Mathieu Lions

Cécile Daniel

Benoit Coasne

Frederic Meunier

Alain Tuel

David Farrusseng
email: david.farrusseng@ircelyon.univ-lyon1.fr

The Pivotal Role of Critical Hydroxyl Concentration in Si-rich zeolites For Switching Vapor Adsorption

 Si NMR measurements, we find that adsorption switches from non-wetting to wetting as the hydroxyl surface density reaches the same critical value ~2.5 OH/nm 2 .

While this hydroxyl concentration-induced crossover is well-known for water, we extend here the concept of a critical concentration by showing that a consistent picture arises when different polar substrates are considered. In particular, by establishing a generic behavior between the two protic substrates (H2O, MeOH), we pave the way for the rational design of hydrophobic adsorbents.

INTRODUCTION

The properties of confined water but also other polar molecules such as methanol and ethanol in subnanometric cavities -the so-called angstropores -is an important issue in many areas of science and technology [START_REF] Gläser | Probing the Hydrophobic Properties of MCM-41-Type Materials by the Hydrophobicity Index[END_REF][START_REF] Ng | Nanoporous Materials with Enhanced Hydrophilicity and High Water Sorption Capacity[END_REF] . The special case of water confined in hydrophobic cavities, especially in hydrophobic zeolites such as dealuminated zeolites (Y, EMT), Si-rich BEA and ZSM-5, and all-silica zeolites (Silicalite-1, Beta), remains a topic of fundamental and applied relevance [START_REF] Giovambattista | Effect of Pressure on the Phase Behavior and Structure of Water Confined between Nanoscale Hydrophobic and Hydrophilic Plates[END_REF] . In addition, with more and more separation and catalytic processes to design, understanding the competing adsorption behavior for other molecules is becoming urgently needed. In this context, understanding the changes in adsorbate molecule properties due to its interactions with a hydrophobic substrate is relevant to many application fields such as molecular spring [START_REF] Eroshenko | Les systèmes hétérogènes « eau-zéolithe hydrophobe »: de nouveaux ressorts moléculaires[END_REF][START_REF] Soulard | Molecular Spring or Bumper: A New Application for Hydrophobic Zeolitic Materials[END_REF] , alcohol-water separation [START_REF] Farzaneh | Comparative Study of the Effect of Defects on Selective Adsorption of Butanol from Butanol/Water Binary Vapor Mixtures in Silicalite-1 Films[END_REF] , waste water treatments [START_REF] Gravelle | Carbon Membranes for Efficient Water-Ethanol Separation[END_REF][START_REF] Jiang | High-Silica Zeolites for Adsorption of Organic Micro-Pollutants in Water Treatment: A Review[END_REF] , COV capture [START_REF] Cosseron | Adsorption of Volatile Organic Compounds in Pure Silica CHA, * BEA, MFI and STT-Type Zeolites[END_REF] and catalytic epoxidation [START_REF] Jin | Epoxidation of Linear Olefins over Stacked TS-1 Zeolite Catalysts[END_REF] . In the specific context of water in nanoporous media, the thermodynamics of capillary evaporation and/or intrusion in hydrophobic environments has been considered in detail using both experimental and molecular simulation [START_REF] Giovambattista | Effect of Pressure on the Phase Behavior and Structure of Water Confined between Nanoscale Hydrophobic and Hydrophilic Plates[END_REF][START_REF] Trzpit | The Effect of Local Defects on Water Adsorption in Silicalite-1 Zeolite: A Joint Experimental and Molecular Simulation Study[END_REF][START_REF] Bolis | Thermodynamic Study of Water Adsorption in High-Silica Zeolites[END_REF][START_REF] Desbiens | Water Condensation in Hydrophobic Nanopores[END_REF] .

More recently, by considering several adsorbent/adsorbate couples, adsorption was found to display reminiscent capillarity [START_REF] Deroche | Reminiscent Capillarity in Subnanopores[END_REF] even when the pore size is much lower than the critical pore diameter below which pore filling becomes reversible and continuous [START_REF] Coasne | Temperature Effect on Adsorption/Desorption Isotherms for a Simple Fluid Confined within Various Nanopores[END_REF] . Yet, despite such available frameworks to describe gas adsorption in extreme confinement, the estimation at which gas filling (or emptying) occurs remains a complex challenge as structural defects in zeolites -whose nature and concentration depend of the synthesis process -largely impact and even prevail in the thermodynamics at play.

The chemistry of zeolitic defects -including its zoology (e.g. type, density) and impact on surface adsorption (e.g. hydrophobicity/philicity) has been intensively studied [START_REF] Farzaneh | Comparative Study of the Effect of Defects on Selective Adsorption of Butanol from Butanol/Water Binary Vapor Mixtures in Silicalite-1 Films[END_REF][START_REF] Trzpit | The Effect of Local Defects on Water Adsorption in Silicalite-1 Zeolite: A Joint Experimental and Molecular Simulation Study[END_REF][16][START_REF] Zhang | Adsorption of Water and Ethanol in MFI-Type Zeolites[END_REF][START_REF] Zecchina | Silicalite Characterization. 1. Structure, Adsorptive Capacity, and IR Spectroscopy of the Framework and Hydroxyl Modes[END_REF][START_REF] Bordiga | Characterisation of Defective Silicalites[END_REF][START_REF] Dessau | On the proposed clustering of silanol groups in ZSM-5[END_REF] . Defective sites "Si-OH" in zeolites are classified as follows: (a) Si-O-defects (siloxy groups) which counterbalance the charge of cations for Al-containing zeolites such as ZSM-5 or partially dealuminated zeolites, (b) Si-OH defects formed from Si-O-Si bridges via hydrolysis, (c) Si-OH groups generated by missing tetrahedral framework atoms (T vacancies) coined as "silanol nest" defects, (d) Si-OH groups due to a stacking disorder, and (e) Si-OH groups at the external surface [START_REF] Koller | SiO-HOSi Hydrogen Bonds in As-Synthesized High-Silica Zeolites[END_REF] . These defects interact with water, and once the number of water molecules in the cavities is increased, water clusters are formed through hydrogen bonding. All of these defect types can possibly coexist in as-synthesized zeolites and postsynthesis treated zeolites (e.g. dealumination). For Si-rich zeolites, the strongly hydrophilic Al sites are the source of water attraction, while for all-silica zeolite (e.g silicalite-1) it is well-known that a substantial number of internal defects in the form of silanol groups can form in basic synthesis conditions [START_REF] Zhang | Adsorption of Water and Ethanol in MFI-Type Zeolites[END_REF][START_REF] Koller | SiO-HOSi Hydrogen Bonds in As-Synthesized High-Silica Zeolites[END_REF][START_REF] Burel | Nanozeolites: New Strategies for Designing Ultra Small Silicalite Crystals with Very Few Framework Defects[END_REF] . The polar nature of these silanol groups makes the zeolite more hydrophilic than expected. On the other hand, zeolites prepared in fluoride (F -) medium show significantly lower concentration of internal silanol defects [START_REF] Axon | Synthesis and Characterization of Defect-Free Crystals of MFI-Type Zeolites[END_REF][START_REF] Caullet | The Fluoride Route: A Strategy to Crystalline Porous Materials[END_REF][START_REF] Guth | Synthesis of AI,Si-MFI-Type Zeolites in the Presence of F-Anions: Structural and Physicochemical Characteristics[END_REF][START_REF] Camblor | Synthesis in Fluoride Media and Characterisation of Aluminosilicate Zeolite Beta[END_REF] .

In contrast to films and surfaces, for which wetting (i.e. hydrophilicity) can be estimated by contact angle measurements, there is no unique method and even less a unique wettability scale for nanoporous materials. Advantages and drawbacks of proposed methods and associated hydrophobicity indexes have been critically reviewed by Gläser [START_REF] Gläser | Surface Hydrophobicity or Hydrophilicity of Porous Solids[END_REF] . For the fine characterization of surface-adsorbate interactions, avoiding as much as possible the impact of adsorbate-adsorbate interactions, adsorption isotherms in the low pressure -typically, the Henry regime where adsorbed amount increases linearly with pressure -is the most appropriate technique. In particular, from low pressure adsorption isotherms, adsorption (Henry) constant and heat of adsorption at vanishingly small coverage can be estimated. In the specific case of water adsorption, there is an abundant literature on the nature and concentration of Si-OH defect sites and its impact on the hydrophobic to hydrophilic transition in zeolites. Of particular relevance, by means of Monte Carlo simulations, it was found that the presence of 0.125 silanol nest per unit cell in silicalite-1 increases significantly the heat of adsorption at low coverage while the additional water uptake is almost insignificantly [START_REF] Ahunbay | Monte Carlo Simulation of Water Adsorption in Hydrophobic MFI Zeolites with Hydrophilic Sites[END_REF] . On amorphous silica film, a hydrophobic-hydrophilic transition has been estimated for a silanol concentration of 3.7 Si-OH/nm 2 . While the concept of a critical hydroxyl concentration to induce hydrophilicity is rather intuitive, there is to date no simple rationalization of its value. The situation is even more puzzling as data are reported either in surface density (typically, for films and non-porous surfaces) or volume density (dense and porous materials). Even for a given nanoporous material type -e.g. zeolites -there is to the best of our knowledge no model to predict the critical hydroxyl concentration above which the non-wetting/wetting crossover is observed. Last but not least, while the impact of such defects on water adsorption and the underlying concept of hydrophobicity/hydrophilicity has been investigated, its extension to other dipolar fluids to establish a generic picture of such crossover in nanoporous adsorbents is still lacking.

To address these central questions, we report here an experimental study to assess the critical OH concentration below which silica-rich and all silica-zeolites remains non-wetting. To this end, we have prepared a broad set of silica rich zeolites and measured their adsorption properties towards two prototypical dipolar fluids: water and methanol. By combining such adsorption measurements with 29 Si NMR and IR spectroscopy measurements, we show that for both fluids the non-wetting/wetting crossover observed upon increasing the -OH concentration occurs at the same surface density ~2.5 OH/nm 2 . In addition to providing a single critical value for all zeolites, our findings allow generalizing the impact of such defects to other dipolar molecules (i.e. molecules sensitive to such defect types). In particular, we show that our results provide a means to establish correlations between the vapor uptakes for different hydrophobic zeolites through their dependence on the OH concentration.

RESULTS

We have followed different synthesis approaches to prepare a variety of Si-rich zeolites with different concentrations in hydroxyl groups. Most samples have been synthesized without aluminum sources (e.g all-silica zeolites). For all-silica zeolites, as discussed in the Supporting Information, the synthesis approaches in basic (OH -) and fluoride media (F -), which are known to generate different levels of hydrophobicity, have been used [START_REF] Zhang | Adsorption of Water and Ethanol in MFI-Type Zeolites[END_REF][START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] . Nearly perfect hydrophobic silicalite-1 crystals can be obtained with an extremely low density of internal defects by using fluorine ions as the mineralizing agent at near neutral conditions (instead of the traditional OH-mineralizing agent at alkaline conditions). For parent Aluminum containing-zeolites, post-treatments (e.g. steaming, dealumination by acid/base treatments) have been applied for the removal of Al species, which is supposed to be accompanied by the formation of hydroxyl defects [START_REF] Karge | Post-Synthesis Modification I; Molecular Sieves[END_REF] . Two Si rich BEA zeolites with Si/Al= 10 and 18 have been added to complete the zeolite library. In total, 15 zeolite samples -with different structures and/or chemical compositions -have been considered in the present study. Their morphological and chemical compositions together with their adsorption capacity for nitrogen at 77 K and water and methanol at ambient temperature are shown in Table S1 in the Supporting Information. Throughout this manuscript, the different samples will be referred to using the following convention: each sample is assigned a code Xk where X is a number denoting its zeolite framework and k is a letter denoting a synthesis mode. For a few samples, we also indicate by the use of a ' sign (i.e. Xk') a variant obtained by a post-treatment process. In practice, as shown in Table 1, X = 1, 2, 3 and 4 refer to silicalite-1, ITQ-13, beta and chabazite zeolites while k corresponds to a, b, c or d.

The N2 physisorption data at 77 K shown in Figure S3 of the Supporting Information display type I adsorption isotherms with inferred BET surface area matching the expected values for these zeolite structure. A sharp increase in the N2 uptake for P/P0 > 0.95 can be observed -especially for 1a, 1a', 3a, 3a', 3b, 3b' which can be explained by the small size of the crystal that lead to adsorption at the extracrystalline surface. In order to avoid porous volume overestimation, pore volumes for the three different probe molecules (N2, H2O and MeOH) were assessed from the adsorption capacity at P/P0 = 0.95. Additional characterization by SEM, IR and [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR, which are consistent with available data from the literature, can be found in the Supporting Information. The structure of the samples has been checked by Powder X-Ray Diffraction (see Figure S2 in the Supporting Information). A discussion on the characterization of the type of defects goes beyond of this study and readers are encourage to read literature on this subject 16,[START_REF] Zecchina | Silicalite Characterization. 1. Structure, Adsorptive Capacity, and IR Spectroscopy of the Framework and Hydroxyl Modes[END_REF][START_REF] Bordiga | Characterisation of Defective Silicalites[END_REF][START_REF] Dessau | On the proposed clustering of silanol groups in ZSM-5[END_REF][START_REF] Koller | SiO-HOSi Hydrogen Bonds in As-Synthesized High-Silica Zeolites[END_REF] . 0.377 The * indicates that the porous volume was estimated from the adsorbed amount at P/P0 = 0.90. Figures 1 and2 show for each zeolite sample the water and methanol adsorption isotherms at room temperature, respectively. The data are presented here by structure type: silicalite-1, chabazite and ITQ-13, and beta in panels a, b, and c, respectively. We can classify the isotherms in 3 different groups: Type I isotherms with different slopes, Type V isotherms with the "S" characteristic shapes and lastly rather linear isotherms with low to very low uptake at pressure when approaching P0. Fig. 3 compares the pore volumes estimated from the adsorption isotherms for H2O and MeOH at room temperature with those obtained from the low temperature N2 adsorption isotherm. The latter being considered as reference data as usually done in the literature (we simply assume that the porous volume seen by N2 physisorption is the most reliable data owing to the small size for this probe molecule). In all cases, as indicated in Table 1, the porous volumes VN2, VH2O and VMeOH were estimated from the adsorbed amount n(0.95 P0) at P = 0.95 P0 which is then converted into a volume using the liquid density l 0 of the adsorbate at saturation, i.e. V = n(0.95 P0)/l 0 . For the 3b sample, the increase in water pressure due to capillary condensation between grains starts before P/P0 = 0.95. In that respect, the porous volume VH2O was taken at P/P0 = 0.9. By plotting in Fig. 3 VH2O and VMeOH as a function of VN2, we aim to check whether or not the data obeyed Gurvich rule stating that adsorbates exploring the same porosity provide the same porous volume when converting adsorbed amounts using the liquid density at saturation. A clear trend appears from the data shown in Fig. 3. The estimated pore volumes using MeOH and N2 are found to be strongly correlated, therefore suggesting that these two molecules explore the entire porosity for all samples. In contrast, except for a few samples, the data for water does not correlate with those from nitrogen as the porous volume inferred from water adsorption is about 25% lower that than obtained from nitrogen adsorption. In more detail, owing to the presence aluminum, the samples 3a and 3b are hydrophilic so that VH2O is similar to VN2 as water gets adsorbed through their entire porosity. Similarly, despite their large Si/Al ratio (Si/Al → ∞), the samples 3a' and 3b' are also hydrophilic so that porous volumes inferred from water and nitrogen adsorption are found to be consistent. For those two samples, the hydrophilic character can be attributed to a high density of internal silanols resulting from the dealumination. These data show that water is an appropriate probe for the characterization of hydrophilic surfaces as adsorption for these samples is not governed by fluid/fluid interactions but rather by surface/fluid interactions at low pressure.

Figure 3. Correlation between the pore volume inferred from water adsorption capacity (blue square) and methanol adsorption capacity (red square) at room temperature and the pore volume estimated by means of nitrogen adsorption at 77 K. For these three adsorbate probes, the pore volume is determined from the adsorbed amount at P/P0 = 0.95 converted into porous volumes using the bulk liquid density at the corresponding temperature.

Major differences between water and MeOH adsorption uptakes can be observed from the lowpressure range of the adsorption isotherms shown in Figs. 1 and2. In general, while water uptake is very little on hydrophobic zeolites, MeOH uptake is significant even at low pressure. There are however two exceptions to this general trend; BEA zeolites synthesized in alkaline media (3a, 3a', 3b, 3b') are known to be relatively hydrophilic and ITQ-13 synthesized in fluoride media (2a, 2a'). To provide a quantitative analysis of surface affinity towards each molecular probe, Henry constants K for water and methanol adsorption was determined from the slope of the adsorption isotherms at low pressure (P/P0 < 0.1), n ~ KP. As shown in Table 2, the Henry constants K for the zeolite set considered here spans over two orders of magnitude; this indicates that K is a well-suited parameter for surface analysis despite the fact that we considered only Si-rich zeolites. From the Henry constants for water adsorption, we can classify the zeolites into 3 categories depending on their hydrophobicity/hydrophilicity: 1 -Very hydrophobic zeolites with K ~ 15.10 -7 -150.10 -7 mol.g -1 .Pa -1 ;

these samples are synthesized in fluoride media at the exception of chabazite which is known to show defects despite the fluoride media; 2 -Hydrophobic zeolites K ~ 150.10 -7 -3300.10 -7 mol.g -1 .Pa -1 ; these samples correspond to silicalite-1 zeolites synthesized in basic media and chabazite synthesized in fluoride media and 3-Less hydrophobic zeolites with K ~ 3300.10 -7 -4500.10 -7 mol.g -1 .Pa -1 ; these samples correspond to beta zeolites synthesized in basic media (regardless post-treatment). For silicalite-1 (1a) and BEA (3a, 3a', 3b, 3b') zeolites obtained in alkaline media, the concentrations of Q 3 silanols per nm 2 are relatively high when comparing to others and in good agreement with literature data [START_REF] Burel | Nanozeolites: New Strategies for Designing Ultra Small Silicalite Crystals with Very Few Framework Defects[END_REF][START_REF] Dzwigaj | V)-Single Site BEA Zeolite by Two-Step Postsynthesis Method: Preparation and Characterization[END_REF] . The low intensity of Q 3 signals for zeolites prepared in fluoride media can make hard the accurate estimation of the silanol concentration -especially for 1d, 3c and 3c' zeolites for which concentrations are below 1/nm 2 . In order to check the estimation of OH concentration, especially for low concentration, a semi-quantitative analysis of hydroxyl groups was carried by means of Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy (DRIFTS) for all solids. Typical DRIFTS spectra for the beta and silicalite-1 zeolites are shown in Fig. 4. The signal from ~3800 to ~3000 cm -1 , which corresponds to vibration modes of free and H-bonded hydroxyls, were integrated and corrected for the two following effects (see supplementary information for full detail: Figures S6 andS7). First, the OH band areas were divided by the area of the overtone signal corresponding to zeolite framework 1800-2100 cm -1 ), therefore leading to a signal normalized to the sample mass. Thereafter, these concentrations are labelled "normalized hydroxyl numbers" in arbitrary units OHIR (a.u) as shown Table 2.

Figure 4. DRIFTS spectra of 1b (bottom) and (3b') zeolite showing the integration boundaries of zeolite overtone 1800-2100 cm -1 ) and hydroxyl stretching vibrations (3000-3800 cm -1 ). The spectra were offset for the sake of clarity.

The silanol concentrations as measured by [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR are compared with the normalized hydroxyl numbers as determined by DRIFTS (Fig. 5). We observe a strong correlation between these two analytical methods even if they probe different species. Indeed, whereas NMR is sensitive to the Si atom environment, DRIFTS is sensitive to O-H vibrations. Importantly, we can observe that low OH concentrations as determined by [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR (samples 1d, 3c and 3c') do not deviate from the linear correlation which confirm the validity of [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR for almost defect free all-silica zeolites. The zeolite ITQ-13 prepared in fluoride media (sample 2b) is obviously an outlier. We believe that this departure is due to the presence of an amorphous phase in this zeolite structure (as suggested by the XRD data shown in the Supporting Information: Figure 2).

Having this linear correlation in hands, it allows an estimation of silanol concentration for Ge-and Alcontaining zeolites. For 2a, 3a, and 3b zeolites, the silanol concentration could not be determined by means of [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR spectroscopy due to the presence of Germanium or Aluminium atoms in the structure. Therefore, to overcome this issue, the silanol concentration for these samples -2.13, 8.95, and 5.77 Si-OH per nm 2 , respectively -was estimated from their normalized hydroxyl numbers determined by DRIFT using the linear correlation between hydroxyl numbers (DRIFTS) and the Q 3 silanol concentration ( 29 Si NMR) observed for the other samples and used as calibration method. [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR for Si-rich zeolites as labelled in in the figure (see Table 1 or Table 2 for the labelling code). The red line shows a linear regression fit of the data. The error bar, which is indicated for each datapoint, is smaller than the symbol size for some samples.

To assess the impact of silanol concentration on surface interactions, we plot the Henry constants K for water and MeOH adsorption as a function of the silanol defect concentration for each zeolite considered in this study. The main figure (Fig. 6) shows the data obtained for the entire zeolite library while the insert shows a zoom in the low defect concentration region. Regardless of the probe molecule (i.e. water or methanol), two major trends can be noted. First, the Henry constants K are very low for silanol concentrations < 2.5 OH nm 2 while K increases with the silanol concentration for silanol concentrations > 2.5/nm 2 . Typically, K is of the order of 10 -6 mol.g -1 .Pa -1 for low silanol concentrations while it increases from ~10 -6 to ~10 -5 mol.g -1 .Pa -1 for higher silanol concentrations. Second, the Henry constants (K) for water are smaller than those for methanol when the silanol concentration is below 2.5/nm 2 while the opposite trend is observed when the silanol concentration > 2.5/nm 2 . These data suggest that the critical silanol concentration around ~2.5 per nm 2 drives the adsorption of polar substrates in Si-rich zeolites.

DISCUSSION

The shape for each single isotherm including hysteresis between adsorption and desorption branches can be interpreted as follows (see also Figure S4 and S5 in Supplementary Information). As expected for zeolite materials, all N2 adsorption isotherms at 77 K are characteristic of microporous materials.

In particular, the adsorbed amount increases strongly in the low pressure range as N2 gets adsorbed in the very narrow porosity in the subnanometer/nanometer range. Moreover, depending on the mesoporosity available in the samples, which mostly corresponds to the volume available between the zeolite grains, a sharp increase in the adsorbed amount at pressures above 0.8 P0 is observed [START_REF] Coasne | Molecular Simulation of Adsorption and Transport in Hierarchical Porous Materials[END_REF] . Such an increase corresponds to capillary condensation within the mesopores as further confirmed in some cases by the fact that desorption shows a hysteresis loop (for a discussion on the hysteresis loop observed for large pores but absent for small pores, the reader is referred to [START_REF] Coasne | Multiscale Adsorption and Transport in Hierarchical Porous Materials[END_REF] ). In contrast to nitrogen adsorption, the data for methanol and water adsorption displays behaviors that drastically depend on the silanol surface density. For water adsorption, while the adsorbed amount increases strongly at low pressure for large silanol densities, the adsorbed amount increases only very weakly and in a linear fashion for small silanol densities. In particular, for some intermediate silanol densities (see sample 2a), a hybrid wetting situation is observed as only little water adsorption is observed at low pressures while rapid pore filling occurs at moderate pressures around 0.4 P0. Overall, the same transition between non-wetting or weakly wetting to wetting situations is observed for methanol upon increasing the silanol surface density. However, as expected, for a given sample, due to its weaker interactions with the surface compared to water, the adsorption of methanol is always more favorable than that of water.

The structural silanol defects (SiOH) consist of terminating silanol groups in the Si-O-Si network where oxygen atoms are not bonded to two silicon atoms or form internal silanol groups where the Si-O-Si bonds are broken. In the latter case, it is also possible that silicon or aluminum atoms detach from the zeolite framework during synthesis so that a maximum of four silanol groups can be accordingly formed per each missing silicon atom; this structure is coined as 'silanol nest'. The concentration and types of silanol defects -either distributed in the structure or localized as 'nest' or "patches" -are the two key aspect which governs the condensation mechanism for water and possibly for other polar adsorbates on overall hydrophobic Si-rich zeolites [START_REF] Desbiens | Water Condensation in Hydrophobic Nanopores[END_REF]16,[START_REF] Zhang | Adsorption of Water and Ethanol in MFI-Type Zeolites[END_REF][START_REF] Bordiga | Characterisation of Defective Silicalites[END_REF] . The DRIFTS and [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR techniques used in this study are not spatially resolved so that we cannot determine whether the silanol defects are homogeneously distributed in the crystals or localized at specific sites. Yet, the combination of these two powerful techniques provides an overall assessment of the silanol defect concentration. As far as DRIFTS is concerned, it allows semi quantitative analysis of hydroxyl numbers for Al-or Ge-containing zeolites. Also the higher sensitivity of this technique to hydroxyl signals makes this technique very relevant for the quantification of low defective Si-rich zeolites. On the other hand, DRIFTS does not provide quantitative concentrations as the optical path in such measurements is unknown in most cases (unless calibration curves or relevant absorption coefficients are available for both zeolite overtones and hydroxyls). As for [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR, this method provides silanol defect concentration per unit cell which can be readily converted per surface area. Yet, it cannot be applied to Al-Ge containing zeolites. Also, it is not very sensitive to low silanol concentration, therefore making it less appropriate for low defect zeolites. However, as shown in this paper for a large variety of silica-rich zeolites, the strong correlation observed between DRIFT and [START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR silanol assessment provides a crossvalidation between these two techniques. Such a linear correlation, despite its empirical nature, enables accurate quantification of the overall surface silanol concentration through the integration of the hydroxyl signals obtained by DRIFT -even for Ge-and Al-containing zeolites and very weakly defective silica-rich zeolites.

Our data obtained using this two strategies approach suggest that the silanol concentration of 2.5

SiOH/nm 2 plays a pivotal role in the adsorption properties of Si-rich zeolites. As shown in this paper, at this specific concentration, a crossover is observed in both water and methanol adsorption. While zeolites with lower silanol concentrations hardly adsorb neither water nor methanol, the adsorbatesurface interaction (as probed through the Henry constant in the low pressure range) increases linearly with the silanol concentration beyond this critical concentration. Moreover, this critical silanol concentration of 2.5 OH/nm 2 is also discriminant for hydrophobic zeolites when looking at MeOH/water ideal selectivity; indeed, there is a clear selectivity transition in the region around 3 OH/nm 2 (Fig. 7). For lower silanol defects, the separation factor at isopressure -as inferred from the Henry constant ratio for MeOH/water -is above 30, therefore indicating a very selective behavior towards MeOH. On the other hand, for larger defect concentration, the zeolites are not hydrophobic enough to be selective towards MeOH.

Finally, we note that the existence of a silanol concentration is consistent with available microscopic studies on water adsorption in Si-rich zeolites. The mechanism of water condensation in hydrophobic zeolites -especially all silica zeolites -was studied by means of Grand Canonical molecular simulations.

Fuchs and coworkers [START_REF] Desbiens | Water Condensation in Hydrophobic Nanopores[END_REF][START_REF] Desbiens | Water Condensation in Hydrophobic Silicalite-1 Zeolite: A Molecular Simulation Study[END_REF] reported the impact of silanol patches on water adsorption in silicalite-1 which modifies its adsorption properties. Similarly, [START_REF] Ahunbay | Monte Carlo Simulation of Water Adsorption in Hydrophobic MFI Zeolites with Hydrophilic Sites[END_REF] Ahunbay et al. studied water adsorption on silicalite-1 with different amount of "nest" defects (4 adjacent Si-OH) and found that the existence of 0.125 silanol nest per unit cell increases the heat of adsorption for water at low coverage. As far as the surface silanol density is concerned, we note that Siboulet et al. [START_REF] Siboulet | Hydrophobic Transition in Porous Amorphous Silica[END_REF]36 observed for an amorphous silica surface a hydrophobic to hydrophilic transition located between 0 and 3.7 OH nm -2 (such a crossover was observed either by monitoring the shift in capillary condensation or hydrodynamics slippage at the pore surface). Despite this abundant theoretical literature, the establishment of a robust experimental correlation between silanol defect concentration in zeolites and water adsorption was still lacking. The present work is an important step in this direction as we have reported important data showing the existence of a critical silanol concentration at 2.5 OH/nm 2 inducing a crossover in the adsorption properties not only for water, but also for methanol. While this parameter does not take into account the microscopic nature of silanol defects, it constitutes a strong descriptor as it seems to govern adsorption for polar substrates, such water and methanol in silica-rich zeolites.

Supporting informations.

Zeolite synthesis procedures; NMR spectra; XRD patterns; N2, water and MeOH adsorptiondesorption isotherms; DRIFTS spectra; electronic microscopy pictures are available in the supporting information file.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Water adsorption isotherms at 293.15 K for the different zeolite samples. The adsorbed amount is expressed in mol of water per gram of sample. The pressure axis is normalized to the bulk saturating vapor pressure P0 at the measurement temperature.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Methanol adsorption isotherms at 293.15 K for the different zeolite samples. The adsorbed amount is expressed in mol of water per gram of sample. The pressure axis is normalized to the bulk saturating vapor pressure P0 at the measurement temperature.

Figure 5 .

 5 Figure 5. Correlation between hydroxyl concentrations as determined by DRIFTS and the concentration of Q 3 silanol measured by[START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR for Si-rich zeolites as labelled in in the figure (see Table1or Table2for the labelling code). The red line shows a linear regression fit of the data. The error bar, which is indicated for each datapoint, is smaller than the symbol size for some samples.

Figure 6 .

 6 Figure 6. Correlation between the number of Si-OH per nm 2 and the Henry constants for water and MeOH adsorption (the blue and red data are for water and methanol, respectively). The insert shows a zoom on low silanol concentration range.

Figure 7 .

 7 Figure 7. Correlation between the number of silanol per nm 2 and the ratio of Henry's constants showing the selectivity of zeolites towards water and MeOH

( 36 )

 36 Siboulet, B.; Molina, J.; Coasne, B.; Turq, P.; Dufreche, J.-F. Water Self-Diffusion at the Surface of Silica Glasses: Effect of Hydrophilic to Hydrophobic Transition. Mol. Phys. 2013, 111, 3410-3417.TOC

Table 1 .

 1 Synthesis routes and adsorption capacities for the different zeolites considered in the present study. The adsorption capacities were assessed using different adsorbate probes: nitrogen at 77 K and water and methanol at ambient temperature.

	Code	Synthesis	Name	Si/Al S BET (m 2 /g) VN2*(cm 3 /g) VH2O (cm 3 /g)	VMeOH (cm 3 /g)	VH2O/VN2
	1a	(OH -)	silicalite-1	∞	462	0.210	0.080	0.158	0.382
	1a'	(OH -) & NH4F	silicalite-1	∞	474	0.210	0.061	0.193	0.292
	1b	(OH -) & (F-)	silicalite-1	∞	489	0.190	0.100	0.208	0.526
	1c	(OH -) & (F-)	silicalite-1	∞	503	0.190	0.056	0.174	0.295
	1d	(F-)	silicalite-1	∞	382	0.190	0.005	0.087	0.028
	2a	(F-)	ITQ-13	∞	358	0.150	0.131	0.145	0.873
	2a'	degerm. (F-)	ITQ-13	∞	372	0.150	0.109	0.204	0.727
	2b	(F-)	ITQ-13	∞	445	0.170	0.031	0.162	0.184
	3a	(OH -)	Beta	10	588	0.230	0.252	0.271	1.096
	3a'	(OH -) dealum.	Beta	∞	456	0.150	0.205	0.238	1.367
	3b	(OH-)	Beta	18	738	0.290	0.271	0.299	0.934
	3b'	(OH-) dealum.	Beta	∞	676	0.260	0.303	0.306	1.163
	3c	(F -)	Beta	∞	560	0.230	0.030	0.257	0.131
	3c'	(F -) & steamed	Beta	∞	582	0.230	0.029	0.266	0.127
	4a	(F-)	Chabazite	∞	962	0.370	0.117	0.295

Table 2 .

 2 Number or density of OH groups in the considered zeolite structures as determined by[START_REF] Chezeau | Influence of Synthesis Conditions and Postsynthesis Treatments on the Nature and Quantity of Structural Defects in Highly Siliceous MFI Zeolites: A High-Resolution Solid-State 29Si n.m.r. Study[END_REF] Si NMR and infrared spectroscopy. The water and methanol Henry constants as calculated from the slope of the adsorption isotherms in the low-pressure range. Such Henry constants are given in 10 7 mol.g -1 .Pa -1 . The K' notation corresponds to the normalized Henry constant by saturation vapor pressure of water or MeOH at 293.15 K.

	Code	OHIR ( a.u) [OH]NMR /nm 2	Kwater	KMeOH	K'MeOH/K'water
	1a	71.8	4.5	2900	520	0.96
	1a'	51.4	1 .5	1400	650	2.48
	1b	46.3	2.3	825	1140	7.39
	1c	36.4	2.0	525	1360	13.85
	1d	18.3	0.3	15	100	35.65
	2a	37.4	n.m.	75	530	37.79
	2a'	39.1	3.1	150	230	8.20
	2b	20.0	4.4	45	100	11.88
	3a	112.5	n.m.	3900	3000	3.98
	3a'	161.2	14.6	4500	6500	7.72
	3b	77.2	n.m.	2770	3160	6.10
	3b'	104.6	9.2	4050	3680	4.86
	3c	32.6	0.8	23	70	16.64
	3c'	22.6	0.5	30	80	14.26
	4a	82.0	3.9	3300	1260	2.04

n.m. Not measured. The concentration of OH for 2a, 3a and 3b cannot be measured by Si NMR as these two solids contain Al, unlike other solids.

Synthesis codes: basic medium (OH-), fluoride medium (F-), degermination process (degerm), dealumination (dealum), steamed

Acknowledgments.

This study has received funding from the European Union's Horizon 2020 research and innovation program, IMPRESS under grant agreement No 869993 and from French National Research Agency (ANR), CATCALL (ANR-19-CE07-0025)


Thibaud Lebouvier
email: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr

Maxime Bertoux

Mélanie Leroy

Florence Lebert

Vincent Deramecourt

Florence Pasquier

Diagnostic positif et étiologique des démences frontotemporales Positive and etiological diagnosis of frontotemporal dementias

Keywords: Dégénérescence lobaire fronto-temporale, Démence frontotemporale, Maladie d'Alzheimer, Corrélations clinico-pathologiques Frontotemporal lobar degeneration, Frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, Clinicopathological correlations 4 Abréviations APP Aphasie primaire progressive

Le diagnostic positif et étiologique de la variante comportementale des dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT), également appelé démence frontotemporale (DFTc), reste une gageure en 2019. Le diagnostic différentiel entre DFTc et troubles psychiatriques peut être aidé par l'utilisation stricte des critères diagnostiques du DSM5 et quelques astuces sémiologiques. Le diagnostic différentiel avec les présentations exécutives/comportementales de maladie d'Alzheimer (MA) est également difficile car les troubles de la mémoire épisodiques sont fréquents dans la DFTc. En outre les biomarqueurs de MA du liquide cérébrospinal peuvent être positifs en cas de co-pathologie ou faussement positifs dans certaines DFTc. Enfin le diagnostic étiologique des présentations cliniques de DFTc, qui peuvent correspondre à de multiples pathologies appartenant ou non au spectre des DLFT, est particulièrement difficile. Du fait de leur fréquence, la recherche de mutations GRN ou C9orf72 devrait être proposée dans tous les cas de DFTc ; la recherche de mutations plus rares peut être réservée aux cas précoces ou familiaux. Dans les cas sporadiques, certains phénotypes clinico-radiologiques associés aux DFTc doivent être bien connus car prédictifs de la pathologie sous-jacente, comme l'association à une pathologie motoneuronale dans les DFTc liées à une DLFT-TDP de type B. L'avenir verra le développement de marqueurs cliniques, biologiques ou d'imagerie pour améliorer les corrélations clinicopathologiques et ouvrir la voie aux essais thérapeutiques de traitements neuroprotecteurs.

Introduction

Le renouvellement des critères diagnostiques de maladies neurodégénératives traduit le dynamisme de notre discipline. Dans un effort constant pour améliorer les corrélations entre le phénotype clinique et la pathologie sous-jacente, toutes les grandes maladies neurocognitives ont vu leurs critères diagnostiques actualisés au cours des dix dernières années [START_REF] Mckhann | The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[END_REF][START_REF] Mckeith | Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium[END_REF][START_REF] Sachdev | Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement[END_REF][START_REF] Höglinger | Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The movement disorder society criteria[END_REF][5]. Avec le développement de nouvelles molécules ciblant directement le processus pathologique, il devient capital de pouvoir prédire de façon fiable, du vivant du patient, la nature de la pathologie neurodégénérative sous-jacente. L'enjeu est dès aujourd'hui de pouvoir inclure les patients dans des essais thérapeutiques, et de se préparer à l'arrivée espérée de thérapeutiques ciblées efficaces. C'est dans le domaine des dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) qu'il reste le plus de progrès à effectuer. Les DLFT constituent un groupe de pathologies très diverses caractérisées par une dégénérescence relativement sélective des lobes frontaux et/ou temporaux. Elles se manifestent préférentiellement mais non exclusivement par trois syndromes cliniques (ou « variantes ») : la variante comportementale (DFTc) d'une part, également appelée démence frontotemporale, est la manifestation clinique la plus fréquente des DLFT ; les deux variantes de langage d'autre part sont les aphasies progressives primaires (APP) de type sémantique (APPs), ou démence sémantique, et les APP de type agrammatique non fluente (APPnf), qui se distinguent des APP logopéniques le plus souvent associées à une forme focale de MA [START_REF] Gorno-Tempini | Classification of primary progressive aphasia and its variants[END_REF]. Ce démembrement des APP a eu le mérite d'améliorer les corrélations clinico-pathologiques [START_REF] Bergeron | Prevalence of amyloid-β pathology in distinct variants of primary progressive aphasia[END_REF].

Ainsi à l'heure actuelle, c'est le phénotype clinique de DFTc qui demeure la terra incognita des maladies neurodégénératives. Une présentation de DFTc peut correspondre à près de 14 pathologies différentes, incluant la maladie d'Alzheimer dans plus de 10% des cas [START_REF] Perry | Clinicopathological correlations in behavioural variant frontotemporal dementia[END_REF] ! En outre les critères de DFTc peuvent être remplis par de nombreux troubles psychiatriques [START_REF] Pasquier | Frontotemporal Dementia[END_REF].

Et si les progrès de la biologie moléculaire permettent de poser un diagnostic étiologique dans les principales formes génétiques de DLFT, les formes sporadiques de DFTc demeurent un défi en 2018.

Hétérogénéité clinique, pathologique et génétique des DLFT

Hétérogénéité clinique

Les DLFT sont la deuxième cause de démence du sujet jeune (c'est-à-dire survenant avant l'âge de 65 ans). La plupart des DLFT se manifestent cliniquement par l'une des trois variantes syndromiques évoquées ci-dessus : la variante comportementale (DFTc), la plus fréquente, ou l'une des deux variantes de langage (APPs et APPnf). En outre, les patients souffrant de DLFT peuvent développer un syndrome parkinsonien atypique ou une maladie du motoneurone au cours de la maladie, précocement ou tardivement, ce qui étend le spectre des manifestations cliniques possibles à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), au syndrome de paralysie supranucléaire progressive (PSP) et au syndrome cortico-basal [START_REF] Bang | Frontotemporal dementia[END_REF].

Ainsi, un patient débutant la maladie par une APPnf ou des troubles du comportement remplissant les critères de DFTc peut secondairement développer des signes de paralysie supranucléaire progressive ou une SLA.

Hétérogénéité pathologique

Comme la plupart des maladies neurodégénératives, les DLFT sont caractérisées d'un point de vue histopathologique par des inclusions neuronales ou neuro-gliales, qui reflètent une accumulation intracellulaire anormale de protéines spécifiques. Dans l'immense majorité des DLFT, le composant protéique principal des inclusions est l'une des trois protéines majeures permettant de classer la majorité des DLFT en trois classes moléculaires : la protéine Tau, codée par le gène MAPT, s'agrège dans les DLFT-Tau ; la protéine TAR DNA-binding protein 43 (TDP) est le composant principal des inclusions dans les DLFT-TDP ; enfin la protéine fused-in-sarcoma (FUS) s'agrège dans les DLFT-FUS, largement minoritaires. Des formes beaucoup plus rares de DLFT sont caractérisées par des inclusions ubiquitinylées non-TDP et non-FUS ou par l'absence de lésion histologique distinctive [START_REF] Lashley | Review: an update on clinical, genetic and pathological aspects of frontotemporal lobar degenerations[END_REF] (figure 1).

Les DLFT-TDP sont majoritaires (plus de 50% des cas) et sont subdivisées en quatre soustypes histologiques, en fonction de la localisation et de la morphologie des inclusions (type A, B, C ou D). Les DLFT-Tau représentent environ 40% des cas et sont divisées en deux ou trois groupes, selon si la protéine Tau agrégée présente trois (Tau 3R) ou quatre (Tau 4R) domaines répétés de fixation aux microtubules, ou un mélange des deux. Les sous-types histologiques principaux des DLFT-Tau comprennent la maladie de Pick, qui est l'unique représentante des DLFT-Tau 3R ; et la PSP, la dégénérescence corticobasale (DCB) et la maladie à grains argyrophiles, qui sont des DLFT-Tau 4R. PSP et DCB désignent ici les entités pathologiques caractérisées par des inclusions neurogliales spécifiques de protéine Tau 4R, et non les syndromes cliniques emblématiques qui ne sont pas toujours présents [START_REF] Lebouvier | Update on tauopathies[END_REF].

Certains phénotypes cliniques sont plus volontiers associés à l'un des sous-types histologiques de DLFT : les APPs sont par exemple assez spécifiques aux DLFT TDP de type C. Mais la DFTc est une présentation clinique possible de l'ensemble des DLFT.

Hétérogénéité génétique

Au sein des MA et apparentées, les DLFT sont celles qui possèdent le déterminisme génétique le plus important. Une histoire familiale est retrouvée dans 20 à 50 % des cas de DLFT. Qu'elle soit présente ou non, on estime que 10 à 20% des DLFT sont causées par des mutations autosomales dominantes sur l'un des trois gènes suivants : MAPT, GRN (qui code pour la protéine progranuline, qu'on peut doser dans le sérum) et C9orf72 (qui code pour la protéine C9orf72). D'autres gènes sont beaucoup plus rarement impliqués : CHMP2B, VCP, SQSTM1, TARDP (qui code la protéine TDP 43) et TBK1. Ajoutant à la complexité des DLFT, les corrélations entre génotype et phénotype sont faibles, avec une grande variabilité de l'expression des mutations au sein d'une même famille. En revanche, le génotype détermine la pathologie sous-jacente : les mutations GRN sont constamment associées à une DLFT-TDP de type A ; les mutations C9orf72 à une pathologie DLFT-TDP de type B ou A ; les exceptionnelle mutations VCP à une pathologie DLFT-TDP de type D ; et les mutations MAPT à une DLFT-Tau 3R, 4R ou mixte (figure 1) [START_REF] Ber | Genetics of frontotemporal lobar degeneration: an up-date and diagnosis algorithm[END_REF].

Diagnostic positif des DFTc

Le statut de diagnostic syndromique ou étiologique de la DFTc fait l'objet d'une certaine ambigüité. Le phénotype clinique de DFTc est partagé par des pathologies très diverses, qui appartiennent au spectre des DLFT ou se situent en dehors. Dans ce sens, il s'agit surtout d'un diagnostic syndromique qui ne permet pas de préjuger de la pathologie sous-jacente. Pour autant le syndrome de DFTc a été conçu dès l'origine pour décrire la présentation clinique principale des pathologies du groupe des DLFT, par opposition aux autres affections neuropsychiatriques ou neurodégénératives. Il s'agit dans ce sens d'un diagnostic étiologique.

C'est à l'aune de leur ambition de diagnostic différentiel avec les pathologies non-DLFT que l'on peut critiquer ou apporter des précisions aux critères actuels de DFTc. L'objectif est de mieux distinguer les variantes comportementales de DLFT des autres étiologies, notamment des formes comportementales de MA et des troubles psychiatriques.

Critères diagnostiques actuels

Proposés par Rascovsky en 2011 [START_REF] Rascovsky | Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia[END_REF], les critères diagnostiques de DFTc requièrent un déclin progressif des performance cognitives et l'apparition insidieuse et persistante de troubles du comportement spécifiques, regroupés en 5 critères (tableau 1). Ces troubles du comportement peuvent être associés à un profil neuropsychologique particulier, impliquant un déficit des sont habituellement absents [START_REF] Pasquier | Frontotemporal Dementia[END_REF][START_REF] Ducharme | Clinical Approach to the Differential Diagnosis Between Behavioral Variant Frontotemporal Dementia and Primary Psychiatric Disorders[END_REF]. D'une manière générale, l'utilisation stricte des critères du DSM-5 permet souvent de repérer ces atypies devant une présentation pseudo-psychiatrique [START_REF] Pasquier | Frontotemporal Dementia[END_REF]. L'analyse semi-quantitative des troubles du comportement est une autre clef du diagnostic différentiel. Si nombre de troubles psychiatriques peuvent présenter certains critères de DFTc, l'intensité de la symptomatologie diffère ; par une approche semi-quantitative des échelles comme DAPHNE permettent de distinguer les DLFT de la maladie bipolaire [START_REF] Boutoleau-Bretonnière | DAPHNE: A New Tool for the Assessment of the Behavioral Variant of Frontotemporal Dementia[END_REF]. L'examen neurologique permet occasionnellement de mettre en évidence certains signes cliniques (syndrome parkinsonien non expliqués par les neuroleptiques, syndrome pyramidal, amyotrophie ou fasciculations) qui contribueront fortement au diagnostic différentiel [START_REF] Haroche | Les maladies neurologiques à expression psychiatrique : importance de l'examen neurologique[END_REF].

Enfin la mise en évidence d'une histoire familiale de troubles cognitifs et comportementaux est une information majeure, la sémiologie psychiatrique étant particulièrement fréquente dans les formes génétiques de DLFT [START_REF] Pasquier | Frontotemporal Dementia[END_REF]. L'imagerie cérébrale (IRM encéphalique souvent complétée par une TEP-FDG) est indiquée dans toutes les troubles psychiatriques de révélation tardive posant le problème du diagnostic différentiel avec une DLFT, a fortiori s'il existe des atypies et si elles remplissent les critères de DFTc. Si la mise en évidence d'une atrophie ou d'un hypométabolisme frontotemporal franc aidera pour une orientation neurologique, le clinicien doit rester conscient que l'imagerie peut être normale dans les DLFT débutantes et qu'un hypométabolisme frontal modéré bilatéral est possible dans certaines troubles psychiatriques (trouble bipolaire, épisode dépressif majeur) [START_REF] Ducharme | Clinical Approach to the Differential Diagnosis Between Behavioral Variant Frontotemporal Dementia and Primary Psychiatric Disorders[END_REF].

Le diagnostic doit enfin pouvoir être remis en cause avec le suivi évolutif [START_REF] Reus | Disease trajectories in behavioural variant frontotemporal dementia, primary psychiatric and other neurodegenerative disorders presenting with behavioural change[END_REF]. Des DLFT certaines, notamment liées à des mutations C9orf72, présentent une longue histoire de trouble bipolaire, schizophrénie ou trouble du spectre autistique avant de développer un phénotype plus complet de DFTc [START_REF] Pasquier | Frontotemporal Dementia[END_REF]. A l'inverse certains patients désignés sous le terme de « phénocopies » remplissent les critères de DFTc possible, incluant un syndrome dysexécutif modéré, mais leurs symptômes ne progressent pas sur plusieurs décennies et ces patients n'ont pas de lésion neurodégénérative à l'autopsie [START_REF] Devenney | The bvFTD phenocopy syndrome: a clinicopathological report[END_REF]. En majorité des hommes, ils se distinguent des DLFT par le respect relatif de l'autonomie et l'absence d'anomalie en neuroimagerie.

Rares, ces « phénocopies » représentent un défi diagnostique ; il pourrait s'agir de la révélation tardive de troubles psychiatriques divers [START_REF] Gossink | Psychiatric diagnoses underlying the phenocopy syndrome of behavioural variant frontotemporal dementia[END_REF]. Ainsi, il faut rester prudent avant de poser un diagnostic lourd de conséquences de maladie neurodégénérative devant une DFTc possible.

Diagnostic étiologique des DFTc

Une fois le diagnostic syndromique de DFTc établi, et les diagnostics différentiels non-DLFT raisonnablement écartés, la gageure est de porter un diagnostic étiologique. Les progrès de la génétique ont précédé ceux de la clinique dans cette entreprise. Cependant, même dans les formes sporadiques, des nuances cliniques peuvent aider au diagnostic étiologique. En l'absence de mutation identifiée, ce dernier restera un diagnostic de probabilité jusqu'à une éventuelle vérification post mortem.

Place de l'analyse génétique

La stratégie d'analyse, réalisée dans le respect des procédures de conseil génétique, est aujourd'hui bien codifiée [START_REF] Ber | Genetics of frontotemporal lobar degeneration: an up-date and diagnosis algorithm[END_REF]. Elle passe par un arbre généalogique permettant de visualiser les antécédents familiaux et de préciser le mode de transmission du phénotype. Les mutations GRN et C9orf72 expliquant la moitié des causes de DFTc familiales et jusqu'à 10% des DFTc sporadiques, les analyses génétiques sont indiquées, après information et consentement, chez tous les patients, dans les formes familiales comme sporadiques.

Le protocole débute par le dosage de la progranuline plasmatique, dont la diminution doit faire rechercher une mutation GRN. Si la progranulinémie est normale, une recherche d'expansion pathologique sur le gène C9orf72 est effectuée dans la foulée. La recherche de mutation MAPT est à l'heure actuelle réservée aux formes familiales à début précoce (avant 55 ans), surtout en cas de phénotype évocateur de DLFT-Tau (syndrome corticobasal ou de PSP). Rarement une mutation VCP est envisagée en cas d'association de la DFTc à une myopathie à inclusions et/ou à une maladie de Paget. En cas de forme familiale sans étiologie retrouvée à l'issue de ces premières analyses, ou en cas de forme sporadique de début très précoce, des mutations peuvent être recherchées sur un panel de gènes.

Le phénotype clinique des DLFT liées aux mutations GRN et C9orf72 est aujourd'hui bien connu. Les DLFT-TDP de type A liées à une mutation GRN sont caractérisées par la grande variabilité du phénotype clinique, y compris au sein de la même famille. Elles sont révélées par un tableau de DFTc dans 60% des cas, mais peuvent également se manifester par une APPnf ou un syndrome cortico-basal ; la fréquence des hallucinations visuelles peut parfois donner le change avec une démence à corps de Lewy [START_REF] Rademakers | Phenotypic variability associated with progranulin haploinsufficiency in patients with the common 1477C-->T (Arg493X) mutation: an international initiative[END_REF]. En neuroimagerie on retrouve souvent une atrophie très asymétrique des régions temporale, frontale inférieure et pariétale inférieure et des hypersignaux de la substance blanche [START_REF] Whitwell | Neuroimaging signatures of frontotemporal dementia genetics: C9ORF72, tau, progranulin and sporadics[END_REF].

Les DLFT-TDP de type A/B liées à une mutation C9orf72 sont également hétérogènes dans leur présentation mais il faut retenir la grande fréquence des présentation de DFTc-SLA, les mutations C9orf72 expliquant deux tiers des formes familiales de DFTc-SLA et jusqu'à 13% des formes sporadiques [START_REF] Ber | C9ORF72 repeat expansions in the frontotemporal dementias spectrum of diseases: a flow-chart for genetic testing[END_REF]. Les présentations psychiatriques (10 à 40%) sont particulières par leur survenue tardive et leur caractère atypique, prenant le masque d'une psychose avec hallucinations auditives, d'un trouble bipolaire ou d'un épisode dépressif majeur catatonique [START_REF] Ber | Frontotemporal lobar dementia and amyotrophic lateral sclerosis associated with c9orf72 expansion[END_REF][START_REF] Ducharme | Psychiatric Presentations of C9orf72 Mutation: What Are the Diagnostic Implications for Clinicians?[END_REF]. En neuroimagerie les DLFT-TDP A/B liées à une mutation C9orf72 se manifestent par une atrophie diffuse et symétrique des régions frontales, mais également temporopolaires, pariétales, occipitales, thalamiques et cérébelleuses [START_REF] Whitwell | Neuroimaging signatures of frontotemporal dementia genetics: C9ORF72, tau, progranulin and sporadics[END_REF]. De tels phénotypes anatomocliniques doivent inciter à proposer une analyse génétique si celle-ci n'a pas été proposée de façon systématique.

Place du phénotype anatomoclinique

C'est à ce stade, devant un phénotype de DFTc sans mutation identifiée et ne correspondant pas à une MA, que les corrélations clinicopathologiques sont plus incertaines. Une manière de procéder opérationnelle est de considérer l'âge, le phénotype clinique et la répartition de l'atrophie sur l'imagerie morphologique pour poser ses hypothèses étiologiques (figure 2) [START_REF] Perry | Clinicopathological correlations in behavioural variant frontotemporal dementia[END_REF][START_REF] Rohrer | Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration[END_REF][START_REF] Whitwell | Neuroimaging in frontotemporal lobar degeneration-predicting molecular pathology[END_REF][START_REF] Seo | Early vs late age at onset frontotemporal dementia and frontotemporal lobar degeneration[END_REF]. [START_REF] Ge | Reproducible network and regional topographies of abnormal glucose metabolism associated with progressive supranuclear palsy: Multivariate and univariate analyses in American and Chinese patient cohorts[END_REF] ; une atrophie frontale dorsale médiale et latérale asymétrique ou symétrique à celui de DCB [START_REF] Whitwell | Imaging signatures of molecular pathology in behavioral variant frontotemporal dementia[END_REF] (figure 3d).

DFTc « emblématiques »

Deux étiologies se distinguent par leur phénotype DFTc « emblématiques », conjuguant un phénotype comportemental complet (remplissant précocement les 5 critères comportementaux de Rascovsky) à une atrophie frontotemporale sévère. Il s'agit de la maladie de Pick (DLFT-Tau 3R) et des DLFT-FUS. Les DLFT-FUS se distinguent souvent par un début très précoce (< 45-50 ans) et la rapidité d'évolution de la maladie ; le comportement d'exploration orale (pica) est plus fréquent que dans les autres DLFT [START_REF] Perry | Clinicopathological correlations in behavioural variant frontotemporal dementia[END_REF][START_REF] Snowden | The most common type of FTLD-FUS (aFTLD-U) is associated with a distinct clinical form of frontotemporal dementia but is not related to mutations in the FUS gene[END_REF]. L'atrophie est symétrique, frontale ventromédiale et temporopolaire mais également du noyau caudé dans les FTLD-FUS ; elle est asymétrique, fronto-insulo-temporale dans la maladie de Pick [START_REF] Gordon | Advances in neuroimaging in frontotemporal dementia[END_REF]. C'est dans la maladie de Pick qu'on décrit classiquement l'atrophie sévère « en lame de couteau » du lobe frontal (figure 3a).

DFTc « temporales »

Certaines DFTc se distinguent par la prédominance temporale de l'atrophie et par un syndrome comportemental particulier avec une prédominance de la perte d'empathie et des compulsions et stéréotypies [START_REF] Rohrer | Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration[END_REF]. Ces « variants temporaux » peuvent représenter jusqu'à un tiers des cas de DFTc. Lorsque l'atrophie est temporopolaire et très asymétrique, il s'agit le plus souvent d'une DLFT-TDP de type C. L'atrophie est le plus souvent à droite (figure 3b), car les DLFT-TDP de type C gauches sont le plus souvent révélées par un tableau classique d'APPs (démence sémantique). Le syndrome comportemental de ces formes temporales droites est particulier, marqué par une perte des convenances sociales, des traits obsessionnels, plus rarement des hallucinations visuelles complexes, des synesthésies ou une hyper-religiosité [START_REF] Chan | The clinical profile of right temporal lobe atrophy[END_REF].

Une atrophie symétrique portant sur les régions temporales médiales et polaires doit faire évoquer une mutation MAPT chez un sujet jeune [START_REF] Rohrer | Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration[END_REF][START_REF] Fumagalli | Distinct patterns of brain atrophy in Genetic Frontotemporal Dementia Initiative (GENFI) cohort revealed by visual rating scales[END_REF]. Chez les sujets âgés (>65 ans), le diagnostic de maladie à grains argyrophiles (appartenant au groupe des DLFT-Tau 4R) peut être évoqué [START_REF] Seo | Early vs late age at onset frontotemporal dementia and frontotemporal lobar degeneration[END_REF]. L'atrophie est fronto-temporale ou diffuse (figure 3c). Les troubles de la mémoire épisodique sont constants [START_REF] Ferrer | Argyrophilic grain disease[END_REF][START_REF] Grain | Demographics, Clinical, and Neuropathological Features From a Large Autopsy Study[END_REF] et le diagnostic de MA, souvent évoqué initialement, est remis en cause par les résultats des biomarqueurs ou l'évolution lente et atypique. Parmi ces atypies, les troubles du comportement, quoique modérés, remplissent souvent les critères de DFTc en associant changement de personnalité, perte des convenances, modification des goûts alimentaires et apathie.

Autres présentations

Les sous-types pathologiques restants sont les plus difficiles à caractériser. Les DLFT-TDP de type A et B sporadiques, quand elles ne sont pas liées à une mutation GRN ou C9orf72 et qu'elles ne sont pas associées à une SLA, manquent de caractère distinctif clinique ou radiologique. L'atrophie frontotemporale est moins marquée que dans la maladie de Pick et les DLFT-FUS. A l'instar des formes génétiques liées à une mutation GRN, Les DLFT-TDP de type A semblent présenter une atrophie diffuse, s'étendant aux régions temporales postérieures et pariétales [START_REF] Rohrer | Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration[END_REF][START_REF] Whitwell | Imaging signatures of molecular pathology in behavioral variant frontotemporal dementia[END_REF] (figure 3e). Les progrès dans les corrélations clinico-pathologiques dépendent des dons de cerveau. Il ne faut cesser de promouvoir son importance (consulter le site Neuro-CEB www.neuroceb.org pour plus d'informations). L'avenir proche verra sans doute l'apparition de marqueurs en neuroimagerie ou en biochimie. Parmi ces derniers, le dosage de la chaîne légère des neurofilaments dans le sang ou dans le liquide cérébrospinal semble particulièrement prometteur pour le diagnostic différentiel entre DLFT et troubles psychiatriques et pour le pronostic [START_REF] Zetterberg | Fluid biomarkers for frontotemporal dementias[END_REF]. L'avènement de radiotraceurs de taupathie capables d'identifier les DLFT-Tau par rapport aux autres est également un espoir [START_REF] Lebouvier | Update on tauopathies[END_REF]. Malgré ces avancées attendues, la clinique restera indispensable pour guider l'utilisation de ces biomarqueurs parfois coûteux, identifier les sous-types au sein des classes moléculaires de DLFT, conforter les corrélations clinico-pathologiques et repérer les discordances, notamment dans les cas d'associations pathologiques.

Liens d'intérêts

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêts en relation avec cet article.

Figures

L

  'objectif de ce travail est d'aider le clinicien à affiner son diagnostic étiologique face à un patient présentant une DFTc. Après un survol nécessaire de l'hétérogénéité clinique, pathologique et génétique du spectre des DLFT, deux enjeux majeurs du diagnostic de DFTc seront abordés : (1) le diagnostic différentiel entre DLFT, MA et trouble psychiatrique devant une présentation de DFTc ; (2) le diagnostic étiologique des DFTc, c'est-à-dire la prédiction de la pathologie sous-jacente.

  fonctions exécutives et une préservation relative de la mémoire épisodique et des fonctions visuo-spatiales (sixième critère). Trois critères sont nécessaires pour porter un diagnostic de DFTc possible. Le diagnostic devient probable quand ils sont accompagnés à la fois d'un déclin fonctionnel dans la vie quotidienne et d'une atteinte des régions frontales ou temporales antérieures révélée par l'imagerie anatomique ou fonctionnelle (tableau 1). Le diagnostic clinique de DFTc nécessite une anamnèse détaillée menée avec les proches et combinée à l'observation du patient au cours de la consultation. Les comportements pathologiques doivent avoir été observés dans les trois dernières années et tous doivent constituer une rupture avec le comportement ou la personnalité antérieure du patient. En l'absence de mesures précises ou objectives du comportement, le diagnostic clinique repose donc sur l'habileté des cliniciens à observer les malades et à écouter le discours des proches du patient. Si objectiver une diminution des activités sociales ne pose généralement pas de difficulté, notamment chez des patients encore en activité professionnelle ou parents d'adolescents, juger de la présence d'un manque d'empathie ou d'une perte des convenances sociales demande de s'adapter au contexte culturel et socio-économique. Même en s'aidant d'échelles complémentaires, la validation de ces critères implique un certain degré de subjectivité, une critique fréquemment formulée. Différents outils peuvent aider au recueil et à la quantification des troubles du comportement.En France, trois outils sont d'utilisation fréquente : l'Echelle de Dysfonctionnement Frontal (EDF)[START_REF]Frontotemporal behavioral scale[END_REF], catégorielle, utile au diagnostic au stade débutant (MMS>18) ; l'échelle DAPHNE (pour Désinhibition, Apathie, Persévérations, Hyperoralité, Négligence & perte d'Empathie) qui reprend les critères de Rascovsky en leur ajoutant la négligence physique et permet de quantifier la sévérité des troubles du comportement[START_REF] Boutoleau-Bretonnière | DAPHNE: A New Tool for the Assessment of the Behavioral Variant of Frontotemporal Dementia[END_REF] ; l'Inventaire du Syndrome Dysexécutif Comportemental qui permet également une quantification mais n'est pas spécifique aux DLFT[START_REF] Godefroy | Dysexecutive syndrome: Diagnostic criteria and validation study[END_REF].Parmi les critiques faites à ces nouveaux critères, celles dirigées spécifiquement contre le critère neuropsychologique de « relative préservation de la mémoire épisodique » viennent à la fois appuyer cette notion de subjectivité (qu'est-ce qu'une préservation « relative » ?) tout en opposant un faisceau de données neuropsychologiques contredisant clairement la préservation des fonctions mnésiques dans les DLFT confirmées histologiquement. Cette notion est particulièrement importante au moment d'aborder le diagnostic différentiel avec la MA.DFTc amnésiques et formes dysexécutives/comportementales de MAMalgré les premières descriptions clinicopathologiques d'Arnold Pick qui montraient déjà une amnésie sévère chez certains patients, l'atteinte de la mémoire épisodique a longtemps été sous-estimée dans les DLFT[START_REF] Hornberger | Episodic memory in frontotemporal dementia: a critical review[END_REF]. Or 30 à 60% des patients remplissant les critères de DFTc présentent un déficit mnésique authentique, c'est à dire un trouble de l'encodage, du stockage et de la consolidation mnésique, bien au-delà du trouble de récupération classiquement attendu dans le cadre d'une atteinte exécutive. L'analyse des performances en mémoire de patients DFTc ayant des biomarqueurs de MA normaux montre une distribution bimodale, c'est à dire l'existence de deux populations distinctes situées de part et d'autre du seuil de normalité au test de mémoire [19]. L'existence d'une variante amnésique des DLFT comportementales qui concernerait environ 50% des patients semble dès lors établie. Ainsi le diagnostic de DLFT ne doit pas être écarté si l'amnésie est sévère et/ou inaugurale, même en cas de profil « hippocampique », et l'analyse de la mémoire ne permet pas de discriminer efficacement DLFT et MA devant une présentation comportementale. C'est souligner l'importance de l'anamnèse dans l'évaluation des patients présentant une plainte même mnésique, incluant la recherche systématique de modifications du comportement. L'évaluation neuropsychologique conserve un intérêt majeur, notamment par l'évaluation des fonctions postérieures, qui sont relativement préservées dans les DLFT. L'évaluation des fonctions de cognition sociale ont en outre montré un très bon pouvoir discriminant entre DLFT comportementale et MA ; elle est particulièrement indiquée lorsque la présence d'une amnésie complique la distinction clinique [20] (tableau 1). Cependant, rarement, une présentation apathique de DFTc peut révéler une MA. En d'autres termes, la DFTc peut constituer l'un des syndromes focaux révélateurs d'une MA atypique. Quelques indices permettent d'évoquer cliniquement une MA. En ce qui concerne le comportement, outre que l'apathie est le symptôme dominant, les critères de comportement stéréotypé/ritualisé ou d'hyperoralité sont rarement remplis. Sur le plan cognitif, ces patients présentent une atteinte sévère des fonctions exécutives, quasi-constante et plus sévère que celle observée dans les DLFT comportementales, et des troubles de la mémoire épisodique similaires à ceux de la MA. Sur le plan anatomique enfin, l'atrophie et l'hypométabolisme prédominent généralement dans le cortex temporal et cingulaire postérieur et le precuneus, comme dans la MA typique. L'atteinte des régions frontales est modérée, plus marquée que dans la MA typique mais bien moins importante que dans la DFTc. En somme, si ces patients peuvent remplir les critères de DFTc possible, ils remplissent plus rarement ceux de DFTc probable en l'absence de patron d'atrophie ou d'hypométabolisme évocateur de DLFT [8,21]. Ainsi, face à un patient amnésique remplissant les critères de DFTc, le clinicien doit garder en tête que les formes amnésiques de DLFT comportementale sont bien plus fréquentes que les formes dysexécutives/comportementales de MA, surtout si le patient présente un trouble du comportement alimentaires, des persévérations et une altération de la cognition sociale, et s'il remplit les critères de DFTc probable. Les biomarqueurs de MA sont évidemment ici une aide précieuse au diagnostic : chaque fois que possible, devant un phénotype de DFTc, il convient de s'assurer de la normalité des biomarqueurs de MA (Tau, phospho-Tau, peptide Aβ 42 et ratio Aβ 42/40 ) dans le liquide cérébrospinal. Cependant si la positivité des biomarqueurs doit faire évoquer un variant comportemental de MA, elle n'est pas pathognomonique. Le diagnostic de DLFT ne doit pas être écarté sur des résultats marginalement positifs sur un ou plusieurs marqueurs de MA, possible dans les DLFT. En outre, et c'est surtout vrai chez le sujet âgé et chez les porteurs de l'allèle ApoE4, il faut savoir évoquer une DLFT associée à une MA devant des biomarqueurs de MA positifs et un phénotype clinique et en neuroimagerie caractéristique de DLFT, l'association des deux pathologies surtout chez des personnes âgées n'étant pas exceptionnelle [7].Syndromes de DFTc liés à un trouble psychiatriqueL'une des difficultés du diagnostic de DFTc est que les troubles du comportement qui forment les critères du diagnostic appartiennent habituellement au domaine de la psychiatrie. Ainsi les critères de DFTc possible peuvent être validés dans un certain nombre de troubles psychiatriques. Le contexte (c'est-à-dire l'âge de début, l'ancienneté des troubles) aide le plus souvent à écarter une DFTc, dont les critères diagnostiques prévoient que les altérations comportementales ne doivent pas être mieux expliquées par un diagnostic psychiatrique[START_REF] Rascovsky | Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia[END_REF] (tableau 1). Néanmoins le diagnostic différentiel avec un trouble psychiatrique de début tardif peut être particulièrement délicat. Quelques astuces sémiologiques peuvent d'abord aider à orienter le clinicien. Si un épisode dépressif majeur peut se manifester par une apathie et des troubles attentionnels et exécutifs donnant le change avec une DFTc, la tristesse de l'humeur et les idées de culpabilité ou l'autodépréciation et l'idéation suicidaire sont absentes dans la DFTc ; à l'inverse l'atteinte de cognition sociale plaide en faveur de la DFTc devant une présentation pseudo-dépressive. L'état maniaque du trouble bipolaire partage des caractéristiques communes avec la désinhibition comportementale. Mais l'élation de l'humeur, les idées de grandeur ou d'invulnérabilité et l'insomnie sont rares dans la DFTc. A l'inverse négligence physique et perte d'empathie, deux des quatres symptômes de l'EDF, sont peu fréquents dans la bipolarité. Le trouble obsessionnel compulsif partage avec la DFTc le comportement persévératif ; néanmoins les compulsions d'origine psychiatrique sont toujours accompagnées d'un trouble obsessionnel et anxieux. Enfin apathie, perte d'empathie et troubles de cognition sociale sont retrouvés dans la schizophrénie dont le début peut être tardif, mais les symptômes positifs caractéristiques de la sémiologie psychiatriques (délire systématisé, hallucinations complexes)

  Présentations cliniques spécifiques D'emblée, deux présentations cliniques de DFTc sont bien corrélées à la pathologie sousjacente. Les DFTc-SLA d'une part, qu'elles soient ou non causées par une mutation C9orf72, sont presque constamment liées à une pathologie DLFT-TDP de type B. Rarement les formes familiales de DFTc-SLA sont liées à une mutation sur les gènes TARDBP ou VCP (correspondant à une pathologie DLFT-TDP) ou à une mutation FUS (correspondant alors à une pathologie DLFT-FUS). D'autre part, la mise en évidence d'emblée ou en cours de suivi d'un syndrome de PSP (paralysie supranucléaire du regard, hypertonie en extension, chutes en rétropulsion) associé à la DFTc est très spécifique de la PSP en tant qu'entité pathologique (DFLT-Tau 4R). Le syndrome cortico-basal est beaucoup moins spécifique car retrouvé dans la MA ou les mutations GRN. En outre le phénotype clinique emblématique des PSP et DCB n'est pas toujours complet ni présent. Le syndrome comportemental est le plus souvent modéré et l'atrophie frontotemporale modérée ou absente. Une atrophie mésencéphalique et un hypométabolisme préfrontal mésial/cingulaire électif peuvent contribuer au diagnostic de PSP

  Au terme de cet exercice de corrélation entre phénotype clinique et radiologique et pathologie, l'un des aspects marquants est l'absence de marqueurs de classe moléculaire des DLFT, qui permettraient par exemple de distinguer une DLFT-Tau d'une DLFT-TDP. Ainsi la présentation clinique d'une DLFT-TDP de type A est souvent plus proche de certains soustypes de DLFT-Tau que des autres sous-types de DLFT-TDP. Certains marqueurs cliniques comme le syndrome parkinsonien, qui évoquerait volontiers une DLFT-Tau 4R, sont des « faux-amis » car retrouvé de façon assez uniforme dans l'ensemble des DLFT[START_REF] Baizabal-Carvallo | Parkinsonism, movement disorders and genetics in frontotemporal dementia[END_REF]. Ainsi même s'il existe une variabilité phénotypique importante, les corrélations clinico-pathologiques ne sont fiables qu'au sein de chaque sous-type histologique ou génétique. Nous proposons un arbre diagnostique pour porter un diagnostic de probabilité (figure2).ConclusionLe diagnostic étiologique des DFTc reste une gageure en 2019. Néanmoins, les progrès de la génétique et la publication de grandes séries clinico-pathologiques multicentriques permettent de préciser les corrélations et d'affiner un diagnostic qui restera probabiliste en l'absence de mutation identifiée. Distinguer une DFTc liée à une DLFT d'une présentation exécutive/comportementale de MA ou d'un trouble psychiatrique a une implication majeure pour la prise en charge thérapeutique et le pronostic. L'utilisation stricte des critères diagnostiques du DSM5 doit être encouragée pour distinguer trouble psychiatrique et DFTc. La réserve principale à formuler sur les critères actuels de DFTc concerne l'historique « relative préservation de la mémoire épisodique » qui doit être considérée avec circonspection, notamment dans le cadre du diagnostic différentiel avec une MA. Les révisions futures de ces critères verront sans doute disparaître la notion de préservation relative de la mémoire épisodique et encourageront probablement à l'évaluation de la cognition sociale. Le recours aux biomarqueurs du liquide cérébrospinal permet, en cas de négativité, d'écarter le diagnostic de MA ; mais l'interprétation des résultats doit rester prudente en cas de positivité car certains biomarqueurs de MA sont parfois positifs dans les DLFT et la probabilité d'une association de pathologies augmente avec l'âge. Le diagnostic étiologique des DFTc est loin d'être uniquement un jeu intellectuel, même en l'absence de traitement curatif. A la variabilité des lésions pathologiques sous-jacentes répond une variabilité pronostique ; ainsi le pronostic vital et fonctionnel est radicalement différent entre une DLFT-FUS ou une DLFT-TDP de type B associée à une SLA, dont le pronostic est très sévère, et une DLFT-TDP de type C ou une maladie à grains argyrophiles, dont l'évolution est particulièrement lente. La rareté des essais thérapeutiques de traitements disease modifyer dans les DFTc non génétiques tient à l'absence de marqueur fiable de la pathologie sous-jacente, car des traitements comme les immunothérapies anti-Tau sont d'ores et déjà disponibles et testés dans d'autres taupathies que les DLFT-Tau.

Figure 1 :Figure 2 :

 12 Figure 1 : Neuropathologie et génétique des DLFT. DNF : dégénérescences neurofibrillaires ;

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Arbre diagnostique

Points essentiels

• Le diagnostic positif et étiologique du variant comportemental de dégénérescence lobaire frontotemporale (DFTc) reste un enjeu.

• La préservation relative de la mémoire épisodique décrite dans les critères actuels concerne moins de la moitié des DFTc.