Jean Dolbeault
email: dolbeaul@ceremade.dauphine.fr

Xingyu Li
email: li@ceremade.dauphine.fr

ϕ-entropies: convexity, coercivity and hypocoercivity for Fokker-Planck and kinetic Fokker-Planck equations

Keywords: convexity, coercivity and hypocoercivity for Fokker-Planck and kinetic Fokker-Planck equations Hypocoercivity, linear kinetic equations, Fokker-Planck operator, transport operator, diffusion limit, confinement, spectral gap, Poincaré inequality AMS Subject Classification (2010): 82C40, 76P05, 35K65, 35H10, 35P15, 35Q83, 35Q84

Introduction

By definition, the ϕ-entropy of a nonnegative function w ∈ L 1 (R d , dγ) is the functional

E[w] := R d ϕ(w) dγ ,
where ϕ is a nonnegative convex continuous function on R + such that ϕ(1) = 0 and 1/ϕ is concave on (0, +∞), i.e., ϕ ≥ 0 , ϕ ≥ ϕ(1) = 0 and (1/ϕ ) ≤ 0 .

(1.1)

Notice that the last condition means 2 (ϕ ) 2 ≤ ϕ ϕ (iv) a.e. A classical example of such a function ϕ is given by ϕ p (w) := 1 p-1 w p -1 -p (w -1) p ∈ (1, 2] where, in the case p = 2, ϕ 2 (w) = (w -1) 2 and the limit case as p → 1 + is given by the standard Gibbs entropy ϕ 1 (w) := w log w -(w -1) .

Many results corresponding to the case p = 2 can be obtained, e.g., by spectral methods. The case p = 1 is important in probability theory and statistical physics. Our goal is to emphasize that they share properties which can be put in a common framework. Throughout this paper we shall assume that dγ is a nonnegative bounded measure, which is absolutely continuous with respect to Lebesgue's measure and write dγ = e -ψ dx where ψ is a potential such that e -ψ is in L 1 (R d , dx). Up to the addition of a constant to ψ, we can assume without loss of generality that dγ is a probability measure. A review of the main properties of ϕ-entropies, new and simplified proofs and key references are given in Section 2.

Without entering the technical details, let us illustrate the use of the ϕ-entropy in the case of diffusion equations. A typical application of the ϕ-entropy is the control of the rate of relaxation of the solution to the Ornstein-Uhlenbeck equation ∂w ∂t = L w := ∆w -∇ψ • ∇w ,

which is also known as the backward Kolmogorov equation. If we solve the equation with a nonnegative initial datum w 0 such that R d w 0 dγ = 1, then the solution satisfies R d w(t, •) dγ = 1 for any t > 0 and lim t→+∞ w(t, •) = 1. The Ornstein-Uhlenbeck operator L defined on L 2 (R d , dγ) is indeed self-adjoint and such that -

R d (L w 1 ) w 2 dγ = R d ∇w 1 • ∇w 2 dγ ∀ w 1 , w 2 ∈ H 1 (R d , dγ) .
As a consequence, it is also straightforward to observe that for any solution w with initial datum w 0 such that E[w 0 ] is finite, then

d dt E[w] = - R d ϕ (w) |∇ x w| 2 dγ =: -I[w] ,
where I[w] denotes the ϕ-Fisher information functional. If for some Λ > 0 we can establish the entropy -entropy production inequality

I[w] ≥ Λ E[w] ∀ w ∈ H 1 (R d , dγ) , (1.3)
then we deduce that

E[w(t, •)] ≤ E[w 0 ] e -Λ t ∀ t ≥ 0 ,
which controls the convergence of w to 1 as t → +∞, for instance in L p (R d , dγ) by a generalized Csiszár-Kullback inequality if ϕ = ϕ p , 1 ≤ p ≤ 2. The entropy -entropy production inequality is the Poincaré inequality associated with dγ if ϕ = ϕ 2 , and the logarithmic Sobolev inequality if ϕ = ϕ 1 .

We recall that the study of (1.2) is equivalent to the study of the Fokker-Planck equation

∂u ∂t = ∆u + ∇ x • (u ∇ x ψ) .
(1.4)

A nonnegative solution with initial datum u 0 ∈ L 1 (R d , dx) and R d u 0 dx = M > 0 has constant mass M = R d u(t, •) dx for any t > 0, and converges towards the unique stationary solution

u = M e -ψ
R d e -ψ dx .

Without loss of generality, we shall assume that M = 1. Then one observes that w = u/u solves (1.2), which allows to control the rate of convergence of u to u . A list of results concerning the solutions of (1.2) and (1.4) is also collected in Section 2.

The third section of this paper is devoted to the extension of ϕ-entropy methods to kinetic equations. Section 3 of this paper deals with the kinetic Fokker-Planck equation, or Vlasov-Fokker-Planck equation, that can be written as

∂f ∂t + v • ∇ x f -∇ x ψ • ∇ v f = ∆ v f + ∇ v • (v f ) .
(1.5)

Our basic example corresponds to the case of the harmonic potential ψ(x) = |x| 2 /2. Unless it is explicitly specified, we will only consider this case. Notice that this problem has an explicit Green function whose expression can be found in ? . Since (1.5) is linear, we can assume at no cost that f L 1 (R d ×R d ) = 1 and consider the stationary solution

f (x, v) = (2 π) -d e -ψ(x) e -1 2 |v| 2 = (2 π) -d e -1 2 (|x| 2 +|v| 2 ) ∀ (x, v) ∈ R d × R d .

The function

g := f f solves ∂g ∂t + Tg = L g (1.6)
where the transport operator T and the Ornstein-Uhlenbeck operator L are defined respectively by

Tg := v • ∇ x g -x • ∇ v g and L g := ∆ v g -v • ∇ v g .
Let dµ := f dx dv be the invariant measure on the phase space R d × R d , so that T and L are respectively anti-self-adjoint and self-adjoint. The function

h := g p/2 solves ∂h ∂t + Th = L h + 2 -p p |∇ v h| 2 h . (1.7)
At the kinetic level, we consider the ϕ-entropy given by

E[g] := R d ×R d ϕ(g) dµ .
With this notation,

E[g] = R d ×R d ϕ (f /f ) dµ so that, with f = g f = h 2/p f we have E[g] = R d ×R d h 2 log h 2 R d ×R d h 2 dµ dµ if ϕ = ϕ 1 , E[g] = E[h 2/p ] = 1 p -1 R d ×R d h 2 dµ - R d ×R d h 2/p dµ p/2 if ϕ = ϕ p , p ∈ (1, 2] .
The optimal rate of decay of E[g] has been established by A. Arnold and J. Erb in ? . In the special case of a harmonic potential, their result goes as follows.

Proposition 1.1. Assume that ψ(x) = |x| 2 /2 for any x ∈ R d . Take ϕ = ϕ p for some p ∈ [START_REF] Achleitner | On linear hypocoercive BGK models[END_REF][START_REF] Achleitner | Large-time behavior in nonsymmetric Fokker-Planck equations[END_REF]. To any nonnegative solution

g ∈ L 1 (R d × R d ) of (1.6) with initial datum g such that E[g 0 ] < ∞, we can associate a constant C > 0 for which E[g(t, •, •)] ≤ C e -t ∀ t ≥ 0 . (1.8)
Moreover the rate e -t is sharp as t → +∞.

The striking point of this hypocoercivity result is to identify the sharp rate of decay. The rate is specific of the harmonic potential ψ(x) = |x| 2 /2, but it turns out to be useful for the comparison with rates obtained by other methods. Although probably not optimal, a precise estimate of C will be given in Section 3, with a simplified proof of Proposition 1.1.

The method is based on the use of a Fisher information type functional

J [h] = 1 2 R d |∇ v h| 2 dµ + 1 2 R d |∇ x h| 2 dµ + 1 2 R d |∇ x h + ∇ v h| 2 dµ (1.9)
which involves derivatives in x and v. If h solves (1.6), then the key estimate is to prove that

d dt J [h(t, •)] ≤ -J [h(t, •)] .
The result of Proposition 1.1 follows from the entropy -entropy production inequality (2.6) that will be established in Proposition 2.3: since

Λ E[g(t, •, •)] = Λ E[h 2/p ] ≤ J [h] ,
then E[g(t, •, •)] has an exponential decay. However, we underline the fact that

d dt E[g(t, •)] = - R d |∇ v h| 2 dµ = -J [h(t, •)] .
At the level of non-degenerate diffusions, a distinctive property of the ϕ-entropy with ϕ = ϕ p and p ∈ (1, 2) is that the entropy -entropy production inequality I ≥ Λ E with an optimal constant Λ > 0 can be improved in the sense that there exists a strictly convex function F on R + with F (0) = 0 and F (0) = 1 such that I ≥ Λ F (E). This has been established in ? and details will be given in Section 2.5. The key issue is to prove that for some function ρ on R + , which depends on the solution w, such that ρ > Λ a.e., we have

d dt I[w(t, •)] ≤ -ρ(t) I[w(t, •)].
One may wonder if a similar result also holds in the hypocorcive kinetic Fokker-Planck equation. So far, no global improved inequality has been established. What we shall prove is that, if we consider the more general Fisher information functional

J λ [h] = (1 -λ) R d |∇ v h| 2 dµ + (1 -λ) R d |∇ x h| 2 dµ + λ R d |∇ x h + ∇ v h| 2 dµ ,
(1.10) then for an appropriate choice of λ (which turns out to be t-dependent), the rate of decay is faster than e -t up to a zero-measure set in t. The precise statement, which is our main result, goes as follows.

Theorem 1.1. Let p ∈ (1, 2) and h be a solution of (1.7) with initial datum h 0 ∈ L 1 ∩ L p (R d , dγ), h 0 ≡ 1, and dγ be the Gaussian probability measure corresponding to the harmonic potential potential ψ(x) = |x| 2 /2. Then there exists a function λ : R + → [1/2, 1) such that λ(0) = lim t→+∞ λ(t) = 1/2 and a continuous function ρ on R + such that ρ > 1/2 a.e., for which we have

d dt J λ(t) [h(t, •)] ≤ -2 ρ(t) J λ(t) [h(t, •)] ∀ t ≥ 0 .
As a consequence, for any t ≥ 0 we have the global estimate

J λ(t) [h(t, •)] ≤ J 1/2 [h 0 ] exp -2 t 0 ρ(s) ds .
This result is weaker than the result for non-degenerate diffusions. The qualitative issues are easy to understand and to some extent classical in the hypocoercivity theory, but no quantitative estimate of ρ in terms of h is known so far. If ϕ p -entropies were initially thought as interesting objects which interpolate between the Gibbs entropy and standard L 2 estimates, improved entropy -entropy production inequalities and the result of Theorem 1.1 capture an important feature when p ∈ (1, 2): faster rates of decay for finite values of t. As t → +∞, we cannot expect a faster decay rate, but we gain a pre-factor which is less than 1. See Section 3.4 for more details.

Let us conclude this introduction with a brief review of the literature. Fokker-Planck equations like (1.4) are ubiquitous in various areas of physics ranging from the description of the motion of particles in a gas or a solute to semi-conductor physics, models of stars in astrophysics or models of populations in biology and social sciences, as microscopic dynamics involving Brownian motion are represented at macroscopic scales by diffusion equations. Second order dynamics (in which forces produce acceleration) in random environments obey in many cases to the Langevin equation and at macroscopic scale the corresponding distribution function solves (1.5). A typical example is given by particles having random encounters with some background obstacles, a situation that can be encountered in many areas of physical modeling. It has to be emphasized that (1.4) appears in the diffusion limit of the solutions of (1.5), that is, in the overdamped regime in which friction and other forces equilibrate very fast, so that the velocity instantaneously adapts to the forces, which results in first order dynamics. For some general properties of (1.4) and (1.5), a review of stochastic and PDE methods and some entries to applied cases, we refer for instance to ?,? , among many other books on this topic.

The word "hypocoercivity" is apparently due to T. Gallay and was made popular by C. Villani in ? . Our computations are based on Villani's ideas in Section 3 of ? (also see ? ), but the use of twisted gradients involving simultaneously derivatives in x and v can be also found in ? and in earlier works like ? . It is actually a consequence of Hörmander's hypoelliptic theory, which covers simultaneously regularization properties and large time behaviour. One can refer for instance to ?,?,? and, much earlier, to ? . The seed for such an approach can actually be traced back to Kolmogorov's computation of Green's kernel for the kinetic Fokker-Planck equation in ? , which has been reconsidered by ? from a more modern point of view and successfully applied, for instance, to the study of the Vlasov-Poisson-Fokker-Planck system in ?,?,? . In case of the kinetic Fokker-Planck equation, we can refer to ?,? in the case of a general potential of confinement, and more specifically to ? . In this last paper, the authors deal with the issue of accurate rates: "while the main theorem in ? covers a wide class of problems, the price paid is in the estimate for the decay rate, which is off by orders of magnitude." The result of Proposition 1.1 addresses the issue of the optimal rate in a very simple case. For completion, one also has to mention ? and ? for further theoretical and numerical results.

A twin problem of the kinetic Fokker-Planck equation is the linear BGK model, which has no regularizing properties but shares many common features with the kinetic Fokker-Planck equation as soon as we are concerned with rates of convergence. We refer to ?,? for early contributions, to ?,?,?,?,? for more recent ones, and especially to ? . In this last paper, J. Evans studies the linear BGK model and a kinetic Fokker-Planck equation on the torus using the ϕ-entropies.

In ? , only the cases p = 1 and p = 2 were considered, but it is well known since the founding work ? of Bakry and Emery that intermediate values of p can then be considered. In the case of ϕ-entropies associated with non-degenerate diffusions, this idea was invoked on many occasions, for instance in ?,?,?,?,?,? in relation with spectral estimates or the carré du champ methods. For carré du champ techniques in kinetic equations, we can refer to ? , also ?,? , and finally Remark 6.7 in ? for an early contribution on ϕ-entropies. Although ϕ-entropies are natural in the context of the kinetic Fokker-Planck equation, precise connections were made only quite recently. In ? , A. Arnold and J. Erb discuss ϕ-entropies in the context of the kinetic Fokker-Planck equation and prove, among more general results, Proposition 1.1.

We can also refer to ?,?,? for various related results. As far as we know, no result such as Theorem 1.1 has been established yet.

A review of results on ϕ-entropies

In this section we consider a ϕ-entropy defined by E[w] := R d ϕ(w) dγ where dγ = e -ψ dx is a probability measure and ϕ satisfies (1.1). Most of the results presented here are known, but they are scattered in the literature. Our purpose here is to collect some essential statements and present simple proofs.

Generalized Csiszár-Kullback-Pinsker inequality

By assumption (1.1), we know that E is nonnegative and achieves its minimum at w ≡ 1. It results from the strict convexity of ϕ that E[w] controls a norm of (w -1) under a generic assumption compatible with the expression of ϕ p . The classical result of ?,?,? has been extended in ?,?,?,? . Here is a statement, with a short proof taken from Section 1.4 of ? , for completeness.

Proposition 2.1. Let p ∈ [1, 2], w ∈ L 1 ∩ L p (R d , dγ) be a nonnegative function, and assume that ϕ ∈ C 2 (0, +∞) is a nonnegative strictly convex function such that ϕ(1) = ϕ (1) = 0. If A := inf s∈(0,∞) s 2-p ϕ (s) > 0, then E[w] ≥ 2 -2 p A min 1, w p-2 L p (R d ,dγ) w -1 2 L p (R d ,dγ) .
When ϕ = ϕ p , we find that A = p. This inequality has many variants and extensions: it is not limited to R d but also holds on bounded domains or manifolds and the relative ϕ-entropy

R d ϕ(w 1 ) -ϕ(w 2 ) -ϕ (w 1 ) (w 2 -w 1 ) dγ can also be used to measure w 2 -w 1 2 L p (R d ,dγ) .
Proof. Up to the addition of a small constant, we can assume that w > 0 and argue by density. A Taylor expansion at order two shows that

E[w] = 1 2 R d ϕ (ξ) |w -1| 2 dγ ≥ A 2 R d ξ p-2 |w -1| 2 dγ
where ξ lies between 1 and w. With α = p (2 -p)/2 and h > 0, for any measurable set A ⊂ R d , we get

A |w -1| p h -α h α dγ ≤ A |w -1| 2 h p-2 dγ p/2 A h p dγ (2-p)/2
by Hölder's inequality. We apply this formula to two different sets.

On A = {x ∈ R d : w(x) > 1}, we use ξ p-2 ≥ w p-2 and take h = w:

{w>1} |w -1| 2 ξ p-2 dγ ≥ {w>1} |w -1| p dγ 2/p w p-2 L p (R d ,dγ) . On A = {x ∈ R d : w(x) ≤ 1}, we use ξ p-2 ≥ 1 and take h = 1: {w≤1} |w -1| 2 ξ p-2 dγ ≥ {w≤1} |w -1| p dγ 2/p
.

By adding these two estimates and using with r = 2/p ≥ 1 the elementary inequality (a + b) r ≤ 2 r-1 (a r + b r ) for any a, b ≥ 0 allows us to conclude the proof.

Convexity, tensorization and sub-additivity

Let us turn our attention to (1.3). To start with, we observe that the functional

w → I[w] = R d ϕ (w) |∇w| 2
dγ is convex if and only if 1/ϕ is concave. Now let us consider two probability measures dγ 1 and dγ 2 defined respectively on R d1 and R d2 , such that Inequality (1.3) holds with γ = γ i , and i = 1, 2:

R d i ϕ (w) |∇w| 2 dγ i =: I γi [w] ≥ Λ i E γi [w] ∀ w ∈ H 1 (R di , dγ i ) , (2.1)
Here we denote by E γ the ϕ-entropy for functions which are not normalized, that is,

E γ [w] := R d ϕ(w) dγ -ϕ R d w dγ .
Assuming that dγ is a probability measure, by Jensen's inequality we know that w → E γ [w] is nonnegative because ϕ is convex. As we shall see below, w → E γ [w] is also convex, which is the key ingredient for tensorization. The question at stake is to know if Inequality (1.3) holds on R d1 × R d2 for the measure dγ = dγ 1 ⊗ γ 2 . Most of the results of Section 2.2 have been stated in ? or are considered as classical. Our contribution here is to give simplified proofs.

Theorem 2.1. Assume that ϕ satisfies (1.1). If dγ 1 and dγ 2 are two probability measures on R d1 × R d2 satisfying (2.1) with positive constants Λ 1 and Λ 2 , then dγ 1 ⊗ γ 2 is such that the following inequality holds:

I γ1⊗γ2 [w] = R d 1 ×R d 2 ϕ (w) |∇w| 2 dγ 1 dγ 2 ≥ min{Λ 1 , Λ 2 } E γ1⊗γ2 [w] ∀ w ∈ H 1 (R d1 × R d2 , dγ) .
It is straightforward to notice that the Fisher information is additive

I γ1⊗γ2 [w] = R d 2 Iγ 1 [w] dγ 2 + R d 1 Iγ 2 [w] dγ 1 ,
so that the proof of Theorem 2.1 can be reduced to the proof of a sub-additivity property of the ϕ-entropies that goes as follows.

Proposition 2.2. Assume that ϕ satisfies (1.1) and consider two probability measures dγ 1 and dγ

2 on R d1 × R d2 . Then for any w ∈ L 1 (R d1 × R d2 , dγ 1 ⊗ γ 2 ),
we have

E γ1⊗γ2 [w] ≤ R d 2 E γ1 [w] dγ 2 + R d 1 E γ2 [w] dγ 1 ∀ w ∈ L 1 (dγ 1 ⊗ γ 2 ) .
This last result relies on convexity properties that we are now going to study. As a preliminary step, we establish an inequality of Jensen type.

Lemma 2.1. Let w ∈ L 1 (R d1 × R d2 , dγ 1 ⊗ γ 2 ) be a function of two variables (x 1 , x 2 ) ∈ R d1 × R d2 . If F γ1 is a convex functional on L 1 (dγ 1 ) such that d dt R d 2 F γ1 t w + (1 -t) R d 2 w dγ 2 dγ 2 |t=0 = 0 , (2.2)
then the following inequality holds:

R d 2 F γ1 [w] dγ 2 ≥ F γ1 R d 2 w dγ 2 . Proof. Let w t = t w + (1 -t) R d 2 w dγ 2 . By convexity of F γ1 , F γ1 [w t ] ≤ t F γ1 [w] + (1 -t) F γ1 R d 2 w dγ 2 .
Hence it follows that

F γ1 [w t ] -F γ1 R d 2 w dγ 2 ≤ t F γ1 [w] -F γ1 R d 2 w dγ 2 ,
from which we deduce that

0 = d dt F γ1 [w t ] |t=0 ≤ F γ1 [w] -F γ1 R d 2 w dγ 2 .
Conclusion holds after integrating with respect to γ 2 .

The second observation is the proof of the convexity of w → E γ [w]. The following result is taken from ? . Lemma 2.2. If ϕ satisfies (1.1), then E γ is convex.

Proof. We give a two steps proof of this result, for completeness.

• Define x t = t y + (1 -t) x, t ∈ (0, 1). Since 1/ϕ is concave, 1 ϕ (x t ) ≥ t ϕ (y) + 1 -t ϕ (x) . (2.3)
The function ϕ is convex, hence ϕ (x) > 0 and ϕ (y) > 0 and so

1 ϕ (x t ) ≥ t ϕ (y) and 1 ϕ (x t ) ≥ 1 -t ϕ (x) .
This means

ϕ (y) ≥ t ϕ (x t ) and ϕ (x) ≥ (1 -t) ϕ (x t ) .
We can also rewrite (2.3) as

ϕ (x) ϕ (y) ≥ (t ϕ (x) + (1 -t) ϕ (y)) ϕ (x t ) .
Consider the function

F t (x, y) := t ϕ(y) + (1 -t) ϕ(x) -ϕ(x t )
and observe that

Hess(F t ) = (1 -t) ϕ (x) -(1 -t) 2 ϕ (x t ) -t (1 -t) ϕ (x t ) -t (1 -t) ϕ (x t ) t ϕ (y) -t 2 ϕ (x t )
is nonnegative since both diagonal terms are nonnegative and the determinant is nonnegative. The matrix Hess(F t ) is therefore nonnegative and F t is convex.

• We observe that

t E γ [w 1 ] + (1 -t) E γ [w 0 ] -E γ [t w 1 + (1 -t) w 0 ] = R d F t (w 1 , w 0 ) dγ -F t R d w 1 dγ, R d w 0 dγ
is nonnegative by Jensen's inequality, which proves the result.

Proof of Proposition 2.2. We claim that F γ1 = E γ1 satisfies (2.2). Indeed, let us consider

w t = t w + (1 -t) w 0 with w 0 := R d 2 w dγ 2 . A simple computation shows that d dt F γ1 [w t ] = R d 1 ϕ (w t ) (w -w 0 ) dγ 1 -ϕ R d 1 w t dγ 1 R d 1 (w -w 0 ) dγ 1 ,
and, as a consequence at t = 0,

d dt F γ1 [w t ] |t=0 = R d 1 ϕ (w 0 ) (w -w 0 ) dγ 1 -ϕ R d 1 w 0 dγ 1 R d 1 (w -w 0 ) dγ 1 .
Since w 0 does not depend on x 2 , an integration with respect to γ 2 concludes the proof of (2.2). From Lemma 2.1, we get

R d 2 E γ1 [w] dγ 2 ≥ E γ1 R d 2 w dγ 2 .
By definition of E γ1 , this means

R d 2 R d 1 ϕ(w) dγ 1 -ϕ R d 1 w dγ 1 dγ 2 ≥ R d 1 ϕ R d 2 w dγ 2 dγ 1 -ϕ R d 1 ×R d 2 w dγ 1 ⊗ γ 2 ,
ϕ-entropies for Fokker-Planck and kinetic Fokker-Planck equations 11 from which we deduce

R d 2 R d 1 ϕ(w) dγ 1 -ϕ R d 1 w dγ 1 dγ 2 + R d 1 R d 2 ϕ(w) dγ 2 -ϕ R d 2 w dγ 2 dγ 1 ≥ R d 1 ×R d 2 ϕ (w) dγ 1 ⊗ γ 2 -ϕ R d 1 ×R d 2 w dγ 1 ⊗ γ 2 .
This ends the proof of Proposition 2.2.

Proof of Theorem 2.1. The proof is an easy consequence of Proposition 2.2 and of the observation that

min{Λ 1 , Λ 2 } E γ1⊗γ2 [w] ≤ Λ 1 R d 2 E γ1 [w] dγ 2 + Λ 2 R d 1 E γ2 [w] dγ 1 ≤ R d 1 ×R d 2 ϕ (w) |∇ x1 w| 2 + |∇ x2 w| 2 dγ 1 ⊗ γ 2 ≤ R d 1 ×R d 2 ϕ (w) |∇w| 2 dγ 1 ⊗ γ 2 = I γ1⊗γ2 [w] .
As a concluding remark, we observe that tensorization is not limited to probability measures on R d . The main interest of such an approach when dealing with R d is that it is enough to establish the inequality when d = 1. In the case d = 1, sharp criteria can be found in ? (also see ? ). There are many related issues that can be traced back to the work of Muckenhoupt, e.g., ? and Hardy (see ? ).

Entropy -entropy production inequalities: perturbation results

Perturbing the measure in the case of a Poincaré inequality is essentially trivial. In the case of the logarithmic Sobolev inequality, this has been done by Holley and Stroock in ? . More general entropy functionals have been considered in ? , which cover all ϕ-entropies. Also see ?,? .

Assume that for some probability measure dγ and for some Λ > 0, Inequality

(1.3) holds, that is, Λ R d ϕ(w) dγ -ϕ(w) ≤ R d ϕ (w)|∇w| 2 dγ ∀ w ∈ H 1 (dγ) .
(2.4)

Here we denote by w the average of w with respect to dγ: w := R d w dγ. Assume that dµ is a measure which is absolutely continuous with respect to dγ and such that e -b dγ ≤ dµ ≤ e -a dγ for some constants a, b ∈ R. The statement below generalizes the one of Lemma 5.2 of ? . Lemma 2.3. Under the above assumption, if ϕ is a C 2 function such that ϕ > 0, then

e a-b Λ R d ϕ(w) -ϕ( w) -ϕ ( w)(w -w) dµ ≤ R d ϕ (w) |∇w| 2 dµ ∀ w ∈ H 1 (dµ) , where w := R d w dµ / R d dµ.
Proof. We start by observing that

e b R d ϕ (w)|∇w| 2 dµ ≥ R d ϕ (w)|∇w| 2 dγ = I γ [w] ≥ Λ E γ [w] = Λ R d ϕ(w) dγ -ϕ(w) = Λ R d (ϕ(w) -ϕ(w) -ϕ (w) (w -w)) dγ .
By convexity of ϕ, we know that ϕ(w) -ϕ(w) -ϕ (w) (ww) ≥ 0, so that

Λ E γ [w] ≥ Λ e a R d (ϕ(w) -ϕ(w) -ϕ (w) (w -w)) dµ = Λ e a R d (ϕ(w) -ϕ(w) -ϕ (w) ( w -w)) dµ .
By convexity of ϕ again, ϕ(w) + ϕ (w) ( ww) ≤ ϕ( w), which shows that

Λ E γ [w] ≥ Λ e a R d (ϕ(w) -ϕ( w)) dµ = e a Λ R d ϕ(w) -ϕ( w) -ϕ ( w)(w -w) dµ
and completes the proof.

Entropy -entropy production inequalities and linear flows

Let us consider the counterpart of the Ornstein-Uhlenbeck equation (1.2) on a smooth convex bounded domain Ω

∂w ∂t = L w := ∆w -∇ψ • ∇w , (2.5)
supplemented with homogenous Neumann boundary conditions

∇w • ν = 0 on ∂Ω ,
where ν denotes a unit outward pointing normal vector orthogonal to ∂Ω. Let us consider the measure dγ = Ω e -ψ dx -1 e -ψ dx. If w solves (2.5) with a nonnegative initial datum w 0 such that Ω w 0 dγ = 1, then mass is conserved so that Ω w(t, •) dγ = 1 for any t ≥ 0 and converges to 1 as t → +∞. The next question is how to measure the rate of convergence using the ϕ-entropy. For simplicity, let us assume that ϕ = ϕ p for some p ∈ [START_REF] Achleitner | On linear hypocoercive BGK models[END_REF][START_REF] Achleitner | Large-time behavior in nonsymmetric Fokker-Planck equations[END_REF]]. An answer is given by the formal computation of Section 1, adapted to the bounded domain Ω. Because of the boundary condition, it is straightforward to check that

d dt Ω w p -1 p -1 dγ = - 4 p Ω |∇w p/2 | 2 dγ
if p > 1 and a similar results holds when p = 1. Hence, if for some Λ > 0 we can prove that

Ω w p -1 p -1 dγ ≤ 4 p Λ Ω |∇w p/2 | 2 dγ for any w such that Ω w dγ = 1 , (2.6)
then we can conclude that Ω w p -1 p-1 dγ decays like e -Λ t . The main idea of the Bakry-Emery method, or carré du champ method, as it is exposed in ? is that (2.6) can be established using the flow itself, by computing d dt Ω |∇z| 2 dγ with z := w p/2 . Let us sketch the main steps of the proof.

As a preliminary observation, we notice that L is self-adjoint in L 2 (Ω, dγ) in the sense that

Ω w 1 (L w 2 ) dγ = - Ω ∇w 1 • ∇w 2 dγ = Ω (L w 1 ) w 2 dγ
and also that Here dσ denotes the surface measure induced by Lebesgue's measure on ∂Ω. We learn from Grisvard's lemma, see for instance Lemma 5.1 in ? or ? , that ∂Ω Hess z : ∇z ⊗ ν e -ψ dσ is nonpositive as soon as Ω is convex and ∇z • ν = 0 on ∂Ω. As soon as we know that either Hess ψ ≥ Λ Id for some Λ > 0, or the inequality

2 p (p -1) Ω |∇X| 2 dγ + Ω Hess ψ : X ⊗ X dγ ≥ Λ(p) Ω |X| 2 dγ ∀ X ∈ H 1 (Ω, dγ) d
holds for some Λ(p) > 0, which is a weaker assumption for any p > 1, then we obtain that

d dt Ω |∇z| 2 dγ ≤ -2 Λ(p) Ω |∇z| 2 dγ .
Of course we know that Λ(p) ≥ Λ . By convention, we take Λ(1) = Λ .

Proposition 2.3. Assume that p ∈ [1, 2], ϕ = ϕ p and, with the above notations,

Λ(p) > 0. If Ω is a smooth convex bounded domain in R d , then (2.6) holds with Λ = 2 Λ(p).
Proof. It is straightforward. In view of the above computations, we know that

d dt 4 p Λ Ω |∇w p/2 | 2 dγ - Ω w p -1 p -1 dγ ≤ 0 and lim t→+∞ Ω w p -1
p-1 dγ = lim t→+∞ Ω |∇w p/2 | 2 dγ = 0. This is enough to conclude that, for any t ≥ 0,

4 p Λ Ω |∇w p/2 | 2 dγ - Ω w p -1 p -1 dγ ≥ 0 .
We conclude this section with the unbounded case Ω = R d . For any given p ∈ [1, 2], let us assume that the inequality 2 p (p-1)

R d |∇X| 2 dγ+ R d Hess ψ : X ⊗ X dγ ≥ Λ(p) R d |X| 2 dγ ∀ X ∈ H 1 (R d , dγ) d
holds for some Λ(p) > 0. For p > 1, this assumption is a spectral gap condition on a vector valued Schrödinger operator: see for instance ? for further details. With this assumption in hand, we have the following functional inequality, which interpolates between the logarithmic Sobolev inequality and the Poincaré inequality.

Corollary 2.1. Assume that q ∈ [1, 2) and let us consider the probability measure dγ = e -ψ dx on R d . Then with Λ = Λ(2/q), we have

f 2 L 2 (R d ,dγ) -f 2 L q (R d ,dγ) 2 -q ≤ 1 Λ R d |∇f | 2 dγ ∀ f ∈ H 1 (R d , dγ) . ( 2

.8)

ϕ-entropies for Fokker-Planck and kinetic Fokker-Planck equations 15

Proof. By homogeneity, we know from Proposition 2.3 that

Ω w p -w p p -1 dγ ≤ 2 p Λ(p) Ω |∇w p/2 | 2 dγ
for all w such that f = w p/2 . Here we take p = 2/q. The conclusion holds by approximating R d by a growing sequence of bounded convex domains.

An equivalent form of (2.8) is

I[w] ≥ Λ E[w] ∀ w ∈ H 1 (R d , dγ) such that R d w dγ = 1 (2.9)
with the notation of Section 1, ϕ = ϕ p and p = 2/q ∈ [1, 2].

Remark 2.1. The optimality of the constant Λ = 1 in (2.8) is easy to obtain when

ψ(x) = 1 2 |x| 2 . With q = 1, (2.8) is the Gaussian Poincaré inequality f -f 2 L 2 (R d ,dγ) ≤ R d |∇f | 2 dγ ∀ f ∈ H 1 (R d , dγ) with f = R d f dγ , with equality if f = f 1 , f 1 (x) = x 1
. By taking the limit as q → 2 -in (2.8), we recover Gross' logarithmic Sobolev inequality

R d f 2 log f 2 f 2 L 2 (R d ,dγ) dγ ≤ 2 R d |∇f | 2 dγ ∀ f ∈ H 1 (R d , dγ) .
For any q ∈ [1, 2), the equality case in (2.8) with Λ = 1 is achieved by considering 1 + ε f 1 as a test function in the limit as ε → 0.

From the point of view of the evolution equation, it is easy to see that the equality in (2.6) is achieved asymptotically as t → +∞ by taking w = u/u where u is the solution of (1.4) given by u(t, x) = u (xx (t)) with x (t) = x 0 e -t for any fixed x 0 ∈ R d .

Improved entropy -entropy production inequalities

In the proof of Proposition 2.3, the term R d Hess z -∇z ⊗ ∇z/z 2 dγ has been dropped. In some cases, one can recombine the other terms differently and obtain an improved inequality if q ∈ (1, 2). See ? (and also ? for a spectral point of view or ? in the case of the sphere). The boundary term ∂Ω Hess z : ∇z ⊗ ν e -ψ dσ may also be of importance, as it is suggested in nonlinear problems by ? . Let us give an example of an improvement, based on ? , in the special case ψ(x) = |x| 2 /2. Using Hess ψ = Id, after approximating R d by bounded domains, we obtain that 1 2

d dt R d |∇z| 2 dγ + R d |∇z| 2 dγ ≤ - R d Hess z - 2 -p p ∇z ⊗ ∇z z 2 dγ - 2 p κ p R d |∇z| 4 z 2 dγ
with κ p = (p -1) (2 -p)/p. A simple Cauchy-Schwarz inequality shows that

R d |∇z| 2 dγ 2 ≤ R d |∇z| 4 z 2 dγ R d z 2 dγ .
With the notations of Section 1, we have

R d z 2 dγ = R d w p dγ = 1 + (p -1) E[w] and R d |∇z| 2 dγ = p 4 I[w] so that 1 2 d dt R d |∇z| 2 dγ + R d |∇z| 2 dγ ≤ - 2 p κ p R d |∇z| 2 dγ 2 R d |z| 2 dγ can be rewritten as d dt I[w] + 2 I[w] ≤ -κ p I[w] 2 1 + (p -1) E[w]
.

(2.10)

We recall that we consider here the case ϕ = ϕ p , p ∈ (1, 2), so that κ p is positive and we can take advantage of (2.10) to obtain an improved version of Corollary 2.1.

The following result follows the scheme of Theorem 2 in ? .

Proposition 2.4. Assume that q ∈ (1, 2) and let us consider the Gaussian probability measure dγ = (2π) -d/2 e -|x| 2 /2 dx. Then there exists a strictly convex function F on R + such that F (0) = 0 and F (0) = 1, for which

1 q F q f 2 L 2 (R d ,dγ) -1 2 -q ≤ ∇f 2 L 2 (R d ,dγ) for any f ∈ H 1 (R d , dγ) such that f L q (R d ,dγ) = 1.
Proof. The proof follows the strategy of ? . Let e(t) := Since lim t→+∞ e (t) + 2 F e(t) = 0, we have shown that e + 2 F e ≤ 0 for any t ≥ 0. This is true in particular at t = 0, with z(t = 0, •) = f .

From the point of view of entropy -production of entropy inequalities, we have obtained that

I[w] ≥ 2 F (E[w])
where F is a strictly convex function such that F (0) = 0 and F (0) = 1. Using the homogeneity and substituting f / f L q (R d ,dγ) to f , similar estimates have been used in ? to prove that

2 (2-q) 2 f 2 L 2 (R d ,dγ) -f 2(2-q) L q (R d ,dγ) f 2(q-1) L 2 (R d ,dγ) ≤ ∇f 2 L 2 (R d ,dγ) ∀ f ∈ H 1 (R d , dγ) .

Interpolation inequalities: comments and extensions

The inequality of Corollary 2.1 appears in many papers. It is proved for the first time by the carré du champ method and any q ∈ [1, 2] in ? in the case of a compact manifold, but special cases were known long before. For instance the case q = 2 corresponding to the logarithmic Sobolev inequality can be traced back to ?,? (also see ?,? for related issues) but was already known as the Blachmann-Stam inequality ? : see ?,? for a more detailed historical account. The case q = 1 when ψ(x) = 1 2 |x| 2 is known as the Gaussian Poincaré inequality. It appears for instance in ? but was probably known much earlier in the framework of the theory of Hermite functions. In the case q ∈ (1, 2) when ψ(x) = 1 2 |x| 2 , we may refer to ? for a proof based on spectral methods, which has been extended in ? to more general potentials.

One of the technical limitations of the carré du champ method is the difficulty of controlling the boundary terms in the various integrations by parts. In the above proof, we used Grisvard's lemma for convex domains. Alternative methods, which will not be exposed here, rely on the properties of Green's functions, or use direct spectral estimates.

Let us list some possible extensions: • In Corollary 2.1, for any given q ∈ [1, 2], we need that Λ(p) is positive only for p = 2/q. The condition for p = 1, which is equivalent to Hess ψ ≥ Λ(1) Id with Λ(1) > 0, is not required unless q = 2. For any q < 2, the positivity condition of Λ(2/q) is a nonlocal condition, which allows ψ to be a non-uniformly strictly convex potential: see ? for details.

• The case of unbounded convex domains can be considered. Reciprocally, according to ? , the case of a bounded convex domain Ω can be deduced from the Euclidean case, by approximating a function ψ which takes the value +∞ on Ω c by smooth locally bounded potentials.

• Spectral methods can be used to establish that the family of inequalities of Corollary 2.1 interpolates between the logarithmic Sobolev inequality and the Poincaré inequality: this approach has been made precise in ?,? , with extensions in ?,? .

• Exhibiting a whole family of Lyapunov functionals for the same evolution equation needs an explanation that has been given in ?,? : to each entropy, we associate a notion of distance such that the equation appears as the gradient flow of the entropy.

In the context of linear diffusions and Markov processes, ϕ-entropies are very natural objects which put the Gibbs entropy and the quadratic form associated to the Poincaré inequality in a common framework. It is therefore evident to ask the same question in a kinetic framework involving a degenerate diffusion operator coupled to a transport operator. Much less has been done so far and the next section is a contribution to the issue of optimal rates of convergence measured by ϕ p -entropies, with a special emphasis on p = 1, 2.

Sharp rates for the kinetic Fokker-Planck equation

In this section, our goal is to provide a computation of the sharp exponential rate in Proposition 1.1 and establish the improvement of Theorem 1.1 by generalizing the estimate of Proposition 2.4 to the kinetic setting. The method follows the strategy of Section 3 of ? in case p = 2, which is sometimes referred to as the H 1 hypocoercivity method of C. Villani. This method is also known to cover the case p = 1. We extend it to any p ∈ [1, 2] and compute the precise algebraic expressions, which allows us to identify the sharp rate. Similar computations have been done in ?,?,?,?,? . According to ? (see earlier references therein), the Green function associated with (1.5) is a Gaussian kernel, so that integrations by parts can be performed on R d × R d without any special precaution.

H 1 hypocoercive estimates

Using the notation of Section 1, our strategy is to consider the solution h = g p/2 of (1.7), where g = f /f , define

J [h] := R d |∇ v h| 2 dµ + 2 λ R d ∇ v h • ∇ x h dµ + ν R d |∇ x h| 2 dµ
and adjust the parameters λ and ν in order to maximize λ = λ (λ, ν) > 0 so that

d dt J [h(t, •, •)] ≤ -λ (λ, ν) J [h(t, •, •)] .
Since (1.6) is linear and preserves positivity, we recall that we can assume that g is nonnegative and such that g L 1 (R d ×R d ,dµ) = 1. Let us define the notations:

H vv = ∂ 2 h ∂v i ∂v j 1≤i,j≤d , H xv = ∂ 2 h ∂x i ∂v j 1≤i,j≤d , M vv = ∂ √ h ∂v i ∂ √ h ∂v j 1≤i,j≤d , M xv = ∂ √ h ∂x i ∂ √ h ∂v j 1≤i,j≤d .
We start by observing that, up to a few integrations by parts, we obtain the identities

1 2 d dt R d |∇ v h| 2 dµ = - R d ∇ v h • ∇ v (v • ∇ x h -x • ∇ v h) dµ + R d ∇ v h • ∇ v (∆ v h -v • ∇ v h) dµ + 2 p -1 R d ∇ v h • ∇ v |∇ v h| 2 h dµ = - R d ∇ v h • ∇ x h dµ - R d H vv 2 dµ + R d |∇ v h| 2 dµ + κ R d H vv : M vv -2 M vv 2 dµ (3.1) with κ = 8 (2 -p)/p, 1 2 d dt R d |∇ x h| 2 dµ = - R d ∇ x h • ∇ x (v • ∇ x h -x • ∇ v h) dµ + R d ∇ x h • ∇ x (∆ v h -v • ∇ v h) dµ + 2 p -1 R d ∇ x h • ∇ x |∇ v h| 2 h dµ = R d ∇ v h • ∇ x h dµ - R d H xv 2 dµ + κ R d H xv : M xv -2 M xv 2 dµ , (3.2)
and

d dt R d ∇ v h • ∇ x h dµ = R d |∇ v h| 2 dµ - R d |∇ x h| 2 dµ - R d ∇ v h • ∇ x h dµ -2 R d H vv : H xv dµ + κ R d (H vv : M xv + H xv : M vv -4 M vv : M xv ) dµ . (3.3)
Collecting these estimates shows that

-1 2 d dt J [h(t, •, •)] = -1 2 d dt R d |∇ v h| 2 dµ + 2 λ R d ∇ v h • ∇ x h dµ + ν R d |∇ x h| 2 dµ = (1 -λ) R d |∇ v h| 2 dµ + (1 + λ -ν) R d ∇ v h • ∇ x h dµ + λ R d |∇ x h| 2 dµ + R d H vv 2 dµ -κ R d H vv : M vv -2 M vv 2 dµ + 2 λ R d H vv : H xv dµ -κ λ R d (H vv : M xv + H xv : M vv -4 M vv : M xv ) dµ + ν R d H xv 2 dµ -κ ν R d H xv : M xv -2 M xv 2 dµ
where κ = 8 (2 -p)/p. This can be rewritten as

-1 2 d dt R d X ⊥ • M 0 X dµ = R d X ⊥ • M 1 X dµ + R d Y ⊥ • M 2 Y dµ
where

M 0 = 1 λ λ ν ⊗ Id R d , M 1 = 1 -λ 1+λ-ν 2 1+λ-ν 2 λ ⊗ Id R d and M 2 =     1 λ -κ 2 -κ λ 2 λ ν -κ λ 2 -κ ν 2 -κ 2 -κ λ 2 2 κ 2 κ λ -κ λ 2 -κ ν 2 2 κ λ 2 κν     ⊗ Id R d ×R d
are bloc-matrix valued functions of (λ, ν), and

X = (∇ v h, ∇ x h) , Y = (H vv , H xv , M vv , M xv ) .
The problem is reduced to a problem of linear algebra, namely to maximize

λ (λ, ν) := min X∈R 2d X ⊥ • M 1 (λ, ν) X X ⊥ • M 0 (λ, ν) X
on the set of parameters (λ, ν) ∈ R 2 such that min

Y ∈R 2d ×R 2d Y ⊥ • M 2 Y Y 2 ≥ 0 .
Here X and Y now arbitrary vectors and matrices respectively in R 2d and R 2d ×R 2d . Elementary computations show that λ and ν must satisfy the condition λ 2 ≤ ν and also that λ (λ, ν) achieves its maximum at (λ, ν) = ( 1 2 , 1), so that λ ( 1 2 , 1) = 1 2 . For (λ, ν) = ( 12 , 1), M 1 ( 1 2 , 1) = 1 2 M 0 ( 1 2 , 1) and the eigenvalues of M 2 ( 1 2 , 1) are given as a function of κ = 8 (2 -p)/p by

λ 1 (κ) := 1 4 2 κ + 1 -5 κ 2 -4 κ + 1 , λ 2 (κ) := 3 4 2 κ + 1 -5 κ 2 -4 κ + 1 , λ 3 (κ) := 1 4 2 κ + 1 + 5 κ 2 -4 κ + 1 , λ 4 (κ) := 3 4 2 κ + 1 + 5 κ 2 -4 κ + 1 .
In the range p ∈ [START_REF] Achleitner | On linear hypocoercive BGK models[END_REF][START_REF] Achleitner | Large-time behavior in nonsymmetric Fokker-Planck equations[END_REF], which means κ ∈ [0, 8], they are all nonnegative: see Fig. 1. Since λ 1 (κ) is the lowest eigenvalue, we have proved the following result.

Lemma 3.1. With the above notations and (λ, ν) = ( 1 2 , 1), we have the estimate

R d X ⊥ • M 1 X dµ + R d Y ⊥ • M 2 Y dµ ≥ 1 2 R d X ⊥ • M 0 X dµ + 1 4 2 κ + 1 -5 κ 2 -4 κ + 1 |Y | 2 .
ϕ-entropies for Fokker-Planck and kinetic Fokker-Planck equations 21

Proof of Proposition 1.1

Assume that h solves (1.7). With (λ, ν) = ( 1 2 , 1), we deduce from Lemma 3.1 that J [h] is defined by (1.9). Then it satisfies the differential inequality

d dt J [h(t, •, •)] ≤ -J [h(t, •, •)] ,
from which we deduce that

J [h(t, •, •)] ≤ J [h(0, •, •)] e -t ∀ t ≥ 0 .
Using (1.3) with dγ = µ dx dv, λ = 1 and ϕ = ϕ p for any p ∈ [1, 2] (also see Remark 2.1), we obtain that

E[h(t, •, •)] ≤ J [h 0 ] e -t ∀ t ≥ 0 if h is the solution of (1.7) with initial datum h 0 .
The optimality of the rate is established by considering an initial datum which is a decentred stationary solution. With the notations of Section 1, let

f 0 (x, v) = f (x -x 0 , v -v 0 ) ∀ (x, v) ∈ R d × R d
for some (x 0 , v 0 ) = (0, 0). The reader is invited to check that

f (t, x, v) = f x -x (t), v -v (t) with    x (t) = cos √ 3 2 t x 0 + 2 √ 3 sin √ 3 2 t v 0 + x0 2 e -t 2 , v (t) = - √ 3 2 sin √ 3 2 t x 0 + v0 2 + cos √ 3 2 t v 0 e -t 2 , (3.4)
solves (1.5). Now let us compute the entropy as t → +∞: with g = f /f and ϕ = ϕ p , we obtain that, as t → +∞,

E[g(t, •, •)] = R d ×R d ϕ p (g) dµ = p 2 R d ×R d |g -1| 2 dµ (1 + o(1)) = p 2 |x (t)| 2 + |v (t)| 2 (1 + o(1)) = O e -t .
This proves that the rate e -t of Proposition 1.1 is optimal and completes the proof.

Compared to the proof of Proposition In terms of a and c, the inequality b 2 = (a + cj) 2 ≤ a c means that the problem is constrained to the interior of an ellipse, and that a = 0 if and only if c = j: see Fig. 2. Finally, let us observe that we have the following property.

H vv 2 -κ H vv : M vv + 2 κ M vv 2 ≥ 0 , H xv 2 -κ H xv : M xv + 2 κ M xv 2 ≥ 0 , with κ = 8 (2 -p)/p. Let us define a := e t R d |∇ v h| 2 dµ , b := e t R d ∇ v h • ∇ x h dµ , c := e t R d
Lemma 3.2. Assume that p ∈ [1, 2], ψ(x) = |x| 2 /2 and let h be a solution of (1.7) with initial datum h 0 ∈ L 1 ∩ L p (R d , dγ). With the above notations, if for some t 0 > 0, a(t 0 ) = 0 and j(t 0 ) = 0, then for any t > t 0 with tt 0 small enough, we have a(t) > 0.

Proof. From the equivalence of (1.5) and (1.7), we know that h is smooth because of the expression of Green's function. By definition of b and j, we have that b(t 0 ) = 0 and c(t 0 ) = j(t 0 ) > 0. Since a(t 0 ) = 0 means that h does not depend on v, we know that d j dt (t 0 ) = j(t 0 ) > 0, hence proving that a(t) > 0 for tt 0 > 0, small, because of the condition b 2 ≤ a c and d c dt ≤ 0, which means that t → (a(t), c(t)) is constrained to the interior of the ellipse of Fig. 2.

Proof of Theorem 1.1

Let us consider the Fisher information functional as defined in (1.10). A computation shows that

- 1 2 d dt J λ(t) [h(t, •)] = X ⊥ • M 1 X - 1 2 λ (t) X ⊥ • 0 1 1 0 X + Y ⊥ • M 2 Y
where M 0 , M 1 and M 2 are defined as before, with ν = 1, and

X = (∇ v h, ∇ x h), Y = (H vv , H xv , M vv , M xv ).
We take of course λ = λ(t). We know that

Y ⊥ • M 2 Y ≥ λ 1 (p, λ) |Y | 2 for some λ 1 (p, λ) such that λ 1 (p, 1/2) = 1 4 2 κ + 1 - √ 5 κ 2 -4 κ + 1 > 0 if p ∈ (1, 2
), and κ = 8 (2-p)/p. For any p ∈ (1, 2), by continuity we know that λ

1 (p, λ) > 0 if λ -1/2 > 0 is taken small enough. From |Y | 2 ≥ M vv 2 and, by Cauchy-Schwarz, R d |∇ v h| 2 dµ 2 ≤ R d h 2 dµ R d M vv 2 dµ ≤ c 0 R d M vv 2 dµ
where c

0 := 1 + (p -1) E[h 2/p 0 ], we obtain - 1 2 d dt J λ(t) [h(t, •)] ≥ X ⊥ • M 1 X + 1 2 λ (t) X ⊥ • M 0 X + ε X ⊥ • M 3 X with ε = λ 1 (p, λ) c -1 0 R d |∇ v h| 2 dµ and M 3 = 1 0 0 0 ⊗ Id R d .
We recall that a is defined by a = e t R d |∇ v h| 2 dµ is positive except for isolated values of t > 0. Our goal is to find λ(t) and ρ(t) > 1/2 such that

X ⊥ • M 1 X - 1 2 λ (t) X ⊥ • 0 1 1 0 X + ε X ⊥ • M 3 X ≥ ρ(t) X ⊥ • M 0 X for any X ∈ R 2d .
To establish the existence of ρ > 1/2 a.e., we proceed in several steps. • If a ≥ a for some constant a > 0, then we define ε(t) = ν e -t with ν = λ 1 (p, λ) c -1 0 a , λ(t) = (1+ε(t))/2 and ρ(t) = 1 2 (1+ν/(ν +3 e t )). The same estimate holds on any subinterval of R + .

• If a(t 0 ) = 0 for some t 0 ≥ 0, then in a neighborhood of (t 0 ) + , we can solve

dλ dt = ν ε(t) , λ(t 0 ) = 1 2 .
An eigenvalue computation shows that

M 1 + 1 2 ν ε M 0 + ε M 3 ≥ ζ(ε, λ, ν) M 0 with ζ 0, 1 2 , ν = 1 2 , ∂ζ ∂ε 0, 1 2 , ν = 2 + √ 3 -2 ν 3 , ∂ζ ∂λ 0, 1 2 , ν = - 2 √ 3 .
We choose an arbitrary ν ∈ (0, 1+ √ 3/2). Since 0 < λ(t)-1/2 = o(ε(t)) for t-t 0 > 0, small enough, this guarantees that ρ(t) = ζ (ε(t), λ(t), ν) satisfies ρ(t) > 1/2 on a neighborhood of (t 0 ) + .

• If ζ(t 0 ) = 0 for some t 0 > 0, then in a neighborhood of (t 0 ) -, we proceed as above with some ν < 0.

• If (t n ) n∈N is the increasing sequence of points such that a(t n ) = 0 and if a(t) > 0 for any t ∈ R + such that t = t n for any n ∈ N, we can choose a constant a , small enough, on any interval (t n , t n+1 ) and glue the above solutions to obtain a function ρ(t) > 1/2 on (0, t 0 ) and ∪ n∈N (t n , t n+1 ). It is an open question to decide if there is an increasing sequence, finite or infinite, of times t n such that a(t n ) = 0, or if a(t) is positive for any t > 0. We can of course impose that a(t 0 ) = 0 at t 0 = 0 by taking an initial datum h 0 which does not depend on v. If such a sequence (t n ) n∈N exists, then we know that λ(t n ) = 1/2 so that we have the remarkable decay estimate for any p ∈ (1, 2). As far as a is concerned, we expect that it has some oscillatory behaviour as indicated by the vector field in Fig. 2, but since terms involving Y are neglected, this is so far formal. In any case, we can choose λ(t) such that lim t→+∞ λ(t) = 1/2. This concludes the proof of Theorem 1.1.

Concluding remarks

Even if the global rate cannot be improved because it is determined by the large time asymptotics, at any finite time the instantaneous rate of decay is strictly higher in the case of the diffusions studied in Sections 2.4-2.5, or at least higher at almost any time in the case of the kinetic equation, according to Theorem 1.1.

As t → +∞, Theorem 1.1 provides us with an improved estimate of the leading order term. The exponential decay rate cannot be improved as shown by (3.4), but we prove that there is a constant less than 1 to be taken into account. This observation is reminiscent of what happens for nonlinear diffusions of porous medium or fast diffusion type, which goes as follows. When looking at the relative entropy with respect to the best matching (in the sense of relative entropy) profiles, it turns out that there is a delay τ compared to the relative entropy with respect to a fixed Barenblatt profile. As a result, we obtain a multiplicative factor e -τ corresponding to an improved estimate in an asymptotic expansion as t → +∞ ? . We have a similar property when we study the large time behavior of the solutions of (1.6) using a ϕ p -entropy for any given p ∈ (1, 2).

The key estimate of Theorem 1.1 asserts that

d dt J λ(t) [h(t, •)] ≤ -2 ρ(t) J λ(t) [h(t, •)] ≤ -J λ(t) [h(t, •)]
where the last inequality is strict for almost any value of t ≥ 0 (unless h is a stationary solution). Now, let us consider the large time asymptotics and define τ := lim t→+∞ 2 t 0 ρ(s) dst .

We cannot expect that τ = +∞ for any initial datum but at least show that τ is positive (unless h is a stationary solution), so that for large values of t we have

J 1/2 [h(t, •)] e -τ J 1/2 [h 0 ] e -t . (3.5)
For instance, in case of (3.4), one can prove that ρ(t) -1/2 is of the order of e -t and τ is finite. With e -τ < 1, (3.5) is anyway a strict improvement of the usual estimate as t → +∞. The improvement of Theorem 1.1 is obtained only for almost any time: according to Lemma 3.2, the optimal decay rate could eventually be realized at an increasing sequence of times t n + ∞, but the solution will then deviate and temporarily regain a faster decay rate. Qualitatively, this comes from the oscillations in the phase space corresponding to the ODE associated with the vector field shown in Fig. 2. Such a pattern is consistent with what is known of the rates measured by hypocoercive methods in kinetic equations.

properties of the ϕ-entropies and various computations based on the Bakry-Emery method, which took place at the occasion of a course taught by C. Mouhot on hypocoercivity methods. Both authors thank an anonymous referee for interesting comments and suggestion which lead to improvements of this article. c 2018 by the authors. This paper may be reproduced, in its entirety, for non-commercial purposes.

[ 7 )Ω∂Ω

 7 ∇, L] = -Hess ψ . Using w = z 2/p we deduce from (2We adopt the convention that a • b = d i=1 a i b i if a = (a i ) 1≤i≤d and b = (b i ) 1≤i≤d are two vectors with values in R d . If m = (m i,j ) 1≤i,j≤d and n = (n i,j ) 1≤i,j≤d are two matrices, then m : n = d i,j=1 m i,j n i,j . Also a ⊗ b denotes the matrix (a i b j ) 1≤i,j≤d . We shall use |a| 2 = a • a and m 2 = m : m for vectors and matrices respectively. With these notations, let us use (2.7Hess ψ : ∇z ⊗ ∇z dγ + ∂Ω Hess z : ∇z ⊗ ν e -ψ dσ Hess z : ∇z ⊗ ν e -ψ dσ .

Fig. 1 .

 1 Fig. 1. Plot of the eigenvalues of M 2 ( 1 2 , 1) as a function of κ.

|∇ x h| 2

 2 dµ , and j := a + b + c . We deduce from (3.1), (3.2) and (3.3) that d a dt ≤ a -2 (jc) , dc dt ≤ 2 (ja) -c and d j dt ≤ 0 while we know by definition of a, b and c and by the Cauchy-Schwarz estimate that a ≥ 0 , c ≥ 0 and b 2 ≤ a c .

Fig. 2 .

 2 Fig. 2. Plot of the vector field associated with the ODEs d a dt = a -2 (j -c) and d c dt = 2 (j -a) -c. The coordinates are a/j (horizontal axis) and c/j (vertical axis). The two straight lines intersecting at the center of the ellipse are defined by 2 (j -a) -c = 0 and a -2 j + 2 c = 0.

J 1 2 [ 2 [ 2 [

 222 h(t n+1 , •)] ≤ J 1 h(t n , •)] e -2 t n+1 tn ρ(s) ds < J 1 h(t n , •)] e -(tn+1-tn)

  1.1, a refined estimate can be obtained by observing that, in the computation of d dt R d |∇ v h| 2 dµ and d dt R d |∇ x h| 2 dµ, we have

Acknowledgments

This work has been partially supported by the Projects Kibord and EFI (J.D.) of the French National Research Agency (ANR). The first author (J.D.) thanks J.-P. Bartier and B. Nazaret for fruitful discussions on, respectively, the tensorization


Références

Introduction

La représentation des connaissances biologiques sous la forme d'un schéma ou croquis est courante. Cependant au vu des connaissances qui s'accumulent au fil des années, la complexité devient si importante, qu'il est nécessaire d'utiliser les outils mathématiques et informatiques pour pouvoir les exploiter et ainsi en tirer des informations. Il existe à ce jour une méthode pour permettre de simplifier les réseaux ou de les rendre exploitables, les modules. Les méthodes existantes pour déterminer où se trouvent les modules au sein des réseaux, se basent actuellement sur des informations biologiques, un critère de temps et même sur des équations mathématiques. L'objectif de ce stage est d'explorer une nouvelle méthode, basée sur une propriété mathématique, en l'appliquant à un réseau de grande taille : MAPK , en voulant au final pouvoir réduire ce réseau et le rendre exploitable. A l'origine de ce choix, il y a la collaboration entre Anne Siegel et Ovidiu Radulescu de l'équipe Symbiose à l'IRISA qui ont développé la méthode lors d'une publication précédente, et Upinder Bhalla du National Centre for Biological Sciences à Bangalore en Inde qui travaille beaucoup sur le système biologique de MAPK. Lors de ce stage, comme dans tout travail de recherche, la recherche bibliographique a été importante, et les informations qui sont nécessaires pour comprendre l'objectif final du stage sont nombreuses. Alors dans un premier temps, on va présenter les informations connues sur la notion de modules ainsi que les méthodes jusque là utilisées pour les détecter au sein d'un réseau. Ensuite on présentera le réseau biologique en lui même afin de bien repérer les difficultés qu'un tel réseau représente, ce qui permettra finalement de pouvoir présenter le travail effectué lors de ce stage, en présentant le modèle implémenté, les difficultés rencontrées et les résultats obtenus.

Module

Lorsqu'on regarde les différents réseaux biologiques disponibles, on remarque rapidement que si certains, le plus souvent de petite taille, semblent aisés à comprendre, d'autres qui représentent une grande quantité de connaissances, peuvent sembler difficilement analysables instinctivement. C'est pourquoi, pour répondre à ce problème, la notion de module est apparue. Par définition, un module est dans un réseau, un regroupement de sommets. L'explication de ce regroupement est variable. Il existe différentes méthodes qui permettent de regrouper des sommets. La première que l'on utilise est celle qui est la plus intuitive. On se sert de la biologie pour déterminer quels sommets seront regroupés sous la forme d'un module. Par exemple, en biologie si des interactions sont compartimentées, on utilisera ces compartiements naturels pour délimiter un module. On aura ainsi une cellule qui contiendra un Fig. 1 -Schéma montrant le principe de la boite noire(en haut) et schéma montrant ce qu'un module peut cacher en son sein, avec la possibilité qu'un module soit un regroupement de modules(en bas).Exemple tiré des publications de [START_REF] Sontag | Molecular systems biology and control[END_REF] module mitochondrial, et un module pour le noyau par exemple. D'un autre côté, le regroupement en module n'est pas toujours aussi intuitif, et on regroupera ces sommets en modules soient en se basant sur des données biologiques, autres que le compartiment naturel, ou bien suivant une application mathématique. Si avec les données biologiques, l'apport se fait d'un point de vue fonctionnel, c'est à dire chercher les circuits dans un réseau et déterminer les états d'équilibre, comme nous le verrons, en ce qui concerne les applications mathématiques, permettant de trouver des modules n'ayant pas forcément de sens biologique, leurs intérêts résident dans la nécessité de réduire les grands réseaux pour pouvoir les exploiter, c'est ce que permettent les échelles de temps et les systèmes monotones que nous allons voir.

Pour donner une image simple de ce qu'est un module, on prend celle de la boite noire, qui accepte des informations en entrée, et en fournit d'autres en sortie.

Ce qui se passe entre les entrées et les sorties est masqué mais on sait que cette boite noire simule le comportement de plusieurs sommets du réseau biologique qui a été ainsi simplifié avec l'aide des modules comme le montre la figure 1.

L'important lorsque l'on conçoit un module, est de savoir comment simuler le comportement. Cette réponse est fournie par une équation mathématique qui permet de transformer les paramètres pour en faire des données de sorties.

Première méthode de réduction : les échelles de temps

La première méthode pour la détection de modules, existe dans les faits depuis longtemps, et est utilisée par les chimistes régulièrement. Il s'agit d'exploiter les différentes échelles de temps pour 'équilibrer certaines variables du système.Un exemple classique est l'obtention de l'équation de Michaelis Menten

d[ES] dt = k 1 .[E].[S] -k -1 [ES] -k 2 [ES] = 0 où k 1 , k -1 et k 2 correspondent
[ES] = [E][S] K m ,où K m équivaut à k -1 +k 2 k 1
, qui nous permet d'avoir :

[ES] = ([E 0 ] -[ES]).[S] K m ce qui permet d'avoir ensuite [ES] = [E 0 ]. [S] K m + [S]
Cette concentration Enzyme-Substrat va nous servir lorsque l'on va s'intéresser à la partie droite de la réaction type, car en partant d'une équation exprimant la concentration de P en fonction de la concentration du Substrat de la réaction (3),

d[P ] dt = k 3 [ES]
le complexe Enzyme-Substrat, on réarrange le tout pour connaitre la concentration en produit exprimée en fonction de la concentration totale d'enzyme dans le milieu et la concentration en Substrat :

d[P ] dt = k 2 .[E 0 ]. [S] K m + [S]
Ainsi on a réussi à simplifier notre réaction type de l'action enzymatique sur un substrat pour obtenir un produit, en calculant l'équation représentant une réaction(4) plus simple : Substrat donne Produit par l'action d'Enzyme, le complexe intermédiaire [ES ayant disparu du système.. Fig. 3 -Schéma : Exemple de circuit positif( à gauche) : Opéron lactose, extrait de [START_REF] Yildirim | [END_REF], et exemple de circuit négatif type( à droite),extrait de [START_REF] Jong | Modélisation analyse et simulation des réseaux génétiques[END_REF] 1.3 Deuxième méthode de réduction :Circuits positifs et négatifs La deuxième méthode connue pour permettre de trouver des modules au sein d'un réseau, est basée sur l'analyse des circuits pouvant exister dans un système biologique.

Définitions On évoque le terme de circuit dans les réseaux lorsque qu'il existe une boucle ou un cycle entre des sommets du réseau. Le terme de positif ou négatif, correspond en fait, à l'impact qu'a ce cycle sur les concentrations des produits. On parlera de circuit positif, lorsque les produits du cycle concerné interagissent et qu'au final cela leur est favorable, c'est à dire que leur concentration augmente, comme il est montré dans la partie gauche de la figure 3. En biologique on parle de rétrocontrôle positif. A l'opposé, le circuit négatif correspond à une interaction entre les produits du cycle qui conduit à l'augmentation de la concentration d'un produit qui a un effet négatif sur la production des autres produits, on parle alors en biologie de retrocontrôle négatif, et on peut en voir un exemple dans la partie droite de la figure 3. Ces circuits peuvent être remplacés par un module simulant leurs comportements. Si on prend un exemple de circuit positif comme l'opéron lactose les équations différentielles existent et permettent ainsi de faire notre réduction de ce réseau. Et dans le cas d'un circuit négatif, il existe la méthode de Goodwin qui permet de simuler ce type d'interactions comme décrit par [START_REF] Pécou | Mathematical comments on baisc topics in systems biology[END_REF].

Règle de René Thomas Il existe une règle que l'on utilise pour trouver des circuits au sein d'un réseau. En effet en 1983, René Thomas a avancé le principe stipulant que si un système biologique admet un unique état d'équilibre, alors on en conclut que ce système contient un circuit négatif. De même, si en fonction des concentrations intiales, un système admet deux états stables, alors on en conclut que ce système possède un circuit positif.

Troisème méthode de réduction : Systèmes monotones

La troisème méthode qui permet de détecter les modules est celle proposée par [START_REF] De Leenheer | A tutorial on monotone systems-with an application to chemical reaction networks[END_REF] : les systèmes monotones. Un système monotone signifie que si on prend deux paramètres de valeur différente et que l'on peut les classer l'un par rapport à l'autre, en sortie de système les résultats correspondants respecteront ce classement, comme l'explique la figure 4. Si un système est monotone, alors on en déduit qu'il vérifie un système d"'Entrées-Sorties".

Les systèmes monotones sont généralement utilisés pour les réseaux avec interactions positives, mais on les utilise aussi pour les réseaux avec interactions négatives, avec une subtilité. On va utiliser une décomposition en deux systèmes monotones ce qui permet de simuler le comportement de l'interaction négative.

Objectif du stage

Lors de ce stage, on va utiliser une nouvelle approche qui consiste à utiliser un théorème d'unicité d'équilibre partiel pour définir des modules permettant d'être réduit pour la théorème des fonctions implicites. Ceci sera developpé en partie 3.

Modèle MAPK

Le réseau biologique qui nous a intéressé pour tester la nouvelle méthode de détection de module est celui de la Mitogen-activated Protein Kinase(MAPK)(ou Mitogen Associated Protein Kinase). L'intérêt principal de ce choix est que MAPK est un réseau très largement étudié, et que les bases de données contiennent énormément d'informations dessus, ce qui en fait un choix intéressant pour développer un outil fiable que l'on pourrait réutiliser pour d'autres modèles moins connus. Nous allons tout d'abord présenter les informations connues sur MAPK puis s'intéresser à deux modèles en particulier celui de Boris Kholodenko et ,particulièrement,celui de Upinder Bhalla.

Informations existantes

MAPK est un système biologique très étudié, et les informations disponibles sont nombreuses, nous allons ainsi pouvoir nous intéresser aux informations biologiques sur ce réseau, puis analyser les implémentations informatiques, avec le logiciel Genesis, et mathématiques, avec les modèles de Kholodenko et Bhalla. Un modèle biologique qui permet de retrouver des circuits positifs et négatifs est celui proposé pour la cascade de la protein MAPK. Cette cascade a un rôle de transduction du signal dans les cellules eucaryotes. Elle est ainsi présente dans les cellules d'organismes allant de la levure aux mammifères. Plus précisément, la cascade MAPK, comme décrite par [START_REF] Bhalla | Map kinasephosphatase as a locus of flexibility in a mitogenactivated protein kinase signaling network[END_REF] sert de relais entre des stimulis extérieurs à la cellule depuis la membrane plasmique et les cibles situées dans le cytoplasme. Ceci lui permet de jouer un rôle chez les cellules des mammifères dans la différenciation, la division cellulaire, la croissance cellulaire et la réponse à un stress. Par exemple, dans le cadre de la croissance cellulaire, représentée sur la figure 5, la molécule signal se fixe sur les récepteurs de la tyrosine kinase, ce qui leur permet d'activer par l'intermédiaire d'autres molécules la molécule PKC. PKC permet l'activation de la molécule Ras, qui est chargée de phosphoryler la première molécule de la cascade c-RAf (ou MAPKKK ). Une fois cette molécule phosphorylée, elle peut phosphoryler à son tour en deux temps la molécule MEK (ou MAPKK), qui elle-même une fois doublement phosphorylée permet de rendre active en deux temps la molécule MAPK. Autour de ce modèle biologique, on va se concentrer sur deux modèles, qui, malgré une compatibilité au niveau de la cascade, diffèrent au niveau de la complexité de représentation des rétrocontrôles. au terme de la transmission MAPK est doublement phosphorylée donc activée et peut ainsi servir de relais au signal pour les molécules cibles se trouvant dans le cytoplasme.

Genesis

Genesis est un logiciel de simulation du comportement des concentrations dans ces deux modèles. Il s'agit d'un logiciel libre d'accès qui permet de représenter les réseaux biologiques, de définir les concentrations et les constantes de réactions dans le but final de pouvoir étudier le comportement des concentrations des différents produits représentés. Genesis s'appuie sur un modèle d'équations différentielles explicites. La définition d'un modèle mathématique, est l'expression de la concentration des variables en s'appuyant sur la matrice stoechiométique et une matrice de Flux, un exemple est donné lorsque l'on traitera du modèle de Kholodenkho.

Bhalla propose via une base de données, présentée par [START_REF] Sivakumaran | The database of quantitative cellular signaling management and analysis of chemical kinetic models of signaling networks[END_REF], un ensemble de modèles concernant MAPK.Deux nous intéressent particulièrement présentés figure 6. D'un point de vue visuel, si celui de Kholodenko reste suffisamment compréhensible, la complexité du modèle de Bhalla fait qu'une telle représentation est seulement intéressante pour les résultats fournis par le logiciel et en aucun cas pour visualiser le modèle dans son ensemble. Il faut aussi noter que les modèles proposés sont implémentés le plus souvent par Bhalla, donc si on reprend le cas du modèle proposé faisant référence à la publication de Kholodenko, le modèle peut différer du modèle originel de l'auteur.

Bien que visuellement ce logiciel ne permette pas de comprendre réellement la structure des réseaux de taille importante, il permet de suivre l'évolution des concentrations de produits que l'on sélectionne. Ceci permet notamment de visualiser l'impact d'une augmentation subite, à la volée, voir figure 7,d'une concentration donnée sur les autres concentrations, comme le montre la figure. Ainsi cet outil a pour principale utilisation la simulation et la visualisation du comportement du réseau biologique du point de vue des concentrations. Un autre point essentiel, c'est que chaque réaction décrite dans le modèle sous Genesis est reliée par des liens bibliographiques permettant de vérifier l'existence et la validité du modèle présenté.

modèle de Kholodenko

Nous allons ainsi s'intéresser à un premier modèle qui a été proposé par Boris Kholodenko,voir figure 8. Ce système biologique permet d'étudier le comportement oscillatoire, comme présenté par [START_REF] Kholodenko | Negatve feedback and ultrasensitivity can bring about oscillations in the mitogen-activated protein kinase cascades[END_REF] des concentrations des molécules. Le rétrocontrôle proposé est une interaction directe entre la molécule MAPK doublement phosphorylée (ou MAPK-PP) et les molécules Ras qui déclenchent la réaction en cascade. Cette interaction consiste en une réactivation des molécules Ras qui, lors de la phosphorylation de la molécule c-Raf se sont désactivées ; ceci conduit, à terme, à un appauvrissement des molécules Ras actives et donc avec la réaction 2 du modèle, les MAPKKK en se déphosphorylant et en s'accumulant empêchaient toute activité dans la cascade. Ceci

V 1 .[M KKK]/((1 + ([M AP K -P P ]/K 1 ) n ).[K 1 + [M KKK])) V 1 = 2.5; n = 9; K 1 = 10 F2= V 2 .[M KKK -P ]/(K 2 + [M KKK -P ]) V 2 = 0.25; K 2 = 8 F3= k 3 .[M KKK -P ].[M KK]/(K 3 + [M KK]) k 3 = 0.025; K 3 = 15 F4= k 4 .[M KKK -P ].[M KK -P ]/(K 4 + [M KK -P ]) k 4 = 0.025; K 4 = 15 F5= V 5 .[M KK -P P ]/(K5 + M KK -P P ]) V 5 = 0.75; K 5 = 15 F6= V 6 .[M KK -P ]/(K6 + [M KK -P ]) V 6 = 0.75; K 6 = 15 F7= K 7 .[M KK -P P ].[M AP K]/(K 7 + [M P AK]) k 7 = 0.025; K 7 = 15 F8= k 8 .[M KK -P P ].[M AP K -P ]/(K 8 + [M AP K -P ]) k 8 = 0.025; K 8 = 15 F9= V 9 .[M AP K6P P ]/(K 9 + [M AP K -P P ]) V 9 = 0.5; K 9 = 15 F10= V 10 .[M AP K -P ]/(K 10 + [M AP K -P ])
V 10 = 0.5; K 10 = 15 Fig. 10 -Tables des flux du modèle de Kholodenko, on remarque bien que la première réaction est inversement proportionnelàla concentration en MAPK-PP, ce qui conduitàun rétrocontrôle négatif.

de la réaction. L'hypothèse retenu pour expliquer cette différence est que Kholodenkho s'est principalement intéréssé au phénomène d'oscillation dans la cascade et a juste voulu trouver un phénomène le déclenchant. De son coté, Bhalla s'est appuyé sur ses propres informations pour expliquer ces oscillations. Mais au final,ce que l'on souhaitait observer est bien présent, mais force est de constater que l'origine des oscillations est difficile à comprendre.

modèle de Bhalla

Un second modèle, proposé par Bhalla,voir figure 12, introduit deux rétrocontrôles sur la cascade, comme le montre [START_REF] Bhalla | Map kinasephosphatase as a locus of flexibility in a mitogenactivated protein kinase signaling network[END_REF]. Un premier, positif, permet par l'intermédiaire de cPla2 et de son produit, l'acide arachidonique, de stimuler PKC, ce qui comme on l'a vu précédemment permet de lancer la cascade, mais cette fois sans stimuli extérieur. Un second, négatif, qui par l'intermédiaire du gène de la phosphatase de MAPK, appelée MKP-gene, dont l'activation se fait par MAPK-PP, déphosphoryle (désactive) la molécule MAPK. De même pour les deux autres molécules de la cascade, c-Raf et MEK sont,elles déphosphorylées par l'action de la protéine phosphatase 2A (PP2A), une phosphatase spécifique de la Ser-Thr.

En faisant un parallèle avec le modèle de Kholodenko, on remarque que le rétrocontrôle négatif et l'inhibiteur de réaction sont bien présents. En effet, les réactions 9 et 10, correspondent à l'action de MKP et les réactions 2, 5 et 6 à l'action de PP2A. De même, le rétrocontrôle positif du modèle de Kholodenkho est aussi très détaillé dans le modèle de Bhalla. Un autre point important qui différencie ces deux modèles, c'est la présence du stimulus dans le modèle de Bhalla. Dans le modèle de Kholodenko, le parcours du signal jusqu'à la molécule Ras est bien décrite mais non représentée. Dans le cas du modèle de Bhalla, le signal est sous deux formes, DAG qui active PKC et PDGF qui active par l'intermédiaire de SHC, grb2 et Sos directement Ras. Le modèle qui va être étudié par la suite sera une version de Bhalla décrite dans une autre publication. Elle est dans l'ensemble identique à celle que l'on vient de présenter mais diffère par l'absence de l'activation de PDGF mais aussi par une plus grande précision dans les interactions, avec la présence des intermédiaires des réactions notamment, ce qui donne au final 80 produits dans le systèmes, mais nous verrons plus tard comment ces données sont traitées..

d[M KKK] dt = v 2 -v 1 d[M KKK-P ] dt = v 1 -v 2 d[M KK] dt = v 6 -v 3 d[M KK-P ] dt = v 3 + v 5 -v 4 -v 6 d[M KK-P P ] dt = v 4 -v 5 d[M AP K] dt = v 1 0 -v 7 d[M AP K-P ] dt = v 7 + v 9 -v 8 -v 1 0 d[M AP K-P P ] dt = v 8 -v 9

Données pour une nouvelle implémentation informatique

Informations de Bhalla

Comme il a été dit précédemment, le modèle qui a été étudié et implémenté diffère de celui présenté de Bhalla précédement, mais reste assez proche( [START_REF] Bhalla | Robustness of the bistable behavior of a biological signaling feedback loop[END_REF]). Pour construire le modèle sous Matlab et MAPLE, on a utilisé les réactions chimiques,voir figure 13 et enzymatiques,voir figure 14, décrites, et on a aussi identifié les molécules qui gardent une concentration constante tout au long des simulations et que l'on appellera les paramètres,voir figure 15 2.2.2 Informations biologiques L'algorithme que l'on utilise marche pour le modèle sur les lipides mais, comme on l'a vu, celui-ci est de taille réduite, une dizaine de produit. La méthode utilisée pour parcourir l'ensemble des combinaisons d'éléments est la récursivité, or, d'un point de vue technique, le parcours récursif oblige à se limiter au niveau de taille de la matrice jacobienne. Plus précisément au delà de 14 produits, ce qui fait 2 14 combinaisons possibles à traiter,et donc MAPLE stoppe le programme. Il a donc fallu exploiter d'autres algorithmes, on verra comment dans la partie 3.Nous agons aussi exploité les informations de Il est à noter que l'intersection de ces quatre modules n'est pas vide. En effet, si pour la grande majorité des éléments, il est aisé d'identifier à quel module biologique ils appartiennent, il est en revanche plus difficile de classer les complexes de molécules associant deux éléments appartenant à deux modules différents, donc en cas d'hésitation pour classer un élément, on ne fait pas de choix et on le place dans tous les modules auxquels il pourrait appartenir.

Intérêts d'étudier MAPK

L'un des atouts du système biologique MAPK est le nombre important de publication le concernant, ce qui permet de le considèrer comme un modèle pour l'analyse de grand réseau. Partant de ce constat, la création d'outil s'appuyant dessus, sont basés sur des informations vérifiées et reverifiées. De plus le fait que MAPK soit impliqué dans la régulation de la migration cellulaire, l'apoptose, la prolifération et la différentiation, donne à ce réseau biologique un rôle important dans la vie de la cellule, c'est pourquoi [START_REF] Chapman | Resistance to signal activation governs design features of the map kinase signaling module[END_REF]. émettent l'hypothèse que si l'on pouvait modifier et contrôler cette cascade, on pourrait faire en sorte qu'en laboratoire, les cellules soient moins sensibles aux signaux d'apoptose et aussi les rendre plus sensibles aux signaux de division cellulaire, permettant ainsi de réduire les coûts de production.

Soit f(X) :R n

+ --> R n une application différentiable de jacobien J tel que tous les mineurs principaux de -J soient positifs. L'équation f(X)=0 a au plus une solution. height Fig. 18 -Théorème de Gale Nikaido

But du stage

En se basant sur les données recueillies au cours de la recherche bibliographique, il est important maintenant de connaître maintenant les informations que l'on possède sur cette quatrème méthode de détection de modules que l'on propose. Si cette méthode a déja été exploitée avec succès sur un réseau biologique sur les lipides dans la cellule, elle n'a cependant jamais été utilisée ailleurs, et le travail informatique effectué jusqu'à présent sur cette méthode par un stagiaire en 2006, ne permet pas de travailler sur le réseau biologique MAPK. Nous allons ainsi nous intéresser aux travaux précédents sur cette méthode, avant de l'analyser

Gale Nikaido

La nouvelle méthode que l'on propose pour trouver des sommetsàregrouper en module est basée sur la propriété de Gale Nikaido, voir figure 18. Cette propriété s'utilisent lorsque l'on a des équations différentielles. Lorsque l'on chercheàvérifier si des équations vérifient cette propriété, on veut savoir quelles sont les équations qui s'annulent en même temps. D'un point de vue biologique, cela signifie, que l'on cherche à savoir quels sont les combinaisons de sommets du graphe qui sont à l'équilibre en même temps. Pour savoir si la matrice jacobienne ou une de ses sous matrices vérifient cette propriété, on va devoir calculer les déterminants de leurs mineurs. Un mineur, est une sous matrice particulière. En effet, pour que notre sous-matrice soit un mineur, il faut que si on selectionne les produits i, j et k dans la matrice sur laquelle on regarde si elle vérifie Gale Nikaido, alors cela signifie que le mineur est consistué de l'intersection des lignes i, j et k avec les colonnes i, j et k et donc on aura une sous matrice de taille 3 x 3. Une fois le mineur déterminé, il va falloir calculer la valeur de son déterminant, et si ce déterminant est négatif ou nul, alors la matrice qui contient ce mineur ne vérifie pas Gale Nikaido, mais si celui-ci est positif, on ne peut pas encore conclure tant que l'on n'a pas testé tous les autres mineurs de notre matrice. Pour résumer en prenant un exemple simple, on part d'une matrice jacobienne de taille 3 x 3

A B C D E F G H J
, et on sélectionne une sous matrice contenant les éléments 1 et 2. On souhaite donc savoir si les équations différentielles des produits 1 et 2 admettent un unique état d'équilibre. On a donc la sous matrice :

A B D E
et on doit calculer tous les mineurs possibles dans cette matrice. En ayant deux éléments, le nombre de combinaisons possibles est 3 : 1, 2 ou 1 et 2. Et donc les mineurs à tester correspondent à "A", "E" et "A.E -D.B". Si un des trois mineurs est négatif ou nul, alors la sous matrice composée des éléments 1 et 2 ne vérifie pas la propriété, mais si les 3 sont positifs, on peut alors conclure que la propriété est vérifiée.

Travail précédent

L'utilisation de cette propriété de Gale Nikaido déjà été effectuée sur un réseau lipidique par [START_REF] Radulescu | A model for regulated fatty acid metabolism in liver ; equilibria and their changes[END_REF]. Cependant si on compare le réseau MAPK que l'on a déjà présenté au réseau sur le lipide représenté sur la figure 19, on remarque que le réseau concerné est de plus petite taille, mais les résultats obtenus sont prometteurs pour la méthode. En effet, en partant d'un réseau de 10 sommets, l'algorithme developpé lors d'un stage en 2006 trouve que l'on peut regrouper tous les sommets sauf T. En se basant sur ce résultat et en utilisant le théorème des fonctions implicites, les auteurs de la publication ont réussi à réduire le système en exprimant les équations qui s'annulent en même temps en fonction de la variable restante. Ce qui fait que d'un systême à 10 équations, on arrive à une unique équation. L'algorithme qui a été developpé n'est cependant pas réutilisable en l'état, nous verrons plus tard comment on l'a modifié pour le rendre applicable au modèle MAPK. Cependant, la partie concernant la réduction ne sera pas abordée plus tard, uniquement celle concernant la recherche de plus grande boite.

Différentes représentations

MATLAB

Une première implémentation du modèle proposé par Bhalla a été fait sous MATLAB, en se basant, sur le modèle implémenté pour un autre réseau par Ovidiu Radulescu, et en entrant les informations sur les réactions connues c'est à dire la matrice stoechiomètrique, ainsi que les vitesses de réactions. Pour cela, le modèle d'implémentation proposé par Ovidiu Radulescu a nécessité une modification. En effet, à l'origine de cette implémentation, il s'agit d'un petit réseau, donc lorsqu'il faut calculer les équations différentielles (à vérifier), chacune d'elles est entrée à la main. Or avec le réseau MAPK, cela devient fastidieux. En permettant de faire ce calcul automatiquement en se basant sur la matrice stoechiométrique et sur les vitesses de réactions, on a ainsi rendu le modèle beaucoup plus souple à la réexploitation.

Bien que cette implémentation ne sera pas utilisée lors du stage, elle a offert la possibilité d'étudier la dynamique des concentrations grâce aux outils disponibles avec MATLAB. De plus, on a aussi une représentation du modèle sous la forme d'un graphe, voir figure 20, chose qui sera impossible sous MAPLE, cependant, on arrive à la même conclusion que pour la représentation visuelle sous genesis, l'ensemble reste peu compréhensible.

MAPLE

Maintenant nous allons voir dans le détail les informations qui ont été implémentées dans le modèle sous MAPK. Ainsi en se basant sur les informations publiées pas Upinder Bhalla, nous avons implémenter 80 produits différents, représentant les substrats, les enzymes, les complexes enzymessubstrats et les produits des réactions. Mais parmi ces 80, 6 sont considérés dans le modèle comme des paramètres, et donc ils ne sont pas traités de la même manière que les autres étant donné que leur concentration est fixe et donc ne sont pas intéressants pour la propriété de Gale Nikaido qui s'intéresse aux combinaisons de produits qui sont stables en même temps. Et donc au final on se retrouve avec 74 produits. Ces produits interviennent dans 31 réactions chimiques et 28 réactions enzymatiques. Cependant, comme nous allons l'expliquer dans la partie 3.3.1, les réactions enzymatiques seront traitées en deux temps ce qui fait au total 87 réactions implémentées. On va ainsi créer une matrice stoechiométrique de taille 74 par 87 dans laquelle on indiquera par un -1 quand le produit est un réactif de la réaction et par un 1 quand le produit est un produit de la réaction. En partant de cette matrice et des constantes de réactions, dont le détail de l'implémentation sera fait en section 3.3.1, nous avons pu créer la matrice dérivative, c'est à dire, une matrice de taille 87 par 74 où pour chaque élément de la matrice, cela correspond à la dérivée de l'équation différentielle par rapport au produit correspondant. Par exemple, si on part d'une réaction du type de la figure , on aura la matrice 1 x 3 et l'équation différentielle suivante :

dX i dt = K 1 .X 1 .X 2 -K 2 .X 3
Ainsi, si on la dérive par rapport à X 1 on obtient K 1 .X 2 . De la même manière en dérivant par rapport à X 2 et X 3 , on trouve la matrice dérivative suivante :

K 1 .X 2 K 1 .X 1 -K 3 .
Une fois la matrice stoechiométrique et la dérivative calculées, on multiplie ces deux matrices ensemble pour obtenir la matrice jacobienne, sur laquelle on va travailler principalement, de taille 74 x 74.

Code général

D'un point de vue technique, la méthode que l'on va utiliser travaillera en calcul formel, ce qui fait qu'il est nécessaire de faire passer nos valeurs numériques en valeurs symboliques. De plus, l'algorithme developpé pour la publication lipidique n'est pas réexploitable. Ainsi nous allons voir comment à partir d'un modèle MAPLE existant et des données numériques, l'algorithme utilisé pour ce travail a été réalisé.

Représentation symbolique

Les informations biologiques fournies par Bhalla, nous donnent plus d'informations que nous n'en utilisons réellement. En effet, nous connaissons les concentrations de départ des différents produits, et nous savons aussi lesquels garderont leur concentration constante (Buffered). Si la deuxième information nous a permis de déterminer quels étaient les éléments à classer comme paramètres, la valeur numérique ne nous sert à rien dans le cadre de l'utilisation de Gale Nikaido ? De plus, dans le cas des réactions chimiques et enzymatiques, voir figure 21 et figure 22 en s'appuyant sur les équations de la figure 23, nous connaissons les paramètres de réactions k1 et k2 associés aux réactions chimiques et les paramètres k1,k2 et k3 associés aux réactions enzymatiques. Or l'approche en symbolique ne nécessite pas ces informations, la méthode marche tout aussi bien avec des symboles représentant ces paramètres de réactions que les valeurs numériques. Nous adoptons donc le format suivant pour les paramètres des réactions chimiques et enzymatiques : K i C j pour les réactions chimiques et K i E j pour les réactions enzymatiques. La deuxième lettre permet bien évidemment de repérer à quel type de réaction nous avons affaire. Le i indique le paramètre de réaction, c'est à dire le sens de la réaction comme décrit sur les figures 21 et 22, avec une légère différence pour la réaction enzymatique : les réactions enzymatiques ont été séparées en deux réactions distinctes, le k3 devient donc le k1 de la deuxieme réaction alors q u'on va décider que le k2 est nul. Enfin le j indique le numéro de la réaction, l'ordre des réactions est choisi de manière arbitraire, et correspond à l'ordre donné dans la publication de Bhalla. En ce qui concerne les réactions enzymatiques, comme dit précédemment, par rapport aux réactions décrites par Bhalla, on va travailler avec deux fois plus de réactions, et donc le numéro attribué à la réaction est différent de l'ordre de Bhalla : les réactions de numéros pairs correspondent donc à la deuxième partie des réactions enzymatiques.

Une autre représentation symbolique a été nécessaire pour les équations, les concentrations des produits. Dans ce cas là, le format est : X n où n est le nom du produit. Cette représentation sert lorsque l'on calcule la matrice dérivative puis lors du calcul du jacobien. Pour ces représentations symboliques, la seule information que nous ayons est qu'ils sont, forcément, strictement positifs. Et lors que l'on effectuera nos calculs, si on lui demande le signe de K 1 C 1 * X A -K 2 C 2 le logiciel MAPLE ne pourra pas le déterminer.

Données diverses

Un des défauts principaux de la première version du code de recherche de plus grande boite, est que le programme fonctionne mais avec du code non réutilisable. En effet, mis Une des premières étapes à consisté à proposer un nouveau code qui permette de fonctionner en ne modifiant que les données initiales, et laisser l'algorithme gérer le reste. Les informations initiales souhaitées sont donc : la matrice stoechiométrique, la liste des produits et réactants, les paramètres ainsi que d'autres valeurs numériques, comme le nombre de réactions ou le nombre d'éléments. De plus dans notre cas,nous fournissions la liste des sous modules biologiques à explorer. A partir de ces informations, on lance l'algorithme qui va transformer ces données en matrice dérivative dans un premier temps puis en une matrice jacobienne sur laquelle on pourra faire une recherche de plus grande boite sur les éléments qu'on aura précédemment sélectionnés.

Difficulté : Données plus importantes

Différentes approches

Comme dit précédemment, l'algorithme utilisé pour traiter les données biologiques du réseau lipidique est basé sur une approche récursive, et lorsqu'il tourne sur le jeu de données contenant 10 produits, il marche de manière efficace. Cependant une fois lancé sur un nombre plus important, le temps d'exécution devient rapidement très long (188000 sec pour trouver 1 seule boite avec une jeu de données de 13 éléments, soit 52h)et empêche d'utiliser l'ordinateur pour d'autres tâches. Une première approche envisagée cependant, a été de modifier l'algorithme, pour permettre de faire fonctionner le code sur un plus grand jeu de données. La modification apportée a consisté à ne pas considérer toutes les combinaisons possibles à partir de n élements dès le départ, mais de les traiter par taille décroissante. Au début, on teste donc la seule combinaison de taille max, puis les combinaisons de taille max-1 et ainsi de suite jusqu'aux combinaisons de taille 1. Si en pratique cela a permis de pouvoir lancer l'algorithme sur Si un système contient un mineur négatif ou nul, alors tous sur-système ne vérifient pas la propriété de Gale Nikaido. height Fig. 24 -Propriété permettant de réduire le nombre de calcul une trentaine de produits, le temps de calcul devient si long, que cela rend l'utilisation de cette méthode impossible. Il a donc fallu abandonner l'idée du parcours récursif au profit de l'utilisation des boucles pour parcourir l'ensemble des données. Une première boucle permet de passer en revue les différentes tailles de combinaisons possibles, toujours en allant de la plus grande combinaison à la plus petite. Et une deuxième boucle traite chaque combinaison possible. Ceci est rendu possible et simple d'utilisation par les fonctions MAPLE : choose(n,j) et numbcomb(n,j), qui respectivement donnent les différentes combinaisons de j éléments parmi n et le nombre de ces combinaisons. On va effectuer ce double parcours à deux occasions. La première lorsque l'on parcourt toutes les boites possibles. Pour rappel une "boite", est une combinaison d'éléments, et cette boîte vérifie Gale Nikaido si tous ses mineurs sont positifs. Donc sur chacune des boites, on va tester chacun des mineurs, ce qui nous donne l'occasion de parcourir l'ensemble des combinaisons possibles à partir des données de cette boite étant donné que chaque combinaison correspond à un mineur. De plus, par rapport à l'algorithme de départ, une amélioration apportée a été de rechercher toutes les boites vérifiant Gale Nikaido pour une taille donnée lorsque l'on a trouvé la première. En effet, dans l'algorithme initial, une fois que l'algorithme a trouvé une boite, il s'interrompt, alors que dans les faits, la première boite trouvée n'a pas plus de pertinence que celle non testée mais de taille équivalente. Si par exemple, on part d'un jeu de données de taille 3 : [1,2,3], et que ceci ne forme pas une boite car la combinaison [START_REF] Bhalla | Map kinasephosphatase as a locus of flexibility in a mitogenactivated protein kinase signaling network[END_REF][START_REF] Chapman | Resistance to signal activation governs design features of the map kinase signaling module[END_REF] donne une mineur négatif alors que les autres sont tous positifs, il n'y a pas de raison de prévilégier [START_REF] Bhalla | Robustness of the bistable behavior of a biological signaling feedback loop[END_REF][START_REF] Bhalla | Map kinasephosphatase as a locus of flexibility in a mitogenactivated protein kinase signaling network[END_REF] plutot que [START_REF] Bhalla | Robustness of the bistable behavior of a biological signaling feedback loop[END_REF][START_REF] Chapman | Resistance to signal activation governs design features of the map kinase signaling module[END_REF] comme plus grande boite.

Amélioration : Gain de temps

Il a été expliqué précédemment qu'on a divisé les éléments du modèles suivant une classification parmi 4 modules biologiques, mais dans tous ces modules la taille reste encore trop importante pour faire une recherche directement de la plus grosse boite. Une méthode utilisée pour gagner du temps peut être décrite par une propriété, voir figure 24. Donc si on se trouve avec un système qui contient un mineur négatif ou nul, en identifiant le mineur en question, on peut ainsi écarter toutes combinaison d'éléments qui contiendrait ce mineur. Dans la pratique, on va utiliser une méthode informatique pour stocker l'information qui nous intéresse lorsque l'on rencontre un mineur négatif ou nul, c'est à dire la combinaison d'éléments ayant donné ce mineur négatif ou nul, ainsi que, mais principalement pour des raisons de codage, la taille de cette combinaison et le nombre de combinaisons ayant donné un mineur négatif jusqu'à présent. De plus, on ne va pas traiter l'ensemble du module biologique courant, mais seulement une partie. Dans les faits, en prenant l'exemple du module biologique RAS, de taille 13, un premier test a été effectué sur les 10 premiers éléments, puis un deuxième test sur les 10 derniers, puis enfin un troisième sur les 5 premiers et 5 derniers en même temps. Evidemment, l'intersection des jeux de tests n'étant pas nulle, si une combinaison appartenant à cette intersection donne un mineur négatif ou nul, on lancera le test suivant en gardant cette information, pour éviter une perte de temps.

Résultats

Nous allons voir les résultats obtenus par cette méthode sur le jeu de données créé en se basant sur les informations fournis pas Upinder Bhalla. Comme il a été dit précédemment, l'objectif de l'algorithme est de découvrir les variables, donc les sommets du système, qui vérifient ensemble la propriété de Gale Nikaido. En lancant le programme sur des jeux de données correspondant aux différents modules biologiques définis précédemment, on a découvert quels étaient dans chaque cas les plus grosses boites.

Module Ras : En commencant par le module bioglogique Ras, qui correspond à la partie du réseau qui active la cascade faisant ainsi le lien entre le module PKC et le module MAPK, ce module contenant 13 éléments nous permet de connaitre quels sont les combinaisons qui donnent un mineur négatif ou nul. Ainsi, on sait en se basant sur le tableau récapitulatif pour ce module que GEF et GTP-GDP-Ras-GEF ne peuvent appartenir à la même boite.

Conclusion

Le travail effectué lors de ce stage, a permis de mettre en lumière les problèmes qu'une telle méthode rencontre lors de son application à un réseau de grande taille. Si à ce jour les connaissances sur le réseau MAPK sont nombreuses d'un point de vue biologique, elles restent encore faibles d'un point de vue informatique en ne pouvant garantir que la simulation des comportements des concentrations. L'implémentation de la méthode et des données biologiques fournies par Upinder Bhalla, bien que donnant des résultats prometteurs,ne permettent pas encore de réduire le réseau à un système exploitable. Cependant, en se basant sur ce modèle et le travail déjà effectué, la possibilité de trouver de nouvelles voies pour traiter les données devraient permettre à terme de détecter les boites de manières plus rapide et surtout de pouvoir réduire par petites portions le réseau pour arriver à un résultat satisfaisant d'un point de vue réduction en taille.

  Recherche de modules dans le réseau MAPK Laurent Chamoin, Master 2 Bio Informatique, Rennes 1 18 Juin 2007

Fig. 2 -

 2 Fig.2-Réaction enzymatique type, avec l'action de l'enzyme sur un substrat qui en s'associant forment un complexe qui peut soit se rompre soit donner lieu à une activité enzymatique qui transforme un substrat en produit

Fig. 4 -

 4 Fig. 4 -Formule définissant les systèmes monotones

Fig. 5 -

 5 Fig. 5 -schéma : Schéma explicatif de la transmition du signal lors de la croissance cellulaire

Fig. 6 -

 6 Fig. 6 -Représentation du modèle de Kholodenko par le logiciel Genesis. La cascade est facilement identifiable, et sur la partie droite on voit la représentation de l'interaction entre MAPK-PP et Ras-inactif(En haut). Et la eprésentation du modèle de Bhalla par le logiciel Genesis(en bas).

Fig. 7 -

 7 Fig. 7 -Exemple de possibilité de genesis : on rajoute en cours d'exécution (environ 3500 sec après le début de la simulation) une forte dose de Ras active, ce qui a pour effet de bloquer les molécules au stade activé.

Fig. 8 -

 8 Fig. 8 -Modèle de Kholodenko. Seule la partie cascade est réellement représentée, le rétrocontrôle positif quantàlui est simplement symbolisé par la flèche en traits discontinus.

Fig. 9 -

 9 Fig. 9 -Graphique montrant l'évolution des concentrations MAPK inactive et active (àgauche ) et des concentrations des molécules présentes au début de la simulation (à droite)

Fig. 11 -Fig. 12 -

 1112 Fig. 11 -Systèmes des équations différentielles

Fig. 13 -

 13 Fig. 13 -Tableau rassemblant l'ensemble des réactions chimiques exploitées par le modèle de Bhalla.

Fig. 14 -Fig. 15 -

 1415 Fig.14-Tableau rassemblant l'ensemble des réactions enzymatiques exploitées par la modèle de Bhalla.

Fig. 19 -

 19 Fig. 19 -Graphe représentant le réseau lipide sur lequel la méthode basée sur la propriété de Gale Nikaido a été utilisée

p

  Fig. 20 -Modèle de MAPK complet.

Fig. 21 -

 21 Fig. 21 -Exemple de réaction chimique avec deux réactants donnant un produit, le paramètre k1 correspond au paramètre de la réaction R1 + R2 donne P, et k2 correspond à la réaction inverse.

Fig. 22 -

 22 Fig. 22 -Exemple de réaction enzymatique avec une enzyme et un substrat qui s'associent en un complexe enzyme substrat, les paramètres k1 et k2, ont la même signification que pour la réaction chimique. Le complexe enzyme-substrat donne ensuite un produit et redonne l'enzyme qui était associé dans le complexe, le paramètre k3 est le paramètre de cette réaction, et, comme décrit dans cette partie, il sera nommé k1 vu que cette réaction sera traitée comme une réaction à part.

  Comme on remarque, les combinaisons regroupent des éléments qui interagissent entre eux lors des réactions, ce qui crée un cycle, ce qui est pas compatible avec le principe de Gale Nikaido qui se base sur un état d'équilibre. Ainsi on calcul l'ensemble des boites ne contenant aucune de ces combinaisons, et on trouve par exemple la combinaison suivante : -Ras-GEF GDP PKC-act-GEF GAP-GTP-Ras Cependant il s'agit seulement d'une combinaison parmi plusieurs possibles. A titre indicatif,si on compare le temps d'exécution du code sur la recherche de module en effectuant ou non, un calcul préliminaire sur différentes sélections du module biologique pour déterminer les combinaisons ne vérifiant pas la propriété de Gale Nikaido, on arrive en temps cumulé à 8h en ayant effectué les précalculs et à 3 jours et 10 heures sans les avoir effectués.Module PKC En poursuivant la recherche de module sur le module biologique PLA2, correspondant à une partie du rétrocontrôle positif qui relie la module PLA2 au module Ras, on arrive à trouver une boite de 16, alors que le module biologique est au départ de taille 17. En effet, la seule combinaison qui donne une mineur négatif ou nul, est celle regroupant les sommets du réseau : PKC-act PKC-act-cRaf PKC-act-GAP PKC-act-GEF On va donc déterminer très facilement les 4 boites de tailles 16 qui vérifient la propriété de Gale Nikaido, il suffit de prendre tous les 13 autres sommets du réseau biologique, et 3 éléments parmi la combinaison donnant un mineur négatif.Module PLA2 De même en s'intéressant au module biologique PLA2, qui sert dans le rétrocontrôle positif en reliant le module MAPK et le module PKC, on arrive à trouver une boite de taille 12 avec un module biologique au départ de taille 13. Donc de la même manière en se basant sur la combinaison :PLA2-Ca*APC PIP2-CA-PLA2*APC DAG-Ca-PLA2*APC PLA2*-Caon détermine quels sont les 4 combinaisons qui vérifient Gale-Nikaido.Module MAPK Finalement si on regarde le 4ème et dernier module biologique, qui contient 35 éléments, la détection de module est moins aisée. En effet, après avoir testé une dizaine de combinaisons de taille 10, on se retrouve tout le temps avec une aucune combinaison qui donne un mineur négatif. Au final, on n'obtient aucun moyen qui permette de réduire le temps d'exécution que l'on aura si l'on travaille directement sur les 35 éléments. Les informations recueillies laisseraient croire que ce module biologique vérifie Gale Nikaido dans son ensemble, mais du fait de sa grande taille, il est pour le moment extrêmement long de tester les 2 35 combinaisons possibles d'éléments.

Table des matières

 des Intérêts d'étudier MAPK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3.1 MATLAB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.2 MAPLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Code général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1 Représentation symbolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2 Données diverses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Difficulté : Données plus importantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.1 Différentes approches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2 Amélioration : Gain de temps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 Notion de modularité 1.1 Module . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Première méthode de réduction : les échelles de temps . . . . . . . . . . . . 1.3 Deuxième méthode de réduction :Circuits positifs et négatifs . . . . . . . . 1.4 Troisème méthode de réduction : Systèmes monotones . . . . . . . . . . . . 1.5 Objectif du stage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Modèle MAPK 2.1 Informations existantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1 MAPK : Principales fonctionnalités . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Genesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.3 modèle de Kholodenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.4 modèle de Bhalla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Données pour une nouvelle implémentation informatique . . . . . . . . . . . 2.2.1 Informations de Bhalla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Informations biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 3 But du stage 3.1 Gale Nikaido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Travail précédent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Différentes représentations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

  Bhalla pour répartir les éléments selon 4 modules biologiques : PLA2, PKC, Ras, voir figure 16, et MAPK, voir

	Substrat	Enzyme	Produit
	cRaf	PKC-act	cRaf*
	GAP	PKC-act	GAP*
	inact-Gef	PKC-act	GEF*
	cRaf*	MAPK*	cRaf**
	PLA2-cytosolic	MAPK*	PLA2*
	MKP-1	MAPK*	MKP-1-ser359*
	MKP-1-ser359*	MAPK*	MKP-1**
	MPAK-tye	MKP-1	MAPK
	MAPK*	MKP-1	MAPK-tyr
	cRaf*	PP2A	cRaf
	MAPKK*	PP2A	MAPKK-ser
	MAPKK-ser	PP2A	MAPKK
	cRaf**	PP2A	cRaf*
	MAPK	MAPKK*	MAPK-tyr
	MAPK-tyr	MAPKK*	MAPK*
	MAPKK	cRaf*GTP-Ras	MAPKK-ser
	MAPKK-ser	cRaf*GTP-Ras	MAPKK*
	MAPKK	cRaf-GTP-Ras	MAPKK-ser
	MAPKK-ser	cRaf-GTP-Ras	MAPKK*
	MAPK-tyr	MKP-1**	MAPK
	MAPK*	MKP-1**	MAPK-tyr
	MKP-1-gene	nuclear-MAPK	MKP-1
	APC	PLA2-Ca*	AA
	APC	PIP2-PLA2*	AA
	APC	PIP2-Ca-PLA2*	AA
	APC	DAG-Ca-PLA2*	AA
	APC	PLA2*-CA	AA
	GTP-Ras	GAP	GDP-Ras

Notion de modularitéComment il est dit dans l'introduction, la biologie systémique se base sur des données diverses et nombreuses pour construire des réseaux biologiques, ce qui conduit à des réseaux de grandes tailles qui ne sont pas exploitables en l'état. Nous allons voir une méthode souvent avancée pour permettre d'exploiter ces réseaux : les modules. Dans un premier temps, nous allons définir ce qui est appelé module pour ensuite s'intéresser à trois méthodes classiques trouver des modules au sein d'un réseau : les échelles de temps, l'analyse des circuits et les systèmes monotones.