it because they wanted to get their patients the HCQ/AZ treatment.

We also found correlations between these medical practices and key positions regarding controversy: low risk perception of COVID-19 severity, approval of mass screening policy, questioning the relevance of strict scientific methodology in emergency situations and obviously having a positive opinion about using HCQ/AZ. These results suggest that the IHU center not only appeared as a local figure of authority but had an influence on medical practices as well : GPs perceived IHU as an effective place of care for their patients.

Generation gap: restrictive logic vs restorative logic

Our results raise the issue of the lack of adherence to recommendations the interrogated GPs, especially among the oldest. This suggest a a deeper cause such as the existence of a certain vision of medecine, pre-existing in the medical community: differences in principles in the way they form their judgements and their medical desision and the way of conceiving pharmacological treatment.

Older GPs could prefer the idea of treating their patients, despite the lack of strict scientific evidence, This way of conceiving pharmacological treatment corresponds to Rosman's (2010) logic of 'instant repair' through drugs, relatively widespread in France compared to other European countries such as the Netherlands(Rosman, 2010). Indeed, a number of constraints beyond knowledge and uncertainty bear on the doctor-patient interaction: the need to establish and maintain the relationship with the patient; the need for legitimacy; and the management of the consultation in a context where patients expect a quick improvement of their situation. In this context, providing patients with a prescription often constitutes a solution to a complicated problem. International comparisons of prescription practices suggest that using drugs as a tool to respond to the patient's complaint seems to be particularly popular among French GPs (Rosman, 2010).

While the youngest regarding the drug prescribing, tend to be more restrictive and concerned with the risk-benefit balance [START_REF] Jeanblanc | Les jeunes médecins prescrivent moins d'antibiotiques que leurs aînés[END_REF]. Drug prescribing becomes a practice practiced with reserve or parsimony' and in line with recommendations for good practice (Rosman, 2010: 23).

It is interesting to note that compliance with official recommendations was often developed locally in coordination with other general practitioners (often through local professional networks) rather than being a direct result of consulting official documents, Such a segregation between a passive and cautious attitude (restrictive logic) against an active and curative attitude (restorative logic) could explain the massive responsiveness of older GPs to the IHU center positions. Professor Didier Raoult not only established himself as a reassuring figure but also as the one who gave healing power back to primary care practitioners when official guidelines could have been perceived as an obstacle to the restorative logic of care. The late introduction of EBM methodology concepts in the medical studies (25) (26), could also explain this « generation gap ».

The importance of Marseille: geographical and socio-cultural factors

Looking through socio-cultural glasses could explain our main results ; Marseille is a very independent city in France ( 28) that still has a strong cultural identity that often emerges as a dissenting or as opposition to the centralized Parisian authority [START_REF] Peraldi | Sociologie de Marseille[END_REF]. The majority of GPs were trained in Marseille, and a sense of loyalty to the university that trained them clearly played a role, combined with resentment against public health authorities located in paris.

Another way of understanding this lower adherence to national protocols: in Marseilles, doctors take care of a population that accumulates social vulnerabilities (the poorest district in Europe) and are often confronted with a disconnect between the official recommendations and the reality in the field, where it is often necessary to "tinker".

GPs are indubitably influenced by their environment and are part of the population they are treating, and adopted attitudes comparable to those of the general population. Olympique de Marseille (OM) football club supporters hanging supportive banners at the entrance of the IHU facility [START_REF] Om | Coronavirus -Marseille : le soutien des supporters de l'OM envers le personnel soignant | La Provence[END_REF], can easily be seen as a socio-cultural determinant in the controversy, the rejection of Parisian authority being a key element of the football club but more broadly of the local culture.

Marseille where there is a fairly poor population, so the disconnection between the official recommendations and the reality in the field, where it is often necessary to "tinker", is at the origin of a delegitimisation of the official guidelines

The local responsiveness of Marseille to the controversy is also strongly suggested by the PANELCOVID study. This national cross-sectional survey was conducted in a national panel of 3300 liberal general practitioners randomly selected from the French National Register in April 2020.

The results of this survey were used to compare the responses to our questionnaire between Marseille, the Provence-Alpes-Côte-d'Azur (PACA) region and France. In Marseille the severity of COVID-19 was perceived as lower. We found that physicians in southern France reported that the hydroxychloroquine debate had made it difficult for them to deal with patients' treatment requests.

Their adherence to official recommendations was also lower (ref papier EJPH) limits and precautions?

In our sample, there was a selection bias due to the over-representation of general practitioners as tutors in our study (18.5% compared to a national average of about 10% (31)). But the potential effect of this bias is unclear and could probably have further reduced the low adherence to the recommendations given that general practitioners are expected to have EBM-based practices.

While our focus was on the factors that enabled hydroxychloroquine to be prescribed, we do not want to suggest that all French GPs were in favour of it or that the factors we put forward played in exactly the same way in the practices of every GP. Sociologists have shown that there are a variety of ways of responding to uncertainty among French GPs, characterised by varying degrees of distance towards best practice recommendations (Bloy, 2008). There are various ways of incarnating the 'professional prudentialism' in medicine and differences in how much GPs rely on their practical wisdom rather than on official guidelines (Champy, 2018).

Implications for research and practice:

Our results are valuable I considering the sequence of events it captures: one of the biggest historical scientific controversies of the last decades that put epistemological questioning on the table and is therefore useful for understanding attitudes and behaviours that deviate from scientific standards in general.

The IHU center, led by the massive media coverage of Professor Didier Raoult, seemed to have a significant impact on the overall perception of the crisis of the GPs in Marseille and a noticeable influence on their practice. It appears that a generation gap fractured the medical world. Political and socio-cultural aspects have obviously played a role in the french everlasting climate of political mistrust, exacerbated by pandemic issues, where the IHU center could have appeared as a political contestation figure rather than just a local reference in infectious diseases. This could explain why, even among the medical community, the debates took a political and subjective turns, when they should have been more objective and more rational than ever.

Finally, our study raises the question of the role that GPs should play in emergency situations such as the COVID-19 crisis. In order to harmonize the application of public health guidelines, maybe we have to re-think the place of GPs in decision-making strategies or plural professional network in liberal medicine.

Bibliographie

Figure 1 and 2 :

 2 Figure 1 and 2: Specific situations associated with IHU referral or not of COVID-19 patients.

Table 1 :

 1

	N (total 142)	%

flow charts) which represents 15% of GPS practicing in Marseille.

Their various characteristics such as gender, age or type of practice are summarized in table 1. socio-demographic characteristics of the interrogated GPs

referral of potential COVID-19 patients towards the IHU center

	Among the 29.4% of GPs that didn't refer patients to the IHU center; 8.20% didn't know about the
	IHU center, 17.2% were geographically too distant to the IHU center and 38.6% disagreed with the
	mass screening policy of the IHU center. Specific situations associated with IHU center referral or
	not are detailed in figure 1 and figure 2.

A majority of 60.6% (n = 86) GPs referred potential COVID-19 patients to the IHU center. Among these 86 GPs, 70.4% of them did it in order to get their patient an HCQ prescription and 63.9% did it in order to have a PCR diagnosis even though they had no medical indication to do so, according to official guidelines at the time.

Having doubts about the use of HCQ/AZ because there is a lack of scientific data

	agreed	25	45.51	0.006
	not agreed	61	70.24
		n	%	p-value
	GPs
	Age
	< 50 50 -60	21 32	47.69 76.28	0.039
	> 60	33	59.47
	Gender
	Male	29	59.00	0.780
	Female	58	61.49
	The HCQ/AZ treatment is a chance for patients
	yes	73	68.86	0.001
	no	13	36.91

referring patients to the IHU center in order to get them the HCQ/AZ treatment (N = 61)

	Age
	< 50 50 -60	11 22	22.53 54.45	0.011
	> 60	28	59.41
	Gender
	Male	18	36.58	0.290
	Female	43	45.88
	Referring patients to the IHU center to get them a PCR
	diagnosis no yes	13 48	51.19 78.55	0.018
	Referring patients to the IHU center because they generally
	ask for it no yes	34 26	75.84 64.49	0.270
	Being in favor of randomized controlled trials for the
	evaluation of HCQ/AZ not agreed agreed	37 24	43.88 41.06	0.760
	The HCQ/AZ treatment is a chance for patients
	yes	57	53.66	< 0.
	no	4	11.02

001 Having doubts about the use of HCQ/AZ because there is a lack of scientific data

	not agreed agreed	47 14	53.82 25.19	0

.002 In emergency situations, doctors must circumvent the methodological standards of clinical trials in order to treat patients

	not agreed agreed	10 50	20.19 55.13	< 0.001