Quentin Thommen
email: quentin.thommen@univ-lille.fr

Julien Hurbain

Benjamin Pfeuty

Stochastic method for isotope labeling systems Stochastic simulation algorithm for isotope-based dynamic ux analysis

Keywords: Metabolic flux analysis, Flux balance analysis, Metabolism, Metabolic network model, Stable-isotope tracers, Systems biology

come

Stochastic simulation algorithm for isotope-based dynamic flux analysis

INTRODUCTION

Isotope tracing experiments have been developed to quantify fluxes in biochemical networks [START_REF] Stephanopoulos | Metabolic fluxes and metabolic engineering[END_REF]. A typical carbon-13 labeling experiment metabolizes a labeled substrate, such as [1-13C]glucose, tracks the propagation of the label on metabolites by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS) methods and estimates metabolic fluxes by various methods including 13C-MFA [START_REF] Niedenführ | How to measure metabolic fluxes: a taxonomic guide for 13c fluxomics[END_REF][START_REF] Allen | Tracing metabolic flux through time and space with isotope labeling experiments[END_REF][START_REF] Antoniewicz | A guide to metabolic flux analysis in metabolic engineering: methods, tools and applications[END_REF]. Despite its limitations, 13C-MFA remains the gold standard method in metabolic engineering for accurate and precise quantification of fluxes in living cells [START_REF] Crown | Parallel labeling experiments and metabolic flux analysis: Past, present and future methodologies[END_REF]. Currently, the most efficient algorithms are all based on an advanced decomposition method using elementary metabolic units (EMUs) developed in 2007 by Antoniewicz et al (Antoniewicz, Kelleher, and Stephanopoulos, 2007). Nevertheless, one of the limitations of the classical metabolic flux analysis (MFA) method is the requirement of a metabolic isotopic steady state. Flux analysis methods that focus on estimating non-stationary metabolic fluxes are referred to as dynamic MFA (DMFA) [START_REF] Leighty | Dynamic metabolic flux analysis (DMFA): a framework for determining fluxes at metabolic non-steady state[END_REF], or 13C dynamic MFA methods (13C-DMFA) methods (Antoniewicz, 2015a). Despite pioneering works (Antoniewicz et al., 2007;[START_REF] Wahl | 13 c labeling experiments at metabolic nonstationary conditions: an exploratory study[END_REF]) initiated more than one decade ago, little progress has been made since [START_REF] Antoniewicz | A guide to metabolic flux analysis in metabolic engineering: methods, tools and applications[END_REF]. Current computational methods use a deterministic modeling framework by solving EMU balance rate equations where dynamic flux parameters are modeled with B-splines [START_REF] Quek | Dynamic 13C flux analysis captures the reorganization of adipocyte glucose metabolism in response to insulin[END_REF][START_REF] Ohno | Kinetic trans-omic analysis reveals key regulatory mechanisms for insulin-regulated glucose metabolism in adipocytes[END_REF]. Computational tractability of such method depends on the EMU system size that can be very large due to the interplay of elaborated labeling protocols [START_REF] Lewis | Tracing compartmentalized nadph metabolism in the cytosol and mitochondria of mammalian cells[END_REF][START_REF] Antoniewicz | Parallel labeling experiments for pathway elucidation and 13c metabolic flux analysis[END_REF][START_REF] Jacobson | 2H and 13C metabolic flux analysis elucidates in vivo thermodynamics of the ed pathway in zymomonas mobilis[END_REF][START_REF] Dong | Dissecting mammalian cell metabolism through 13C-and 2H-isotope tracing: Interpretations at the molecular and systems levels[END_REF][START_REF] Allen | Tracing metabolic flux through time and space with isotope labeling experiments[END_REF] and complex bibi reactions [START_REF] Selivanov | An optimized algorithm for flux estimation from isotopomer distribution in glucose metabolites[END_REF].

In this paper, we present a different class of method that simulates isotope propagation in nonstationary metabolic systems by a Stochastic Simulation Algorithm (SSA). We test the method in the metabolic subsystem comprising glycolytic and PPP pathways where complex carbon rearrangements occur due to bibi reactions in the nonoxidative PPP and where 13C labeling have been extensively applied to infer metabolic flux [START_REF] Kuehne | Acute activation of oxidative pentose phosphate pathway as first-line response to oxidative stress in human skin cells[END_REF][START_REF] Bouzier-Sore | Uncertainties in pentose-phosphate pathway flux assessment underestimate its contribution to neuronal glucose consumption: relevance for neurodegeneration and aging[END_REF][START_REF] Creek | Probing the metabolic network in bloodstream-form trypanosoma brucei using untargeted metabolomics with stable isotope labelled glucose[END_REF][START_REF] Diaz-Moralli | A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming[END_REF][START_REF] Lee | Assessing the pentose phosphate pathway using [2, 3-13c2] glucose[END_REF]. The main idea is to represent the population of isotopomers of a chemical species by a sample of finite size, proportional to the species concentration, and to use the standard rules of stochastic chemical kinetics to propagate the marker. When a reaction occurs, the isotopomers associated to the reactants are randomly selected in the corresponding samples, the rearrangement is performed, and the products are added to the corresponding samples (Figure 1) The algorithm somehow mimics the discrete and stochastic processes of enzymatic reactions as it occurs in cells, but remains restricted to a small sample of metabolite species for the sake of computational efficiency. At each time step, the samples represent the population of the isotopomers of each variable from which one can compute mass isotopomer distribution for comparing with experimental data. The proposed algorithm is simple to implement, fast, visual, and above all its computation time depends very little on the chain length, which makes it an algorithm also adapted to parallel labeling (13C, 2H, 15N, 18O, etc).

RESULTS

Stochastic Simulation Algorithm (SSA)

The propagation of labeled atoms through a biochemical network is here described by a sampling approach. The representation of the isotopomer distribution of each chemical species in the network is computed using a finite sample size proportional to its concentration. A user defined parameter Ω corresponds to a reference concentration. For example, a value of Ω = 1000 c/µM indicates that a concentration of 1 µM is represented by 1000 copies of the chemical species, each copy corresponding to a different isotopomer.

The fluxes of chemical reactions are determined by mathematical functions that can be either linked to the species concentrations in the framework of chemical kinetics, or described by phenomenological functions depending on time, or by constant functions in the case of stationary flux condition. The flux value determines the time interval between two occurrences of the corresponding chemical reactions. When one occurs, the reactants are taken randomly from the corresponding samples, the rearrangement of the atoms is done according to the reaction's rule, and the products are added to the corresponding samples. In this way, the labeling propagates through the chemical reaction network; at a given date, the sample of each species is populated with different isotopomers and represents the isotopomer distribution.

Such rules are formalized within the framework of the chemical master equation once two new tools are defined, the isotopomer index and addressing operators (sec. 3.1). Chemical master equation describes the temporal evolution of the isotopomer fraction. From the chemical master equation, one can derive both a deterministic simulation algorithm (DSA) (see Sec. 3.2) and a stochastic simulation algorithm (SSA) (see Sec. 3.3). The DSA is not an efficient algorithm since it has as many variables as possible isotopomer, it is a "brute force" algorithm serving here as a control for the SSA outputs.

An example of stochastic simulation is given in Figure 2 and for the upper glycolytic pathway combined with the pentose phosphate pathway. To determine the fluxes, the mass action law is here used with unitary kinetic parameters (Table 1). At the initial time, the metabolic system is fed with labeled glucose (50% of [1-13 C]glucose and 50% of [2-13 C]glucose in [START_REF] Kuehne | Acute activation of oxidative pentose phosphate pathway as first-line response to oxidative stress in human skin cells[END_REF]), and at the same time, is perturbed by a two-fold increase of the glucose intake rate. If element out of 20 from each sample, for the sake of visualization.

Ω = 100 c/µM
The Figure 3 temporal smoothing of the stochastic evolution. the computation time for one reaction varies as 1 + l/15; so when l goes from 6 to 18 (e.g., C6

SSA Computational Performance

to C6H12), the computation time increase by less than 60% whereas the number of isotopomer is multiplied by 2 12 = 4096. This is why the SSA algorithm is well adapted to cross-labeling, e.g.

hydrogen carbon, leading to longer chain lengths and thus to a higher combinatoriality.

SSA in 13C-DMFA

To further test the SSA, we implemented it in a 13C-DMFA procedure. A general scheme of the procedure is shown in Figure 4. A series of measurements concerning metabolite concentrations and mass isotopomer distributions (MID) with known associated experimental errors is the target of an optimization procedure. The aim is to fit these data with a kinetic model based on mass action laws used for Figure 2 (Table 1). The flux dynamics therefore depend on the kinetic parameters of the reaction laws. Instead of a kinetic model, we could also use the stochiometric model supplemented with parameterized time functions to describe the flux. The parameter space of the model is then explored to identify the sets of parameters consistent with the target experimental data, taking into account the existing uncertainties (see [START_REF] Valderrama-Bahamóndez | Mcmc techniques for parameter estimation of ode based models in systems biology[END_REF] for a review of standard method). Once the exploration is completed, the dynamics of metabolic fluxes are computed for each selected parameter set, which can be represented as a confidence region for flux trajectories.

Here, target datasets were generated for concentrations and mass isotopomers from the DSA at 2, 5, 10, 20, 30, 40s in the same condition as in Figure 3. Then the SSA, with Ω = 200 here, is used to compute the fitness score from target dataset and kinetic parameter set. Two classes of experimental measurements are considered. In a first strategy, only the mass isotopomers m + 0 . . . m + 3 are targeted with an error of 5% (no data provided for the concentrations). In a second strategy, concentration data are also included and targeted with an error of 0.25 µM. These errors mimic typical experimental and measurement uncertainties. A parameter set is here kept and said to be consistent with target dataset for a chi-square per degree of freedom (i.e., fitness score) remains below unity. Here, a parameter sensitivity analysis computes the parameter ranges, one

Selection

Select targets and a network model

Optimisation

Derive parameter sets that fit at best the targets

Exploitation

Compute from the estimated parameter sets the flux distribution over time by one, to illustrate the procedure; the input flux is assumed to be known. For each strategy, the selected parameter sets are finally used to compute the dispersion of the reaction fluxes. As expected, the areas of flux trajectories comprise the exact solution and are reduced when adding concentration data (Figure 5).

SSA in 13C-NMFA or 13C-MFA

The stochastic simulation algorithm can also be used to study the propagation of labeling when the network fluxes are in equilibrium. This framework corresponds to 13C-NMFA if the transient Cycle, Amphibolic Reactions, Acetic Acid Formation, and PDO Biosynthesis) sumerized in supplemetary Table 1 (31 species -37 reactions). The calculation times for a 50 s integration are reproduced in Table 2 and show that the SSA used as an forward 13C-NMFA method is significantly faster than the INCA software. The calculations were performed on the same computer (Intel(R) Core(TM) i7-10610U at 1.8 GHz) without parallelisation.

To complete this comparative study, we implemented the SSA in a 13C-MFA method (only the steady state is targeted) to determine the reaction fluxes (Figure 7). The larger network (Table S1 of the suplementary material) was used and the MID targets were generated with DSA to know the exact reaction fluxes. An 2.5% error was used in the fit procedure to mimic experimental errors.

The SSA was coupled to an MCMC method to obtain the accuracy on the determination of the fluxes corresponding to this error. The INCA software was also used for the flux determination.

The top panel represents the goodness of the fit (m + 0, m + 1 and m + 2 were targeted for each variable) and the bottom one, the fluxes estimaton inferred from the MID targets and their assumed errors (2.5% 3. THEORY

D P G A c C o a O A A C i t I C i t A K G S u c C o A S u c F u m M a l A C G l

Chemical master equation model for isotopic labeling networks

In a network of (bio)chemical reactions, the temporal evolution of the state probabilities is described by the chemical master equation (CME) through a general formalism [START_REF] Gillespie | A rigorous derivation of the chemical master equation[END_REF].

Deterministic kinetic rate equations, on the one hand, can be derived from the first moments of the probability distribution and allow for a thorough analysis of the network dynamics by various analytical techniques [START_REF] Thompson | Nonlinear dynamics and chaos[END_REF]. The probabilistic features of the dynamics such as bimodal distributions or coefficients of variation, on the other hand, can be investigated with stochastic implementation of the CME through well-established stochastic simulation algorithms [START_REF] Gillespie | Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions[END_REF][START_REF] Gillespie | Approximate accelerated stochastic simulation of chemically reacting systems[END_REF].

Isotopomer index and addressing operators

A chemical reaction network such as the one depicted in i=1 s m,i q i-1 , also noted n m = (s m,1 , s m,2 , . . . , s m,l m ) q and called the isotopomer index. A similar approach restricted to q = 2 has already been introduced to describe isotopomer distribution vectors [START_REF] Schmidt | Modeling isotopomer distributions in biochemical networks using isotopomer mapping matrices[END_REF]. In the case 13C-labeling, each carbon may be in two different states (i.e., q = 2) and the sequence (0, 0, 1, 0, 0, 0, 0) for S7P

indicates that 13C label is in third carbon position and corresponds to the labeling state number 4, the S7P species has therefore 2 7 different labeling states.

If the permutation rule is known, one can define addressing operators that compute the isotopomer index of the products from the isotopomer index of the reactants, and vice versa for each reaction of the network. The addressing operator forms an alternative to atom mapping matrices defined by Zupke et al. [START_REF] Zupke | Modeling of isotope distributions and intracellular fluxes in metabolic networks using atom mapping matrixes[END_REF]. In the case of the reaction mediated by transaldolase (reaction number 11 in Table 1), the addressing operators

σ F6P (n S7P , n GAP ) =(s a,1 , s a,2 , s a,3 , s b,1 , s b,2 , s b,3 ) q (1) σ E4P (n S7P , n GAP ) =(s a,4 , s a,5 , s a,6 , s a,7 ) q , (2)
compute the product index from reactant index n S7P = (s a,1 , . . . , s a,7 ) q and n GAP = (s b,1 , s b,2 , s b,3 ) q .

In the same manner,

σ S7P (n F6P , n E4P ) =(s c,1 , s c,2 , s c,3 , s d,1 , s d,2 , s d,3 , s d,4 ) q (3) σ GAP (n F6P , n E4P ) =(s c,4 , s c,5 , s c,6 ) q (4)
compute the reactant index from product index n F6P = (s c,1 , . . . , s c,6 ) q and n E4P = (s d,1 , . . . , s d,4 ) q .

Therefore, in the context of a 13C labeling (q = 2), the reaction between a doubly labeled S7P

(1000100) and a simply labeled GAP (001) -i.e. n S7P = 17 and n GAP = 4 -produces an F6P

(100001) and an E4P (0100) -i.e. n F6P = 33 and n E4P = 2.

Chemical master equation description

The chemical master equation (CME) is a general and accurate formalism to describe the stochastic dynamics in (bio)chemical reaction networks [START_REF] Gillespie | The chemical langevin equation[END_REF]. This formalism can be easily extended to also describe the stochastic dynamics of labeling states of chemical species.

With above notations for isotopomer index and addressing operators, the probabilistic dynamics in isotope labeling network can naturally be described in the CME framework. The chemical species with the largest number of isotopomers determines the size N of the state space (N = 2 7 in the example used in Figure 2). The state of the whole system is therefore described by a M × N integer matrix ω: ω m,n indicating the number of mth species in the nth labeling state. The total number of the mth species is noted

Ω S m = ∑ n ω m,n
where Ω is a volume (involved as a scaling factor) and S m is a concentration. The probability that the internal sequence of the mth species corresponds to the nth isotopomer is denoted ρ m,n = ω m,n / Ω S m . The formalism of the CME describes the temporal evolution of the probability of the system to be in the state ω, noted P ω (t).

The chemical reactions that define the network are characterized by both a concentrationdependent flux of reagents v k with k ∈ [0, K] and a permutation rule between the position of labeled atoms of reactants and products. Reactions are distinguished depending on their input, output, or internal position in the network. For instance, the network depicted in Figure 2 has one input reaction, 3 output reactions and 11 internal reactions. As seen latter on, input reactions always require a particular consideration since the reactant is not modified. For keeping notations simple, we restrict to Bi Bi reactions of the type A + B → C + D where A, B,C, D are either chemical species or empty sets. In this case, the CME reads,

d dt P ω (t) = K n ∑ k=1 Ω v k (S) ∑ n,n E + a k ,n E + b k ,n E - c k ,σ c k (n,n ) E - d k ,σ d k (n,n ) -1 ρ a k ,n ρ b k ,n P ω (t) (5) + K n +K i ∑ k=K n +1 Ω v k (S) ∑ n I c k ,n (t) E - c k ,n -1 P ω (t)
The [START_REF] Van Kampen | Stochastic processes in physics and chemistry[END_REF]) :

E ± m,n ρ m 1 ,n 1 ρ m 2 ,n 2 P ω (t) = ρ m 1 ,n 1 ± δ m,m 1 δ n,n 1 Ω S m 1 ρ m 2 ,n 2 ± δ m,m 2 δ n,n 2 Ω S m 2 P ω±E m,n (t) (6)
where E m,n is a matrix of the canonical base (only the element at the intersection of row m and column n is non-zero and is unity), and δ i, j the Kronecker symbol (unity if indexes are equal, zero either). The K n first reactions concern internal and output reactions whereas the remaining K I concerns input reactions ( / 0 → C). In this later case, I c k ,n is the fixed probability to have an isotopomer n of the input species c k .

Derived Deterministic Simulation Algorithm (DSA)

The CME (Eq. 5) can be approximated in the large size limit Ω → ∞ by deterministic rate equation dynamics. The probability of each internal sequence is denoted by ρ m,n such that S m,n = S m ρ m,n describes the concentration of nth-isotopomer of the mth species. The time evolution of isotopomer concentrations is governed by the distribution rules specific to each reaction and is formalized mathematically by a permutation of the concatenated internal sequence between the reagents and the products. The deterministic system evolves according to the ordinary differential equations,

d dt S m,n = K ∑ k=1 N m,k v k (S) Φ k m,n (ρ) , (7)
where

Φ a,n a (ρ) =ρ a,n a (8) Φ b,n b (ρ) =ρ b,n b (9) Φ c,n c (ρ) = L d -1 ∑ n d =0 ρ a,σ A (n c ,n d ) ρ b,σ B (n c ,n d ) (10)
Φ d,n d (ρ) = L c -1 ∑ n c =0 ρ a,σ A (n c ,n d ) ρ b,σ B (n c ,n d ) (11)
where L c and L d are the number of isotopomers of C and D species. If B is an empty set then ρ b,x = 1, and if D is an empty set Eq. ( 11) is useless. If the reaction is an output reaction, then C and D are empty sets, Φ a,n a (ρ) and Φ b,n b (ρ) are computed with the same rules as internal reactions. As mentioned, the input reactions must be treated separately since the reactants are not variables but parameters. We consider here input reactions of simple form / 0 → C and we note I n the probability of synthesis of the species C in the state n, thus Φ c,n c (ρ) = I n in this case.

Alternatively, the dynamical system (Eq. 7) can also be written as

d dt S m = K ∑ k=1 N m,k v k (S) m ∈ [0, M] (12)
S m d dt ρ m,n = K ∑ k=1 N m,k v k (S) Φ k m,n (ρ) -ρ m,n (13)
The first equation describes the time evolution of species concentrations while the second equation describes the time evolution of the fraction of different isotopomers. This additional equation highlights the key role of the concentrations S m in the timescale of changes in isotopomer distribution:

higher concentration values lead to slower evolution of isotopomer distributions.

The permutation rules defined in Φ may be easily extended to more complex reactions. In the framework developed here, they only depend on the permutation relations and not on the mathematical forms of concentration-dependent flux, because we assume that the internal modification does not impact the reaction rate. If the construction rules are simple to establish and to implement in a numerical code, the computation time of the flux vector of the dynamic system (the right-hand side term of Eq. 7) increases significantly with the length of the sequences and the number of isotopomers, because of the many summations of terms. Moreover, this implementation computes the evolution of all possible isotopomers while the experimental labeling used nowadays generates only a small subset of the possible isotopomers [START_REF] Metallo | Evaluation of 13C isotopic tracers for metabolic flux analysis in mammalian cells[END_REF]).

The deterministic system therefore requires a large number of unnecessary calculations even with an optimized implementation. It nevertheless serves as a useful benchmark to check the relative accuracy and efficiency of other methods.

Derived Stochastic Simulation Algorithm (SSA)

The CME is in fact a continuous-time approximation of discrete time stochastic processes.

Stochastic algorithms are often used to simulate the molecular dynamics in chemical reaction networks and capture the statistical and temporal features of fluctuations. In the case of the above CME (Eq. 5), time evolution of isotopomer distribution can also be simulated by a stochastic Monte-Carlo algorithm based on the next reaction methods [START_REF] Gibson | Efficient exact stochastic simulation of chemical systems with many species and many channels[END_REF], here called Stochastic Simulation Algorithm (SSA). Each chemical species is represented by a finite sample of isotopomers (Figure 2) where the sampling size is proportional to the concentration of the corresponding chemical species.

The sample size of the variable m is Ω S m where Ω is a volume. The occurrence of a chemical reaction is determined by the standard next reaction methods that we have adapted, SSA is summarized as:

Init: Compute the reaction time for all reactions

τ k = 1 Ω v k (S) (14)
Step 1: Find the smallest reaction time τ k = min(τ k ) and do reaction k by randomly picking the reagents from their samples and synthesizing the products following the permutation rule of the reaction;

Step 2: Increment time t by τ k and compute a next time for reaction k;

Step 3: Adjust the set of reaction times to account for sample size variation induced by reaction k

τ k ← v k,old v k,new (

Goodness of Fit

The chi-square per degree of freedom χ

2 ν = 1 n-p ∑ n i=1 (yi-y * i ) 2 σ 2 i is used a goodness of fit criterion.
n is the number of targets; p, the number of parameters; y i et y * i the computations and tagets; σ 2 i the variance. The fit is accepted χ 2 ν < 1.

Metabolic Network

Table 1 lists the chemical reactions and carbon rearrangements of the upper part of the increased glycolysis of the pentose phosphate pathway (Figure 2). To illustrate the dynamics of the propagation of the labeled carbons and for the sake of simplicity, the reaction rate used corresponds to the mass action law with a kinetic parameter of unit value.

DISCUSSION

In this study, we propose a stochastic algorithm to emulate the propagation of labeled atoms in a nonstationary metabolic system. This algorithm derives from the chemical master equation which is the most comprehensive framework for describing chemical reaction network dynamics. The efficiency of the algorithm has been applied to 13C-DMFA of the illustrative case of the pentose phosphate pathways for which 13C-labeling and concentration time series data has been synthesized. One of the main computational advantages of the proposed method lies in the very weak dependence of the computation time on the length of the marking chain and thus the number of isotopomer. Deterministic methods exhibit by construction a number of variables and a computation time that both rapidly increase with the combinatoriality associated to the power-law dependence with the chain length. SSA is therefore well adapted to the study of parallel labeling, combining for instance carbon and hydrogen labeling [START_REF] Lewis | Tracing compartmentalized nadph metabolism in the cytosol and mitochondria of mammalian cells[END_REF][START_REF] Antoniewicz | Parallel labeling experiments for pathway elucidation and 13c metabolic flux analysis[END_REF][START_REF] Jacobson | 2H and 13C metabolic flux analysis elucidates in vivo thermodynamics of the ed pathway in zymomonas mobilis[END_REF][START_REF] Dong | Dissecting mammalian cell metabolism through 13C-and 2H-isotope tracing: Interpretations at the molecular and systems levels[END_REF]. Moreover, a simulation that mimics the stochastic and discrete nature of metabolic reaction processes provides a more accurate and comprehensive picture relating the propagation of labeling with the dynamics of isotopomer and metabolite concentrations. Finally, this rigorous and straightforward method requires no tinkering or approximations depending on the resolution of the experimental measurements or the nature of the metabolic process, as it calculates all isotopomers at no additional cost and natively handles both stationary and non-stationary conditions. In other words, the SSA method can be used interchangeably or simultaneously for 13C-MFA [START_REF] Hurbain | Quantitative modeling of pentose phosphate pathway response to oxidative stress reveals a cooperative regulatory strategy[END_REF], 13C-NMFA or 13C-DMFA. Because problem-dependent reduction or solving techniques are not used, the implementation does not require any particular software and can simply be done in any programming language, as it is the case for chemical kinetics modeling (see Code availability).

Estimation of metabolic flux dynamics from 13C labeling and metabolomics data can be done either by inverse kinetic model modeling [START_REF] Wahl | 13 c labeling experiments at metabolic nonstationary conditions: an exploratory study[END_REF][START_REF] Baxter | Determination of metabolic fluxes in a nonsteady-state system[END_REF] or by considering flux function (Antoniewicz et al., 2007;[START_REF] Leighty | Dynamic metabolic flux analysis (DMFA): a framework for determining fluxes at metabolic non-steady state[END_REF][START_REF] Schumacher | Effective estimation of dynamic metabolic fluxes using 13c labeling and piecewise affine approximation: from theory to practical applicability[END_REF][START_REF] Quek | Dynamic 13C flux analysis captures the reorganization of adipocyte glucose metabolism in response to insulin[END_REF]. The preference of latter methods have been motivated by the lack of information about intracellular enzyme kinetics, but also the computational cost of deterministic simulation of kinetic models comprising isotopomer variables. Thanks to the computational efficiency of SSA for simulating isotopomer dynamics, inverse kinetic modeling integrating 13C labeling data become an achievable goal. However, SSA can still be used with flux function as well, for instance with constant function in case of stationary metabolic condition (e.g., 13C-MFA and 13C-NMFA) [START_REF] Hurbain | Quantitative modeling of pentose phosphate pathway response to oxidative stress reveals a cooperative regulatory strategy[END_REF]. To summarize, a SSA-based 13C-DMFA method would require (1) defining a stoichiometry model, (2) defining kinetic laws or flux functions, (3) using an optimization method to estimate the parameters of reaction laws or flux functions, (4) using a Monte-Carlo method to evaluate the distribution of such parameters, (5) adjust iteratively the model (stoichiometry or kinetic structure) to optimize tradeoff between a good fit and a narrow parameter distributions. The last step corresponds to the well-known problem of model selection [START_REF] Mangan | Model selection for dynamical systems via sparse regression and information criteria[END_REF]. It is, however, to keep in mind that overparametrization is not a issue as long as one focuses on the estimation of flux trajectories. If, on the other hand, the 13C-DMFA is used for dynamic control purposes [START_REF] Hartline | Dynamic control in metabolic engineering: Theories, tools, and applications[END_REF], the parameterization of flux functions will be of great importance, and it will be necessary to model the chemical kinetics as precisely as possible.

The only delicate issue associated to this method is associated to the appropriate choice of the sample size Ω. Ω must be large enough to ensure that the level of fluctuations in isotopomer concentration are below the experimental uncertainties. At the same time, computational time scales linearly with Ω motivating to keep its value as low as possible. The parameter Ω thus needs to be adjusted to a typical value (typically 100 -1000) to optimize the tradeoff between simulation uncertainties (below experimental uncertainties) and computational efficiency. For such system size, the residual fluctuations of isotopomer concentration leads to a narrow distribution of error score for a same parameter set, which is not an issue when using Monte Carlo sampling algorithm used for metabolic flux analysis [START_REF] Theorell | To be certain about the uncertainty: Bayesian statistics for 13c metabolic flux analysis[END_REF][START_REF] Valderrama-Bahamóndez | Mcmc techniques for parameter estimation of ode based models in systems biology[END_REF][START_REF] Heinonen | Bayesian metabolic flux analysis reveals intracellular flux couplings[END_REF][START_REF] Theorell | Reversible jump MCMC for multi-model inference in metabolic flux analysis[END_REF]. For a given value Ω, a temporal averaging procedure may be added to narrow the distribution of mass isotopomer concentrations for given Ω, allowing to use lower Ω values. Another limitation relates to the high number of reactions which depends on the absolute value of directional fluxes, not of net fluxes. This limitation can be largely compensated by the property that the number of operations (e.g., computational time) does not depend on isotopomer number per metabolites.

PAS VRAIEMENT A PROPOS, SI ?. [START_REF] Luo | Stochastic simulation of enzymatic kinetics for 13c isotope labeling at the single-cell scale[END_REF]

FIG. 1 .

 1 FIG. 1. General principle of the stochastic simulation algorithm (left part) and example of one iteration realization (right part). For each chemical species, the diversity of isotopomers is represented by a sample. The time evolution consists in determining the next reaction from the flux values, and then performing the reaction on reagents randomly selected in the corresponding samples. The products formed by internal rearrangement are added to the corresponding samples. The sample population is thus updated before the next reaction. The right side of the figure shows one iteration of the SSA where the next reaction to occur is the one mediated by the transaldolase.

  FIG.3. Concentration and mass isotopomer dynamics in nonstationary conditions. Stochastic trajectories computed with SSA (dots) are compared with deterministic trajectories computed with DSA for control (solid lines), and corresponds to calculation presented in Figure1(same network, same condition). For each chemical species, the upper plot displays the concentration in µM whereas the bottom plot displays the mass isotopomers in percent (m+0 in black, m+1 in red, m+2 in green, and m+3 in blue, m+4 violet).

  Figure 2 corresponds to 224 463 reactions carried out in 62 ms for the SSA, and 2892 right-handside evaluation in 2100 ms for the DSA (advanced Runge-Kutta-Fehlberg method is used) using a Intel(R) Core(TM) i5-6300U CPU at 2.40GHz without parallelization. In the SSA, the number of chemical reaction occurrences can be approximated by the product T v Ω N where N is the number

  FIG.4. 13C-DMFA generic workflow using SSA. Metabolite concentration as well as mass isotopomer distribution (MID) are the targets of parameter estimation procedure. Parameter sensitivity analysis provides a list of points in the parameter space that accurately describes targets. The range of flux dynamics is then computed from the parameter value distribution.

  FIG. 5. Directional flux areas compatible with mass isotopomer targeting. The areas are filled with a color code. Blue areas correspond fit strategy 1; red, to fit strategy 2. Solid black lines correspond to the exact solution. v +/i correspond to the flux of reaction number i in Table1in the forward/barckward direction.

  FIG. 7. 13C-MFA with SSA or INCA. A 13C-MFA test performed with SSA coupled to an MCMC method and with INCA on generated MID targets and with a chosen absolute error of 2.5%. Distribution of target fits for each variable (top panel) and estimation of net fluxes (bottom panel). The color code is indicated on the figure.

  Figure 2 is defined by K reactions between M chemical species whose concentrations are denoted by S m with m ∈ [1, M]. The labeling states of the species S m is an ordered sequence (s m,1 , s m,2 , . . . , s m,l m ) of length denoted l m made of elements s m,i ∈ [0, q -1]. The species S m has therefore L m = q l m different labeling states or positional isotopomer indexed by n m = ∑ l m

  integers a k , b k , c k , d k correspond to the indices of the species A, B,C, D of the kth reaction of type A + B → C + D, the integer being null in the case of an empty set. The writing uses scale operators E ± m,n

  N denotes the stoichiometry matrix, v k k ∈ [0, K] the concentration-dependent flux of reagents, and Φ k m,n (ρ) the flux fraction describing the permutation rules of chemical reaction satisfying ∑ n Φ k m,n (ρ) = 1. Algorithm to simulate Eq. 7 with standard Runge-Kutta-Fehlberg method of order 5 with adaptive step is called Deterministic Simulation Algorithm (DSA). Let us first consider the internal reactions restricted to Bi Bi reactions of the form A + B → C + D. The reaction is characterized by the reordering of atom position defining addressing operations of the products according to the indices of the reagents. The operator σ A (n c , n d ) gives the isotopomer index of the A species that produce C and D of isotopomer index n c and n d , respectively. In that case, the reaction index k is omitted and the flux fraction reads,

  τ kt) + t and iterate to Step 1 In this sequential process, each stochastic occurrence of a chemical reaction induces discrete changes in the number of species and of isotopomers associated to each chemical species, which results in stochastic fluctuations of both species concentrations and isotopomer distribution. Contrary to the common use of stochastic simulation algorithms for chemical reaction networks, the Ω value does not have to represent the real number of molecules for a reference concentration because the algorithm considers mainly the propagation of marked atoms and not the stochastic fluctuations of the chemical reactions linked to the finite number of copies. In the context of metabolic networks, fluctuation of the reaction times τ k are indeed rarely relevant. Because of the high copy number of metabolites, numerous reactions occur and fluctuations of the reaction times τ k do not induce much concentration fluctuations. If, however, one wished to decline this algorithm to study the stochastic fluctuation of the chemical reactions, it would be enough to use the relation τ k = 1Ω v k (S) log 1 U k with independent uniform random deviates U k in [0, 1] for the reaction time computations. In the latter case, a realistic estimate for the Ω parameter value must be used.4. METHODS4.1. Code availability and computer simulationBoth methods, SSA and DSA, were implemented with the same highest level of optimization, using low-level bit-manipulation tools to implement addressing operators in a Fortran code (compiled with gfortran and optimization flag "-O3"). Simulations were run on a standard laptop with an Intel(R) Core(TM) i5-6300U CPU at 2.40GHz. No paralellization were used. The fortran code is available in github https://github.com/Qthommen/Stochastic-method-for-isotope-labeling-systems.

  git

  is used for SSA, the Figure2(and the corresponding video) only represents one

	FIG. 2. Atom rearrangements in metabolic reactions. The upper glycolytic pathway supplemented by the
	pentose phosphate pathway provides an example of isotope labeling network. For each chemical species
	(G6P, F6P, FBP, DHAP, GAP 6PG, Ru5P, X5P, R5P, E4P, S7P) subsamples of the isotopomer samples are
	displayed as a chain of unlabeled (open circle) and labeled carbons (close circle). The number of displayed
	carbons chains is proportional to the species concentration. Mass isopotomer histogram is also displayed
	(m+0 in black, m+1 in red, m+2 in green, and m+3 in blue). The Figure illustrates the configuration
	50 s after the labeling introduction that also corresponds to the perturbation of the metabolic system. The
	associated video provides a full dynamical picture.

  Comparison of the MIDs dynamics for the S7P variable calculated with the SSA (dots) and INCA software (solid lines). The simulated network corresponds to the reactions listed in Table 1 with equilibrium fluxes (13C-NMFA). The color code is indicated on the figure.

	151
	152	the new algorithm presented here on the one hand, and those of the INCA software, implementing
	153	an EMU decomposition Young (2014).
		Figure 7, which represents the MID dynamics of one of the variables (S7P) obtained with the

Table 1 in the forward/barckward direction. The corresponding reaction is also indicated on top of each panel. is studied or to 13C-MFA if the steady state only is studied. For these two frameworks, the state 149 of the art method uses an EMU decomposition and is implemented in several available software. 150 Therefore, a comparison has been made between the results and computational times obtained with 154 two software packages, illustrates the consistency of the results. The calculation of the transient 155 dynamics was conducted in two networks of different size; on the one hand, the one described by 156 the reactions of Table 1 (13 species -15 reactions) and on the other hand, an extended network con-157 taining Glycolysis, Pentose Phosphate Pathway, Entner-Doudoroff Pathway, Tricarboxylic Acid 158 FIG. 6.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors thank Darka Labavic for the fruitful discussions. Canther Laboratory is part of ONCOLille institute.

FUNDING This work has been supported by the LABEX CEMPI (ANR-11-LABX-0007) and by the Ministry of Higher Education and Research, Hauts de France council and European Regional Development Fund (ERDF) through the Contrat de Projets Etat-Region (CPER Photonics for Society P4S and CPER Cancer 2015-2020).

FBP (abcdef)

X5P (abcde)


v. 1). l'immatérialité de la poésie la rend encore plus durable que les matériaux les plus solides.

La métaphore numismatique appliquée à l'art des vers sera fréquente dans la poésie parnassienne. Dans la première de ses Médailles antiques, Leconte de Lisle voit dans le travail minutieux du ciseleur un gage de gloire immortelle : Celui-ci vivra, vainqueur de l'oubli, Par les Dieux heureux ! Sa main sûre et fine A fait onduler sur l'onyx poli L'écume marine 3 . Dans les tercets de son sonnet Médaille antique, José-Maria de Heredia constate comme Gautier que « l'art robuste » « survit à la cité » et qu'il permet de conjurer la fuite du temps et la dégradation de la beauté : Le temps passe. Tout meurt. Le marbre même s'use. Agrigente n'est plus qu'une ombre, et Syracuse Dort sous le bleu linceul de son ciel indulgent ; Et seul le dur métal que l'amour fit docile Garde encore en sa fleur, aux médailles d'argent, L'immortelle beauté des vierges de Sicile 4 . Pour l'auteur des Trophées, la forme fixe et brève du sonnet devient l'équivalent de la médaille au « dur métal ». En 1896, le néo-parnassien Marc Legrand ouvre son recueil L'Âme antique par le poème Désir de statuaire, dans lequel il compare la poésie à la sculpture et à l'orfèvrerie, en employant la strophe favorite de l'auteur d'Émaux et camées, le quatrain d'octosyllabes à rimes croisées : Quelle oeuvre ! la forme qui dure, Bête ou Dieu, chimère ou héros, Vivant dans la matière dure, Onyx ou bois, bronze ou paros ! J'ignore ce travail sublime. Pour rendre mon rêve concret, Je n'ai que ton métal, ô Rime ! Mais ma main en connaît l'apprêt 3 Leconte de Lisle, Médailles antiques, I, v. 1-4. Paru en préoriginale dans la Revue contemporaine du 31 juillet 1859, cet ensemble de cinq poèmes figurera d'abord dans les Poèmes barbares en 1862, avant d'être recueilli dans les Poèmes antiques en 1874. 4 José-Maria de Heredia, Médaille antique, v. 9-14, dans Les Trophées (1893). Préoriginale dans la Revue des deux mondes du 1 er janvier 1888. Et, comme des urnes antiques Dignes d'une pure liqueur, Façonne des strophes plastiques Que j'emplis du vin de mon coeur 5 .

Les vestiges du passé révélés par l'archéologiestatues, médailles, urnes antiquesinvitent les Parnassiens à réfléchir sur les qualités artistiques pouvant assurer la pérennité de leurs oeuvres. Ils les confortent également dans leur conception pessimiste de l'histoire, vue comme un naufrage universel dont n'auraient réchappé que de rares objets. Plus encore que leurs prédécesseurs romantiques, les Parnassiens, qui appartiennent à la génération postérieure à 1848, sont convaincus de l'inanité des efforts humains pour réaliser une oeuvre durable. Leur intérêt pour l'Antiquité leur fait prendre conscience de tout ce qui a disparu. Mais si les vestiges archéologiques sont à leurs yeux d'ironiques épaves du passé, ils leur apportent aussi la preuve que certaines productions humaines peuvent vaincre le temps. Le goût des Parnassiens pour l'archéologie est une façon de lutter contre la fuite du temps que les romantiques avaient déplorée.

Un poème de Frédéric Plessis, La Vieille Église de Thaon, publié dans Vesper en 1897, est à cet égard significatif. Le benjamin du Parnasse, futur professeur de poésie latine à la Sorbonne, y décrit en détail les ruines d'une belle église romane, classée monument historique en 1840 et située près de Bény-sur-Mer, dans le Calvados, où il avait une propriété. Dans ce poème, dédié à Henri Onfroy, auteur d'une nouvelle archéologique ayant pour cadre cette vieille église 6 , il s'interroge sur la fascination que les ruines exercent sur lui :

Siècles morts ! jours enfuis ! de quel amer prestige Troublez-vous le plus fort de nous jusqu'au vertige ? Ô passé ! quel est donc ton pouvoir sur le coeur Qu'à ton moindre contact le regret l'ensanglante ? [...] Réponds-moi, vieille église aux pierres féodales ! [...

Symbole de la fuite du temps, la vieille église de Thaon provoque finalement chez Plessis ce même « sentiment douloureux de l'incomplet de la destinée » que madame de Staël avait défini dans De l'Allemagne en 1813. Mais si les poètes du Parnasse ne sont pas moins sujets au mal du siècle que leurs aînés préromantiques, la contemplation des ruines suscite chez eux un souci de conservation de ces précieuses traces d'un passé qui ne veut pas mourir. Frédéric Plessis a écrit ce long poème de 168 vers afin de sensibiliser l'opinion publique à la restauration de l'église de Thaon, que l'architecte Léon Bénouville dirigea de 1896 à 1902. Ses préoccupations sont celles d'un archéologue : S'il est une ruine étrange et désolée, C'est l'église de Thaon, au fond de sa vallée, Vieille église romane au cintre surbaissé Sur laquelle bientôt huit siècles ont passé, Et dont ne veulent plus les gens de la paroisse Que son délabrement en leur vanité froisse. [...] Et c'est encore heureux qu'on n'ait point abattu, Pour déblayer le sol et pour tirer des pierres, Le temple où les aïeux offrirent leurs prières 8 .

Dans L'Escalier de l'Ara Coeli, poème composé à Rome en janvier 1867 et recueilli dans les Croquis italiens en 1872, Sully Prudhomme s'indigne lui aussi du manque de respect pour les vestiges antiques, que des générations ultérieures n'hésitent pas à démolir pour leurs propres besoins. En remployant au XIV e siècle les marbres de la Rome antique pour réaliser 7 Frédéric Plessis, La Vieille Église de Thaon, III e partie, v. 85-88, 97, 103-105 et 109-120, dans Vesper. Poésies (1886-1896), Paris, Alphonse Lemerre, 1897 ; Poésies complètes. La Lampe d'argile. Vesper. Gallica (1873-1903), Paris, Albert Fontemoing, 1904, pp. 270-271. 8 Ibid., v. 1-6 et 12-14, pp. 266-267. l'escalier de la basilique Sainte-Marie d'Aracoeli, l'architecte Simone Andreozzi les a finalement préservés d'une destruction assurée :

Il prit des marbres sans rivaux, Fragments de ces pierres illustres Que la pioche aveugle des rustres Brisait pour faire de la chaux, Et qui toutes étincelèrent Au front des temples abattus, Ou que les Gracques et Brutus Au Forum de leur pied foulèrent ! L'INCIDENCE DES DÉCOUVERTES ARCHÉOLOGIQUES L'attention que les Parnassiens ont portée aux vestiges du passé est à mettre en relation avec l'essor de l'archéologie en France au milieu du XIX e siècle. En 1867, alors que le Parnasse s'affirme à l'avant-garde de la poésie, Mathieu-Auguste Geffroy note dans son Rapport sur les études historiques :

Au service de l'école historique moderne, la philologie comparée, la haute archéologie et l'épigraphie ont été d'admirables instruments. La première de ces sciences a rattaché au sol propre de l'histoire de vastes domaines recélant des origines jusqu'alors ignorées ; la seconde a exhumé des séries de siècles d'histoire positive [...] ; enfin l'épigraphie [...] s'est armée d'une critique érudite pour apporter beaucoup de lumières nouvelles à l'histoire purement classique 9 .

Les progrès de l'archéologie ont marqué la poésie parnassienne. En 1842, le premier recueil de Théodore de Banville, Les Cariatides, témoigne non seulement du renouveau de l'hellénisme, mais aussi de la mode de l'égyptologie ; le poème La Voie lactée compare ainsi de façon inattendue le déclin de la poésie lyrique en France pendant la période classique au sommeil éternel des pharaons au fond de leurs tombeaux : Elle suit la même direction que la science contemporaine, comme le note Leconte de Lisle dans la préface de ses Poèmes antiques en 1852 :

Maintenant la science et l'art se retournent vers les origines communes. Ce mouvement sera bientôt unanime. Les idées et les faits, la vie intime et la vie extérieure, tout ce qui constitue la raison d'être, de croire, de penser, d'agir, des races anciennes appelle l'attention générale. Le génie et la tâche de ce siècle sont de retrouver et de réunir les titres de l'intelligence humaine. Pour condamner sans appel ce retour des esprits, cette tendance à la reconstitution des époques passées et des formes multiples qu'elles ont réalisées, il faudrait logiquement tout rejeter, jusqu'aux travaux de géologie et d'ethnographie modernes 14 .

Leconte de Lisle était un ami intime de Thalès Bernard, secrétaire de Philippe Le Bas, l'auteur du Voyage archéologique en Grèce et en Asie Mineure (1847-1857). En 1846, Thalès Bernard publia une traduction du Dictionnaire de mythologie d'Eduard Jacobi, qui prônait une analyse philologique des mythes en rupture avec le syncrétisme de Friedrich Creuzer. Par son intermédiaire, Leconte de Lisle fut informé des progrès de l'archéologie ; il lui devrait, aux dires de Thalès Bernard lui-même, sa volonté de restituer aux dieux grecs leur véritable identité grâce au sens originel de leur nom 15 .

Un sonnet inachevé de Heredia prouve l'intérêt des Parnassiens pour l'actualité archéologique. Intitulé La Victoire de Samothrace, il date vraisemblablement du milieu des années 1880 : la plus complète des deux ébauches qui nous restent se trouve sur le même feuillet qu'un poème daté du 15 septembre 1886. Heredia a donc probablement composé son sonnet peu après que la présentation de la statue au public, au musée du Louvre, en 1883. On n'en connaît que les tercets : Le poète se plaît à voir dans La Victoire de Samothrace le même élan héroïque vers l'inconnu que celui qu'il exaltait chez les aventuriers espagnols de la Renaissance.

UNE POÉTIQUE DES RUINES

Ruines et vestiges constituent une dialectique dans la poésie parnassienne : si les ruines reflètent le pouvoir destructeur du temps, les vestiges témoignent des possibilités de survie des civilisations anciennes. Bien qu'une de leurs préoccupations majeures soit de faire revivre les époques héroïques du passé, les Parnassiens affichent un pessimisme profond à l'égard des monuments destinés à perpétuer la gloire des hommes. Dans le sonnet À un triomphateur, Heredia associe le thème des vanités à celui des plantes saxifrages pour rappeler que même les trophées les plus glorieux ne sauraient échapper à la mort et à l'oubli : Ce faucheur samnite est une allégorie de la Mort. Sa nationalité, en rappelant que Rome a dû passer jadis sous les Fourches-Caudines, devrait inciter le triomphateur à faire preuve d'humilité ; elle marque l'ironie du sort : bien qu'ils aient été finalement vaincus par de glorieux généraux romains, les modestes paysans samnites prendront leur revanche en installant des cultures là où se dressaient les orgueilleux trophées de leurs vainqueurs. À la fin du sonnet, l'emploi de deux rimes antisémantiques, liées entre elles par la même consonne d'appui, souligne le sort inéluctable des monuments de gloire : « trophée », « triomphaux », « étouffée », « faulx ». Le rejet de l'adverbe « Profondément » au vers 8 et l'assimilation de la gloire à un « bruit » au vers 10 indiquent le ton sarcastique du poème. L'arc de triomphe de l'Imperator croulera en « blocs épars ». La préfiguration du sort de ce monument est confirmée par le sonnet suivant, Les Rostres, qui commence par ce vers : « Franchis l'arc triomphal qui croulera demain ». Au vers 11 d'À un triomphateur se trouve l'unique occurrence du mot trophée dans Les Trophées : cet effet de mise en abyme montre que Heredia est conscient que ses propres Trophées sont, comme ceux du général romain, menacés par le temps et l'oubli. L'héroïsme triomphant de nombreux sonnets de Heredia ne masque pas le pessimisme de leur auteur : les ruines sont le reflet inversé des trophées.

Dans Les Vers dorés, le premier recueil de poésie d'Anatole France, publié chez Alphonse Lemerre en 1873, on trouve également une préfiguration de la ruine universelle qui guette les monuments des hommes. À la manière d'Hubert Robert, qui avait peint en 1796 une Vue imaginaire de la Grande Galerie du Louvre en ruine, Anatole France imagine dans La Vision des ruines un Paris en décombres, dépeuplé et recouvert par la végétation : Mais le poète trouve tous ces corps sans tête plus suggestifs que s'ils avaient été conservés dans leur intégralité, car ils invitent à retrouver, par la seule contemplation attentive du buste, la divinité ou le héros dont ils sont l'incarnation :

On dirait qu'au sortir des mains qui les ont faits Ces grands décapités n'étaient pas plus parfaits, Et qu'obstinés à vivre en ce peu de matière Leur beauté paraît mieux en ruine qu'entière ! La ruine se pare des prestiges de l'esquisse.

ANASTYLOSES PARNASSIENNES

Les Parnassiens, ces stoïciens du romantisme, ont voulu réagir au mal du siècle que la génération précédente leur avait inoculé. Si la poétique des ruines leur sert à exprimer leur pessimisme après la révolution ratée de Apparemment, seule la Nature parvient à redonner un semblant de vie à ces vestiges sacrés. Mais ce sonnet inaugural révèle chez le poète la ferme intention de réagir à la disparition du passé. Dominique Maingueneau considère les ruines de L'Oubli comme la parfaite illustration de ce qu'il appelle le « paradoxe du Phénix 20 » :

Une oeuvre littéraire triomphe à travers l'échec même qu'elle donne à voir, construisant son unité à travers le spectacle de la décomposition. Le temple initial représenté en ruine constitue aussi la première pierre de ce temple parnassien éternellement intact que doivent être Les Trophées 21 .

À la différence de « l' Comme Heredia, Marc Legrand confie à la Nature le soin de réaliser l'anastylose dont il rêve. Dans son poème Les Thermes de Julien, il imagine la vie débordante qui animait les thermes de Cluny à l'époque romaine ; mais bientôt le visiteur de ces « débris de la vieille Lutèce » revient à la sordide réalité du présent : des ruines, des rats, des cloportes, des bains qui ressemblent à « un funèbre caveau », un jardin qui a l'air « d'un cimetière autour d'un grand tombeau ». Pourtant, comme le sonnet de Heredia Sur un marbre brisé, son poème se termine sur une note d'optimisme :

Et la Nature au mur branlant a mis la main, Et, cachant la ruine au regard de l'artiste, Le lierre a remplacé le vieux ciment romain 23 .

La pensée de Sully Prudhomme suit les mêmes étapes dans son poème La Voie Appienne. L'auteur des Croquis italiens évoque dans un premier temps ce qu'était la Voie Appienne dans l'Antiquité, avec ses grands tombeaux invitant « la vie à quelque heureuse halte » ; puis il déplore le caractère sinistre qu'elle a pris aujourd'hui, avant que la présence d'un pâtre et de son chien ne fasse ressurgir dans son esprit l'image de la Rome antique éternelle :

Et le long du chemin, rangés sur les deux bords, Gisent des bustes blancs aux prunelles funèbres Où le sable et la pioche ont mis plus de ténèbres Que la corruption dans les yeux des vrais morts.

Dans les champs d'alentour, qu'agrandit leur détresse, Errent le pâtre antique et l'antique troupeau, Et parfois, sur le ciel, au-dessus d'un tombeau, À la louve pareil, un grand chien noir se dresse.

Ces anastyloses imaginaires comportent une part d'utopie. La poésie archéologique des Parnassiens ne vise pas seulement à faire revivre le passé ; elle aspire également à le substituer au présent : les Parnassiens nourrissent le fantasme de retrouver l'énergie, la nouveauté et la pureté des origines. Dans la préface des Poèmes antiques, Leconte de Lisle justifie ainsi la supériorité absolue de la poésie grecque : La « paratopie archéologique » qu'il décèle chez Heredia est un cas de « paratopie temporelle » (l'époque dans laquelle vit un écrivain n'est pas celle dans laquelle il se reconnaît). 23 Marc Legrand, Les Thermes de Julien, dans L'Âme antique, op. cit., p. 46. Depuis Homère, Eschyle, Sophocle, qui représentent la Poésie dans sa vitalité, dans sa plénitude et dans son unité harmonique, la décadence et la barbarie ont envahi l'esprit humain 24 .

Dans son poème Devant la Vénus de Milo, qu'il dédie à Théodore de Banville dans Le Prisme en 1886, Sully Prudhomme voit la célèbre statue non comme un débris du passé, mais comme l'incarnation de cette vitalité des origines que le monde moderne a perdue :

Ô Vénus de Milo ! tu sors jeune de l'ombre Où deux mille ans ta forme et ta pierre ont dormi.

Tu viens régénérer l'aspiration lasse, Guérir des vils soupirs les coeurs que tu soumets ; Tu viens, de tes bras seuls ayant perdu la grâce, Figurer l'Idéal qui n'embrasse jamais.

Pour lui comme pour Leconte de Lisle, le but de l'archéologie consiste moins à exhumer les vestiges du passé qu'à retrouver à travers eux le sens de l'idéal antique.

DES POÈTES ARCHÉOLOGUES

Au cours du XIX e siècle, l'archéologie, qui se fonde sur la découverte d'objets anciens, s'est efforcée de faire valoir sa légitimité scientifique face à l'histoire, qui s'appuie prioritairement sur les textes du passé. Si de nombreux poèmes parnassiens relèvent de la méthode historique par leur connaissance approfondie des textes anciens, d'autres, tout aussi nombreux, participent de la méthode archéologique par leur intérêt pour les cultures matérielles. Dans Les Trophées de Heredia, la première tendance est illustrée par des sonnets comme Pour le vaisseau de Virgile, Tranquillus, consacré à l'historien romain Suétone (Caius Tranquillus Suetonius), Suivant Pétrarque ou Sur le Livre des Amours de Pierre de Ronsard ; la seconde, par des sonnets comme Le Vase, Épigramme votive, Épigramme funéraire, Vitrail, L'Estoc, Médaille, Vélin doré, L'Épée, Médaille antique ou Sur un marbre brisé : Les Trophées sont un livre d'histoire en sonnets autant qu'un musée rempli des dépouilles opimes du passé. Le poète chartiste considère même que les objets anciens sont parfois de meilleurs témoins que les textes anciens ; dans L'Estoc il écrit ainsi :

Et ce glaive dit mieux qu'Arioste ou Sannazar, Par l'acier de sa lame et l'or de sa poignée, Le pontife Alexandre et le prince César.

Ses cinq Sonnets épigraphiques mettent en vers des épigraphes galloromaines qu'il a découvertes à Bagnères-de-Luchon en 1880 dans une brochure d'archéologie locale qui venait de paraître25 . Tous portent en épigraphes les épigraphes mêmes dont ils constituent l'amplification poétique : cet effet de mise en abyme suggère que la forme brève du sonnet est l'équivalent de la forme incisive de l'épigraphe. La source de ces poèmes est archéologique, tout autant que leur but : ils visent à retrouver le sens des rites gallo-romains à partir des inscriptions lapidaires retrouvées. À la fin du sonnet Le Voeu, Heredia déclare : C'est pourquoi, dans ces vers, accomplissant les voeux, Tel qu'autrefois Hunnu, fils d'Ulohox, je veux Dresser l'autel barbare aux Nymphes Souterraines.

Le sonnet La Source décrit un autel qui « gît sous la ronce et l'herbe enseveli » et dont les hommes d'aujourd'hui ont oublié la fonction ; mais comme l'archéologue, le poète parnassien sait redonner à ce monument sa signification :

De loin en loin, un pâtre errant s'y désaltère. Il boit, et sur la dalle antique du chemin Verse un peu d'eau resté dans le creux de sa main.

Il a fait, malgré lui, le geste héréditaire, Et ses yeux n'ont pas vu sur le cippe romain Le vase libatoire auprès de la patère.

L'emploi de termes antiques précis montre que le poète, à la différence du pâtre, a conservé le sens des rites gallo-romains et qu'il se pose symboliquement comme le gardien fidèle des traditions antiques. Les sonnets des Trophées montrent la rémanence des cultures anciennes dans le monde moderne.

Les différentes catégories d'objets auxquelles les Parnassiens recourent dans leurs poèmes pour faire revivre les époques révolues requièrent une organisation et une mise en valeur au sein de leurs recueils : l'intérêt pour les cultures matérielles a pour corollaire une réflexion muséologique. Après avoir publié ses sonnets pendant une trentaine d'années dans diverses revues, Heredia décide de les regrouper dans ce musée que sont Les Trophées, non seulement pour éviter leur éparpillement et augmenter leurs chances de passer à la postérité, mais aussi parce que son but est précisément de lutter contre le pouvoir dévastateur du temps et contre l'oubli qui menace les belles créations du passé. Une telle démarche est comparable à celle d'un archéologue comme Auguste Mariette, qui oeuvra à la création du musée du Boulaq pour conserver les découvertes qu'il avait faites en Égypte. La métaphore du musée convient d'autant mieux à un recueil de poèmes qu'un musée est à l'origine le temple des Muses. Dans Les Trophées, cette Légende des siècles en sonnets, Heredia opte pour un art de la miniature, en vertu de la poétique de la condensation prônée par Gautier, pour qui elle permet de créer des oeuvres plus résistantes aux atteintes du temps. La science archéologique du XIX e siècle a donc servi de modèle à l'art poétique des Parnassiens et à leur volonté de retour aux origines. Elle leur a offert de nouveaux thèmes d'inspiration et les a confortés dans le choix de formes poétiques brèves et denses. Elle leur a permis d'exprimer leur mélancolie à l'égard de l'impermanence du monde, tout en leur montrant comment il était possible de faire ressortir de l'oubli des pans entiers du passé. Enfin, elle a suscité leur intérêt pour les cultures matérielles et complété leur approche historique des civilisations anciennes.

Ce sont l'archéologie classique et l'égyptologie qui ont surtout retenu l'attention des Parnassiens. L'archéologie de la Préhistoire, qui avait inspiré à Louis Bouilhet le long poème Les Fossiles en 1854, ne les a guère tentés 26 . De même, ils se sont très peu inspirés de l'archéologie médiévale, sans doute parce qu'ils avaient le souci de se distinguer du goût des romantiques pour le Moyen Âge. L'extension des aires archéologiques dans le dernier tiers du XIX e siècle a probablement été trop tardive pour les influencer, même s'ils mentionnent dans leurs vers les découvertes des ruines d'Angkor. L'archéologie mésopotamienne, l'archéologie américaine, l'archéologie extrême-orientale ou encore l'archéologie sous-marine n'apparaissent pas dans leurs poèmes. Malgré son origine cubaine et sa traduction de la Véridique Histoire de la conquête de la Nouvelle-Espagne de Bernal Diaz, José-Maria de Heredia n'évoque pas les vestiges des anciennes civilisations amérindiennes dans Les Conquérants de l'or, le long poème qui clôt Les Trophées. Dans le sonnet À une ville morte, il décrit toutefois la décrépitude de Carthagène des Indes, fondée en 1532 par son ancêtre Pedro de Heredia. Bien qu'il ait reçu à l'Académie française en 1902 l'archéologue Melchior de Vogüé, explorateur de la Syrie et de la Palestine en 1853 et 1854, et qu'il ait été l'ami de son neveu Eugène-Melchior, auteur de Syrie, Palestine, Mont Athos. Voyage aux pays du passé (1876), il ne s'est pas intéressé aux antiquités mésopotamiennes dans ses sonnets. En revanche, certains poètes néo-parnassiens trouveront en elles une source d'inspiration. Ami de Heredia et disciple de Leconte de Lisle, André de Guerne évoquera les civilisations babylonienne, assyrienne, égyptienne, chaldaïque et sémitique dans L'Orient antique en 1890 ; dans la préface de cette première partie des Siècles morts 27 , il explique :

Chaque année de nouvelles fouilles sont exécutées, de nouvelles ruines sont découvertes et explorées. Récemment encore, l'antique civilisation sumérienne surgissait des monticules de la Basse-Khaldée. Et voici que depuis peu un autre empire, celui des Hitthites, que la Bible et les textes égyptiens mentionnent souvent, semble sortir de l'ombre. [...] Ainsi du mouvement historique procède le mouvement poétique actuel. Profiter des découvertes archéologiques, évoquer dans leur milieu les hommes et les choses, et tenter de représenter à son tour, dans une suite de poèmes, le long déroulement des siècles, telle fut l'ambition de l'auteur 28 .

Les Parnassiens, comme leur nom l'indique, ont nourri une prédilection pour l'Antiquité gréco-latine : c'est elle que leur poésie archéologique a voulu ressusciter, parce que c'est elle qui exprime leur conception du beau. Considérant la poésie comme un art technique, dont la maîtrise devait assurer la pérennité de leurs oeuvres, ils ne pouvaient manquer de s'intéresser aux progrès de l'archéologie, cette science consacrée aux objets que l'homme a fabriqués et qui ont traversé les âges. Leur poésie archéologique se préoccupe moins de la découverte des vestiges que du souci de leur sauvegarde. Il est essentiel à leurs yeux que le dialogue entre les hommes du présent et les hommes du passé ne s'interrompe pas : comme l'archéologie, la poésie parnassienne relève avant tout d'un profond humanisme.

27 André de Guerne, Les Siècles morts, Paris, Alphonse Lemerre, t. I : L'Orient antique, 1890 ; t. II : L'Orient grec, 1893 ; t. III : L'Orient chrétien, 1897. 28 André de Guerne, « Préface », dans L'Orient antique, ibid., pp. III-IV et VII.

  Fais sculpter sur ton arc, Imperator illustre, Des files de guerriers barbares, de vieux chefs Sous le joug, des tronçons d'armures et de nefs, Et la flotte captive et le rostre et l'aplustre. Quel que tu sois, issu d'Ancus ou né d'un rustre, Tes noms, famille, honneurs et titres, longs ou brefs, t. II : Autres Sonnets et poésies diverses, édition critique par Simone Delaty, Paris, Les Belles Lettres, 1984, p. 191. Grave-les dans la frise et dans les bas-reliefs Profondément, de peur que l'avenir te frustre. Déjà le Temps brandit l'arme fatale. As-tu L'espoir d'éterniser le bruit de ta vertu ? Un vil lierre suffit à disjoindre un trophée ; Et seul, aux blocs épars des marbres triomphaux Où ta gloire en ruine est par l'herbe étouffée, Quelque faucheur Samnite ébréchera sa faulx.

est le rôle de la poésie que de retrouver la beauté antique à laquelle le monde moderne a fait écran. « L'impure laideur est la reine du monde, / Et nous avons perdu le chemin de Paros », déclare l'auteur d'Hypatie : la poésie parnassienne est une archéologie de la beauté.

  En 1850, la découverte du Sérapéum de Memphis par Auguste Mariette renforce l'engouement pour l'égyptologie, déjà très fort en France depuis l'expédition d'Égypte en 1798 et 1799 et le déchiffrement des hiéroglyphes par Champollion en 1822. C'est en lisant, dans le Journal asiatique de 1858 ou dans la Revue contemporaine de 1859, les travaux du vicomte de Rougé sur une stèle égyptienne retrouvée par Champollion que Leconte de Lisle a eu l'idée de son poème Néférou-Ra, publié dans la Revue européenne du 15 septembre 1861, puis recueilli dans les Poèmes barbares. Le long poème égyptien de Léon Dierx Souré-Ha, recueilli dans ses Poèmes et poésies en 1864, a pour cadre la Memphis de Rhamsès II et fait allusion à l'allée des Sphinx mise au jour par Auguste Mariette en 1850 : Aux pourtours des palais, auprès des pyramides, Ces monstrueux défis aux nations timides, Sont rangés les grands sphinx accroupis et sereins.Dans la Revue du monde nouveau du 1 er avril 1874, Heredia fait paraître La Terre de Khémi un cycle de six sonnets, dont trois seront repris dans Les Trophées sous le titre La Vision de Khèm. Il y décrit les ruines d'une « nécropole antique » qui somnole au soleil de midi, mais qui s'anime fantastiquement à la faveur des rayons de la lune : « Se détachant des murs brodés d'hiéroglyphes », « tout un peuple », « tel qu'aux jours de Rhamsès », « s'ordonne et se déploie et marche dans la nuit ». Grâce à une illusion d'optique, l'imagination du poète parvient à redonner vie à « l'horreur des temples ruinés ». Selon Miodrag Ibrovac 10 , l'énumération des dieux « Hor, Khnoum, Ptah, Neith, Hathor » viendrait de l'Album du musée de Boulaq, publié par Mariette en 1872. Eugène Lefébure, Le Pingouin, Le Réveil, À ma fenêtre, La Noce des serpents, Couchant et Le Retour de l'Ennemi, dans Le Parnasse contemporain, 14 e livraison, 2 juin 1866 ; et La Rose malade, dans Le Parnasse contemporain, 4 e livraison, [5 décembre] 1869. Le seul vers « égyptien » qu'on trouve sous sa plume dans Le Parnasse contemporain est un vers du Retour de l'Ennemi : « Sombre, j'étais heureux du bonheur des momies ».13 Jean Aicard, l'un des compagnons de route des Parnassiens, qui publia ses premiers

	Louqsor rappelle que, sans l'attention des vivants, les vestiges du passé
	sont comme morts : l'un « voit à ses sculptures / S'arrêter un peuple vivant,
	/ Hiératiques écritures, / Que l'idée épelle en rêvant » ; l'autre n'a « pour
	compagnons et pour amies » que « les fellahs et les momies /
	Contemporaines de Rhamsès ». En 1858, la publication du Roman de la
	momie de Gautier contribua à l'intérêt des Parnassiens pour l'Égypte
	ancienne. Un autre intercesseur fut peut-être l'égyptologue Eugène
	Lefébure (1838-1908), proche ami de Mallarmé depuis 1862 et qui donna
	six poèmes d'inspiration baudelairienne au Parnasse contemporain de
	1866, ainsi qu'une élégie amoureuse au Parnasse contemporain de 1869 12 :
	bien qu'il ne semble pas avoir entretenu de relations étroites avec les
	principaux membres du Parnasse, on peut penser qu'il avait suffisamment
	de liens avec eux pour figurer au sommaire de leurs deux premiers
	ouvrages collectifs.
	En 1820 est découverte de la Vénus de Milo, qui entrera dans les
	collections du Louvre l'année suivante. Cette statue va devenir l'emblème
	de l'art parnassien. Dans le poème qu'il lui consacre dans La Phalange en
	mars 1846 et qu'il recueillera dans ses Poèmes antiques en 1852, Leconte
	de Lisle fait d'elle le symbole de ce « bonheur impassible » que
	rechercheront les Parnassiens : la Vénus de Milo incarne à ses yeux une
	beauté soustraite aux souffrances humaines ; elle correspond à sa volonté
	d'exorciser son romantisme intérieur dans un mouvement de sublimation
	apollinien. Nombreuses sont les évocations de la Vénus de Milo dans les
	poèmes parnassiens 13 . Il n'est pas indifférent que cette figure tutélaire de la
	poésie parnassienne soit une statue antique sauvée de l'oubli et de la
	destruction grâce à l'archéologie : pour Leconte de Lisle comme pour ses
	disciples du Parnasse, c'
	Un manuscrit de composition révèle que Heredia projetait de dédier son
	cycle égyptien à Théophile Gautier 11 . L'auteur d'Émaux et camées avait en
	effet indiqué ce nouveau thème d'inspiration aux Parnassiens dans son
	poème Nostalgies d'obélisques, publié d'abord dans La Presse du 4 août
	1851 : mettant en vers un passage d'une lettre que Maxime Du Camp lui
	Alors ce fut sur nous comme une nuit étrange, avait envoyée de Louqsor le 31 mars 1850, Gautier imagine la prosopopée
	Où nul rayon d'en haut ne dora notre fange, de l'obélisque égyptien érigé sur la place de la Concorde en 1836 et celle
	[...] de son frère jumeau resté à Louqsor. La nostalgie qui saisit l'obélisque Et comme les débris de cette antique Égypte, transplanté à Paris pose le problème de la dénaturation des sites mis au jour Où, dans leur pyramide ou leur obscure crypte, Dorment les Sésostris auprès des Néchaos, par l'archéologie, tandis que l'ennui auquel est en proie l'obélisque de

9 Recueil de rapports sur les lettres et les sciences en France. Rapports sur les études historiques, par MM. Geffroy, Zeller et Thiénot, Paris, Imprimerie impériale, 1867, pp. 82-83. Notre art, monde autrefois, redevenait chaos. 12 recueils chez leur éditeur Alphonse Lemerre (Les Jeunes Croyances, 1867 ; Les Rébellions et les Apaisements, 1871 ; Poèmes de Provence, 1873) et qui collabora au Parnasse contemporain de 1871, est l'auteur d'une étude historique sur la Vénus de Milo dans laquelle il tente de montrer que la statue avait dû être retrouvée avec ses bras (La Vénus de Milo. Recherches sur l'histoire de la découverte d'après des documents inédits, Paris, Sandoz et Fischbacher, 1874).

  Et la nuit, les marins allongés à l'avant De leur nef, la voyaient, les deux ailes au vent, Planer au-dessus d'eux 16 , blanche, au sommet des côtes ; Lorsque Charles Champoiseau découvrit la statue de la Victoire sur l'île de Samothrace, au nord de la mer Égée, en 1863, il ne s'aperçut pas que les blocs de marbre qui gisaient à proximité constituaient la proue d'un navire de guerre servant de base à la statue. Ce n'est qu'en 1875 qu'une mission archéologique autrichienne révéla la fonction de ces blocs et permit la reconstitution du monument dans son ensemble. Les vers de Heredia tiennent compte du fait que la Victoire se pose sur un bateau. La situation géographique de l'île de Samothrace a suggéré au poète le parallèle qu'il établit entre ce monument commémorant une victoire navale et la geste des Argonautes. Heredia place ces « nouveaux Argonautes » dans la même position symbolique que les conquistadores qu'il évoque dans son célèbre sonnet Les Conquérants :

	Et, de son bras tendu vers l'extrême horizon,
	Elle semblait montrer aux nouveaux Argonautes
	Le sillage immortel qu'avait laissé Jason	17 .

14 Leconte de Lisle, Poèmes antiques, Paris, Librairie de Marc Ducloux, 1852, p. XI.

15

[Thalès Bernard], « Leconte de Lisle », dans Ferdinand-Nathanael Staaff, La Littérature française depuis la formation de la langue française jusqu'à nos jours, t. III, Paris, Didier, 1871, pp. 817-818.

16

« Sur leur sommeil » en surcharge dans l'interligne. 17 José-Maria de Heredia, La Victoire de Samothrace, Bibliothèque nationale de France, Nouvelles Acquisitions françaises, ms. 14828, f. 31, v° ; OEuvres poétiques complètes, Ou penchés à l'avant des blanches caravelles, Ils regardaient monter en un ciel ignoré Du fond de l'Océan des étoiles nouvelles.

  Dans l'île, un portail et deux tours, Retraite aux hiboux familière, Dressent sous la mousse et le lierre Leurs profils noirs, douteux et lourds. Cette évocation des vestiges de la cathédrale Notre-Dame sur l'île de la Cité est suivie d'autres descriptions imaginaires du Panthéon, de l'Arc de Triomphe, de l'Opéra Garnier et du Louvre en ruine. Mais après le siège de Paris en 1870 et les incendies provoqués par les Communards en 1871, la fiction d'un tel poème n'a plus rien d'irréaliste : elle témoigne du désabusement d'Anatole France à l'égard de la pérennité des civilisations. La poétique des ruines permet également aux Parnassiens d'exprimer leur pessimisme métaphysique. En 1867, dans un poème des Lèvres closes intitulé La Ruine, Léon Dierx relate un rêve au cours duquel lui est apparu la ruine d'un temple aux proportions fantastiques :Ces vers sont proches de ceux de Dierx, qui évoque dans La Ruine des « chapiteaux massifs où des bêtes hybrides / Sur leurs trompes en l'air tenaient des pyramides » : le génie architectural des hommes sert de base aux temples des Dieux.Dans le poème Torses antiques de ses Croquis italiens, Sully Prudhomme développe, quant à lui, une conception optimiste des ruines. Certes, il déplore d'abord la mutilation que le temps a fait subir aux statues d'un musée romain :

	Les mains jointes, suivent en paix vestiges matériels des temples survivent aux êtres immatériels dont ils
	Le rêve qui clôt leur paupière célébraient la gloire : son pessimisme métaphysique se double d'un
	optimisme archéologique. [...] Une pensée similaire se trouve dans un fragment de sonnet inédit de
	De longtemps ne sera troublé Heredia intitulé Ruines d'Angkor :
	Le silence de l'île sainte :
	Dans le fleuve dont elle est ceinte Où depuis dix mille ans sur leurs échines amples
	Le dos des ponts s'est écroulé Tordant leur trompe immense autour des fûts géants 18 . Des éléphants pensifs portent le poids des temples 19 .
	Le long des corridors aux murailles de pierre,
	Les marbres déterrés et dégagés du lierre Et le plus effrayant de ce monde effroyable Offrent leur grand désastre à la pitié des yeux. C'était, au centre et hors des épaisseurs du sable, Peuple autrefois sacré de héros et de dieux, Un temple ruiné, mais colossal encor Ils tombèrent, gardant leur attitude auguste. Mille fois plus que ceux de Karnak et d'Angkor ! La chute a fait rouler la tête loin du buste.
	Il renforce l'hyperbole en faisant référence d'une part aux ruines de
	Karnak, le plus vaste complexe religieux de l'Égypte antique, qui fit l'objet
	des fouilles d'Auguste Mariette de 1858 à 1860, et d'autre part aux ruines
	d'Angkor, l'ancienne capitale de l'Empire khmer, que le naturaliste Henri
	Mouhot venait d'explorer et de faire découvrir aux Occidentaux en 1859 et
	1860. Le temple en ruine dont le poète a eu la vision est celui des premiers
	dieux de l'humanité :
	De maigres figures de pierre
	Gisant dans les iris épais,

  Le musée des Trophées contient des sculptures, comme Le Coureur ou Michel-Ange, des stèles gravées, comme les Sonnets épigraphiques, des médailles, comme Médaille ou Médaille antique, des armes anciennes, comme L'Estoc ou L'Épée, des émaux, comme Émail ou Rêve d'émail, des vitraux, comme Vitrail, des céramiques, comme Le Vase, ou encore de vieux ouvrages, comme Vélin doré. Les cinq sections du recueil sont comme les différentes salles d'un musée ; elles évoquent tour à tour des époques différentes (La Grèce et la Sicile ; Rome et les Barbares ; Le Moyen Âge et la Renaissance) ou des lieux différents (L'Orient et les Tropiques ; La Nature et le Rêve). À l'intérieur de chacune d'elles, les cycles de sonnets constituent des vitrines particulières, comme Les Conquérants, La Vision de Khèm ou La Mer de Bretagne.

Miodrag Ibrovac, Les Sources des « Trophées », Paris, Les Presses françaises, 1923, p. 131, n. 1.

Toute une inconcevable histoire dormait là, Du haut en bas gravée en langue originelle Sur le bronze inusable et la pierre éternelle, Au fond de l'Invisible et du Silence, au fond De l'Oubli, derniers Dieux en qui tout se confond. En annonçant in fine la disparition des dieux, mais en rappelant que le bronze est « inusable » et la pierre « éternelle », Dierx considère que les 18 Anatole France, La Vision des ruines, v. 13-20 et 29-32, dans Les Poèmes dorés, suivis d'Idylles et légendes, Paris, Lemerre, 1873 ; recueilli dans Poésies d'Anatole France. Les Poèmes dorés. Idylles et légendes. Les Noces corinthiennes, Paris, Lemerre, 1896, pp. 38-42 (passage cité ici pp. 39-40).

Bibliothèque de l'Arsenal, ms. 13578, f. 29, v°.

Leconte de Lisle, Poèmes antiques, op. cit., p. X.

Julien Sacaze, Épigraphie de Luchon, Paris, Didier, 1880.

Heredia, par exemple, ne mentionne que brièvement les mégalithes qu'il a vus dans le Finistère, comparant à un « infrangible cyprès » « le menhir sous lequel gît la cendre du Brave » dans le sonnet Bretagne.