Professor L Peyrin-Biroulet
email: peyrinbiroulet@gmail.com

M Lémann

Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease Running head: remission rates in IBD

Keywords: Inflammatory bowel disease < Disease-based, Crohn's disease < Disease-based, General practice < Topics, Clinical pharmacology <

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Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease

INTRODUCTION

The management of failed medical treatment for inflammatory bowel diseases (IBD) remains a challenge. Failed medical treatment can be defined as primary nonresponse or loss of response (absence of remission) in primary responders to a given drug regimen. Drug intolerance leading to drug discontinuation should be also part of the definition of failure. The ultimate goal should be remission.

In clinical practice the first step is to rule out symptoms not related to disease activity and intestinal inflammation. Notably, exclusion of mechanical problems (stricture, fistula, short bowel), undiagnosed infection (from abscesses to enteric infections, Clostridium difficile, parasites or tuberculosis); the assessement of malnutrition should be part of the management of failed medical treatment. Loss of response should be confirmed by using serum (C-reactive protein) and fecal (calprotectin, lactoferrin) markers, as well as radiologic (ultrasound, computed tomography, magnetic resonance imaging) and/or endoscopic evaluation. The therapeutic armentarium for IBD mainly comprises 5-aminosalicylates (5-ASA), steroids, ciclosporin, thiopurines, methotrexate, anti-tumor necrosis agents (anti-TNF) agents and, in the United States (US), natalizumab. In 2011, a step-up approach is recommended for most patients with IBD. In case of failure of medical treatments, surgery should be considered.

In this review we summarize available data remission for each drug class with a focus on results from randomized, controlled trials. We will then review the need for surgery in IBD in the era of biological agents.

METHODS

We searched MEDLINE (source PUBMED, 1966 to January, 2011) using as search terms "remission", "5-aminosalicylic acid ", "corticosteroids", "azathioprine", "6-mercaptopurine", "methotrexate ", "infliximab", "adalimumab", "certolizumab", "Crohn disease", "ulcerative colitis". For Crohn's disease (CD), clinical remission was defined as a Crohn's disease activity index (CDAI) < 150, while the definition of remission could vary among studies in ulcerative colitis (UC).

Defining failed medical treatment

There is increasing acceptance that induction of remission and its maintenance are the only really satisfactory markers of successful treatment. Definitions of partial response vary from one study to another and a partial response is usually of limited value to the patient.

Luminal Crohn's disease

Thia et al. recently demonstrated that clinical trial efficiency for induction studies in patients with mildly to moderately active Crohn's disease (CD) can be improved by using either a decrease of the CDAI by ≥70 points for the last two consecutive visits, or a decrease of the baseline CDAI by ≥100 points, as the primary end point for a trial 1 . However, the European Medicine Agency (EMA) recommended that the proportion of CD patients achieving remission (defined as a CDAI < 150) within the period of about 8 weeks is an appropriate primary end-point to justify short-term treatment of active CD; slowly-acting agents that require more than 8 weeks to demonstrate an effect should be considered as maintenance agents rather than induction agents 2 . Sandborn et al. recommended that the primary endpoint for induction trials in patients with actively-draining enterocutaneous or perianal fistulas in CD be complete cessation of drainage from all fistulas 2 . More recently, the EMA stated that the primary end-point should be complete fistula closure at 8-12 weeks. According to EMA, magnetic resonance imaging is now recommended to demonstrate healing of fistulas.

Fistulizing Crohn's disease

Ulcerative colitis

After a comprehensive literature review, D'Haens proposed that the primary endpoint for therapeutic trials in UC should be induction of remission, defined as complete symptom resolution and endoscopic (mucosal) healing [START_REF] Haens | A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis[END_REF] . The same authors also concluded that induction trials should be 4 to 8 weeks in duration, being short enough on one hand to be clinically relevant in patients with active symptoms, but long enough on the other hand to allow sufficient time for mucosal healing to occur [START_REF] Haens | A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis[END_REF] . Similarly to CD, slowly-acting agents that require more than 8 weeks to demonstrate an effect should be considered as maintenance agents rather than induction agents [START_REF] Haens | A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis[END_REF] .

Loss of response

Luminal Crohn's disease

In primary responders, the EMA recommended that the primary end-point should be the proportion of patients in whom clinical remission (CDAI < 150) is maintained and no surgery is needed thoughout at least 12 months.

Fistulizing Crohn's disease

The primary endpoint for maintenance trials should be defined as complete absence of drainage from all fistulas and the absence of any new or reopened fistulas or abscesses for at least 6 months 2 . In primary responders, the goal of maintenance therapy in UC is to maintain steroid-free remission, defined both clinically and endoscopically [START_REF] Stange | European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis[END_REF] . In practice, the best way of defining remission may be a combination of clinical parameters (stool frequency ≤ 3/day with no bleeding) and normal or quiescent mucosa at endoscopy [START_REF] Stange | European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis[END_REF] .

Drug intolerance

Overall, any adverse event that leads to drug withdrawal should be considered as a medical failure.

RESULTS

Failure to induce and maintain remission with available medications

(Tables 1234)

5-ASA

Crohn's disease

In mildly active localised ileocaecal CD, the benefit of mesalazine is limited and budesonide should be preferred to 5-ASA [START_REF] Dignass | The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[END_REF] . Active colonic CD may be treated with sulfasalazine if only mildly active [START_REF] Dignass | The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[END_REF] .

5-ASA preparations are not superior to placebo for the maintenance of remission in CD [START_REF] Akobeng | Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's Disease[END_REF] . Overall, despite the use of oral mesalazine treatment in the past, new evidence suggests that this approach is minimally effective as compared with placebo and less effective than budesonide or conventional corticosteroids [START_REF] Lichtenstein | Management of Crohn's disease in adults[END_REF] .

Left-sided and extensive ulcerative colitis

Overall, induction of global/clinical remission was observed in 20% (range, 9-29.5%) of patients treated with oral 5-ASA, and 7% of patients stopped 5-ASA for side effects [START_REF] Sutherland | Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis[END_REF] . Sulfasalazine was as effective as 5-ASA for induction of clinical remission, but was not as well tolerated as 5-ASA [START_REF] Sutherland | Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis[END_REF] [START_REF] Hanauer | Delayed-release oral mesalamine 4.8 g/day (800 mg tablets) compared to 2.4 g/day (400 mg tablets) for the treatment of mildly to moderately active ulcerative colitis: The ASCEND I trial[END_REF] . Treatment success was not statistically different between the treatment groups at week 6. However, among the moderate disease subgroup, 57% of patients (53 of 93) given delayed-release oral mesalamine 2.4 g/day and 72% of patients (55 of 76) given 4.8 g/day achieved treatment success (P=0.0384) [START_REF] Hanauer | Delayed-release oral mesalamine 4.8 g/day (800 mg tablets) compared to 2.4 g/day (400 mg tablets) for the treatment of mildly to moderately active ulcerative colitis: The ASCEND I trial[END_REF] . A randomised double blind study was performed in 127 ambulatory patients; all received 4 g/day (twice daily dosing) oral mesalazine for eight weeks and during the initial four weeks, they additionally received an enema at bedtime containing 1 g of mesalazine or placebo [START_REF] Marteau | Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study[END_REF] . In patients with extensive mild/moderate active UC, the combination therapy was superior to oral therapy for improvement at 8 weeks [START_REF] Marteau | Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study[END_REF][START_REF] Lakatos | Use of new once-daily 5-aminosalicylic acid preparations in the treatment of ulcerative colitis: Is there anything new under the sun?[END_REF] .

Overall, maintenance of clinical or endoscopic remission was observed in 53% (range, 36.8-59.6) of patients treated with oral 5-ASA, and 5.1% of patients stopped 5-ASA due to side effects [START_REF] Sutherland | Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis[END_REF] . Oncedaily dosing of delayed-release mesalazine at doses of 1.6-2.4 g/day was as effective as twice-daily dosing for maintenance of clinical remission in patients with UC [START_REF] Sandborn | Once-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg tablet) is as effective as twice-daily dosing for maintenance of remission of ulcerative colitis[END_REF] . 5-ASA preparations had a statistically significant therapeutic inferiority relative to sulfasalazine for maintenance of clinical remission [START_REF] Sutherland | Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis[END_REF] . However, most of the trials comparing 5-ASA with sulfasalazine enrolled patients who were known to tolerate sulfasalazine. This may have reduced sulfasalazine-related side effects in these trials [START_REF] Sutherland | Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis[END_REF] .

A new, oral delayed-release formulation of mesalazine utilizing Multi Matrix System (MMX) technology was recently approved in the US for the induction and maintenance of remission in patients with active, mild-to-moderate UC. It is a high dose (mesalazine 1.2 g/tablet), delayedrelease form that permits once-daily administration [START_REF] Lakatos | Use of new once-daily 5-aminosalicylic acid preparations in the treatment of ulcerative colitis: Is there anything new under the sun?[END_REF] . Induction of remission rates ranged from 18% to 41.2% at week 8 and 67.8-72.3% of patients treated with MMX mesalazine maintained remission at 1 year [START_REF] Lakatos | Use of new once-daily 5-aminosalicylic acid preparations in the treatment of ulcerative colitis: Is there anything new under the sun?[END_REF] . Symptomatic remission was achieved in 58.6% (range, 46.5-81.2%) of patients treated with rectal 5-ASA (suppositories, enemas or foam) for distal UC in randomized placebo-controlled trials [START_REF] Marshall Jk Thabane | Rectal 5aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis[END_REF] ; neither total daily dose nor 5-ASA formulation affected treatment response. 5-ASA was significantly superior to rectal corticosteroid for induction of clinical remission. Sixty patients with active distal UC participated in a multicentre randomized double-blind trial to compare the effect of a beclomethasone dipropionate (BDP) enema (3 mg/100 ml) with 5-ASA enemas (2 g/ 100 ml) and enemas with a combination of BDP/5-ASA (3 mg/2 g/100 ml) [START_REF] Mulder | Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis[END_REF] . The combination of BDP and 5-ASA was significantly superior to single-agent therapy in terms of both improved sigmoidoscopic and improved histological score [START_REF] Mulder | Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis[END_REF] . A four-week, randomized, single-blind trial enrolled 58 patients with active, histologically confirmed ulcerative proctitis (< or = 15 cm) to evaluate the efficacy and safety of oral 800-mg mesalazine tablets taken three times per day (n = 29) compared with 400 mg of mesalazine suppositories administered three times per day (n = 29) [START_REF] Gionchetti | Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis[END_REF] . Treatment with mesalazine suppositories produces earlier and significantly better results than oral mesalazine [START_REF] Gionchetti | Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis[END_REF] . Sixty outpatients with active distal UC not more than 50 cm were randomized to either mesalamine rectal enema (n = 18) once nightly, oral mesalamine 2.4 g/day (n = 22), or a combination of both treatments (n = 20) [START_REF] Safdi | A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis[END_REF] . The combination of oral and rectal mesalamine therapy produced earlier and more complete relief of rectal bleeding than oral or rectal therapy alone [START_REF] Safdi | A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis[END_REF] . Overall, maintainenance of clinical or endoscopic remission was observed in 52-90% of patients receiving rectal 5-ASA [START_REF] Travis | European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis: current management[END_REF] .

Antibiotics

Crohn's disease

Long-term treatment with nitroimidazoles or clofazimine is effective for luminal CD [START_REF] Prantera | Antibiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: why, when, and how[END_REF][START_REF] Feller | Long-term antibiotic treatment for Crohn's disease: systematic review and meta-analysis of placebo-controlled trials[END_REF] . However, the risk of C difficile infection, the development of bacterial resistance to antibiotics over time and the side effects limit their long-term use [START_REF] Prantera | Antibiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: why, when, and how[END_REF] . Overall, antibiotics are mainly used in clinical practice in combination with immunosuppressive therapy in patients with perinal CD and to prevent postoperative recurrence in CD [START_REF] Van Assche | The second European evidence-based Consensus on the diagnosis of and management of Crohn disease: Special situations[END_REF] .

Ulcerative colitis

Except in severe colitis for which efficacy of antibiotics remains debated, antibiotics are not effective for the treatment of UC [START_REF] Prantera | Antibiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: why, when, and how[END_REF] .

Corticosteroid therapy

Oral steroids, including budesonide, are not more more effective than placebo to maintain clinical remission in IBD and should not be used in this indication [START_REF] Dignass | The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[END_REF][START_REF] Lichtenstein | Management of Crohn's disease in adults[END_REF] .

Crohn's disease

Two randomized, controlled clinical trials compared traditional, systemic corticosteroids for the induction of remission of active CD to placebo and six studies have compared corticosteroids to 5-ASA [START_REF] Benchimol | Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn's disease[END_REF] . Corticosteroids were effective for induction of remission in CD, which was achieved in 60% (range, 47-83%) of patients when used for more than 15 weeks [START_REF] Benchimol | Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn's disease[END_REF] . Interestingly, although corticosteroids cause more adverse events than either placebo or low-dose 5-ASA, these adverse events did not lead to increased study withdrawal in the included studies [START_REF] Benchimol | Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn's disease[END_REF] .

The efficacy of corticosteroid therapy was investigated specifically in two population-based studies [START_REF] Faubion | The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study[END_REF][START_REF] Munkholm | Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease[END_REF] : among 74 CD patients treated with systemic steroids, 43 (58%) were in complete remission (defined as total regression of clinical symptoms) after 30 days [START_REF] Faubion | The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study[END_REF] ; in an earlier populationbased study from Denmark, complete remission (defined as total regression of clinical symptoms) was obtained in 48% of 109 patients [START_REF] Munkholm | Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease[END_REF] .

Although short-term efficacy with budesonide is less than with conventional steroids, particularly in those with severe disease or more extensive colonic involvement, the likelihood of adverse events and adrenal suppression is lower [START_REF] Seow | Budesonide for induction of remission in Crohn's disease[END_REF] . Hence, for those patients with mild ileocaecal or proximal colonic disease, budesonide should be preferred to systemic steroids because of its favourable sideeffect profile [START_REF] Dignass | The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[END_REF] .

Ulcerative colitis

In a population-based study from Olmsted County, US, 54% (34 of 63) UC patients treated with systemic steroids were in complete remission after 30 days [START_REF] Faubion | The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study[END_REF] .

Enteral nutrition in Crohn's disease

Corticosteroid therapy is more effective than enteral nutrition for inducing remission of CD [START_REF] Zachos | Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn's disease[END_REF] .

Whether it is effective for maintenance of remission in CD will require larger studies [START_REF] Akobeng | Enteral nutrition for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] . Overall, there would seem no logical reason to choose enteral nutrition over steroids for the vast majority of adult CD patients [START_REF] Smith | Nutritional therapy for active Crohn's disease[END_REF] . The European Society for Parenteral and Enteral Nutrition published guidelines in 2006 on the use of enteral nutrition in gastroenterology [START_REF] Smith | Nutritional therapy for active Crohn's disease[END_REF] . They suggested that a role could be found for enteral nutrition in in the following circumstances: steroid intolerance, patient refusal of steroids, enteral nutrition in combination with steroids in undernourished individuals, and in patients with an inflammatory stenosis of the small intestine [START_REF] Smith | Nutritional therapy for active Crohn's disease[END_REF] .

Thiopurines (azathioprine, mercaptopurine)

Crohn's disease

Maintenance of remission in randomized, placebo-controlled trials was obtained in 71% (range, 56-95%) of patients receiving 1-2.5 mg/kg/d azathioprine [START_REF] Prefontaine | Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] ; this rate was 51% (24/47) for 50 mg/d mercaptopurine [START_REF] Prefontaine | Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] . The percentage of adverse effects possibly leading to drug withdrawal was observed in 6% of patients with azathioprine and 19.1% of patients receiving mercaptopurine during maintenance treatment [START_REF] Prefontaine | Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] .

Ulcerative colitis

Maintenance of clinical remission was observed in 41.7-82.4% of patients on a thiopurine [START_REF] Gisbert | Meta-analysis: the efficacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcerative colitis[END_REF] . In uncontrolled studies, azathioprine was effective in 66% (95% CI, 64-69%) of patients, while mercaptopurine was effective in 61% (95% CI, 56-66%) of the patients [START_REF] Gisbert | Meta-analysis: the efficacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcerative colitis[END_REF] .

Methotrexate

Crohn's disease

Induction of remission or possible remission ranged from 19.3% to 66.7% at 16 weeks in randomized placebo-controlled trials enrolling adult patients with refractory CD [START_REF] Alfadhli | Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease[END_REF] . The percentage of withdrawal due to adverse effects ranged from 4 to 20% in the same trials [START_REF] Alfadhli | Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease[END_REF] . In randomized placebo-controlled trials, 39-90% of patients maintained clinical remission [START_REF] Patel | Methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] . While intramuscular methotrexate at a dose of 15 mg/week is safe and effective for maintenance of remission in CD, oral methotrexate (12.5 to 15 mg/week) does not appear to be effective for maintenance of remission in CD [START_REF] Patel | Methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] . Subcutaneous administration may be as effective as intramuscular dosing [START_REF] Nathan | A single center experience of methotrexate in the treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis: a case for subcutaneous administration[END_REF] , possibly leading to increased treatment adherence.

Ulcerative colitis

A single trial of methotrexate 12.5 mg orally weekly showed no benefit over placebo for the induction of remission in patients with active UC -that is, remission and complete withdrawal from steroids in 46.7% of patients in the active arm, compared to 48.6% in the placebo arm [START_REF] Oren | Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a doubleblind, randomized, Israeli multicenter trial[END_REF] . However, the possibility of a type 2 error exists, and a higher dose of methotrexate may be effective. Large randomized controlled trials are ongoing. In the same trial, 35.5% of patients maintained clinical remission. Withdrawal because of side effect was reported in 6.7% of patients treated with methotrexate [START_REF] Oren | Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a doubleblind, randomized, Israeli multicenter trial[END_REF] . The majority of uncontrolled retrospective analyses suggest a clinical response to methotrexate therapy in a range of 30%-80% when the drug is administered by a parenteral route in doses between 20-25 mg per week [START_REF] Herfarth | Efficacy of methotrexate in ulcerative colitis: Failure or promise[END_REF] . In randomized controlled trials, clinical remission rates at week 4 were 25-48% for infliximab, 18-36% for adalimumab, and 19-23% for certolizumab pegol in luminal CD [START_REF] Peyrin-Biroulet | Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebocontrolled trials[END_REF] . In randomized controlled trials evaluating maintenance of remission after open-label induction, clinical remission rates at weeks 20-30 were 39-59% for infliximab (Rutgeerts 1999 and ACCENT 1 trials), 40-47% for adalimumab (CHARM trial), and 47.9% for certolizumab pegol (Precise 2 trial) in luminal CD [START_REF] Peyrin-Biroulet | Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebocontrolled trials[END_REF] . Steroid-free remission was reported in 12-16% of patients at weeks 48-52 for infliximab and 23-29% for adalimumab [START_REF] Peyrin-Biroulet | Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebocontrolled trials[END_REF] .

Primary response to anti-TNF agents

Crohn's disease

In short-term induction randomized controlled trials, complete fistula closure rates were 38-55% for infliximab, 0-75% for adalimumab. In maintenance trials with randomization after open-label induction, complete fistula closure rates were 34% for infliximab, 54% for certolizumab, and 30-37% for adalimumab [START_REF] Peyrin-Biroulet | Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebocontrolled trials[END_REF] . In the short-and long-term induction trial PRECISE 1, complete fistula closure was 31% in the certolizumab group [START_REF] Peyrin-Biroulet | Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebocontrolled trials[END_REF] .

In a referral centre study, about 10% of CD patients were judged as primary non-responders to infliximab, 12.8% of patients stopped infliximab for side effects, and sustained clinical benefit was observed in 347 out of 614 (57%) patients who received at least one infliximab infusion [START_REF] Schnitzler | Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort[END_REF] .

Ulcerative colitis

In randomized, placebo-controlled trials, clinical remission rates at week 8 were 33% (range, 27.5-38.8%) for infliximab and 18.5% for adalimumab [START_REF] Rutgeerts | Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[END_REF][START_REF] Reinisch | Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial[END_REF] . Clinical remission was maintained in 33% (range, 25.6-36.9%) of patients treated with infliximab at week 30 [START_REF] Rutgeerts | Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[END_REF] . In a referral center study, about one-third of UC patients were judged as primary non-responders to infliximab, and sustained clinical benefit was observed in 55 out of 121 (45.5%) patients who received at least one infliximab infusion [START_REF] Ferrante | Long-term outcome of infliximab for refractory ulcerative colitis[END_REF] . A systematic review on the efficacy of TNF antagonists beyond one year in both CD and UC concluded that we have no good reasons to stop anti-TNF therapy in IBD patients because of its efficacy in maintaining remission and a risk-benefit ratio that remains in its favor [START_REF] Oussalah | Efficacy of TNF antagonists beyond one year in adult and pediatric inflammatory bowel diseases: a systematic review[END_REF] . Infliximab therapy may be also effective in inducing and maintaining a clinical response in refractory ulcerative proctitis [START_REF] Bouguen | Infliximab for refractory ulcerative proctitis[END_REF] .

Loss of response to anti-TNF agents

The annual risk for loss of infliximab response was calculated to be 13% per patient-year in CD [START_REF] Gisbert | Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review[END_REF] .

We found that the mean percentage of patients who lost response to adalimumab was 18.2% and the annual risk for loss of response was calculated to be 20.3% per patient-year in CD [START_REF] Billioud | Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn's disease: A systematic review[END_REF] . Hence, rates of loss of response to infliximab and adalimumab are broadly similar. In a French multicenter experience, infliximab optimization was required in 36 (45.0%) of 80 UC patients on scheduled infliximab therapy [START_REF] Oussalah | A multicenter experience with infliximab for ulcerative colitis: outcomes and predictors of response, optimization, colectomy, and hospitalization[END_REF] .

In the ACCENT 1 trial, among patients who lost response while in the 5 mg/kg scheduled treatment strategy group, approximately 90% re-established response after receiving 10 mg/kg [START_REF] Rutgeerts | Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease[END_REF] . In a singlecenter cohort in Leuven, Belgium, of 547 patients with CD, 66% (75/108) of those who shortened their dosing interval regained clinical response until the end of follow-up [START_REF] Schnitzler | Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort[END_REF] . In the ACCENT 2 trial, among randomized patients with a response during maintenance therapy who subsequently lost their response because of a recrudescence of draining fistulas, 57 percent of patients (12 of 21) reestablished a response on crossing over from an infliximab dose of 5 mg per kilogram to a dose of 10 mg/kg [START_REF] Sands | Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease[END_REF] . Adalimumab induces clinical remission more frequently than placebo in CD patients who cannot tolerate infliximab or have symptoms despite receiving infliximab therapy [START_REF] Sandborn | Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial[END_REF][START_REF] Ma | Systematic review: the short-term and long-term efficacy of adalimumab following discontinuation of infliximab[END_REF] .

Response to a third anti-TNF therapy occurs in some patients and may be an appropriate option [START_REF] Dignass | The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[END_REF][START_REF] Allez | The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn's disease after failure of two other anti-TNF antibodies[END_REF] .

Importantly, all anti-TNF agents have the potential for immunogenicity [START_REF] Afif | Clinical Utility of Measuring Infliximab and Human Anti-Chimeric Antibody Concentrations in Patients With Inflammatory Bowel Disease[END_REF][START_REF] Karmiris | Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn's disease[END_REF] . A way to reduce immunogenicity and loss of response to anti-TNF therapy may be the use of concomitant immunomodulators. In the SONIC trial, of the 169 CD patients receiving combination therapy, 96 (56.8%) were in corticosteroid-free clinical remission at week 26 (the primary end point), as compared with 75 of 169 patients (44.4%) receiving infliximab alone (P=0.02) [START_REF] Colombel | Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease[END_REF] . However, the risk-

Others

There is no published randomized controlled trial on thalidomide for induction of remission in CD [START_REF] Srinivasan | Thalidomide and thalidomide analogues for induction of remission in Crohn's disease[END_REF] and there is no evidence to support the use of thalidomide or its analogue, lenalidomide, as maintenance therapy in CD [START_REF] Akobeng | Thalidomide and thalidomide analogues for maintenance of remission in Crohn's disease[END_REF] . Furthermore, its long-term use is limited by toxicity [START_REF] Plamondon | Thalidomide in luminal and fistulizing Crohn's disease resistant to standard therapies[END_REF] . Numerous treatments have been tested in IBD, including growth factors, hyperbaric oxygen, Trichuris suis ova, delayed release phospatidylcholine and leukocyte apheresis, but none of them has clearly shown its efficacy in these patients. In addition, off-label use should be discouraged. Accordingly, neither European nor North-American consensus proposed these therapeutic options for IBD refractory to conventional treatments [START_REF] Dignass | The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[END_REF][START_REF] Lichtenstein | Management of Crohn's disease in adults[END_REF][START_REF] Travis | European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis: current management[END_REF][START_REF] Kornbluth | Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee[END_REF] .

Need for surgery in the era of biologics

Surgery should always be considered in case of failed medical treatment 5 .

Crohn's disease

In luminal CD, in the ACCENT 1 trial, 11 out of 385 (3%) patients receiving combined scheduled infliximab therapy (5 or 10 mg/kg) required surgery throughout the 54-week trial compared with 14/188 (7.5%) in episodic strategy patients ((P = 0.01) [START_REF] Rutgeerts | Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease[END_REF] . In the CHARM trial, fewer major CDrelated surgeries occurred in the combined adalimumab groups (3/517, 0.6%) compared with placebo (10/261, 3.8%; P = 0.005) at 1 year [START_REF] Feagan | Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn's disease: results from the CHARM study[END_REF] . In fistulizing CD, the ACCENT 2 trial enrolling 282 patients showed that the 5 mg/kg infliximab maintenance group had an approximately 50% reduction in the mean number of all surgeries and procedures, compared with the placebo maintenance group: 60 vs. 118 and 65 vs. 126 surgeries and procedures per 100 patients, respectively, for all randomized patients (P=0.01) and patients randomized as responders (P=0.05) [START_REF] Lichtenstein | Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease[END_REF] .

In a referral center study, 614 patients were treated with infliximab therapy between November 1994 and January 2007 for moderate to severe luminal CD. A total of 144 patients (23.5%) underwent major abdominal surgery after a median follow-up of 55 months [START_REF] Schnitzler | Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort[END_REF] . The need for colectomy in CD remains poorly investigated in population-based studies. In Stockhom, Sweden, 33 out of 191 (17%) patients treated with infliximab for CD underwent major abdominal surgery after a mean number of 2.6 infusions [START_REF] Ljung | Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County[END_REF] . In a population-based cohort from Cardiff (1986-2003), there was a significant reduction in the cumulative probability of intestinal surgery at 5 years from 59% (1986-1991) to 25% (1998-2003) [START_REF] Ramadas | Natural history of Crohn's disease in a population-based cohort from Cardiff (1986-2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates[END_REF] .

Ulcerative colitis

The ACT-1 and -2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies evaluated infliximab induction and maintenance therapy in moderate to severe active ulcerative colitis. Overall, 728 patients received placebo or infliximab (5 or 10 mg/kg) intravenously at weeks 0, 2, and 6, then every 8 weeks through week 46 (ACT-1) or 22 (ACT-2). The cumulative incidence of colectomy through 54 weeks was 10% for infliximab and 17% for placebo (P = .02), yielding an absolute risk reduction of 7% [START_REF] Sandborn | Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab[END_REF] . A randomized double-blind trial of infliximab or placebo in severe to moderately severe UC not responding to corticosteroid treatment included 45 patients (24 infliximab and 21 placebo). Seven patients in the infliximab group and 14 in the placebo group had a colectomy (P =0.017; odds ratio, 4.9; 95% confidence interval, 1.4-17) within 3 months after randomization [START_REF] Jarnerot | Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study[END_REF] .

In Leuven, Belgium, among 121 patients treated with infliximab therapy for refractory ulcerative colitis, after a median follow-up period of 33.0 (17.0-49.8) months, 21 patients (17%) came to colectomy [START_REF] Ferrante | Long-term outcome of infliximab for refractory ulcerative colitis[END_REF] . In a French multicenter experience, 36 patients (18.8%) underwent colectomy after a median follow-up per patient of 18 months [START_REF] Oussalah | A multicenter experience with infliximab for ulcerative colitis: outcomes and predictors of response, optimization, colectomy, and hospitalization[END_REF] . Similarly to CD, the need for colectomy in UC remains poorly investigated in population-based studies. In Stockhom, Sweden, 8 out of 22 (36%) patients treated with infliximab for UC underwent colectomy after a mean number of 2.6 infusions [START_REF] Ljung | Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County[END_REF] . Overall, between 10 and 36% of adult patients treated with infliximab for UC underwent colectomy in clinical trials, referral center studies and population-based cohorts [START_REF] Filippi | Does anti-TNF therapy reduce the requirement for surgery in ulcerative colitis? A systematic review[END_REF] .

DISCUSSION

Only one-fifth of UC patients will enter remission on oral 5-ASA treatment. Historical populationbased cohort studies demonstrated that about half of CD and UC patients will enter remission on systemic corticosteroids. About one third of IBD patients will maintain remission on thiopurines. Induction of remission is observed in only 2 to 3 out of 10 IBD patients treated with anti-TNF agents. In addition, less than half of IBD patients will maintain remission on anti-TNF therapy.

Overall, in the era of biologics, approximately one-fifth of CD and UC patients treated with anti-TNF therapy require intestinal resection. The humanized interleukin-12/23 antibodies and vedolizumab (MLN002) appear to be the most promising biological agents for IBD [START_REF] Peyrin-Biroulet | Crohn's disease: beyond antagonists of tumour necrosis factor[END_REF][START_REF] Bouguen | Recent advances in cytokines: Therapeutic implications for inflammatory bowel diseases[END_REF] , but it may take several years before these molecules receive regulatory approval.

Given the lifelong course of these conditions and pending marketing approval for new drug classes, it is particularly important that each therapeutic agent be optimized before declaring treatment failure/loss of response and introducing an alternate (more potent and/or more toxic) therapy [START_REF] Sparrow | Optimizing conventional therapies for inflammatory bowel disease[END_REF][START_REF] Chevaux | Optimizing thiopurine therapy in inflammatory bowel disease[END_REF] Patients treated with anti-TNF therapy earlier rather than later in the disease course may achieve better treatment outcomes [START_REF] Schreiber | Increased response and remission rates in short-duration Crohn's disease with subcutaneous certolizumab pegol: an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data[END_REF][START_REF] Peyrin-Biroulet | Early Crohn disease: a proposed definition for use in disease-modification trials[END_REF] . In a referral center study from Nancy, France, noncomplicated inflammatory disease behaviour and long-term anti-TNF therapy were associated with a lower risk for surgery whereas azathioprine only modestly lowered this risk [START_REF] Peyrin-Biroulet | Impact of azathioprine and tumour necrosis factor antagonists on the need for surgery in newly diagnosed Crohn's disease[END_REF] . However, even though most experts agree that only top-down approaches may reduce the risk of medical failure, there is still no evidence in IBD that such therapeutic strategy can decrease the need for surgery when compared to step-up approaches [START_REF] Domenech | Clinical outcome of newly diagnosed Crohn's disease: a comparative, retrospective study before and after infliximab availability[END_REF] .

The definition of new endpoints, such as complete mucosal healing in UC, prevention and reduction of bowel damage and disability in CD [START_REF] Schreiber | Increased response and remission rates in short-duration Crohn's disease with subcutaneous certolizumab pegol: an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data[END_REF][START_REF] Peyrin-Biroulet | Disability in inflammatory bowel diseases: developing ICF Core Sets for patients with inflammatory bowel diseases based on the International Classification of Functioning, Disability, and Health[END_REF] , achieving deep remission (endoscopic and/or radiologic healing in addition to clinical and biological remission) may represent another way to alter the course of IBD using available medications and rapid step-up approaches. This remains to be

  therapy should be assessed in lieu of recent reports of hepatosplenic T-cell lymphomas in young males receiving combination therapy[START_REF] Kotlyar | A Systematic Review of Factors that Contribute to Hepatosplenic T-cell Lymphoma in Patients with Inflammatory Bowel Disease[END_REF] as well as the increased risk of opportunistic infections[START_REF] Toruner | Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease[END_REF] .

  prospective disease-modification trials. There is no medical regimen or surgical strategy that provides a reliable cure for inflammatory bowel disease.CONCLUSIONSSteroid-free remission is the only really convincing endpoint for IBD therapies and, when judged by this endpoint, current therapies are seen still to fall some way short of what patients need. It is hoped that increasing emphasis on the importance of striving for mucosal healing and complete remission may encourage the development of more effective therapies.

Table 1 .

 1 Remission rates using medical treatments in ulcerative colitis in induction randomized, controlled trials.

		Overall rate: N (%)	Range (%)	Reference
	Rectal 5-ASA	293/500 (58.6%)	46.5-81.2%	14
	Oral 5-ASA	124/622 (20%)	9-29.5%
	Infliximab	160/484 (33%)	27.5-38.8%	38
	Adalimumab	24/130 (18.5%) for	-	36
		160/80 mg induction
		regimen

Table 2 .

 2 Remission rates using medical treatments in ulcerative colitis in maintenance randomized, controlled trials. When considering both initial responders and patients with primary non-response.

		Overall rate: N	Range (%)	Reference
		(%)
	Oral 5-ASA	254/480 (53%)	36.8-59.6%	12
	Thiopurines	74/124 (60%)	41.7-82.4%	30
	Infliximab*	160/484 (33%)	25.6-36.9%	38

*

Table 3 .

 3 Remission rates using medical treatments in luminal Crohn's disease in induction randomized, controlled trials.

		Overall rate: N	Range (%)	Reference
		(%)
	Systemic steroids in	95/183 (52%)	48-58%	23, 24
	population-based cohorts
	Systemic steroids in	79/132 (60%)	47-83%	22
	randomized, controlled trials
	Methotrexate	52/135 (39%)	19.3-66.7%	31
	Infliximab	27/83 ( 32%) at	25-48%	36
		week 4
	Adalimumab	58/225 (26%)	18-36%	36
		at week 4
	Certolizumab pegol	109/550 (20%)	19-23%	36
		at week 4

Table 4 .

 4 Remission rates using medical treatments in luminal Crohn's disease in maintenance randomized, controlled trials.

		Overall rate: N (%)	Range (%)	Reference
	Azathioprine	147/208 (71%) over a 6	56-95%	29
		month to 2 year period
	Methotrexate	35/50 (70%) over a 40	39-90%	32
		week period
	Infliximab*	117/262 (45%) at weeks	39-59%	36
		20-30
	Adalimumab*	143/329 (43%) at weeks	40-47%	36
		20-30
	Certolizumab pegol*	103/215 (47.9%) at	-	36
		weeks 20-30
	* When considering only initial responders to anti-TNF therapy after open-label induction.

Alimentary Pharmacology & Therapeutic

Systemic steroids in populationbased cohorts 34/63 (54%) -23

Acknowledgements:

We are grateful to Prof. Roy E Pounder for his helpful comments and for his critical review of the manuscript.


Gabriela Medina-Oliva
email: gabriela.medina-oliva@cran.uhp-nancy.fr

B. Iung Philippe Weber
email: philippe.weber@esstin.uhp-nancy.fr

Benoît Iung
email: benoit.iung@cran.uhp-nancy.fr

Modélisation, à base de Réseaux Bayésiens, d'un système de maintenance industriel et de son environnement pour l'évaluation de ses stratégies de maintenance

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Résumé -Ce papier a pour objet de proposer une méthodologie d'élaboration d'un modèle support à l'aide à la décision en maintenance permettant par simulation d'évaluer les différentes stratégies. La valeur ajoutée de la méthodologie réside dans l'unification, à base de Réseaux Bayésiens, des différents types de connaissance nécessaires à la construction de ce modèle d'évaluation. Ce dernier est ainsi construit à partir de motifs génériques et modulables représentatifs des variables décisionnels dans l'évaluation d'une stratégie de maintenance. Ces motifs, par instanciation, facilitent la construction des modèles d'applications spécifiques. Cette méthodologie, issue du projet ANR SKOOB, est testée sur le cas applicatif de la maintenance d'un système de chauffage de l'eau. MOTS-CLÉS : Aide à la décision -Stratégie de maintenance -Disponibilité -Réseaux Bayésiens I. INTRODUCTION Par rapport aux exigences de plus en plus importantes relatives au Maintien en Condition Opérationnelle d'un système industriel, le processus de maintenance joue un rôle fondamental pour l'amélioration de la disponibilité, de la productivité, etc. [START_REF] Alsyouf | The role of maintenance in improving companies' productivity and profitability[END_REF]. Pour essayer de contrôler au mieux ces performances, les responsables de maintenance doivent donc être capables de choisir les stratégies de maintenance et les ressources à mettre en oeuvre les plus adaptées aux besoins. Ces choix de prise de décision sont à ce jour basés sur des modèles permettant d'évaluer les stratégies de maintenance à partir d'une quantification du plan de maintenance et de l'organisation associée. [START_REF] Wang | A survey of maintenance policies of deteriorating systems[END_REF] par exemple introduit dans ces modèles plusieurs paramètres comme la nature de l'intervention, la fréquence, les conditions de réalisation des interventions [3] ce qui permet de comparer différentes stratégies en calculant des indicateurs clés (Key Performance Indicators-KPI) et de prédire l'écart entre les performances opérationnelles et les objectifs visés. Ces résultats peuvent ensuite être utilisés pour cibler des améliorations basées souvent sur des compromis. Par rapport à ce besoin en évaluation pour des systèmes industriels de plus en plus complexes où les solutions analytiques ne sont plus possibles, un des verrous scientifiques est de disposer d'un modèle intégrant un ensemble de paramètres représentatifs des différentes stratégies et formalisant leurs impacts sur les variables et performances majeures du système. Face à ce verrou, notre contribution consiste à proposer une méthodologie d'élaboration d'un modèle support à l'aide à la décision en maintenance prenant en compte différents KPIs parfois antagonistes (i.e. disponibilité, coût) et permettant par simulation d'évaluer les stratégies. La valeur ajoutée de la méthodologie réside dans l'unification, à base de Réseaux Bayésiens, des différents types de connaissance nécessaires à la construction de ce modèle d'évaluation. Ce dernier est ainsi construit à partir de motifs génériques et modulables représentatifs des variables décisionnelles.

II. L'EVALUATION DES STRATEGIES DE MAINTENANCE DANS UN CONTEXTE D'INGENIERIE SYSTEME

Dans les travaux de [3], [START_REF] Crespo-Márquez | The maintenance management framework: models and methods for complex systems maintenance[END_REF], et [START_REF] Dekker | Applications of maintenance optimization models: review and analysis[END_REF] les aspects considérés dans les évaluations des stratégies sont principalement les paramètres déclencheurs des actions de maintenance, les critères des performances à optimiser, le degré de restauration du composant suite à une action de maintenance et l'architecture du système mono-composant ou multicomposant. Ces différents aspects requièrent ainsi d'intégrer normalement dans la modélisation support à l'évaluation, les éléments suivants : -les dépendances entre les composants, -les performances multicritères [START_REF] Parida | Development of a Multi-criteria Hierarchical Framework for Maintenance Performance Measurement[END_REF], -les différents points de vue d'un système : fonctionnel, dysfonctionnel, financier, informationnel et organisationnel, -les interactions du système de maintenance avec le système principal ainsi qu'avec ses systèmes contributeurs, -l'intégration des informations qualitatives et quantitatives à différents niveaux d'abstraction. Cependant, la plupart des modèles existants ne supportent pas l'ensemble de ces éléments. Par exemple, [START_REF] Crespo-Márquez | The maintenance management framework: models and methods for complex systems maintenance[END_REF] ne considère que des systèmes mono-composants, et [START_REF] Valdez-Flores | A survey of preventive maintenance models for stochastically deteriorating single-unit systems[END_REF] n'utilisent comme critères d'évaluation que la disponibilité, les coûts ou la fiabilité. Ces manques peuvent conduire à une non prise en compte de plusieurs facteurs clés dans l'évaluation telle que : -non intégration de l'impact de la maintenance sur les autres performances comme la qualité du produit, le risque, etc [START_REF] Parida | Development of a Multi-criteria Hierarchical Framework for Maintenance Performance Measurement[END_REF].

-non intégration, au-delà des aspects techniques (e.g. les mécanismes de dégradation, fréquences des interventions) des aspects humains et organisationnels qui impactent également les performances du système [START_REF] Léger | Methodological developments for probabilistic risk analyses of socio-technical systems[END_REF], -non considération des différents types de dépendances (stochastiques, structurelles, économiques…).

-non considération de l'interaction entre le système de maintenance et le système principal qui limite la réutilisation des modèles et la capitalisation de connaissances. Dans ce contexte, notre contribution scientifique consiste à proposer une méthodologie permettant d'évaluer, sur la base du calcul d'un ensemble d'indicateurs, si l'architecture fonctionnelle du Système de Maintenance (SM) et les stratégies maintenance envisagées (définies notamment à travers le plan de maintenance et son organisation), sont capables de satisfaire les exigences requises par le Système Principal (SP) et ses systèmes contributeurs (processus de pronostic des performances de maintenance dans la phase de conception ou exploitation). Lorsque les objectifs ne sont pas atteints, la détection des causes les plus impactantes sur les déviations des exigences (quantifiées par des performances) du SP doit être réalisée. En ce sens, pour aider à la prise de décision par les responsables de maintenance, nous avons développé un modèle générique qui intègre: (a) les différentes interactions du SM avec ses systèmes contributeurs, (b) l'impact de différentes stratégies de maintenance sur le calcul des indicateurs et (c) l'intégration de connaissances de diverses natures du SP et SM (à la fois qualitative pour les analyses organisationnelles et humaines mais aussi quantitative pour les analyses techniques). La technique de modélisation retenue, conformément aux justifications de [START_REF] Langseth | Bayesian networks in reliability[END_REF], [START_REF] Weber | Overview on Bayesian networks Applications for Dependability, Risk Analysis and Maintenance areas[END_REF] [START_REF]Découvrir et comprendre l'Ingénierie Système[END_REF] qui permet de représenter le système à travers différents perspectives (points de vues). Une vue est une représentation partielle des connaissances sur l'élément modélisé. Les vues permettent donc de découper le problème global d'analyse ou de conception du système, en sous-problèmes plus facilement résolubles [START_REF]Découvrir et comprendre l'Ingénierie Système[END_REF]. Nous détaillons dans [START_REF] Medina-Oliva | Use of Probabilistic Relational Model (PRM) for Dependability Analysis of Complex Systems[END_REF] les vue fonctionnelle, dysfonctionnelle et informationnelle des flux d'un système (objet). Dans cet article, nous considérons en plus de ces vues, le point de vue organique.

A. Une vue complémentaire : la vue organique d'un système industriel L'analyse organique comprend la description du système comme un ensemble architecturé de constituants physiques en interaction réalisant les fonctions de l'architecture fonctionnelle [START_REF] Medina-Oliva | Use of Probabilistic Relational Model (PRM) for Dependability Analysis of Complex Systems[END_REF]. Dans ce sens, nous considérons l'ensemble des événements qui conduisent à un événement redouté et la recherche des liens logiques entre les composants indispensables au succès de la mission du système. Pour supporter ce point de vue nous pouvons utiliser des diagrammes de fiabilité ou des arbres de défaillances.

B. Formalisation de connaissances appliquées à un système de maintenance (SM) Par rapport à l'objectif global de modélisation de cette contribution, nous proposons d'appliquer les mêmes points de vues expliqués précédemment pour le SP au SM en y ajoutant un point de vue organisationnel ainsi que l'impact de la maintenance sur l'état du composant afin de faire face à la problématique scientifique expliquée dans la section II. B.1. Vue fonctionnelle du SM Selon la norme [3], la maintenance est définie comme l'ensemble de toutes les actions techniques, administratives et de management durant le cycle de vie d'un bien, destinées à le maintenir ou à le rétablir dans un état dans lequel il peut accomplir la fonction requise. En conséquence, les interventions de maintenance peuvent être représentées comme une fonction puisqu'elles transforment l'état d'un composant (dégradé, défaillant) vers un autre état amélioré (réparé, fonctionnel). En tenant compte de la théorie du système général et de la modélisation des processus, différents types de flux peuvent être pris en compte entre les fonctions, comme montré dans la (Figure 1), par rapport à la fonction globale « maintenir l'équipement ». 2 « Point C » L'une des caractéristiques importantes dans la maintenance conditionnelle et prévisionnelle est la fiabilité de son système d'observation pouvant dans certains cas engendré des erreurs (qualité de la surveillance). Des travaux ont étudiés et modélisés ces erreurs en considérant une probabilité 1-β pour la détection d'un défaut suite à une inspection et β pour la non-détection. Dans d'autre cas l'erreur provoque des fausses alarmes, et donc une intervention est déclenchée alors que le composant est en bon état. Il est intéressant de prendre en compte cet aspect puisque la fiabilité du système d'observation impacte les types d'action, dans le sens où lorsque le système ne détecte pas le niveau adéquat de la dégradation, le composant risque de tomber en panne entrainant un surcoût due à une opération de maintenance corrective plus élevé que le coût d'une action de maintenance préventive. D'autre part, si le système génère une fausse alarme, alors une action sera réalisée sur un composant en bon état, donc l'action préventive sera considérée comme partielle (n'améliore pas l'état du composant et l'indisponibilité est aggravée à cause du temps où le système est hors service) avec des coûts en augmentation. C.4. Facteurs environnementaux -Figure 2 « Point D » L'environnement auquel sont soumis les composants est une variable exogène à la maintenance. Cependant elle impacte la performance du système, plus spécifiquement la vitesse des mécanismes de dégradation. Pour estimer l'influence de l'environnement, nous pouvons les considérer comme des facteurs 'globaux' qui impactent les performances du système [START_REF] Zille | Modélisation et évaluation des stratégies de maintenance complexes sur des systèmes multi-composants[END_REF] avec l'inconvénient de provoquer une perte de précision due à l'agrégation de l'influence de l'ensemble des variables dans des « macro-variables ». Nous identifions deux macrovariables environnementales qui impactent la performance du composant : conditions nominales et conditions nonnominales. Les conditions nominales sont les conditions d'exploitation et d'environnent pour lesquelles le système est conçu, et les conditions non-nominales sont les conditions qui sont hors de la plage nominale fixée en conception. C.5. Facteurs qui impactent la mise en oeuvre des stratégies de maintenance : la logistique, l'efficacité du personnel et les facteurs organisationnels -Figure 2 « Point E » Les durées d'opérations de maintenance dépendent des moyens logistiques de maintenance qui sont effectivement mis en oeuvre (personnel, formation, stocks de pièces de rechange, moyens matériels, documentation, etc.) et des facteurs humains tels que la motivation, compétences, expérience, etc. [START_REF] Knezevic | Maintainability and System Effectiveness[END_REF]. Les performances de l'opérateur sont impactées par les diverses interactions qu'il a avec son environnement-issues de l'organisation et du management de l'entreprise (point B4). Les facteurs considérés sont une adaptation de ceux modélisés dans [START_REF] Léger | Methodological developments for probabilistic risk analyses of socio-technical systems[END_REF] 2). En effet le diagramme montre que les actions de maintenance sont de type préventive systématique, préventive conditionnelle, préventive prévisionnelle ou corrective. En conséquence une variable appelée « Type de Maintenance » est créée avec deux modalités : préventive et corrective (Figure 3, « Point A »). Ce noeud condense la totalité des actions à réaliser dans le plan de maintenance. Ensuite, nous constatons que les actions conditionnelles et prévisionnelles ont besoin d'un système d'observation (Figure 3, « Point B ») considéré par l'un de ses attributs : sa fiabilité. Ce dernier est intégré dans le motif à travers la variable « fiabilité du système d'observation ». Elle impacte sur les actions prévues dans le plan de maintenance (cela sera expliqué dans la section V). Cet effet est observé à travers la variable « Type de maintenance corrigé » (Figure 3, « Point C »). En plus, les actions prévues dans le plan de maintenance ont une efficacité (attribut des actions de maintenance). De façon indépendante du type de maintenance, l'efficacité du plan de maintenance (« pertinence du plan de maintenance ») représente le degré de restauration dues aux actions de maintenance sur un composant et fait référence à l'efficacité prévue dans le plan de maintenance (Figure 3, « Point D »). Tel que spécifié dans le diagramme de bloc, elle élimine ou atténue les modes de défaillance impactant un attribut du composant, sa « disponibilité » (Figure 3, « Point F »). De façon similaire, nous avons construit les autre motifs génériques qui impactent la disponibilité du composant. Sur la Figure 3 deux noeuds quantifient la disponibilité du système. Le premier est impacté par l'ensemble des actions prévues dans le plan de maintenance ainsi que par les conditions d'exploitation auxquelles le composant est soumis (Figure 3 : impact des actions et de l'environnement sur le composant). Ensuite, la disponibilité du composant est impactée par les moyens logistiques et organisationnels. V. APPLICATION Nous illustrons la quantification de ce modèle à travers l'application du motif générique pour évaluer « l'impact du plan de maintenance sur un composant » (défini sous la forme de réseaux bayésiens). Ce motif est ainsi particularisé au cas d'un exemple classique de chauffage de l'eau dans un système industriel (Figure 4). L'objectif du processus thermique est d'assurer un débit constant de l'eau avec une température donnée. Le processus est composé d'un réservoir équipé avec une résistance de chauffe R1. Les entrées du système sont le débit d'eau Q i , la température de l'eau T i et l'énergie électrique du dispositif de chauffe laquelle est contrôlée par un ordinateur. 5). Pour simplifier notre exemple, nous nous limitons à l'étude de la fonction A3 de la Figure 5 et l'un des composants qui la supporte la R1. Toutefois, la méthodologie est applicable à tous les composants du système. Les liens entre les différents composants (l'assemblage des motifs) sont basés sur les échanges de flux entre les différentes fonctions. L'hypothèse réalisée dans le modèle est de considérer l'évolution indépendante de chaque composant sans considérer les défaillances « techniques » de causes communes. Toutefois, les défaillances de causes humaines communes sont prises en compte, c'est-à-dire, la non-efficacité des actions humaines peut causer des défaillances dans plusieurs composants du système. Cette probabilité est attribuée aux tâches correctives en supposant que les composants tombent en panne dû à une nondétection. Où : Xi : sont les variables du système d'observation Di : sont les variables de défaillance. AM p : fait références aux actions de maintenance préventive. Elles sont spécifiées par trois modalités : conditionnelle, prévisionnelle ou systématique. De cette façon la TPC du type de maintenance corrigé est modifiée telle que montré sur le Tableau 1 . Pour les fausse alarmes, la TPC est modifiée sur le noeud « pertinence du plan de maintenance », tel que montré sur le Tableau 1 en italique. Tableau 1. TPC noeud "type de maintenance corrigé"

Plan de maintenance Facteurs exogènes

Facteurs organisationnels

• Noeud « Pertinence du plan de maintenance » (Figure 3, « Point D ») : L'efficacité d'une action peut être totale, partielle ou imparfaite. L'efficacité imparfaite est modélisée comme une intervention située entre ces deux extrêmes. Elle impacte l'âge effective du composant suite à une intervention de maintenance à travers un facteur de rajeunissement X Raj qui est borné entre 0≤X Raj ≤1 [START_REF] Clavareau | A Petri net-based modelling of replacement strategies under technological obsolescence[END_REF]. Nous faisons l'hypothèse que la proportion de réduction de l'âge est équivalente à un effet de restauration totale (p = X Raj ) et son complément (q= 1-X Raj ) est équivalent à un effet de restauration partielle (q). Nous regroupons les actions en restauration partielle ou totale. Pour associer la maintenance imparfaite aux états « totale » ou « partielle », la somme des efficacités est utilisée comme une pondération pour répartir le total de probabilité relative aux actions imparfaites. Finalement les attributions des probabilités aux états seront : Ces motifs génériques peuvent être stockés en bibliothèques (composants sur étagère, COTS) et utilisés pour définir un modèle particulier à partir d'une phase de particularisation du motif au cas traité. Le choix des Réseaux Bayésiens pour la modélisation de ces motifs se justifie par leur capacité à réaliser des prédictions ainsi que du diagnostic. Il est ainsi possible d'estimer l'impact de l'état d'une variable aléatoire (en le propagent par des relations de causes à effets) sur le système. A partir de la contribution proposée, nos perspectives de travail portent sur l'évaluation de la qualité de la décision en intégrant la notion de précision des estimations faites par le réseau bayésien. Il est envisageable d'associer aux probabilités une incertitude afin de mener des études de sensibilité. Il est aussi nécessaire d'intégrer dans les motifs actuels, l'évaluation du critère de coût élément majeur de la prise de décision. En termes de validation, la méthodologie proposée devra aussi être déployée sur un cas industriel réel afin de démontrer son applicabilité après un passage à l'échelle. Ceci est en cours dans le cadre du projet ANR-SKOOB.

) ( ) (
VII. REMERCIEMENTS Les travaux présentés dans ce papier ont été réalisés dans le cadre du projet ANR-SKOOB. (ANR PROJET 07 TLOG 021 (http://skoob.lip6.fr)).

VIII. REFERENCES

Figure 1 .

 1 Figure 1. Fonction principale du SM

Figure 2 .

 2 Figure 2. Relation entre les objets de la maintenance et ses attributs B.[START_REF] Crespo-Márquez | The maintenance management framework: models and methods for complex systems maintenance[END_REF]. Vue organisationnelle du SM Les opérateurs de maintenance sont influencés principalement dans l'exécution de leurs actions par le contexte organisationnel dans lequel ils évoluent. Dans ce sens, le point de vue organisationnel du SM a été construit sur l'étude des facteurs pathogènes (i.e. pression de production…) modélisés dans[START_REF] Léger | Methodological developments for probabilistic risk analyses of socio-technical systems[END_REF] qui impactent le déroulement de ces actions. B.5. Vue organique du SM Pour créer la structure correspondante au SM (l'impact du SM sur le SP), nous nous basons sur le point de vue organique. Celui-ci est représenté par la fonction de structure entre les différents composants d'un système définie dans un diagramme de fiabilité. Dans ce sens, la vue organique nous permet de résoudre la problématique de représentation des systèmes multi-composants. Dans ces modèles se retrouvent toutes les variables décisionnelles et les facteurs qui impactent le choix d'une stratégie de maintenance ainsi que des systèmes contributeurs de la maintenance tels que la logistique et les ressources humaines.

Figure 3 .

 3 Figure 3. Motifs de modélisation de l'impact des actions de maintenance sur un composant Pour calculer la probabilité de succès de la mission du système nous nous appuyons sur le point de vue organique où sont spécifiés les liens logiques entre les composants. De cette façon nous avons construit des motifs génériques et modulables sur différents aspects impactant l'architecture de maintenance, afin d'unifier les connaissances nécessaires pour l'évaluation d'indicateurs de performance clé tel que la disponibilité. Ce type de structure facilite et guide la construction d'un modèle global pour une application spécifique en permettant la capitalisation et la réutilisation des motifs du modèle.V. APPLICATION Nous illustrons la quantification de ce modèle à travers l'application du motif générique pour évaluer « l'impact du plan de maintenance sur un composant » (défini sous la forme de réseaux bayésiens). Ce motif est ainsi particularisé au cas d'un exemple classique de chauffage de l'eau dans un système industriel (Figure4). L'objectif du processus thermique est d'assurer un débit constant de l'eau avec une température donnée. Le processus est composé d'un réservoir équipé avec une résistance de chauffe R1. Les entrées du système sont le débit d'eau Q i , la température de l'eau T i et l'énergie électrique du dispositif de chauffe laquelle est contrôlée par un ordinateur.

Figure 4 .

 4 Figure 4. Système de Chauffage de l'eau Les sorties sont le débit d'eau Q o et la température T qui est régulée autour d'un point de fonctionnement (Q i =Q o = 20 l min - 1 et T=50 °C) (Figure5). Pour simplifier notre exemple, nous nous limitons à l'étude de la fonction A3 de la Figure5et l'un des composants qui la supporte la R1. Toutefois, la méthodologie est applicable à tous les composants du système. Les liens entre les différents composants (l'assemblage des motifs) sont basés sur les échanges de flux entre les différentes fonctions. L'hypothèse réalisée dans le modèle est de considérer l'évolution indépendante de chaque composant sans considérer les défaillances « techniques » de causes communes. Toutefois, les défaillances de causes humaines communes sont prises en compte, c'est-à-dire, la non-efficacité des actions humaines peut causer des défaillances dans plusieurs composants du système.

Figure 5 .

 5 Figure 5. Analyse fonctionnelle du système de chauffage de l'eau • Noeud « Type de maintenance » (Figure 3, « Point A ») Le composant sera soumis à un plan de maintenance préventive systématique tel que tests de l'étanchéité, nettoyage de la résistance (pour éviter le tartre), etc. Les actions sont reparties de la façon suivante : P(AM = corrective) = 0,3 et P(AM = préventive) = 0,7. Cette répartition de probabilité se base sur des données d'historiques à travers le calcul de probabilité d'un événement par sa fréquence relative [17]. • Noeud « Système d'observation » (Figure 3, « Point B ») Pour intégrer la maintenance conditionnelle (des inspections), la « fiabilité du système d'observation » doit être considéré. Dans ce cas les inspections ont la loi, de distribution des probabilités suivante : fausse alarme 0,01, non-détection 0,03 et détection 0,96. La probabilité de non-détection peut être estimée à travers l'analyse de l'historique des actions correctives dans des applications similaires (actions liées à la non-détection du système d'observation). Ce principe peut être appliqué aussi à la probabilité de fausse alarme. • Noeud « Type de maintenance corrigé » (Figure 3, « Point C ») Le système d'observation (SO = {Détection, non-détection, fausse alarme}) impacte les types d'actions prévues dans le plan de maintenance (modalités : correctives et préventives). Donc, les actions de type corrective resterons telles que prévues dans le plan puisque les actions correctives n'ont pas besoin d'un système d'observation. En revanche, les proportions de maintenance préventives (conditionnelle et prévisionnelle) seront modifiées (corrigées) tels que :

=Tableau 1 .Tableau 2 ..Figure 6 .

 126 Figure 6. Assemblage des motifs nécessaire pour estimer la disponibilité du système VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES Par rapport aux besoins d'évaluations des stratégies de maintenance vis-à-vis de leur impact sur les performances clés du système principal, un modèle unifié des connaissances a été proposé à base de Réseaux Bayésiens et utilisé pour des simulations. Les connaissances modélisées sont issues des points de vue fonctionnel, dysfonctionnel, informationnel et

à base de Réseaux Bayésiens, d'un système de maintenance industriel et de son environnement pour l'évaluation de ses stratégies de maintenance les

  facteurs décisionnels qui caractérisent une stratégie de maintenance. Dans les phases de modélisation, l'objectif est de formaliser les interactions du SP avec le SM à travers des modèles de traitement et de données puis de transformer ces modèles à travers une sémantique de codage et des règles de codage génériques et modulables conduisant à un modèle probabiliste en réseaux bayésiens.

est les Réseaux Bayésiens (RB). Dans cet article nous nous focalisons plus spécifiquement sur Modélisation,

III. FORMALISATION DE CONNAISSANCES Pour

  formaliser les connaissances des systèmes industriels nous nous appuyons sur la théorie du système général

  Variables décisionnelles et facteurs qui impactent les évaluations des stratégies de maintenance Les variables décisionnelles représentatives des choix sur les stratégies de maintenance à mettre en place impactent les performances du SM et du SP. Ces variables nous permettent d'intégrer différents aspects d'un système: technique, humain et organisationnel spécifiés dans la section II, et ils sont représentés dans la Figure 2 comme des objets ou comme des attributs d'objets.

	C.1. Type de stratégies de maintenance-Figure 2 « Point A »
	Traditionnellement deux types de maintenance sont
	différenciés en fonction de l'occurrence de la défaillance : la
	maintenance corrective et la maintenance préventive en
	sachant que cette dernière se différencie en stratégies de
	maintenance systématiques, conditionnelles et prévisionnelles
	[13].
	C.2. Efficacité de la maintenance-Figure 2 « Point B »
	L'un des attributs principaux d'une intervention de
	maintenance est l'impact de cette action sur l'état de
	dégradation du composant (health condition). Ils existent trois
	façons de caractériser l'efficacité [14]:
	-Totale (AGAN): chaque action de maintenance remet à
	zéro le taux de défaillance du système. Ce cas s'adapte bien
	aux remplacements des composants.
	-Partielle (ABAO): Une action minimale remet le système
	en fonctionnement mais le taux de défaillance reste
	identique.

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. Vue organisationnelle du SM Les opérateurs de maintenance sont influencés principalement dans l'exécution de leurs actions par le contexte organisationnel dans lequel ils évoluent. Dans ce sens, le point de vue organisationnel du SM a été construit sur l'étude des facteurs pathogènes (i.e. pression de production…) modélisés dans

[START_REF] Léger | Methodological developments for probabilistic risk analyses of socio-technical systems[END_REF]

qui impactent le déroulement de ces actions. B.5. Vue organique du SM Pour créer la structure correspondante au SM (l'impact du SM sur le SP), nous nous basons sur le point de vue organique. Celui-ci est représenté par la fonction de structure entre les différents composants d'un système définie dans un diagramme de fiabilité. Dans ce sens, la vue organique nous permet de résoudre la problématique de représentation des systèmes multi-composants. Dans ces modèles se retrouvent toutes les variables décisionnelles et les facteurs qui impactent le choix d'une stratégie de maintenance ainsi que des systèmes contributeurs de la maintenance tels que la logistique et les ressources humaines.

C. -Imparfaite : C'est un type de modélisation plus réaliste car après l'action, l'état du système n'est ni comme neuf ni comme avant la défaillance, mais dans un état intermédiaire borné par ces deux extrêmes..

C.3. Système d'observation -Figure

UNIFICATION DE LA CONNAISSANCE DANS UN MODELE A BASE DE RESEAUX BAYESIENS Pour

  mais ne sont pas traités dans cette publication. IV. modéliser les différents aspects du SP et du SM dans un modèle réseaux bayésiens (RB), nous proposons de prendre en compte les connaissances décrites dans les différents points de vue expliqués précédemment. Ces connaissances sont traduites sous la forme d'un modèle probabiliste où les variables sont représentées par les noeuds et leurs relations de dépendance ou de causalité sont représentées par les arcs. Les relations entre les variables sont spécifiées dans l'analyse informationnelle ou dans l'analyse fonctionnelle lorsqu'il y a des échanges de flux entre les fonctions.

	-Assemblage de ces variables sous la forme des motifs en
	tenant en compte des relations exprimées principalement
	dans la vue objet et les échanges de flux dans la vue
	fonctionnelle, ainsi que les interactions avec les systèmes
	contributeurs du SM et du SP.
	-Définition des états des variables d'entrée et de sortie issues
	de l'analyse dysfonctionnelle (par exemple pour le système
	d'observation nous identifions trois modalités : fausse-
	alarme, non-détection et détection).
	-Définition des probabilités conditionnelles données par les
	historiques, la logique combinatoire, l'expertise ou des
	facteurs d'aggravation/amélioration.
	Ces différents types de connaissances sont insérés ensuite dans
	les tables de probabilités conditionnelles (TPC) des variables.
	Par exemple, pour créer la structure du motif du plan de
	maintenance, nous nous basons surtout sur le point de vue
	informationnel (Figure

De cette façon, il est possible de construire des motifs représentatifs de la mise en place des stratégies de maintenance ainsi que de son impact sur la disponibilité du composant. La construction du RB se déroule en trois étapes : -Elaboration de la structure du réseau à partir de la fonction maintenir l'équipement (vue fonctionnelle), c'est-à-dire l'intégration des variables représentant les flux d'entrée et de sortie dans le processus de maintenance ou des attributs de flux (vue informationnelle). Plusieurs variables peuvent être intégrées pour représenter un flux d'entrée ou de sortie.