MD François-Xavier Lapébie
email: lapebie.fx@chu-toulouse.fr

MD, PhD Vanina Bongard
email: vanina.bongard@univ-tlse3.fr

MD Philippe Lacroix
email: philippe.lacroix@unilim.fr

MD, PhD Victor Aboyans
email: victor.aboyans@chu-limoges.fr

MD, PhD Joël Constans
email: joel.constans@chu-bordeaux.fr

MD Carine Boulon
email: carine.boulon@chu-bordeaux.fr

MD, PhD Emmanuel Messas
email: emmanuel.messas@aphp.fr

PharmD Florence Thomas-Delecourt
email: florence.thomas@astrazeneca.com

MD, PhD David Rosenbaum
email: david.rosenbaum@astrazeneca.com

MD, PhD Jean Ferrières
email: jean.ferrieres@univ-tlse3.fr

MD, PhD Alessandra Bura-Rivière
email: bura-riviere.a@chu-toulouse.fr

Alessandra Bura

Mortality, Cardiovascular and Limb events in Patients with Symptomatic Lower Extremity Artery Disease and Diabetes

Keywords: peripheral artery disease, diabetes mellitus, cohort studies, major adverse cardiovascular events, mortality, amputation peripheral artery disease, angiotensin receptor blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, cohort studies, mortality peripheral artery disease, rivaroxaban, cohort studies, mortality, amputation

Je remercie chaleureusement le Pr Vanina BONGARD, pour son encadrement lors de cette thèse qu'elle me fait l'honneur de diriger, mais aussi pour son soutien depuis maintenant 5 ans, depuis mon inscription au M1R de santé publique qu'elle coordonne, suivi du M2R d'épidémiologie dont elle avait accepté d'encadrer le mémoire. Merci de m'avoir fait découvrir l'épidémiologie. Je la remercie également pour son implication dans la recherche clinique au sein du pôle cardiovasculaire et métabolique du CHU de Toulouse, dont notre service de médecine vasculaire bénéficie grandement. Je suis très reconnaissant de son accueil au sein du CERPOP, dont j'ai pu apprécier le dynamisme, et plutôt que sa conclusion, j'espère que ce travail sera le départ de ma collaboration. J'exprime ma profonde gratitude au Pr Nelly AGRINIER et au Pr Francis COUTURAUD, pour me faire l'honneur d'être les rapporteurs de cette thèse. J'imagine le travail supplémentaire que cela doit représenter dans des emplois du temps surement chargés. Je suis très heureux que le Pr AGRINIER puisse juger en particulier le travail réalisé sur le registre COPART, étant donné son expertise, outre en épidémiologie, sur les cohortes et les essais cliniques dans les pathologies cardiovasculaires. Le Pr COUTURAUD est internationalement reconnu pour son expertise dans la maladie thrombo-embolique veineuse, et son équipe contribue largement à l'épidémiologie de la pathologie en France avec les études EPIGETBO. Je suis donc très honoré qu'il puisse juger le travail réalisé sur le registre RIETE. Je remercie tout spécialement le Pr Alessandra BURA-RIVIERE, pour sa participation au jury de cette thèse bien sûr, mais au-delà, pour m'avoir recruté en 2015 dans son service, poussé rapidement sur la voie universitaire, et soutenu depuis, malgré mes (petits) défauts de caractère et un humour parfois inapproprié… J'espère que le Pr LACROIX vous avait prévenu. Même si je ne le dis pas souvent (jamais en fait), merci pour votre bienveillance, pour votre enseignement, pour m'avoir permis d'intégrer le CEMV, merci de m'avoir orienté vers l'épidémiologie et le Pr BONGARD… Et surtout (je sais que vous n'aimez pas), félicitations pour

Le Pr Philippe LACROIX a bien voulu participer à ce jury, ce à quoi je tenais beaucoup, et je l'en remercie profondément. J'ai découvert la médecine vasculaire avec lui au CHU de Limoges. Comme pour l'épidémiologie, il s'agissait de voies que je n'avais pas envisagées de prime abord, mais qui se sont révélées passionnantes et complémentaires. J'ai pu constater lors de ma formation ses grandes qualités, professionnelles et humaines, sa polyvalence, son implication dans l'enseignement et la recherche, et bien sûr sa passion contagieuse du marathon, à laquelle j'aurais su résister comme à la majorité des activités physiques. Ses travaux sur l'épidémiologie de la maladie athéromateuse, que ce soit en France ou en Afrique, son implication dans COPART dont il est l'un des créateurs, son expertise reconnue en médecine vasculaire, le rendent tout indiqué pour juger ce travail Parmi de nombreuses activités, le Pr Jean FERRIERES dirige l'axe ARTERRE, au sein de l'équipe vieillissement du CERPOP, et je lui suis très reconnaissant de prendre le temps de participer à ce jury. Ses travaux sur la pathologie athéromateuse sont largement connus, tout comme son expertise en épidémiologie. Je suis très honoré d'être le second médecin vasculaire, après le Pr Victor ABOYANS dont il avait dirigé le travail, à réaliser une thèse dans son unité.

Je le remercie pour son accueil et sa gentillesse. J'espère pourvoir continuer à collaborer avec lui et le Pr BONGARD dans le cadre du CERPOP.

Je remercie toutes les personnes avec lesquelles j'ai pu collaborer dans le cadre des registres COPART et RIETE. Merci au Pr Joël CONSTANS, de Bordeaux, avec qui j'ai eu la chance de réaliser mon stage inter-CHU, au Pr Victor ABOYANS, notamment pour ses relectures exigeantes mais toujours pertinentes des articles issus de COPART, merci au Pr Manuel MONREAL de m'avoir donné accès au registre RIETE qu'il a créé et au Pr Laurent BERTOLETTI, qui le coordonne pour la France. Merci bien sûr aux assistantes et infirmières de recherche, notamment Delphine BAUDOIN et Brigitte PELVET pour Toulouse, pour la qualité de leur travail et du recueil des données.

Au moment de terminer cette thèse, outre mes collègues actuels du service de médecine vasculaire du CHU Rangueil surtout ceux qui partent (notamment le Dr Thomas JAMMES, le Dr Arthur THERY, et le Dr Lucas VERSET), j'ai une pensée pour mes anciens collègues du service de médecine interne A et polyclinique médicale du CHU Dupuytren de Limoges : le Dr Holy BEZANAHARY, qui a notamment dirigé ma thèse de médecine et qui me fait l'amitié de se déplacer pour la soutenance de celle-ci, le Pr Elisabeth VIDAL, qui m'a orienté vers la médecine vasculaire (« -Bon, t'as réfléchi au DESC ? », « -Je pensais à maladies infectieuses ou immunologie clinique… », « -Non ! Il y a trop d'internistes qui font maladies infectieuses.

Et immunologie clinique, ça ne sert pas pour nous. Tu vas faire médecine vasculaire ! C'est bien ça, et en plus ça t'apprend l'écho. J'en ai parlé à Philippe, il est d'accord. », « - Je ne voulais pas dépasser une page pour les remerciements, car ça devient vite ridicule et surtout gênant pour ceux qui les lisent (je souhaite qu'ils soient peu nombreux), mais je suis obligé d'exprimer ma reconnaissance à mon épouse, Laetitia, en plus de mes excuses pour le temps pris par ma thèse, à mes filles, Margaux et Alix même si elles ne m'auront pas vraiment aidé pour ce travail, à mes parents, Pierre et Marie-Christine. Je ne remercie pas mes frères (Nicolas, Thomas, Arnaud et Jean-Baptiste), le reste de ma famille et belle-famille car ça n'aurait pas tellement de sens pour une thèse, mais au moins les voilà cités. La première partie de ce travail résume la méthodologie de la modélisation en médecine, en évoquant le but du modèle, le choix du type d'équation, la sélection des variables, et l'étude de sa performance. La prise en compte des données manquantes est aussi abordée.

La seconde partie regroupe plusieurs applications de ces méthodes aux cohortes COPART (COhorte de Patients ARTériopathes) et RIETE (Registro Informatizado de la Enfermedad ThromboEmbolica venosa).

Modélisation en médecine

Un modèle statistique est une représentation simplifiée de la réalité, dont l'objectif est de comprendre les causes à l'origine d'un phénomène. Un modèle peut ainsi décrire un phénomène, l'expliquer ou le prédire. Les modèles statistiques ont des applications variées dans de nombreux champs de recherche impliquant des données empiriques. En médecine, ils aident notamment à la prise de décision. Un modèle statistique multivarié relie en général une variable dépendante (variable d'intérêt, ou variable à expliquer), à plusieurs variables indépendantes (variables explicatives), et quantifie la force de ce lien [1]. Les registres représentent une des principales sources de dérivation de ces modèles.

Avant de développer un modèle statistique multivarié, plusieurs décisions doivent être prises, qui affecteront le modèle et donc les conclusions de la recherche [2]. Ces décisions concernent notamment :

-le but du modèle, -la sélection de la base de données pour la dérivation du modèle, -l'évaluation de la qualité des données et la gestion des valeurs manquantes dans les variables d'intérêt, -le type de modèle : régression logistique, modèle des risques proportionnels de Cox… -la sélection des variables indépendantes qui devront être évaluées pour l'inclusion dans le modèle final (variables candidates), -la transformation éventuelle des variables quantitatives : transformation en variables catégorielles, transformation polynomiale, -la stratégie de sélection des variables indépendantes pour le modèle final, à partir des variables candidates, -l'évaluation de la qualité du modèle : robustesse en présence d'observations influentes, interaction entre les prédicteurs, correction d'un surajustement du modèle aux données ayant servies à le dériver (utilisation d'un facteur de contraction), étude de la stabilité (reproductibilité) du modèle, validation interne et validation externe du modèle. Certains de ces points sont développés dans les sections suivantes, et leur application aux cohortes COPART et RIETE dans la partie 3 constitue l'objectif de cette thèse.

But d'un modèle 2.1.1. Modèle descriptif

Un modèle descriptif capture l'association entre une variable dépendante et des variables indépendantes, mais sans hypothèse sur un lien de causalité ; on estime des associations conditionnelles (« toutes choses égales par ailleurs ») [3].

L'identification des facteurs associés au risque d'amputation majeure du membre inférieur au cours de l'artériopathie athéromateuse des membres inférieurs (AAMI) dans le travail présenté en partie 3.3.1 fournit un exemple de modèle descriptif.

Modèle explicatif

Un modèle explicatif teste une hypothèse causale entre un groupe de variables indépendantes, et la variable dépendante [3]. On évalue donc l'effet causal d'une exposition (facteur de risque supposé) à l'aide de l'estimation d'effets ajustés, en général sur la base d'études observationnelles.

Au cours de l'AAMI, l'étude du lien de causalité entre la prescription d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine de type 2 (ARA2) et le décès, dans le travail présenté en partie 3.3.2, ainsi que l'étude du lien de causalité entre le diabète et les évènements cardiovasculaires (MACE : major adverse cardiovascular events), dans le travail présenté en partie 3.3.1, sont des exemples de modèles explicatifs.

Modèle prédictif

Un modèle prédictif multivarié prédit, pour un individu donné, la survenue de la variable dépendante (évènement d'intérêt) ou sa valeur, en fonction des variables indépendantes, ou prédicteurs [2,3]. Les modèles prédictifs multivariés se répartissent en modèles diagnostiques et modèles pronostiques [4]. Les modèles diagnostiques estiment la probabilité qu'une maladie soit présente au moment de la prédiction chez un sujet donné. Les modèles pronostiques estiment la probabilité qu'un évènement survienne au cours d'une période donnée dans le futur.

Les modèles diagnostiques sont développés à partir d'études épidémiologiques transversales, alors que les modèles pronostiques s'appuient sur les études épidémiologiques longitudinales [4].

Des recommandations sur la dérivation et la validation d'un modèle prédictif en médecine, dénommées TRIPOD (Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis) ont été édictées en 2015 [4].

Un modèle prédictif a été dérivé à partir de la cohorte RIETE pour prédire le risque de récidive des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) à l'arrêt du traitement anticoagulant chez les patients présentant un cancer dans la partie 3.6.

Sélection de la base de données pour la dérivation du modèle

Les sources de données de santé sont multiples :

-bases de données médico-administratives : centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc), échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB), système national des données de santé (SNDS), -études observationnelles, -études expérimentales, dont les essais cliniques.

Les essais contrôlés randomisés apportent le plus haut niveau de preuve sur l'efficacité et les effets secondaires éventuels d'une intervention médicale (médicament ou autre). La population inclue ainsi que le déroulement du protocole sont strictement contrôlés afin de maximiser la validité interne des résultats. Mais cela peut limiter la validité externe de l'étude (transposabilité), la population étudiée pouvant ne pas être représentatif de la population ciblée.

En particulier, les patients inclus dans les études contrôlées randomisées ont souvent un profil de risque plus faible que la population dont ils sont issus [5]. Enfin, l'objectif de l'étude, souvent unique, est défini a priori.

Les études observationnelles ont notamment pour but l'identification de facteurs de risque, d'indicateurs pronostiques, et la détermination de l'étiologie des maladies. Ces données sont majoritairement issues des cohortes et registres. Selon la définition de la direction générale de l'offre de soins (DGOS), un registre, ou cohorte, est un recueil continu et exhaustif de données nominatives intéressant un ou plusieurs événements de santé dans une population géographiquement définie, à des fins de recherche et de santé publique, par une équipe ayant les compétences appropriées. Selon la définition de l'agence nationale pour la recherche sur le syndrome d'immunodéficience acquise et les hépatites virales (ANRS), une cohorte doit être conçue pour répondre à plusieurs questions de recherche épidémiologique, clinique, biologique ou de santé publique même si certaines ne sont pas encore formulées de manière précise au démarrage de la cohorte. Les études observationnelles apportent donc d'autres types de données que les essais cliniques [START_REF] Bolislis | Use of Real-world Data for New Drug Applications and Line Extensions[END_REF].

Les études observationnelles sont cependant soumises à un risque élevé de biais, affectant la validité interne et limitant leur niveau de preuve [START_REF] Grimes | Bias and causal associations in observational research[END_REF]. Les biais de sélection discriminent la population ; l'échantillon n'est pas représentatif de la population ciblée. Les biais d'information résultent d'une mesure incorrecte de l'exposition à un facteur de risque et/ou de l'évènement étudié, surtout si ces erreurs se répartissent inégalement entre les groupes étudiés. Un facteur de confusion est associé avec l'exposition et affecte l'évènement étudié, sans être un facteur de médiation entre l'exposition et l'évènement sur la chaîne de causalité.

Le choix du type de modèle, des variables à inclure et la prise en compte des données manquantes devront corriger en partie ces biais.

Les modèles descriptifs et prédictifs sont généralement dérivés à partir d'études observationnelles. Pour ce travail, les cohortes COPART et RIETE ont été utilisées, et sont présentées dans la partie 3.

A noter qu'une méthode permettant de calculer la taille de la base nécessaire au développement d'un modèle prédictif a été proposée [START_REF] Riley | Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model[END_REF].

Gestion des données manquantes

Les données manquantes sont des valeurs jamais enregistrées, ou perdues accidentellement, ou fausses et donc effacées. Elles peuvent concerner la variable dépendante, ou les variables indépendantes.

Les données manquantes sont très fréquentes dans les études observationnelles, mais peuvent aussi être présentes dans les essais cliniques. Elles peuvent conduire à une estimation biaisée des paramètres, tels que les moyennes, les proportions, ou les coefficients de régression d'un modèle, ainsi que de leurs erreurs-type, donc à des intervalles de confiance et des tests de significativité incorrects [START_REF] White | Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice[END_REF]. Cela menace les validités interne et externe de l'étude. La perte d'information introduite par les données manquantes conduit également à une perte de précision dans les estimations se traduisant par une majoration de la variance, et à une perte de puissance statistique. Enfin, cela introduit un déséquilibre dans les données, avec des nombres de sujets différant selon les variables considérées : lors d'une analyse multivariée, cela conduira à la suppression de nombreuses observations en cas d'analyse sur les seuls cas complets.

On distingue trois mécanismes, ou lois de probabilité, à l'origine des données manquantes [START_REF] White | Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice[END_REF] :

-Manquant complètement au hasard (MCAR : missing completely at random) : la probabilité qu'une valeur soit manquante est la même pour tous les individus, ne dépend pas des valeurs observées des variables, et ne dépend pas de sa valeur non observée. Cela introduit une perte de précision et de puissance, mais pas de biais.

-Manquant au hasard (MAR : missing at random) : la probabilité qu'une donnée soit manquante dépend des valeurs observées des variables, mais pas de sa valeur non observée. Cela introduit une perte de précision et de puissance, ainsi qu'un biais qui pourra être minimisé avec des méthodes appropriées.

-Manquant non au hasard (MNAR : missing not at random) : la probabilité qu'une donnée soit manquante dépend de sa valeur non observée. C'est le mécanisme le plus problématique, car la donnée manquante est informative. Outre la perte de précision et de puissance, cela introduit un biais difficile à corriger.

Prenons le cas de la cohorte COPART. Des mesures de pression artérielle systolique de cheville sont réalisées à l'entrée du patient dans le service. Imaginons que l'appareil de mesure soit cassé le jour de l'admission : les pressions de cheville seront manquantes dans le registre, selon un mécanisme MCAR. Toujours dans cet exemple, prenons le cas de la médiacalcose, qui correspond à une calcification des artères de jambe, aboutissant à leur incompressibilité ; dans ce cas-là, les pressions de cheville ne peuvent être relevées, et la donnée sera manquante. On sait que la médiacalcose est plus fréquente chez les patients diabétiques. La probabilité que la donnée « pression de cheville » soit manquante dépendra donc d'une autre variable observée, en l'occurrence le diabète, mais pas de la vraie valeur de pression (non observée) : le mécanisme est MAR. La mesure de la pression artérielle systolique à l'orteil est réputée plus fiable que la pression de cheville. Elle peut être réalisée par photopléthysmographie, ou par laser. La photopléthysmographie n'est pas fiable pour les valeurs basses de pression. Imaginons que le -L'analyse sur les données disponibles (available case analysis) : les effectifs seront différents selon la variable étudiée. Cette méthode pose des problèmes similaires à l'analyse sur les cas complets lors d'une analyse multivariée.

-La création d'une catégorie additionnelle pour les variables catégorielles, regroupant les valeurs manquantes de la variable en leur attribuant une valeur fixe, et la création d'un indicateur de donnée manquante pour les variables continues. Cela permet de conserver l'intégralité des sujets pour l'analyse, mais quel que soit le mécanisme de données manquantes (même MCAR), les estimations sont toujours biaisées, et sont difficiles à interpréter car la catégorie additionnelle regroupe en fait des modalités très différentes. Cette méthode n'est pas recommandée.

-L'imputation des données manquantes [START_REF] Tsvetanova | Missing data was handled inconsistently in UK prediction models: a review of method used[END_REF].

Dans l'imputation simple des données manquantes, chaque donnée manquante et remplacée par une seule valeur plausible, permettant de générer une base de données complète.

Pour les données MCAR, cette valeur peut être la moyenne des valeurs observées chez les sujets ayant des données complètes ; pour les données MAR, il peut s'agir de la moyenne des valeurs observées sur les sujets ayant les mêmes caractéristiques, de la valeur prédite par un modèle de régression estimé sur l'échantillon complet, d'un tirage au sort avec remise parmi les réponses complètes, ou d'un remplacement par la valeur observée chez le sujet le plus proche défini par un jeu de variables. Ces méthodes peuvent produire des estimateurs non biaisés, mais sousestiment la variance car l'incertitude liée à la présence de valeurs imputées n'est pas prise en compte, et modifient les associations entre variables. A noter aussi dans les études longitudinales, la méthode last observation carried forward (LOCF), qui remplace une valeur manquante par la dernière valeur observée, en faisant l'hypothèse que la valeur de la variable concernée est constante avec le temps. L'imputation multiple crée plusieurs valeurs possibles d'une valeur manquante. Cela permet de prendre en compte l'incertitude liée à l'imputation, de préserver les aspects importants des distributions et les relations importantes entre les variables, et de minimiser la perte de puissance statistique. Elle est valide pour les données MAR si les hypothèses du modèle d'imputation sont correctes ; l'implémentation est possible avec des données MNAR mais complexe et de validité incertaine. Son concept clé est d'utiliser la distribution des valeurs observées pour estimer un jeu de valeurs plausibles pour chaque valeur manquante. Les étapes de l'imputation multiple sont [START_REF] White | Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice[END_REF] :

-Remplacer chaque valeur manquante par M valeurs tirées de la distribution possible de la donnée manquante conditionnellement aux données observées (posterior predictive distribution), en général prédites par un modèle de régression, afin de créer M bases complètes, où les valeurs imputées sont différentes dans chaque base.

-Analyser séparément chaque base de données complètes, ce qui permet d'obtenir M estimations du paramètre d'intérêt (moyenne, proportion, coefficient de régression…).

-Combiner ces M estimations selon les règles de Un modèle de régression logistique est utilisé pour les variables qualitatives binaires. Un modèle de régression logistique multinomiale est utilisé pour les variables qualitatives (non ordonnées ou ordonnées). Pour éviter les biais, le modèle d'imputation doit inclure toutes les variables du modèle final analysé, en particulier l'évènement d'intérêt [START_REF] White | Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice[END_REF]. Il faut aussi inclure les variables auxiliaires, qui sont les variables corrélées avec les variables contenant des données manquantes ou qu'on pense associées au fait d'être manquant. Les sujets avec des valeurs manquantes dans la variable dépendante sont habituellement exclus, l'imputation de cette variable n'étant pas consensuelle.

Le nombre de bases imputées est sujet à discussion. Certains auteurs suggèrent que ce nombre soit au moins égal au pourcentage de cas incomplets [START_REF] White | Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice[END_REF].

La qualité du modèle d'imputation doit ensuite être évaluée ; plusieurs méthodes ont été proposées, reposant notamment sur la comparaison entre les valeurs imputées et les valeurs observées [START_REF] Nguyen | Model checking in multiple imputation: an overview and case study[END_REF].

Une imputation des données manquantes selon la méthode MICE a été réalisée dans le cadre de la cohorte RIETE et est présentée dans la partie 3.5.

Choix du type de modèle

En fonction du type de la variable dépendante, les modèles souvent utilisés en médecine sont : le modèle linéaire, la régression logistique, et le modèle semi-paramétrique de Cox. La régression logistique est généralement utilisée pour les études transversales et pour les études longitudinales avec un suivi similaire entre les patients et sans perdus de vue, alors que le modèle de Cox est utilisé pour les études longitudinales avec un suivi long. Des alternatives à ces modèles de régression existent, tels que les arbres de régression, les réseaux neuronaux et les machines à vecteurs de support, mais nécessitent des bases de données en grande dimension (plus de 100 000 observations) et ne sont donc pas applicables en médecine.

Le modèle de Cox

L'analyse de survie s'applique à un évènement d'intérêt qui survient au cours du temps.

Elle est donc particulièrement adaptée aux modèles prédictifs à but pronostique. Elle s'appuie sur la fonction de survie S(t) et la fonction de risque instantanée h(t). La fonction de survie est la probabilité qu'un individu survive jusqu'à un temps t, donc également la probabilité que l'évènement d'intérêt survienne après un temps t. La fonction de risque instantanée décrit le taux de survenue de l'évènement d'intérêt chez les sujets à risque de présenter l'évènement (sujets qui n'ont pas encore présenté l'évènement d'intérêt).

L'inclusion des sujets dans une étude longitudinale de type cohorte ayant lieu tout au long de la période étudiée, pour chaque individu il existe une date d'entrée dans l'étude différente, ou date d'origine, et une date de fin d'observation. Cette date peut correspondre à la date de survenue de l'évènement d'intérêt, à la date de survenue d'un autre évènement empêchant ensuite la survenue de l'évènement d'intérêt (évènement compétitif), à la date de fin de l'étude (date de point), ou à la date de perte de vue du patient.

Ainsi, du fait de cette censure, les données de survie sont généralement incomplètes. La durée de survie est censurée à droite si l'individu n'a pas présenté l'évènement d'intérêt à sa dernière observation : les durées de survie ne sont pas toutes observées, mais on sait qu'elles sont supérieures à une certaine valeur, connue [START_REF] Rao | Survival methods[END_REF]. La censure à gauche correspond au cas où l'individu a déjà subi l'évènement avant la date d'origine : la date de l'évènement est inférieure à une certaine date connue. La censure par intervalle survient si, au lieu d'observer avec certitude la date précise de l'évènement, la seule information disponible est qu'il a eu lieu entre deux dates connues. L'analyse de survie doit pouvoir prendre en compte la censure ; ce n'est pas le cas de la régression logistique et de la régression linéaire. Beaucoup de modèles de survie font l'hypothèse que la censure est indépendante de l'évènement (censure non informative), exposant à un biais d'information si cela n'est pas vérifié. Les données de survie peuvent aussi être soumise à une troncature, signifiant qu'une partie des individus n'est pas observable, et exposant à un biais de sélection.

La méthode de Kaplan-Meier est généralement utilisée pour estimer la fonction de survie en présence de données censurées [START_REF] Rao | Survival methods[END_REF].

Le modèle à risques proportionnels de Cox est largement utilisé pour évaluer l'effet des variables sur la fonction de risque instantané, donc la relation entre les variables indépendantes et la survie [START_REF] Rao | Survival methods[END_REF]. Il s'exprime sous la forme : h(t) = h0(t)e (β

1 X 1 + … + β k X k )
, avec h(t) la fonction de risque instantané (taux de l'évènement d'intérêt observé entre t et t+dt lorsque dt tend vers 0), h0(t) la fonction de risque au temps 0, qui est une constante commune à tous les individus, X1, …Xk les variables indépendantes, et β1, …βk les coefficients représentant l'effet de chaque variable sur la survenue de l'évènement [START_REF] Timsit | Cox proportional hazards regression analysis[END_REF]. Ce modèle est semi-paramétrique, car il ne fait aucune hypothèse sur la distribution de la fonction du risque de base h0(t En cas de risque compétitif, 2 approches sont donc possibles : modéliser le risque causespécifique, ou modéliser le risque de la sous-distribution. Dans la première approche, on estime l'effet des covariables sur la fonction de risque cause-spécifique. La limite principale est l'absence de lien direct entre les HR ainsi calculés et l'incidence de l'évènement d'intérêt [START_REF] Austin | Developing points-based risk-scoring systems in the presence of competing risks[END_REF].

Dans la seconde approche, on estime l'effet des covariables sur la fonction de risque de la sousdistribution. Cette dernière méthode correspond au modèle de Fine et Gray.

Le modèle de Fine et Gray

Le modèle de Fine et Gray permet donc l'identification de facteurs pronostiques en présence de risques compétitifs [START_REF] Austin | Developing points-based risk-scoring systems in the presence of competing risks[END_REF]. Il prédit l'incidence cumulée de l'évènement d'intérêt, qui tend vers sa prévalence. La force de l'association entre un facteur pronostique et l'évènement d'intérêt est exprimée sous la forme d'un sub-hazard ratio (sHR), qui correspond au ratio des risques associés à la fonction d'incidence cumulée en présence et en l'absence du facteur pronostique. Ainsi, si une covariable est associée à une augmentation du sHR, elle sera associée à une augmentation de l'incidence de l'évènement d'intérêt [START_REF] Austin | Practical recommendations for reporting Fine-Gray model analyses for competing risk data[END_REF]. Ce n'est pas le cas pour les HR estimés par une fonction de risque cause-spécifique.

Un coefficient de régression du modèle de Fine et Gray traduit l'importance de la modification relative de la fonction de risque de la sous-distribution en cas de modification d'une unité de sa covariable associée [START_REF] Austin | Practical recommendations for reporting Fine-Gray model analyses for competing risk data[END_REF]. Cela traduit la modification relative du taux instantané de survenue de l'évènement d'intérêt, chez les sujets qui n'ont pas encore présenté l'évènement ou qui ont présenté un évènement compétitif. L'importance de l'effet sur la fonction de risque de la sous-distribution est cependant différente de l'importance de l'effet sur le risque de survenue de l'évènement, bien que très proches si la probabilité de survenue de l'évènement d'intérêt est faible (<0,20). Les coefficients du modèle de Fine et Gray peuvent alors être interprétés comme des odds ratios (OR) pour la fonction d'incidence cumulée : devant un sHR de 2, on pourra dire qu'une augmentation d'une unité de la variable est associée à un doublement de la probabilité de survenue de l'évènement d'intérêt [START_REF] Austin | Practical recommendations for reporting Fine-Gray model analyses for competing risk data[END_REF].

Enfin, si en présence de risque compétitif le modèle de Fine et Gray paraît plus adapté à un modèle à but pronostique, un modèle de risque cause-spécifique pourra être supérieur pour un modèle à but explicatif ou descriptif [START_REF] Austin | Practical recommendations for reporting Fine-Gray model analyses for competing risk data[END_REF].

Des modèles de Cox et de Fine et Gray ont été appliquées aux cohortes COPART et RIETE dans la partie 3.

Quel que soit le type de modèle choisi, il faudra ensuite opérer un choix parmi les variables à inclure.

Sélection des variables par un algorithme à partir des données

Classiquement, la sélection des variables est réalisée à partir de la base de données, par un algorithme, en particulier de type sélection descendante. Dans ce dernier, l'analyse débute à partir d'un modèle plein, incluant toutes les variables candidates, puis celles-ci sont retirées une à une sur la base d'un critère prédéfini.

La sélection descendante a tendance à exclure les facteurs de confusion importants, car elle ignore les variables fortement associées à l'exposition si elles sont faiblement associées à l'évènement d'intérêt conditionnellement à l'exposition [START_REF] Dunkler | Augmented backward elimination: a pragmatic and purposeful way to develop statistical models[END_REF]. Elle conduit aussi à des modèles instables, de petites modifications dans les données pouvant conduire à des changements importants dans les variables conservées pour le modèle final, ainsi que dans la magnitude de leurs coefficients de régression [START_REF] Wallisch | Selection of variables for multivariable models: Opportunities and limitations in quantifying model stability by resampling[END_REF][START_REF] Heinze | Five myths about variable selection[END_REF]. Enfin, un algorithme de sélection des variables nécessite une base de données plus importante qu'une sélection a priori basée sur l'expertise. ce nombre [START_REF] Andrews | A Three-step Method for Choosing the Number of Bootstrap Repetitions[END_REF]. En pratique, un nombre élevé de réplications produit des estimations plus précises, mais nécessite un temps de calcul élevé, notamment si l'estimateur est complexe. Pour une procédure de bootstrap classique avec entre 5 et 20 EPV, 100 réplications sont suffisantes, un nombre plus élevé n'améliorant que de manière marginale l'estimateur [START_REF] Steyerberg | Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis[END_REF]. La taille de chaque échantillon bootstrap est aussi discuté, mais pourrait être équivalent à la taille de la base initiale (l'échantillon bootstrap ne reproduit cependant pas la base initiale, du fait du remplacement de l'observation tirée au sort) [START_REF] Steyerberg | Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis[END_REF]. Enfin, concernant l'estimation des intervalle de confiance à 95% (IC95%) par les méthodes « location-shifted bootstrap confidence interval » et « two-stage bootstrap confidence interval », au moins 1000 échantillons bootstrap sont nécessaires [START_REF] Noma | Confidence intervals of prediction accuracy measures for multivariable prediction models based on the bootstrap-based optimism correction methods[END_REF]. Des variations de la méthode classique du bootstrap existent : les méthodes 0,632 et 0,632+ [START_REF] Steyerberg | Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis[END_REF]. Le bootstrap semble la technique la plus fiable pour la validation interne. Il est recommandé de reproduire chacune des étapes de création du modèle, y compris l'étape de sélection des variables, dans chacun des B échantillons bootstrap ; cela peut en théorie conduire à B modèles multivariés différents, en plus du modèle développé à partir de la base initiale, avec pour chacun des valeurs différentes des estimateurs de la performance (pente de la droite de calibration, c-index de Harrell…) [4,[START_REF] Moons | Risk prediction models: I. Development, internal validation, and assessing the incremental value of a new (bio)marker[END_REF]. Pour un estimateur donné, la moyenne des différences correspond à l'optimisme de la performance apparente du modèle développé dans les données initiales. L'avantage du bootstrap est de fournir, outre une estimation de l'optimisme qui permettra de corriger les estimateurs de la performance apparente, un facteur de contraction (shrinkage factor), qui pourra être utilisé pour tenir compte du surajustement dans l'estimation des coefficients β du modèle final [START_REF] Moons | Risk prediction models: I. Development, internal validation, and assessing the incremental value of a new (bio)marker[END_REF].

Cas particulier de la validation interne sur des données issues d'une imputation multiple

La validation interne est complexe en cas de données manquantes. Pour rappel, l'imputation multiple des données manquantes est une technique de plus en plus utilisée, qui consiste à imputer de nombreuses fois les données manquantes en créant donc M jeux de données complets, de réaliser l'analyse statistique sur chacune des M bases, puis de combiner les paramètres estimés dans chaque base et leur variance en tenant compte de l'incertitude liée à l'imputation. Lorsque le paramètre d'intérêt est un estimateur de la performance prédictive, la méthode permettant d'associer cette validation interne à l'imputation multiple pour obtenir un estimateur non biaisé de la performance n'est pas claire [START_REF] Wahl | Assessment of predictive performance in incomplete data by combining internal validation and multiple imputation[END_REF].

L'imputation multiple des données manquantes, pour produire M bases de données complètes, suivie de la validation interne sur ces M bases par bootstrap, semble donner des estimations trop optimistes de la performance. La constitution de B échantillons bootstrap à partir de la base initiale, qui contiendront donc des données incomplètes, suivie d'une imputation multiple des données manquantes dans chacun des B échantillons bootstrap ainsi que dans le groupe des patients de la base initiale non présents dans les B échantillons, puis de la validation interne, est préférée par certains auteurs même si le temps de calcul peut être un obstacle [START_REF] Wahl | Assessment of predictive performance in incomplete data by combining internal validation and multiple imputation[END_REF]. La validation par bootstrap à partir des M bases de données imputées reste cependant valide [START_REF] Schomaker | Bootstrap inference when using multiple imputation[END_REF]. Dans ce dernier cas, il serait préférable d'exclure l'évènement d'intérêt de l'équation d'imputation multiple, alors que la qualité de l'imputation est pourtant considérée meilleure en le conservant [START_REF] Wood | The estimation and use of predictions for the assessment of model performance using large samples with multiply imputed data[END_REF][START_REF] Wahl | Assessment of predictive performance in incomplete data by combining internal validation and multiple imputation[END_REF].

Les nombres d'échantillons bootstrap B et de bases imputées M nécessaires à un estimation correcte sont discutés, mais doivent être les plus grands possibles [START_REF] Wahl | Assessment of predictive performance in incomplete data by combining internal validation and multiple imputation[END_REF].

Enfin, pour les données imputées, les mesures de la performance du modèle dans chacun des jeux de données imputées peuvent être estimées à partir des prédictions du modèle puis combinées selon les règles de Rubin. Une autre méthode consiste combiner selon les règles de Rubin les prédictions réalisées dans chacun des jeux de données imputées, puis d'estimer directement la performance du modèle en utilisant ces prédictions combinées ; les conséquences de cette méthode sont mal évaluées, mais la performance du modèle serait surestimée [START_REF] Wood | The estimation and use of predictions for the assessment of model performance using large samples with multiply imputed data[END_REF].

Pour le travail réalisé sur la cohorte RIETE, présenté dans la partie 3.6, pour des raisons de temps de calcul notamment, le choix a été fait de réaliser d'abord une imputation multiple par équations chaînées des données manquantes, présentée dans la partie 3.5, puis de tirer les échantillons bootstrap pour la validation interne. Ce sont les mesures de la performance qui ont été combinées avec les règles de Rubin, et pas les prédictions. L'évènement d'intérêt (récidive thromboembolique veineuse à l'arrêt du traitement anticoagulant) a été conservé dans l'équation d'imputation multiple.

Validation externe

La validité externe, ou généralisation, est la capacité du modèle multivarié à fournir des prédictions justes dans des échantillons de patients autres que celui où il a été dérivé [START_REF] Justice | Assessing the generalizability of prognostic information[END_REF]. Ses composantes sont :

-la reproductibilité, qui est la validité du modèle dans un échantillon de patients non inclus dans la cohorte de dérivation mais issu de la même population, -la transposabilité, qui est la validité du modèle dans des échantillons de patients différents de ceux de la cohorte de dérivation (différence d'époque, de lieu, ou de stade de la maladie), mais reliés à ceux-ci, ou dont les données ont été recueillies par des méthodes différentes ou sur des durées de suivi différentes.

Comme pour la validation interne, la calibration et la discrimination seront les paramètres les plus importants à considérer [START_REF] Rahman | Review and evaluation of performance measures for survival prediction models in external validation settings[END_REF].

La validation interne par bootstrap est une approche de la reproductibilité, mais pas de la transposabilité du fait du risque de sous-ajustement, qui correspond au cas où une variable n'a pas été inclue dans le modèle multivarié alors qu'elle apparait importante dans un autre échantillon de patients [START_REF] Justice | Assessing the generalizability of prognostic information[END_REF]. Même si des techniques de séparation non randomisée de la base de dérivation ont été proposées (par exemple selon l'année d'inclusion pour étudier la transposabilité selon l'époque), l'étude de la transposabilité nécessite des données différentes de celles ayant servi à dériver le modèle [START_REF] Steyerberg | Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis[END_REF][START_REF] Justice | Assessing the generalizability of prognostic information[END_REF]. L'interprétation d'une étude de validation externe peut être complexe, mais une méthode a été développée reposant sur 3 étapes : la comparaison de la cohorte de dérivation et de la cohorte de validation, l'évaluation de la performance du modèle dans la cohorte de dérivation, puis l'interprétation des résultats de l'étude de validation en combinant les résultats des deux étapes précédentes [START_REF] Debray | A new framework to enhance the interpretation of external validation studies of clinical prediction models[END_REF].

La
Un problème fréquent lors de la validation externe, est un taux d'incidence de l'évènement d'intérêt différent entre la cohorte initiale et le nouvel échantillon de patients testé, ce qui altère la calibration [START_REF] Ramspek | External validation of prognostic models: what, why, how, when and where?[END_REF]. Le modèle pourra cependant être corrigé en ajustant le risque de base ou en modifiant l'intercept [START_REF] Ramspek | External validation of prognostic models: what, why, how, when and where?[END_REF]. Outre une différence entre les taux d'incidence, une hétérogénéité dans les effets des prédicteurs (variables inclues dans le modèle) et une différence entre les distribution des valeurs d'un prédicteur entre la cohorte de dérivation et la cohorte de validation expliqueront les performances différentes du modèle lors de l'étude de validité externe [START_REF] Ramspek | External validation of prognostic models: what, why, how, when and where?[END_REF]. Plutôt que de rejeter le modèle, des méthodes existent pour le corriger, reposant sur l'ajustement du risque de base ou des poids des prédicteurs, la réestimation de l'effet des prédicteurs et la modification du jeu des prédicteurs inclus dans le modèle [START_REF] Moons | Risk prediction models: II. External validation, model updating, and impact assessment[END_REF]. par le sexe masculin, l'obésité, l'âge, les antécédents familiaux d'ETEV [START_REF] Kearon | Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH[END_REF].

Le taux d'incidence de la récidive au cours de la 1 ère année suivant l'arrêt d'une anticoagulation d'au moins 3 mois pour un premier ETEV (EP ou TVP proximale) varie de 3,1

/100 patients-année (IC95%, 2,0-4,2) pour un évènement provoqué par un facteur transitoire à au moins 7,9 /100 patients-année (IC95%, 2,0-4,2) pour un évènement non provoqué [START_REF] Iorio | Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review[END_REF]. Ce taux d'incidence varie également en fonction du type d'évènement provoqué, de 1,0 /100 patients-année (IC95%, 0,0-2,3) pour un évènement provoqué par la chirurgie à 5,8 /100 patients-année (IC95%, 3,2-8,3) pour un évènement provoqué hors chirurgie. Après un 1 er évènement non provoqué, l'incidence cumulée de la récidive à 10 ans de l'arrêt du traitement anticoagulant varie de 36,1% (IC95%, 27,8-45,0) à 52,6% (IC95%, 45,6-59,5) [START_REF] Prandoni | The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients[END_REF][START_REF] Khan | Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and metaanalysis[END_REF].

Le cancer est un des principaux facteurs de risque persistant ; il augmente le risque de [START_REF] Louzada | Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism[END_REF].

La cohorte RIETE est une cohorte prospective multicentrique internationale, incluant de manière consécutive tous les patients diagnostiqués avec une TVP, EP ou TVS symptomatique confirmées par des examens objectifs [START_REF] Bikdeli | Rationale, Design and Methodology of the Computerized Registry of Patients with Venous Thromboembolism (RIETE)[END_REF]. Les patients sont suivis au moins 3 mois. Il s'agit de la plus importante cohorte internationale sur cette pathologie. Elle a donné lieu à de très nombreuses publications. En particulier, deux modèles ont été dérivés concernant la prédiction de la mortalité chez les patients présentant une thrombose associée au cancer [START_REF] Fuentes | Prediction of early mortality in patients with cancer-associated thrombosis in the RIETE Database[END_REF][START_REF] Den Exter | A clinical prognostic model for the identification of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism and active cancer[END_REF]. Le cancer apparaissait également comme facteur associé à un mauvais pronostic dans un autre modèle dérivé à partir de cette cohorte [START_REF] Trujillo-Santos | Predicting adverse outcome in outpatients with acute deep vein thrombosis. findings from the RIETE Registry[END_REF]. Récemment, des méthodes d'apprentissage automatique (arbres de décision, algorithme des k plus proches voisins, machine à vecteurs de support, réseaux de neurones) ont été appliqués à la prédiction du devenir des patients arrêtant de manière prématurée le traitement anticoagulant pour une EP [START_REF] Mora | Machine Learning to Predict Outcomes in Patients with Acute Pulmonary Embolism Who Prematurely Discontinued Anticoagulant Therapy[END_REF]. The magnitude of this risk varies between published data: event rates vary between patients diagnosed using only the ankle-brachial index (ABI), who may be asymptomatic, patients with intermittent claudication (IC), and those with chronic limb threatening ischemia (CLTI) [106].

Logiciel utilisé

Besides, results may differ between randomized-controlled trials (RCT) and cohort studies and large contemporary studies are lacking [106]. Indeed, the actual best medical therapy along with recent sodium glucose transporter-2 (SGLT2) inhibitors or glucagon peptide-1 (GLP-1)

receptor agonists, by reducing the likelihood of adverse CV events, could modified the impact of diabetes on these outcomes [START_REF] Aboyans | ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries.Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS)[END_REF]. However, in a subgroup of the EUCLID (Examining Use of Ticagrelor in Peripheral Artery Disease) trial, a large RCT with 13 885 LEAD patients (but 19% asymptomatic), patients with diabetes remained at higher risk for CV and limb ischemic events, despite contemporary risk reduction treatment [107].

Our objective was to assess the real-life contemporary risk of major adverse CV events (MACE), all-cause death, and major amputation in patients with LEAD and diabetes compared with those with LEAD alone in the COPART (COhorte de Patients ARTériopathes) registry, during a 1-year follow-up after hospital admission for symptomatic LEAD. Because COPART only includes patients with symptomatic LEAD hospitalized for its management, we hypothesized that the incidence of CV and limb events was higher than in others cohort studies.

Additionally, we investigated the impact and causal link of diabetes on MACE and major amputation.

Methods

We used the COPART registry, an ongoing multicentre, observational, cohort study, since 2006 prospectively collecting data on consecutive patients hospitalized for symptomatic LEAD in the vascular medicine departments of 4 French academic centers (Bordeaux, Limoges, Paris and Toulouse). Details on the study protocol have been published elsewhere [START_REF] Cambou | Characteristics and outcome of patients hospitalised for lower extremity peripheral artery disease in France: the COPART Registry[END_REF]. Patient care was provided according to the international guidelines [START_REF] Aboyans | ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries.Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS)[END_REF][START_REF] Gornik | AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[END_REF]108,109]. After the initial hospitalization, patients were followed for at least 12 months. Data were prospectively collected by trained medical COPART investigators, using a computerized standardized case report form, and using all records available during hospitalization and follow-up. Patients, their families and/or their physicians were systematically contacted 1 year after hospital discharge. Mann-Whitney test were used for continuous variables. The index date was the date of admission of the index hospitalization. The Kaplan-Meier method was used to estimate cumulative incidence of events and differences between patients with diabetes and patients without diabetes were analyzed with the log-rank test. The incidence rate for each event occurring during the follow-up was estimated from the number of patients developing the considered event during the corresponding total number of patient-years of follow-up and were expressed per 100 person-years. Patients were censored at the date of the first considered event.

If they did not develop the event during the year of follow-up, they were censored at the date of the 1-year final record completion or at the date of loss of follow-up.

Unadjusted and multivariate analyses were performed using Cox proportional-hazard models, after checking for the proportional-hazard assumption and the log-linearity assumption for continuous independent variables. As a sensitivity analysis, unadjusted Fine and Gray proportional-hazard models were carried out for the major amputation outcome, with all-cause mortality as the competing event. for the non-diabetes group (Figure 1). Cumulative incidence of major amputation at 1 year was 18.5% (95%CI, 16.3-20.9) for the diabetes group and 9.9% (95%CI, 8.3-11.8) for the nondiabetes group (Figure 3), p<0.001 for the log-rank test. In the unadjusted Cox analysis, diabetes was associated with MACE, HR 1.58 (95%CI, 1.24-2.01), with all-cause mortality, HR 1.49 (95%CI, 1.24-1.78), and with major limb amputation, HR 1.97 (95%CI, 1.56-2.49) (Figure 4).

There was no noticeable difference between unadjusted Cox and Fine and Gray analysis for the major amputation outcome (data not shown). In the multivariate Cox model, diabetes remained associated with MACE, HR 1.60 (95%CI, 1.16-2.22) (Supplemental Table 2). However, in the multivariate Cox model built to assess predictors of major limb amputation, diabetes was no more associated with an increased risk of major amputation (Table 2, Supplemental Table 3).

The impact of LEAD presentation (Rutherford classification) on the results was explored in subgroup analyses (Supplemental Tables 4, 5 and6). The risks of MACE, all-cause death and major amputation tended to be higher in the Rutherford 5 or 6 groups than in the Rutherford 1, 2 or 3 groups. The association of diabetes with MACE tended to lose statistical significance, at least in part, due to a lack of power in the Rutherford 1, 2, 3 or 4 groups.

Diabetes remained associated with all-cause death in the Rutherford 1, 2 or 3 groups, and with major amputation in the Rutherford 5 or 6 groups.

Discussion

Our study highlights that a high proportion of patients hospitalized for LEAD have diabetes: [START_REF] Steyerberg | Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis[END_REF] of all-cause mortality for symptomatic LEAD in cohort studies was higher than these RCTs, 6.25 per 100 person-years (95%CI, 5.12-7.37) in a meta-analysis, but remained much lower than that observed in COPART [START_REF] Sigvant | The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease[END_REF]. This could be related to the high proportion of CLTI patients in COPART. Indeed, in subgroup analyses, the risk of all-cause death tended to be higher in the end-stages of LEAD. However, in a meta-analysis, the incidence of all-cause mortality for the CLTI patients subgroup was lower than in our study, 18. Furthermore, the causes of diabetic foot ulcers are multiple with, in addition to LEAD, the role of peripheral neuropathy, local infection and soft tissue and bony deformity, cannot be improved by revascularization [131]. In particular, in subgroup analyses, diabetes was associated with major amputation in the presence of a wound (Rutherford 5 or 6 group). In fact, adjusting for variables such as LEAD classification, CLTI and gangrene, which do not fulfil the definition of a confounder (they are not causes of both diabetes and amputation), but act as a mediator between diabetes and amputation, results in overadjustment with an attenuation of the true causal effect of diabetes on the risk of amputation. This was also found in an analysis of 2 RCTs, where the adjustment on LEAD classification and medial calcinosis led to a loss of the statistical significance of the association between diabetes and the risk of major amputation In this secondary analysis, all patients were included following a first MALE, so they approached the COPART patients, who were all included during an initial hospitalization for symptomatic LEAD.

To summarize, as expected, diabetes was associated with MACE, and with more severe LEAD presentation at admission, which led to a high risk of major amputation. However, the incidences of MACE, all-cause death and amputations were much higher than in the previously published data. It is widely accepted that patients enrolled in CV trials are on average at lower risk because of younger age and less comorbidities [5,[START_REF] Sigvant | Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study[END_REF]122]. Yet, our results also appear to be very different from other cohort studies, probably because our cohort only included patients hospitalized for symptomatic LEAD, with a high proportion of diabetic patients. These very high CV risk patients are likely to be among those who will benefit the most from contemporary risk reduction therapies, including SGLT2 Our analysis has some limitations. First, information about type and onset of diabetes were not recorded. Second, since COPART only includes patients with symptomatic LEAD hospitalized in tertiary centers, we cannot generalize the results to all of the LEAD patients;

however, COPART provides important findings in this subgroup of LEAD patients. Third, because of the observational nature of the study, and despite multivariate analysis, we cannot exclude the possibility of non-controlled variables that could differ between the 2 groups; these could affect the outcomes.

Conclusion

Patients hospitalized for LEAD with diabetes had a higher risk of the composite outcome of MACE and its components (CV death, MI and IS), all-cause mortality, and major amputation than those without diabetes. Incidence rates of mortality, CV-related or not, and major amputation were particularly higher in both groups than in previously published data.

Because these outcomes remain poor in patients requiring hospitalization due to LEAD, this population should be clearly individualized in LEAD studies and should benefit from the best risk reduction therapies.

Tables Table 1: Erratum : Dans le manuscrit suivant, le risque de survenue des évènements d'intérêt est exprimé en incidence cumulée à 1 an et non pas en taux d'incidence. Par exemple, pour la mortalité dans le groupe ARA2, il faut comprendre une incidence cumulée à 1 an de 12,6% (IC95%, 9,7-16,1), et non pas un taux d'incidence de 12,6 /100 personnes-année (IC95%, 9,7-16,1) calculé pour la 1 ère année du suivi.

Introduction

In 2015, the global prevalence of lower extremity artery disease (LEAD) in individuals ages 25 years and older was 5.56% (95%CI, 3.79-8.55), with an increase in the number of cases by 17.1% compared to 2010 [138]. LEAD is associated with an increased risk of mortality, mostly cardiovascular related. In a meta-analysis, the 5-year cumulative incidence of all-cause mortality was as twice as higher than individuals without LEAD [START_REF] Sigvant | The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease[END_REF]. Renin-angiotensin system (RAS) activation has an important role in the risk of cardiovascular event. In the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study, ramipril, an angiotensin-converting-enzyme inhibitor (ACEI), reduced rates of death from cardiovascular causes, myocardial infarction (MI) and stroke by 22% as compared with placebo [139]. In this study 44% of patients had LEAD and only 47% had hypertension. Angiotensin-receptor blockers (ARB) have been proposed as alternatives to ACEI especially in case of intolerance to the latter. In 2016, the American College of Cardiology and the American Heart Association suggested ACEI or ARB for patients with LEAD to reduce the risk of cardiovascular events [START_REF] Gornik | AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[END_REF]. In 2017, the European Society of Cardiology did not suggested ACEI or ARB in all patients with LEAD but as treatment for hypertension [START_REF] Aboyans | ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries.Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS)[END_REF]. Randomized controlled trials (RCT) did not consistently exhibit a mortality benefit for ARB compared with placebo in patients at risk of cardiovascular events but without heart failure [140]. However, no head-to-head comparison trials of ARB versus ACEI in patients without heart failure has documented a mortality advantage of ACEI [140]. Eventually, trials focusing on LEAD are lacking, even if some studies have evaluated the benefit of ACEI on walking distance [141]. Our objective was to assess the association between ACEI and ARB prescription at discharge and one-year mortality in patients hospitalized for LEAD. We hypothesized that ARB are associated with at least the same decrease in one-year mortality after hospital discharge than ACEI.

Methods

We used the COPART (COhorte de Patients ARTériopathes) registry, an ongoing multicentre, prospective, observational, cohort study, collecting prospectively data on consecutive patients hospitalized for symptomatic LEAD in the vascular medicine departments of 4 French academic centres (Bordeaux, Limoges, Paris, Toulouse) since 2006. Details on the study protocol have been published elsewhere [START_REF] Cambou | Characteristics and outcome of patients hospitalised for lower extremity peripheral artery disease in France: the COPART Registry[END_REF]. Patient care was provided according to usual practice. After the initial hospitalization all the patients were followed for at least 12 months. Data were prospectively collected by trained medical COPART investigators, following a computerized standardized case report form, and using all records available during hospitalization and follow-up. For the assessment of vital status, patients, their families and/or their physicians were systematically contacted one year after hospital discharge. The patients Patients for whom follow-up was improbable, those with arterial occlusive disease not related to atherosclerosis, those with acute ischemia without LEAD and those refusing to participate were not included.

The main outcome was the occurrence of all-cause mortality during the one-year following hospital discharge. The secondary outcomes were myocardial infarction (MI), stroke, a combination of 1-year mortality, MI and stroke, revascularization, amputation and leg deterioration requiring a revascularization or an amputation. Revascularization could be achieved by angioplasty (with or without stenting), subintimal recanalization, endarterectomy, embolectomy, surgical vein or prosthetic bypass. Amputation above the ankle level was considered major, and minor if below. Details regarding baseline variables collected have already been published elsewhere [START_REF] Cambou | Characteristics and outcome of patients hospitalised for lower extremity peripheral artery disease in France: the COPART Registry[END_REF]. Few definitions have been adapted. Dyslipidaemia was defined by a medical history, use of lipid-lowering agents, fasting low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol ≥70 mg/dL or fasting triglyceridaemia ≥200 mg/dL. Critical limb ischemia was defined by LEAD category 4, 5 or 6 (Rutherford classification) and ankle pressure <50 mmHg or systolic toe pressure <30 mmHg or transcutaneous oxygen pressure <30 mmHg.

Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was reported according to the Chronic Kidney Disease-Epidemiology collaboration (CKD-EPI) equation, and renal failure was defined when eGFR <60 mL/min/1.73 m², which is moderate when eGFR <60 mL/min/1.73 m² and ≥30 mL/min/1.73 m², and severe when eGFR <30 mL/min/1.73 m² but without dialysis. Anaemia was diagnosed when the haemoglobin value measured at admission was less than 13 g/dL in men and less than 12 g/dL in women. Biological inflammatory syndrome was diagnosed when CRP ≥10 mg/L. Categorical variables were presented as numbers and percentages. Continuous variables were presented as means and standard deviations (SD). Comparisons were made using Chi2 test for categorical variables or Fisher exact test when appropriate, while Student t test, Mann-Whitney test, one-way analysis of variance or Kruskall-Wallis test were used for continuous variables. The index date was the date of discharge from the hospitalization. The Kaplan-Meier method was used to estimate event rates. The incidence rates for complications occurring during the follow-up were estimated as the number of patients developing at least one complication for 100 person-years. Patients were censored at the date of the first complication. If they did not develop a complication during the year of follow-up, they were censored at the date of the one-year final record completion or at the date of loss of follow-up. Unadjusted and multivariate analyses were performed using Cox proportional-hazard models, after checking for the proportional-hazard assumption and the log-linearity assumption for continuous variables. For the multivariate model, prior to analysis, a directed acyclic graph (DAG) was compiled to determine the causal link between ACEI/ARB and death. Variables were chosen based on knowledge regarding these associations from the literature review, regardless the p-values in the unadjusted models. In particular, variables known as being confounding factors (factors that influence both ACEI or ARB prescription and death) were included. The following variables were included in the model: RAS inhibitors (RASI) at discharge (ACEI, ARB or none), centre, year of the index hospitalization, age, hypertension, diabetes, coronary artery disease (CAD), heart failure, eGFR, aspirin at discharge, clopidogrel at discharge, statin at discharge, beta-blockers at discharge. HR were estimated with a 95%CI. As a sensitivity analysis, a propensity score (PS)-matching analysis was carried out. PS was defined as the probability of treatment assignment conditionally to the measured baseline variables. The goal of the PS matching was to find pairs of patients receiving ARB or no ARB but sharing the same predicted probabilities of receiving ARB. For the estimation of PS, we used a logistic regression model in which treatment status (ARB or no ARB) was regressed on the following baseline characteristics: centre, year of the index hospitalization, age, hypertension, diabetes, CAD, heart failure, renal failure, LEAD clinical presentation (Rutherford classification, acute limb ischemia), leg revascularization (angioplasty, bypass), limb amputation (major, minor), iloprost, treatment at discharge (aspirin, clopidogrel, oral anticoagulant, statin, beta-blockers). Balancing property of the PS was tested. The calibration of the PS was checked by the Hosmer and Lemeshow test and its discrimination was assessed by the receiver operating characteristic (ROC) curve and the area under the curve (AUC). We then performed a 1-to-1 matching without replacement by nearest neighbour method without calliper width. We included in an unadjusted Cox model all matched pairs. A p-value <0.05 was considered to be statistically significant. Analyses were performed on STATA Statistical software (release 14.2, StataCorp LLC®).

Results

At the latest data export, the COPART registry comprised 2,520 patients. Among them, 344 were excluded from analyses for the following reasons: unknown inclusion date (n = 1), asymptomatic LEAD (n = 6), death during index hospitalization (n = 109), a combined prescription of ACEI and ARB at discharge (n = 15), lack of data about RASI prescription at discharge (n = 195), or no follow-up (<1 day) after hospital discharge (n = 213). We kept 1,981 patients for analyses: 766 (38.7%) with ACEI at hospital discharge (ACEI group), 421 (21.3%) with ARB (ARB group) and 794 (40.1%) without RASI (no-ACEI/ARB group). The mean duration of the follow-up was 319 ±98 days for the whole cohort, with a mean of 322 ±93 for ACEI group, 332 ±85 days for ARB group and 309 ±107 for no-ACEI/ARB group (p = 0.012 for the comparison between the 3 groups). After hospital discharge, among these 1,981 patients, 326 died within 365 days of follow-up, 1,108 were alive at 365 days and have completed the follow-up, and 547 were lost to follow-up before 365 days with a mean duration of follow-up reaching 336 ±67 days.

At admission, cardiovascular risk factors and cardiovascular diseases were more frequent among ACEI and ARB groups than among no-ACEI/ARB group (Table 1). LEAD at hospital admission was often severe, with Rutherford category 5 or 6 being more frequent among ACEI and no-ACEI/ARB groups than among ARB group. Renal failure was more frequent among ARB group than among ACEI and no-ACEI/ARB groups.

During hospitalization, major amputation was more frequent among no-ACEI/ARB group than among ACEI and ARB groups (Table 2). At hospital discharge, ACEI and ARB groups were more often on antiplatelet therapy, statin and beta-blockers than no-ACEI/ARB group (Table 3).

In the unadjusted Cox model, ACEI and ARB were associated with a reduce in all-cause mortality during the one-year follow-up after hospital discharge, as compared with no-ACE/ARB (Figure 1, Table 4, Table 5). There was a trend towards a decrease in mortality with ARB compared with ACEI, but this was not statistically significant. Other factors associated with all-cause mortality in the unadjusted Cox model are exposed in supplementary material table 6. In the multivariate Cox model, ARB was associated with a decreased one-year risk of all-cause mortality compared with no-ACEI/ARB, HR 0.68 (95%CI, 0.49-0.95), but also compared with ACEI, HR 0.69 (95%CI, 0.49-0.97), and ACEI was no longer associated with lower mortality (Figure 2, and supplementary material table 7). In a first sensitivity analysis, interventions during hospitalization (revascularization, amputation) were included in a second multivariate Cox model with the variables selected for the first multivariate Cox model, but HR were not modified (data not shown). In a second sensitivity analysis, 1,433 patients with data on RASI prescription both at hospital discharge and at the end of the follow-up were analyzed.

There was no significant difference for treatment modification between ACEI, ARB and no-ACEI/ARB groups (25.8%, 29.7% and 22.5% respectively, p=0.064, supplementary material table 8). The multivariate Cox analysis was then reran on the 1,070 patients who were under the same RASI treatment (ACEI, ARB, no-ACEI/ARB) at hospital discharge and at the end of the follow-up. Again, ARB was associated with a decreased one-year risk of all-cause mortality compared with no-ACEI/ARB, HR 0.23 (95%CI, 0.08-0.66), but also compared with ACEI, HR 0.34 (95%CI, 0.11-0.98), while ACEI was no longer associated with lower mortality, HR 0.69 (95%CI, 0.39-1.21) compared with no-ACEI/ARB. These results are consistent with those obtained by the Cox regression analyses in the PS-matched sample: 302 patients treated by ARB at hospital discharge and without missing data were matched with 302 patients not treated by ARB at hospital discharge (153 treated by ACEI, 149 without RASI, supplementary material table 9). ARB was associated with a reduced mortality during the one-year follow-up, HR 0.68 (95%CI, 0.47-0.98), p = 0.039, by comparison with no ARB (Figure 2).

Discussion

We compared the prognosis impact of ARB and ACEI after hospitalization for symptomatic LEAD using COPART, a multicentre prospective registry in France. The results showed that treatment with ARB was associated with a better 1-year survival compared with patients without RASI or with ACEI.

A previous study also documented a mortality benefit of ARB by comparison of ACEI in patients with or at risk of cardiovascular disease. In a propensity score matching analysis using the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry, a multicentre prospective observational registry of 69,055 outpatients with high cardiovascular risk (12% with LEAD) and a 4-years follow-up, ARB use was associated with a lower rate of all-cause mortality compared with ACEI, HR 0.84 (95%CI, 0.75-0.94) [142,143]. In a subgroup analysis, ARB was associated with lower rates of all-cause mortality in secondary prevention but not in primary prevention patients.

However, most of the RCTs comparing ACEI vs placebo in patients without heart failure were positive, whereas most of the ARB vs placebo RCT were negative. In a meta-analysis of 20 RCT comparing ARB with placebo in patients at high cardiovascular risk but without heart failure, ARB was not associated with a decrease in all-cause mortality, with a relative risk of 1.01 (95%CI, 0.96-1.06) [140]. This may be explained by a higher event rate in the placebo group in the ACEI trials than in the ARB trials. Moreover, in most ACEI trials the majority of patients were naïve of RASI before randomization, and after randomization other RASI were rarely used, neither in the active arm nor in the placebo one. Conversely, in most ARB trials the majority of patients were receiving RASI before randomization, and after randomization many patients received non-study RASI, either in the active arm or in the placebo arm [140,144]. Thus, a meta-analysis of 7 head-to-head RCT of ARB vs ACEI with 22,422 participants without heart failure revealed no mortality difference [140]. Rates of outcomes were also similar between ACEI and ARB in RCTs or meta-analysis of RCTs in hypertension, diabetes, chronic kidney disease, cerebrovascular disease, CAD and heart failure [145][146][147][148].

Several reasons could explain the difference between ARB and ACEI in our study. First, patients with LEAD have greater long-term risk of death than patients with other atherosclerosis related diseases [149]. To our knowledge, our study is the first to compare ARB and ACEI in LEAD. Because most of ACEI and ARB studies were conducted in lower cardiovascular risk populations, the difference between ARB and ACEI could have been underestimated. Second, a significant proportion of patients do not tolerate ACEI because of cough or the occurrence of angioedema; as a result, there is less drug withdrawal with ARB than with ACEI [140].

However, in our study there did not seem to be significant difference for treatment modification between ACEI, ARB and no-ACEI/ARB groups. Third, even if most of data on ACEI and ARB doses were not systematically collected in the COPART registry, the proportion of patients with the highest treatment dose could be different between ACEI and ARB groups. Indeed, dose data at the end of the follow-up were available for 163 patients: the highest dose of ACEI was prescribed for 20 patients among 102 treated by ACEI (19.6%), and the highest dose of ARB was prescribed for 31 patients among 61 treated by ARB (50.8%), p<0.001 for the comparison between the two groups. Because most of the RCTs assessing ACEI and ARB in patients without heart failure have tested doses at the upper limit of the antihypertensive dose ranges, it is not certain that lower doses provide identical benefits. For example, in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) study, ramipril was given at 10 mg per day and telmisartan at 80 mg per day [150]. Finally, effect of ACEI and ARB on improvement of endothelial dysfunction could be different.

Angiotensin II contributes to endothelial dysfunction and promotes both hypertrophy and intimal hyperplasia. It exerts its primary effects by binding to the AT1 subtype of the angiotensin II receptor (AT1R), expressed at increased levels in the intima in response to vascular injury. Enhancement of endothelial function has been related to improved cardiovascular prognosis. While ACEI causes a subtotal inhibition of angiotensin II production, ARB provides a complete blockade of the AT1R [151]. However RCT with a head-to-head comparison of ARB and ACEI on endothelial function are lacking, and in one of the only studies, there was no statistically significant difference between the effects of telmisartan and ramipril on improving renal endothelial dysfunction. Yet, telmisartan produced a significant increase in renal plasma flow and a decrease in renal vascular resistance compared with baseline, whereas ramipril had no effect on renal hemodynamics [152].

Our analysis has some limitations. First, most of the patients with ACEI or ARB at hospital discharge used these treatments before hospitalization. Because the baseline characteristics of prevalent users may be affected by the drug itself, a bias may have been introduced. Second, while it is known that the beneficial effect of RASI is obtained with higher doses, we could not record most of the data regarding doses of ACEI and ARB used, thus we could not take into account differences between optimal doses within the same drug class.

Third, some of the data were lacking regarding drug withdrawal during the one-year follow-up.

Fourth, because of the observational nature of the study, and despite the use of propensity score, we cannot exclude the possibility of non-controlled variables differing in the 3 groups with could affect the outcome. Finally, because COPART only includes inpatients with LEAD, the cardiovascular risk of the cohort could be greater than the risk of non-hospitalized patients and we cannot generalize the results to all of the LEAD patients. Despite these limitations, ARB might be considered over ACEI in LEAD patients to reduce mortality. What does this study add to the existing literature and how will it influence future clinical practice?

Funding

Only 30.1% of patients hospitalized for symptomatic lower extremity artery disease are eligible to rivaroxaban 2.5 mg bid plus aspirin, based on the COMPASS or VOYAGER-PAD criteria. These patients have higher rates of ischaemic events compared with those in these trials. The one-year cumulative incidences were 6.0% (95%CI, 4.3-8.1) in the COMPASSeligible subset vs 3.5% (95%CI, 2.9-4.3) in the COMPASS control arm for major adverse cardiovascular events, and 27.9% (95%CI, 19.9-38.3) in the VOYAGER-PAD-eligible subset vs 6.0% (95%CI, 5.3-6.9) in the VOYAGER-PAD control arm for major adverse limb events.

This regimen may have greater benefits in the real-world population.

Introduction

Patients with lower extremity artery disease (LEAD) are at heightened risk of major adverse cardiovascular events (MACE), including cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI), and stroke, and are also at increased risk of all-cause mortality. Despite antithrombotic therapy, the one-year cumulative incidence of MACE is at least 12%, and is as high as 16.8% after revascularization for chronic limb-threatening ischemia (CLTI) [START_REF] Sigvant | Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study[END_REF][START_REF] Sigvant | Contemporary cardiovascular risk and secondary preventive drug treatment patterns in peripheral artery disease patients undergoing revascularization[END_REF].

The limb-related events rates are also high. In a meta-analysis, during a 5-years follow up, 21% of intermittent claudication (IC) patients were diagnosed as having CLTI, with 4-27%

undergoing amputation [START_REF] Sigvant | The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease[END_REF].

To improve both the general CV and limb outcome, guidelines recommend a medical therapy including antiplatelet medication, as a pillar of CV prevention [START_REF] Aboyans | ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries.Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS)[END_REF][START_REF] Gornik | AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[END_REF]. However, even when this therapy is well implemented, the residual risk in patients with LEAD is notable.

Hence, new antithrombotic strategies have been recently assessed with promising results Disease) tested the same combination and doses of rivaroxaban and aspirin in selected patients with symptomatic LEAD immediately after a successful revascularization procedure, a setting with high risk for ischemic and bleeding complications. This trial showed a significant reduction of 15% of the composite outcome of acute limb ischemia (ALI), major amputation for vascular causes and MACE in the low-dose rivaroxaban plus aspirin arm as compared with aspirin plus placebo arm [134]. In both trials, while an excess in bleeding was reported, the benefit/risk ratio was overall in favour of the use of this combined antithrombotic strategy.

However, it is widely accepted that the results obtained in trials need further validation in real-world clinical practice, as patients enrolled in CV trials are on average at lower risk because of younger age and less comorbidities [5,[START_REF] Sigvant | Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study[END_REF]122]. Regarding patients with LEAD, the number eligible for the low-dose rivaroxaban plus aspirin combination is uncertain. It is also unclear whether the patients selected for treatment with the combination of low-dose rivaroxaban plus aspirin will have similar risk in clinical practice than those enrolled in the COMPASS and the VOYAGER-PAD trials.

Therefore, we examined the external applicability of the COMPASS and the VOYAGER-PAD trials results by describing the proportion of COMPASS and VOYAGER-PAD eligible patients in a cohort of consecutive patients hospitalized for symptomatic LEAD in the vascular medicine departments in France. We also compared outcome rates between eligible vs non-eligible patients for COMPASS and VOYAGER-PAD trials, and between these eligible patients vs those randomized in the reference arm (i.e. aspirin arm) in those two trials.

Material and Methods

The COMPASS trial

The COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) trial was a phase-3, double-blind randomized controlled trial (RCT), which randomly assigned 27 395 patients with stable atherosclerotic vascular disease (coronary artery disease [CAD], LEAD, or carotid artery disease) to receive rivaroxaban (2.5 mg bid) plus aspirin (100 mg once daily), rivaroxaban (5 mg bid) plus placebo, or aspirin (100 mg once daily) plus placebo [154]. The detailed COMPASS inclusion and exclusion criteria are described in Supplementary Material Table 1.

The VOYAGER-PAD trial

The VOYAGER-PAD (Vascular Outcomes Study of Acetylsalicylic Acid along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease) trial was a phase 3, double-blind RCT, which randomly assigned 6 564 patients with LEAD who had undergone revascularization to receive rivaroxaban (2.5 mg bid) plus aspirin (100 mg once daily), or aspirin (100 mg once daily) plus placebo [134]. Clopidogrel could be additionally prescribed at the discretion of the investigator, but not for more than 6 months. The detailed VOYAGER-PAD inclusion and exclusion criteria are described in Supplementary Material Table 3.

The COPART registry

The Patients for whom follow-up was improbable (i.e. patients who cannot be contacted after hospitalization, follow-up carried out in a foreign country), those with arterial occlusive disease not related to atherosclerosis, those with ALI without LEAD and those refusing to participate were not included.

"COMPASS-eligible" and "VOYAGER-PAD-eligible" study populations

Patients with missing data regarding eligibility criteria for COMPASS or VOYAGER-PAD were excluded. Then, the analysis started with COMPASS inclusion and exclusion criteria (Supplementary Material Table 1). A detailed list of adjustments made in these criteria for the analysis of the COPART registry is provided in Supplementary Material Table 2. First, patients meeting any adapted COMPASS exclusion criteria were excluded; the main reasons for exclusion were reported. Second, remaining patients were included in the "COMPASSeligible" subset if they fulfilled adapted COMPASS inclusion criteria. The analysis continued with VOYAGER-PAD inclusion and exclusion criteria (Supplementary Material Table 3). A detailed list of adjustments made in these criteria for the analysis of the COPART registry is provided in Supplementary Material Table 4. First, patients not undergoing limb revascularization were excluded. Second, patients meeting any adapted VOYAGER-PAD exclusion criteria were excluded; the main reasons for these exclusions were reported. Third, remaining patients were included in the "VOYAGER-PAD-eligible" subset if they fulfilled adapted VOYAGER-PAD inclusion criteria. Patients excluded from VOYAGER-PAD and those of the "VOYAGER-PAD-eligible" subset were included in the "COMPASS-eligible" subset if they fulfilled adapted COMPASS inclusion criteria without meeting any adapted COMPASS exclusion criteria.

Primary and secondary outcomes

For this study, the primary outcome is MACE, a composite of CV death, MI, and stroke, similar to the primary outcome of the COMPASS trial. The primary outcome of VOYAGER-PAD trial was the composite of MACE, ALI, and major amputation for vascular causes. ALI during the follow-up is not specifically recorded in COPART registry, however major amputation and limb revascularization are recorded, so ALI is included in the composite of limb revascularization or major amputation. Secondary outcomes also available in the COPART, COMPASS and VOYAGER-PAD databases were also analysed: all-cause death, CV death, non-CV death, MI, stroke, major amputation, and major adverse limb events (MALE), a composite of major amputation and limb revascularization. Revascularization could be achieved by percutaneous angioplasty (with or without stenting), subintimal recanalization, endarterectomy, embolectomy, surgical vein or prosthetic bypass. Amputation above the ankle level was considered major, and minor when below.

Statistical analysis

Baseline characteristics of the following subgroups are described using mean ± standard deviation or median ± interquartile range for continuous variables and frequencies and percentages for categorical variables:

-COMPASS-eligible subset: COPART patients with all the COMPASS inclusion criteria Proportions of COMPASS exclusion criteria and VOYAGER-PAD exclusion criteria were reported.

Since in COMPASS trial rivaroxaban was given to patients with stable LEAD, the index date for COMPASS-eligible and non-eligible subsets is the date of discharge from the index hospitalization. For VOYAGER-PAD-eligible and non-eligible subsets, the index date is the date of the qualifying revascularization procedure.

Comparisons between subgroups are made using Chi-2 test for categorical variables or

Results

Rivaroxaban plus aspirin eligible patients in COPART registry

Among 2 520 patients in COPART registry, 261 were excluded because missing data in COMPASS or VOYAGER-PAD exclusion or inclusion criteria (Figure 1).

Among the remaining 2 259 evaluable patients, 679 (30.1%) were eligible for COMPASS. Among the 1 580 evaluable patients not eligible for COMPASS, 1 374 had at least one COMPASS exclusion criteria; the main reasons for exclusion were indication for full-dose oral anticoagulant treatment, known malignancy and history of haemorrhagic or ischemic stroke (Figure 2).

Among the 1 073 evaluable patients undergoing limb revascularization, 101 (9.4%)

were eligible for VOYAGER-PAD. Among the 972 evaluable patients undergoing limb revascularization not eligible for VOYAGER-PAD, 868 had at least one VOYAGER-PAD exclusion criteria; the main reasons for exclusion were indication for full-dose oral anticoagulant treatment, major tissue loss and known malignancy (Figure 3).

All the VOYAGER-PAD-eligible patients were also eligible for COMPASS, therefore, only 30.1% of the entire COPART evaluable cohort was eligible for rivaroxaban 2.5 mg bid plus aspirin 100 mg once daily regimen, based on either COMPASS or VOYAGER-PAD criteria. The proportion of patients eligible for this regimen varied according to the year of inclusion in the COPART registry, between 21.2% and 38.1% based on COMPASS criteria and between 3.6% and 16.0% based on VOYAGER-PAD criteria, with a trend toward a decrease over the most recent years.

Comparison of baseline characteristics and outcomes of COMPASS-eligible and COMPASS-non eligible subsets

As compared with other COPART patients, COMPASS-eligible patients are younger, with lower prevalence of diabetes, history of CAD, stroke, heart failure and renal failure (Table 1). The clinical presentation of LEAD was less severe and use of statin more frequent.

Regarding outcome, the cumulative incidences of MACE and all-cause mortality were lower than those non eligible for COMPASS (Figure 4, Supplemental Table 5).

Comparison of baseline characteristics and outcomes of COMPASS-eligible subset and COMPASS participants with symptomatic LEAD in the aspirin alone arm

As compared with participants with symptomatic LEAD randomized in the aspirin alone arm of COMPASS, proportions of diabetes, history of CAD and heart failure are higher in the COMPASS-eligible subset, but LEAD is less severe (Table 2). Cumulative incidence of MACE is higher in COMPASS-eligible subset (Figure 4, Supplemental Table 6). One-year cumulative incidence of MALE in COMPASS participants with symptomatic LEAD of the aspirin alone arm is not available, but the risk of MALE in COMPASS-eligible subset is higher, given the 30-month Kaplan-Meier incidence risk in the former group [135].

Comparison of baseline characteristics and outcomes of VOYAGER-PAD-eligible and VOYAGER-PAD-non eligible subsets

As compared with other COPART revascularized patients, proportions of hypertension, history of CAD, heart failure and renal failure are lower in the VOYAGER-PAD-eligible subset (Table 3). There was no statistically significant difference between the two groups regarding cumulative incidences of outcomes (Figure 5, Supplemental Table 7).

Comparison of baseline characteristics and outcomes differences between VOYAGER-PADeligible subset and VOYAGER-PAD participants of the placebo arm

As compared with VOYAGER-PAD participants randomized in the placebo arm, LEAD presentation is more severe in the VOYAGER-PAD-eligible subset and qualifying revascularization required more often surgery (Table 4). Compared with VOYAGER-PAD placebo arm, VOYAGER-PAD-eligible patients from COPART have a higher risk of major amputation (Figure 5, Supplemental Table 8). Cumulative incidence of overall mortality is higher in VOYAGER-PAD-eligible subset than in the VOYAGER-PAD placebo arm, but the difference is driven by non-CV death (Figure 5, Supplemental Table 8).

Discussion

Randomized-controlled trials constitute the highest level of evidence for new drug applications, line extensions, and recommendations for treatment. In 2018, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) issued a favourable opinion about the use of low-dose rivaroxaban on top of aspirin in patients with CAD or symptomatic LEAD at high risk of ischemic events. Multiple international agencies also granted low-dose rivaroxaban approval. Since then, this combination is being incorporated into international guidance statements: this association is suggested in patients with CAD or LEAD, including CLTI [START_REF] Conte | Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia[END_REF]108,156]. However, patients samples in RCTs, including those focused on LEAD, are highly selected with a lower risk profile than real-world populations, and are not broadly representative of patients encountered in daily practice [5,[START_REF] Sigvant | Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study[END_REF]122].

Moreover, new therapies may be used in a broader patient population in clinical practice than that enrolled in the RCTs, and the regulatory approval may also extend beyond the inclusion and exclusion criteria of the trials [157]. Application of real-world data (RWD), mostly drawn from registries, to support drug approvals is now accepted by regulatory authorities as the EMA and the United States Food and Drug Administration (FDA) [START_REF] Bolislis | Use of Real-world Data for New Drug Applications and Line Extensions[END_REF]. RWD can complement the results of phase 3 RCTs by providing insight into their applicability to clinical practice and informing health technology assessment bodies and payers [157].

In the present study, only 30.1% of the COPART evaluable cohort was eligible for rivaroxaban 2.5 mg bid plus aspirin regimen. VOYAGER-PAD criteria did not allow more patients to be eligible to this regimen that COMPASS criteria alone. In the COPART registry, VOYAGER-PAD eligible patients had the same risk of MACE than VOYAGER-PAD participants in the reference arm and even higher risks of non-CV death, MALE, and major amputation. COMPASS eligible patients had higher risks of MACE and MALE than COMPASS LEAD participants in the reference arm. These results support the fact that the COMPASS and VOYAGER-PAD inclusion criteria define high-risk patients, which may derive particular benefit from low-dose rivaroxaban plus aspirin regimen.

However, COMPASS ineligible patients had an even higher risk of MACE than COMPASS eligible patients, which advocates for further studies enrolling these high-risk patients to clarify the benefit of this intervention in more representative populations. This is an VOYAGER-PAD eligibility criteria were not collected as part of the COPART registry, and others required adjustment. For example, the exclusion criteria of a high bleeding risk was not captured in the COPART registry, so it was approached by the composite of any medical history of major bleeding and/or platelet count less than 100 G/L. Moreover, the date of major bleeding during follow-up was not captured in the registry so the Cox analysis was not available for this outcome. Finally, the cost of rivaroxaban is not considered when it could be a factor limiting the use of the treatment.

Conclusion

Based on the COMPASS or VOYAGER-PAD criteria, patients eligible to low-dose rivaroxaban plus aspirin represent only a third of patients with LEAD hospitalized in vascular departments of 4 tertiary-care hospitals in France. The higher rates of MALE and major amputation in these patients compared with those in the VOYAGER-PAD trial, and the higher rates of MACE compared with those in the COMPASS trial, may result in greater benefits from this regimen in the real-world population. However, ineligible patients represent a higher risk population, who could have benefited more from this regimen, requiring further research. There is a need for further clinical trials assessing the LEAD population that may benefit from this treatment in routine clinical practice.

Supplemental Table I No such information was available in COPART case report form. However, women of childbearing potential were uncommon in COPART registry. We the assumed that no pregnant or breastfeeding women were included in the COPART registry and that women of reproductive potential had adequate contraception.

Known contraindication for any study related procedures;

Previous assignment to treatment during this study;

Not applicable to COPART cohort.

Supplemental Table III: VOYAGER-PAD Randomized Controlled Trial inclusion and exclusion criterion

Inclusion criteria

Willing and able to provide written informed consent; Women of reproductive potential must agree to use adequate contraception when sexually active. This applies for the time period between signing of the informed consent form to the last administration of study drug.

Exclusion criteria

Patients undergoing revascularization for asymptomatic PAD or mild claudication without functional limitation of the index leg;

Patients undergoing revascularization of the index leg to treat an asymptomatic or minimally symptomatic restenosis of a bypass graft or target lesion restenosis;

Prior revascularization on the index leg within 10 days of the qualifying revascularization;

Acute limb ischemia within 2 weeks prior to the qualifying revascularization;

Patients with major tissue loss (defined as significant ulceration/gangrene proximal to the metatarsal heads, i.e. heel or midfoot) in either leg;

Patients requiring treatment with ASA at doses >100 mg;

Planned dual antiplatelet therapy (DAPT) use for the qualifying revascularization procedure of clopidogrel in addition to ASA for >6 months after the qualifying revascularization procedure;

it is strongly recommended that any course of clopidogrel is kept to the minimum necessary in accordance with local standard of care and international practice guidelines (typically 30 days, or up to 60 days for some drug-coated products or devices), and is only allowed for up to 6 months for complex procedures or devices that in the investigator's opinion require longer use; No such information was available in COPART case report form. However, women of childbearing potential were uncommon in COPART registry. We the assumed that no pregnant women were included in the COPART registry and that women of reproductive potential had adequate contraception.

Willing and able to provide written informed consent. Not applicable to COPART cohort.

VOYAGER-PAD exclusion criteria, as labeled in Trial

Design

Adapted exclusion criteria on COPART registry

Planned dual antiplatelet therapy (DAPT) use for the qualifying revascularization procedure of clopidogrel in addition to ASA for >6 months after the qualifying revascularization procedure;

No such information was available in COPART case report form. We excluded patients with DAPT at hospital discharge.

Medical history or active clinically significant bleeding, lesions, or conditions within the last 6 months prior to randomization, considered to be a significant risk for major bleeding (this may include current medically confirmed gastrointestinal ulceration, presence of malignant neoplasms at high risk of bleeding, current or recent brain or spinal injury, known esophageal varices, vascular aneurysms of the large arteries or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities);

No such information was available in COPART case report form. We then assumed that patients with any medical history of major bleeding, or platelet count less than 100 G/L at the time of the index hospitalization are at significant risk for major bleeding.

Confirmed acute coronary syndrome within 30 days prior to randomization;

No such information was available in COPART case report form. We then assumed that patients with a medical history of acute coronary syndrome and dual antiplatelet therapy (DAPT) at the start of the index hospitalization, or patients with a diagnosis of acute coronary syndrome during the index hospitalization, potentially have a history of recent acute coronary syndrome.

Major trauma or accidents within 30 days prior to randomization;

No such information was available in COPART case report form. However, patients with recent major trauma or accidents should have suffer from major bleeding, which is reported in COPART casa report form.

Poorly controlled diabetes (at the discretion of investigator);

Poorly controlled diabetes was defined by HbA1c level >9%.

Severe uncontrolled hypertension (at the discretion of investigator);

Severe uncontrolled hypertension was defined by systolic blood pressure ≥180 mmHg and/or diastolic blood pressure ≥110 mmHg.

Breast feeding; No such information was available in COPART case report form. We then assumed that no breastfeeding women were included in the COPART registry.

Previous assignment to treatment during this study;

Previous (within 30 days) or concomitant participation in another clinical study with investigational product(s);

Close affiliation with the investigational site; e.g., a close relative of the investigator, dependent person (e.g., employee or student of the investigational site).

Not applicable to COPART cohort.

VOYAGER-PAD Exclusion criteria that could not been applied to COPART Registry:

-Hypersensitivity to ASA or rivaroxaban;

-Systemic treatment with strong inhibitors of both Cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) and p-glycoprotein (P-gp) (e.g., systemic azole antimycotics, such as ketoconazole, and human immunodeficiency virus [HIV]-protease inhibitors, such as ritonavir), or strong inducers of CYP3A4 (e.g., rifampicin, rifabutin, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine) anticipated after randomization or during the study;

-Overall life expectancy <1 year.

Supplemental Table V

Résumé et remarques

Récemment, un anticoagulant oral direct à faible dose, le rivaroxaban, a été proposé en association à l'aspirine en prévention secondaire de la maladie athéromateuse. L'essai contrôlé randomisé COMPASS s'est intéressé aux patients présentant une maladie athéromateuse stable, alors que l'essai contrôlé randomisé VOYAGER-PAD s'adressait aux patients présentant une AAMI venant d'être revascularisée. Cette dernière étude évaluait également l'effet sur le devenir du membre opéré.

Les patients inclus dans ces essais, notamment VOYAGER-PAD, étaient très sélectionnés, poussant à s'interroger sur leur validité externe, et principalement leur transposabilité.

Les critères d'inclusion et de non-inclusion ont donc été appliqués à la cohorte

COPART, et le pronostic des patients du registre qui auraient pu être inclus dans ces études a été comparé à celui des patients qui en auraient été exclus, ainsi qu'à celui des bras contrôle des essais. Le but de ces comparaisons était d'évaluer la gravité de la maladie, l'effet de l'intervention (rivaroxaban) pouvant ne pas être le même chez des patients à des stades différents de la maladie athéromateuse.

Ainsi, sur les 2259 patients retenus pour cette nouvelle analyse de COPART, 30,1% étaient éligibles à l'association rivaroxaban à faible dose + aspirine. Globalement, ces patients présentaient un risque cardiovasculaire plus élevé que ceux inclus dans COMPASS et VOYAGER-PAD. Il faut noter que ce risque était encore supérieur chez les patients de COPART qui auraient été exclus de ces deux essais.

Ces résultats remettent donc en cause la transposabilité des résultats de ces essais, et notamment la magnitude de l'effet de l'intervention chez les patients nécessitant une hospitalisation pour la prise en charge d'une AAMI.

Imputation multiple des données manquantes par équations chaînées :

article "Identification of factors associated with recurrence of cancerassociated venous thrombo-embolism after discontinuation of anticoagulant therapy: the RIETE registry" 3.5.1. Manuscrit Introduction Cancer has long been recognized as a major persistent risk factor for venous thromboembolism (VTE), with at least a 4 to 6 fold increase of the risk of a first event [START_REF] Kearon | Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH[END_REF][START_REF] Heit | Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study[END_REF]. However, incidence rates of VTE varies widely across specific cancer subpopulations, from 13 per 1,000 person-years (95% confidence interval [95%CI], 7-23) for average-risk patients to 68 per 1,000 person-years (95%CI, 48-96) for high-risk patients in a meta-analysis [START_REF] Horsted | Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. The incidence of VTE is highest among patients with pancreatic, brain, lung, stomach, esophageal or ovary cancer, metastatic disease, and adenocarcinoma [165,166]. The risk of VTE is also higher in hospitalized than in ambulatory cancer patients, within the first months after cancer diagnosis, and with cancer-directed therapy, especially chemotherapy [165,167].

Patients with malignancy that suffer an incident VTE are also at higher risk of VTE recurrence compared with those without cancer, both during and after anticoagulant therapy [165,168]. Thus, cumulative incidence of recurrent VTE after anticoagulant discontinuation for cancer-associated thrombosis (CAT) is about 9% at 6 months and 15% at one year, while the risk of recurrence is 10% in the first year after treatment for a first unprovoked VTE [START_REF] Kearon | Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report[END_REF][START_REF] Khan | Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and metaanalysis[END_REF][START_REF] Napolitano | Optimal duration of low molecular weight heparin for the treatment of cancer-related deep vein thrombosis: the Cancer-DACUS Study[END_REF][START_REF] Jara-Palomares | D-dimer and high-sensitivity C-reactive protein levels to predict venous thromboembolism recurrence after discontinuation of anticoagulation for cancer-associated thrombosis[END_REF]. Recurrent VTE complicates treatment of cancer, reduces quality of life and is potentially fatal. Data on recurrence after anticoagulant discontinuation are scarce, but the case fatality rate of recurrent VTE in patients undergoing anticoagulation for CAT is 14.8% (95%CI, The current guidelines recommend anticoagulation for at least 3 to 6 months for the treatment of CAT [171][172][173]. Treatment beyond should be considered for patients with active cancer, but an individual evaluation of benefits and risks is mandatory because the risk of bleeding during treatment is also higher in these patients, with an incidence of major bleeding of 13.1 per 100 patient-years (95%CI, 10.3-16.7), which is twice the risk of non-cancer patients, and a case fatality rate of 8.9% (95%CI, 3.5-21.1) [169,174].

The identification of factors associated with VTE recurrence is important for making a decision regarding management of anticoagulation beyond the first 3 to 6 months. However, published data on the risk of recurrence after the end of anticoagulant therapy are scarce, with most of data concerning recurrence during anticoagulant therapy [175]. The aim of our study is to determine risk factors for recurrence after a time-limited anticoagulant therapy of at least 3 months for CAT in a large cohort of patients diagnosed with VTE.

Material and Methods

The RIETE registry

The RIETE registry (Registro Informatizado de la Enfermedad ThromboEmbolica venosa) is an ongoing, international, multicenter, prospective cohort study of consecutive patients diagnosed with symptomatic acute deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), and/or superficial venous thrombosis (SVT) confirmed by objective tests (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02832245). The rationale and methodology of RIETE have been published elsewhere [START_REF] Bikdeli | Rationale, Design and Methodology of the Computerized Registry of Patients with Venous Thromboembolism (RIETE)[END_REF]. Patients are excluded if they are currently participating in a therapeutic clinical trial or if they will not be available for a 3-month follow-up. All patients provide informed consent to their participation in the study, according to the requirements of the ethics committee within each hospital.

To be eligible in the present analysis, patients had to have an active cancer at the time Basal or squamous-cell skin cancer were excluded. Index VTE has to be a PE (subsegmental or more proximal artery), a lower-extremity DVT (proximal or isolated distal), and/or an upperextremity DVT (including catheter-related DVT). Isolated SVT was excluded. Proximal DVT was defined as the thrombus involving at least the popliteal vein and above, and distal DVT was defined as the thrombus involving veins below the popliteal level.

Primary and secondary outcomes

For this study, the primary outcome was first symptomatic recurrence of VTE during the one-year follow-up after discontinuation of an anticoagulant therapy of at least 3 months for a CAT. VTE recurrence was defined as a PE (subsegmental or more proximal artery), and/or a lower or upper-extremity DVT. SVT was excluded.

The secondary outcome was all-cause death during the one-year following the end of an anticoagulation of at least 3 months for a CAT. variables were chosen a priori, based on literature, because of their association with potential predictors with missing data. Variables included in the imputation models were all the baseline variables listed above, the outcomes (first recurrence of VTE and all-cause death), cardiac frequency at VTE diagnosis, blood pressure at VTE diagnosis, and body weight. The predictive mean matching imputation method using 10 nearest neighbors was used for continuous variables. The logistic regression imputation method was used for binary variables. The ordered logistic regression imputation method was used for ordinal variables. Due to a high proportion of missing data in some variables, 100 imputed datasets were used [START_REF] White | Multiple imputation using chained equations: Issues and guidance for practice[END_REF]. Collinearity between variables and the convergence of MICE were verified; as a result of convergence issues, some variables were excluded from the imputation models of some missing-value variables. Finally, analyses ran on each imputed dataset were combined using the Rubin rule to produce an overall estimate of each regression coefficient or model performance measure, while taking into account uncertainty in the imputed values [180].

HR and sub-hazard ratio (sHR) were estimated with a 95%CI. A p-value <0.05 was considered to be statistically significant. Analyses were performed on STATA Statistical software (release 17.1, StataCorp LLC®, College Station, Texas).

Results

From March 2001 to August 2018, 14,318 patients were included in the RIETE registry with a CAT (Figure 1). Eventually, 3,414 patients were eligible for this study. Comparison between these 3,414 patients and the 6,532 patients with extended anticoagulant therapy was presented in Supplemental Table 1. The median follow-up of the studied group after the end of anticoagulant was 113 days, interquartile range (IQR) 370 days. During a one-year follow-up, 253 patients were diagnosed with a recurrent VTE with a cumulative incidence of 13.5% (95%CI, 11.9-15.2) (Figure 2), and 993 patients died with a cumulative incidence of 35.9% (95%CI, 34.0-37.8).

A history of VTE, cancer of the pancreas, biliary tract or unknown origin, the association of PE plus DVT, proximal DVT, the presence of a vena cava filter after the end of anticoagulant, PTS, and residual venous or pulmonary artery obstruction, were more frequent in the recurrence group than in the non-recurrence group (Table 1).

The percentage of missing values ranged from 0 for some demographic variables to as high as 82,5% for data about D-dimers at discontinuation of anticoagulant therapy (Table 2), and only 135 of the 3,414 patients (4,0%) in the sample would have been available for analysis under the traditional complete case analysis. Imputed values compare reasonably to observed values, and results using complete case are similar to MICE, so imputed results are presented (Table 2). Factors associated with VTE recurrence in the unadjusted Cox analyses were a history of VTE, chronic kidney disease, cancer of lung, brain, stomach, esophagus, liver, ovary, pancreas, biliary tract or unknown origin compared with cancer of oropharynx, larynx or melanoma, metastasis, the association of PE plus DVT compared with isolated PE, proximal DVT compared with no DVT, the presence of a vena cava filter after the end of anticoagulant, PTS, and residual pulmonary artery obstruction. Conversely, a surgery during the two months before VTE was associated with half the recurrence. This was confirmed in the unadjusted Fine and Gray analyses, except for the presence of metastasis, which was no longer statistically significant (Supplemental Table 2).

After adjustment, surgery remained negatively associated with VTE recurrence (Table 3). A positive relationship was confirmed for a history of VTE, chronic kidney disease, cancer of lung, brain, stomach, esophagus, liver, ovary, pancreas, biliary tract or unknown origin, inferior vena cava filter, PTS, and residual pulmonary obstruction. This was confirmed in the multivariate Fine and Gray model (Supplemental Table 3).

Discussion

VTE is one of the major complications of cancer. The risk of VTE recurrence after stopping anticoagulant therapy was particularly high in the present study. Data on the safety of stopping anticoagulant after a CAT are scarce, but this risk is closed to that found in another cohort study, with a incidence rate of 19 per 100 person-years (95%CI, 9.3-33) for patients who stopped anticoagulant treatment despite active cancer [181]. The active nature of cancer, which is recognized as a major risk factor of recurrence, was not recorded at the time of the end of anticoagulant therapy in RIETE.

A metastatic disease is also recognized as a risk factor of recurrence [182]. In our study, this association was no longer statistically significant with the adjustment on cancer site in the Cox analysis.

The association of cancer of lung, brain, stomach, esophagus, liver, ovary, pancreas or biliary tract with a first CAT is constantly reported, so their association with VTE recurrence after stopping anticoagulant therapy was expected [178]. It was also confirmed in the multivariate Fine and Gray analysis, while the important risk of death linked to these cancers could have modified the results, as was the case with metastasis.

Residual pulmonary artery or venous obstruction after anticoagulant treatment for PE or DVT, and PTS have already been described as predictors of recurrent VTE [183][184][185]. But to our knowledge, it is the first time that this is shown for CAT.

It has already been shown that inferior vena cava filter in cancer patients with DVT or PE was associated with a higher risk or recurrent DVT, but our study confirmed this result after the end of anticoagulant therapy [186].

In the multivariate Fine and Gray model, but not in the multivariate Cox model, DOA were associated with a higher risk of VTE recurrence than LMWH or fondaparinux after the end of anticoagulant therapy. Besides inhibiting coagulation, LMWH could reduce metastatic spread, which is associated with the risk of VTE, through inhibiting cell adhesion molecules [187]. However, a recent meta-analysis of randomized controlled trials (RCT) showed a nonsignificant reduction in recurrent VTE during the 6 months of treatment with DOA as compared to LMWH and comparable risks of mortality, and we cannot exclude the possibility of variables non controlled by the multivariate model, affecting the evaluation of risk [188].

Conclusion

Cancer of lung, brain, stomach, esophagus, liver, ovary, pancreas or biliary tract, history of VTE, chronic kidney disease, PTS, residual pulmonary artery obstruction, and persistent inferior vena cava filter were associated with VTE recurrence after anticoagulant discontinuation for a first episode of CAT. Among the transient risk factors of VTE, surgery during the two months before VTE was associated with a halving of recurrence. These findings could help to develop a multivariable prognostic model, to predict the risk of VTE recurrence after anticoagulant discontinuation. This model would help clinicians to decide which patients can safely discontinue anticoagulant therapy after the first 3 to 6 months, and which would receive extended treatment. mi misstable tree ageini sexemasc imc dfgckd atcdeptvp delaicancereptvp typecancer4 metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie tvpbilat tvpmbreinftype limiteeptype localisationVTE3 chirurgie alitement ttt_phaseentretient2 etatfiltrefinttt anticoag_duree syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m ana_hemo ana_plaq ddfinttt e_neoact if popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1, frequency //pour voir les liens entre données NA et non NA selon un arbre mi register imputed imc an_c_mol dfgckd insuffren60v2 metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie tvpbilat tvpmbreinftype frecuenc ep_ele_f tension ep_gas_s var141 ana_trop ana_bnp ana_pbnp ep_eco_p ep_e_dia ep_e_ddv limiteeptype etatfiltrefinttt sptdolor sptcalam sptpesad sptpruri sptpares sptedema sptincut spthippi sptcirvc spterit sptdolpa sptulcve sptdol24 sptcal24 sptpes24 sptpru24 sptpar24 sptede24 spticu24 spthip24 sptcvc24 spteri24 sptdpa24 sptuve24 sptdol36 sptcal36 sptpes36 sptpru36 sptpar36 sptede36 spticu36 spthip36 sptcvc36 spteri36 sptdpa36 sptuve36 syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m e_pertro ddfinttt e_neoact //pour déclarer les données qui devront être imputées; certaines de ces variables sont des variables auxilières (mais avec des données manquantes donc enregistrées en imputed), c'est à dire soit associées à des données manquantes, soit associées au fait d'être NA, et on les gardera dans l'imputation car permet d'améliorer l'imputation des données manquantes, et on peut les identifier selon les données de la littérature (fait comme ça ici) ou à l'aide des coefficients de corrélation (r>0.4) mi register regular recidive_1an outcomeFG_1an dateorigine recidive dureesuivi_recidive dureeavantrecidive recidive_EPsansTVP recidive_EPavecTVP recidive_TVPsansEP deces datedeces dureesuivi_deces datepoint dureesuivi_1an deces_1an dureesuivi_deces1an outcomeFG ageini sexemasc peso obesite3 insufcard insufresp atcdeptvp delaicancereptvp typecancer4 localisationVTE3 chirurgie alitement ttt_phaseentretient2 hemorsousttt_maj hemorsousttt_min anticoag_duree ana_hemo ana_plaq //pour déclarer les variables qui ne devront pas être imputées car sans données manquantes mi describe //pour vérifier comment les variables sont enregistrées mi varying //pour vérifier s'il y a des "varyning and super-varying variables" (variables dont les valeurs dans les observations incomplètes diffèrent selon les itérations: par exemple les variables imputées) et si elles sont toutes enregistrées correctement (soit "imputed" soit "passive"); toutes les variables imputées doivent être "varying" codebook recidive_1an outcomeFG_1an ageini sexemasc peso imc obesite3 an_c_mol dfgckd insuffren60v2 insufcard insufresp atcdeptvp delaicancereptvp typecancer4 metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie tvpbilat tvpmbreinftype frecuenc ep_ele_f tension ep_gas_s var141 ana_trop ana_bnp ana_pbnp ep_eco_p ep_e_dia ep_e_ddv limiteeptype localisationVTE3 chirurgie alitement ttt_phaseentretient2 etatfiltrefinttt hemorsousttt_maj hemorsousttt_min anticoag_duree sptdolor sptcalam sptpesad sptpruri sptpares sptedema sptincut spthippi sptcirvc spterit sptdolpa sptulcve sptdol24 sptcal24 sptpes24 sptpru24 sptpar24 sptede24 spticu24 spthip24 sptcvc24 spteri24 sptdpa24 sptuve24 sptdol36 sptcal36 sptpes36 sptpru36 sptpar36 sptede36 spticu36 spthip36 sptcvc36 spteri36 sptdpa36 sptuve36 syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m e_pertro ana_hemo ana_plaq ddfinttt e_neoact if popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1 //pour voir les données avec NA et sans NA, et leur type (qualitative, quantitative etc) pour aider à la constitution du modèle d'imputation mi impute chained (pmm, knn(10) omit(i.tvpbilat i.tvpmbreinftype frecuenc i.limiteeptype i.etatfiltrefinttt i.seqepapr3m delaicancereptvp i.localisationVTE3 ana_plaq)) imc (pmm, knn(10) omit(i.tvpbilat i.tvpmbreinftype i.limiteeptype i.syndrpostthromb i.seqtvpapr3m i.seqepapr3m i.e_pertro delaicancereptvp i.localisationVTE3 ana_plaq)) dfgckd (logit, omit(dfgckd i.tvpbilat i.tvpmbreinftype i.limiteeptype i.etatfiltrefinttt i.syndrpostthromb i.seqtvpapr3m i.seqepapr3m i.e_pertro delaicancereptvp i.typecancer4 i.localisationVTE3 ana_plaq i.outcomeFG_1an frecuenc i.metastase3 i.radiotherapie i.immunotherapie imc i.obesite3)) insuffren60v2 (logit, omit(frecuenc tension i.tvpmbreinftype i.limiteeptype i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.localisationVTE3)) metastase3 (logit, omit(i.tvpbilat i.tvpmbreinftype frecuenc tension i.limiteeptype i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.localisationVTE3)) radiotherapie (logit, omit(i.tvpbilat i.tvpmbreinftype frecuenc tension i.limiteeptype i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.localisationVTE3)) chimiotherapie (logit, omit(i.tvpbilat i.tvpmbreinftype frecuenc tension i.limiteeptype i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.localisationVTE3)) hormonotherapie (logit, omit(i.tvpbilat i.tvpmbreinftype frecuenc tension i.limiteeptype i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.localisationVTE3 i.etatfiltrefinttt dfgckd i.outcomeFG_1an i.atcdeptvp ddfinttt peso)) immunotherapie (logit, omit(dfgckd i.insuffren60v2 i.radiotherapie i.chimiotherapie i.immunotherapie i.hormonotherapie frecuenc tension ana_hemo ana_plaq i.outcomeFG_1an i.etatfiltrefinttt i.tvpmbreinftype i.e_pertro imc ddfinttt peso)) tvpbilat (ologit, omit(dfgckd i.insuffren60v2 i.radiotherapie i.chimiotherapie i.immunotherapie i.hormonotherapie frecuenc tension ana_hemo ana_plaq)) tvpmbreinftype (pmm, knn(10) omit(i.metastase3 i.radiotherapie i.hormonotherapie i.immunotherapie i.tvpbilat i.tvpmbreinftype i.etatfiltrefinttt i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.atcdeptvp delaicancereptvp i.typecancer4)) frecuenc (pmm, knn(10) omit(i.metastase3 i.radiotherapie i.hormonotherapie i.immunotherapie i.tvpbilat i.tvpmbreinftype i.etatfiltrefinttt i.syndrpostthromb i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.e_pertro i.atcdeptvp delaicancereptvp i.typecancer4)) tension (ologit, omit(i.metastase3 i.radiotherapie i.chimiotherapie i.hormonotherapie i.immunotherapie)) limiteeptype (ologit, omit(i.outcomeFG_1an frecuenc tension_ dfgckd ddfinttt i.immunotherapie i.hormonotherapie i.radiotherapie i.tvpbilat i.e_pertro i.obesite3 peso i.tvpmbreinftype i.syndrpostthromb i.typecancer4)) etatfiltrefinttt (logit, omit(frecuenc tension i.etatfiltrefinttt i.limiteeptype i.immunotherapie i.outcomeFG_1an i.typecancer4 i.hemorsousttt_min i.e_pertro)) syndrpostthromb (logit, omit(frecuenc tension i.radiotherapie i.immunotherapie i.hormonotherapie i.tvpbilat dfgckd ddfinttt i.outcomeFG_1an i.e_pertro)) seqtvpapr3m (logit, omit(i.etatfiltrefinttt i.hormonotherapie i.chimiotherapie i.radiotherapie i.immunotherapie i.tvpmbreinftype i.tvpbilat i.insuffren60v2 i.typecancer4 i.limiteeptype)) seqepapr3m (logit, omit(i.seqepapr3m i.seqtvpapr3m i.outcomeFG_1an i.hormonotherapie i.immunotherapie ddfinttt tension_ frecuenc dfgckd)) e_pertro (pmm, knn [START_REF] Greenland | A critical look at methods for handling missing covariates in epidemiologic regression analyses[END_REF]) ddfinttt = i.recidive_1an i.outcomeFG_1an ageini i.sexemasc peso i.obesite3 i.insufcard i.insufresp i.atcdeptvp delaicancereptvp i.typecancer4 i.localisationVTE3 i.chirurgie i.alitement i.ttt_phaseentretient2 -0,115 (si cancer sous traitement lors de la thrombose) -0,706 (si chirurgie dans les 2 mois précédant la thrombose) + 0,287 (si sexe masculin) + 0,420 (si antécédent d'EP ou de TVP) -0,007xDFG + 1,007 (si filtre cave en place à l'arrêt de l'anticoagulant) + 0,796 (si syndrome post-thrombotique) + 0,941 (si séquelle d'EP à l'imagerie).

Pour un hypothétique patient « moyen », chaque coefficient β est multiplié par la proportion de sa variable associée si celle-ci est qualitative ou par la moyenne si la variable associée est quantitative, et l'ensemble est additionné. On a donc : ∑ 𝛽 𝑋 = (0 x 0,0346) + (0,973 x 0,6769) + (1,318 x 0,2469) + (2,232 x 0,0416) + (0,249 x 0,4321) -(0,115 x 0,6471) -(0,706 x 0,1837) + (0,287 x 0,5281) + (0,420 x 0,0946) -(0,007 x 77,9141) + (1,007 x 0,0203) + (0,796 x 0,0828) + (0,941 x 0,0710) = 0,7591.

Ainsi, pour un patient donné, sa probabilité 𝑃 de récidive dans l'année suivant l'arrêt du traitement anticoagulant est : 𝑃 = 1 -0,8655 scalar r2 = 0 //pour définir le contenu de départ de la variable scalaire r2 scalar r2se = 0 //pour définir le contenu de départ de la variable scalaire r2se scalar D = 0 //pour définir le contenu de départ de la variable scalaire D scalar sD = 0 //pour définir le contenu de départ de la variable scalaire sD xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m ; scalar r2 = r2 + r(r2) ; scalar r2se = r2se + r(r2se) ; scalar D = D + r(D) ; scalar sD = sD + r(sD) //lance le calcul de R^2 et de D dans chacun des jeux de données imputées (ici, de 1 à 100) et accumule les valeurs de R^2 dans la variable scalaire r2 et les valeurs de l'erreur-type de R^2 dans la variable scalaire r2se, et idem pour D scalar r2 = r2/100 //pour obtenir la moyenne, on divise r2 par le nombre d'imputations (ici, 100) scalar r2se = r2se/100 //idem pour la SE de r2 scalar D = D/100 //idem pour D scalar sD = sD/100 //idem pour la SE de D di as text "R^2 calculé dans les données imputés = " as res r2 di as text "Standard error de R^2 calculée dans les données imputées = " as res r2se di as text "D calculé dans les données imputés = " as res D di as text "Standard error de D calculée dans les données imputés = " as res sD scalar list postfile parametres gamma1 gamma1_se rcarre rcarre_se droyston droyston_se using validation_interne, replace //on créée une base "validation_interne" où sauvegarder les estimations des paramètres de la validation interne des différents modèles post parametres (gamma1) (gamma1_se) (r2) (r2se) (D) (sD) //pour stocker dans "validation_interne" les scalaires gamma1 et gamma1_se, r2 et r2se, D et sD, sur une même ligne correspondant à la population initiale (échantillon 0) Une difficulté était l'absence d'implémentation de la méthode d'estimation de ces paramètres sur des données imputées dans STATA. Ces paramètres et leur erreur-type ont donc été estimés sur chacun des jeux de données imputés (jeux 1 à 100), stockés ensuite sous forme de scalaires, puis combinés manuellement selon les règles de Rubin. Ces estimations sont alors sauvegardées dans une nouvelle base, pour pouvoir ensuite être manipulées.

Au final, les résultats étaient :

-pour la statistique D de Royston et Sauerbrei : 1,1431, avec une erreur-type de 0,1011, -pour le 𝑅 de Royston et Sauerbrei : 0,2378, avec une erreur-type de 0,0319.

Tirage au sort avec remplacement des échantillons bootstrap

A partir de la base de données initiales, des échantillons bootstrap ont été constitués. gen testdata =. replace testdata = 1 //pour identifier ensuite la base de données où tester le modèle issu du bootstrap, quand on aura fusionné les bases avec la commande ci-dessous append using basebootstrap //on rattache la base de données de l'échantillon bootstrap à la base de données initiale, ce qui est nécessaire ensuite pour str2d replace testdata = 0 if testdata==. //pour identifier la base de données où estimer les coefficients du modèle codebook testdata duplicates tag _mi_id _mi_m, generate(obsduplic2) by _mi_id _mi_m obsduplic2, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 20000) if _n == 2 //pour renuméroter les observations identiques entre l'échantillon bootstrap et la base initiale sort _mi_id (_mi_m) scalar r2 = 0 scalar r2se = 0 scalar D = 0 scalar sD = 0 xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m, validate(testdata) ; scalar r2 = (r2 + r(r2)) ; scalar r2se = (r2se + r(r2se)) ; scalar D = (D + r(D)) ; scalar sD = (sD + r(sD)) scalar r2 = r2/100 scalar r2se = r2se/100 scalar D = D/100 scalar sD = sD/100 di as text "R^2 calculé dans la base initiale (test performance) à partir du modèle évalué dans l'échantillon bootstrap = " as res r2 di as text "Standard error de R^2 calculée dans la base initiale (test performance) à partir du modèle évalué dans l'échantillon bootstrap = " as res r2se di as text "D calculé dans la base initiale (test performance) à partir du modèle évalué dans l'échantillon bootstrap = " as res D di as text "Standard error de D calculée dans la base initiale (test performance) à partir du modèle évalué dans l'échantillon bootstrap = " as res sD scalar list post parametres (gamma1) (gamma1_se) (r2) (r2se) (D) (sD) postclose parametres //pour fermer la base "validation_interne", maintenant qu'on a récupéré tous les paramètres et leurs erreurs-types 3.6.6. Calcul de l'optimisme du modèle multivarié estimé sur l'échantillon bootstrap Comme évoqué dans la partie 2.6.2.1, la performance du modèle multivarié estimée sur l'échantillon bootstrap peut être surévaluée (optimisme), les données de cet échantillon ayant servi à dériver le modèle. On peut calculer cet optimisme comme la différence entre la performance du modèle calculée dans l'échantillon bootstrap (bootstrap performance) et sa performance calculée dans la base de données initiale (test performance).

Le code utilisé sous STATA pour le calcul de l'optimisme des différents paramètres 3.6.7. Génération de 100 échantillons bootstrap et estimations des paramètres de la performance du modèle Avec la méthodologie présentée ci-dessus, 100 échantillons bootstrap ont été générés, suivi à chaque fois de l'estimation des coefficients β de régression du modèle multivarié dans l'échantillon bootstrap, de l'évaluation de la performance du modèle spécifié avec ces coefficients β dans l'échantillon bootstrap (bootstrap performance) et dans la base de données initiale (test performance), et du calcul de l'optimisme, comme la différence entre bootstrap performance et test performance.

Le code utilisé sous STATA pour la réalisation automatique de l'ensemble de ces étapes dans chacun des 100 échantillons est présenté ci-dessous : * 1) Déterminer la performance du modèle sur la cohorte initiale (apparent performance) quietly cd "D:\francois xavier lapebie\ANALYSE RIETE\" use RIETEimputations2b.dta, clear postfile parametres gamma1 gamma1_se rcarre rcarre_se droyston droyston_se using validation_interne, replace * 1a) Calibration mi stset dureesuivi_1an, failure(recidive_1an) quietly xi: mi estimate, saving(coefficients_apparperf, replace): stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m mi predict xb_apparperf using coefficients_apparperf, xb mi xeq 0: stcoxcal xb_apparperf, times(365) nograph test return list scalar gamma1 = r(gamma1) scalar gamma1_se = r(gamma1_se) * 1b) Discrimination scalar r2 = 0 scalar r2se = 0 scalar D = 0 scalar sD = 0 xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m ; scalar r2 = r2 + r(r2) ; scalar r2se = r2se + r(r2se) ; scalar D = D + r(D) ; scalar sD = sD + r(sD) scalar r2 = r2/100 scalar r2se = r2se/100 scalar D = D/100 scalar sD = sD/100 * 1c) Sauvegarde des estimateurs de la performance post parametres (gamma1) (gamma1_se) (r2) (r2se) (D) (sD) forvalues i = 1(1)100 { display "Boucle bootstrap `i'" * 2) Créer l'échantillon bootstrap `i' de n patients avec remise, en faisant en sorte qu'un même patient soit tiré dans les 101 bases (1 base de données observées + 100 bases de données imputées), pour permettre ensuite les analyses avec l'imputation multiple * 2a) Enfin, cet optimisme moyen a été soustrait de chacun des paramètres de la performance du modèle initial (dont les coefficients β sont présentés dans le tableau 1), estimés dans la base de données initiale.

Le code utilisé sous STATA pour le calcul de l'optimisme de chaque paramètre de performance, évalué dans chacun des 100 échantillons, le calcul de l'optimisme moyen et la correction de la performance apparente du modèle initial est présenté ci-dessous : //pour attribuer un numéro aux observations (= lignes), correspondant à chaque modèle estimé sur un échantillon bootstrap: donc pas de numéro pour la 1ère ligne (qui contient les paramètres du modèle estimés dans la population initiale), et ensuite même numéro pour 2 lignes successives (car chaque modèle avec les coefficients estimés sur un échantillon bootstrap donné est testé deux fois: sur l'échantillon bootstrap = bootstrap performance, et sur la population initiale = test performance) replace nummodelebs=0 if _n==1 egen typepoptest = seq() if _n!=1, from(1) to( 2) block(1) //1 correspond à un échantillon bootstrap, 2 correspond à la population initiale replace typepoptest=2 if _n==1 reshape wide gamma1 gamma1_se rcarre rcarre_se droyston droyston_se, i(nummodelebs) j(typepoptest) //pour modifier la base: chaque échantillon bootstrap sur une seule ligne, qui comprend tous les paramètres de performance estimés pour un modèle donné (d'abord les paramètres estimés sur l'échantillon bootstrap, puis ceux estimés sur la population initiale); la 1ère ligne correspond aux paramètres estimés par le modèle développé sur la population initiale gen optimisme_g1 = gamma11 -gamma12 if _n!=1 //optimisme de gamma1 gen optimisme_r2 = rcarre1 -rcarre2 if _n!=1 //optimisme de R^2 gen optimisme_d = droyston1 -droyston2 if _n!=1 //optimisme de D * 6) Calculer la moyenne des optimismes de chaque paramètre egen moy_optg1 = mean(optimisme_g1) if _n!=1 //moyenne des optimismes de gamma1 egen moy_optr2 = mean(optimisme_r2) if _n!=1 //moyenne des optimismes de R^2 egen moy_optd = mean(optimisme_d) if _n!=1 //moyenne des optimismes de D * 7) Soustraire la moyenne de l'optimisme de chaque paramètre, à l'estimation du paramètre obtenue dans la population initiale = optimism-corrected estimate of performance gen optcorr_g1 = gamma12[1] -moy_optg1 [2] if _n==1 //gamma12 [1] identifie la valeur de gamma1 estimée dans la population de la ligne 1, donc dans la population initiale codebook optcorr_g1 if optcorr_g1!=.

//optimism-corrected estimate of performance gen optcorr_r2 = rcarre2[1] -moy_optr2 [2] if _n==1 codebook optcorr_r2 if optcorr_r2!=.

//optimism-corrected estimate of performance gen optcorr_d = droyston2 [1] -moy_optd [2] if _n==1 codebook optcorr_d if optcorr_d!=.

//optimism-corrected estimate of performance

Les différents optimismes moyens ainsi calculés sont :

-pour la pente de la droite de calibration : 0,3094, -pour la statistique D de Royston et Sauerbrei : 0,3134, -pour le 𝑅 de Royston et Sauerbrei : 0,0974.

Et les paramètres de la performance du modèle multivarié, corrigés à partir de la performance apparente par les optimismes moyens, sont :

-pour la pente de la droite de calibration : 0,8241, -pour la statistique D de Royston et Sauerbrei : 0,8298, -pour le 𝑅 de Royston et Sauerbrei : 0,1405.

Le calcul des IC95% de ces différents paramètres de la performance apparente corrigés par les optimismes a été réalisée selon la méthode « location-shifted bootstrap confidence interval », décrite dans la partie 2.6.2.1, avec 1000 réplications bootstrap.

Le code utilisé sous STATA pour le calcul de ces IC95% est présenté ci-dessous : di as text "R^2 dans la base de données initiale avec imputation des données manquantes (R^2 de la performance apparente) = " as res r2 //R^2 = .23782741 di as text "Standard error de R^2 calculée par bootstrap dans la base de données initiale avec imputation des données manquantes = " as res r2se //SE = .03312304; et faire 1,96 x SE = 0,0649211584 pour obtenir la borne basse et la borne haute du 95%CI de R^2 apparent: 95%CI, 0,1729062516 à 0,3027485684 //Donc borne inférieure de 95%CI de R^2 corrigée par l'optimisme = 0,1729062516optimisme = 0,0755457016, et borne supérieure = 0,3027485684 -optimisme = 0,2053880184 di as text "D dans la base de données initiale avec imputation des données manquantes (D de la performance apparente) = " as res D //D = 1.1431383 di as text "Standard error de D calculée par bootstrap dans la base de données initiale avec imputation des données manquantes = " as res sD //SE = .10108506; et faire 1,96 x SE = 0,1981267176 pour obtenir la borne basse et la borne haute du 95%CI du D apparent: 95%CI, 0,9450115824 à 1,24422336 // Donc borne inférieure de 95%CI de D corrigée par l'optimisme = 0,9450115824optimisme = 0,6316465124, et borne supérieure = 1,24422336 -optimisme = 0,93085829 Ainsi, on obtient dans un premier temps les IC95%, calculés par bootstrap, des paramètres de la performance apparente évaluée sur la base de données initiales, en tenant compte de l'imputation multiple des données manquantes :

-pour la pente de la droite de calibration : IC95%, 0,9265 à 1,3405, -pour la statistique D de Royston et Sauerbrei : IC95%, 0,9450 à 1,2442, -pour le 𝑅 de Royston et Sauerbrei : IC95%, 0,1729 à 0,3027. L'optimisme sera ensuite soustrait aux bornes basse et haute de ces IC95%.

Au final, les paramètres de la performance apparente du modèle multivarié et leurs IC95%, tous corrigés par l'optimisme, sont :

-pour la pente de la droite de calibration : 0,8241 (IC95%, 0,6171-1,0311), -pour la statistique D de Royston et Sauerbrei : 0,8298 (IC95%, 0,6316-0,9309), -pour le 𝑅 de Royston et Sauerbrei : 0,1405 (IC95%, 0,0755-0,2054).

La performance du modèle prédictif semble donc correcte.

La pente de la droite de calibration est donc une mesure de la calibration, elle est ici proche de 1 avec un IC95% comprenant la valeur 1, correspondant à une calibration correcte.

Résumé en français

Les modèles statistiques multivariés ont des applications variées en médecine. Ils peuvent être descriptifs, capturant l'association entre une variable dépendante et des variables indépendantes, explicatifs, testant une hypothèse causale entre une exposition et un évènement d'intérêt, ou prédictifs, calculant pour un individu la probabilité d'un diagnostic ou de la survenue d'un évènement. Ces modèles sont majoritairement dérivés d'études de cohortes. Pour leur développement, le choix du type de modèle, la sélection des variables pour le modèle final et l'évaluation de sa performance (validation interne et externe) ont une importance particulière. Les données manquantes causent un biais dans l'estimation des paramètres et les tests de significativité, et limitent le nombre de patients pour l'analyse multivariée ; des méthodes d'imputation existent. Dans ce travail, ces différentes étapes ont été appliquées à deux cohortes de maladies vasculaires. Des modèles de survie ont été utilisés : le modèle de Cox, et le modèle de Fine et Gray, qui prend en compte les risques compétitifs. La cohorte COPART (cohorte de patients artériopathes) est une cohorte nationale multicentrique prospective s'intéressant aux patients hospitalisés pour la prise en charge d'une artériopathie athéromateuse des membres inférieurs symptomatique. Deux modèles explicatifs ont été dérivés : un premier évaluant l'impact du diabète sur le risque de décès de cause cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral ischémique, et un second évaluant l'impact des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine de type 2 sur le risque de décès. Un troisième modèle, descriptif, a été constitué, pour identifier les facteurs associés au risque d'amputation majeure du membre inférieur. La sélection des variables pour les modèles explicatifs a été réalisée sur les données de la littérature, indépendamment des données de la cohorte, avec une représentation des liens de causalité entre variables par un graphe acyclique dirigé, guidant ensuite la sélection. Les variables du modèle descriptif ont été sélectionnées sur les données de la cohorte, à l'aide d'un algorithme de sélection descendante. Enfin, la validité externe, notamment la transposabilité, de deux études contrôlées randomisées a été évaluée dans COPART. La cohorte RIETE (registro informatizado de la enfermedad thromboembolica venosa) est une cohorte internationale multicentrique prospective incluant les patients présentant une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde. Le sous-groupe des patients présentant un évènement thromboembolique veineux associé à un cancer a fait l'objet de ce travail. Une imputation multiple des données manquantes par équations chaînées a été réalisée. Les facteurs associés à la récidive à l'arrêt d'un traitement anticoagulant d'une durée d'au moins 3 mois ont ensuite été identifiés, à l'aide d'une méthode mixte : dans la 1ère étape, les variables connues dans la littérature pour leur association au risque de récidive ont été sélectionnées indépendamment des résultats dans la cohorte, puis dans la 2ème étape, une sélection descendante a été appliquée à partir du modèle plein, en forçant dans le modèle descriptif final les variables sélectionnées dans la 1ère étape. A partir de ces résultats, un modèle prédictif du risque de récidive d'évènement thromboembolique veineux a été sélectionné. La performance du modèle a été évaluée dans les données initiales avec imputation des valeurs manquantes, puis une validation interne a été réalisée par rééchantillonnage par bootstrap ; l'optimisme des différents paramètres de la validation interne (pente de la droite de calibration, statistique D de Royston et Sauerbrei pour la discrimination, 𝑅 de Royston et Sauerbrei pour la part de variance de la variable dépendante expliquée par le modèle) a ainsi été évalué, puis retranché à la performance apparente, tout en tenant compte de la présence de données imputées.

Résumé en anglais

Multivariate statistical models are widely used in medicine. Descriptive models capture the association between dependent and independent variables, explanatory models test a causal hypothesis between an exposition and an outcome, and predictive models predict a diagnosis or an outcome for a given patient. Multivariate statistical models are mainly derived from cohort studies. For their development, the choice of the type of model, variable selection for the final model, and the evaluation of its performance (internal and external validation) are of particular importance. Missing data can lead to biased estimates of parameters and incorrect significance tests, and limit the multivariate analysis to the complete cases; multiple imputation is a technique for handling missing data. In this work, these different steps were applied to two cohorts of vascular diseases. Survival analyses were used: Cox regression model, and Fine and Gray model, which handles competitive risks. The COPART (cohorte de patients artériopathes) cohort is an ongoing French, multicenter, observational, cohort study, prospectively collecting data on patients hospitalized for symptomatic lower extremity artery disease. Two explanatory models were derived: one to evaluate the relationship between diabetes and major adverse cardiovascular events, and one to assess the relationship between angiotensin-receptor blockers and mortality. A descriptive model was also derived to identify factors associated with lower limb major amputation. Background knowledge and a directed acyclic graph were used for the variable selection for explanatory models, instead of data-driven methods. Backward elimination variable selection algorithm starting was used for the descriptive model. Finally, external validity, especially transportability, of two randomized controlled trials was studied in COPART. The RIETE cohort (Registro Informatizado de la Enfermedad ThromboEmbolica venosa) is an ongoing, international, multicenter, prospective cohort study of patients diagnosed with symptomatic acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism. Patients with cancer-associated thrombosis were studied. A multiple imputation by chained equations was performed on missing values. The factors associated with recurrence after a time-limited anticoagulant therapy of at least 3 months were identified with a two-tier predictor selection process: the first tier included variables chosen based on knowledge regarding their relationship with recurrence regardless the unadjusted analyses, and the variables of the second tiers were identified by multivariate Cox model with backward stepwise elimination. With these results, a multivariable prognostic model for the risk of recurrence after anticoagulant discontinuation was developed. The model performance was estimated directly from the data set with multiple imputation of missing data, also used to develop the prediction model. Then, a bootstrap internal validation approach was performed, with the computation of the optimism for the performance measures (slope of the calibration plot, Royston and Sauerbrei's D statistic for discrimination, and Royston and Sauerbrei's 𝑅 for explained variation). These optimisms were subtracted from the apparent performance measures obtained from the original data set, taking into account the multiple imputation of missing data.

  Euh…OK. »), le Dr Paul CARRIER, le Dr Anne CYPIERRE, le Pr Anne-Laure FAUCHAIS, le Dr Guillaume GONDRAN, le Dr Eric LIOZON, le Pr Véronique LOUSTAUD-RATTI, le Pr Kim LY, le Dr Clothilde MARTEL, le Dr Sylvie NADALON, et le Dr Sylvain PALAT.

3. 5 . 2 . 1 :

 521 Résumé et remarques ....................................................................................... 3.6. Validation interne d'un modèle prédictif par bootstrap .......................................... 3.6.1. Présentation du modèle multivarié ................................................................... 3.6.2. Estimation de la performance apparente du modèle multivarié (performance sur la base de données initiales) ............................................................................................ 3.6.3. Tirage au sort avec remplacement des échantillons bootstrap ......................... 3.6.4. Evaluation de la performance du modèle multivarié sur l'échantillon bootstrap (bootstrap performance) ................................................................................................. 3.6.5. Evaluation de la performance du modèle multivarié avec coefficients β estimés sur l'échantillon bootstrap, sur la base de données initiale (test performance) .............. 3.6.6. Calcul de l'optimisme du modèle multivarié estimé sur l'échantillon bootstrap 198 3.6.7. Génération de 100 échantillons bootstrap et estimations des paramètres de la performance du modèle ................................................................................................... 3.6.8. Calcul de l'optimisme et correction de la performance du modèle multivarié évalué dans la base de données initiale ........................................................................... 4. Conclusion ...................................................................................................................... 5. Bibliographie ...................................................................................................................Liste des abréviations95%CI : 95% confidence interval AAMI : Artériopathie athéromateuse des membres inférieurs ABI : Ankle-brachial index ACEI : Angiotensin-converting-enzyme inhibitors AIC : Akaike information criterion ALE : Adverse limb event ALI : Acute limb ischemia ANRS : Agence nationale pour la recherche sur le syndrome d'immunodéficience acquise et les hépatites virales ARA2 : Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine de type 2 ARB : Angiotensin-receptor blockers AT1R : AT1 subtype of the angiotensin II receptor AUC : Area under the receiver-operating characteristic curve AVC : Accident vasculaire cérébral BMI : Body mass index BMS : Bristol-Myers Squibb CAD : Coronary artery disease CAT : Cancer-associated thrombosis CépiDc : Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès CHMP : Committee for medicinal products for human use CHU : Centre hospitalier universitaire CKD-EPI : Chronic kidney disease-epidemiology collaboration CLTI : Chronic limb-threatening ischemia COMPASS : Cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies COPART : Cohorte de patients artériopathies COPD : Chronic obstructive pulmonary disease CRP : C-reactive protein CV : Cardiovascular CYP3A4 : Cytochrome P450 isoenzyme 3A4 DAG : Directed acyclic graph DAPT : Dual antiplatelet therapy DASH : D-dimer, age, sex, hormonal therapy DFG : Débit de filtration glomérulaire DGOS : Direction générale de l'offre de soins DOA : Direct oral anticoagulant DVT : Deep vein thrombosis EGB : Echantillon généraliste des bénéficiaires eGFR : Estimated glomerular filtration rate EMA : European medicines agency EP : Embolie pulmonaire EPV : Events per variable ESVS : European society for vascular surgery ETEV : Evènement thromboembolique veineux EUCLID : Examining use of ticagrelor in peripheral artery disease FDA : Food and drug administration GLP-Glucagon peptide-1 HDL : High-density lipoprotein HERDOO2 : Hyperpigmentation, edema, or redness in either leg, D-dimer level ≥250 µg/L, obesity with body mass index ≥30 kg/m², or older age, ≥65 years HIV : Human immunodeficiency virus HOPE : Heart outcomes prevention evaluation HR : Hazard ratio IC : Intermittent claudication IC95% : Intervalle de confiance à 95% ICTHIC : International conference on thrombosis and hemostasis issues in cancer IEC : Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine INSERM : Institut national de la santé et de la recherche médicale IPS : Indice de pression systolique IQR : Interquartile range IS : Ischemic stroke ISTH : International society of thrombosis and haemostasis LASSO : Least absolute shrinkage and selection operator LDL : Low-density lipoprotein LEAD : Lower extremity artery disease LE-DVT : Lower extremity deep vein thrombosis LMWH : Low molecular weight heparin LOCF : Last observation carried forward MACE : Major adverse cardiovascular events MALE : Major adverse limb events MAR : Missing at random MCAR : Missing completely at random MI : Myocardial infarction MICE : Multiple imputation by chained equations MNAR : Missing not at random MSPE : Mean squared prediction error MTEV : Maladie thromboembolique veineuse NA : Not applicable NS : Non-significant NYHA : New York heart association OAD : Oral antidiabetic drug ONTARGET : Telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial OR : Odds ratio PAD : Peripheral artery disease PE : Pulmonary embolism PESI : Pulmonary embolism severity index P-gp : P-glycoprotein PMM : Predictive mean matching PS : Propensity score PTS : Post-thrombotic syndrome RAS : Renin-angiotensin system RASI : Renin-angiotensin system inhibitors RCT : Randomized controlled trial REACH : Reduction of atherothrombosis for continued health RIETE : Registro Informatizado de la Enfermedad ThromboEmbolica venosa ROC : Receiver operating characteristic RR : Risque relatif RWD : Real-world data SCA : Syndrome coronarien aigu SD : Standard deviation SFMV : Société française de médecine vasculaire SGLT2 : Sodium glucose transporter-2 sHR : Subhazard ratio SNDS : Système national des données de santé SRAA : Système rénine angiotensine aldostérone SVT : Superficial vein thrombosis TBI : Toe-brachial index TcPO2 : Pression d'oxygène mesurée à travers la peau, ou transcutaneous oxygen pressure TRIPOD : Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis TVP : Thrombose veineuse profonde TVS : Thrombose veineuse superficielle UE-DVT : Upper extremity deep vein thrombosis UFH : Unfractionated heparin UMR : Unité mixte de recherche VKA : Vitamin K antagonist VOYAGER-PAD : Vascular outcomes study of acetylsalicylic acid along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease VTE : Venous thromboembolism WIfI : Wound, Ischemia, and foot Infection XATOA : Xarelto plus acetylsalicylic acid: treatment patterns and outcomes in patients with atherosclerosis 1. Objectifs et structure de la thèse En médecine en général, et notamment pour les pathologies cardiovasculaires, le choix d'un traitement et de sa durée ou d'un examen complémentaire se base sur la probabilité estimée par le clinicien d'une maladie donnée ou de survenue d'un évènement particulier (décès ou autre). Ces prédictions peuvent s'appuyer sur des modèles multivariés. Les méthodes statistiques utilisées pour leur développement et leur validation font l'objet de cette thèse.

  Rubin pour obtenir un estimateur unique non biaisé ainsi que son erreur-type, qui prennent ainsi en compte l'incertitude liée à la donnée manquante et l'incertitude liée à son imputation. Plusieurs méthodes d'imputation multiple ont été proposées. L'imputation multiple par équations chaînées (MICE : multiple imputation by chained equations) est l'une des plus utilisées [9,12]. Les valeurs manquantes sont d'abord remplacées par un tirage au sort avec remise à partir des valeurs observées, puis la première variable avec données manquantes x1 est régressée sur toutes les autres variables, uniquement sur la population sans données manquantes pour x1. Les valeurs manquantes de x1 sont ensuite remplacées par tirage au sort dans la distribution possible de la valeur manquante conditionnellement aux données observées. La seconde variable avec données manquantes x2 est alors régressée sur toutes les autres variables, dans la population sans données manquantes pour x2, mais en utilisant les valeurs imputées de x1. Les valeurs manquantes de x2 sont alors tirées au sort dans la distribution possible de la valeur manquante conditionnellement aux données observées. La procédure est répétée pour l'ensemble des variables avec données manquantes, ce qui constitue un cycle. Plusieurs cycles sont répétés pour produire un premier jeu de données imputées, puis l'ensemble est répété M fois pour donner M jeux de donnés imputées. Ces jeux de données respectent les caractéristiques de la distribution des données observées (variabilité et corrélations entre les variables). La méthode MICE prend en compte tous les types de variables (quantitatives, binaires, catégorielles ordonnées ou non) car chaque variable est imputée en utilisant son propre modèle d'imputation. Un modèle de régression linéaire est en général utilisé pour les variables quantitatives normalement distribuées, et un appariement d'après la moyenne prédictive (PMM : predictive mean matching) pour les variables quantitatives de distribution non normale.

  Pour une maladie donnée, les incidences cumulées des évènements d'intérêt peuvent être très différents entre les essais cliniques contrôlés randomisés et les cohortes. Cela est illustré dans la partie 3.4, qui explore la validité externe des résultats des études COMPASS et VOYAGER-PAD.

  1. L'artériopathie athéromateuse des membres inférieurs et la cohorte COPART L'AAMI est définie par une obstruction, provoquée par l'athérome, d'une ou plusieurs artères des membres inférieurs, responsable d'un défaut de perfusion du territoire en aval. Le diagnostic actuel repose sur une diminution de l'indice de pression systolique (IPS) à la cheville (<0,90), qui est le rapport entre la pression systolique mesurée sur les artères de la cheville et la pression systolique humérale[START_REF] Aboyans | Measurement and interpretation of the ankle-brachial index: a scientific statement from the American Heart Association[END_REF]. L'AAMI peut se présenter sous 3 stades : asymptomatique, ischémie d'effort, ischémie permanente. Au cours de l'ischémie d'effort ou claudication artérielle intermittente, le patient décrit des douleurs du membre lors de la marche, cédant au repos. L'ischémie permanente est caractérisée par la présence de douleurs au repos et/ou de troubles trophiques (ulcère, nécrose, gangrène). Le stade d'ischémie critique correspond à un sous-type de l'ischémie permanente, pour lequel le risque d'amputation de membre est majeur, et est généralement défini par la présence de douleurs de décubitus ou de troubles trophiques depuis au moins 15 jours avec une pression artérielle systolique inférieure à 50 mmHg à la cheville ou inférieure à 30 mmHg à l'orteil, ou une pression d'oxygène mesurée à travers la peau (TcPO2) inférieure à 30 mmHg[START_REF] Conte | Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia[END_REF].Les patients atteints d'AAMI présentent un risque élevé de MACE, qui regroupent les décès de cause cardiovasculaire, les syndromes coronariens aigus (SCA) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Malgré les traitements médicamenteux, l'incidence cumulée à 1 an de ces évènements est au moins de 12%, et jusqu'à 16,8% après revascularisation d'un membre en ischémie critique[START_REF] Sigvant | Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study[END_REF][START_REF] Sigvant | Contemporary cardiovascular risk and secondary preventive drug treatment patterns in peripheral artery disease patients undergoing revascularization[END_REF]. Le risque de complication pour le membre inférieur (MALE : major adverse limb events), comprenant notamment la nécessité d'une revascularisation, l'ischémie aiguë et l'amputation, est important : au cours d'un suivi de 5 ans, 21% des patients au stade d'ischémie d'effort vont évoluer vers une ischémie critique, avec pour 4 à 27% une amputation[START_REF] Sigvant | The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease[END_REF].Afin de réduire le risque d'évènements cardiovasculaires et de complication du membre, les différentes sociétés savantes recommandent d'associer un antiplaquettaire, une statine et un inhibiteur du SRAA, en particulier un IEC, en plus de la prise en charge habituelle des facteurs de risque cardiovasculaire[START_REF] Aboyans | ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries.Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS)[END_REF][START_REF] Gornik | AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[END_REF]. La revascularisation du membre, si elle est techniquement réalisable, est toujours indiquée en cas d'ischémie permanente ou d'ischémie aiguë, et se discute au stade d'ischémie d'effort avec une réduction notable de la distance de marche sans amélioration après une rééducation vasculaire à la marche. Elle fait appel à différentes techniques : l'angioplastie associée ou non à la pose d'un stent, qui consiste en une dilatation au ballon de la zone sténosée de l'artère par voie endovasculaire, la recanalisation, également par voie endovasculaire, qui permet de contourner une zone occluse en créant une dissection localisée dans la paroi en regard, l'endartériectomie, qui nécessite une ouverture chirurgicale de l'artère pour une exérèse de la plaque d'athérome, et le pontage chirurgical, soit par une veine du patient (saphène) voire une allogreffe, soit par une prothèse, qui permet de dériver une occlusion en général longue. La thrombectomie par sonde de Fogarty, par voie endovasculaire, est la technique de choix en cas d'ischémie aiguë de membre, au cours de laquelle l'artère est brutalement occluse notamment par un embole à point de départ cardiaque (complication d'une fibrillation atriale). L'amputation peut être nécessaire, en cas d'ischémie permanente sans possibilité de revascularisation, et notamment en présence d'un trouble trophique, ou bien associée à la revascularisation si l'état local est trop dégradé (nécrose, gangrène). On distingue 4 niveaux classiques d'amputation : orteil, trans-métatarsien (avant-pied), jambe (environ 20 cm sous le genou) et cuisse (environ 20 cm sous la hanche). L'amputation est dite majeure si elle concerne la jambe ou la cuisse, et mineure si elle concerne l'orteil ou l'avant-pied. COPART est une cohorte hospitalière multicentrique, prospective, incluant de manière consécutive tous les patients hospitalisés dans les services de médecine vasculaire de 4 centres hospitaliers universitaires (CHU) français pour la prise en charge d'une AAMI. L'étude a été initiée en juin 2004 par le service de médecine vasculaire de l'hôpital Rangueil (CHU de Toulouse). La cohorte a été étendue en octobre 2006 au service de chirurgie thoracique et cardiovasculaire -médecine vasculaire de l'hôpital Dupuytren (CHU de Limoges) et au service de médecine interne et vasculaire de l'hôpital Saint-André (CHU de Bordeaux). Enfin, le service de médecine vasculaire de l'hôpital européen Georges Pompidou (assistance publique -hôpitaux de Paris) a été inclus en 2012. Les caractéristiques de la cohorte, en particulier les critères d'inclusion et de non inclusion, ont déjà été publiées [68]. Tous les patients inclus présentent une AAMI symptomatique, confirmée par une imagerie et par les paramètres hémodynamiques. La prise en charge des patients suit les recommandations internationales. Après l'hospitalisation initiale, les patients sont suivis au moins un an. Les données sont collectées de manière prospective, notamment par des attachés et infirmières de recherche clinique spécifiquement formés. Les patients, leurs familles et/ou leurs médecins sont systématiquement contactés à 1 an de la sortie d'hospitalisation. La cohorte COPART est la seule cohorte française de patients présentant une AAMI. Elle ne s'adresse cependant qu'aux patients hospitalisés, donc potentiellement les plus graves.Un score pronostique pour le risque de décès toute cause, de SCA et d'AVC à 1 an de la sortie d'hospitalisation a déjà été dérivé à partir de la cohorte COPART[START_REF] Pros | A hospital discharge risk score for 1-year all-cause mortality or non-fatal cardiovascular events in patients with lower-extremity peripheral artery disease, with and without revascularisation[END_REF]. Ce score a bénéficié d'une validation externe sur 129 patients dans une étude prospective, avec des résultats encourageants[START_REF] Hackl | COPART Risk Score Predicts Long-term Mortality in Peripheral Arterial Occlusive Disease[END_REF]. Il n'est cependant pas utilisé en pratique. Les données concernant le pronostic du membre inférieur sont plus rares et hétérogènes, en particulier concernant les facteurs pronostiques et l'impact des thérapeutiques non chirurgicales. Le score WIfI (Wound, Ischemia, and foot Infection) est le plus utilisé concernant l'évaluation du risque pour le membre inférieur[START_REF] Mills | The Society for Vascular Surgery Lower Extremity Threatened Limb Classification System: risk stratification based on wound, ischemia, and foot infection (WIfI)[END_REF]. Il résulte uniquement d'un consensus d'experts, avec des résultats parfois discordants en pratique[START_REF] Mathioudakis | The Society for Vascular Surgery Wound, Ischemia, and foot Infection (WIfI) classification system predicts wound healing but not major amputation in patients with diabetic foot ulcers treated in a multidisciplinary setting[END_REF][START_REF] Hicks | The Society for Vascular Surgery Wound, Ischemia, and foot Infection (WIfI) classification independently predicts wound healing in diabetic foot ulcers[END_REF].3.1.2. La maladie thromboembolique veineuse et la cohorte RIETELa maladie thromboembolique veineuse (MTEV) regroupe l'embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP) du membre inférieur, les thromboses de sites inhabituels (TVP du membre supérieur dont la thrombose sur voie veineuse centrale, thromboses splanchniques, thrombophlébite cérébrale, thrombose de veine rétinienne, thrombose de veines gonadiques…) et la thrombose veineuse superficielle (TVS). L'EP expose à un risque de décès par choc cardiogénique. Un modèle pronostique a été proposé pour l'évaluation de la gravité de l'embolie pulmonaire : le score PESI (pulmonary embolism severity index)[START_REF] Aujesky | Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism[END_REF]. Une version simplifiée de ce score a également été validée[START_REF] Jiménez | Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism[END_REF]. Pour le membre inférieur, les TVP proximales désignent les thromboses dont la tête du thrombus est située dans la veine poplitée ou plus haut (veines fémorale superficielle et commune, iliaque externe et commune, cave inférieure). Les TVP distales désignent ainsi les thromboses à l'étage infrapoplité (veines fibulaires, tibiales postérieures, tibiales antérieures, gastrocnémiennes, soléaires). Le risque d'EP des TVP distales est réputé plus faible, de même que leur risque de récidive, leur association aux facteurs de risque biologiques de thrombose et au cancer occulte. Les TVP distales sont peu ou pas représentées dans les études randomisées contrôlées sur la MTEV. Pour le membre supérieur, le réseau veineux profond est représenté par les veines jugulaire interne, cave supérieure, brachiocéphalique, sous-clavière, axillaire, humérale, radiale et ulnaire.Cependant la majorité des études s'intéresse uniquement aux veines sous-clavière, axillaire et humérale (± veine jugulaire interne). La durée minimale du traitement anticoagulant pour une EP ou une TVP proximale est de 3 mois[START_REF] Kearon | Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report[END_REF][START_REF] Sanchez | Recommendations of good practice for the management of thromboembolic venous disease in adults. Short version][END_REF]. Le risque de récidive à l'arrêt du traitement anticoagulant dépend avant tout des facteurs favorisant de l'épisode initial. On distingue ainsi des évènements :-provoqués par un facteur de risque majeur transitoire, dans les 3 mois précédant le diagnostic : chirurgie avec anesthésie générale de plus de 30 minutes, alitement d'au moins 3 jours à l'hôpital pour une pathologie aiguë, accouchement par césarienne, -provoqués par un facteur de risque mineur transitoire, dans les 2 mois précédant le diagnostic : chirurgie avec anesthésie générale de moins de 30 minutes, alitement de moins de 3 jours à l'hôpital pour une pathologie aiguë, alitement d'au moins 3 jours en dehors de l'hôpital pour une pathologie aiguë, traitement par oestrogènes, grossesse ou accouchement, traumatisme d'un membre inférieur associé à une réduction de la mobilisation depuis au moins 3 jours, -provoqués par un facteur de risque persistant : cancer actif, maladie inflammatoire chronique intestinale, syndrome des anticorps antiphospholipides, -non provoqués : ces évènements peuvent être favorisés ou non par un facteur de risque biologique héréditaire de thrombose (déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, polymorphisme du facteur V Leiden ou du facteur II G20210A),

3. 3 .

 3 Différence entre modèle explicatif et modèle descriptif, et exemples de graphes acycliques dirigés 3.3.1. Article "Mortality, Cardiovascular and Limb events in Patients with Symptomatic Lower Extremity Artery Disease and Diabetes" 3.3.1.1.Manuscrit Introduction Patients with diabetes are at high risk for cardiovascular (CV) events, including CVdeath, myocardial infarction (MI) and ischemic stroke (IS) [97-99]. Diabetes is especially associated with a risk of lower extremity artery disease (LEAD), with an odds ratio (OR) of 1.68 (95% confidence interval [CI], 1.53-1.84) [100]. In patients with type 2 diabetes, the risk of LEAD was higher in the presence of high HbA1c, microvascular disease, and other CV risk factors [101,102]. Furthermore, diabetes worsens LEAD prognosis, with a higher risk of all-cause mortality, CV death, MI, IS, acute limb ischemia, amputation and revascularization [103-105].

[

  132]. This association is therefore explained by a more severe LEAD at admission. The incidence of major amputation in COPART was much higher than in the previously published data, where it ranged from less than 1 per 100 person-years to 10.0 per 100 personyears (95%CI, 1.0-23.2), although more common in diabetic patients than non-diabetic, and in case of CLTI [106,107]. The incidence of major and minor amputations in the secondary analysis of the COMPASS trial was slightly closer than our: 22.0 per 100 person-years [121].

Figures

  Figures

Figure 1 :

 1 Figure 1: Incidence rates of events (per 100 person-years).

Figure 2 :

 2 Figure 2: Kaplan-Meier analysis of major adverse cardiovascular events between the diabetes group and the non-diabetes group.

Figure 3 :

 3 Figure 3: Kaplan-Meier analysis of major amputation between the diabetes group and the nondiabetes group.

Figure 4 :

 4 Figure 4: Comparison of outcomes between the diabetes group and the non-diabetes group by unadjusted Cox analysis.

3. 3 . 2 .

 32 Article "Impact of angiotensin receptor blockers on mortality after hospitalization for symptomatic lower extremity artery disease" 3.3.2.1.Manuscrit

  gave their informed consent to participate. The study complies with the declaration of Helsinki and was approved by the Ethic Committee of Toulouse University Hospital. The current report is based on a database locked on October 2017, including patients recruited from 2006 to 2015, with at least one year of follow-up in the registry.Each patient required the following criteria to be included in COPART registry: age ≥18 years, consent to participate, and specifically hospitalized for treatment and/or management of symptomatic LEAD of atherosclerotic origin. Clinical presentations included either an intermittent claudication, associated with abnormal ankle-brachial index (ABI) <0.90 or >1.30, or, in the case of normal ABI at rest, a positive treadmill test (Strandness protocol), arterial stenosis >50% on duplex ultrasound or angiography computerized tomography or angiography, or ischemic rest pain, ulceration or gangrene or an acute lower-limb ischemia related to a documented LEAD with significant arterial stenosis.

[

  134,154]. The COMPASS trial (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) tested the combination of rivaroxaban 2.5 mg bid plus aspirin for long term management of patients with stable atherosclerotic disease, and showed a significant reduction of 24% of MACE with this combination as compared with the aspirin alone arm, with consistent and significant results in the subgroup of patients with symptomatic LEAD [135,154]. The VOYAGER-PAD trial (Vascular Outcomes Study of Acetylsalicylic acid Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery

  COPART (COhorte de Patients ARTériopathes) registry is an ongoing multicentre, observational, cohort study, since 2006 prospectively collecting data on consecutive patients hospitalized for symptomatic LEAD in the vascular medicine departments of 4 French academic centres (Bordeaux, Limoges, Paris, and Toulouse). Patients may have been hospitalized for scheduled surgery following a consultation, or for emergency care, or transferred from other hospitals or from others departments of the same hospital. Patients requiring only outpatient care for LEAD are not included in the COPART registry. Details on the study protocol have been published elsewhere [68]. Patient care was provided according to usual practice. After the initial hospitalization, patients were followed for at least 12 months. Data were prospectively collected by trained medical COPART investigators, following a computerized standardized case report form, and using all records available during hospitalization and follow-up. Patients, their families and/or their physicians were systematically contacted one year after hospital discharge. The patients gave their informed consent to participate. The study complies with the declaration of Helsinki and was approved by the Ethic Committee of Toulouse University Hospital. The current report is based on a database locked in October 2017, including patients recruited from 2006 to 2015. Each patient required the following criteria to be included in COPART registry: age ≥18 years, consent to participate, and specifically hospitalized for treatment and/or management of symptomatic LEAD of atherosclerotic origin. Clinical presentations included either an intermittent claudication, associated with abnormal ABI <0.90 or >1.30, or, in the case of normal ABI at rest, a positive treadmill test (Strandness protocol, 3.2 km/h on a 10% slope), arterial stenosis >50% on duplex ultrasound or angiography computerized tomography or angiography, or ischemic rest pain, ulceration or gangrene or an ALI related to a documented LEAD with significant arterial stenosis.

  and none of the COMPASS exclusion criteria, -COMPASS-non eligible subset: COPART patients without all the COMPASS inclusion criteria and/or with at least one COMPASS exclusion criteria, -COMPASS participants with symptomatic LEAD of the aspirin alone arm: patients with symptomatic LEAD randomized in the aspirin alone group of the COMPASS trial [135], -VOYAGER-PAD-eligible subset: COPART patients with limb revascularization, with all the VOYAGER-PAD inclusion criteria and none of the VOYAGER-PAD exclusion criteria, -VOYAGER-PAD-non eligible subset: COPART patients with limb revascularization, without all the VOYAGER-PAD inclusion criteria and/or with at least one VOYAGER-PAD exclusion criteria, -VOYAGER-PAD participants of the placebo arm: patients randomized in the aspirin group of the VOYAGER-PAD trial, with clopidogrel which can be additionally prescribed up to 6 months of limb revascularization [134].

Fisher exact test when

  appropriate, while Student's t-test and Mann-Whitney test are used for continuous variables. Z-test was used to compare continuous variables between COMPASSeligible subset and COMPASS participants with symptomatic LEAD of the aspirin arm. The Kaplan-Meier method is used to estimate cumulative incidence of outcomes at one year, with 95% confidence interval (95%CI). Patients were censored at the date of the first considered outcome. If they did not develop the outcome during the year of follow-up, they were censored at the date of the one-year final record completion or at the date of loss of follow-up. In order to allow statistical comparisons of outcomes between COMPASS participants with symptomatic LEAD and COMPASS-eligible subset, and between VOYAGER-PAD participants and VOYAGER-PAD-eligible subset, estimations of p-value based on 95%CI are given according to Krzywinski and Altman graphs [155]. No imputation was made on missing data. A p-value <0.05 was considered as statistically significant. Analyses were performed on STATA Statistical software (release 14.2, StataCorp LLC®, College Station, Texas).

  aim of the prospective post-approval XATOA registry study (Xarelto plus Acetylsalicylic acid: Treatment patterns and Outcomes in patients with Atherosclerosis) [157]. There are limitations to this analysis. Because the COPART registry recruited patients from 2006 to 2015 (recent data being entered), the management and prognosis of some patients could be different from what is currently observed. The differences found in event rates between the registry and the RCT may, at least partially, reflect the developments of revascularization procedures and secondary prevention during this period. The population from the COPART registry represents a nationwide sample of patients hospitalized for LEAD in university hospitals in France but cannot necessarily be extrapolated to patients hospitalized in non-university hospitals, outpatients or patients from other countries. Of note, results from the main COMPASS trial demonstrated different results by geographical location, with high efficacy seen in the Asia-Pacific and Eastern European regions [154]. A few COMPASS and

Age

  , by functional limitations in walking activity, ischemic rest pain, or ischemic ulceration, b. anatomically, by imaging evidence of peripheral artery disease distal to the external iliac artery in the index leg within 12 months prior to or at the time of the qualifying revascularization, c. hemodynamically in either leg (within 12 months prior to, or at the time of, the qualifying revascularization) by: i. an ABI≤0.80 or TBI≤0.60 for patients without a prior history of limb revascularization, OR ii. an ABI≤0.85 or TBI≤0.65 for patients with a prior history of limb revascularization; Technically successful peripheral revascularization distal to the external iliac artery (surgical and/or endovascular) for symptomatic PAD within the last 10 days prior to randomization; Negative serum pregnancy test (in women of childbearing potential only);

Planned* use of

  any additional antiplatelet agent other than clopidogrel and ASA after the qualifying revascularization procedure (*This exclusion criterion refers to the clinical condition at the time of randomization. The use of DAPT with ASA plus clopidogrel, for new indication(s) occurring after randomization is permitted); Any active clinical condition requiring systemic anticoagulation after the qualifying revascularization; Hypersensitivity or any other contraindication listed in the local labeling for ASA or rivaroxaban; Systemic treatment with strong inhibitors of both Cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) and p-glycoprotein (P-gp) (e.g., systemic azole antimycotics, such as ketoconazole, and human immunodeficiency virus [HIV]-protease inhibitors, such as ritonavir), or strong inducers of CYP3A4 (e.g., rifampicin, rifabutin, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine) anticipated after randomization or during the study; Medical history or active clinically significant bleeding, lesions, or conditions within the last 6 months prior to randomization, considered to be a significant risk for major bleeding (this may include current medically confirmed gastrointestinal ulceration, presence of malignant neoplasms at high risk of bleeding, current or recent brain or spinal injury, known esophageal varices, vascular aneurysms of the large arteries or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities); Any known hepatic disease associated with coagulopathy or bleeding risk; Any condition requiring dialysis or renal replacement therapy, or a renal impairment at screening assessed with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <15 ml/L/min/1.73 m² (if a patient's eGFR is <30 mL/min/1.73 m² prior to the procedure, it must remain to be >15 mL/min/1.73 m² 72 hours after the procedure to enroll and randomize the patient); Confirmed acute coronary syndrome within 30 days prior to randomization; Major trauma or accidents within 30 days prior to randomization; Any medically documented history of intracranial hemorrhage, stroke, or transient ischemic attack; Known active malignancy (as determined through review of medical history), excluding local skin cancer (basal or squamous cell carcinoma); Supplemental Table IV: Adaptation from VOYAGER-PAD exclusion and inclusion criteria, to COPART registry VOYAGER-PAD inclusion criteria, as labeled in Trial Design Adapted inclusion criteria on COPART registry Technically successful peripheral revascularization distal to the external iliac artery (surgical and/or endovascular) for symptomatic PAD within the last 10 days prior to randomization; No information was available in COPART case report form regarding arterial patency after the qualifying revascularization. We then assumed that the qualifying revascularization of the index leg was technically successful if a new revascularization and/or major amputation on the index leg was not necessary within 10 days after. Negative serum pregnancy test (in women of childbearing potential only); Women of reproductive potential must agree to use adequate contraception when sexually active. This applies for the time period between signing of the informed consent form to the last administration of study drug.

  < .001 Data are presented as % with 95% confidence interval. NS = non-significant. * p-value of difference between VOYAGER-PAD-eligible subset and VOYAGER-PAD participants in the aspirin reference arm. p-values are estimated using Krzywinski and Altman graphs.

Figures

  Figures

Figure 1 :

 1 Figure 1: Flow chart for identification of COMPASS and VOYAGER-PAD eligible patients in COPART registry

Figure 2 :Figure 3 :Figure 4 :

 234 Figure 2: Main reasons for exclusion of patients in COPART registry, according to the exclusion criteria in COMPASS trial

Figure 5 :

 5 Figure 5: Comparison of one-year cumulative incidences of outcomes for the VOYAGER-PAD eligible and non-eligible subsets from COPART, and VOYAGER-PAD participants of the placebo arm

  Cet article a été publié dans European Journal of Vascular and Endovascular Surgery (en 2020, IF 7,069, rang A pour « Surgery » et « Peripheral vascular disease ») [164].

6. 6 -

 6 30.1) [169]. During the first 12 months following a diagnosis of CAT, fatal VTE is the second leading cause of death [170].

  of VTE and had to have received a time-limited full-dose anticoagulation (unfractionated heparin [UFH], low molecular weight heparin [LMWH], vitamin K antagonist [VKA], fondaparinux, and/or direct oral anticoagulant [DOA]) of at least 3 months after VTE diagnosis without recurrence during anticoagulant therapy. Definition of active cancer was: a cancer diagnosed within the 6 months preceding or following the VTE diagnosis, and/or a metastatic cancer, and/or any cancer treatment (surgery, chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, hormonotherapy) at the time of VTE diagnosis.

Figures

  Figures

Figure 1 :Figure 2 :

 12 Figure 1: Flow chart for identification of eligible patients in RIETE registry

  i.hemorsousttt_maj i.hemorsousttt_min anticoag_duree ana_hemo ana_plaq if popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1, add(100) rseed(53421) savetrace(trace2, replace detail) augment noisily Deux modèles multivariés ont ensuite été constitués, l'un à partir d'un modèle de Cox, l'autre à partir d'un modèle de Fine et Gray. Les variables ont été sélectionnées en deux temps, sur les données de la littérature puis à l'aide d'une sélection descendante utilisant les estimations des coefficients β dans chaque base de données imputées et combinées selon les règles de Rubin ainsi qu'un seuil de p-value <0,157. Au final, les mêmes variables ont été inclues dans ces deux modèles. Leurs résultats sont globalement superposables. On confirme ainsi que le cancer du pancréas et des voies biliaires, les antécédents d'EP ou de TVP, l'insuffisance rénale, le syndrome post-thrombotique, les séquelles d'embolie pulmonaire à l'imagerie et le maintien d'un filtre cave à l'arrêt du traitement anticoagulant sont associés à la récidive thromboembolique veineuse, alors que le fait que l'évènement initial ait été causé par une chirurgie diminue par deux la récidive. Ce travail a été présenté à la 10 ème International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer (ICTHIC) en 2021 ; l'écriture de l'article est en cours de finalisation, en vue d'une soumission en décembre 2021.

3. 6 .

 6 Validation interne d'un modèle prédictif par bootstrap 3.6.1. Présentation du modèle multivarié Un modèle multivarié de type prédictif pour le risque de récidive des ETEV dans l'année suivant l'arrêt d'un traitement anticoagulant d'au moins 3 mois pour un évènement thromboembolique veineux associé au cancer a été développé, à partir d'un modèle de Cox, et avec une sélection des variables guidées sur les données de la littérature et les résultats de l'analyse précédente. Ce travail a été réalisé sur les 100 jeux de données imputées, en plus du jeu de données original. Le tableau 1 présente les résultats de l'estimation des coefficients β de régression du modèle.

(

  pente de la droite de calibration, statistique D de Royston et Sauerbrei et 𝑅 de Royston et Sauerbrei) est présenté ci-dessous : use validation_interne.dta, clear //pour charger la base où ont été enregistrées les estimations des différents paramètres gen optimisme_g1 =. replace optimisme_g1 = gamma1[2] -gamma1[3] if _n==2 gen optimisme_g1se =. replace optimisme_g1se = gamma1_se[2] -gamma1_se[3] if _n==2 gen optimisme_r2 =. replace optimisme_r2 = rcarre[2] -rcarre[3] if _n==2 gen optimisme_r2se =. replace optimisme_r2se = rcarre_se[2] -rcarre_se[3] if _n==2 gen optimisme_d =. replace optimisme_d = droyston[2] -droyston[3] if _n==2 gen optimisme_dse =. replace optimisme_dse = droyston_se[2] -droyston_se[3] if _n==2

  scalar gamma1 = r(gamma1) scalar gamma1_se = r(gamma1_se) * 3b) Discrimination scalar r2 = 0 scalar r2se = 0 scalar D = 0 scalar sD = 0 xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m ; scalar r2 = r2 + r(r2) ; scalar r2se = r2se + r(r2se) ; scalar D = D + r(D) ; scalar sD = sD + r(sD) scalar r2 = r2/100 scalar r2se = r2se/100 scalar D = D/100 scalar sD = sD/100 * 3c) Sauvegarde des estimateurs de la performance post parametres (gamma1) (gamma1_se) (r2) (r2se) (D) (sD) * 4) Déterminer la performance du modèle sur la population initiale (test performance) quietly cd "D:\francois xavier lapebie\ANALYSE RIETE\" use RIETEimputations2b.dta, clear * 4a) Calibration mi stset dureesuivi_1an, failure(recidive_1an) mi predict xb_testperf using coefficients_bsperf, xb mi xeq 0: stcoxcal xb_testperf, times(365) nograph test scalar gamma1 = r(gamma1) scalar gamma1_se = r(gamma1_se) * 4b) Descrimination gen testdata =. replace testdata = 1 append using basebootstrap replace testdata = 0 if testdata==. duplicates tag _mi_id _mi_m, generate(obsduplic2) sort _mi_id (_mi_m) by _mi_id _mi_m obsduplic2, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 20000) if _n == 2 sort _mi_id (_mi_m) scalar r2 = 0 scalar r2se = 0 scalar D = 0 scalar sD = 0 mi stset dureesuivi_1an, failure(recidive_1an) quietly xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m, validate(testdata) ; scalar r2 = (r2 + r(r2)) ; scalar r2se = (r2se + r(r2se)) ; scalar D = (D + r(D)) ; scalar sD = (sD + r(sD)) scalar r2 = r2/100 scalar r2se = r2se/100 scalar D = D/100 scalar sD = sD/100 * 4c) Sauvegarde des estimateurs de la performance post parametres (gamma1) (gamma1_se) (r2) (r2se) (D) (sD) } postclose parametres Les estimations de la pente de la droite de calibration, de la statistique D de Royston et Sauerbrei et du 𝑅 de Royston et Sauerbrei, calculées à partir du modèle multivarié dans la base de données initiale avec les coefficients β estimés dans la base de données initiale, et à partir du modèle multivarié dans chaque échantillon bootstrap et dans la base de données initiale avec les coefficients β estimés dans chaque échantillon bootstrap, sont ainsi stockées dans une nouvelle base de donnée, qui permettra le calcul des optimismes.

3. 6 . 8 .

 68 Calcul de l'optimisme et correction de la performance du modèle multivarié évalué dans la base de données initiale On a ainsi un modèle multivarié différent par échantillon bootstrap : tous ces modèles comprennent les mêmes variables, mais les estimations des coefficients β diffèrent selon chaque échantillon. La performance de chacun de ces 100 modèles a été évaluée sur chaque échantillon bootstrap (bootstrap performance), et sur la base de données initiale (test performance).Pour chacun des 100 modèles, l'optimisme a été calculé comme la différence entre bootstrap performance et test performance. Cela a été réalisé pour les paramètres suivants :-la pente de la droite de calibration, -la statistique D de Royston et Sauerbrei, -le 𝑅 de Royston et Sauerbrei.Les 100 optimismes ont ensuite été moyennés, pour obtenir un indicateur unique.

* 5 )

 5 Calculer l'optimisme: différence entre bootstrap performance et test performance quietly cd "D:\francois xavier lapebie\ANALYSE RIETE\" use validation_interne.dta, clear egen nummodelebs = seq() if _n!=1, from(1) to(100) block(2)

* 8 )

 8 Calculer l'intervalle de confiance des paramètres corrigés par l'optimisme : location-shifted bootstrap confidence interval quietly cd "D:\francois xavier lapebie\ANALYSE RIETE\" use RIETEimputations2b.dta, clear mi stset dureesuivi_1an, failure(recidive_1an) xi: mi estimate, saving(coefficients_apparperf, replace): stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m mi predict xb_apparperf using coefficients_apparperf, xb mi xeq 0: bootstrap gamma1_bs = r(gamma1), reps(1000): stcoxcal xb_apparperf, times(365) nograph test //pour obtenir un 95%CI de la pente de la droite, calculé par bootstrap sur la base de données initiale: pente 1.133495, standard error par bootstrap .1056134, (95%CI, .9264962, 1.340493) //Donc borne inférieure de 95%CI de la pente corrigée par l'optimisme = .9264962optimisme = 0,61706158, et borne supérieure = 1.340493 -optimisme = 1,03105838 scalar r2 = 0 scalar r2se = 0 scalar D = 0 scalar sD = 0 xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m, bootreps(1000) ; scalar r2 = r2 + r(r2) ; scalar r2se = r2se + r(r2se) ; scalar D = D + r(D) ; scalar sD = sD + r(sD) scalar r2 = r2/100 scalar r2se = r2se/100 scalar D = D/100 scalar sD = sD/100

  En effet, une valeur très inférieure à 1 indiquerait un surajustement aux données, avec des risques prédits qui pourraient être trop faibles pour les patients à risque faible, ou trop élevés pour les patients à risque élevé. La statistique D de Royston et Sauerbrei est une mesure de la discrimination, qui quantifie la séparation entre les sujets avec un risque prédit bas et ceux avec un risque prédit élevé. Elle s'interprète comme le logarithme du HR qui comparerait deux groupes à risque de mêmes effectifs, définis par une dichotomisation, selon la valeur médiane, de la distribution des indices pronostiques des patients. Ici, cet HR serait donc 𝑒 , = 2,29. Son IC95% serait de 1,88 à 2,54. La discrimination est donc correcte. Le 𝑅 de Royston et Sauerbrei quantifie la proportion de la variance dans l'évènement d'intérêt expliquée par les variables indépendantes du modèle prédictif. Ici, le résultat est médiocre, avec 14,05% de la variance expliquée. Cependant, l'intérêt des mesures de type 𝑅 semble inférieur aux mesures de la calibration et de la discrimination.

  Le développement et la validation d'un modèle multivarié à but prédictif à partir d'une cohorte sont donc complexes, reposant sur plusieurs étapes essentielles. Pour les données longitudinales, le choix du type de modèle se porte souvent sur le modèle à risques proportionnels de Cox, mais le modèle de Fine et Gray est une alternative intéressante en présence de risques compétitifs. La sélection des variables à inclure est fondamentale, reposant souvent sur des algorithmes appliqués aux données étudiées, telle que la sélection descendante, mais qui posent plusieurs problèmes tels que l'exclusion de facteurs de confusion importants, un biais de sélection, un surajustement, et une instabilité notamment si le nombre d'évènements d'intérêt rapporté au nombre de variables sur lesquelles sont opérées la sélection est faible. Une sélection a priori des variables du modèle final sur une expertise et les données de la littérature, indépendamment des données étudiées, peut être préférée. Dans cette optique, les graphes acycliques dirigés sont utiles pour formaliser les liens entre variables, étudier une association causale, identifier les facteurs de médiation, les facteurs de confusion et d'autres types de biais. Des méthodes mixtes entre une sélection sur les connaissances préalables et une sélection automatique sont enfin possibles. Un choix devra aussi être fait concernant la gestion des données manquantes, l'analyse des seuls cas complets étant par nature biaisée. Une imputation multiple des données manquantes, notamment par la méthode des équations chaînées, est actuellement préférée, une condition d'application importante étant que le mécanisme rendant compte de l'absence de données soit aléatoire. Après dérivation, le modèle multivarié devra être validé. La validation interne consiste à évaluer ses capacités prédictives sur la base de données initiale ; elle sera préférentiellement réalisée par un rééchantillonnage de type bootstrap. Appliquée après une imputation multiple des données manquantes de la base, elle reste complexe. La validation externe étudie la reproductibilité et la transposabilité du modèle. La transposabilité notamment nécessitera de nouvelles bases de données, ou des études prospectives de validation. Dans ce travail, nous avons proposé des applications des différentes étapes du développement et de la validation des modèles multivariés à partir des cohortes COPART et RIETE. En particulier, un modèle multivarié prédictif du risque de récidive d'évènement thromboembolique veineux au cours du cancer, à l'arrêt du traitement anticoagulant, a été dérivé de la cohorte RIETE avec des résultats satisfaisants lors de la validation interne. L'étape suivante serait une validation externe de ce score dans d'autres cohortes, suivie, selon les résultats, d'une étude interventionnelle prospective évaluant son impact en pratique clinique. Si le score se révélait fiable, une version simplifiée pourrait être développée, afin de faciliter son utilisation.

  ). Il est proportionnel, car quels que soient 2 individus i et j, le rapport des risques instantanés ne varie pas au cours du temps. L'hazard ratio (HR) pour une variable donnée correspond à e β ; c'est le rapport entre la probabilité instantanée de survenue de l'évènement d'intérêt dans un groupe et la probabilité dans un autre groupe pris comme référence, les groupes étant défini par les classes de la variable. L'HR est indépendant du temps, et se rapproche du risque relatif (RR) lorsque la prévalence de l'évènement est faible. L'effet des variables indépendantes sur la probabilité de

survenue de l'évènement d'intérêt et leur effet sur l'incidence de l'évènement d'intérêt sont directement reliés

[START_REF] Austin | Practical recommendations for reporting Fine-Gray model analyses for competing risk data[END_REF]

.

Des alternatives paramétriques au modèle de Cox existent, qui font une hypothèse sur la distribution des durées de survie

[START_REF] Rao | Survival methods[END_REF]

.

Le principal défaut du modèle de Cox est de faire l'hypothèse que la censure à droite est non informative ; les patients censurés ne sont plus considérés comme susceptibles de présenter l'évènement d'intérêt et sortent de l'échantillon des patients à risque.

La survenue d'un risque compétitif, c'est-à-dire un évènement dont la survenue peut précéder celle de l'évènement d'intérêt, et qui empêche alors de développer ce dernier, est un cas également problématique de censure à droite. Dans les applications développées dans la partie 3.3.1, le décès de cause non cardiovasculaire est un évènement compétitif pour la survenue des MACE dans l'analyse de COPART, un patient décédé ne pouvant ensuite présenter l'évènement d'intérêt, et pour la même raison le décès toute cause est un évènement compétitif pour la survenue d'une récidive d'ETV à l'arrêt du traitement anticoagulant dans l'analyse de RIETE présentée en partie 3.5.

L'estimation de la probabilité de l'évènement d'intérêt par la méthode de Kaplan-Meier est biaisée dans le sens d'une surestimation en cas de risque compétitif

[START_REF] Austin | Developing points-based risk-scoring systems in the presence of competing risks[END_REF]

. En effet, la somme des estimations de l'incidence de chacun des évènements sera supérieure à l'estimation de l'incidence du critère composite regroupant tous ces évènements. Le modèle de Cox avec estimation de la probabilité de l'évènement d'intérêt par la méthode de Kaplan-Meier aboutira également à un biais dans l'estimation de la magnitude de l'association entre les covariables et l'évènement d'intérêt. Une nouvelle méthode doit donc être utilisée : la fonction d'incidence cumulée

[START_REF] Austin | Introduction to the Analysis of Survival Data in the Presence of Competing Risks[END_REF]

. Elle traduit la probabilité de présenter un évènement avant un temps t et avant la survenue d'un autre type d'évènement. L'estimation des incidences par les fonctions d'incidence cumulée permet que la somme des incidences de chacun des évènements (dont les risques compétitifs) soit identique à l'incidence de l'évènement composite regroupant tous ces évènements. La fonction d'incidence cumulée tend non pas vers 1 comme l'estimateur de Kaplan-Meier, mais vers la proportion globale de l'évènement d'intérêt. L'estimateur d'Aalen-Johansen est un estimateur non paramétrique de la fonction d'incidence cumulée.

Deux types de fonctions de risque instantané sont utilisables en présence de risques compétitifs : la fonction de risque cause-spécifique (cause-specific hazard function) et la fonction de risque de la sous-distribution (subdistribution hazard function)

[START_REF] Austin | Introduction to the Analysis of Survival Data in the Presence of Competing Risks[END_REF]

. La fonction de risque cause-spécifique représente le taux instantané de survenue d'un évènement donné chez les sujets qui n'ont encore présenté aucun des différents types d'évènements ; elle se rapproche de la fonction de risque instantané utilisée dans le modèle de Cox. La fonction de risque de la sous-distribution représente le taux instantané de survenue d'un évènement donné chez les sujets qui n'ont pas encore présenté cet évènement précis (mais qui peuvent déjà avoir présenté d'autres types d'évènements, donc les évènements compétitifs).

  Ils doivent être valides, c'est-à-dire produire des prédictions avec une précision acceptable, et pratiques, c'est-à-dire permettre des conclusions telles que « quelle est la modification dans la variable dépendante si une des variables indépendantes change d'une unité »[START_REF] Dunkler | Augmented backward elimination: a pragmatic and purposeful way to develop statistical models[END_REF]. Les études observationnelles, d'où est dérivée la majorité des modèles, comprennent habituellement un grand nombre de variables explicatives potentielles, et un ajustement sur des facteurs de confusion éventuels est également nécessaire. Le nombre de variables à inclure dans le modèle final peut donc être élevé. Cela peut compromettre la stabilité du modèle, mener à un surajustement avec une trop grande dépendance aux données ayant servi à dériver le modèle ce qui surestime sa performance et limite la validité externe, retenir par erreur une variable d'effet faible et non informative, rendre le modèle impossible à estimer du

	Le choix des variables est donc lourd de conséquences. L'inclusion par erreur d'une
	variable dans le modèle augmente la variance de son coefficient β et de ceux des variables
	corrélées, modifiant la variance des prédictions et leurs erreurs quadratiques moyennes [1].
	L'exclusion par erreur d'une variable augmente ou réduit la variance de son coefficient β et de
	ceux des variables corrélées, modifiant la variance des prédictions et leurs erreurs quadratiques
	moyennes, mais aussi biaise les coefficients β vers 0, ce qui introduit un biais dans les
	prédictions ainsi que leurs erreurs quadratiques moyennes.

2.5. Sélection des variables à inclure 2.5.1. Raisons de la sélection des variables, et nombre maximal de variables explicatives Les modèles statistiques sont des règles mathématiques simples dérivées de données empiriques, décrivant l'association entre un variable dépendante et plusieurs variables explicatives

[START_REF] Dunkler | Augmented backward elimination: a pragmatic and purposeful way to develop statistical models[END_REF]

. fait d'une multicolinéarité, et dans le cas d'un modèle à but prédictif, le rendre trop complexe et inutilisable en pratique clinique

[1,2,[START_REF] Schisterman | Overadjustment bias and unnecessary adjustment in epidemiologic studies[END_REF][START_REF] Wallisch | Selection of variables for multivariable models: Opportunities and limitations in quantifying model stability by resampling[END_REF]

.

La nécessité d'inclure de termes d'interaction dans le modèle est débattue ; dans les modèles prédictifs, cela complexifie l'équation et n'améliore habituellement pas la capacité prédictive du modèle

[4]

. Si des termes d'interaction sont finalement inclus, il faut en limiter le nombre, et les sélectionner sur les connaissances préalables plutôt que de tous les tester et de ne garder que ceux avec l'effet le plus fort, ce qui conduirait à un surajustement

[4]

.

Les variables quantitatives posent un problème spécifique. On préfèrera les garder inchangées dans le modèle, la transformation d'une variable quantitative en variable catégorielle faisant perdre de l'information. Mais l'hypothèse est alors faite que la relation entre la variable quantitative et l'évènement d'intérêt est linéaire. Souvent, cela n'est pas vérifié. Une solution pour identifier la non linéarité de la relation et transformer la variable pour la garder en tant que variable quantitative dans le modèle, est d'utiliser les polynomes fractionnaires

[START_REF] Royston | The use of fractional polynomials to model continuous risk variables in epidemiology[END_REF]

.

Au final, un nombre de variables candidates de plus de 10 à 30 est considéré comme trop élevé, et une sélection des variables à garder dans le modèle final doit souvent être opérée

[START_REF] Heinze | Five myths about variable selection[END_REF]

. De plus, les modèles multivariés sont très instables si le rapport entre le nombre d'occurrences de l'évènement d'intérêt et le nombre de covariables inclues est faible. Ce nombre d'évènements par variable (EPV : events per variable) quantifie le rapport entre la quantité d'information fournie par les données et le nombre de paramètres inconnus à estimer. L'EPV recommandé est de 5 à 15 pour un modèle non issu d'une sélection préalable, mais jusqu'à 50 pour le modèle initial sur lequel sera appliqué une sélection descendante par exemple, la sélection par les algorithmes ajoutant une source supplémentaire d'incertitude dans l'estimation. Au-delà de l'EPV, il faut aussi tenir compte de la force des effets et des corrélations entre les variables

[1]

. En effet, une sélection sur des variables dont certaines sont corrélées changera l'interprétation des effets

[1]

. Pourtant, il ne faudra pas conserver dans le modèle final deux variables fortement corrélées : un choix devra être fait sur la variable à exclure

[2]

.

Enfin, dans un modèle prédictif, les candidats prédicteurs doivent être mesurés avant ou à la date d'origine, et connus au moment où le modèle est censé être utilisé

[4]

.

  Les variables non significatives sont exclues une à une, jusqu'à ne garder que les variables significatives. Cela pose en théorie 2 problèmes : la multiplicité des tests conduit à une sous-estimation des p-values, et les p-values associées aux coefficients d'un modèle ne traduisent pas la significativité propre des variables, mais plutôt si les variables sont associées de manière significative à l'évènement d'intérêt dans le cadre d'un modèle spécifique[1]. La sélection des variables par un test de significativité produit de plus un biais de sélection : les variables dont l'effet est important (peut-être par hasard) auront plus de chance d'avoir un test significatif que celles dont l'effet est faible, et leur coefficient de régression correspondant sera surestimé[2]. Un autre risque est le surajustement, en particulier si la base de données est petite Des analyses de sensibilité et une étude de la stabilité du modèle sélectionné par l'algorithme sont généralement conseillées[1,[START_REF] Wallisch | Selection of variables for multivariable models: Opportunities and limitations in quantifying model stability by resampling[END_REF]. Les mesures de la stabilité sont :-la fréquence d'inclusion de la variable, qui est la probabilité qu'une variable soit sélectionnée dans le modèle final, et qui est évaluée par sous-échantillonnage, IC95% du paramètre de performance apparente du modèle (pente de la droite de calibration, D de Royston et Sauerbrei, 𝑅 de Royston et Sauerbrei…) sur la base de données initiale, puis on soustrait l'optimisme à la borne basse et à la borne haute de

	de la mesure, de sa disponibilité pour le clinicien qui utilisera le modèle. Un premier modèle comprenant des flèches ne pointant pas dans le même sens est un chemin dérobé (backdoor Un DAG peut aussi identifier un biais d'information. Ce dernier s'interprète comme une Un autre modèle explicatif est illustré dans un second travail à partir de la cohorte La sélection peut aussi être conduite sur chacun des jeux de données imputées, en La performance d'un modèle prédictif doit toujours être vérifiée. Lors de la dérivation Nam-D'Agostino et de Gronnesby-Borgan pour les modèles de survie ; ces tests ne sont pas k de Gönen et Heller [36,39]. La statistique D de Royston et Sauerbrei (prognostic separation L'erreur quadratique moyenne de la prédiction (MSPE : mean squared prediction error) 100 évènements d'intérêt et 100 non-évènements est nécessaire pour une évaluation fiable de performance sur l'échantillon bootstrap et la performance sur la base initiale donne une
	multivarié est ensuite estimé (le modèle global) [1]. path). Un chemin pourra être bloqué en ajustant sur une des variables le constituant. plus grande probabilité, pour un groupe de patients donné, de se voir diagnostiquer un état COPART, en partie 3.3.2. Le but était d'étudier le lien entre la prescription d'un ARA2 et le conservant ensuite les variables pour le modèle final selon un des critères suivants : du modèle, on s'intéresse en particulier à la discrimination. Mais lors de sa validation, la recommandés, car ils sont sensibles à la taille des échantillons, ont tendance à devenir D-statistic) est également pertinente [40,41]. Son avantage est qu'elle peut être calculée dans évalue la dispersion, ou variabilité, des prédictions du modèle. Elle peut aussi être exprimée la performance d'un modèle prédictif [50]. estimation de l'optimisme. L'optimisme est ainsi évalué B fois (une fois dans chacun des B
	La sélection se poursuit ensuite à partir du modèle global. Une sélection automatique Une collision est une variable sur laquelle pointent deux flèches ; un chemin comprenant précis par comparaison à un autre groupe, du fait d'une autre variable [25]. risque de décès toute cause. A nouveau, un DAG a été utilisé pour identifier les covariables à -prendre les variables qui sont sélectionnées dans au moins une des bases de données calibration sera également fondamentale. significatifs avec l'augmentation du nombre de sujets, et ne donnent pas d'information en cas des jeux de données imputées puis combinée en un seul estimateur selon les règles de Rubin comme un pourcentage de la valeur moyenne des observations. La séparation de la base de données (split-sample) en une cohorte de dérivation, où sera échantillons), puis ces B estimations sont moyennées pour fournir une estimation unique de
	des variables par un algorithme peut alors être utilisée, aboutissant à une méthode mixte entre une collision est naturellement bloqué. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster sur une collision Un ensemble d'ajustements suffisant pour une estimation donnée, est l'ensemble des inclure dans un modèle multivarié : centre, année de l'hospitalisation, âge, hypertension imputées, Dans un modèle de Cox, les prédictions sont obtenues à l'aide de l'indice pronostique, de mauvaise calibration [37]. Pour les analyses de survie, une méthode basée sur le modèle de [42]. Elle peut s'interpréter comme la séparation (log du HR) entre les distributions de survie Tous ces indicateurs, ainsi que ceux évaluant la calibration et la discrimination, évaluent développée le modèle multivarié, et une cohorte de validation, où sa performance sera estimée, l'optimisme. Cet estimateur permet alors de corriger la performance apparente du modèle,
	-la fréquence de sélection du modèle, qui est la probabilité qu'une combinaison une sélection sur les connaissances préalables et une sélection automatique. Certaines variables si on veut étudier le lien entre les deux variables reliées par le chemin en question. Au contraire, variables qui, une fois inclus dans un modèle, fournira une estimation non biaisée de l'effet de artérielle, diabète, pathologie coronarienne, insuffisance cardiaque, débit de filtration -prendre les variables qui sont sélectionnées dans au moins la moitié des bases de qui correspond à la somme des variables pondérées du modèle, la pondération de chaque Poisson a aussi été proposée [35]. de deux groupes pronostiques indépendants [43]. Plus la valeur de D est élevée, plus la mal les conséquences cliniques de l'utilisation du modèle multivarié. De nouveaux indicateurs est souvent utilisée. La performance est donc déterminée sur des données similaires à celles calculée sur la base initiale [4,49]. L'optimisme est aussi utilisé pour corriger les IC95% des
	spécifique de variables constitue le modèle final, et qui est évaluée par sous-peuvent aussi être forcées dans le modèle final indépendamment des résultats de la sélection ajuster sur une collision créée une association non causale (spurious correlation) entre les l'exposition sur l'évènement d'intérêt, en fermant tous les chemins non causaux et en ne laissant glomérulaire (DFG), aspirine, clopidogrel, statine, β-bloquant. La variable décrivant la présence données imputées, variable étant réalisée à l'aide du coefficient β de régression [32]. Pour obtenir la probabilité Pour le travail réalisé sur la cohorte RIETE dans la partie 3.6, la méthode graphique séparation est importante et moins les distributions de survie se chevauchent. Et 𝑒 peut ont été développés pour cela : l'analyse de la courbe de décision, et la courbe d'utilité relative ayant permis la dérivation du modèle, mais indépendantes. La séparation des observations en paramètres de la performance. Deux méthodes de correction de l'IC95% ont été récemment
	échantillonnage, automatique [24]. variables d'où sont issues les flèches pointant sur la collision, ce qui rouvre le chemin [27]. Il ouverts que les chemins causaux. d'un inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) était forcée dans le modèle. -prendre les variables qui sont sélectionnées dans toutes les bases de données prédite de l'évènement, outre l'indice pronostique, la fonction de survie de base est nécessaire avec calcul de la pente de la droite a été préférée, étant donné qu'elle a aussi été décrite dans le s'interpréter comme le HR entre deux groupes à risque de mêmes effectifs, définis par une [46,47]. deux groupes peut se faire de manière aléatoire ou non. Cette méthode est très critiquée, en proposées. La méthode « location-shifted bootstrap confidence interval » débute par une
	-la fréquence à laquelle des paires de variables corrélées sont sélectionnées, et qui est évaluée par bootstrap, Mais cette nouvelle phase de sélection à partir du modèle global peut à nouveau être opérée à l'aide des connaissances préalables. Dans ce cadre, un graphe acyclique dirigé (DAG : directed acyclic graph) peut être utile pour formaliser les liens entre les variables. Un DAG est une représentation schématique non paramétrique du processus supposé de génération de ne faut pas non plus ajuster sur un descendant d'une collision [25]. Un facteur de médiation se situe sur le chemin causal entre l'exposition et l'évènement d'intérêt : il est causé par l'exposition, et cause à son tour l'évènement d'intérêt. L'effet causal total d'une exposition sur l'évènement d'intérêt est l'effet total transmis au travers de tous les pas être représentées si une variable clé ou une association n'ont pas été identifiées [26,28]. Les autres limites sont l'absence de représentation de la magnitude de l'effet, notamment des biais, méthode utilisant le 2 nd critère peut être utile, mais ne prend pas en compte l'incertitude liée comportant les coefficients β de régression [34]. En pratique, une version simplifiée est souvent et Sauerbrei a été préférée. 2.6.2. Validation interne variabilité importante [49,50]. de sélectionner trop de variables, et celui du 3 ème critère de ne pas en sélectionner assez. La Le modèle de prédiction final devra, lui, être présenté sous la forme d'une équation Pour le travail réalisé sur la cohorte RIETE dans la partie 3.6, la statistique D de Royston de sa performance dans la cohorte de validation avec souvent une estimation pessimiste et une seulement à la fin de la sélection, et non pas à chacune de ses étapes. Le risque du 1 er critère est le DAG reposant sur les connaissances disponibles, les structures causales réelles peuvent ne l'angiotensine (IEC), ou aucun de ces deux traitements. Contrairement à l'approche selon les règles de Rubin, la combinaison des modèles est réalisée pronostique sera utile pour la calibration et la discrimination. de données imputées, puis combinée en un seul estimateur selon les règles de Rubin. développement du score dans la cohorte de dérivation, et ne permet pas une évaluation correcte patients. Des recommandations ont été édictées concernant la création d'un DAG ; malgré cela, Il s'agissait d'une variable à 3 classes : ARA2, inhibiteur de l'enzyme de conversion de imputées [31]. (survie hypothétique d'un individu dont l'indice pronostique serait de 0) [33]. L'indice contexte des données imputées [38]. La pente de la droite a été calculée dans chacun des jeux dichotomisation, selon la valeur médiane, de la distribution des indices pronostiques des particulier en cas de faible effectif, car elle aboutit à une perte de puissance pour le estimation par bootstrap de l'
	données pour un ensemble de variables, dans un contexte spécifié ; il permet de représenter les liens de causalité supposés entre variables [25-27]. Il comprend un ensemble de noeuds, chaque noeud correspondant à une variable, et des flèches unidirectionnelles qui connectent ces noeuds chemins causaux connectant l'exposition à l'évènement, et peut donc impliquer des médiateurs. A l'inverse, l'effet causal direct est un effet qui n'agit pas par un ou plusieurs médiateurs. L'ajustement sur un médiateur diminuera l'effet causal total de l'exposition sur l'évènement et l'absence de prise en compte de certains biais notamment liés à un échantillon de petite taille (biais lié à des données manquantes, biais lié à un facteur de confusion aléatoire qui ne peut pas être représenté dans le DAG, variable modifiant non pas l'estimation d'un paramètre mais sa aux données manquantes. présentée, où les coefficients β ont été convertis et arrondis à des nombres faciles à additionner, La validation croisée, le rééchantillonnage par bootstrap, voire le sous-échantillonnage, 2.5.4. Cas particulier de la sélection sur des données issues d'une imputation et qui sont liés au risque absolu de présenter l'évènement d'intérêt. Cette simplification 2.6.1.2.Discrimination 2.6.2.1.Méthodes habituelles apparaissent plus fiables pour la validation interne d'un score dérivé sur une base de données Enfin, les bases de données complètes (imputées) peuvent être combinées en une seule multiple base ; les paramètres estimés dans cette base ne seront pas biaisés, mais les erreurs-type seront conduisant à une perte d'information et donc à une diminution de la performance prédictive, il comprenant des effectifs faibles à modérés, ce qui est la situation la plus fréquente en médecine.
	du coût, de la qualité et représentent les liens de causalité. Le graphe est dit acyclique car un noeud ne peut pas être causé par lui-même. Un DAG correspond en fait à un système d'équations, qui décrit la structure des variables, c'est-à-dire les liens de causalité potentiels. Les données de la littérature et les avis d'experts sont fondamentaux dans le choix des variables du DAG, qui comprennent notamment celles participant à l'effet causal de l'exposition étudiée sur l'évènement d'intérêt, et les facteurs de confusion potentiels. Toute variable en influençant au moins 2 autres doit être représentée [26]. Les variables représentées peuvent ne pas être mesurées. La relation entre 2 noeuds, représentée par une flèche, peut être positive ou négative, de forte ou de faible magnitude, linéaire ou non. Si on considère deux variables reliées par une flèche, la variable dont est issue la flèche est un ancêtre de la variable sur laquelle pointe la flèche, et cette dernière est un descendant de la variable précédente. Une absence de flèche entre 2 variables signifie l'absence de lien de causalité ; cette assertion constitue une hypothèse plus forte que l'existence d'un lien [26]. Une méthode est donc de partir d'un graphe saturé, toutes les variables étant reliées, puis de supprimer uniquement les connexions impossibles. Un chemin est l'ensemble des flèches qui connecte deux noeuds, quel que soit le sens de la flèche. Dans un chemin causal, toutes les flèches du chemin pointent dans le même sens. Un chemin d'intérêt, et n'est pas conseillé ; il s'agit d'une situation de surajustement [25]. A noter que les différentes situations conduisant à un surajustement peuvent être identifiées à l'aide des DAG [20]. Un facteur de confusion cause à la fois l'exposition et l'évènement d'intérêt. Il est donc situé sur un chemin dérobé entre l'exposition et l'évènement d'intérêt, et introduira un biais de confusion dans l'estimation de l'effet de l'exposition sur l'évènement d'intérêt. Ce chemin devra être fermé, en ajustant sur ce facteur de confusion : ce dernier devra donc être conservé comme covariable dans le modèle multivarié final [25]. Un biais de sélection peut aussi être identifié par un DAG. Dans le cas d'un biais de sélection, l'association entre l'exposition et l'évènement d'intérêt diffère entre les sujets de la population d'origine et les sujets finalement inclus dans l'analyse finale. Le biais d'admission, ou biais de Berkson, est présent dans les études menées à partir d'une population hospitalière : si l'exposition et l'évènement d'intérêt causent tous deux une hospitalisation, l'hospitalisation apparaîtra comme une collision sur le chemin dérobé entre l'exposition et l'évènement d'intérêt, et ne prendre dans l'étude que des patients hospitalisés aura le même effet qu'ajuster sur l'hospitalisation, donc créera une association non causale entre l'exposition et l'évènement d'intérêt [25]. Les biais par sélection intentionnelle (différence du taux de perdu de vue, biais du survivant, biais d'autosélection) peuvent aussi être représentés dans un DAG. variance) [29]. Enfin, l'environnement DAGitty a été développé spécifiquement pour faciliter la construction des DAG et l'identification de l'ensemble d'ajustements suffisant [30]. Dans la partie 3.3.1, la sélection des variables pour le modèle multivarié à but explicatif évaluant l'effet du diabète sur les évènements cardiovasculaires dans la cohorte COPART a été réalisée sur la base d'un DAG. Les covariables sélectionnées ont été l'âge, l'indice de masse corporelle, le sexe masculin et l'activité physique régulière, chacune de ces variables pouvant être un facteur de confusion biaisant l'évaluation du lien entre l'exposition (diabète) et l'évènement d'intérêt (évènements cardiovasculaires) : en effet, chacune de ces variables a un lien causal avec l'exposition, et avec l'évènement. A l'inverse, les facteurs de médiation tels qu'un antécédent de pathologie coronarienne ou vasculaire cérébrale, n'ont pas été inclus dans le modèle, car cela aurait induit une réduction de l'effet causal total du diabète sur les évènements cardiovasculaires. Dans le même travail, nous avons utilisé un modèle descriptif pour évaluer le lien entre plusieurs variables, dont le diabète, et le risque d'amputation majeure. Toutes les variables associées au risque d'amputation majeure avec une p-value <0,20 dans les analyses bivariées ont été inclues dans le modèle, puis une procédure de sélection descendante a été conduite, pour ne garder que les variables associées à l'évènement avec une p-value <0,05. La variable diabète a été forcée dans le modèle final, étant donné qu'il s'agissait de la variable d'intérêt. La sélection des variables par un algorithme doit être adaptée dans le cas de données manquantes corrigées par imputation multiple ; la méthode n'est cependant pas consensuelle. Souvent, la sélection des variables se fait sur les seuls cas complets, ce qui revient à ne faudra aussi rapporter les estimateurs de la performance de ce modèle simplifié, pour permettre 2.6.1.3.Autres paramètres estimant la performance du modèle En effet, dans les bases comportant plus de 100 000 évènements et moins de 100 prédicteurs trop réduites. Une pondération, calculée selon la proportion de valeurs manquantes, peut une comparaison avec le modèle initial. La discrimination correspond à la capacité du modèle à différencier les sujets qui Le but d'une étude pronostique est de développer un modèle de classification à partir potentiels, l'optimisme est négligeable, la validation interne consistant à estimer une cependant être appliquée pour corriger les erreurs-type [31]. Même si l'approche de Rubin reste développeront ou non l'évènement d'intérêt, donc à correctement classer les individus selon le d'un jeu de données disponibles, et d'estimer la performance qu'il aurait sur de futures données performance moyenne n'a donc que peu d'intérêt : la quantification de l'hétérogénéité de la la meilleure, cette méthode peut donner des résultats acceptables. niveau de risque, faible à élevé. Dans le contexte des analyses de survie, elle peut aussi être Les coefficients de détermination de type 𝑅 expriment la part de variance de la variable indépendantes, c'est-à-dire sa performance prédictive. La performance d'un modèle multivarié performance est préférable [50]. Le problème de la sélection des variables sur données imputées s'est posé avec le travail définie comme la capacité du modèle à séparer les individus avec une survie sans évènement dépendante (évènement d'intérêt) expliquée par le modèle de régression. Plusieurs 𝑅 existent évaluée sur les données ayant servies à le dériver, appelée performance apparente, est pas utiliser les jeux de données imputées ; la sélection est alors biaisée à moins que les données manquantes soient MCAR [31]. réalisé sur la cohorte RIETE, dans les parties 3.5 et 3.6. Pour la partie 3.5, la sélection a été réalisée en deux temps, d'abord sur la base des connaissances préalables puis à l'aide d'une élevée de ceux avec une survie sans évènement courte [39]. La discrimination est parfaite si les [36,41]. Dans le cadre des modèles prédictifs, le 𝑅 de Kent et O'Quigley et le 𝑅 de Royston Dans la procédure de validation croisée (cross-validation), la population initiale est habituellement surestimée. En effet, le modèle a été développé pour s'adapter au mieux aux 2.6.1.1.Calibration risques prédits pour tous les individus qui ont présenté l'évènement d'intérêt sont plus élevés et Sauerbrei, basé sur leur statistique D, semblent être les meilleurs dans les études de divisée en k échantillons, puis le modèle est dérivé sur l'effectif de k-1 échantillons et validé données de la cohorte de dérivation ; il y a donc un risque de surajustement, et d'optimisme Parfois, la sélection est réalisée sur un seul des jeux de données imputées ; ce jeu de sélection descendante utilisant les coefficients β estimés selon les règles de Rubin et un seuil que ceux des individus n'ayant pas présenté l'évènement. L'index de concordance (c-index) est simulation pour quantifier la capacité à prédire [41]. Le 𝑅 n'est pas affecté par la censure, de sur l'échantillon restant, puis la procédure est répétée k fois, afin que chaque sujet ait servi à dans l'évaluation de la performance apparente [34]. L'optimisme augmente lorsque le nombre données est donc complet, mais cela revient à utiliser une imputation simple et non pas une imputation multiple. L'estimation des paramètres ne sera pas biaisée, mais les erreurs-type seront trop réduites, avec un risque d'inclure par erreur certaines variables dans le modèle final [31]. De plus, les résultats pourraient différer selon la base complète choisie pour la sélection parmi l'ensemble des bases imputées. Une autre méthode de sélection est basée sur l'estimation des coefficients β de régression des variables et de leurs erreurs-type dans chacune des bases de données complètes (contenant les données imputées), combinées ensuite selon les règles de Rubin. Ces paramètres sont alors utilisés pour la sélection des variables, par exemple dans le cadre d'une sélection descendante. Même si elle est considérée comme la référence, cette approche selon les règles de Rubin peut être limitée par le temps de calcul nécessaire [31]. de p-value <0,157. Pour la partie 3.6, la sélection a été réalisée sur les données de la littérature et les résultats de l'analyse de la partie 3.5. 2.6. Evaluation de la performance du modèle 2.6.1. Mesures de la performance du modèle classiquement utilisé dans ce contexte, traduisant la probabilité que, pour toute paire d'individus même que le 𝑅 si la distribution de l'indice pronostique du modèle est normale. De plus, ils tester le modèle. Les k estimations de la performance sont alors moyennées en un estimateur d'évènements d'intérêt diminue et celui des prédicteurs augmente, donc lorsque l'EPV diminue La calibration correspond à la concordance entre la probabilité, prédite par le modèle, tirée au sort, un avec l'évènement d'intérêt et un sans, le modèle prédise un risque plus grand à sont facilement compris : par exemple, un 𝑅 de 0,20 signifie que 20% de la variation dans unique [49]. Avec 10 échantillons (donc une performance estimée 10 fois, à chaque fois sur [34]. L'optimisme augmente également lorsque aucune procédure de sélection des variables n'a de survenue de l'évènement d'intérêt au cours d'une période donnée, et sa fréquence l'individu qui a effectivement développé l'évènement d'intérêt. Le c-index correspond à l'aire l'évènement d'intérêt est expliqué par les variables du modèle. D'autres classes de mesures de 10% des données initiales), cette méthode a un biais et une variabilité faibles, mais n'est pas été appliquée [34]. La performance devrait donc être estimée sur des données n'ayant pas effectivement observée. C'est la capacité du modèle à correctement prédire le risque absolu de sous la courbe (AUC : area under the receiver-operating characteristic curve) pour les modèles type 𝑅 existent, pouvant exprimer, non pas la part de variance, mais la part de hasard expliquée adaptée à toutes les mesures de la performance. Dans sa forme extrême, pour une base initiale servies à la dérivation du modèle [48]. Plusieurs approches sont proposées pour corriger le survenue de l'évènement. Un modèle est bien calibré si la probabilité de survenue de avec un évènement d'intérêt binaire. Le c-index est bien adapté aux modèles logistiques, mais par le modèle (𝜌 , 𝜌 ) ou la précision de la prédiction (𝑅 , 𝑅 ) [41,44]. contenant n observations, k = n donc la validation est réalisée sur un seul sujet à la fois, ce qui surajustement et l'optimisme, et estimer la performance d'un modèle sur des sujets l'évènement prédite pour chaque groupe de patients est proche de la proportion des patients du groupe ayant effectivement développé l'évènement. La calibration peut être reportée pas aux modèles de survie, car il ne prend pas en compte l'information apportée par la durée de est équivalent à une méthode jackknife [49]. La validation croisée produit cependant un indépendants [49]. Le score de Brier est un critère composite qui apporte des informations sur la calibration estimateur biaisé ; ce biais peut être réduit en diminuant la taille des k échantillons, mais ce qui survie (en plus de l'information sur l'apparition ou non de l'évènement d'intérêt), et ne prend graphiquement, avec la probabilité prédite de la survenue de l'évènement sur l'axe des X, et la et la finesse des prédictions [45]. Il va de 0 à 1, avec 0 pour une prévision parfaite et 1 pour un Pour un modèle prédictif, la validation interne consiste à évaluer ses capacités majore la variabilité. pas non plus en compte les sujets censurés avant la date de point [39]. Pour les modèles de fréquence de l'évènement sur l'axe des Y [35,36]. L'intercept et la pente de cette droite peuvent être calculés ; pour un modèle parfaitement calibré, la pente est égale à 1 et l'intercept à 0. Un test d'hypothèse pour ces valeurs peut être réalisé. La calibration peut aussi être évaluée par un test statistique, tel le test de Hosmer et Lemeshow pour le modèle logistique, et les tests de mauvais modèle. Il permet aussi de comparer deux modèles. prédictives sur la base de données initiales. Plusieurs méthodes existent : séparation de la base survie, différents index de concordance ont été proposés : c-index de Harrell, Pencina et Dans la procédure bootstrap classique, B échantillons bootstrap sont générés à partir en une cohorte de dérivation et une cohorte de validation (split-sample), validation croisée D'Agostino, dans sa version originale ou avec une estimation de l'AUC de Harrell selon la d'un tirage au sort avec remplacement réalisé sur la base de données. La performance du modèle (cross-validation), rééchantillonnage par bootstrap, sous-échantillonnage. Aucune de ces méthode de Uno, ces deux c-index étant les plus fiables, c-index de Chambless et Diao, indice méthode n'est fiable sur de très petits échantillons ; en pratique, un échantillon avec au moins est estimée sur chacun des B échantillons, ainsi que dans la base initiale. La différence entre la

Un test d'hypothèse est généralement utilisé comme critère de sélection des variables dans la sélection descendante. Des tests sont réalisés successivement sur les coefficients des variables entre différents modèles, pour évaluer si leur association à l'évènement d'intérêt est significative.

ou si les variables indépendantes ont des effets faibles, ce qui se traduira par une mauvaise calibration dans une autre base de données

[2]

. Enfin, le choix du seuil pour le test de significativité impacte également le nombre de variables conservées pour le modèle final, ce nombre augmentant avec l'augmentation de la p-value sélectionnée

[2]

.

Le critère d'information d'Akaike (AIC : Akaike information criterion) est une alternative au test d'hypothèse. Il sélectionne un modèle parmi un ensemble de modèles plausibles, issus des diverses combinaisons possibles des variables. Il pénalise également le modèle en fonction de sa complexité. Il existe un lien entre l'AIC et les p-values des tests d'hypothèse sur les coefficients : le modèle final sélectionné sur l'AIC comprend en général des coefficients dont les p-values sont <0,157

[1]

. En pratique, pour un modèle à but prédictif, une sélection descendante avec comme critère de sélection une p-value <0,157 et sans sélection préalable sur les résultats des analyses bivariées est un choix admissible

[START_REF] Heinze | Five myths about variable selection[END_REF]

.

Un critère de modification de l'estimation (change-in-estimate) a également été proposé. Il consiste à calculer le changement dans l'estimation des coefficients de régression des variables évalués dans deux modèles ; éliminer une variable importante conduira à une modification des coefficients des autres variables, ce qui ne sera pas le cas pour une variable d'importance négligeable. Ce critère peut être utilisé au cours d'une sélection descendante (sélection descendante augmentée)

[START_REF] Dunkler | Augmented backward elimination: a pragmatic and purposeful way to develop statistical models[END_REF]

.

Outre la sélection descendante, de nombreux algorithmes ont été proposés pour la sélection automatique des variables à partir des données : sélection ascendante, sélection bivariée des variables (variables conservées dans le modèle selon leurs p-values dans l'analyse bivariée), régression LASSO (least absolute shrinkage and selection operator)

[1]

… -le biais conditionnel relatif, qui est le biais d'un coefficient de régression sélectionné relatif à sa vraie valeur, et qui est évalué par bootstrap, -le ratio de l'erreur quadratique moyenne, qui est l'inflation de l'erreur-type d'un coefficient de régression induit par la procédure de sélection de variables, et qui est évalué par bootstrap.

A noter que le bootstrap peut aussi être utilisé lors de la sélection de variables, en ne gardant dans le modèle final que des variables dont la fréquence de sélection dans les échantillons bootstrap dépasse un seuil fixé.

2.5.3. Sélection des variables sur une connaissance préalable, formalisée par un graphe acyclique dirigé

A l'opposé des algorithmes de sélection des variables, une sélection sur les connaissances préalables issues notamment de la littérature scientifique et d'avis d'experts est préférée par de nombreux auteurs

[START_REF] Heinze | Five myths about variable selection[END_REF]

. Un ensemble de variables comprenant les prédicteurs potentiels et les facteurs de confusion est ainsi sélectionné a priori, indépendamment des résultats des analyses bivariées dans la base de données, mais en tenant éventuellement compte de l'EPV. Ce mode de sélection des variables candidates est largement recommandé plutôt qu'une sélection sur la base des analyses bivariées. Une deuxième sélection est ensuite opérée sur ces variables, en fonction de la chronologie de la mesure de la variable, l'IC95%, pour obtenir un IC95% corrigé

[START_REF] Noma | Confidence intervals of prediction accuracy measures for multivariable prediction models based on the bootstrap-based optimism correction methods[END_REF]

. Dans la méthode « two-stage bootstrap confidence interval », les distributions bootstrap des paramètres corrigés par l'optimisme sont directement calculées : un nouveau rééchantillonnage bootstrap est réalisé dans chacun des échantillons bootstrap initiaux pour obtenir une distribution bootstrap des paramètres corrigés par l'optimisme, puis l'IC95% est calculé à partir de cette distribution

[START_REF] Noma | Confidence intervals of prediction accuracy measures for multivariable prediction models based on the bootstrap-based optimism correction methods[END_REF]

. Cette 2 ème méthode produirait des IC95% plus larges, rendant mieux compte de la variance des paramètres corrigés par l'optimisme, mais le temps de calcul nécessaire est exponentiel, limitant son utilisation. Le nombre B d'échantillons bootstrap nécessaire pour estimer correctement les paramètres de la performance est sujet à discussion, certaines méthodes ont été proposées permettant d'évaluer

  taille du nouvel échantillon de patients nécessaire pour tester la validité externe d'un modèle prédictif est discutée. Une règle classique est de sélectionner un échantillon de patients comprenant au moins 100 évènements d'intérêt (voire au moins 200) et 100 non-évènements

[START_REF] Ramspek | External validation of prognostic models: what, why, how, when and where?[END_REF]

. Cette règle est remise en question, et des calculs d'effectifs basées sur une simulation, le 𝑅 du modèle, la variance de l'évènement d'intérêt et sa proportion dans le nouvel échantillon, l'erreur-type des paramètres étudiés, ou la courbe de calibration sont proposées

[START_REF] Snell | External validation of clinical prediction models: simulation-based sample size calculations were more reliable than rules-of-thumb[END_REF][START_REF] Riley | Minimum sample size for external validation of a clinical prediction model with a binary outcome[END_REF][START_REF] Archer | Minimum sample size for external validation of a clinical prediction model with a continuous outcome[END_REF]

.

  1 er évènement d'un facteur 4 à 6, avec des taux d'incidence variant entre 1,3 /100 patients-année (IC95%, 0,7-2,3) et 6,8 /100 patients-année (IC95%, 4,8-9,6)[START_REF] Kearon | Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH[END_REF][START_REF] Heit | Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study[END_REF][START_REF] Horsted | Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. L'incidence cumulée de la récidive à l'arrêt du traitement est d'environ 9% à 6 mois et 15% à 1 an[START_REF] Kearon | Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report[END_REF][START_REF] Napolitano | Optimal duration of low molecular weight heparin for the treatment of cancer-related deep vein thrombosis: the Cancer-DACUS Study[END_REF][START_REF] Jara-Palomares | D-dimer and high-sensitivity C-reactive protein levels to predict venous thromboembolism recurrence after discontinuation of anticoagulation for cancer-associated thrombosis[END_REF].La dérivation de modèles multivariés prédictifs du risque de récidive à l'arrêt du traitement anticoagulant est un objectif ancien. Pour un 1 er évènement non provoqué, 3 principaux modèles existent : les scores HERDOO2 (hyperpigmentation, edema, or redness in either leg, D-dimer level ≥250 µg/L, obesity with body mass index ≥30 kg/m², or older age, ≥65 years), de Vienne, et DASH (D-dimer, age, sex, hormonal therapy)[START_REF] Rodger | Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy[END_REF][START_REF] Eichinger | Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model[END_REF][START_REF] Tosetto | Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH)[END_REF]. Un 4 ème modèle a été dérivé plus récemment, dans le cadre de l'étude PROSPERO[START_REF] Ensor | Prediction of risk of recurrence of venous thromboembolism following treatment for a first unprovoked venous thromboembolism: systematic review, prognostic model and clinical decision rule, and economic evaluation[END_REF]. Seul le score HERDOO2

a bénéficié d'une étude de validation externe prospective

[START_REF] Rodger | Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study[END_REF]

. Dans le cadre des évènements thromboemboliques veineux associés au cancer, le score d'Ottawa a été proposé pour le risque de récidive mais sous traitement anticoagulant, et aucun modèle à l'arrêt du traitement

  In particular, diabetes mellitus was defined by documented medical history, the use of a hypoglycemic drug treatment or fasting plasma glucose levels ≥1.26 g/L. Type of diabetes was not recorded, but it was mainly type 2. Physical activity was defined by moderate to high levels

	Details regarding baseline variables collected have already been published elsewhere
	[68]. of physical activity at least twice a week. Dyslipidemia was defined by a medical history, use
	of lipid-lowering agents, fasting low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol ≥160 mg/dL or
	fasting triglycerides ≥200 mg/dL. Metabolic syndrome was defined in the presence of any 3 of
	5 risks factors: waist circumference ≥94 cm for men and ≥80 for women or body mass index
	(BMI) ≥25 kg/m² if waist circumference is lacking, fasting triglycerides ≥150 mg/dL or drug
	treatment for elevated triglycerides, fasting high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol <40
	endovascular therapy, including percutaneous angioplasty (with or without stenting),
	subintimal recanalization and embolectomy, open surgery, including endarterectomy and
	surgical vein or prosthetic bypass, or hybrid surgery, which associates endovascular therapy
	and open surgical treatment. Amputation above the ankle level was considered major, and
	minor when below.

The patients gave their informed consent to participate. The study complies with the declaration of Helsinki and was approved by the Ethic Committee of Toulouse University Hospital. The current report is based on a database locked in October 2017, including patients recruited from 2006 to 2015. This database was recently used for 2 other studies, for different purposes and results

[110,111]

.

COPART registry inclusion and exclusion criteria are listed in Supplemental Table

1

, and have been published elsewhere

[START_REF] Cambou | Characteristics and outcome of patients hospitalised for lower extremity peripheral artery disease in France: the COPART Registry[END_REF]

. All the patients included in the present analysis were symptomatic and underwent imaging of the lower limb arteries (duplex ultrasound, angiography computerized tomography, or angiography), confirming arterial stenosis or occlusion, and had a low ABI, toe-brachial index (TBI), or transcutaneous oxygen pressure (TcPO2), confirming limb ischemia.

For this analysis, the main outcome was a composite of CV death, MI and IS, which is often referred as MACE, during 1-year following hospital admission. The secondary outcomes were all-cause mortality, CV mortality, non-CV mortality, MI, IS, major amputation, adverse limb events (ALE: a composite of leg revascularization and minor or major amputation), leg revascularization and minor and major amputations. Revascularization could be achieved by mg/dL in men or <50 mg/dL in women or drug treatment for reduced HDL-cholesterol, systolic blood pressure ≥130 mmHg and/or diastolic blood pressure ≥85 mmHg or antihypertensive drug treatment for hypertension, fasting glucose ≥1.0 g/L or drug treatment of elevated glucose

[112]

. CLTI was defined by LEAD category 4, 5 or 6 (Rutherford classification) and ankle pressure <50 mmHg or systolic toe pressure <30 mmHg or TcPO2 <30 mmHg

[START_REF] Conte | Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia[END_REF]

. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was reported according to the Chronic Kidney Disease-Epidemiology collaboration (CKD-EPI) equation, and chronic kidney disease was defined when eGFR <60 mL/min/1.73m², with eGFR categories as follows: moderately reduced when eGFR <60 mL/min/1.73 m² and ≥30 mL/min/1.73 m², and severely reduced when eGFR <30 mL/min/1.73 m² but without dialysis

[113,114]

. Anemia was diagnosed when the hemoglobin value measured at admission was <13 g/dL in men and <12 g/dL in women. Biological inflammatory syndrome was diagnosed when C-reactive protein (CRP) ≥10 mg/L.

Statistical analysis

Categorical variables were presented as numbers and percentages. Continuous variables were presented as means and standard deviations (SD). Comparisons were made using Chi2 test for categorical variables or Fisher exact test when appropriate, while Student t test and

  For the first multivariate model, in order to specifically evaluate the relationship between diabetes and MACE, a directed acyclic graph (DAG) was compiled prior to analysis to determine the causal link. Variables were chosen based on knowledge regarding these associations from the literature review, regardless the p-values in the unadjusted models. Only the variables known as being confounding factors (factors that influence both diabetes onset and MACE) were included. Other variables were not considered. 95%CI, 21.1-27.8) for the diabetes group and 11.6/100 person-years (95%CI, 9.6-14.0)

	Results
	At the latest data export, the COPART registry consisted of 2 520 patients. Among them,
	26 were excluded from analyses for the following reasons: unknown inclusion date (n=2),
	unknown LEAD classification (n=1), asymptomatic LEAD (n=21), diabetes status unknown
	(n=2). Eventually, 2 494 patients were eligible for this study: 1 235 patients (49.5%) had
	diabetes (type 2 or type 1) and 1 259 patients (50.5%) did not. The mean duration of the follow-
	up was 287±134 days for the whole cohort, with a mean of 281±136 days for the diabetes group
	and 293±132 days for the non-diabetes group. During the 1-year follow-up, 483 patients died
	(138 during index hospitalization including 78 with diabetes, 345 after hospital discharge
	including 205 with diabetes), 1 755 patients were alive at 365 days and completed the follow-
	up, and 256 (115 with diabetes) were lost to follow-up before 365 days with a mean duration
	of follow-up reaching 80±121 days.
	Incidence rate of MACE was 18.0/100 person-years (95%CI, 15.4-21.0) for the diabetes
	group and 11.1/100 person-years (95%CI, 9.2-13.4) for the non-diabetes group (Figure 1).
	regardless its p-value because it was a variable of interest. No imputation was made on missing Cumulative incidence of MACE at 1 year was 15.5% (95%CI, 13.4-17.8) for the diabetes group
	data. A 2-sided p<0.05 was considered significant. Analyses were performed on STATA and 10.0% (8.4-11.9) for the non-diabetes group (Figure 2), p<0.001 for the log-rank test.
	Statistical software (release 14.2, StataCorp LLC®, College Station, Texas). Incidence rate of all-cause mortality was 29.8/100 person-years (95%CI, 26.5-33.4) for the
	diabetes group and 19.7/100 person-years (95%CI, 17.2-22.7) for the non-diabetes group

Especially, coronary artery disease (CAD), cerebrovascular disease and heart failure were not kept in this model because these are intermediate variables, i.e. variables on a causal path from exposure (diabetes) to outcome (MACE); this over-adjustment can increase bias due to a reduction in the total causal effect. The following independent variables were included in the first model: diabetes, age, sex, physical activity, BMI as a categorical variable. Hazard ratios (HR) were estimated with a 95%CI. For the second multivariate model, we wanted to assess predictors of major amputation. Variables associated with major amputation with a p< 0.20 in an unadjusted Cox analysis were introduced in a multivariate Cox model. These variables were: gender, age, diabetes, dyslipidemia, hypertension, current smoking, metabolic syndrome, family history of CAD, cerebrovascular disease, heart failure, atrial fibrillation, LEAD classification, prior limb revascularization, prior limb amputation, CLTI, gangrene, eGFR, anemia, inflammatory syndrome, aspirin or clopidogrel, vitamin K antagonist (VKA), statin, angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI) and betablocker. Then a step-by-step backward procedure was applied until only the variables significantly and independently associated with the risk of complication remained. Diabetes was kept in the final model At admission, hypertension, obesity, CV diseases and renal insufficiency were more frequent in the diabetes group than in the non-diabetes group (Table

1

). Prior limb amputation was encountered in more diabetic than non-diabetic patients. LEAD at hospital admission was often severe, with Rutherford category 5 or 6, CLTI and gangrene being more frequent in the diabetes group than in the non-diabetes group; furthermore, 19.5% of patients had been transferred from other hospitals to COPART tertiary centers for LEAD management. Reninangiotensin system inhibitors (RASI) and beta-blockers were more frequent in the diabetes group than in the non-diabetes group. Only 59.5% of patients received a statin at hospital admission, without difference between diabetic and non-diabetic patients. This proportion increased with the year of inclusion; up to 68.4% for patients included in the last year. Statins were also introduced during the hospitalization, with 73.8% of patients on treatment at hospital discharge (89.3% for patients included in the last year).

(Figure

1

). Cumulative incidence of all-cause mortality at 1 year was 24.6% (95%CI, 22.2-27.2) for the diabetes group and 17.1%

(15.1-19.4)

for the non-diabetes group (Supplemental Figure

1

), p<0.001 for the log-rank test. Incidence rate of major limb amputation was 24.2/100 person-years (

  .5% (95%CI,47.6-51.5). This prevalence is lower in previous studies, ranging from 19% in a health-care database comprising in-patients and outpatients, to 34.7% in a cohort of patients hospitalized for LEAD[115,116]. Our results are closer to that of a meta-analysis of studies that enrolled adult patients with severe limb ischemia, emphasizing that the proportion of diabetic patients is higher in the most severe stages of LEAD[117,118]. Diabetes accelerates LEAD progression and worsens disease severity, so a high frequency is expected in patients at the end stage of LEAD[119]. Because the COPART registry only includes patients hospitalized in tertiary centers for the management of symptomatic LEAD, ischemic rest pain, tissue loss, Again, the incidence of all-cause mortality in COPART was much higher than both the EUCLID and COMPASS trials: only 4.21 per 100 person-years (95%CI, 3.87-4.57) for the diabetes group and 3.19 per 100 person-years (95%CI, 2.96-3.43) for the non-diabetes group in the EUCLID trial, and 10.5 per 100 person-years for the COMPASS trial[107,121]. Incidence

	Using Anticoagulation Strategies) trial was 5.4 per 100 person-years, therefore much lower than
	in the present study [121]. Patients samples in RCTs, including those focused on LEAD, are
	highly selected with a lower risk profile than real-world populations, and are not broadly
	representative of patients encountered in daily practice [5,63,122]. Indeed, compared to the

and acute ischemia were particularly common at admission, concerning more than half of the patients.

As expected, diabetes was associated with MACE. Of note, these association tended to lose statistical significance in subgroup analyses according to the stage of LEAD, probably due to a lack of power, at least in the Rutherford 1, 2, 3 and 4 groups. Nevertheless, the association of diabetes with MACE in the entire cohort is close to that reported in the EUCLID trial, with an adjusted HR of 1.43 (95%CI, 1.

[START_REF] Suzuki | Causal Diagrams: Pitfalls and Tips[END_REF]

-1.61) [107]. Whereas in several cohort studies, insulin prescription and high HbA1c level were associated with an increased risk for MACE or mortality, this association was not found in the COPART registry (data not shown) [120]. Mostly, incidences of MACE for diabetes and non-diabetes group in COPART were much higher than previously published. In a subgroup analysis of the EUCLID trial, incidences of MACE were only 5.68 per 100 person-years (95%CI, 5.28-6.11) for the diabetes group and 3.65 (95%CI, 3.40-3.92) for the non-diabetes group [107]. Even after a first major adverse limb event (MALE; the composite of major amputation, acute limb ischemia, and severe limb ischemia leading to a vascular intervention), the incidence of MACE for participants with LEAD in a secondary analysis of the recent COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People EUCLID and COMPASS trials, COPART patients were older and had more severe LEAD at admission, which is associated with MACE [118].

Table 2 :

 2 Demographic and clinical characteristics of the study population at baseline (inclusion in COPART registry, i.e. hospital admission). Factors associated with major amputation during the 1-year follow-up in a multivariateCox regression analysis (with diabetes kept in the model regardless its p-value).

	Characteristics	All	Diabetes	No diabetes	p
		(n = 2,494)	(n = 1,235)	(n= 1,259)
	Demographic data
	Men	1868/2485	934/1233 (75.8%) 934/1252 (74.6%)	0.507
		(75.2%)
	Age -years	70.6 ± 12.8	71.8 ± 12.8	69.3 ± 13.8	<0.001
	Regular physical	639/1762 (36.3%) 289/847 (34.1%)	350/914 (38.3%)	0.069
	activity
	Cardiovascular
	risk factors
	Dyslipidemia	1822/2491	955/1232 (77.5%) 867/1259 (68.9%) <0.001
		(73.1%)
	Hypertension	2137/2493	1118/1234	1019/1259	<0.001
		(85.7%)	(90.6%)	(80.9%)
	Current smokers 624/2461 (25.4%) 192/1218 (15.8%) 432/1243 (34.8%) <0.001
	Obesity	462/2300 (20.1%) 333/1138 (29.3%) 129/1162 (11.1%) <0.001
	Metabolic	1640/2226	1038/1143	602/1083 (55.6%) <0.001
	syndrome	(73.7%)	(90.8%)
	Family history of	282/2151 (13.1%) 121/1045 (11.6%) 161/1106 (14.6%)	0.041
	CAD
	Medical history
	CAD	911/2478 (36.8%) 503/1225 (41.1%) 408/1253 (32.6%) <0.001
	Ischemic stroke	358/2457 (14.6%) 193/1214 (15.9%) 165/1243 (13.3%)	0.065
	Heart failure	297/2453 (12.1%) 177/1207 (14.7%) 120/1246 (9.6%)	<0.001
	Atrial fibrillation 501/2452 (20.4%) 277/1205 (23.0%) 224/1247 (18.0%)	0.002
	COPD or asthma 454/2418 (18.8%) 223/1191 (18.7%) 231/1227 (18.8%)	0.948
	LEAD at admission
	Newly diagnosed	711/2486 (28.6%) 354/1232 (28.7%) 357/1254 (28.5%)	0.884
	LEAD
	Prior	849/2468 (34.4%) 400/1221 (32.8%) 449/1247 (36.0%)	0.090
	revascularization
	Prior amputation 333/2468 (13.5%) 239/1221 (19.6%)	94/1247 (7.5%)	<0.001
	LEAD				<0.001
	classification
	Rutherford 1, 2	724/2494 (29.0%) 239/1235 (19.4%) 485/1259 (38.5%)
	or 3
	Rutherford 4	236/2494 (9.5%)	87/1235 (7.0%) 149/1259 (11.8%)

Table 1 :

 1 COPART registry inclusion and exclusion criteria.

	Inclusion criteria

Table 2 :

 2 Association between diabetes and major adverse cardiovascular events during the 1-year follow-up in a multivariate Cox regression analysis.

	Factors	Hazard ratio	95%CI	p
	Diabetes mellitus	1.60	1.16-2.22	0.005
	Age (for an increase of one year)	1.05	1.03-1.06	<0.001
	Men	1.11	0.77-1.59	0.573
	Body mass index
	BMI ≥18.5 and <25 kg/m²	Ref.	Ref.	Ref.
	BMI <16.5 kg/m²	0.81	0.20-3.32	0.772
	BMI ≥16.5 and <18.5 kg/m²	0.67	0.27-1.67	0.392
	BMI ≥25 and <30 kg/m²	0.74	0.51-1.07	0.106
	BMI >30 kg/m²	0.73	0.47-1.12	0.151
	Regular physical activity	0.63	0.45-0.89	0.009
	95%CI: 95% confidence interval. BMI: body mass index. Ref.: reference.

Table 3 :

 3 Unadjusted hazard ratios for major amputation during the 1-year followup (unadjusted Cox analysis). 95% confidence interval. ACEI: angiotensin-converting-enzyme inhibitors. ARB: angiotensin-receptor blockers. CAD: coronary artery disease. CLTI: chronic limb threatening ischemia. COPD: chronic obstructive pulmonary disease. eGFR: estimated glomerular filtration rate. LEAD: lower extremity artery disease. OAD: oral antidiabetic drugs. Ref.: reference. SD:

	Factors

Table 4 :

 4 MACE in patients with diabetes and control subjects, according to the Rutherford classification of LEAD. 95% confidence interval. HR: hazard ratio. LEAD: lower extremity artery disease. MACE: major adverse cardiovascular events. §Proportional hazard assumption not respected.

		Incidence rate, per 100	One-year cumulative
		person-years (95%CI)	incidence, % (95%CI)	p of log-	HR
		Diabetes	No diabetes	Diabetes	No diabetes	rank test	(95%CI)
	Rutherford 1,2 or 3	8.0 (4.8-13.2)	4.3 (2.7-6.8)	7.2 (4.4-11.7)	4.2 (2.7-6.6)	0.075	1.85 (0.93-3.66) §
	Rutherford 4	14.7 (8.1-26.6)	7.1 (3.7-13.7)	13.1 (7.5-22.5)	6.6 (3.5-12.3)	0.102	2.05 (0.85-4.96)
	Rutherford 5 or 6	21.7 (18.3-25.8)	21.1 (16.7-26.7)	18.3 (15.6-21.4)	17.4 (14.0-21.5)	0.842	1.03 (0.77-1.38)
	Acute limb ischemia	15.6 (7.8-31.3)	11.9 (6.9-20.4)	13.0 (6.6-24.4)	10.0 (5.9-16.6)	0.643	1.23 (0.51-2.97)
	95%CI:

Table 5 :

 5 All-cause death in patients with diabetes and control subjects, according to the Rutherford classification of LEAD.

		Incidence rate, per 100	One-year cumulative
		person-years (95%CI)	incidence, % (95%CI)	p of log-	HR
		Diabetes	No diabetes	Diabetes	No diabetes	rank test	(95%CI)
	Rutherford 1,2 or 3	8.7 (5.4-13.9)	4.0 (2.5-6.4)	8.2 (5.2-12.8)	3.9 (2.5-6.2)	0.021	2.17 (1.11-4.25)
	Rutherford 4	14.1 (7.8-25.5)	13.3 (8.3-21.4)	12.7 (7.3-21.8)	12.3 (7.8-19.0)	0.874	1.06 (0.50-2.27)
	Rutherford 5 or 6	37.5 (33.0-42.6)	39.5 (33.4-46.8)	29.7 (26.6-33.0)	30.5 (26.5-35.1)	0.639	0.95 (0.77-1.17)
	Acute limb ischemia	40.1 (26.1-61.5)	26.3 (18.2-37.8)	30.8 (21.2-43.2)	21.5 (15.5-29.4)	0.185	1.46 (0.83-2.56)
	95%CI: 95% confidence interval. HR: hazard ratio. LEAD: lower extremity artery disease.

Table 6 :

 6 Major amputation in patients with diabetes and control subjects, according to the Rutherford classification of LEAD. 95% confidence interval. HR: hazard ratio. LEAD: lower extremity artery disease.

		Incidence rate, per 100	One-year cumulative
		person-years (95%CI)	incidence, % (95%CI)	p of log-	HR
		Diabetes	No diabetes	Diabetes	No diabetes	rank test	(95%CI)
	Rutherford 1,2 or 3	0	0.2 (0.0-1.7)	0	0.2 (0.0-1.7)	0.497	/
	Rutherford 4	8.1 (3.7-18.1)	7.4 (3.9-14.3)	7.3 (3.4-15.6)	6.8 (3.6-12.6)	0.841	1.11 (0.40-3.12)
	Rutherford 5 or 6	35.3 (30.5-40.9)	24.0 (19.0-30.2)	24.6 (21.6-27.9)	18.2 (14.7-22.4)	0.008	1.45 (1.10-1.90)
	Acute limb ischemia	30.7 (18.2-51.8)	28.7 (19.7-41.9)	23.4 (14.6-36.5)	21.7 (15.4-30.1)	0.977	1.01 (0.53-1.93)
	95%CI:

Table 2 :

 2 Intervention during index hospitalization

	None.

Table 3 :

 3 Comparison of cardiovascular treatment at discharge of index hospitalization between ACEI group, ARB group and no-ACEI/ARB group

		Patients with	Patients with	Patients	p
		ACEI	ARB	without
		(n = 766 [%])	(n = 421 [%])	ACEI/ARB
				(n= 794 [%])
	Aspirin	561 /766 (73.2) 277 /421 (65.8) 508 /794 (64.0)	<0.001
	Clopidogrel	179 /766 (23.4) 117 /421 (27.8) 163 /794 (20.5)	0.017
	Aspirin and/or	644 /766 (84.1) 353 /421 (83.9) 614 /794 (77.3)	0.001
	clopidogrel
	Oral anticoagulant	118 /763 (15.5)	71 /421 (16.9)	125 /793 (15.8)	0.814
	Aspirin or clopidogrel	705 /765 (92.2) 394 /421 (93.6) 702 /794 (88.4)	0.004
	or oral anticoagulant
	Statin	637 /766 (83.2) 328 /421 (77.9) 535 /793 (67.5)	<0.001
	Beta-blockers	266 /766 (34.7) 144 /421 (34.2) 227 /793 (28.6)	0.022

Table 4 :

 4 Incidence rates of overall death, myocardial infarction, stroke, leg revascularization and leg amputation during the one-year follow-up (per 100 person-years)

		Patients with	Patients with	Patients
		ACEI	ARB	without
		(% [95%CI])	(% [95%CI])	ACEI/ARB
				(% [95%CI])
	Overall mortality	15.8 (13.4-18.6)	12.6 (9.7-16.1) 19.8 (17.2-22.8)
	Mortality, myocardial infarction	18.7 (16.1-21.7) 16.6 (13.4-20.6) 22.6 (19.9-25.8)
	or stroke
	Myocardial infarction	3.2 (2.1-4.8)	3.5 (2.1-5.9)	2.9 (1.9-4.4)
	Stroke	2.2 (1.3-3.7)	2.8 (1.6-5.1)	1.7 (1.0-3.0)
	Poor leg outcome	36.7 (33.2-40.4) 31.4 (27.1-36.1) 37.1 (33.6-40.7)
	Revascularization	26.0 (22.9-29.4) 21.0 (17.3-25.3) 24.5 (21.5-27.8)
	Amputation	18.2 (15.6-21.3) 17.0 (13.7-21.1) 19.6 (16.9-22.7)
	Major amputation	9.6 (7.6-12.0)	7.5 (5.3-10.5)	10.3 (8.3-12.8)

Table 5 :

 5 Comparison of outcomes between patients with ACEI at discharge, patients with ARB at discharge and patients without ACEI or ARB at discharge by unadjusted Cox models

		ACEI Vs no	ARB Vs no	ARB Vs ACEI
		ACEI/ARB	ACEI/ARB	HR (95%CI)
		HR (95%CI)	HR (95%CI)
	Overall mortality	0.77 (0.60-0.97) 0.60 (0.44-0.82) 0.78 (0.56-1.08)
	Mortality, myocardial infarction	0.80 (0.64-0.99) 0.70 (0.53-0.92) 0.88 (0.66-1.17)
	or stroke
	Myocardial infarction	1.10 (0.60-2.02) 1.25 (0.63-2.48) 1.14 (0.58-2.22)
	Stroke	1.24 (0.58-2.66) 1.62 (0.71-3.67) 1.30 (0.60-2.83)
	Poor leg outcome	0.98 (0.82-1.16) 0.82 (0.66-1.01) 0.83 (0.68-1.03)
	Revascularization	1.08 (0.88-1.32) 0.86 (0.66-1.11) 0.80 (0.62-1.03)
	Amputation	0.91 (0.72-1.16) 0.85 (0.63-1.13) 0.93 (0.69-1.25)
	Major amputation	0.92 (0.66-1.28) 0.72 (0.47-1.10) 0.78 (0.51-1.20)

Table 6 :

 6 Factors associated with all-cause mortality during the one-year follow-up (unadjusted

	Cox models)
		Hazard ratio	95%CI	p
	Demographic data
	Men	0.80	0.63-1.01	0.062
	Age (for an increase of 1 year)	1.06	1.05-1.07 <0.001
	Cardiovascular risks factors
	Diabetes mellitus	1.54	1.24-1.91 <0.001
	Dyslipidaemia	0.60	0.40-0.89	0.012
	Hypertension	1.10	0.80-1.51	0.547
	Current smokers	0.34	0.24-0.48 <0.001
	Obesity	0.67	0.49-0.92	0.014
	Family history of CAD	0.61	0.41-0.93	0.020
	Medical history
	Coronary artery disease	1.12	0.90-1.39	0.308
	Cerebrovascular disease	1.37	1.04-1.81	0.025
	Heart failure	3.33	2.61-4.23 <0.001
	Atrial fibrillation	2.29	1.83-2.87 <0.001
	COPD or asthma	1.04	0.79-1.37	0.776
	LEAD at admittance
	Newly diagnosed LEAD	1.01	0.81-1.27	0.908
	Prior revascularization	0.86	0.68-1.08	0.194
	Prior amputation	1.58	1.20-2.06	0.001
	LEAD classification
	Rutherford 1,2 or 3	Ref.	Ref.	Ref.
	Rutherford 4	2.44	1.41-4.22	0.001
	Rutherford 5 or 6	5.92*	2.30-6.45 <0.001
	Acute limb ischemia	3.86*	2.30-6.45 <0.001
	Critical limb ischemia	1.98	1.58-2.50 <0.001
	Gangrene	1.87	1.42-2.46 <0.001
	Laboratory exams at admittance
	eGFR (for an increase of 1 mL/min/1.73 m²)	0.98	0.98-0.99 <0.001
	Renal failure
	None	Ref.	Ref.	Ref.
	Moderate	2.41	1.90-3.06 <0.001
	Severe	3.55	2.52-4.99 <0.001
	Dialysis	2.37	1.58-3.54 <0.001
	Anaemia	2.10	1.67-2.66 <0.001
	Inflammatory syndrome	2.85	2.24-3.61 <0.001
	Intervention during index hospitalization
	Revascularization	0.67	0.54-0.83 <0.001

Table 7 :

 7 Association between ACEI, ARB, no ACEI or ARB and all-cause death during the one-year follow-up in a multivariate Cox regression analysis

	Hazard ratio 95%CI	p

Table 9 :

 9 Baseline characteristics of patients in the propensity matched cohorts

		All patients	Patients with	Patients	p
		(n = 604 [%])	ARB	without ARB
			(n = 302 [%])	(n= 302 [%])
	Demographic data
	Men	446 /603 (74.0) 216 /301 (71.8) 230 /302 (76.2)	0.218
	Age in years, mean	71.6 ±11.8	71.6 ±11.8	71.7 ±11.9	0.987
	±SD
	Cardiovascular risks
	factors
	Diabetes mellitus	350 /604 (58.0) 179 /302 (59.3) 171 /302 (56.6)	0.510
	Dyslipidaemia	584 /604 (96.7) 292 /302 (96.7) 292 /302 (96.7)	1.000
	Hypertension	594 /604 (98.3) 298 /302 (98.7) 296 /302 (98.0)	0.524
	Current smokers	137 /600 (22.8)	65 /300 (21.7)	72 /300 (24.0)	0.496
	Obesity	140 /562 (24.9)	74 /281 (26.3)	66 /281 (23.5)	0.435
	Family history of	70 /515 (13.6)	39 /267 (14.6)	31 /248 (12.5)	0.486
	CAD
	Medical history
	Coronary artery	201 /604 (33.3) 106 /302 (35.1)	95 /302 (31.5)	0.342
	disease
	Cerebrovascular	88 /599 (14.7)	51 /299 (17.1)	37 /300 (12.3)	0.103
	disease
	Heart failure	56 /604 (9.3)	29 /302 (9.6)	27 /302 (8.9)	0.779
	Atrial fibrillation	132 /602 (21.9)	60 /300 (20.0)	72 /302 (23.8)	0.255
	COPD or asthma	115 /586 (19.6)	56 /289 (19.4)	59 /297 (19.9)	0.882
	LEAD at admittance
	Newly diagnosed	400 /603 (66.3) 192 /301 (63.8) 208 /302 (68.9)	0.186
	LEAD
	Prior	194 /598 (32.4)	84 /299 (28.1)	110 /299 (36.8)	0.023
	revascularization
	Prior amputation	73 /601 (12.2)	32 /301 (10.6)	41 /300 (13.7)	0.255
	LEAD classification				0.579
	Rutherford 1,2 or 3	192 /604 (31.8) 102 /302 (33.8)	90 /302 (29.8)	/
	Rutherford 4	86 /604 (14.2)	38 /302 (12.6)	48 /302 (15.9)	/
	Rutherford 5 or 6	279 /604 (46.2) 138 /302 (45.7) 141 /302 (46.7)	/
	Acute limb ischemia	47 /604 (7.8)	24 /302 (8.0)	23 /302 (7.6)	/
	Critical limb ischemia	207 /546 (37.9) 100 /272 (36.8) 107 /274 (39.1)	0.582
	Gangrene	55 /588 (9.4)	27 /297 (9.1)	28 /291 (9.6)	0.825
	Laboratory exams at
	admittance
	eGFR, mean ±SD	62.7 ±29.9	61.4 ±28.4	64.0 ±31.4	0.286
	Renal failure				0.093

Figures

Figure

1:

Kaplan-Meier cumulative survival rate between patients with ACEI at discharge, patients with ARB at discharge and patients without ACEI or ARB at discharge. Figure

2

: Comparison of all-cause mortality between patients with ACEI at discharge, patients with ARB at discharge and patients without ACEI or ARB at discharge by unadjusted Cox models, multivariate Cox regression analysis and propensity-score matching analysis. For the multivariate Cox regression analysis, only one model was made with RASI treatment at discharge included as a 3-class categorical variable ("ACEI", "ARB", and "no ACEI/ARB") and HR were calculated with "no ACEI/ARB" then "ACEI" as reference class.

Un modèle multivarié à but explicatif a été développé afin d'estimer le lien de causalité entre la prescription d'un inhibiteur du SRAA et le décès, avec une sélection des variables opérée par un DAG. Ce modèle a mis en évidence une association entre la prescription d'un ARA2 et une réduction de la mortalité par comparaison avec l'absence d'inhibiteur du SRAA, avec un HR de 0,68 (IC95%, 0,49-0,95), et par comparaison avec un IEC, avec un HR de 0,69 (IC95%, 0,49-0,97).

A noter qu'un modèle de Cox non ajusté a également été réalisé dans un échantillon de patients appariés selon un score de propension, comme analyse de sensibilité, confirmant ces résultats avec un HR de 0,68 (IC95%, 0,47-0,98) pour les patients traités par ARA2 par comparaison aux patients non traités par ARA2. Le score de propension est défini comme la probabilité pour un patient de recevoir une intervention expérimentale (traitement ou autre) conditionnellement à ses caractéristiques initiales

[153]

. Dans ce travail, il a donc été utilisé pour définir la probabilité pour un patient de recevoir un ARA2. Un appariement a ensuite été E-mail: lapebie.fx@chu-toulouse.fr; fx.lapebie@gmail.com

  in the VOYAGER-PAD subset. These patients are at high-risk of ischemic events. Indeed, in the COMPASS trial, patients with symptomatic LEAD with high-risk limb presentations (prior amputation, Fontaine III or IV symptoms, previous peripheral artery revascularization) or high-risk comorbidities (kidney dysfunction, heart failure, diabetes, polyvascular disease) had a higher incidence of MACE and MALE than those with neither highrisk limb presentation nor high-risk comorbidities[135]. Moreover, after MALE, one-year cumulative incidences of MACE, all-cause mortality, and amputation were high[121]. Since this non-eligible population is likely to be among those who will benefit the most from combination therapy, further studies are needed to explore the applicability of this strategy. ALI is found in 13% of ineligible patients in the VOYAGER-PAD subset; even if low-dose rivaroxaban plus aspirin has not primarily been investigated after ALI, a small subgroup of patients within the COMPASS trial who had ALI also had a marked reduction in amputation and mortality rate, as highlighted in the European Society for Vascular Surgery (ESVS)

	To date, no other registry assessed the external applicability of the VOYAGER-PAD
	trial. Concerning the external applicability of the COMPASS trial, in the REACH registry
	(Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), 59.3% of CAD or peripheral artery
	disease (PAD) patients were eligible to secondary prevention with low-dose rivaroxaban plus
	aspirin: 68.4% of PAD alone patients, 60.4% of PAD + CAD patients, and 48.7% of CAD alone
	patients [158]. Only CAD patients are included in other cohorts, with 14.9% to 44.2% of them
	eligible for combined low-dose rivaroxaban and aspirin treatment [159-162].
	As found in the REACH registry, indication for full-dose anticoagulant or DAPT, and

high bleeding risk, are among the main reasons for being ineligible for low-dose rivaroxaban plus aspirin regimen

[158]

. Severe renal failure and major tissue loss are exclusion criteria respectively in about 10% of ineligible patients in COMPASS and VOYAGER subsets, and in a third guidelines

[163]

. Finally, malignancy is another major reason for ineligibility, found in about 20% of ineligible patients.

Table II :

 II : COMPASS Randomized Controlled Trial inclusion and exclusion criterion for patients with peripheral arterial disease of the lower limb Adaptation from COMPASS exclusion and inclusion criteria, to COPART registry COMPASS inclusion criteria, as labeled in Trial Design Adapted inclusion criteria on COPART registry

		Willing and able to provide written informed consent;
		Peripheral arterial disease of	a. previous aorto-femoral bypass surgery, limb bypass
	the lower limb is defined as: Willing and able to provide written informed consent.	surgery, or percutaneous transluminal angioplasty Not applicable to COPART cohort.
	COMPASS exclusion criteria, as labeled in Trial	revascularization of the iliac, or infra-inguinal arteries, Adapted exclusion criteria on COPART registry
	Design		or
	High risk of bleeding;		b. previous limb or foot amputation for arterial vascular No such information was available in COPART case report
	Inclusion criteria		disease, or form. We then assumed that patients with any medical
			c. history of intermittent claudication and one or more of history of major bleeding, or platelet count less than 100
			the following: G/L at the time of the index hospitalization are at significant
			i. risk for major bleeding. an ankle/arm blood pressure ratio <0.90, or
	Stroke within 1 month or any history of hemorrhagic or	ii. The date of stroke before the index hospitalization was not significant peripheral artery stenosis (≥50%)
	lacunar stroke;		documented by angiography, or by duplex available in COPART case report form, and stroke and
			ultrasound. lacunar stroke are not differentiated. We then assumed that
		High risk of bleeding;	patients with a history of stroke potentially have a history
		Stroke within 1 month or any history of hemorrhagic or lacunar stroke; of recent stroke.
	Severe heart failure with known ejection fraction <30% or New York Heart Association Severe heart failure with known ejection fraction <30% or There are no mentions of neither ejection fraction nor
	(NYHA) class III or IV symptoms; New York Heart Association (NYHA) class III or IV NYHA status in COPART case report form. We have
	symptoms;	Estimated glomerular filtration rate <15 mL/min; chosen to keep patients labeled with "heart failure" at
		Need for dual antiplatelet therapy, other non-aspirin antiplatelet therapy, or oral anticoagulant baseline or during the index hospitalization, because the
		therapy;	number of such patients without other cause of exclusion is
			low.
	Known non-cardiovascular disease that is associated with poor prognosis (e.g., metastatic Known non-cardiovascular disease that is associated with No such information was available in COPART case report cancer) or that increases the risk of an adverse reaction to study interventions; poor prognosis (e.g., metastatic cancer) or that increases from. We have chosen to exclude patients labeled with
	Exclusion criteria the risk of an adverse reaction to study interventions; History of hypersensitivity or known contraindication for rivaroxaban, aspirin, pantoprazole, "cancer" in COPART case report form.
	or excipients, if applicable; Subjects who are pregnant, breastfeeding, or are of
	Systemic treatment with strong inhibitors of both Cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) childbearing potential, and sexually active and not
	and p-glycoprotein (P-gp) (e.g., systemic azole antimycotics, such as ketoconazole, and human practicing an effective method of birth control (e.g.,
	immunodeficiency virus [HIV]-protease inhibitors, such as ritonavir), or strong inducers of surgically sterile, prescription oral contraceptives,
	CYP3A4 (e.g., rifampicin, rifabutin, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine); contraceptive injections, intrauterine device, double-
	Any known hepatic disease associated with coagulopathy; barrier method, contraceptive patch, male partner
	sterilization);	Subjects who are pregnant, breastfeeding, or are of childbearing potential, and sexually active

and not practicing an effective method of birth control (e.g., surgically sterile, prescription oral contraceptives, contraceptive injections, intrauterine device, double-barrier method, contraceptive patch, male partner sterilization); Supplemental

Table VI :

 VI : Outcomes cumulative incidences at one year, for COMPASS-eligible patients in COPART as compared with non-eligible patients (time origin: hospital discharge) Outcomes cumulative incidences at one year, for COMPASS-eligible patients in COPART compared with actual COMPASS participants with symptomatic LEAD (aspirin alone arm) p-value of difference between COMPASS-eligible subset and COMPASS participants with symptomatic LEAD in the aspirin alone arm. p-values are estimated using Krzywinski and Altman graphs.Supplemental Table VIII:Outcomes cumulative incidences at one year, for VOYAGER-PADeligible patients in COPART compared with actual VOYAGER-PAD participants from aspirin

	Outcome reference arm	COMPASS-eligible	COMPASS non-eligible Actual COMPASS Hazard ratio Actual VOYAGER-	p
	Cardiovascular death, myocardial infarction Outcome Outcome	6.0 (4.3-8.1) COMPASS-eligible 12.1 (10.4-14.0) 0.47 (0.33-0.68) < .001 participants with symptomatic LEAD p * VOYAGER-PAD-eligible in COPART PAD participants (aspirin reference p *
	or ischemic stroke		(aspirin alone arm) arm)
	Overall mortality Cardiovascular death, Cardiovascular death,	8.9 (6.9-11.4)	20.4 (18.3-22.6) 0.41 (0.31-0.54) < .001
	Cardiovascular death myocardial infarction or myocardial infarction or	3.8 (2.6-5.7) 6.0 (4.3-8.1) 8.6 (4.4-16.5) 7.5 (6.2-9.1)	0.51 (0.32-0.79) 3.5 (2.9-4.3) 5.0 (4.3-5.8)	.003 < .010 NS
	Non-cardiovascular ischemic stroke ischemic stroke death Cardiovascular death Overall mortality	5.3 (3.8-7.3) 3.8 (2.6-5.7) 13.9 (12.1-15.9) 0.36 (0.25-0.52) < .001 1.6 (1.2-2.2) < .001 12.2 (7.1-20.5) 3.4 (2.9-4.1) < .001
	Myocardial infarction Myocardial infarction Cardiovascular death Stroke Non-cardiovascular death	1.5 (0.8-2.9) 1.5 (0.8-2.9) 5.3 (2.2-12.3) 3.8 (2.9-5.0) 1.0 (0.5-2.2) 7.3 (3.6-14.7)	0.38 (0.19-1.5 (1.1-2.0) 2.2 (1.8-2.8) 0.77)* 0.8 (0.5-1.3) 1.2 (0.9-1.7)	NS NS .007 NS < .001
	Stroke Data are presented as % with 95% confidence interval. LEAD = lower extremity artery disease; 1.0 (0.5-2.2) 2.5 (1.7-3.5) 0.39 (0.16-0.94) .037 Myocardial infarction 2.3 (0.6-9.0) 2.3 (1.8-2.9) NS
	Major amputation or limb revascularization Stroke NS = non-significant. Major amputation or limb 28.1 (24.8-31.8) 1.1 (0.2-7.7) 28.4 (26.0-31.0) 1.01 (0.85-1.21) 1.1 (0.8-1.5) revascularization 27.9 (19.9-38.3) 6.0 (5.3-6.9)	NS .879 < .001
	Major amputation Major amputation	6.9 (5.2-9.2) 10.	9.5 (8.0-11.3)	0.73 (0.51-1.03)	.071
	Limb revascularization	24.0 (20.8-27.5)	21.9 (19.7-24.3) 1.14 (0.93-1.39)	.199
	Data are presented as % with 95% confidence interval (95%CI) or hazard ratio with 95%CI.

* Proportional hazard assumption not respected. Supplemental *

  Data are presented as n (%) or mean ± standard deviation (SD). BMI: body mass index. DVT: deep vein thrombosis. HR: hazard ratio. eGFR: estimated glomerular filtration rate. LE-DVT: lower extremity deep vein thrombosis. PE: pulmonary embolism. UE-DVT: upper extremity deep vein thrombosis. LMWH: low molecular weight heparin. UFH: unfractionated heparin.

	Major bleeding with anticoagulant therapy	0	1.56 (0.92-2.63)	0.096	/	/
	Minor bleeding with anticoagulant therapy	0	1.47 (0.93-2.32)	0.097	/	/
	VKA: vitamin K antagonist. VTE: venous thromboembolism. Inferior vena cava filter 18 / /	/	/
	No vena cava filter	/	Ref.	Ref.	Ref.	Ref.
	Retrieval before
	stopping anticoagulant	/	0.36 (0.05-2.56)	0.306	0.36 (0.05-2.55)	0.305
	therapy
	Maintained after
	stopping anticoagulant	/	3.02 (1.79-5.08)	<0.001	2.98 (1.77-5.02)	<0.001
	therapy
	Post-thrombotic syndrome	1996 2.46 (1.35-4.48)	0.003	2.20 (1.23-3.96)	0.009
	Residual venous
	obstruction after 3	2136 1.79 (1.08-2.98)	0.024	1.57 (0.94-2.62)	0.087
	months
	Residual pulmonary
	artery obstruction	1446 3.17 (1.55-6.48)	0.002	2.58 (1.45-4.59)	0.001
	after 3 months
	D-dimers at
	discontinuation of
	anticoagulant therapy	2817 1.00 (1.00-1.00)	0.837	1.00 (1.00-1.00)	0.804
	(for an increase of 1
	µg/L)
	BMI: body mass index. DVT: deep vein thrombosis. HR: hazard ratio. eGFR: estimated
	glomerular filtration rate. LE-DVT: lower extremity deep vein thrombosis. NA: not applicable.
	PE: pulmonary embolism. UE-DVT: upper extremity deep vein thrombosis. LMWH: low
	molecular weight heparin. UFH: unfractionated heparin. VKA: vitamin K antagonist. VTE:
	venous thromboembolism. †: Proportional hazard assumption not respected. *: Log-linearity
	assumption not respected.

Table 3 :

 3 Characteristics of the study population at baseline associated with VTE recurrence during the one-year follow-up after the end of anticoagulant therapy (multivariate Cox analysis; missing values are imputed by MICE)

	Hazard ratio	95%CI	p

Table 3 :

 3 Characteristics of the study population at baseline associated with VTE recurrence during the one-year follow-up after the end of anticoagulant therapy (multivariate Fine and Gray analysis; missing values are imputed by MICE)

	SubHazard ratio	95%CI	p

  peuvent pas être résumés en une ligne, donc elles ne sont pas monotones (définition de données NA monotones: if Variable J is missing then Variable K is also missing for all K>J)

	codebook obesite3 codebook ep_e_ddv tvpbilat tvpmbreinftype frecuenc ep_ele_f tension ep_gas_s var141 ana_trop ana_bnp //obésité: 1=oui, 0=non //rapport entre le diamètre du VD et celui du VG
	codebook imc codebook sptdolor ana_pbnp ep_eco_p ep_e_dia ep_e_ddv limiteeptype localisationVTE3 chirurgie alitement //indice de masse corporelle //douleur à la compression du mollet à 1 an
	codebook peso codebook sptcalam ttt_phaseentretient2 etatfiltrefinttt hemorsousttt_maj hemorsousttt_min anticoag_duree //poids //crampes à 1 an
	codebook frecuenc codebook sptpesad sptdolor sptcalam sptpesad sptpruri sptpares sptedema sptincut spthippi sptcirvc //fréquence cardiaque //lourdeur à 1 an
	codebook tension codebook sptpruri spterit sptdolpa sptulcve sptdol24 sptcal24 sptpes24 sptpru24 sptpar24 sptede24 //pression artérielle systolique //prurit à 1 an
	codebook insuffren60v2 codebook sptpares spticu24 spthip24 sptcvc24 spteri24 sptdpa24 sptuve24 sptdol36 sptcal36 sptpes36 //insuffisance rénale: DFG <60 mL/min/1,73 m² CKD-EPI=1, //paresthésies à 1 an
	//DFG>=60 =2 //oedème à 1 an sptpru36 sptpar36 sptede36 spticu36 spthip36 sptcvc36 spteri36 sptdpa36 sptuve36 codebook sptedema
	codebook dfgckd codebook sptincut syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m e_pertro ana_hemo ana_plaq ddfinttt e_neoact if //débit de filtration glomérulaire selon CKD-EPI //induration cutanée à 1 an
	codebook insufcard codebook spthippi popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1, gen(na_) //pour générer de nouvelles variables //insuffisance cardiaque //hyperpigmentation à 1 an
	codebook insufresp codebook sptcirvc avec 1 si données manquantes et 0 si pas de données manquantes //insuffisance respiratoire //circulation veineuse collatérale à 1 an
	codebook atcdeptvp codebook spterit	//antécédent d'EP et/ou de TVP //érythème à 1 an
	codebook delaicancereptvp codebook sptdolpa mi misstable patterns ageini sexemasc imc dfgckd atcdeptvp delaicancereptvp typecancer4 //délai entre le diagnostic de cancer et le diagnostic //douleur à la compression du mollet à 1 an
	//d'EP/TVP //ulcère veineux à 1 an metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie tvpbilat codebook sptulcve
	codebook typecancer4 codebook sptdol24 tvpmbreinftype limiteeptype localisationVTE3 chirurgie alitement ttt_phaseentretient2 //localisation du cancer, en 4 classes //douleur à 2 ans
	codebook metastase3 codebook sptcal24 etatfiltrefinttt anticoag_duree syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m ana_hemo //métastase //crampes à 2 ans
	codebook radiotherapie codebook sptpes24 ana_plaq ddfinttt e_neoact if popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1 //radiothérapie //lourdeur à 2 ans
	codebook chimiotherapie codebook sptpru24	//chimiothérapie //prurit à 2 ans
	codebook hormonotherapie codebook sptpar24 mi misstable nested ageini sexemasc imc dfgckd atcdeptvp delaicancereptvp typecancer4 //hormonothérapie //paresthésies à 2 ans
	codebook immunotherapie codebook sptede24 metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie tvpbilat //immunothérapie //oedème à 2 an
	codebook tvpbilat codebook spticu24 tvpmbreinftype limiteeptype localisationVTE3 chirurgie alitement ttt_phaseentretient2 //TVP bilatérale //induration cutanée à 2 ans
	codebook tvpmbreinftype codebook spthip24 etatfiltrefinttt anticoag_duree syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m ana_hemo //localisation de la TVP au membre inférieur: pas TVP=0, //hyperpigmentation à 2 ans
	//distale=1, proximale=2 //circulation veineuse collatérale à 2 ans ana_plaq ddfinttt e_neoact if popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1 codebook sptcvc24 //les patterns de
	codebook limiteeptype codebook spteri24 données NA ne	//localisation de l'EP: pas EP=0, tronc de l'artère //érythème à 2 ans
	codebook sptdpa24		//pulmonaire=1, artère pulmonaire=2, lobaire=3, //douleur à la compression du mollet à 2 ans
	codebook sptuve24		//segmentaire=4, soussegmentaire=5 //ulcère veineux à 2 ans
	codebook localisationVTE3 codebook sptdol36	//type d'évènement thromboembolique veineux: EP sans //douleur à 3 ans
	codebook sptcal36		//TVP=1, TVP membre inf=2, TVP membre sup sans EP ou TVP //crampes à 3 ans
	codebook sptpes36		//membre inf=3, EP+TVP=4 //lourdeur à 3 ans
	codebook chirurgie codebook sptpru36	//chirurgie dans les deux mois précédant //prurit à 3 ans
	codebook alitement codebook sptpar36	//alitement strict dans les deux mois précédant //paresthésies à 3 ans
	codebook ttt_phaseentretient2 //traitement à la phase d'entretien : HBPM ou codebook sptede36 //oedème à 3 ans
	codebook spticu36		//fondaparinux=1, AVK ou HNF=2, AOD=3 //induration cutanée à 3 ans
	codebook etatfiltrefinttt codebook spthip36	//filtre cave à l'arrêt du traitement anticoagulant: //hyperpigmentation à 3 ans
	codebook sptcvc36		//1=pas de filtre, 2=filtre présent avant mais retiré à //circulation veineuse collatérale à 3 ans
	codebook spteri36		//l'arrêt, 3=filtre toujours en place //érythème à 3 ans
	codebook hemorsousttt_maj codebook sptdpa36	//hémorragie majeure //douleur à la compression du mollet à 3 ans
	codebook hemorsousttt_min codebook sptuve36	//hémorragie mineure //ulcère veineux à 3 ans
	codebook anticoag_duree codebook e_neoact	//durée de l'anticoagulation //cancer actif
	codebook syndrpostthromb	//présence d'un syndrome postthrombotique à l'arrêt du
			//traitement anticoagulant
	codebook seqtvpapr3m ////////// DECLARATION DES DONNEES MANQUANTES ET RECHERCHE D'UN MECANISME MNAR //séquelle de TVP à l'imagerie à plus de 3 mois de
	//////////		//l'épisode
	codebook seqepapr3m	//séquelle d'EP à l'imagerie à plus de 3 mois de
	mi set mlong	//l'épisode //déclaration des données manquantes
	codebook e_pertro		//thrombus persistant
	codebook ddfinttt mi misstable summarize recidive_1an outcomeFG_1an ageini sexemasc peso imc obesite3 //D-dimères en fin de traitement
	codebook ana_hemo an_c_mol dfgckd insuffren60v2 insufcard insufresp atcdeptvp delaicancereptvp //hémoglobine à l'inclusion
	codebook ana_plaq typecancer4 metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie //plaquettes à l'inclusion
	codebook recidive_1an tvpbilat tvpmbreinftype frecuenc ep_ele_f tension ep_gas_s var141 ana_trop ana_bnp //récidive EP ou TVP dans l'année suivant l'arrêt du
	//traitement anticoagulant ana_pbnp ep_eco_p ep_e_dia ep_e_ddv limiteeptype localisationVTE3 chirurgie alitement
	codebook outcomeFG_1an ttt_phaseentretient2 etatfiltrefinttt hemorsousttt_maj hemorsousttt_min anticoag_duree //pour les modèles de Fine et Gray: pas récidive=0,
	//récidive=1, décès=2 sptdolor sptcalam sptpesad sptpruri sptpares sptedema sptincut spthippi sptcirvc
	codebook an_c_mol spterit sptdolpa sptulcve sptdol24 sptcal24 sptpes24 sptpru24 sptpar24 sptede24 //créatinine en µmol/L
	////////// VARIABLES ////////// codebook ep_ele_f spticu24 spthip24 sptcvc24 spteri24 sptdpa24 sptuve24 sptdol36 sptcal36 sptpes36 //fréquence cardiaque
	codebook ep_gas_s sptpru36 sptpar36 sptede36 spticu36 spthip36 sptcvc36 spteri36 sptdpa36 sptuve36 //saturation en oxygène
	codebook popétudiée codebook var141 syndrpostthromb seqtvpapr3m seqepapr3m e_pertro ana_hemo ana_plaq ddfinttt e_neoact if //population traitée au moins 3 mois mais pour une durée //troponine augmentée
	//limitée, et sans récidive lors du traitement //troponine popétudiée==1 & cancerassoceptvp==1 codebook ana_trop
	codebook ana_bnp		//anticoagulant //BNP
	codebook cancerassoceptvp codebook ana_pbnp misstable summarize recidive_1an outcomeFG_1an ageini sexemasc peso imc obesite3 //EP ou TVP associées au cancer //pro-BNP
	codebook ageini codebook ep_eco_p an_c_mol dfgckd insuffren60v2 insufcard insufresp atcdeptvp delaicancereptvp //âge à l'inclusion //pression artérielle pulmonaire
	codebook sexemasc codebook ep_e_dia typecancer4 metastase3 radiotherapie chimiotherapie hormonotherapie immunotherapie //sexe: 1=homme, 0=femme //diamètre du ventricule droit

Tableau 1 :

 1 Coefficients de régression β (avec IC95%) des variables du modèle multivarié de prédiction du risque de récidive des évènements thromboemboliques veineux.Un modèle de Cox a été préféré à un modèle de Fine et Gray, bien que le décès apparaisse comme un risque compétitif vis-à-vis de la récidive thromboembolique veineuse, du fait de résultats globalement superposables dans le travail réalisé sur l'identification des facteurs associés à la récidive, et surtout du fait d'un temps de calcul fortement augmenté, en particulier dans ce contexte d'analyse de données manquantes par imputation multiple et de bootstrap.Les coefficients β du modèle multivarié présentés dans le tableau 1 ont donc été estimés sur la base de données initiales (avec imputation des données manquantes).

	Prédicteurs	Coefficient β Erreur-type	p	IC95%
	Localisation du cancer
	Oropharynx, pharynx, mélanome (référence)	0	/	/	/
	Colorectal, utérus, vessie,
	rein, prostate, sein, vulve,	0,973	0,587	0,098	-0,179 à 2,124
	hématologique, autre
	Poumon, cerveau,
	estomac, oesophage, foie,	1,318	0,595	0,027	0,151 à 2,485
	ovaire
	Pancréas, voies biliaires, origine inconnue	2,232	0,634	<0,001	0,989 à 3,475
	Métastase	0,249	0,148	0,092	-0,041 à 0,540
	Cancer sous traitement au
	moment de la thrombose
	(chimiothérapie, immunothérapie,	-0,115	0,145	0,430	-0,399 à 0,170
	hormonothérapie ou
	radiothérapie)
	Chirurgie dans les 2 mois précédant la thrombose	-0,706	0,212	0,001	-1,121 à -0,291
	Sexe masculin	0,287*	0,136	0,035	0,021 à 0,554
	Antécédent d'EP ou de TVP	0,420	0,196	0,032	0,037 à 0,804
	DFG, en mL/min/1,73 m²	-0,007	0,003	0,009	-0,013 à -0,002
	Filtre cave en place à l'arrêt du traitement anticoagulant	1,007	0,281	<0,001	0,457 à 1,557
	Syndrome post-
	thrombotique à l'arrêt du	0,796	0,316	0,013	0,172 à 1,419
	traitement anticoagulant
	Séquelle d'embolie
	pulmonaire à l'imagerie à l'arrêt du traitement	0,941	0,297	0,002	0,355 à 1,527
	anticoagulant
	* Hypothèse des risques proportionnels non respectée.

-𝑋 la valeur moyenne dans la cohorte pour une variable quantitative, ou la proportion dans la cohorte pour une variable qualitative, -𝛽 le coefficient de régression estimé, -p le nombre de prédicteurs dans le modèle.

Dans notre base, on a 𝑆 (t) = 0,8655. L'équation de l'indice pronostique, exprimée avec les coefficients β du tableau 1, est :

∑ 𝛽 𝑋 = 0 (si oropharynx, pharynx ou mélanome) + 0,973 (si colorectal, utérus, vessie, rein, prostate, sein, vulve, hématologique ou autre) + 1,318 (si poumon, cerveau, estomac, oesophage, foie ou ovaire) + 2,232 (si pancréas, voies biliaires ou origine inconnue) + 0,249 (si métastase)

  La performance de ce modèle a été évaluée sur la cohorte de dérivation, à partir des données imputées : il s'agit de la performance apparente. Comme détaillé dans la partie 2.6.2.2, chaque estimateur de la performance a été estimé dans chacun des 100 jeux de données imputées, aboutissant ainsi à 100 variantes d'un même paramètre, et ces variantes ont ensuite été combinées selon les règles de Rubin pour fournir un estimateur unique.La calibration du modèle a été évaluée grâce à la droite avec la probabilité prédite par le modèle de la survenue de l'évènement sur l'axe des X, et la fréquence effectivement observée de l'évènement sur l'axe des Y. Le calcul de la pente est donné, devant être égal à 1 ; un test d'hypothèse avec 𝐻 la valeur de la pente égale à 1 a aussi été réalisé.

	3.6.2. Estimation de la performance apparente du modèle multivarié
	(performance sur la base de données initiales)
	Le code utilisé sous STATA est présenté ci-dessous :
	mi xeq 0: stcoxcal xb_apparperf, times(365) nograph test
	return list
	scalar gamma1 = r(gamma1)
	scalar gamma1_se = r(gamma1_se)
	On remarque que la pente de la droite et son erreur-type ont été stockées sous forme de
	scalaires ; cela sera utilisé plus tard pour sauvegarder les résultats de l'estimation des
	paramètres dans les différents échantillons bootstrap pour la validation interne, mais n'est pas
	réellement utile à ce stade.
	La pente de la droite de calibration était ici de 1,1335, avec une erreur-type de 0,1218,
	donc un IC95% de 0,8948 à 1,3722, et un p-value de 0,273 ne permettant pas de rejeter
	l'hypothèse 𝐻 définie comme l'absence de différence entre la valeur de la pente et 1. La
	calibration est ici correcte.
	La discrimination du modèle a donc été évaluée par la statistique D de Royston et
	Sauerbrei (prognostic separation D-statistic). Enfin, le 𝑅 de Royston et Sauerbrei, basé sur
	leur statistique D, a été calculé.
	(∑	,	) .

Le code utilisé sous STATA pour le calcul de la statistique D et le 𝑅 est présenté cidessous :

  Plusieurs difficultés sont apparues. Les données manquantes ayant été imputées avec constitution de 100 jeux de données complètes, chaque observation tirée au sort devait en fait être prélevée dans chacun des 100 jeux de données imputées. Cette fonctionnalité de bootstrap sur des données imputées n'étant pas implémentée dans STATA, pour permettre ce tirage et ne pas considérer les 100 copies d'une même observation comme 100 observations différentes dans l'échantillon bootstrap, les 100 copies d'une même observation ont été considérées comme un cluster, et il a été réalisé un tirage au sort des clusters et non pas des observations individuelles. La taille de chaque échantillon bootstrap a également posé problème. Comme évoqué dans la partie 2.6.2.1, certains auteurs proposent une taille identique à celle de la base de données initiales, donc dans notre cas 3414 patients. Pour mémoire, un échantillon bootstrap étant constitué par tirage au sort avec remplacement, le même patient peut se retrouver plusieurs fois dans un échantillon bootstrap donné, donc même s'ils comprennent le même nombre d'observations (3414), l'échantillon bootstrap et la base de données initiales ne sont pas identiques. Un nombre d'échantillons bootstrap minimal de 100 étant proposé pour la validation interne, comme discuté dans la partie 2.6.2.1, l'ensemble des échantillons bootstrap contiendrait donc 341 400 observations, chacune en 100 exemplaires du fait de l'imputation multiple des données manquantes, donc 34 140 000 observations au total. Cela pose un problème de temps de calcul pour l'analyse ultérieure. Le choix a donc été fait de restreindre chaque échantillon bootstrap à 1000 observations (et chacune en 100 exemplaires, du fait de l'imputation multiple). La variable « _mi_id » permet d'identifier une observation donnée dans les 100 jeux de données imputées et dans le jeu de données initial ; le problème pour les calculs ultérieurs est que cette variable identifiait parfois plusieurs observations dans l'échantillon bootstrap, un même patient pouvant avoir été tiré plusieurs fois. Il a donc fallu renommer les patients tirés plusieurs fois dans l'échantillon. Le code utilisé sous STATA pour la constitution des échantillons bootstrap et la correction de la variable « _mi_id » est présenté ci-dessous : Le modèle multivarié a ensuite été évalué sur l'échantillon bootstrap. Comme précisé dans la partie 2.6.2.1, les étapes de sélection des variables du modèle doivent avant cela être reproduite dans l'échantillon bootstrap. Cela n'a pas été nécessaire ici, la sélection des variables ayant été réalisée sur les données de la littérature et celles de l'analyse précédante. Les coefficients β du modèle multivarié ont donc été estimés sur l'échantillon bootstrap, puis utilisés pour évaluer la calibration (pente de la droite), la discrimination (statistique D de Royston et Sauerbrei) et le 𝑅 de Royston et Sauerbrei. création d'une variable identifiant les deux bases, puis utilisation d'un option de la commande « str2d » normalement utilisée pour la validation interne selon une méthode split-sample, qui permet de dériver un modèle dans un sous-ensemble de la base et de le tester dans un autre sous-ensemble de la même base. Dans notre cas, on considère, dans la base fusionnée, que la base bootstrap est celle où les coefficients β sont estimés, et la base initiale celle où la validation est réalisée.

	by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 10242) if _n == 2 scalar r2se = 0	//en
	cas de 3ème réplication scalar D = 0 use RIETEimputations2b.dta, clear	//pour charger la base initiale
	sort _mi_id (_mi_m) scalar sD = 0
	by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 13656) if _n == 2 xi: mi xeq 1/100 : str2d stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd //en mi predict xb_testperf using coefficients_bsperf, xb //on utilise les coefficients
	cas de 4ème réplication i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m ; scalar r2 = r2 + stockés dans coefficients_bsperf, qui sont issus du modèle appliqué sur l'échantillon
	sort _mi_id (_mi_m) r(r2) ; scalar r2se = r2se + r(r2se) ; scalar D = D + r(D) ; scalar sD = sD + r(sD) bootstrap
	by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 17070) if _n == 2 scalar r2 = r2/100 mi xeq 0: stcoxcal xb_testperf, times(365) nograph test	//en
	cas de 5ème réplication scalar r2se = r2se/100 return list
	sort _mi_id (_mi_m) scalar D = D/100 scalar gamma1 = r(gamma1)
	scalar sD = sD/100 scalar gamma1_se = r(gamma1_se)
	save basebootstrap, replace di as text "R^2 calculé dans les données imputés = " as res r2 //pour sauvegarder l'échantillon bootstrap dans une
	nouvelle base di as text "Standard error de R^2 calculée dans les données imputées = " as res r2se
	di as text "D calculé dans les données imputés = " as res D
	di as text "Standard error de D calculée dans les données imputés = " as res sD
	scalar list
	post parametres (gamma1) (gamma1_se) (r2) (r2se) (D) (sD) //pour stocker dans
	"validation_interne" les paramètres estimés et leurs erreurs-type
	3.6.4. Evaluation de la performance du modèle multivarié sur l'échantillon
	bootstrap (bootstrap performance)
	Le code utilisé sous STATA pour l'estimation des coefficients β du modèle multivarié
	dans l'échantillon bootstrap et l'évaluation de la performance dans ce même échantillon est
	présenté ci-dessous :
	bsample 1000, cluster(_mi_id)
	use basebootstrap.dta, clear		//pour charger l'échantillon bootstrap
	duplicates tag _mi_id _mi_m, gen(obsduplic)	//pour créér une variable
	identifiant les observations dupliquées (grâce à _mi_id et _mi_m): 0 si pas dupliquée, xi: mi estimate, saving(coefficients_bsperf, replace): stcox i.typecancer4 i.metastase3
	1 si dupliquées 1 fois, 2 si dupliquées 2 fois etc i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb
	sort _mi_id (_mi_m) i.seqepapr3m	//pour classer par _mi_id, et dans chaque _mi_id par _mi_m
	by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 3414) if _n == 2 //la
	première réplication, qui vient en 2ème position (_n==2) après l'observation originale, mi predict xb_bsperf using coefficients_bsperf, xb
	est re-numérotée à partir de 3415 mi xeq 0: stcoxcal xb_bsperf, times(365) nograph test
	sort _mi_id (_mi_m) return list	//reclasse avec la nouvelle numérotation; la 2ème
	réplication est maintenant en 2ème position après l'observation originale scalar gamma1 = r(gamma1)
	by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 6828) if _n == 2 //la 2ème scalar gamma1_se = r(gamma1_se)
	réplication, qui est maintenant en 2ème position après l'observation originale, est re-
	numérotée à partir de 6829
	sort _mi_id (_mi_m) scalar r2 = 0

3.6.5. Evaluation de la performance du modèle multivarié avec coefficients β estimés sur l'échantillon bootstrap, sur la base de données initiale (test performance) Le modèle multivarié a ensuite été évalué dans la base de données initiale, mais en utilisant les estimations des coefficients β obtenues dans l'échantillon bootstrap et non pas dans la base de données initiale. La commande calculant la statistique D et le 𝑅 de Royston et Sauerbrei ne permettant pas d'utiliser les coefficients β évalués dans une autre base, une fusion de la base contenant les données initiales avec imputation des données manquantes, et de la base contenant l'échantillon bootstrap avec imputation des données manquantes a été nécessaire, avec Le code utilisé sous STATA pour l'évaluation, sur la base de données initiales, de la performance du modèle estimé sur l'échantillon bootstrap est présenté ci-dessous :

  Tirage au sort avec remise, à partir de la base initiale quietly cd "D:\francois xavier lapebie\ANALYSE RIETE\" use RIETEimputations2b.dta, clear bsample 1000, cluster(_mi_id) * 2b) Renumérotation, pour que chaque valeur de _m_id n'identifie qu'un patient (car comme il y a remise, un même patient peut être présent plusieurs fois dans l'échantillon bootstrap) duplicates tag _mi_id _mi_m, gen(obsduplic) sort _mi_id (_mi_m) by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 3414) if _n == 2 sort _mi_id (_mi_m) by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 6828) if _n == 2 sort _mi_id (_mi_m) by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 10242) if _n == 2 sort _mi_id (_mi_m) by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 13656) if _n == 2 estimate, saving(coefficients_bsperf, replace): stcox i.typecancer4 i.metastase3 i.tttcancer i.sexemasc dfgckd i.atcdeptvp i.chirurgie i.filtreaDO i.syndrpostthromb i.seqepapr3m mi predict xb_bsperf using coefficients_bsperf, xb mi xeq 0: stcoxcal xb_bsperf, times(365) nograph test

	sort _mi_id (_mi_m)
	by _mi_id _mi_m obsduplic, sort: replace _mi_id = (_mi_id + 17070) if _n == 2
	sort _mi_id (_mi_m)
	* 2c) Sauvegarder l'échantillon bootstrap
	save basebootstrap, replace
	* 3) Déterminer la performance du modèle sur l'échantillon bootstrap (bootstrap
	performance)
	* 3a) Calibration
	mi stset dureesuivi_1an, failure(recidive_1an)
	quietly xi: mi

centre investigateur ne dispose que d'un appareil de mesure de pression d'orteil par photopléthysmographie. La probabilité que la donnée « pression d'orteil » soit manquante dépendra donc de sa vraie valeur (non observée), donc la donnée n'est pas manquante au hasard : le mécanisme est MNAR.L'examen des données permet de comprendre le mécanisme en jeu, en recherchant les variables associées au caractère manquant d'une variable donnée par une régression logistique, en étudiant les schémas d'associations entre les variables avec données manquantes, en comparant les proportions de données manquantes entre les différents groupes étudiés.On distingue enfin deux structures des données manquantes :-Monotone, lorsque les variables présentant des valeurs manquantes peuvent être ordonnées en fonction de la proportion des valeurs manquantes qu'elles contiennent.On peut dire que les variables Y1, …, Yk sont ordonnées selon une structure monotone si pour j = 1, …, k-1, tous les cas contenant des données manquantes pour Yj présentent également des données manquantes pour Y>j.-Arbitraire, lorsque les données manquantes sont réparties uniformément dans l'ensemble de la base de données.Plusieurs méthodes d'analyses sont proposées en présence de données manquantes[START_REF] Greenland | A critical look at methods for handling missing covariates in epidemiologic regression analyses[END_REF] :-L'analyse sur les seuls cas complets (case complete analysis) : seuls les sujets n'ayant aucune valeur manquante pour chacune des variables étudiées sont analysés.En excluant potentiellement un grand nombre de sujets, elle induit une perte importante de de précision et de puissance, introduit un biais de sélection si le mécanisme de données manquantes n'est pas MCAR, voire MAR ne dépendant pas de la variable à expliquer, et fausse le processus de sélection des variables lors de l'analyse multivariée. Une analyse sur les cas complets peut cependant se justifier en présence d'une faible proportion d'observations (<5%) contenant des données manquantes[2].

UMR 1031 INSERM, StromaLab, Toulouse III -Paul Sabatier University, 4 bis avenue

Remerciements Acknowledgements

We thank the research-assistants team: Delphine Baudoin, Clémence Labetoulle, Emmanuelle Lorian, Marion Mangin, Béatrice Montalègre, Monique Pailhol, Brigitte Pelvet, and Irina Smoliy for their technical help and data collection. We thank Katja Berg, Dr Narinder Bhalla, Dr Björn Karlson, Dr Marco Kuster, and Eva Lesén for their critical reading of a previous version of the manuscript.

Acknowledgements

We thank the research-assistants team: Delphine Baudoin, Clémence Labetoulle, Emmanuelle Lorian, Marion Mangin, Béatrice Montalègre, Monique Pailhol, Brigitte Pelvet, Irina Smoliy.

Acknowledgements

We thank the research-assistants team: Delphine Baudoin, Clémence Labetoulle, Emmanuelle Lorian, Marion Mangin, Béatrice Montalègre, Monique Pailhol, Brigitte Pelvet, and Irina Smoliy for their technical help and data collection.

Funding source

The COPART registry is supported by the French Vascular Medicine Society (SFMV) and received grants from Toulouse university hospital, AstraZeneca France, Bayer France, Bristol-Myers Squibb (BMS) France and Sanofi-Aventis France companies.

Développement et validation de scores de risque dans les maladies vasculaires

Notice of grant support

The authors disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: AstraZeneca France funded the statistical analysis [grant number D1843R00286]. AstraZeneca was involved in the study design. AstraZeneca was not involved in the collection, analysis, and interpretation of data, in the writing of the report, and in the decision to submit the article for publication.

Conflicts of interest

Dr Lapébie, Dr Lacroix and Dr Messas have nothing to disclose. Dr Bongard reports personal fees from Sanofi outside the submitted work. Dr Constans and Dr Boulon reports grants from AstraZeneca outside the submitted work. Dr Aboyans reports personal fees from Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Novartis, and Sanofi, outside the submitted work. Dr Thomas-Delecourt and Dr David Rosenbaum are employees at AstraZeneca. Dr Ferrières reports personal fees from Amgen, Sanofi, MSD, and Servier, outside the submitted work. Dr Bura-Rivière reports grants, personal fees, non-financial support and other from Bayer Healthcare and BMS/Pfizer, grants and non-financial support from Astra-Zeneca, outside the submitted work.

Author contribution

All authors contributed to: (1) substantial contributions to conception and design, or acquisition of data, or analysis and interpretation of data, (2) drafting the article or revising it critically for important intellectual content, and, (3) final approval of the version to be published. Supplemental Figure 1: Kaplan-Meier analysis of all-cause mortality between the diabetes group and the non-diabetes group.

Conflicts of interest

Dr Lapébie, Dr Lacroix, Dr Constans, Dr Boulon and Dr Messas have nothing to disclose. Dr Bura-Rivière reports grants from Ministère de la recherche, grants, personal fees, non-financial support and other from Bayer Healthcare and BMS/Pfizer, grants and non-financial support from Astra-Zeneca, outside the submitted work. Dr Aboyans reports personal fees from Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Novartis, and Sanofi, outside the submitted work. Dr Ferrières reports personal fees from Amgen, Sanofi, MSD, and Servier, outside the submitted work. Dr Bongard reports personal fees from Sanofi outside the submitted work.

Tables Table 1: .010 Data are presented as n (%) or mean ± standard deviation (SD). LEAD = lower extremity artery disease; ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB = angiotensin receptor blockers.

* p-value of difference between COMPASS-eligible subset and COMPASS participants with symptomatic LEAD in the aspirin alone arm.

COMPASS Exclusion criteria that could not been applied to COPART Registry:

-History of hypersensitivity for rivaroxaban, aspirin, or excipients; -Systemic treatment with strong inhibitors of both Cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) and p-glycoprotein (P-gp) (e.g., systemic azole antimycotics, such as ketoconazole, and human immunodeficiency virus [HIV]-protease inhibitors, such as ritonavir), or strong inducers of CYP3A4 (e.g., rifampicin, rifabutin, phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine). The Kaplan-Meier method was used to estimate event cumulative incidences. The index date is the date of the end of anticoagulant for the index CAT. Patients are censored at the date of the first event. If they do not develop an event during the year of follow-up, they are censored at the date of the one-year final record or at the date of loss of follow-up, whichever comes first.

Unadjusted and multivariate analyses were performed using Cox proportional-hazard models, after checking for the proportional-hazard assumption and the log-linearity assumption for continuous variables.

As a sensitivity analysis, unadjusted and multivariate analyses were also performed using Fine and Gray proportional-hazard models for the subdistribution of a competing risk, with all-cause death as a competing risk, i.e. an event whose occurrence precludes the occurrence of the primary event of interest.

For the multivariate models, a two-tier predictor selection process was performed. The first tier included variables chosen based on knowledge regarding their relationship with VTE recurrence from the literature review, regardless the p-values in the unadjusted models [1]. The variables of the second tiers were identified by multivariate Cox model with backward stepwise elimination with a p-value greater than 0.157 for removal of variables [1]. Finally, the following variables were included in the Cox and Fine and First, missing-value patterns were examined to assume that the data are not missing at random (MNAR). Then, missing values were predicted based on all other potential predictors, with the outcomes and auxiliary variables also included in the imputation models [179]. Auxiliary Surgery is a well know major transient risk factor of VTE, usually associated with a low risk of recurrence after a time-limited anticoagulant therapy [START_REF] Kearon | Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH[END_REF]. In our study, the risk of recurrence was halved for surgery associated VTE, despite the presence of active cancer. This association and its magnitude were consistent in all the analyses. To our knowledge, no published data had noted this.

Our analysis has some limitations. Because of the observational nature of the study, and despite multivariate analyses, we cannot exclude the possibility of non-controlled variables differing in the two groups which could affect the outcome. MICE has been shown to be a robust method to deal with missing data, but even if a high number of 100 imputed datasets was used, relative efficiency for effect estimates, especially standard errors, may be penalized for the covariates with missing values greater than 50%. Cancer-directed therapy and the active nature of cancer, which are known to be associated with VTE recurrence, were not recorded at the time of the end of anticoagulant therapy.

Tables Table 1: