MD Paul Gabarre

PhD Pierre-Yves Boelle

MD,PhD Naike Bigé

MD Muriel Fartoukh

MD,PhD Christophe Guitton

MD Guillaume Dumas

MD Jean-Rémi Lavillegrand

MD Geoffroy Hariri

MD Jean-Luc Baudel

MD Daniel Zafimahazo

MD,PhD Hafid Ait-Oufella

MD,PhD Eric Maury
email: eric.maury@aphp.fr

Eric Pr

Maury

French ICU's health care workers have a poor knowledge of the cost of the devices they use for patient care: a prospective multicentric study

Keywords: Cost awareness, ICU's devices, Health care cost control, Intensive Care Unit

Take Home Message

Intensive Care Unit associated costs control requires an accurate assessment of expenditures. Unfortunately, ICU HCWs have limited awareness of the prices of the devices they daily use for their patients as illustrated in this survey where less than one third of HCWs were able to estimate the cost of devices within more or less than 50% of the real price.

Introduction

Intensive care unit (ICU) is the most expensive department in hospital, accounting for 15 to 20% of the hospital's expenditures representing therefore three to five times more than medical or surgical departments.

In modern medicine, patients care relies on more or less expensive devices and procedures such as ultrasonography, fiber optic endoscopy, delocalized biology and other imaging modalities such as MRI or TEP scan. Furthermore, in the most severe patients, therapeutics consuming resources might be implemented to support organ failure, such as renal replacement therapy [START_REF] Srisawat | Cost of acute renal replacement therapy in the intensive care unit: results from The Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Study[END_REF], mechanical ventilation [START_REF] Kahn | Cost Savings Attributable to Reductions in Intensive Care Unit Length of Stay for Mechanically Ventilated Patients[END_REF][START_REF] Dasta | Daily cost of an intensive care unit day: The contribution of mechanical ventilation[END_REF], and extracorporeal life support which dramatically increase intensive care costs.

In this era of cost inflation reducing the cost of ICU, while preserving a high efficiency level, appears today as an evidence. However, cost containment seems difficult to obtain in ICU [START_REF] Halpern | Can the costs of critical care be controlled?[END_REF].

Controlling costs related to ICU is part of responsibility of Health Care Workers [START_REF] Cooke | Cost Consciousness in Patient Care -What Is Medical Education's Responsibility?[END_REF][START_REF] Abbo | Teaching Residents to Consider Costs in Medical Decision Making[END_REF], and making them aware of the cost of ICU procedures and devices could participate to decrease ICU dispenses by reducing numbers of prescriptions [START_REF] Korn | Improving physicians' knowledge of the costs of common medications and willingness to consider costs when prescribing[END_REF][START_REF] Anstey | Teaching and practicing cost-awareness in the intensive care unit: A TARGET to aim for[END_REF]. However, in France, medical training favors physiopathology or therapeutics , but does not discuss health economy and as a consequence Health Care Workers are poorly aware of costs of patients care [START_REF] Cooke | Cost Consciousness in Patient Care -What Is Medical Education's Responsibility?[END_REF][START_REF] Stephen | The Physician's role in the cost-containment problem[END_REF]. Several studies have outlined the weak knowledge physicians have of the price of both their prescription and daily equipment they used [START_REF] Stephen | The Physician's role in the cost-containment problem[END_REF][START_REF] Bailey | Anaesthesia: cheap at twice the price? Staff awareness, cost comparisons and recommendations for economic savings[END_REF][START_REF] Schilling | Cost awareness among Swedish physicians working at the emergency department[END_REF][START_REF] Hernu | Cost awareness of physicians in intensive care units: a multicentric national study[END_REF]. This gap in medical curriculum might lead young doctors and medical students to waste public money by prescribing unjustified exams without cost-awareness, under the pretext of patient's benefit [START_REF] Cooke | Cost Consciousness in Patient Care -What Is Medical Education's Responsibility?[END_REF].

Similarly, paramedical staff (PM ie: nurses and nurse' aids), who manipulates in their daily practice expensive devices and high cost drugs, have limited knowledge of the cost of both imaging exam as well as single use devices used for the care of ICU patients [START_REF] Group | Are nurses ready to help to improve cost-effectiveness? A multicentric national survey on knowledge of costs among ICU paramedical staff[END_REF].

Furthermore, it can be hypothesized than being aware of the real cost of the devices could promote HCWs to be more careful during the handling of these devices.

To the best of our knowledge few studies if any have investigated physicians and paramedics knowledge of the cost of specific devices used in daily practice in ICU. Since funding of the public hospital is mainly provided by public purse and therefore by French citizens, it seemed relevant to evaluate HCW's knowledge of the cost of the devices daily used in ICU.

Materiel and Methods

Objective

The aim of this study was to assess HCW's awareness of the cost of devices regularly used for ICU patients care.

Study design

We conducted a prospective, multicenter, volunteer-based study. An anonymous questionnaire was proposed to HCWs of three ICUs. All categories of HCWs were invited to answer the survey: medical staff, including juniors (medical students and residents), seniors (professors, associate professors, attending physicians and fellows) and paramedical staff, including nurses and nurse's aids. Characteristics of participants were collected: age, sex, grade, length of service, facility characteristics and estimated price of devices.

Questionnaire

The survey proposed to estimate the cost of 44 medical devices frequently used in daily critically ill patients care, whose price ranged from 4 euros to nearly 2 million euros, such as catheters, ultrasound devices, organ failure supportive machines (renal replacement therapy, ventilator), casual bedroom, transport equipment and radiology machines.

Statistical analysis

Results are expressed as number (percentage) or mean (percentage) ± standard deviation. Cost estimations are expressed as percentage of the real cost. A correct estimation is defined as between 50 and 150% of the real price. Two variables were compared using a t-test on XLSTAT® software. For more than two comparisons, data were compared using ANOVA.

Using multivariate analysis, we determined parameters which were associated with the o of an incorrect estimation. Odds ratios (OR) were estimated with a 95 % confidence interval (95 % CI). A p-value less than 0.05 was considered significant.

Results

One hundred and seven HCWs (mean age 31.8±9.3 years, ratio women/men = 1.5) completed the questionnaire. The respondents were composed of 66 physicians (62%) and 41members of the paramedical staff (38%). Paramedical staff members were older than those of medical staff: paramedics' age was 36.1 ± 8.9 years vs. 29.2 ± 8.6 (p<0.001). Forty four physicians were juniors -ie: residents and medical students-(67%) and 22 were seniors (33%). The member of nursing staff was broken as follows: nurses (30) and nurse's aids [START_REF] Schilling | Cost awareness among Swedish physicians working at the emergency department[END_REF].

Main participants' characteristics are reported in Table1.

One hundred and twenty two estimations (representing 2.5% of total estimations) were not provided by HCWs who felt unable to estimate even grossly the price of certain devices. Four thousand five hundred and eighty six were finally gathered,

The correct estimation rate according to the device is reported in Table 2. Overall, the number of estimated prices between 90 and 110% of the real prices was marginal, representing only 6.1% of all answers. In addition, the number of estimates defined as correct, ranging from 50% to 150% of the device's price, represented only 29% of total answers. The dialysis catheter was the most accurately estimated material with 54.3% of correct estimations, while the pleural drain was the most poorly evaluated, whom price was well estimated in only 7.5% of cases.

In univariate analysis, estimation's accuracy rate was different within the study population (Table1).Percentage of correct estimation was significantly higher among paramedical staff compared to medical staff: 33.1% vs 26.2% (p=0.025). Among physicians, medical students had the lowest rate of acceptable estimations: they provided only 17.9% of correct estimations vs. 32.6% for seniors (p=0.0001). There was no difference between residents and seniors. In addition, the rate of correct estimation was higher among participants over 30 years of age. In this population, percentage of correct estimation was 34.6% (±12.4) vs. 18.4 % (±10.4) in the ≤30years group, (p< 0.0001). There was no difference between men and women.

Second, the prices of the least cheap devices were most of the time overvalued, whereas the prices of the most expensive ones were undervalued (Figure 1). For example, devices costing less than 50 euros were overestimated by more than 75.6% of the respondents and underestimated in only 4.1% of cases, whereas >5 000 euros devices prices -were overestimated by only 13,1%of the respondents and underestimated in 55.7% of cases.

The mean estimated price for devices below 50 euros was 450% [270-750] (p<0.0001) of the real price. On the other hand, the most expensive devices were largely undervalued: Above 500 euros, devices estimations were undervalued: -60% for 500-5000€ (-30; -70, p<0.0001), -60% for 5 000-500 000€ (-40; -70, p<0.001) and -60% (-10; -90, p<0.0001) for devices price over 500 000€ (Figure 2).

In multivariate analysis (Table3), four parameters were associated with an incorrect estimation: the device's price < 50 euros [OR= 3.2; 95% CI( 1.6-6.3); p<0.0001], being a medical student [OR=2; 95% CI,(1.3-3), p=0.006], having an experience in hospital less than 10 years [OR=1.5; 95% CI(1.1-2.1), p=0.02] and working in an university affiliated hospital [OR 0.6 IC95%(0.4-0.9)].

Thus, the most favorable situation to get a correct estimate was a senior physician, working for more than 10 years in a non-university hospital, having to estimate the price of a device costing between 50 and 500 euros. Conversely, the most unfavorable situation to get an incorrect estimate was a medical student having to estimate the price of a device costing less than 50 euros.

Discussion

Our study highlights the poor knowledge of ICU HCWs about the price of devices they daily use directly or indirectly for ICU patients' care. Even with a high margin error of 50%, barely one third of estimates were correct. Other studies assessing the awareness of HCWs regarding price of drugs showed similar results. Hernu et al. studied the cost-awareness of French physicians of their prescriptions' cost, and found that only a third of the estimates were within 50% of the real cost [START_REF] Hernu | Cost awareness of physicians in intensive care units: a multicentric national study[END_REF]. This gap in cost's knowledge is not limited to ICU's HCWs and has also been reported among surgeons [START_REF] Jackson | Surgeon Awareness of Operating Room Supply Costs[END_REF][START_REF] Ryan | A study evaluating cost awareness amongst surgeons in a health service under financial strain[END_REF], anesthesiologists [START_REF] Wax | Cost awareness among anesthesia practitioners at one institution[END_REF], emergency physicians [START_REF] Schilling | Cost awareness among Swedish physicians working at the emergency department[END_REF] and interventional radiologists [START_REF] Wang | A Cross-Sectional Survey of Interventional Radiologists and Vascular Surgeons Regarding the Cost and Reimbursement of Common Devices and Procedures[END_REF] across different European countries.

Juniors, and especially medical students were the least aware of the cost of these devices, providing a correct estimation in only 18% of cases. On the opposite, length of service>10 years was associated with improved price estimations. Hernu et al. showed the same tendency [START_REF] Hernu | Cost awareness of physicians in intensive care units: a multicentric national study[END_REF], confirming that economic considerations are left aside during medical training, and that cost awareness is rising up with hospital practice. However, other studies did not find any difference between juniors and seniors [START_REF] Van Boxel | Patients' and health-care professionals' awareness of cost: a multicentre survey[END_REF].

We also observed that the price of the cheapest devices was overvalued whereas the price of the most expensive ones was underestimated. This observation has widely been reported in previous studies [START_REF] Allan | Physician Awareness of Drug Cost: A Systematic Review[END_REF][START_REF] Nethathe | Cost awareness among healthcare professionals at a South African hospital: A cross-sectional survey[END_REF][START_REF] Okike | Survey Finds Few Orthopedic Surgeons Know The Costs Of The Devices They Implant[END_REF].

Senior physicians working in a non-university affiliated hospital estimated more accurately the price of the tested devices. This was also reported in other studies [START_REF] Hernu | Cost awareness of physicians in intensive care units: a multicentric national study[END_REF]. It could be explained by a greater implication of physician in the management of the ICU budget in nonuniversity affiliated hospital in facilities of limited size compared to university affiliated hospitals.

Last, the devices which cost was < 50 euros were more poorly evaluated than more expensive devices in multivariate analysis. This could be explained by the fact that as the true cost of items increases, the acceptable percent margin of error made the margin of error larger. For example, in our study, using ±50 % as the acceptable margin of error, a HCW estimation would have to be within 2€ (2 to 6€) of an item costing 4euros compared with 10 000 € for an item costing 20 000€ (10 000 to 30 00€).

This study is the first to examine precisely the price of a broad range of devices rather than drugs or exams prescriptions' costs and discloses a poor knowledge in this field. All categories of HCWs are represented, in the medical and paramedical staff, and only a few numbers of estimations were missing (2.5%). This poor awareness of physicians' of the cost of the devices they use is paradoxical considering that they determine or influence 60% of health care cost [START_REF] Agrawal | Educating Physicians About Responsible Management of Finite Resources[END_REF]. We deeply think that it is physicians 'responsibility to evaluate the budget wisely and this requires first of all a minimal knowledge of the cost of the equipment.

Moreover, improving physicians' and nurses' knowledge of the cost of devices could help reducing the waste of disposable devices. In addition to that, a better cost awareness of expensive devices could increase their lifespan through a more careful use and a strict following of maintenance procedures. To improve this very specific skill that is cost awareness, concept of medical economics should be incorporated into medical and paramedical training, in order to acquire both an economical and a medical vision of patient care. Nevertheless, this strategy would be valuable only if HCWs are really implicated in budget analysis and expenditures evaluation One limitation of our study is that HCWs were asked to estimate the price of a precise device.

Considering the different devices used in the different ICUs, the price might have been different. To try to correct for that, we proposed in these situations to assess the price of equivalent devices (devices with similar level of performance) and to assess the estimated prices expressed as percentage of the real cost. Doing that allowed us to compare estimates prices of similar devices despite different prices. However, when the prices of devices with similar performance were considered as to discrepant (prices more or less than 50% of the prices in the reference center), these data were not included in the analysis. Doing that could have induced a limited bias, however, it could not explain to our opinion, such a low rate of correct estimations with this high margin of error.

Conclusion

In this multicenter survey in which the prices of devices daily used for ICU patients care were asked to HCWs, only 29% of estimations were correct, considering a correct evaluation as an estimated price between 50 and 150% of the real price. Length of service , function, price of devices and type of facility were independently associated with correct cost estimation. The costs of the least expensive equipments were overvalued, while the costs of the most expensive devices were notoriously under estimated.

Figure 1: Distribution of underestimation, correct estimation and overestimation according to the price of device. An underestimation was defined as below 50% of the true price, overestimation as over 150% of the true price, and a correct estimation as between 50 and 150% of the true price.

Figure 2 :

 2 Figure 2: Price estimation's according to real cost and Health Care Worker's function. This is a logarithmic diagram with real prices on the x axis and estimated price (expressed in percentage of the real price) on the y axis. Junior corresponds to junior physician (resident) or medical student.

Table 1 .

 1 Prices estimation accuracy according to Health Care Workers' characteristics. Results are expressed as number and percentage of correct and incorrect estimations. Correct estimation was defined as an estimated price between 50% and 150% of the real price. a : comparison between medical and paramedical staff.

	: comparison

b

Table 2 .

 2 Distribution (n) and percentages of estimated costs of devices investigated in the study. The number and percentages (according to the number of answers given by HCWs) of estimated prices were computed for values ranging between ± 10%, ± 25% or ± 50% of the real price. Some equivalent absolute values (number of estimated prices) could correspond to different percentages because all the 107 respondents did not provide answers for the totality of devices.

	Devices	Real price (€)	±10%	±25%	±50%
	<50 €
	Metal laryngoscope blade	4	2 (1.9)	12 (11.2)	14 (13.1)
	Chest tube	4	2 (2.2)	7 (7.5)	7 (7.5)
	Radial artery catheter (8 cm)	7	4 (3.7)	7 (6.5)	18 (16.8)
	2-lumens catheter (30 cm)	11	9 (8.4)	10 (9.3)	21 (19.6)
	Supra-pubic catheter	11	10 (9.3)	11 (10.3)	15 (14)
	3-lumens catheter (16 cm)	12	2 (1.9)	15 (14)	23 (21.5)
	Arterial catheter pressure sensor	16	4 (4.3)	10 (10.8)	15 (16.1)
	Pleural drainage kit	22	11 (10.3)	14 (13.1)	21 (19.6)
	Dialysis catheter (20 cm)	38	11 (10.3)	25 (27.2)	50 (54.3)
	50-500 €
	Plasmapheresis kit	212	17 (16)	21 (19.8)	37 (34.9)
	Single use bronchoscope	250	11 (10.3)	38 (35.5)	52 (48.6)
	Fecal management system	250	11 (10.3)	33 (30.8)	40 (37.4)
	Enteral nutrition pump	350	1 (0.9)	14 (13.1)	44 (41.1)
	500-5 000 €
	Hygiene dedicated trolley	900	0 (0)	4 (4.4)	8 (8.9)
	Electric smart pump	900	1 (0.9)	28 (26.2)	37 (34.6)
	Roll board	900	0 (0)	3 (2.8)	13 (12.1)
	Light source fibroscope	1 000	14 (13.1)	23 (21.5)	37 (34.6)
	Volumetric pump	1 100	9 (8.5)	11 (10.4)	30 (28.3)
	Emergency trolley	1 200	3 (2.8)	25 (23.4)	36 (33.6)
	Video laryngoscope	1 800	2 (1.9)	22 (20.6)	41 (38.3)
	Echocardiography probe	3 000	7 (7.5)	8 (8.6)	27 (29)
	Rolling stretcher	3 200	5 (4.7)	8 (7.5)	23 (21.5)
	Transport patient monitor	3 400	0 (0)	16 (15)	28 (26.2)
	Measurement module monitor	3 500	4 (3.7)	14 (13.1)	37 (34.6)
	Electrocardiogram	3 700	4 (3.7)	10 (9.3)	28 (26.2)
	5 000-500 000 €
	Mobile defibrillator	6 500	4 (3.8)	28 (26.4)	33 (31.1)
	Pocket ultrasound	7 000	18 (19.4)	26 (28)	58 (62.4)
	Patient mobile lift	7 300	2 (1.9)	5 (4.7)	17 (15.9)
	Reusable bronchic fibroscope	8 300	9 (8.4)	26 (24.3)	45 (42.1)
	Patient monitoring screen	8 800	4 (3.7)	15 (14)	30 (28)
	Central monitoring station	9 800	8 (7.5)	10 (9.3)	23 (21.5)
	Transport ventilator	12 000	3 (2.8)	11 (10.3)	28 (26.2)
	Point of care blood gases analyzer	13 000	4 (3.7)	23 (21.5)	27 (25.2)
	Intra Unit medicine cabinet	15 000	8 (7.5)	11 (10.3)	29 (27.1)
	Transoesophageal probe	17 000	2 (1.9)	8 (7.5)	15 (14)
	Intensive care bed	18 000	7 (6.5)	29 (27.1)	46 (43)
	Plasmapheresis generator	20 000	9 (8.5)	22 (20.8)	42 (39.6)
	Hand held echography unit	20 000	10 (10.8)	16 (17.2)	34 (36.6)
	ICU mechanical ventilator	24 000	2 (1.9)	28 (26.2)	40 (37.4)
	Dialysis unit	31 000	8 (7.5)	19 (17.9)	33 (31.1)
	Endoscope washer	38 700	0 (0)	6 (6.5)	13 (14)
	Echocardiography unit	105 000	4 (3.7)	6 (5.6)	19 (17.8)
	>500 000 euros
	CT Scan machine	1 090 000	20 (18.9)	23 (21.7)	36 (34)
	MRI machine	1 848 240	13 (12.1)	22 (20.6)	52 (48.6)
	Global correct estimation %		6.1	15.8	28.8

Table 2 .

 2 Multivariate analysis of factors associated with an incorrect estimation.


Mégane Le Quang

Dominique Ranchère-Vince

Francois Le Loarer

Aspects morphologiques et moléculaires des tumeurs malignes associées à une dérégulation des complexes BAF Pathological and molecular features of malignancies underlined by BAF complexes inactivation

Keywords: tumeur maligne rhabdoide, SMARCA4, SMARCB1, carcinome à petites cellules avec hypercalcémie de l'ovaire, sarcome épithélioide Rhabdoid tumors, SMARCA4, SMARCB1, Small cell carcinomas of the ovary, hypercalcemic type, epitheliod sarcoma

Les complexes BAF sont des complexes multiprotéiques régulant l'expression des gènes dont les sous-unités les plus connues en cancérologie sont SMARCB1, SMARCA4, ARID1A/1B et PBRM1. Ils ont un rôle suppresseur de tumeurs et sont fréquemment inactivés dans les cancers, en particulier dans les sarcomes et tumeurs du système nerveux central. Leur inactivation récurrente indique leur rôle initiateur dans la tumorigénèse de certaines tumeurs comme SMARCB1 dans les tumeurs malignes rhabdoïdes ou SMARCA4 dans les carcinomes à petites cellules de l'ovaire avec hypercalcémie. Ces tumeurs sont morphologiquement similaires, constituées de nappes de cellules tumorales pourvues de noyaux vésiculeux monomorphes et fortement nucléolés. Leurs profils génétiques sont diploïdes dépourvus d'altérations de nombre de copies des gènes. D'autres tumeurs, distinctes des tumeurs rhabdoides, ont une signature mésenchymateuse mais sont génétiquement plus complexes comme les sarcomes épithélioïdes, les sarcomes thoraciques SMARCA4-déficients. L'inactivation des complexes BAF survient par mutation, délétion ou plus rarement par translocation, comme dans les carcinomes médullaires du rein et les synovialosarcomes. Certaines tumeurs sont associées à des altérations fréquentes -mais non constantes-des complexes définissant des variants ou sous-types tumoraux comme les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques épithélioides et les chordomes peu différenciés. Enfin, certaines tumeurs sont associées à de faibles fréquences mutationnelles reflétant leur acquisition tardive dans la tumorigénèse avec l'exemple des carcinomes dédifférenciés, en particulier colo-rectaux, pulmonaires et utérins, corrélant avec des contingents d'architecture solide et une cytologie rhabdoide. Les altérations des complexes BAF corrèlent avec des aspects morphologiques reconnaissables par le pathologiste, ouvrant des perspectives diagnostiques et potentiellement thérapeutiques.

Introduction

Les complexes BAF (BRG1/Brahma Associated factors, appelés SWI/SNF chez la levure) ont des fonctions de suppresseurs de tumeurs mises en évidence pour la première fois dans les tumeurs malignes rhabdoides [START_REF] Versteege | Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer[END_REF]. La dérégulation des différentes sous-unités de ces complexes a depuis été identifiée dans une grande variété de tumeurs dont la fréquence globale de 20% est comparable à celle du gène suppresseur de tumeurs TP53 [START_REF] Kadoch | Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy[END_REF][START_REF] Shain | The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers[END_REF]. Figure 1.

Les complexes BAF dits de « remodelage de la chromatine » régulent la transcription de l'ADN en modulant la position des nucléosomes sur l'ADN. Ils orchestrent ainsi la différenciation cellulaire et régulent les propriétés « souches » des cellules [START_REF] Hargreaves | ATP-dependent chromatin remodeling: genetics, genomics and mechanisms[END_REF]. Ces complexes sont constitués de l'assemblage de 10 à 15 sous-unités, codées par 28 gènes dont l'assortiment combinatoire est à l'origine d'une très grande diversité dans leur composition [START_REF] Wang | Purification and biochemical heterogeneity of the mammalian SWI-SNF complex[END_REF].

La sous unité SMARCB1 (ou BAF57, INI1), sous-unité constante des complexes BAF, a été la première associée au cancer avec l'identification de mutations inactivatrices récurrentes dans les tumeurs malignes rhabdoides (tératomes atypiques/tumeurs rhabdoïdes, AT/RT selon l'ancienne dénomination) [START_REF] Versteege | Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer[END_REF]. Depuis, des mutations ont été identifiées dans tous les gènes codant les différentes sous-unités, dont la répartition et les fréquences varient selon les tissus concernés [START_REF] Kadoch | Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy[END_REF]. Les sous-unités SMARCB1, SMARCA4, ARID1A/1B et PBRM1 sont ainsi nettement surreprésentées parmi tous les gènes [START_REF] Kadoch | Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy[END_REF]. Le paysage mutationnel de ces gènes varie aussi d'un tissu à l'autre : par exemple, les mutations de SMARCA4 se concentrent au niveau ovarien et thoracique. D'un point de vue moléculaire, les altérations des complexes BAF peuvent être constantes et bialléliques jouant un rôle driver et initiateur dans la tumorigénèse [START_REF] Vogelstein | Cancer genome landscapes[END_REF]. Dans d'autres types tumoraux, elles surviennent à faible fréquence, le plus souvent à l'état hétérozygote représentant des altérations « passenger » secondaires survenues tardivement durant la tumorigénèse. Cette mise au point synthétise les aspects morphologiques et moléculaires des tumeurs malignes associées à des altérations des complexes BAF, en, distinguant les différentes catégories selon leur rôle supposé dans la tumorigénèse.

I. Tumeurs avec mutations récurrentes « driver » des complexes BAF Tumeurs malignes rhabdoïdes (MRT)

Ces tumeurs sont aujourd'hui regroupées sous le nom de tumeurs malignes rhabdoïdes mais des appellations distinctes étaient auparavant utilisées selon leur localisation : AT/RT dans le système nerveux central, tumeur rhabdoïde du rein (RTK) et MRT dans les tissus mous [START_REF] Brennan | Extracranial rhabdoid tumours: what we have learned so far and future directions[END_REF].

Environ 95% des MRT sont associées à des inactivations de SMARCB1 situé en 22q11 [START_REF] Klochendler-Yeivin | The murine SNF5/INI1 chromatin remodeling factor is essential for embryonic development and tumor suppression[END_REF]. Ces tumeurs agressives sont associées à des médianes de survie de 13 mois [START_REF] Brennan | Extracranial rhabdoid tumours: what we have learned so far and future directions[END_REF]. Typiquement elles se développent chez l'enfant âgé de moins de 1 an (avec possible développement in utero) mais peuvent survenir à tout âge [START_REF] Richer | Embryonic signature distinguishes pediatric and adult rhabdoid tumors from other SMARCB1-deficient cancers[END_REF]. Leur nom dérive de leur aspect morphologique « rhabdoïde », consistant en une densification éosinophile paranucléaire comme observée dans les rhabdomyoblastes. En réalité, ce aspect n'est non seulement pas spécifique mais surtout inconstant et focal [START_REF] Perry | INI1 expression is retained in composite rhabdoid tumors, including rhabdoid meningiomas[END_REF]. Typiquement, les MRT sont constituées de plages syncitiales de cellules tumorales au cytoplasme restreint pouvant même prendre l'aspect de « cellules rondes » [START_REF] Margol | Pathology and diagnosis of SMARCB1-deficient tumors[END_REF]. De façon caractéristique ; les cellules arborent des noyaux vésiculeux monomorphes à chromatine claire ponctuée d'un volumineux nucléole. Figure

2.

Ces tumeurs expriment de façon focale les cytokératines et le CD34 et perdent l'expression nucléaire de SMARCB1, en accord avec l'inactivation du gène. Le marquage SMARCB1 peut être difficile à interpréter du fait d'un bruit de fond cytoplasmique variable qui peut être accentué suite à la dégradation cytoplasmique de la protéine tronquée. Les MRT expriment SALL4 dans deux tiers des cas [START_REF] Yoshida | Differential SALL4 immunoexpression in malignant rhabdoid tumours and epithelioid sarcomas[END_REF]. L'inactivation de SMARCB1 résulte d'altérations bialléliques secondaires à des mutations inactivatrices, des délétions ou des duplications d'exons. Le deuxième hit peut aussi résulter d'une perte d'hétérozygotie [START_REF] Nakata | Sellar Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor (AT/RT): A Clinicopathologically and Genetically Distinct Variant of AT/RT[END_REF]. Des altérations germinales sont retrouvées dans 35% des cas, mais seule une minorité est en fait héritée génétiquement, la plupart représentant un événement postzygotique [START_REF] Johann | Sellar Region Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors (ATRT) in Adults Display DNA Methylation Profiles of the ATRT-MYC Subgroup[END_REF]. La présence d'une mutation de SMARCB1 dans la lignée germinale ou dans le tissu somatique définit le syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes de type 1 (RTPS1, OMIM 609322). Les individus atteints développent des MRT plus précocement, en moyenne à 6 mois d'âge.

Les MRT ont des profils génomiques remarquablement simples: ces tumeurs ont un des plus faibles taux mutationnel parmi les cancers : SMARCB1 représente le seul gène muté dans leur génome [START_REF] Sévenet | Spectrum of hSNF5/INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations[END_REF] et elles ne comportent pas d'altération récurrente du nombre de copies (CNA) en dehors de celle du locus de SMARCB1 [START_REF] Sévenet | Spectrum of hSNF5/INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations[END_REF][START_REF] Bourdeaut | Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor[END_REF].

Les modèles murins de MRT ont permis d'établir que les MRT du système nerveux central dérivent des cellules progénitrices neurales [START_REF] Lee | A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers[END_REF][START_REF] Hasselblatt | High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors[END_REF][START_REF] Ng | Generation of a mouse model of atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system through combined deletion of Snf5 and p53[END_REF]. L'étude des transcriptomes et méthylomes des MRT du système nerveux central a identifié trois sous-groupes fonctionnels corrélant avec des voies de signalisation activées distinctes, incluant les voies de la tyrosinase (impliquant MITF et la cyclineD1), de Sonic HedgeHog (en particulier les transcrits GLI) et de MYC [START_REF] Han | The occurrence of intracranial rhabdoid tumours in mice depends on temporal control of Smarcb1 inactivation[END_REF][START_REF] Roberts | Highly penetrant, rapid tumorigenesis through conditional inversion of the tumor suppressor gene Snf5[END_REF][START_REF] Sturm | New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs[END_REF][START_REF] Torchia | Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an integrated genomic and clinicopathological analysis[END_REF]. Leur distinction en routine n'a pas encore d'implication thérapeutique démontrée. Les MRT de l'adulte ont des profils d'expression comparables aux cas pédiatriques [START_REF] Richer | Embryonic signature distinguishes pediatric and adult rhabdoid tumors from other SMARCB1-deficient cancers[END_REF].

Un variant génétique de MRT est associé à des mutations de SMARCA4 [START_REF] Torchia | Integrated (epi)-Genomic Analyses Identify Subgroup-Specific Therapeutic Targets in CNS Rhabdoid Tumors[END_REF]. SMARCA4 code une des deux sous-unités ATPase des complexes BAF. L'implication de SMARCA4, alternative à SMARCB1, constitue un modèle unique liant les tumeurs malignes rhabdoides à un dysfonctionnement des complexes BAF. Ce variant SMARCA4-déficient est identique au MRT sur les plans morphologique, génomique et transcriptomique [START_REF] Johann | Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes[END_REF][START_REF] Schneppenheim | Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome[END_REF] mais semble associé à une évolution clinique plus agressive [27].

Les MRT de la selle turcique représenteraient un sous-groupe distinct, affectant principalement des adultes avec prédilection féminine, volontiers associées à une vascularisation hémangiopéricytaire. Elles seraient associées à des survies prolongées dues à de meilleures réponses aux traitements [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF][START_REF] Hasselblatt | SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis[END_REF].

Au niveau des ventricules cérébraux, un groupe de tumeurs dites neuroépithéliales cribriformes (« CRINET ») ont été individualisées associées à un pattern architectural cribriforme et l'expression des marqueurs épithéliaux. Ces tumeurs comportent des inactivations somatiques de SMARCB1 mais aussi parfois germinales et sont proches sur le plan moléculaire des tumeurs rhabdoïdes. Toutefois elles sont associées à des survies prolongées et leur nosologie exacte reste à déterminer [START_REF] Shain | The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers[END_REF].

Remarques pratiques relatives à l'interprétation de l'immunohistochimie anti-SMARCB1 (INI1 ou BAF47)

Il s'agit d'un marquage nucléaire pour lequel la perte d'expression signe l'inactivation du gène codant la sous-unité. Des précautions doivent être respectées pour l'interprétation d'une perte d'expression en immunohistochimie, en prenant en compte la présence d'un marqueur interne d'expression et l'intensité du signal des cellules normales. Les marqueurs nucléaires sont en effet particulièrement sensibles l'état de nécrose cellulaire et sont moins robustes que les marqueurs membranaires. En situation pré-nécrotique, le signal immunohistochimique peut se trouver affecté. Il faut donc interpréter prudemment toute perte d'expression mosaique si le prélèvement est très nécrotique, les pertes mosaiques reflétant le plus souvent l'état de nécrose des cellules. Une perte d'expression considérée comme significative est diffuse et nette (en comparant l'intensité du signal avec celui des cellules normales dont l'expression doit être conservée).

Carcinomes à petites cellules de l'ovaire avec hypercalcémie (SCCOHT)

Ces tumeurs, initialement classées dans la catégorie des carcinomes [START_REF] Dickersin | Small cell carcinoma of the ovary with hypercalcemia: a report of eleven cases[END_REF] ont été récemment reclassées en tumeurs malignes rhabdoides depuis qu'on sait qu'elles sont associées à des mutations récurrentes de SMARCA4 [START_REF] Witkowski | Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type[END_REF][START_REF] Ramos | Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type, displays frequent inactivating germline and somatic mutations in SMARCA4[END_REF][START_REF] Jelinic | Recurrent SMARCA4 mutations in small cell carcinoma of the ovary[END_REF]. Les SCCOHTs sont des tumeurs ovariennes uni ou bilatérales généralement diagnostiquées à un stade localement avancé, affectant de jeunes adultes avec pointe de fréquence dans les deuxième et troisième décennies [START_REF] Dickersin | Small cell carcinoma of the ovary with hypercalcemia: a report of eleven cases[END_REF].

Les SCCOHT partagent les mêmes caractéristiques cytologiques que les MRT, avec présence de noyaux vésiculeux monomorphes fortement nucléolés [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF]. Les cellules tumorales se disposent en nappes solides interrompues par des plages nécrotico-hémorragiques. Ces tumeurs ont volontiers des aspects morphologiques plus hétérogènes que les MRT avec en particulier présence de zones pseudo-folliculaires et microkystiques [START_REF] Lavrut | Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type: Report of a Bilateral Case in a Teenager Associated with SMARCA4 Germline Mutation[END_REF]. La présence de foyers de cellules au cytoplasme rhabdoide est rapportée dans la moitié des cas. Les SCCOHTs expriment constamment de façon hétérogène les cytokératines de large spectre et/ou l'EMA [START_REF] Mccluggage | Clinical, morphological and immunohistochemical evidence that small-cell carcinoma of the ovary of hypercalcaemic type (SCCOHT) may be a primitive germ-cell neoplasm[END_REF]. Elles comportent de façon quasiconstante une perte d'expression nucléaire de SMARCA4 et de façon concomitante de SMARCA2 [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF][START_REF] Jelinic | Concomitant loss of SMARCA2 and SMARCA4 expression in[END_REF]. L'inactivation de SMARCA4 résulte d'altérations bialléliques résultant de mutations, délétions ou pertes d'hétérozygotie. Des altérations germinales sont retrouvées dans 50% des cas [START_REF] Witkowski | Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type[END_REF]. Les cas familiaux surviennent dans le cadre du syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes de type 2 (RTPS2, OMIM 613325), sous-tendu par des mutations germinales de SMARCA4 prédisposant à la survenue de SCCOHT et rarement de MRT du système nerveux ou des tissus mous [START_REF] Witkowski | Familial rhabdoid tumour from pathology review to exome sequencing and back again[END_REF]. Comme les MRT SMARCB1-déficientes, les SCCOHTs arborent des profils génétiques simples avec des déséquilibres génomiques restreints au locus de SMARCA4 en 19p12 [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF][START_REF] Fahiminiya | Molecular analyses reveal close similarities between small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type and atypical teratoid/rhabdoid tumor[END_REF]. De plus leur profil transcriptionnel et leur méthylome sont proches de ceux des MRT. Ces caractéristiques communes supportent la reclassification des SCCOHTs en "tumeur rhabdoïde maligne de l'ovaire"(MRTO) [START_REF] Fahiminiya | Molecular analyses reveal close similarities between small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type and atypical teratoid/rhabdoid tumor[END_REF].

Les sarcomes utérins indifférenciés SMARCA4-déficients

Un variant de tumeurs utérines associées à une inactivation de SMARCA4 a été récemment décrit à partir d'une petite série de 5 cas de tumeurs morphologiquement semblables à des SCCOHT. Néanmoins, même si elles sont associées à des évolutions très agressives, ces tumeurs ont été observées uniquement chez des adultes [START_REF] Kolin | SMARCA4-deficient undifferentiated uterine sarcoma (malignant rhabdoid tumor of the uterus): a clinicopathologic entity distinct from undifferentiated carcinoma[END_REF]. Les auteurs suggèrent leur nature sarcomateuse du fait de l'absence d'expression des kératines et d'altérations du Mismatch repair system (MMR) mais écartent à priori qu'elles représentent un variant topographique de SCCOHT. Leur signification nosologique reste à déterminer.

Les sarcomes thoraciques SMARCA4-déficients (SMARCA4-DTS)

Les SMARCA4-DTS sont des tumeurs malignes agressives se présentant sous la forme de masses médiastinales, médiastino-pulmonaires ou pleurales sous-tendues par des inactivations récurrentes de SMARCA4 [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF]. Ces tumeurs à croissance rapide se compliquent volontiers d'un syndrome cave supérieur et sont associées à un pronostic sombre. Elles affectent avec prédilection les hommes fumeurs avec un âge médian de 41 ans mais ont été rapportées à tout âge en population adulte [START_REF] Fahiminiya | Molecular analyses reveal close similarities between small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type and atypical teratoid/rhabdoid tumor[END_REF]. Elles sont morphologiquement identiques aux tumeurs rhabdoïdes SMARCB1-et SMARCA4-déficientes, présentant leur aspect cytologique très évocateur sous la forme de cellules tumorales aux noyaux vésiculeux monomorphes fortement nucléolés. Les cellules se disposent en plages solides interrompues par de la nécrose extensive [START_REF] Schneppenheim | Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome[END_REF]. Les cellules tumorales expriment focalement les cytokératines de large spectre (AE1/AE3 ou EMA) dans 85% des cas, CD34 et SALL4 sont exprimés dans 85% des SMARCA4-DTS [START_REF] Sauter | SMARCA4-deficient thoracic sarcoma: a distinctive clinicopathological entity with undifferentiated rhabdoid morphology and aggressive behavior[END_REF][START_REF] Yoshida | Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities[END_REF]. Figure 3. Ces tumeurs ont en commun avec les MRT SMARCA4-déficientes et les SCCOHTs de perdre l'expression de la seconde sous-unité ATPasique des complexes, SMARCA2 (synonyme: BRM) sans que son mécanisme ne soit élucidé [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF][START_REF] Karnezis | Dual loss of the SWI/SNF complex ATPases SMARCA4/BRG1 and SMARCA2/BRM is highly sensitive and specific for small cell carcinoma of the ovary, hypercalcaemic type[END_REF]. Le transcriptome des SMARCA4-DTS est proche de ceux des tumeurs rhabdoïdes et des SCCOHT : ce groupe de tumeurs est enrichi en facteurs de cellules souches embryonnaires et SOX2 est surexprimé dans 85% de ces tumeurs [START_REF] Yoshida | Clinicopathological and molecular characterization of SMARCA4-deficient thoracic sarcomas with comparison to potentially related entities[END_REF]. Les SMARCA4-DTS arborent des profils génétiques complexes avec de nombreuses altérations de nombre de copies des gènes, à l'opposé de la génétique simple observée dans les MRT : pour cette raison ces tumeurs de nature sarcomateuse ne sont pas assimilées aux tumeurs rhabdoïdes. Compte tenu de leurs caractéristiques proches, ces tumeurs pourraient néanmoins partager des cibles thérapeutiques communes.

Les sarcomes épithélioïdes

Les sarcomes épithélioïdes (ES) sont des tumeurs conjonctives particulières par leur propension à disséminer au niveau ganglionnaire [START_REF] Enzinger | Epitheloid sarcoma. A sarcoma simulating a granuloma or a carcinoma[END_REF]. Ce sont des tumeurs agressives associées à des taux élevés de métastases et de récidive locale (de 35% et 50%, respectivement). Les ES affectent typiquement les adultes d'âge jeune à moyen bien que toutes les tranches d'âge puissent être affectées à l'exception des nourrissons [START_REF] Chbani | Epithelioid sarcoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 106 cases from the French sarcoma group[END_REF]. Les ES ont été historiquement divisés en deux sous-types, distal et proximal, selon leur présentation anatomoclinique. Les tumeurs de type distales sont superficielles, localisées aux extrémités avec fréquentes ulcérations de la peau. Ces tumeurs sont très remaniées avec présence de cellules tumorales fusiformes à épithélioïdes mêlées à des remaniements inflammatoires macrophagiques qui peuvent prédominer [START_REF] Enzinger | Epitheloid sarcoma. A sarcoma simulating a granuloma or a carcinoma[END_REF]. Le type proximal se présente de façon plus classique sous la forme de masses tumorales profondes et les cellules comportent des aspects épithélioïdes et rhabdoïdes. Leur distinction n'a pas d'intérêt pratique [START_REF] Gasparini | Prognostic determinants in epithelioid sarcoma[END_REF]. Ces deux sous-types partagent la même pathogénèse associée à la perte de SMARCB1 [START_REF] Chbani | Epithelioid sarcoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 106 cases from the French sarcoma group[END_REF][START_REF] Hornick | Loss of INI1 expression is characteristic of both conventional and proximal-type epithelioid sarcoma[END_REF].

Les ES expriment les cytokératines de manière diffuse et intense [START_REF] Chbani | Epithelioid sarcoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 106 cases from the French sarcoma group[END_REF]. Le CD34 est exprimé dans 50 à 80% des cas [START_REF] Yoshida | Differential SALL4 immunoexpression in malignant rhabdoid tumours and epithelioid sarcomas[END_REF][START_REF] Chbani | Epithelioid sarcoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 106 cases from the French sarcoma group[END_REF]. Par définition, les ES perdent par définition l'expression de SMARCB1 [START_REF] Modena | SMARCB1/INI1 tumor suppressor gene is frequently inactivated in epithelioid sarcomas[END_REF].

Figure 4.

Dans ces tumeurs, la perte de SMARCB1 est principalement secondaire à des délétions homozygotes pouvant être mises en évidence par FISH, aCGH ou amplification par multiplex ligation probe amplification (MLPA) [START_REF] Sullivan | Epithelioid sarcoma is associated with a high percentage of SMARCB1 deletions[END_REF][START_REF] Loarer | Consistent SMARCB1 homozygous deletions in epithelioid sarcoma and in a subset of myoepithelial carcinomas can be reliably detected by FISH in archival material[END_REF]. Des mutations et des translocations ont été rarement identifiées [START_REF] Lualdi | Molecular cytogenetic characterization of proximal-type epithelioid sarcoma[END_REF][START_REF] Flucke | Re: Infrequent SMARCB1/INI1 gene alteration in epithelioid sarcoma: a useful tool in distinguishing epithelioid sarcoma from malignant rhabdoid tumor: Direct evidence of mutational inactivation of SMARCB1/INI1 in epithelioid sarcoma[END_REF]. Le screening moléculaire est utile seulement en cas de statut SMARCB1 ambigu à l'immunohistochimie : il peut exister un bruit de fond cytoplasmique rendant difficile d'affirmer la perte d'expression nucléaire. SMARCB1 est localisé sur le bras 22q comme EWSR1: la présence d'une délétion de SMARCB1 peut en imposer pour un réarrangement de EWSR1 si une FISH breakappart est réalisée [START_REF] Huang | Secondary EWSR1 gene abnormalities in SMARCB1deficient tumors with 22q11-12 regional deletions: Potential pitfalls in interpreting EWSR1 FISH results[END_REF]. Les inactivations de SMARCB1 sont somatiques dans les ES, mais un cas unique d'ES de type distal associé à une altération germinale a été rapporté [START_REF] Loarer | Consistent SMARCB1 homozygous deletions in epithelioid sarcoma and in a subset of myoepithelial carcinomas can be reliably detected by FISH in archival material[END_REF]. Il peut être difficile de distinguer un ES d'une tumeur rhabdoïde qui sont proches morphologiquement. En population pédiatrique, amenant à privilégier du fait du critère d'âge le diagnostic de tumeur rhabdoïde. Le profil immunohistochimie peut aider à la distinction : les kératines sont exprimées diffusément dans les ES alors que SALL4 est négatif [START_REF] Yoshida | Differential SALL4 immunoexpression in malignant rhabdoid tumours and epithelioid sarcomas[END_REF][START_REF] Venneti | Malignant rhabdoid tumors express stem cell factors, which relate to the expression of EZH2 and Id proteins[END_REF]. La distinction formelle entre ces 2 entités repose sur la génomique car les ES comportent des profils réarrangés distincts des profils plats des tumeurs rhabdoïdes [START_REF] Jamshidi | The genomic landscape of epithelioid sarcoma cell lines and tumours[END_REF]. Un variant vulvaire de ES a été individualisé, comportant des patterns morphologiques plus hétérogènes avec présence de secteurs myxoides et architecture cordonnale ou trabéculaire le rapprochant des tumeurs myoépithéliales [START_REF] Folpe | SMARCB1-deficient Vulvar Neoplasms: A Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Molecular Genetic Study of 14 Cases[END_REF]. L'individualisation de ce variant n'a toutefois pas de portée pronostique ou thérapeutique.

II. Les tumeurs avec translocations récurrentes "driver" impactant les complexes BAF

La dérégulation des complexes BAF peut être secondaire à une translocation altérant la composition des complexes.

Les carcinomes médullaires du rein (RMC)

Les RMC sont des tumeurs rénales de haut grade très agressives associées à une dissémination métastatique précoce [START_REF] Davis | Renal medullary carcinoma. The seventh sickle cell nephropathy[END_REF]. Les RMC se développent chez l'enfant et le jeune adulte, volontiers associés au trait drépanocytaire [START_REF] Swartz | Renal medullary carcinoma: clinical, pathologic, immunohistochemical, and genetic analysis with pathogenetic implications[END_REF].

Les RMC peuvent avoir des patterns architecturaux variés, combinant le plus souvent des architectures tubulaire, solide ou réticulaire [START_REF] Swartz | Renal medullary carcinoma: clinical, pathologic, immunohistochemical, and genetic analysis with pathogenetic implications[END_REF][START_REF] Cheng | Renal medullary carcinoma: rhabdoid features and the absence of INI1 expression as markers of aggressive behavior[END_REF]. Les cellules tumorales présentent volontiers un cytoplasme rhabdoïde ou des aspects cytologiques nucléaires évocateurs des tumeurs rhabdoides. Les RMC présentent une expression variable pour les cytokératines [START_REF] Swartz | Renal medullary carcinoma: clinical, pathologic, immunohistochemical, and genetic analysis with pathogenetic implications[END_REF]. La perte d'expression de SMARCB1 est constante [START_REF] Cheng | Renal medullary carcinoma: rhabdoid features and the absence of INI1 expression as markers of aggressive behavior[END_REF]. Dans ces tumeurs, l'inactivation de SMARCB1 résulte d'une translocation déséquilibrée fusionnant SMARCB1 à différents gènes partenaires en 3' conduisant à une protéine tronquée [START_REF] Calderaro | Balanced Translocations Disrupting SMARCB1 Are Hallmark Recurrent Genetic Alterations in Renal Medullary Carcinomas[END_REF]. Leur transcriptome reste distinct de celui des MRT, ces tumeurs clusterisant parmi les carcinomes [START_REF] Schneppenheim | Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome[END_REF]. Figure 5.

Les synovialosarcomes (SS)

Les SS sont des tumeurs mésenchymateuses fusocellulaires malignes associées à des translocations SS18-SSX (plusieurs gènes homologues peuvent être alternativement impliqués en 3' comme SSX1, SSX2, SSX4) [START_REF] Turc-Carel | Translocation X;18 in synovial sarcoma[END_REF]. Le gène SS18 code une sous-unité des complexes BAF et la protéine de fusion SS18-SSX provoque une instabilité du complexe BAF en s'y intégrant [START_REF] Turc-Carel | Involvement of chromosome X in primary cytogenetic change in human neoplasia: nonrandom translocation in synovial sarcoma[END_REF]. Il s'ensuit une labilité d'expression des sous unités du complexe et en particulier de SMARCB1 dont l'expression est atténuée ou absente dans les cellules tumorales dans près de deux tiers des cas [START_REF] Yamamoto | Reduced expression of SMARCB1/INI1 protein in synovial sarcoma[END_REF][START_REF] Arnold | A unique pattern of INI1 immunohistochemistry distinguishes synovial sarcoma from its histologic mimics[END_REF]. Figure 5.

III. Sous-types de tumeurs associées à des altérations "driver" des complexes BAF

Les tumeurs listées dans ce groupe présentent des altérations des complexes BAF corrélant à des sous-types ou variants tumoraux particuliers ayant des implications diagnostiques et/ou pronostiques.

Les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques épithélioïdes (MPNSTep)

Les MPNSTep sont des sarcomes à phénotype nerveux de bas grade, distincts des MPNST conventionnelles. Les MPNSTep sont sporadiques, sans association rapportée avec les neurofibromatoses [START_REF] Jo | Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor: clinicopathologic analysis of 63 cases[END_REF]. Ces tumeurs se développent principalement au niveau des extrémités (50%) et du tronc (25%) et peuvent être superficielles. Elles sont associées à des taux de récidive locale de 29% et de métastase de 15%. Leur traitement repose sur une excision complète [START_REF] Jo | Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor: clinicopathologic analysis of 63 cases[END_REF]. Sur le plan morphologique, elles sont composées de cellules épithélioïdes à rhabdoïdes pourvues d'un cytoplasme éosinophile abondant et de noyaux vésiculeux nucléolés avec atypies modérées à sévères. Les cellules adoptent une architecture multinodulaire découpée par des septas fibreux. Il existe fréquemment des foyers de nécrose tumorale et l'activité mitotique est évidente bien que restant limitée. Les cellules tumorales expriment diffusément les marqueurs nerveux PS100 et SOX10 à la différence des MPNST conventionnelles. Sur le plan moléculaires, ces tumeurs ne sont pas associées aux mutations de SUZ12 [START_REF] Zhang | Somatic mutations of SUZ12 in malignant peripheral nerve sheath tumors[END_REF] mais présentent des délétions homozygotes de SMARCB1 entrainant une perte d'expression de la protéine dans deux tiers des cas [START_REF] Hornick | Loss of INI1 expression is characteristic of both conventional and proximal-type epithelioid sarcoma[END_REF][START_REF] Jo | Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor: clinicopathologic analysis of 63 cases[END_REF]. De façon exceptionnelles, les MPNSTep se développent au contact d'un nerf ou comportent un aspect hétérogène avec contingent bénin à type de schwannome épithélioide (SCWep). Les SCWep constituent ainsi le principal diagnostic différentiel de ces tumeurs d'autant qu'ils sont associés à une perte d'expression de SMARCB1 dans près de la moitié des cas et que certains d'entre eux comportent des atypies. Figure 6. [START_REF] Hart | Epithelioid Schwannomas: An Analysis of 58 Cases Including Atypical Variants[END_REF]. Certains auteurs ont proposé d'individualiser un groupe de SCWep dits atypiques, définis par des variations de taille nucléaire supérieure à 3 : 1 et une activité mitotique > 3M/10HPF qu'ils distinguent des MPNSTep en l'absence de nécrose tumorale et du fait de la présence d'une encapsulation [START_REF] Hart | Epithelioid Schwannomas: An Analysis of 58 Cases Including Atypical Variants[END_REF]. Ces formes atypiques ne semblent pas associées à une évolution défavorable mais d'exceptionnels cases reports rapportent des MPNSTep développés au sein de SCWep [START_REF] Jo | Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor: clinicopathologic analysis of 63 cases[END_REF] et un cas de MPNSTep est rapporté par transformation maligne de schwannome chez un patient atteint d'un syndrôme des schwannomes multiples [START_REF] Carter | Epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor arising in a schwannoma, in a patient with "neuroblastoma-like" schwannomatosis and a novel germline SMARCB1 mutation[END_REF].

22% epSCWep présentent ainsi des atypies diffuses et une activité mitotique augmentée sans que ces caractéristiques corrèlent avec une évolution défavorable

Le mécanisme génétique à l'origine de la perte d'expression SMARCB1 n'a pas encore été explorée dans ces tumeurs.

Méningiomes associés à des dérégulations des complexes BAF

Ces tumeurs bien que bénignes comportent un potentiel d'agressivité locale.

Les méningiomes SMARCB1-déficients

Des méningiomes surviennent chez 5% des patients atteints du syndrome des schwannomes multiples (schwannomatose) lié à des mutations germinales de SMARCB1. Dans ce contexte, les méningiomes perdent l'expression de SMARCB1 mais ne comportent pas de particularité morphologique [START_REF] Ammerlaan | Long-term survival and transmission of INI1-mutation via nonpenetrant males in a family with rhabdoid tumour predisposition syndrome[END_REF]. Des formes agressives de méningiomes avec morphologie épithélioïde et rhabdoïde ont été également décrites en dehors de tout contexte syndromique et corrélant parfois avec une perte d'expression de SMARCB1 [START_REF] Perry | INI1 expression is retained in composite rhabdoid tumors, including rhabdoid meningiomas[END_REF].

Méningiomes SMARCE1-déficients

Une forme familiale de méningiomes multiples survenant en particulier au niveau spinal et crânial [START_REF] Smith | Germline SMARCE1 mutations predispose to both spinal and cranial clear cell meningiomas[END_REF] est associée à des mutations germinales de SMARCE1 [START_REF] Smith | Loss-of-function mutations in SMARCE1 cause an inherited disorder of multiple spinal meningiomas[END_REF]. Ces méningiomes sont associés à un phénotype à cellules claires. L'immunomarquage anti-SMARCE1 corrèle bien avec le statut muté/inactivé de SMARCE1, supportant ainsi le diagnostic différentiel avec les méningiomes à phénotype clair survenant en dehors de ce contexte syndromique [START_REF] Smith | SMARCE1 mutation screening in classification of clear cell meningiomas[END_REF].

Les chordomes

Les chordomes sont des tumeurs localement agressives dérivant des résidus notochordiaux, en majorité localisés en paraxial au niveau du sacrum ou de la base du crâne. Moins de 5% des chordomes affectent la population pédiatrique. Ces tumeurs sont composées de cellules dites « physalliphores » dotées d'un cytoplasme vacuolisé clair en bulle de savon se disposant en travées ou en cordons dans un stroma myxo-hyalin. Les cellules tumorales expriment la protéine S100, les cytokératines et de façon spécifique la brachyurie. Les chordomes dit peu différenciés présentent une architecture solide avec stroma restreint et les cellules tumorales ont un cytoplasme éosinophile plus abondant leur conférant un aspect épithélioïde [START_REF] Hoch | Base of skull chordomas in children and adolescents: a clinicopathologic study of 73 cases[END_REF]. Ces formes peu différenciées sont mitotiques et nécrotiques corrélant avec une évolution clinique agressive. Ces formes peu différenciées comportent des inactivations de SMARCB1 dans près de 50% des cas [START_REF] Hasselblatt | Poorly differentiated chordoma with SMARCB1/INI1 loss: a distinct molecular entity with dismal prognosis[END_REF][START_REF] Mobley | Loss of SMARCB1/INI1 expression in poorly differentiated chordomas[END_REF][START_REF] Choy | Genotyping Cancer-Associated Genes in Chordoma Identifies Mutations in Oncogenes and Areas of Chromosomal Loss Involving CDKN2A, PTEN, and SMARCB1[END_REF][START_REF] Antonelli | SMARCB1/INI1 Involvement in Pediatric Chordoma: A Mutational and Immunohistochemical Analysis[END_REF]. Ils surviennent avec prédilection au niveau du clivus et sont sur-représentés en population pédiatrique [START_REF] Hoch | Base of skull chordomas in children and adolescents: a clinicopathologic study of 73 cases[END_REF].

IV. Les tumeurs avec mutations "passenger" des complexes BAF

Les études de séquencage haut débit ont démontré que les gènes codant les sous-unités des complexes BAF ont dans leur ensemble une fréquence mutationnelle proche de celle du gène suppresseur de tumeur TP53 [START_REF] Kadoch | Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy[END_REF] même si elles ne surviennent qu'à basse fréquence dans la plupart des types tumoraux. Ces altérations reflètent des mutations passagères acquises à un stade tardif de la tumorigénèse. Dans ce groupe, les mutations sont surtout hétérozygotes et moins délétères, de type faux-sens [START_REF] Hodges | The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer[END_REF]. On peut citer pour les plus étudiés ARID1A et B dans les carcinomes endométrioides de l'ovaire [START_REF] Jones | Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma[END_REF][START_REF] Wiegand | ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas[END_REF], SMARCA4 dans les carcinomes à cellules claires de l'endomètre et du poumon [START_REF] Imielinski | Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing[END_REF], PBRM1 dans l'adénocarcinome à cellules claires du rein [START_REF] Hodges | The Many Roles of BAF (mSWI/SNF) and PBAF Complexes in Cancer[END_REF].

Les carcinomes sinonasaux

Les carcinomes sinonasaux sont associés à des pertes d'expression de SMARCB1 [START_REF] Bishop | SMARCB1 (INI-1)-deficient Carcinomas of the Sinonasal Tract[END_REF]. Ces tumeurs affectent des adultes de 59 ans en moyenne, et sont découvertes fréquemment à un stade localement avancé [START_REF] Agaimy | SMARCB1 (INI-1)-deficient Sinonasal Carcinoma: A Series of 39 Cases Expanding the Morphologic and Clinicopathologic Spectrum of a Recently Described Entity[END_REF]. Les cellules tumorales présentent un phénotype basaloïde avec présence focale de condensations cytoplasmiques rhabdoïdes. Aucune étude moléculaire n'a été menée sur ces tumeurs rares.

Les carcinomes dédifférenciés

Des formes de carcinomes comportant des pertes d'expression de SMARCB1, ARID1A ou SMARCA4 ont été rapportées et représenteraient des contingents tumoraux dédifférenciés coexistant au sein d'un carcinome bien différencié. Ces foyers de dédifférenciation ont été rapportés dans les carcinomes endométriaux dédifférenciés [START_REF] Karnezis | Loss of switch/sucrose non-fermenting complex protein expression is associated with dedifferentiation in endometrial carcinomas[END_REF][START_REF] Coatham | Concurrent ARID1A and ARID1B inactivation in endometrial and ovarian dedifferentiated carcinomas[END_REF], les carcinomes dédifférenciés de l'ovaire [START_REF] Coatham | Concurrent ARID1A and ARID1B inactivation in endometrial and ovarian dedifferentiated carcinomas[END_REF], les carcinomes du tractus gastro-intestinal [START_REF] Agaimy | SWI/SNF Complexdeficient Undifferentiated/Rhabdoid Carcinomas of the Gastrointestinal Tract: A Series of 13 Cases Highlighting Mutually Exclusive Loss of SMARCA4 and SMARCA2 and Frequent Coinactivation of SMARCB1 and SMARCA2[END_REF] et les carcinomes du poumon [START_REF] Loarer | SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[END_REF]. Figure 7. Ces foyers de dédifférenciation se manifestent volontiers sous la forme de foyers tumoraux d'architecture solide avec présence focale de condensations cytoplasmiques rhabdoides. Ces carcinomes sont associés à un pronostic péjoratif [START_REF] Agaimy | SMARCB1(INI1)-deficient sinonasal basaloid carcinoma: a novel member of the expanding family of SMARCB1deficient neoplasms[END_REF].

Conclusion

Au total, si les études de séquençage haut débit ont montré la grande fréquence des altérations des gènes des complexes BAF dans les cancers, elles ne jouent un rôle initiateur que dans une fraction d'entre eux, en particulier des sarcomes et des tumeurs neurologiques le plus souvent malignes et même parfois bénignes. Leur altérations corrélent ainsi avec des entités tumorales reconnaissables par le pathologiste en routine diagnostique. Tableau 1.

Liens d'intérêts :

F.L.L. et l'équipe sarcome de l'unité INSERM 1218 remercient l'Association « Au fil d'Oriane » pour son soutien. M.L, D.R. Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

Légendes images

Tableau 1 récapitulatif des Tumeurs avec inactivation des complexes BAF.

Figure 1 Réprésentation schématique du complexe BAF. Ces complexes comportent 10 à 15 sousunités dont certaines sont constantes comme la sous-unité SMARCBA (INI1/BAF47) et l'une des 2 sous-unités catalytique SMARCA4 et SMARCA2. Le complexe agit comme une translocase modifiant la position des nucléosomes sur l'ADN aboutissant à réprimer ou activer l'expression des régions génomiques modifiées.

Figure 1

 1 Figure 1 Schématic representation of BAF complexes. They are composed of the assembly of 10-15 subunits, a subset of which are mandatory such as SMARC1 (aka INI1/BAF47) and one of the 2 ATPase subunit SMARCA4 or SMARCA2. BAF complexes act as translocase removing or displacing nucleosomes along DNA, thereby modifying expression of genomic regions.

Figure 2 .

 2 Figure 2. A-D. Tumeur rhabdoïde maligne (MRT). A. Aspect cytologique typique d'une tumeur rhabdoide avec cellules tumorales disposées en nappes avec noyaux vésiculeux fortement nucléolés. (Coloration à l'hématoxyline, éosine, safran, X10). B. Tumeur rhabdoide de la selle turcique avec réseau vasculaire hémangiopéricytaire. C. Perte d'expression de SMARCB1 (synonymes: INI1, BAF47) dans les noyaux des cellules tumorales avec marquage conservé dans les cellules normales. D-G. SCCOHT. D. Aspect cytologique typique d'une tumeur rhabdoïde au sein d'une SCCOHT. E. Prolifération tumorale disposée en nappe sans stroma avec architecture en pseudo-kyste folliculaire, évocateur du diagnostic de SCCOHT. F-G. Perte d'expression nucléaire diffuse de SMARCA4 et SMARCA2, respectivement. H. Profil aCGH typique d'une tumeur rhabdoide SMARCB1-déficiente mettant en évidence une délétion homozygote de 22q12 comprenant le locus de SMARCB1 sans autre altération du nombre de copies des gènes.Figure 2. A-D. Malignant rhabdoid tumor (MRT). A. Cytological features of MRT with solid sheets of tumor cells displaying vesicular nuclei dotted with distinct nucleoli (Hematoxylin, eosin, saffron stain, X10). B. Sellar MRT with staghorn vasculature. C. Loss of nuclear SMARCB1 (aka INI1, BAF47) expression in tumor cells while retained in normal cells. D-G. SCCOHT. D. Typical cytological features of a SCCOHT. E. Tumor cells arranged in solid sheets without stroma with focal foci of pseudo-follicular cyst reminiscent of a SCCOHT. F-G. Diffuse loss of the nuclear expression of SMARCA4 and SMARCA2, respectively. H. Typical malignant rhabdoid tumor's aCGH profile highlighting homozygous loss of 22q12 encompassing SMARCB1 locus but no other copy number alteration.

Figure 2 .

 2 Figure 2. A-D. Tumeur rhabdoïde maligne (MRT). A. Aspect cytologique typique d'une tumeur rhabdoide avec cellules tumorales disposées en nappes avec noyaux vésiculeux fortement nucléolés. (Coloration à l'hématoxyline, éosine, safran, X10). B. Tumeur rhabdoide de la selle turcique avec réseau vasculaire hémangiopéricytaire. C. Perte d'expression de SMARCB1 (synonymes: INI1, BAF47) dans les noyaux des cellules tumorales avec marquage conservé dans les cellules normales. D-G. SCCOHT. D. Aspect cytologique typique d'une tumeur rhabdoïde au sein d'une SCCOHT. E. Prolifération tumorale disposée en nappe sans stroma avec architecture en pseudo-kyste folliculaire, évocateur du diagnostic de SCCOHT. F-G. Perte d'expression nucléaire diffuse de SMARCA4 et SMARCA2, respectivement. H. Profil aCGH typique d'une tumeur rhabdoide SMARCB1-déficiente mettant en évidence une délétion homozygote de 22q12 comprenant le locus de SMARCB1 sans autre altération du nombre de copies des gènes.Figure 2. A-D. Malignant rhabdoid tumor (MRT). A. Cytological features of MRT with solid sheets of tumor cells displaying vesicular nuclei dotted with distinct nucleoli (Hematoxylin, eosin, saffron stain, X10). B. Sellar MRT with staghorn vasculature. C. Loss of nuclear SMARCB1 (aka INI1, BAF47) expression in tumor cells while retained in normal cells. D-G. SCCOHT. D. Typical cytological features of a SCCOHT. E. Tumor cells arranged in solid sheets without stroma with focal foci of pseudo-follicular cyst reminiscent of a SCCOHT. F-G. Diffuse loss of the nuclear expression of SMARCA4 and SMARCA2, respectively. H. Typical malignant rhabdoid tumor's aCGH profile highlighting homozygous loss of 22q12 encompassing SMARCB1 locus but no other copy number alteration.

Figure 3 .

 3 Figure 3. SMARCA4-DTS. A. Volumineuse masse médiastino-pulmonaire avec infiltration pariétale. B. Prolifération organisée en plages solides de cellules tumorales d'aspect épithélioïde à rhabdoïde. C et D. Perte d'expression nucléaire de SMARCA4 et SMARCA2, respectivement.Figure 3. SMARCA4-DTS A. SMARCA4-DTS present with large mediastino-pulmmonary masses with common parietal infiltration. B Tumor cells are arranged in solid sheets and display epithelioid to rhabdoid features. C and D Loss of nuclear expression of SMARCA4 and SMARCA2, respectively.

Figure 3 .

 3 Figure 3. SMARCA4-DTS. A. Volumineuse masse médiastino-pulmonaire avec infiltration pariétale. B. Prolifération organisée en plages solides de cellules tumorales d'aspect épithélioïde à rhabdoïde. C et D. Perte d'expression nucléaire de SMARCA4 et SMARCA2, respectivement.Figure 3. SMARCA4-DTS A. SMARCA4-DTS present with large mediastino-pulmmonary masses with common parietal infiltration. B Tumor cells are arranged in solid sheets and display epithelioid to rhabdoid features. C and D Loss of nuclear expression of SMARCA4 and SMARCA2, respectively.

Figure 4 .

 4 Figure 4. Sarcome épithéloïde (ES). A. Sarcome épithélioide de type proximal d'aspect très rhabdoide avec nappes de cellules pourvues de noyaux vésiculeux irréguliers, non pléomorphes, fortement nucléolés. B. Positivité diffuse des cytokératines AE1-AE3. C. Perte d'expression nucléaire de SMARCB1. D. Profil aCGH montrant la perte hétérozygote du chromosome 22 avec délétion homozygote comprenant le locus SMARCB1. Des altérations du nombre de copies sont présentes, incluant notamment une perte homozygote de CDKN2A sur le chromosome 9.Figure 4. Epithelioid sarcoma (ES) A. ES cells display vesicular nuclei slightly variable in size and shape but not pleomorphic. B. Cytoplasmic expression of the cytokeratin AE1-AE3. C. Loss of nuclear expression of SMARCB1. D. aCGH profile show heterozygous loss of chromosome 22 with

Figure 4 .

 4 Figure 4. Sarcome épithéloïde (ES). A. Sarcome épithélioide de type proximal d'aspect très rhabdoide avec nappes de cellules pourvues de noyaux vésiculeux irréguliers, non pléomorphes, fortement nucléolés. B. Positivité diffuse des cytokératines AE1-AE3. C. Perte d'expression nucléaire de SMARCB1. D. Profil aCGH montrant la perte hétérozygote du chromosome 22 avec délétion homozygote comprenant le locus SMARCB1. Des altérations du nombre de copies sont présentes, incluant notamment une perte homozygote de CDKN2A sur le chromosome 9.Figure 4. Epithelioid sarcoma (ES) A. ES cells display vesicular nuclei slightly variable in size and shape but not pleomorphic. B. Cytoplasmic expression of the cytokeratin AE1-AE3. C. Loss of nuclear expression of SMARCB1. D. aCGH profile show heterozygous loss of chromosome 22 with

Figure 5 .

 5 Figure 5. A-C. Carcinome médullaire rénal (RMC). A. RMC d'architecture tubulaire. B Cellules tumorales aux noyaux monomorphes ronds à ovoïdes. C. Perte du marquage nucléaire de SMARCB1 dans les cellules tumorales. D. Synovialosarcome (SS) monomorphe associé à un gène de fusion SS18-SSX1. Ces tumeurs comportent une expression atténuée voire éteinte de SMARCB1 dans deux tiers des cas.Figure 5. Renal medullary carcinoma (RMC) A. RMC of tubular architectural patterns. B. Tumor cells display round to ovoid monomorphic nuclei. C. Loss of SMARCB1 nuclear staining in tumor cells. D. Synovial sarcoma (SS) monophasic associated with SS18-SSX1 fusion.

Figure 5 .

 5 Figure 5. A-C. Carcinome médullaire rénal (RMC). A. RMC d'architecture tubulaire. B Cellules tumorales aux noyaux monomorphes ronds à ovoïdes. C. Perte du marquage nucléaire de SMARCB1 dans les cellules tumorales. D. Synovialosarcome (SS) monomorphe associé à un gène de fusion SS18-SSX1. Ces tumeurs comportent une expression atténuée voire éteinte de SMARCB1 dans deux tiers des cas.Figure 5. Renal medullary carcinoma (RMC) A. RMC of tubular architectural patterns. B. Tumor cells display round to ovoid monomorphic nuclei. C. Loss of SMARCB1 nuclear staining in tumor cells. D. Synovial sarcoma (SS) monophasic associated with SS18-SSX1 fusion.

Figure 6 .

 6 Figure 6. MPNST épithélioïde. A. Architecture multinodulaire. B. Architecture épithélioïde et fusiforme. Les cellules tumorales ont des noyaux vésiculeux. Il existe une activité mitotique marquée. C. epMPNST exprimant de manière diffuse la protéine S100 et SOX10 (non montré). D. Perte d'expression nucléaire diffuse de SMARCB1.Figure 6. Epithelioid MPNST. A. multinodular architecture B. Predominant epithelioid features with vesicular nuclei and conspicuous mitotic activity C. EpMPNST express diffusely S100 ptotein and SOX10 (not shown) D. SMARCB1 is loss in 70% of cases.

Figure 6 .

 6 Figure 6. MPNST épithélioïde. A. Architecture multinodulaire. B. Architecture épithélioïde et fusiforme. Les cellules tumorales ont des noyaux vésiculeux. Il existe une activité mitotique marquée. C. epMPNST exprimant de manière diffuse la protéine S100 et SOX10 (non montré). D. Perte d'expression nucléaire diffuse de SMARCB1.Figure 6. Epithelioid MPNST. A. multinodular architecture B. Predominant epithelioid features with vesicular nuclei and conspicuous mitotic activity C. EpMPNST express diffusely S100 ptotein and SOX10 (not shown) D. SMARCB1 is loss in 70% of cases.

Figure 7 .

 7 Figure 7. Adénocarcinome pulmonaire SMARCA4-déficient. A.Zone d'Architecture glandulaire dans le primitif pulmonaire. B. Expression diffuse des cytokératines AE1/AE3. C. Présence d'un contingent d'architecture solide au sein d'une métastase ganglionnaire D. Perte nucléaire d'expression de SMARCA4 présente au sein de la composante solide.Figure 7. SMARCA4-deficient pulmonary carcinoma. A. Alveolar pattern. B. Cytoplasmic expression of cytokeratin AE1/AE3. C. Ganglionnar metastasis with a solid pattern. D. Nuclear loss of expression of SMARCA4.

Figure 7 .

 7 Figure 7. Adénocarcinome pulmonaire SMARCA4-déficient. A.Zone d'Architecture glandulaire dans le primitif pulmonaire. B. Expression diffuse des cytokératines AE1/AE3. C. Présence d'un contingent d'architecture solide au sein d'une métastase ganglionnaire D. Perte nucléaire d'expression de SMARCA4 présente au sein de la composante solide.Figure 7. SMARCA4-deficient pulmonary carcinoma. A. Alveolar pattern. B. Cytoplasmic expression of cytokeratin AE1/AE3. C. Ganglionnar metastasis with a solid pattern. D. Nuclear loss of expression of SMARCA4.

Tableau récapitalitif des tumeurs conjonctives avec inactivation des complexes BAF (SWI/SNF)

	Tumeur Tumeurs malignes rhabdoïdes (MRT) Carcinomes à petites cellules de l'ovaire avec hypercalcémie (SCCOHT) Carcinomes médullaires du rein (RMC) Inactivation du complexe et dédifférenciation carcinomateuse Sous-unité BAF inactivée Mécanisme d'inactivation SMARB1/INI1 (95%), SMARCA4/BRG1 (<5%) Mutation perte de fonction SMARCA4 Mutation perte de fonction Jeune adulte (pic entre 20 et Présentation clinique typique Typiquement nourrisson mais possible à tout âge, localisation ubiquitaire (SNC, rein, tissus mous) Tumeurs ovariennes uni ou bi-latérales, Présentation à stade localement avancé, 30 ans) SMARCB1 Translocations récurrentes tronquant SMARCB1 Enfant et jeune adulte, Terrain: trait drépanocytaire, Pronostic sombre Synovialosarcomes (SS) SMARCB1 Translocations Adulte, Tumeur profonde Carcinomes dédifférenciés SMARCB1, ARID1A ou SMARCA4 Mutations passenger Pronostic péjoratif. SMARCA4 et SMARCB1 impliqués au niveau thoracique, colorectal et utérin. ARID1A au niveau ovarien. récurrentes (SS18-SSX) des membres Adénocarcinome à cellules claires du rein PBRM1 Mutations passenger Pronostic péjoratif Entités tumorales avec inactivation occasionnelle du complexe Uniquement retrouvé chez l'adulte, évolution Sarcomes thoraciques SMARCA4-déficients (SMARCA4-DTS) SMARCA4 Mutation perte de fonction Masses médiastinales, médiastino-pulmonaires ou pleurales de croissance rapide, prédilection pour les hommes fumeurs, âge médian: 41 ans (schwannomatose) (schwannomatose) Méningiomes SMARCB1-déficients SMARCB1 somatiques ou germinales parfois associé au syndrome des schwannomes multiples Mutations Le plus souvent isolé mais carcinome. Tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques épithlioïdes (MPNSTep) SMARCB1 Délétions génomiques Pas d'association aux neurofibromatoses, Localisation profonde aux extrémités (50%) et tronc (25%). aggressive. Pourraient dédifférenciée de déficients ou une forme Sarcomes utérins indifférenciés SMARCA4-déficients SMARCA4 Mutation driver représenter un équivalent utérin des sarcomes thoraciques SMARCA4-	Morphologie Plages syncitiales solides, Cellules à noyau vésiculeux avec ou sans cytoplasme rhabdoide, Nécrose extensive. Plages syncitiales solides, Architecture variée combinant le plus souvent des architectures tubulaire, solide ou réticulaire, cellules avec des aspects rhabdoïdes Prolifération dense fusiforme monomorphe avec Foyers de dédifférenciation d'architecture solide et rhabdoides coexistant avec secteurs carcinomateux classiques possible foyers pseudoglandulaires Possibles foyers rhabdoides Perte d'expression de PBRM1 Immunohistochimie Cytokératines et CD34 positifs focaux; perte d'expression nucléaire de SMARCB1 ou SMARCA4, SALL4 positif (66%) cytokératines : expression variable, perte d'expression de SMARCB1 Perte mosaique ou totale ou atténuation d'expression de Pertes d'expression de SMARCB1, ARID1A ou SMARCA4 au niveau des contingents tumoraux dédiffrenciés SMARCB1, CD34 négatif, AE1/E3 et EMA + multifocal Cellules à noyau vésiculeux Cytokératines et EMA positifs PS100 et SOX10 positif diffus, avec ou sans cytoplasme rhabdoide, Nécrose extensive. Zones myxoides avec architecture pseudo-folliculaire. focaux, Perte d'expression nucléaire de SMARCA4 et SMARCA2 Plages syncitiales solides, Cellules à noyau vésiculeux avec ou sans cytoplasme rhabdoide, Nécrose extensive. Absence de territoire d'architecture épithéliale. SMARCA4 et SMARCA2, SOX2 positif (75%) Parfois morphologie épithélioïde et rhabdoïde. SMARCB1 Perte d'expression de perte d'expression de CD34 et SALL4 positifs (85%), EMA) positifs focaux (85%), moitié des cas) Cytokératines (AE1/AE3 ou perte d'expression de Architecture multinodulaire, cellules épithélioïdes à rhabdoïdes avec noyaux SMARCB1 dans près de la foyers de nécrose tumorale. une perte d'expression de atypiques et mitotiques, SMACB1 (attention les schwannomes épithélioïdes sont également associés à Tumeurs morphologiquement semblables à des SCCOHTs. cytokératines négatifs, CD34 négatif, SMARCA2 conservé	Aspect génomique Profils génomiques diploides Profil diploide Profil variable : aneuploidie -corrélée à risque métastatique. -Profils génomiques diploides avec des déséquilibres génomiques restreints au locus de SMARCA4 réarrangés -aneuploides ou Profils génétiques -Altération du Mismatch Repair system (MMR)
				Jeune Adulte, Tropisme
	Sarcomes épithélioïdes Méningiomes Entités tumorales avec inactivation du complexe secondaire à translocation génétique SMARCB1 Délétion génomique (90%), mutation (10%) ganglionnaire, Pronostic sombre au stade avancé -Type distal : tumeurs superficielles des extrémités avec ulcération cutanée -Type proximal : masses tumorales profondes Forme familiale de SMARCE1 Mutations germinales méningiomes multiples survenant en particulier au niveau spinal et crânial Localisation préférentielle métastasiantes. Chordomes SMARCB1 au clivus , Prédilection Délétions agressives et génomiques pédiatrique, Formes plus	Type distal : aspect hétérogène épithélioide et Phénotype à cellules claires inflammatoire, Type proximal : aspect solide épithélioide et rhabdoide Formes peu et épithélioïde. différenciées d'aspect solide	Cytokératines/EMA positif diffus, CD34 positif (50 à Perte d'expression de SMARCE1 80%), SALL4 négatif, perte d'expression de SMARCB1 S100, cytokératine et différenciées brachyurie positif, dans 50% des formes peu Inactivation de SMARCB1	Délétion homo-ou hétérozygote -de SMARCB1, délétion de CDKN2A dans 35% des cas -
	Carcinomes sinonasaux	SMARCB1	Mutations passenger	Adulte, âge moyen 59 ans, stade localement avancé	phénotype basaloïde avec foyers rhabdoïdes focaux	Perte de SMARCB1	-