Maximilien Rogé
email: maximilien.roge@gmail.comcet

Sébastien Thureau

Justine Dampierre

Bernard Dubray

Sofia Rivera

Irradiation des aires ganglionnaires prophylactiques pour le cancer du sein Prophylactic nodal radiotherapy for breast cancer

Keywords: prophylactique ganglionnaire) Radiothérapie, prophylaxie, ganglions, cancer du sein Radiotherapy, prophylaxis, lymph node, breast cancer

La radiothérapie adjuvante est un élément central de la prise en charge des cancers du sein localisés.

Les méta-analyses de l'Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group (EBCTCG) ont démontré une diminution du risque de rechute locorégionale et de décès après une radiothérapie mammaire. Le traitement des aires ganglionnaires en prophylactique dans le cancer du sein a également montré un bénéfice dans plusieurs grands essais randomisés. A l'heure de la radiothérapie tridimensionnelle et avec modulation d'intensité, la question des volumes est essentielle et il est nécessaire d'harmoniser les pratiques pour pouvoir évaluer et comparer les résultats de la radiothérapie tant en termes d'efficacité que de toxicité. Par ailleurs, le choix de l'irradiation des aires ganglionnaires reste difficile et nécessite d'évaluer la balance bénéfice/risque pour chaque patient car, en augmentant le volume irradié, le risque de toxicités radio-induites augmente. La sélection des patientes qui relèvent de ce traitement est primordiale. L'objectif de cet article est de présenter la définition des volumes des aires ganglionnaires, les indications de leur irradiation, les bénéfices attendus et les effets secondaires potentiels au décours de celle-ci.

Summary

Adjuvant radiotherapy is a key treatment in early-stage breast cancer. The meta-analysis by the Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group (EBCTCG) has demonstrated a decreased risk of locoregional relapse and death after whole-breast radiotherapy. Prophylactic lymph nodes irradiation in breast cancer has also proven to be beneficial in several therapeutic trials. At a time when threedimensional conformal radiotherapy has become the standard procedure and with the development of intensity-modulated radiation therapy, defining nodal volumes is essential and practices should be harmonized to assess and compare the efficiency and toxicity of radiotherapy. Furthermore, the indication of lymph nodes irradiation has to take into account the risk/benefit balance as expanding the irradiated volume can increase radio-induced toxicity. Selection of patients receiving this treatment is essential. The aim of this update is to define nodal volumes, to precise the indications of their irradiation and to present the expected benefits as well as the potential side effects.

Introduction

La radiothérapie adjuvante est un élément central de la prise en charge des cancers du sein. Lors d'une tumorectomie, la radiothérapie adjuvante intéresse l'ensemble de la glande mammaire. Elle peut également intéresser la paroi thoracique après une mastectomie en cas de présence de facteurs de risque de récidive ou en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire retrouvée lors du curage. Le bénéfice de la radiothérapie dans ces deux situations a été démontré dans deux méta-analyses. La première, publiée en 2011 par l'Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) s'est intéressée au bénéfice de la radiothérapie après tumorectomie [START_REF] Ebctcg | Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials[END_REF]. Elle portait sur 10 801 femmes provenant de 17 essais randomisés. Le statut ganglionnaire était connu pour 8337 d'entre elles (7287 des cancers étaient pN0 et 1050 pN+). Le risque de décès par cancer du sein à 15 ans était de 25,2 % pour une prise en charge par tumorectomie seule contre 21,4 % pour une prise en charge par tumorectomie et radiothérapie, soit une réduction du risque absolu de 3,8 % (2p = 0,00005). Si le cancer était de stade N0, le gain était de 3,3 % (2p=0,005), tandis que s'il était de stade N+, il était de 8,5 % (2p = 0,01). Le risque de récidive locorégionale ou à distance à 10 ans était de 35,0 % contre 19,3 %, soit une réduction du risque absolu de 15,7 % (2p < 0,00001) chez les patientes ayant eu une radiothérapie. Si le cancer était de stade N0, le gain était de 15,4 % (2p < 0,00001), tandis s'il était de stade N+, celui-ci était de 21,2 % (2p< 0,00001). Le risque de décès toutes causes confondues à 15 ans était de 37,6 % contre 34,6 %, soit une réduction du risque absolu de 3 % (2p = 0,00005) chez les patientes ayant reçu une radiothérapie.

La seconde méta-analyse, publiée en 2014 par l'EBCTCG, s'est intéressée au bénéfice de la radiothérapie après mastectomie [START_REF] Ebctcg ; | Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials[END_REF]. Elle portait sur 8135 femmes provenant de 22 essais cliniques randomisés. Le statut ganglionnaire était connu pour 7415 (92 %) d'entre elles (1594 cancers étaient pN0 (20 %) et 5821 pN+ (72 %)). Pour les patientes atteintes de cancer pN0 qui avaient eu un curage axillaire (n=700), l'étude ne mettait pas en évidence de gain en ce qui concerne la rechute locorégionale ou à distance à 10 ans (2p>0,1) ou sur le risque de décès par cancer du sein à 20 ans (2p>0,1). Pour les patientes avec un ganglion sentinelle pN0 (n=870) sans curage axillaire, la radiothérapie réduisait à 10 ans le risque absolu de rechute locorégionale (2p<0,00001) et de rechute locorégionale ou à distance (2p < 0,0003) mais ne réduisait pas le risque de décès par cancer du sein à 20 ans (2p > 0,1). Parmi les patientes atteintes de cancer pN+ (3131 après un curage axillaire et 2541 ou un ganglion sentinelle, la radiothérapie réduisait le risque de rechute locorégionale, de rechute locorégionale ou à distance et de décès spécifique par cancer du sein, quel que soit le nombre de ganglions atteints.

Ces données ont permis de retenir l'indication systématique de la radiothérapie du sein après une tumorectomie mais également de la radiothérapie de paroi après une mastectomie en cas d'envahissement ganglionnaire macroscopique ; en revanche, si le cancer est N-après la mastectomie, l'indication reste discutée en fonction des autres facteurs de risque et du rapport bénéfice/risque. Mais qu'en est-il du bénéfice de l'irradiation des aires ganglionnaires en prophylactique ? L'objectif de l'analyse de la littérature ci-après est de faire le point sur la définition des volumes des aires ganglionnaires, les indications de leur irradiation, les bénéfices attendus et les effets secondaires potentiels au décours de celle-ci.

Définition des volumes des aires ganglionnaires

Avant les années 2000, les faisceaux de radiothérapie étaient basés sur des repères osseux définis sur la radiographie : il s'agissait de la radiothérapie bidimensionnelle. Il n'y avait donc pas d'étape de délinéation des volumes cibles. L'arrivée de la scanographie de mise en place a profondément modifié les pratiques. La radiothérapie bidimensionnelle s'est ainsi transformée en radiothérapie tridimensionnelle conformationnelle basée sur la définition des volumes au sein de laquelle s'est développée la radiothérapie avec modulation d'intensité (RCMI). Ces avancées technologiques ont permis de conformer la dose aux volumes cibles, de mieux l'homogénéiser, et de réduire la dose aux organes à risque. Elles nécessitent néanmoins de se pencher sur la question des volumes. En effet, des erreurs ou des approximations dans leur définition peuvent contrebalancer les bénéfices de ces nouvelles techniques. Il apparait également nécessaire d'harmoniser les volumes pour pouvoir évaluer et comparer les résultats de la radiothérapie tant en efficacité qu'en toxicité.

Niveau I selon les recommandations de l'ESTRO

Les limites du niveau I sont détaillées dans le tableau 1. La limite supérieure comprend ainsi la partie supérieure de l'artère axillaire au moment où celle-ci croise le bord externe du petit pectoral. Sa limite inférieure est au niveau de la 4 e -5 e côte. De par sa limite postérieure, l'espace graisseux entre le grand dorsal et les intercostaux où cheminent l'artère et la veine thoracodorsales est donc exclu du volume devant un très faible risque de rechute à ce niveau [START_REF] Nielsen | Regional recurrence after adjuvant breast cancer radiotherapy is not due to insufficient target coverage[END_REF]. La limite externe inclut les clips chirurgicaux et le lymphocèle s'il en existe un. Le niveau I est en continuité avec le niveau II et le niveau interpectoral.

Niveau II et interpectoral selon les recommandations de l'ESTRO

Le niveau interpectoral est également nommé aire de Rotter. Les limites des niveaux I et interpectoral sont détaillées dans le tableau 1. Les niveaux II et interpectoral possèdent tous les deux les mêmes limites supérieures, inférieures, internes et externes. Leur limite inférieure est la limite inférieure du petit pectoral, ou la limite supérieure du curage axillaire (clips chirurgicaux). Les niveaux II et interpectoral sont en continuité avec les niveaux I et III.

Niveau III selon les recommandations de l'ESTRO

Ce niveau est souvent appelé aire sous-claviculaire. Les limites du niveau III sont détaillées dans le tableau 1. La limite supérieure correspond à l'endroit où la veine sous-claviculaire quitte le thorax, en croisant la ligne imaginaire verticale entre le bord externe de la clavicule et la première côte, en devenant ainsi l'artère axillaire. Sa limite inférieure correspond à 5 mm en dessous de la veine axillaire, quand celle-ci croise la partie interne du petit pectoral. Elle est également limitée par la partie supérieure des clips chirurgicaux. Le niveau III est en continuité avec les niveaux II, interpectoral et IV.

Niveau IV selon les recommandations de l'ESTRO

Ce niveau est souvent appelé aire sus-claviculaire. Les limites du niveau IV sont détaillées dans le tableau 1. Sa limite supérieure comprend la veine sous-claviculaire avec une marge de 5 mm, permettant ainsi de prendre l'artère sous-claviculaire (les recommandations de l'ESTRO préconisent de prendre une coupe au-dessus de l'artère sous-claviculaire). Le niveau IV est en continuité avec le niveau III et la partie supérieure de la chaîne mammaire interne.

Chaîne mammaire interne selon les recommandations de l'ESTRO

L'anatomie de la chaîne mammaire interne a été décrite par Stibbe en 1918 (6). Les ganglions lymphatiques sont classiquement au nombre de quatre ou cinq, répartis dans les trois premiers espaces intercostaux mais peuvent être individualisés jusqu'au sixième espace intercostal. Entre 20 et 60 ans, leur nombre est quasi constant, et involue ensuite avec l'âge. Les limites de la chaîne mammaire interne sont détaillées dans le tableau 1. La limite inférieure peut être étendue à la partie supérieure de la cinquième côte selon les recommandations (4). La chaîne mammaire interne est séparée de la plèvre par le muscle transverse thoracique pour les deuxième et troisième espaces intercostaux et par le fascia costosternal pour les quatrième et cinquième espaces. Concernant les limites interne et externe : les recommandations de l'ESTRO préconisent de prendre une marge fixe de 5 mm autour des vaisseaux mammaires internes. En effet, la position des ganglions par rapport aux vaisseaux est variable. Les ganglions sont situés respectivement dans 88 % et 76 % des cas à la partie interne des vaisseaux pour le premier et le deuxième espace intercostal, tandis qu'ils sont classiquement (80 %) à l'extérieur des vaisseaux dans le troisième espace (6).

Aire axillaire et aire sus et sous-claviculaire

Ces termes renvoient aux anciennes définitions des volumes de radiothérapie bidimensionnelle. L'aire axillaire correspond au niveau I, à la partie inféroexterne du niveau II et au niveau interpectoral, souvent emportés par le curage axillaire. La partie inférieure de l'aire I est habituellement couverte par les faisceaux tangentiels du sein ou de la paroi. L'aire sus-et sous-claviculaire correspond quant à elle à la partie interne des niveaux II et III ainsi qu'au niveau IV.

Ganglion sentinelle et curage axillaire

Avant l'arrivée de la technique du ganglion sentinelle dans les années 1990, le curage axillaire était le standard pour l'exploration ganglionnaire. La technique du ganglion sentinelle a remplacé le curage axillaire pour les tumeurs de stade T1 ou T2 unifocales, et N0 cliniquement et à l'échographie [START_REF] Hennequin | The sentinel lymph node of breast cancer and the radiation oncologist[END_REF]. [START_REF] Vincent | Synthèse des recommandations nationales et internationales concernant les indications de la technique du ganglion sentinelle et du curage axillaire complémentaire après ganglion sentinelle positif dans la prise en charge des cancers du sein[END_REF][START_REF] Cardoso | Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]. Dès 2015, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ont étendu l'indication de la technique du ganglion sentinelle pour les tumeurs de stade T3 [START_REF] Gradishar | NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion[END_REF]. Le résultat de l'essai du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) 32 a confirmé la possibilité de surseoir au curage axillaire en cas de ganglion sentinelle négatif [START_REF] Krag | Sentinellymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically nodenegative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial[END_REF]. Cet essai a randomisé 3986 patientes atteintes d'un cancer du sein localisé avec ganglion sentinelle négatif, entre le curage axillaire (n=1975) ou la surveillance (n=2011). A 8 ans, il n'y avait pas de différence significative sur les taux de survie globale (91,8 % pour le curage axillaire contre 90,3 % pour la surveillance ; p=0,12), de survie sans progression (82,4 % contre 81,5 % ; p=0,54) et le risque de rechute locorégionale. Les données de l'analyse de survie actualisée à 10 ans ne montrait pas de différence significative [START_REF] Julian | 10-yr followup results of NSABP B-32, a randomized phase III clinical trial to compare sentinel node resection (SNR) to conventional axillary dissection (AD) in clinically node-negative breast cancer patients[END_REF].

Le stade pN0(i+), correspond à une atteinte métastatique de moins de 0,2 mm ou de moins de 200 cellules tumorales, on parle alors d'atteinte par cellules tumorales isolées. Le stade pN1mi correspond à une atteinte métastatique de taille supérieure à 0,2 mm et inférieure à 2 mm, on parle de micrométastase dans ce cas. Le stade pN1, correspond à une atteinte macroscopique métastatique du ganglion sentinelle de taille supérieure à 2 mm. L'étude de Pepels et al. a inclus 2680 patientes atteintes de tumeur de stade T1 ou T2 ayant bénéficié de la procédure du ganglion sentinelle [START_REF] Pepels | Regional recurrence in breast cancer patients with sentinel node micrometastases and isolated tumor cells[END_REF]. Trois cohortes rétrospectives multicentriques ont été individualisées en fonction de l'atteinte du ganglion sentinelle : pN0 (n=850), pN0(i+) (n=795) et pN1mi (n=1028). En ce qui concerne les patientes atteintes de cancer pN0(i+), 345 d'entre elles ont eu un curage axillaire tandis que 450 ont eu une surveillance simple. Le risque de rechute locorégionale à 5 ans dans cette cohorte a été de 2,0 % avec la seule surveillance, contre 0,9 % avec le curage axillaire, soit un hazard ratio (HR) non significatif de 2,39 (intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,67 -8,48). L'essai de l' nternational Breast Cancer Study Group (IBCSG) 23-01, de phase III, randomisé et multicentrique, a inclus 934 patientes atteintes de tumeur de stade T2 avec au moins un ganglion sentinelle atteint par une ou plusieurs micrométastases (pN1mi) ou par des cellules tumorales isolées (pN0(i+) [START_REF] Galimberti | Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial[END_REF]. Les patientes ont été randomisées entre le curage axillaire (n= 464) ou la surveillance (n=467). Parmi celles-ci, 97,4 % ont reçu une radiothérapie adjuvante, dont 70 % par faisceaux tangentiels, et 96 % un traitement systémique. Cette étude a démontré à 5 ans, une non-infériorité de la surveillance par rapport au curage axillaire concernant les taux survie sans progression (84,4 % contre 87,8 % ; p=0,042) et de survie globale (97,5 % contre 97,6 % ; p=0,73).

L'essai de l'Agència d'Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM) 048/13/2000 de phase III, randomisé et multicentrique, est une étude ayant inclus 247 patientes atteintes de tumeur de moins de 3,5 cm et micrométastatique du ganglion sentinelle (pN1mi) [START_REF] Solá | Complete axillary lymph node dissection versus clinical follow-up in breast cancer patients with sentinel node micrometastasis: final results from the multicenter clinical trial AATRM 048/13/2000[END_REF]. Les patientes ont été randomisées entre la surveillance (n=112) ou le curage axillaire (n=121). Après un suivi moyen de 5 ans, l'étude n'a pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes concernant la survie sans progression (p=0,330).

En cas d'atteinte du ganglion sentinelle, le standard thérapeutique jusqu'aux années 2010 était de compléter systématiquement par un curage axillaire. Ce standard s'est modifié avec l'essai de l'American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0011 [START_REF] Giuliano | Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial[END_REF]. Cet essai de phase III randomisé, de non-infériorité et multicentrique, a inclus 891 patientes (sur les 1900 initialement prévues) suivies pour des tumeurs de stade T1 ou T2, cN0, M0 avec un maximum de deux ganglions sentinelles atteints. Après la technique du ganglion sentinelle, les patientes ont été randomisées entre la surveillance simple (n=446) ou le curage axillaire (n=445) et ont reçu quasiment toutes un traitement adjuvant (96,5 %). A 5 ans, il n'y avait pas de différence significative de survie sans progression (83,9 % contre 82,2 %, p=0,14) ou de risque de rechute locorégionale (1,6 % contre 3,1 %, p=0,11). La mise à jour de l'étude en 2016, s'intéressant uniquement à la rechute locorégionale, n'a pas montré de différence significative à 10 ans sur ce risque (5,6 % dans le groupe curage axillaire contre 3,8 % dans le groupe surveillance, p=0,13) [START_REF] Giuliano | Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: long-term follow-up from the American College of Surgeons Oncology Group (Alliance) ACOSOG Z0011 randomized trial[END_REF]. Cette étude a profondément modifié les pratiques, entrainant une désescalade thérapeutique chirurgicale, permettant ainsi de réduire les effets indésirables liés à la chirurgie. Les recommandations des différentes sociétés savantes concernant la prise en charge chirurgicale selon l'atteinte du ganglion sentinelle sont résumées dans le tableau 2.

Principaux essais d'irradiation prophylactique des aires ganglionnaires de drainage du sein

Intérêt de l'irradiation ganglionnaire prophylactique

L'essai de l'Eurorean Organization for Research and Treatment of cancer (EORTC) 22-922 est une étude multicentrique ayant inclus, de 1996 à 2004, 4004 patientes atteintes d'une tumeur de stade T1 à T3, de localisation médiale ou centrale (avec atteinte ganglionnaire ou non), ou externe avec atteinte ganglionnaire. Les patientes étaient prises en charge par tumorectomie ou mastectomie et un curage axillaire en cas de ganglion sentinelle atteint était réalisé (à noter que cette étude était menée avant les résultats de l'étude de l'ACOSOG Z0011, le curage axillaire était donc systématique en cas de cancer pN1). Elles étaient ensuite randomisées entre une radiothérapie des aires ganglionnaires et sein/paroi thoracique (n= 2002) ou une radiothérapie du sein/paroi thoracique seul (n=2002). Les aires ganglionnaires concernées étaient les sus-et sous-claviculaire et mammaire interne avec ou sans l'aire axillaire. Tous les volumes recevaient la dose de 50 Gy en 25 fractions sur cinq semaines. L'aire sus/sous-claviculaire était limitée en externe par la moitié de la clavicule, en interne par une ligne imaginaire située à 1 cm en dehors de la ligne médiane et en supérieur par la tête de la clavicule et 3 cm. Celle-ci était prolongée en bas par l'aire de la chaîne mammaire interne. L'aire de la chaîne mammaire interne était limitée en bas par le bord inférieur de la quatrième côte, pouvant être étendue au cinquième espace intercostal en cas de tumeur inféro-interne [START_REF] Lievens | A glance on quality assurance in EORTC study 22922 evaluating techniques for internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain irradiation in breast cancer[END_REF]. L'aire axillaire était irradiée dans 8,3 % des cas dans le groupe expérimental et 7,4 % dans le groupe contrôle. A 10 ans, il existait un gain de survie sans progression (72,1 % dans le groupe expérimental contre 69,1 % dans le groupe témoin, p=0,04), de survie sans métastases (78 % contre 75 %, p=0,02), de taux de rechute locorégionale ou à distance (19,4 % contre 22,9 %, p=0,02) et de risque de décès par cancer du sein (12,5 % contre 14,4 %, p=0,02). Le nombre de patientes à traiter pour éviter une rechute locorégionale ou à distance était respectivement de 30 et de 39 pour éviter un décès par cancer du sein. On ne notait pas de bénéfice en termes de survie globale (82,3 % contre 80,7 %, p=0,06). Des données actualisées ont été communiquées oralement en 2018 [START_REF] Poortmans | Fifteen-year results of the randomised EORTC trial 22922/10925 investigating internal mammary and medial supraclavicular (IM-MS) lymph node irradiation in stage I-III breast cancer[END_REF]. A 15 ans, on notait toujours un bénéfice en termes de risque de décès par cancer du sein (15,8 % dans le groupe expérimental contre 19,7 % dans le groupe témoin, p=0,005) et de risque de rechute locorégionale ou à distance (24,5 % contre 27,1 % p=0,024).

Il n'y avait pas de bénéfice sur le taux de survie globale (73,2 % contre 70,8 %, p=0,358).

Chaîne mammaire interne

Le drainage par la chaîne mammaire interne dépend de la localisation tumorale et son risque d'atteinte métastatique, de la taille tumorale ou de la présence d'un envahissement axillaire. La série chirurgicale de Estourgie et al. a permis de décrire les aires ganglionnaires de drainage pour chaque quadrant grâce à la détection scintigraphique d'un traceur radiomarqué injecté au niveau du site tumoral [START_REF] Estourgie | Lymphatic drainage patterns from the breast[END_REF]. Dans cette étude, la chaîne mammaire interne était identifiée comme aire de drainage dans 21,8 % des cas.

Elle l'était dans 23,7 % des cas pour les tumeurs centrales (premier à cinquième espace intercostal), dans 52 % des cas pour les tumeurs inféro-internes (deuxième à cinquième espace intercostal) et dans 32,4 % pour les tumeurs supéro-internes (deuxième à quatrième espace intercostal). On retrouvait une atteinte histologique de la chaîne mammaire interne dans 13 % des cas, tous quadrants confondus. Comme l'ont démontré les résultats de deux essais prospectifs de l'EORTC 22-922 et MA.20, il existe un bénéfice à l'irradiation des aires ganglionnaires incluant la chaîne mammaire interne [START_REF] Poortmans | Internal Mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer[END_REF][START_REF] Whelan | Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer[END_REF].

Cependant, le bénéfice spécifique de l'irradiation de la chaîne mammaire interne n'a pas été étudié dans ces deux essais. Les résultats des études rétrospectives réalisées pour étudier spécifiquement le bénéfice de l'irradiation de la chaîne mammaire interne sont divergents [START_REF] Fowble | Internal mammary node irradiation neither decreases distant metastases nor improves survival in stage I and II breast cancer[END_REF][START_REF] Courdi | Influence of internal mammary node irradiation on long-term outcome and contralateral breast cancer incidence in node-negative breast cancer patients[END_REF][START_REF] Chang | Long-term survival outcomes following internal mammary node irradiation in stage II-III breast cancer: results of a large retrospective study with 12-year follow-up[END_REF]. L'étude de Fowble et al. ne retrouvait pas de différence significative entre les deux groupes (irradiation de la chaîne mammaire interne (n=114) contre pas d'irradiation de la chaîne mammaire interne (n=1269)) en ce qui concerne la récidive tumorale homolatérale, la récidive ganglionnaire, la rechute à distance métastatique ou la probabilité de survie globale à 5 et 10 ans. L'étude ne retrouvait pas de différence en fonction de l'atteinte ganglionnaire axillaire ou de la localisation de la tumeur [START_REF] Fowble | Internal mammary node irradiation neither decreases distant metastases nor improves survival in stage I and II breast cancer[END_REF]. L'étude de Courdi et al. ne retrouvait pas de différence significative entre les deux groupes (irradiation de la chaîne mammaire interne (n=489) contre pas d'irradiation de la chaîne mammaire interne (n=1141)) en termes de probabilité de survie globale à 10 ans (85 % contre 86 %) et à 20 ans (66,6 % contre 61 %, p=0,95). Néanmoins, dans la sous-population de patientes atteintes de tumeur centrale ou médiales, on notait une amélioration de la probabilité de survie globale à 10 ans (92,5 % contre 87,2 %), à 20 ans (80,2 % contre 63,3 %, p= 0,0052) et de la survie spécifique du cancer du sein à 20 ans (89,5 % contre 79,1 %, p = 0,047) [START_REF] Courdi | Influence of internal mammary node irradiation on long-term outcome and contralateral breast cancer incidence in node-negative breast cancer patients[END_REF]. L'étude de Chang et al. retrouvait après analyse de 396 patientes traitées par mastectomie un bénéfice à l'irradiation de la chaîne mammaire interne (n=197) en termes de probabilité de survie sans progression à 10 ans (65 % contre 57 %, p=0,05). Il n'y avait pas de différence significative de taux de survie globale (72 % contre 66 % p=0,62) [START_REF] Chang | Long-term survival outcomes following internal mammary node irradiation in stage II-III breast cancer: results of a large retrospective study with 12-year follow-up[END_REF].

Deux essais prospectifs ont tenté de répondre à la question du bénéfice de l'irradiation de la chaîne mammaire interne. L'essai français de Hennequin et al., multicentrique, a inclus des patientes atteintes d'un cancer du sein et prises en charge par mastectomie et curage axillaire ayant montré un envahissement et/ou une pour une tumeur de localisation médiale ou interne [START_REF] Hennequin | Tenyear survival results of a randomized trial of irradiation of internal mammary nodes after mastectomy[END_REF]. Elles ont toutes reçu une radiothérapie de la paroi, de l'aire sus-claviculaire et, en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire, de la partie supérieure de l'aire axillaire (niveaux I, II, III et interpectoral selon les recommandations actuelles de l'European Society of Medical Oncology, ESMO). Il existait une atteinte axillaire (pN+) chez 500 patientes (76 %) dans le bras témoin et 503 dans le groupe expérimental (75 %). Selon le bras de randomisation, les patients recevaient (n=672) ou non (n=662) une irradiation de la chaîne mammaire interne. La dose et le fractionnement étaient variables de 50 Gy en normofractionnement dans la plupart des centres, à 26 Gy en six fractions sur 15 jours pour un centre ayant traité 365 patientes. Cet essai était négatif sur son critère de jugement principal, la probabilité de survie globale à 10 ans, ne retrouvant pas de différence significative entre les deux groupes (59,3 % dans le groupe témoin contre 62,6 % dans le groupe expérimental, p=0,08). Néanmoins, cet essai souffre de plusieurs limites. En effet, il a été sous-dimensionné avec une sous-estimation dans l'hypothèse statistique du risque d'envahissement de la chaîne mammaire interne. Par ailleurs, il n'y avait pas de contrôle qualité systématique de la radiothérapie dans cet essai avec un taux de déviation du protocole estimé à 8 %.

On remarque également que le taux de survie globale étaient nettement inférieurs (environ 20 %) par rapport aux essais de l'EORTC 22-922 [START_REF] Poortmans | Internal Mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer[END_REF] et MA.20 [START_REF] Whelan | Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer[END_REF]. Cela peut être expliqué en partie par le fait que les patientes étaient atteintes de tumeurs plus évoluées : il y avait en effet 53 % de tumeurs de stade T2 dans cet essai contre 44,7 % dans l'essai MA.20 et 35,7 % dans l'essai de l'EORTC 22-922.

Il y avait également plus d'atteintes de plus de quatre ganglions avec 31,1 % contre 5,3 % dans l'essai MA.20 et 12,5 % dans celui de l'EORTC 22-922.

Le deuxième essai prospectif, est celui de Thorsen et al. [START_REF] Thorsen | DBCG-IMN: a population-based cohort study on the effect of internal mammary node irradiation in early nodepositive breast cancer[END_REF]. Il s'agissait d'une étude prospective de cohorte, non randomisée. Les patientes étaient séparées en deux groupes entre cancer du sein droit avec irradiation de la chaîne mammaire interne (n=1492) et cancer du sein gauche sans irradiation de la chaîne mammaire interne (n=1597). Elles étaient prises en charge par mastectomie ou tumorectomie et avaient un curage axillaire positif. La radiothérapie incluait la paroi ou le sein, les aires ganglionnaires sus-claviculaires et sous-claviculaires. A 8 ans, la probabilité de survie globale était significativement plus élevée dans le groupe où la chaîne mammaire interne était irradiée (75,9 %) par rapport au groupe où elle ne l'était pas (72,2 %, p=0,005). Il existait également un gain concernant le taux cumulé de décès par cancer du sein (20,9 % contre 23,4 %, p=0,03). Sur le risque cumulé de métastases, la différence n'était pas significative [START_REF] Hennequin | Tenyear survival results of a randomized trial of irradiation of internal mammary nodes after mastectomy[END_REF][START_REF] Offersen | ESTRO consensus guideline on target volume delineation for elective radiation therapy of early stage breast cancer, version 1.1[END_REF] % contre 29,7 %, p= 0,07). Cet essai a bénéficié d'un contrôle qualité montrant que la couverture de la chaîne mammaire interne était satisfaisante même en cas de radiothérapie bidimensionnelle [START_REF] Thorsen | Quality assurance of conventional non-CT-based internal mammary lymph node irradiation in a prospective Danish Breast Cancer Cooperative Group trial: The DBCG-IMN study[END_REF].

Les caractéristiques et résultats des quatre principaux essais prospectifs rapportés ci-dessus sont résumés dans le tableau 3.

Niveau I

Comme indiqué précédemment, il existait un faible risque de récurrence axillaire chez les patientes ne recevant pas de curage axillaire dans les essais de l'ACOSOG Z0011 et de l'IBCSG 23-01 [START_REF] Galimberti | Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Giuliano | Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial[END_REF].

Synthèse des recommandations françaises, européennes et américaines

Les recommandations d'irradiation prophylactique des aires ganglionnaires en cas de N0(i-), N0(i+) ou N1mi sont détaillées dans le tableau 4, tandis que celles en cas de N1 sont détaillées dans le tableau 5.

Effets secondaires potentiels de l'irradiation des aires ganglionnaires

Les effets secondaires décrits dans la littérature sont le plus souvent en rapport avec une radiothérapie normofractionnée, la plupart du temps tridimensionnelle conformationnelle, parfois bidimensionnelle selon les études. Elles ont été décrites principalement pour des doses entre 46 et 50 Gy avec des fractions de 1,8 à 2 Gy. On distingue, ici comme ailleurs en radiothérapie, les effets secondaires aigus qui sont le plus souvent réversibles et la toxicité tardive qui l'est nettement moins. Ces effets secondaires peuvent concerner principalement la peau, le réseau lymphatique (lymphoedème), le plexus brachial, les poumons, la thyroïde, le coeur et le péricarde. Le tableau 6 résume les principaux effets secondaires rapportés dans la littérature et de leur incidence lors de l'irradiation des aires ganglionnaires.

Conclusion

Les différentes études présentées ci-dessus restent assez hétérogènes en termes de technique de radiothérapie, de volume, de dose et de fractionnement. Tout cela rend complexe l'interprétation et l'extrapolation des résultats. L'harmonisation des pratiques apparait essentielle.

Il existe maintenant des recommandations européennes définissant les volumes des différents niveaux ganglionnaires, celles-ci doivent être utilisées. A l'heure actuelle, la radiothérapie sénologique doit être basée sur la définition des volumes et non plus des champs. L'implémentation des recommandations de délinéation nécessite d'être évaluée prospectivement dans le cadre des essais actuels et futurs.

Ces dernières années ont également été marquées par une désescalade thérapeutique au niveau du creux axillaire. Avec l'essai de l'ACOSOG Z0011, le curage axillaire n'est plus systématique en cas d'atteinte macrométastatique du ganglion sentinelle. L'extrapolation des résultats aux nouvelles techniques, comme la RCMI, doit être prudente. Par exemple, il semblerait que l'irradiation incidentelle de l'aire axillaire lors de l'utilisation de faisceaux tangentiels pour l'irradiation du sein délivre une dose supérieure à ce niveau qu'une radiothérapie par modulation d'intensité n'incluant pas spécifiquement cette région.

Il existe maintenant un bon niveau de preuve sur le bénéfice de l'irradiation des aires ganglionnaires avec un gain démontré dans différents grands essais prospectifs. Néanmoins, il semble également exister une majoration de la toxicité pour une radiothérapie classique tridimensionnelle ou bidimensionnelle.

De ce fait, la sélection des patientes et la standardisation des pratiques est essentielle. L'utilisation de scores prédictifs associant données cliniques, anatomopathologiques ou biologiques, comme plus récemment la présence de cellules tumorales dans la moelle osseuse [START_REF] Mignot | Disseminated tumor cells predict efficacy of regional nodal irradiation in early stage breast cancer[END_REF], paraît être une piste intéressante à valider dans les futurs essais.

Contribution des auteurs

MR, ST, JD, BD, SR : rédaction du manuscrit

Pas de conflit d'intérêts

  C'est pour cela que plusieurs recommandations ont été publiées. Les plus récentes, actuellement utilisées en Europe, sont celles de l'European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), publiées en novembre 2014 (3). Elles ont été mises à jour en janvier 2016, présentant ainsi leur version 1.1. (4). Ces recommandations proposent des volumes basés sur des repères vasculaires, ce qui fait sens d'un point de vue anatomique, les vaisseaux lymphatiques suivant en effet les veines. Comparativement à ceux de la radiothérapie bidimensionnelle, les volumes proposés sont plus réduits, ce qui pourrait diminuer la toxicité. L'étude de Nielsen et al. portant sur un total de 101 récidives ganglionnaires chez des patientes prises en charge de 2000 à 2013 a mis en évidence que les récidives ganglionnaires après curage axillaire et radiothérapie survenaient principalement dans le volume irradié. Il n'y a donc pas d'argument à ce jour pour proposer une augmentation en taille des volumes cibles ganglionnaires (5). Les recommandations de l'ESTRO prennent en compte ces sites de récidive dans la définition des volumes et sont résumées dans le tableau 1 (4).

  L'essai MA.20 est une étude randomisée multicentrique ayant inclus, de 2000 à 2007, 1832 patientes prises en charge par tumorectomie pour un cancer avec une atteinte ganglionnaire lors du curage axillaire ou de stade N0 mais présentant des facteurs de risque de récidive locorégionale. Les facteurs de risque retenus étaient les suivants : tumeurs de stade T3, de stade T2 et moins de dix ganglions retirés lors du curage axillaire, grade III, récepteurs hormonaux non exprimés, emboles vasculaires ou lymphatiques. Les patientes étaient randomisées entre radiothérapie de la glande mammaire (n=916) et radiothérapie de la glande mammaire et des aires ganglionnaires (n=916). Toutes les patientes recevaient un traitement systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie). Les aires ganglionnaires concernées étaient la chaîne mammaire interne, les aires IV et III (sus et sous-claviculaire) avec ou sans les aires II et I. Tous les volumes recevaient 50 Gy en 25 fractions sur 5 semaines. L'irradiation de la chaîne mammaire interne était limitée aux trois premiers espaces intercostaux. L'aire IV et l'aire III étaient limitées en interne par la tête de la clavicule, en externe par le processus coracoïde, en inférieur par le bord supérieur des faisceaux tangentiels du sein ; la limite supérieure incluait la fosse sus-claviculaire. L'aire II et l'aire I étaient également irradiées chez les patientes avec moins de dix ganglions retirés lors du curage axillaire, soit 303 patientes (33,1 %) dans le groupe témoin et 294 (32,1 %) dans le groupe expérimental, ou plus de trois ganglions atteints ; soit 47 patientes (5,1 %) dans le groupe témoin et 50 (5,5 %) dans le groupe expérimental. A 10 ans, il n'existait pas de différence de survie globale (82,8 % contre 81,8 % dans le groupe témoin, p=0,38) ni de survie spécifique (12,3 % contre 10,3 %, p=0,11). On notait en revanche un gain de survie sans progression (82 % dans le groupe expérimental contre 77 % dans le groupe témoin, p=0,01), de survie sans rechute métastatique (86,3 % contre 82,4 %, p=0,03) et de survie sans rechute locorégionale (95,2 % contre 92,2 %, p=0,009).

  La série chirurgicale de Heuts et al. avec une méthodologie similaire confirmait les résultats ci-dessus en retrouvant un drainage par la chaîne mammaire interne dans 20 % des cas et une atteinte métastatique de celle-ci dans 22 % des cas (parmi les malades ayant pu avoir une biopsie de la chaîne mammaire interne)[START_REF] Heuts | Internal mammary lymph drainage and sentinel node biopsy in breast cancer -A study on 1008 patients[END_REF]. L'étude de Huang et al. était rétrospective et a inclus sur 1679 patientes prises en charge pour un cancer du sein par mastectomie, curage axillaire et curage de la chaîne mammaire interne I. Parmi elles, 260 avaient une atteinte métastatique de la chaîne mammaire interne. L'âge, la taille tumorale, la localisation tumorale et l'atteinte axillaire étaient des facteurs de risques significatifs en analyse univariée, tandis qu'uniquement l'âge, la localisation tumorale et l'atteinte axillaire ressortaient comme facteurs de risques en analyse multifactorielle. Les auteurs retenaient comme facteurs de risques d'atteinte métastatique de la chaîne mammaire interne, avec une incidence supérieure à 20 %, la présence de plus de quatre ganglions axillaires atteints, une localisation interne avec atteinte axillaire (peu importe le nombre de ganglions atteints), une tumeur classée T2 de localisation interne, ou une tumeur T3 chez une patiente de moinsde 35 ans (21).

  Cela pourrait être expliqué par l'adjonction de traitement systémique et par le fait que l'irradiation du sein par faisceaux tangentiels irradierait également une partie de l'aire axillaire. L'étudede Reed et al. avait évalué la couverture de l'aire I et II chez des patientes traitées par irradiation tridimensionnelle conformationnelle par faisceaux tangentiels après tumorectomie[START_REF] Reed | Axillary lymph node dose with tangential breast irradiation[END_REF]. La couverture moyenne des aires I et II (définies par le volume couvert par l'isodose 95 % de la dose prescrite) était estimée dans cette étude à 55 %(23-87 %). L'étude de Reznik et al. évaluait également la couverture des différents niveaux axillaires lors d'une radiothérapie tridimensionnelle du sein par faisceaux tangentiels[START_REF] Reznik | Analysis of axillary coverage during tangential radiation therapy to the breast[END_REF]. La couverture moyenne (définie comme le volume recevant au moins 95 % de la dose prescrite au niveau du sein) était de 51 % au niveau de l'aire I etde 26 % au niveau de l'aire II. Par ailleurs, on peut penser que cette couverture « incidentelle » de l'aire axillaire est moins importante en cas d'irradiation par modulation d'intensité ou en cas d'irradiation en décubitus ventral. Certaines recommandations, comme celles de l'ESMO, précisent d'ailleurs que la radiothérapie doit être délivrée par faisceaux tangentiels si l'on décide de surseoir au curage axillaire lors d'une atteinte macrométastatique du ganglion sentinelle (8). L'essai multicentrique AMAROS a inclus 1425 patientes atteintes de tumeur de stade T1 ou T2, avec un ganglion sentinelle pN1 (32). Les patientes, prises en charge par tumorectomie, étaient randomisées entre le curage axillaire et la radiothérapie du sein/paroi (n=744) ou l'absence de curage axillaire et la radiothérapie du sein/paroi et des aires ganglionnaires (sus-claviculaire et axillaire, n=681). Le curage axillaire devait concerner les niveaux I et II et retirer au moins dix ganglions. Une radiothérapie axillaire pouvait également être réalisée dans ce groupe s'il y avait au moins quatre ganglions atteints. La radiothérapie concernait les niveaux I, II et III et la partie interne de la fosse sus-claviculaire (qui correspond au niveau IV) à la dose de 50 Gy en 25 fractions sur 5 semaines. Le risque de rechute locorégionale était de 0,43 % après curage contre 1,19 % après radiothérapie. Compte tenu du faible nombre d'évènements, le test de non-infériorité défini a priori n'était pas statistiquement réalisable. Pour l'atteinte pN0(i+) et pN1mi, tout comme il n'y a pas d'indication à un curage axillaire, il n'y a pas de place pour une radiothérapie axillaire. Pour l'atteinte pN1, la question reste ouverte. Elle peut se discuter à la place du curage axillaire compte tenu des résultats de l'essai AMAROS. Elle est également indiquée dans la plupart des recommandations lors d'une atteinte massive de l'aire axillaire ou d'un curage jugé incomplet.

Tableau 1 .

 1 Irradiation des aires ganglionnaires prophylactiques pour le cancer du sein : limites des aires ganglionnaires d'après les recommandations de l'European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO). Adapté d'après Offersen et al. et de Rivera et al.[START_REF] Offersen | ESTRO consensus guideline on target volume delineation for elective radiation therapy of early stage breast cancer[END_REF][START_REF] Offersen | ESTRO consensus guideline on target volume delineation for elective radiation therapy of early stage breast cancer, version 1.1[END_REF][START_REF] Rivera | Radiothérapie axillaire prophylactique des cancers du sein[END_REF]. Irradiation des aires ganglionnaires prophylactiques pour le cancer du sein : recommandations de curage axillaire en fonction du statut du ganglion sentinelle[START_REF] Cardoso | Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF][START_REF] Gradishar | NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion[END_REF][START_REF] Cottu | Référentiel Remagus: attitudes diagnostiques et thérapeutiques, protocoles de traitement[END_REF]. Irradiation des aires ganglionnaires prophylactiques pour le cancer du sein : synthèse des quatre essais prospectifs d'irradiation prophylactique ganglionnaire (d'après Cong et al.[START_REF] Cong | Internal mammary lymph nodes radiotherapy of breast cancer in the era of individualized medicine[END_REF]). Irradiation des aires ganglionnaires prophylactiques pour le cancer du sein : synthèse des recommandations en cas de cancer de stade N1[START_REF] Cardoso | Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF][START_REF] Gradishar | NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion[END_REF][START_REF] Cottu | Référentiel Remagus: attitudes diagnostiques et thérapeutiques, protocoles de traitement[END_REF]. Irradiation des aires ganglionnaires prophylactiques pour le cancer du sein : résumé des effets indésirables rapportés et de leur incidence.

	Volume cible	Limite	Limite	Limite	Limite	Limite	Limite
	anatomoclinique	supérieure	inférieure	antérieure	postérieure	interne	externe
	Niveau I	5 mm au-dessus	Au niveau	Partie	Ligne	Limite	Ligne
		de la veine	de la 4 e -5 e	latérale du	imaginaire	externe du	imaginaire
		axillaire (inclut	côte	muscle	entre le	niveaux II et	entre les
		l'artère		grand et	muscle	interpectoral	muscles
		axillaire)		petit	grand dorsal		grand
		Distance		pectoral	et les	Paroi	pectoral et
		minimale de 1			muscles	thoracique	deltoïde
		cm avec le bord			intercostaux		(en haut)
		inférieur de la					ou grand
		tête humérale					dorsal (en
							bas)
	Niveau II	5 mm au-dessus	Limite	Muscle	Côtes et	Limite	Limite
		de la veine	inférieure	petit	muscles	interne du	externe du
		axillaire (inclus	du muscle	pectoral	intercostaux	muscle petit	muscle
		l'artère	petit			pectoral	petit
		axillaire)	pectoral				pectoral
	Interpectoral	5 mm au-dessus	Limite	Muscle	Muscle petit	Limite	Limite
		de la veine	inférieure	grand	pectoral	interne du	externe du
		axillaire (inclut	du muscle	pectoral		muscle petit	muscle
		l'artère	petit			pectoral	petit
		axillaire)	pectoral				pectoral
	Niveau III	5 mm au-dessus	5 mm en	Partie	Muscles	Clavicule et	Muscle
		de la veine sous	dessous de	postérieure	intercostaux	jonction	petit
		claviculaire	la veine	du muscle	et côtes	entre l'artère	pectoral
		(inclut l'artère	sous	grand		sous clavière
		sous	claviculaire	pectoral et		et la veine
		claviculaire)		de la		jugulaire
				clavicule		interne Soit
						la limite
						externe du
						niveau IV
	Niveau IV	5 mm au-dessus	5 mm en	Partie	Plèvre	Inclut la	Limite
		de la veine sous	dessous de	postérieure		veine	interne du
		claviculaire	la veine	du muscle		jugulaire	niveau III,
		(inclut l'artère	sous	sterno-		interne en	(inclut le
		sous	claviculaire	cléido-		excluant la	tissu
		claviculaire)		mastoïdien,		carotide et la	conjonctif
				du muscle		glande	situé entre
				sterno-		thyroïde	la partie
				thyroïdien			antérieure
				et de la			du muscle
				clavicule			scalène et
							la
							clavicule)

5

Dess et al.

[START_REF] Dess | Ischemic cardiac events following treatment of the internal mammary nodal region using contemporary radiation planning techniques[END_REF]

6 Wolny-Rokicka et al. (

36

)

7

Kanyilmaz et al.

[START_REF] Kanyilmaz | Radiation-induced hypothyroidism in patients with breast cancer: a retrospective analysis of 243 cases[END_REF]

.

Tumeurs T3, tumeurs T2 et moins de dix ganglions retirés au curage axillaire, grade III, pas d'expression des récepteurs hormonaux, présence d'emboles vasculaires ou lymphatiques.


Mylène Wespiser
email: mylene.wespiser@gmail.com

Morgan Goujon

T Nguyen

Tan Hon

Tristan Maurina

François Kleinclauss

Gilles Créhange

A Thiery-Vuillemin

Thierry Nguyen Tan Hon

Antoine Thiéry-Vuillemin

Radiothérapie des oligométastases : interactions/séquences avec thérapies systémiques, exemple du cancer du rein

Keywords: cancer du rein, radiothérapie stéréotaxique, métastasectomie, cancer oligométastatique renal cell carcinoma, stereotactic radiotherapy, metastasectomy, oligometastatic cancer

à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Les données en survie globale de l'étude de phase II randomisée Comprehensive Treatment of Oligometastatic Tumors (COMET) publiée en 2019, se positionnent en faveur d'un traitement à visée curative des sites métastatiques (jusqu'au nombre de cinq) et confirment l'importance de la question de la prise en charge des patients atteints de cancer oligométastatique [START_REF] Palma | Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial[END_REF]. Le cancer du rein est un bon modèle tumoral pour illustrer la prise en charge des oligométastases : à la fois de par la pluralité des thérapies systémiques, mais aussi de par l'ancienneté de la question pour cette localisation [START_REF] Tongaonkar | Solitary metastases from renal cell carcinoma: a review[END_REF]. Toutefois, dans la population de cette étude ayant inclus 99 patients, il n'est pas précisé s'il y avait des patients atteints de cancer du rein. Pourtant, le cancer du rein est le septième cancer en termes d'incidence et de mortalité, avec environ 14 000 nouveaux cas et 4 600 décès estimés en 2017 [START_REF] Anon | Données globales d'épidémiologie des cancers [information sur le site Internet de l'Institut national du cancer[END_REF]. Il est plus fréquent chez l'homme, avec un âge moyen au moment du diagnostic de 65 ans [START_REF] Ljungberg | The epidemiology of renal cell carcinoma[END_REF]. Environ un tiers des patients sont atteints d'une maladie localement évoluée ou métastatique au moment du diagnostic, qui dans 20 à 40% des cas récidive après un traitement à visée curative. Les localisations plus courantes de sites métastatiques sont : poumon, ganglion, foie, os, glande surrénale et cerveau.

Depuis longtemps, la stratégie de traitement par métastasectomie a été conseillée selon les recommandations américaines et européennes pour les cancers mono-ou oligométastatiques. L'un des articles clé est celui de Dabestani et al, se basant sur la chirurgie des métastases localisées dans des sites typiques [START_REF] Dabestani | Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review[END_REF]. Certains facteurs pronostiques semblent ressortir : le nombre de sites métastatiques, le caractère synchrone ou métachrone, le nombre d'organes atteints, le type de site métastatique, l'état général, la qualité de la résection en cas de chirurgie et la présence de composante sarcomatoïde.

Le carcinome rénal dans sa variante la plus fréquente à cellules claires, a vu sa prise en charge systémique profondément modifiée ces dernières années. L'évolution rapide des traitements, avec dans les années 2000 l'arrivée des thérapies ciblées antiangiogéniques (inhibiteur de tyrosine kinase), puis plus récemment l'apport des immunothérapies par inhibiteurs des checkpoints immunitaires et aujourd'hui des combinaisons, nous démontrent à quel point la recherche y est active. Les conséquences à cela sont notamment les possibilités d'enchaînement des séquences thérapeutiques, l'amélioration du taux de réponse et du pronostic global [START_REF] Thiery-Vuillemin | Factors influencing overall survival for patients with metastatic clear-cell renal-cell carcinoma in daily practice[END_REF]. Cela impacte aussi sur les stratégies d'optimisation des traitements locorégionaux avec la possibilité d'envisager des prises en charge plus agressives à ce niveau-là qu'il y a quelques années. Cette revue de la littérature a pour but de clarifier la place des traitements systémiques et locorégionaux dans la prise en charge du cancer du rein, en particulier la radiothérapie et la chirurgie.

Traitements systémiques : mise au point

Il est essentiel de prendre en compte l'évolution des stratégies de thérapies systémiques dans la prise en charge du cancer du rein qui ont particulièrement évolué ces dernières années. En effet, des traitements plus efficaces pour les patients en deuxième ligne et plus (patients prétraités par inhibiteurs de tyrosine kinase) avec le cabozantinib (étude METEOR) et le nivolumab (étude CheckMate 025) sont arrivés [START_REF] Choueiri | Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma[END_REF]. Ces deux études ont permis une amélioration du taux de réponse par rapport au traitement standard (évérolimus), avec une vingtaine de pourcents en taux de réponse objective ; ainsi qu'un bénéfice en termes de survie globale.

Sur les traitements de première ligne chez les patients atteints de cancer métastatique, les combinaisons à base d'immunothérapie ont supplanté le standard qui était un inhibiteur de tyrosine kinase en monothérapie (le sunitinib était le bras comparateur pour ces études d'enregistrement). Il y a eu trois études de phase III positives sur leur objectif primaire avec un enregistrement de la Food and Drug Administration (FDA) : l'étude de JAVELIN 101 (bras expérimental associant l'axitinib et l'avélumab) ; l'étude ChekMate 214 (bras expérimental associant l'ipilimumab et le nivolumab) ; étude Keynote 426 (bras expérimental associant l'axitinib et le pembrolizumab) [START_REF] Motzer | Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[END_REF]. En Europe, seule la combinaison d'ipilimumab et de nivolumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché.

Ces études ont permis une amélioration à la fois du taux de réponse objective (dans certains cas audelà de 50%), mais aussi de la survie probabilité de globale, et pour certaines, de celle de survie sans progression. Ces différentes études sont résumées dans le tableau 1 [START_REF] Motzer | Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[END_REF]. L'impact de ces progrès dans la prise en charge systémique du cancer du rein est essentiel et a bouleversé l'histoire naturelle de la maladie métastatique : en effet certains patients qui n'étaient pas accessibles à un traitement locorégional, peuvent le devenir du fait de l'augmentation du taux de réponse objective.

L'allongement de la survie globale avec l'enchaînement séquentiel des diverses classes thérapeutiques (antiangiogénique par inhibiteur de tyrosine kinase de première ou de deuxième génération, immunothérapie par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou anti-CTLA4, combinaisons, inhibiteurs de mTOR) confirme la nécessité d'une optimisation des traitements locorégionaux. La prise en charge spécifique des métastases dépend alors du moment où se situe le patient par rapport à l'historique de prise en charge de son cancer avec diverses possibilités (figure 1).

Patient oligométastatique : différents scenarii

Scénario 1 : cancer d'emblée métastatique avec des oligométastases

Un exemple d'imagerie de cette situation clinique est proposé en figure 2. La question posée est d'évaluer s'il est accessible, sans avoir recours à un traitement systémique, à une prise en charge radicale de sa tumeur primitive et des sites métastatiques. Dans ce cas, il faudra adapter les traitements locorégionaux afin de cibler la réponse macroscopique complète en imagerie. Les différents traitements locorégionaux peuvent être associés les uns aux autres : chirurgie, radiothérapie (ou non en conditions stéréotaxiques), radiologie interventionnelle.

Scénario 2 : patient atteint d'un cancer du rein primitif opéré et en situation d'oligométastase

Ce cas est proche du scénario 1, l'objectif étant l'épargne des traitements systémiques avec une maximisation des traitements locorégionaux. Un exemple d'imagerie de cette situation clinique est proposé en figure 3.

Scénario 3 : cancer plurimétastatique, le patient va recevoir un traitement systémique avec une excellente réponse

La question posée alors, est d'avoir une consolidation, avec les traitements locorégionaux sur les sites répondeurs, afin de tenter d'obtenir la réponse macroscopique complète. Un exemple d'imagerie de cette situation clinique est proposé en figure 4.

Scénario 4 : cancer plurimétastatique, le patient reçoit un traitement systémique avec une tolérance qui est satisfaisante et avec un bénéfice clinique maintenu dans le temps

Un exemple d'imagerie de cette situation clinique est proposé en figure 5. Sur le bilan d'évaluation, le patient est en situation d'oligoprogression. Dans ce cas, la prise en charge de l'oligoprogression a pour but de retarder le changement du traitement systémique. Le raisonnement vise à optimiser les diverses séquences de traitement afin de jouer sur la durée de contrôle de la maladie. A titre d'exemple, les bénéfices absolus en termes de survie sans progression ou de survie globale pour les études mentionnées auparavant oscillent entre 4 et 5 mois (tableau 1). Ainsi, même à visée non curative, une prise en charge de cette oligoprogression (par radiothérapie stéréotaxique par exemple, permettant un gain de quatre à six mois de contrôle de la maladie), serait intéressante dans l'enchaînement des séquences pour le patient. Elle permettrait de retarder le changement de ligne de traitement systémique.

Stratégie de prise en charge : place de la radiothérapie

Initialement, le cancer du rein était considéré comme une tumeur radiorésistante, d'où la pauvreté d'utilisation de la radiothérapie en dehors des situations palliatives. Les tumeurs rénales sont effectivement le siège d'une néovascularisation importante, à l'origine d'une hypoxie tumorale chronique. Le microenvironnement est caractérisé par l'hypoxie, un pH bas et une pression interstitielle élevée, source de résistance aux rayonnements ionisants. Cependant, il semblerait que ce paradigme de radiorésistance tende à une profonde remise en question au regard des progrès techniques majeurs faits en radiothérapie de haute précision. En effet, la radiothérapie en conditions stéréotaxiques permettant d'appliquer des doses élevées par fraction, conduit à un effet biologique différent de celui observé pour une radiothérapie classique, avec une amélioration significative des taux de contrôle local [START_REF] Méry | Cancer du rein et radiothérapie : radiorésistance et au-delà[END_REF]. Il y a donc eu une multiplication d'études publiées : études de cohorte principalement, puis études prospectives. L'analyse des données retrouve soit des études dédiées au cancer du rein auquel cas il faut être vigilant quant au type d'histologie (le pronostic global et la sensibilité aux traitements systémiques peut varier grandement), soit des études pan-cancer avec un pourcentage de patients atteints de cancer du rein.

Dans le champ des études multitumeurs récentes, deux sont à retenir : l'une par son caractère prospectif de phase II (n= 147 patients) et l'autre rétrospective, par la taille de son effectif (n = 358 patients) [START_REF] Franceschini | Predictive factors for response and survival in a cohort of oligometastatic patients treated with stereotactic body radiation therapy[END_REF]. Dans les deux cas, des patients atteints d'un cancer du rein ont pu être inclus, respectivement 8 (5,4%) et 11 (3,1%) patients. Les taux de contrôle local et de survie sans progression étaient satisfaisants : la probabilité de survie sans progression locale était de 74% et à distance de 17% à 5 ans pour la première, de 79% et 21% à 24 mois pour la deuxième. Des analyses complémentaires retrouvaient comme facteurs de pronostic favorable : les sites métastatiques ganglionnaires ou pulmonaires, le nombre de sites métastatiques (moins de trois) ; et comme facteurs de pronostic défavorable : un âge élevé, la présence d'autres sites métastatiques que celui irradié, un état général altéré. Les taux de toxicité aiguë et tardive de grade 3 étaient respectivement de 2% et 1,4% [START_REF] Sutera | Initial results of a multicenter phase 2 trial of stereotactic ablative radiation therapy for oligometastatic cancer[END_REF]. Une autre étude pan-tumeur de 2018 ayant inclus 361 patients dont 25 (7%) atteints de cancer du rein, a retrouvé une probabilité de survie sans progression de 24 % et de contrôle des métastases traitées de 72% à 3 ans. Des analyses complémentaires distinguent cinq groupes pronostiques de patients, le fait d'avoir un cancer du rein ressortait comme étant un groupe à pronostic favorable en termes de survie sans progression et de survie globale (Tableau 2) [START_REF] Hong | Classification for long-term survival in oligometastatic patients treated with ablative radiotherapy: A multi-institutional pooled analysis[END_REF].

Une méta-analyse de 2019 a évalué 265 études pour en inclure 28 [START_REF] Zaorsky | Stereotactic ablative radiation therapy for oligometastatic renal cell carcinoma (SABR ORCA): a meta-analysis of 28 studies[END_REF]. Certaines études étaient antérieures à l'ère des thérapies ciblées. Il y avait 1602 patients mutuellement exclusifs (atteints de 679 sites métastatiques extracrâniens / 923 intracrâniens) et 3892 lésions (1159 sites métastatiques extracrâniens / 2733 intracrâniens). L'âge médian était de 62 ans. Les taux de survie à 1 an étaient respectivement de 86,8% (intervalle de confiance à 95 % [IC à 95%] : 62-99,8%) et de 49,7% (IC à 95%: 41,1-58,3%) respectivement pour les maladies extracrâniennes et intracrâniennes. L'incidence de toute toxicité de grade 3-4 était de 0,7% (IC à 95%: 0-2,1%) en cas de sites métastatiques extracrâniens et de 1,1% (IC à 95%: 0-7,4%) si intracrâniens.

Dans la situation de l'oligoprogression sous traitement systémiques, l'une des plus larges études publiées est française, avec une cohorte de 101 patients, datant de 2008 à 2015, atteints un cancer du rein en situation d'oligoprogression [START_REF] Meyer | Stereotactic radiation therapy in the strategy of treatment of metastatic renal cell carcinoma: A study of the Getug group[END_REF]. Le nombre de métastases devait être au plus de cinq. Tous les patients ont été irradiés en conditions stéréotaxiques. Parmi les 101 patients, 143 métastases ont été irradiées. La radiothérapie a été réalisée au cours de la première ligne du traitement systémique pour 57 patients (56%) et en cours de traitement par inhibiteur de tyrosine kinase pour 72 patients (71%).

Les médianes de survie sans récidive locale, de survie sans progression, de survie globale et du temps Les résultats d'une cohorte italienne de 55 patients, atteints d'un cancer du rein métastatique en situation d'oligoprogression irradié (45,5%) ou opéré (45,5%) ou autres techniques ablatives (9%) vont dans le même sens, avec des médianes de survie globale ou de survie sans progression après oligoprogression respectivement de 37 et 14 mois [START_REF] Santini | Outcome of oligoprogressing metastatic renal cell carcinoma patients treated with locoregional therapy: a multicenter retrospective analysis[END_REF]. Une cohorte américaine s'est intéressée à cette question également, chez des patients en situation d' atteinte de la colonne vertébrale ou du système nerveux central, retrouvant 43 patients traités en conditions stéréotaxiques sans changement de traitement systémique [START_REF] Barata | Effect of switching systemic treatment after stereotactic radiosurgery for oligoprogressive, metastatic renal cell carcinoma[END_REF]. Une majorité était sous inhibiteur de tyrosine kinase et 9% sous inhibiteur des checkpoints immunitaires. La durée médiane du traitement systémique après irradiation a été de 5,2 mois (IC 95% : 3,5 -6,9 mois), pour une survie globale médiane de 24,2 mois (IC 95% : 8,8-39,6 mois).

Enfin, une petite cohorte française de sept patients a étudié la place de la radiothérapie de consolidation en cas de maladie résiduelle après thérapies ciblées [START_REF] Gravis | Radiation therapy following targeted therapy in oligometastatic renal cell carcinoma[END_REF]. Après un suivi médian de 34,1 mois, aucune rechute locale sur les sites irradiés n'a été observée. Seuls deux cancers avaient rechuté dans un autre site, avec un temps médian à la rechute de 9,3 mois [START_REF] Choueiri | Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Dabestani | Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review[END_REF][START_REF] Thiery-Vuillemin | Factors influencing overall survival for patients with metastatic clear-cell renal-cell carcinoma in daily practice[END_REF][START_REF] Choueiri | Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Balssa | Pas d'avenir pour la néphrectomie de cytoréduction?[END_REF][START_REF] Thiery-Vuillemin | Factors influencing overall survival for patients with metastatic clear-cell renal-cell carcinoma in daily practice[END_REF] L'examen de la littérature est plutôt rassurant en ce qui concerne l'irradiation chez les patients recevant une immunothérapie, avec une potentielle synergie antitumorale [START_REF] Pitroda | Integration of radiotherapy and immunotherapy for treatment of oligometastases[END_REF][START_REF] Kroeze | Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: A systematic review[END_REF][START_REF] Hwang | Safety of combining radiotherapy with immune-checkpoint inhibition[END_REF][START_REF] Tallet | Combined irradiation and targeted therapy or immune checkpoint blockade in brain metastases: toxicities and efficacy[END_REF]. Pour les thérapies ciblées, les données semblent plutôt rassurantes également, toutefois il semble y avoir une sur-toxicité chez les patients recevant le sorafénib ou le bévacizumab, dans le premier cas en partie du fait de sa capacité à inhiber Raf [START_REF] Kroeze | Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: A systematic review[END_REF][START_REF] Tallet | Combined irradiation and targeted therapy or immune checkpoint blockade in brain metastases: toxicities and efficacy[END_REF]. La localisation de la zone irradiée semble être importante aussi avec une précaution particulière pour le bévacizumab et l'appareil digestif. Deux revues de la littérature françaises préconisaient le fait de respecter cinq demi-vies d'élimination du médicament avant d'envisager une irradiation [START_REF] Antoni | Radiothérapie et thérapies ciblées/immunothérapie[END_REF][START_REF] Thariat | Association d'une chimiothérapie ou d'un traitement ciblé à une irradiation stéréotaxique : état des lieux et recommandations préliminaires[END_REF]. Elles soulignent l'absence d'études prospectives à large effectif, et la faiblesse du niveau de preuve actuel. Toutefois cette approche ne tient pas compte de la dose administrée au patient et rend problématique la question de l'irradiation chez les patients prenant des traitements à longue demi-vie, par exemple du cabozantinib (T1/2 = 120 heures) selon EMA RCP du 05.08.2019. Concernant le cabozantinib il n'y a qu'un seul article, plutôt rassurant, sur l'utilisation concomitante de cet inhibiteur de tyrosine kinase avec la radiothérapie dans un modèle de gliomes de haut grade (n = 10 patients) [START_REF] Schiff | Phase 1 dose escalation trial of the safety and pharmacokinetics of cabozantinib concurrent with temozolomide and radiotherapy or temozolomide after radiotherapy in newly diagnosed patients with high-grade gliomas[END_REF].

Place de la chirurgie

Les autres approches (principalement la chirurgie) gardent aussi une place essentielle dans ce type de stratégie. La chirurgie est le traitement historique. Avant l'ère des thérapies ciblées, en ce qui concerne la résection des métastases pulmonaires, Pfannschmidt et al. ont analysé rétrospectivement les données de 191 patients atteints de métastases pulmonaires de carcinome à cellules claires ayant subi une résection chirurgicale [START_REF] Pfannschmidt | Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma[END_REF]. Le taux de survie à 5 ans après métastasectomie en situation de résection complète était de 41,5%, alors qu'il n'était que de 22,1% en situation de résection incomplète. Les facteurs associés à une plus longue survie globale incluaient le nombre de métastases pulmonaires, le fait d'avoir un envahissement ganglionnaire ainsi que la durée de la survie sans rechute.

Une méta-analyse de 2017 sur huit études, comprenant 2267 patients, a confirmé l'intérêt majeur d'avoir une métastasectomie complète avec des médianes de survie globale pouvant aller de 36,5 mois à 142 mois [START_REF] Zaid | Outcomes following complete surgical metastasectomy for patients with metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. Toutefois, la plupart des périodes couvertes par ces études étaient antérieures à l'arrivée massive des thérapies ciblées.

Une étude de cohorte rétrospective de 22 patients traités de 2004 à 2009, dans trois centres, est intéressante car tous les patients ont reçu au moins un cycle de traitement ciblé avant la résection chirurgicale [START_REF] Karam | Metastasectomy after targeted therapy in patients with advanced renal cell carcinoma[END_REF]. Les sites de métastasectomie comprenaient le rétropéritoine chez 12patients, le poumon chez six, la glande surrénale chez deux, l'intestin chez deux, et le médiastin, les os, le cerveau et le thrombus cave chacun pour un patient. Au total, six complications postopératoires ont été observées chez quatre patients dans les douze semaines suivant la chirurgie, qui se sont résolues avec une prise en charge appropriée. Chez onze patients (50%), la récidive est survenue dans les 42 semaines après la métastasectomie. Après un suivi médian de 109 semaines, 21 patients étaient en vie.

Une étude de cohorte plus récente et plus conséquente a utilisé la base de données nationale américaine (National Cancer Database) [START_REF] Sun | Predictors, utilization patterns, and overall survival of patients undergoing metastasectomy for metastatic renal cell carcinoma in the era of targeted therapy[END_REF]. Au total, 6994 patients atteints principalement de carcinome à cellules claires métastatique, entre 2006 et 2013, ont été identifiés : 1976 patients ont eu une métastasectomie soit 28,3%. Parmi ceux-ci, 849 patients ont reçu une thérapie ciblée (43,0%). Il est à noter que 2 581 (36,9%) ont reçu une thérapie ciblée sans métastasectomie, alors que 2 437 (34,8%) n'ont pas reçu de thérapie ciblée et n'ont pas subi de traitement par métastasectomie. Un score de propension après ajustement sur des covariables (peu de données cliniques pertinentes) a été utilisé afin de mitiger les biais. Dans l'ensemble, les patients ayant eu une métastasectomie avaient une survie plus longue par rapport aux patients sans métastasectomie (hazard ratio [HR] : 0,83, IC 95%: 0,77-0,90, p <0,001), ainsi que dans le sous-groupe des traités ayant reçu une thérapie ciblée (HR: 0,77, IC 95%: 0,77-0,96, p = 0,008). Les taux de survie à 2 ans et 5 ans, pour les patients ayant eu métastasectomie avec ou sans thérapie ciblée (n= 3390) par comparaison à ceux ayant eu métastasectomie avec thérapie ciblée (n=1590), étaient de 50 % et 24,4% contre 45,3% et 39,4% respectivement. Les auteurs soulignent des biais liés au manque d'information : qualité de la résection, type de thérapies ciblées reçues, caractère synchrone ou métachrone des métastases, extension du cancer dans le groupe thérapie ciblée contre pas de thérapie ciblée.

Ce type d'approche chirurgicale doit tenir compte de la morbimortalité inhérente à toute intervention. Sur cette question, une base de données nationale américaine, de patients hospitalisés, apporte des éléments de réponse pour 45 279 patients atteints de cancer du rein entre 2000 et 2011 [START_REF] Meyer | Complications after metastasectomy for renal cell carcinoma-a population-based assessment[END_REF]. Les sites métastatiques étaient les poumons, l'os, le foie, les ganglions lymphatiques, les glandes surrénales et le cerveau, respectivement chez 52%, 29%, 19%, 14%, 11% et 3,4% des patients. Au total, 1102 métastasectomies ont été identifiées. La métastasectomie était principalement réalisée pour des lésions pulmonaires (43,5%), des os (27,1%) et du foie (16,1%). Le taux global de complications était de 45,7% dont 7,9% de complications peropératoires et 25,1% de complications majeures (Clavien III -IV). Les complications les plus fréquentes étaient de nature respiratoire (12,0%).

Le taux de mortalité hospitalière (Clavien V) a été de 2,4%. Les résections de lésions hépatiques étaient associées significativement à des probabilités de complications globales plus élevées que tout autre site (odds ratio 2,59, IC 95%: 1,84 à 3,62, p <0,001). Bien que la métastasectomie reste une option thérapeutique potentielle dans les cas de cancer du rein associé à une maladie oligométastatique, les taux de complications associés ne sont pas négligeables ; par conséquent, une sélection rigoureuse des patients est justifiée.

Les métastases uniques osseuses et des tissus mous peuvent aussi bénéficier d'un traitement local. L'embolisation des métastases, en particulier des métastases osseuses, avant la résection est fortement conseillée pour réduire le risque d'hémorragie et de complications [START_REF] Kickuth | Interventional management of hypervascular osseous metastasis: role of embolotherapy before orthopedic tumor resection and bone stabilization[END_REF]. Les métastases pancréatiques ont également tendance à avoir une évolution favorable après résection ou autre traitement local avec un pronostic global qui semble meilleur en comparaison à d'autres sites métastatiques [START_REF] Tanis | Systematic review of pancreatic surgery for metastatic renal cell carcinoma[END_REF].

Discussion

Les recommandations (de l'Afu 2018, de l'EAU 2019 ; du NCCN 2019, de l'ESMO 2019) considèrent un geste locorégional sur les métastases en cas de lésion unique, de maladie oligométastatique lorsque l'état général le permet. L'analyse globale de la littérature souligne la place des traitements locorégionaux dans le cadre de patients atteints de cancer du rein oligométastatiques quels que soient les scenarii évoqués dans la figure 1. Le fait d'avoir un cancer du rein serait même un élément favorable dans le cadre d'une étude pan-tumeur [START_REF] Hong | Classification for long-term survival in oligometastatic patients treated with ablative radiotherapy: A multi-institutional pooled analysis[END_REF]. Les premières données de chirurgie de tumeur primitive après inhibiteur des checkpoints immunitaires semblent rassurantes [START_REF] Pfannschmidt | Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma[END_REF]. En effet cela est plutôt bien codifié du point de vu chirurgical mais moins bien pour la radiothérapie ou les autres techniques ablatives. La demi-vie du médicament est le plus souvent considérée sans forcément tenir compte de son effet biologique. Le site métastatique influe aussi.

Certains profils de cancer de pronostic favorable semblent ressortir sur la survie globale: bon état général, faible nombre de métastases, longue durée du temps sans rechute après le traitement locorégional. Bien que les données de toxicité semblent favorables pour la radiothérapie, la morbimortalité périopératoire en cas de chirurgie reste présente.

Actuellement chez un patient en situation de réponse macroscopique complète postopératoire de l'ensemble des sites métastatiques, l'adjonction d'un traitement « adjuvant » n'apporte pas de bénéfice dans deux études présentées au congrès de l'ASCO AM de 2018 et 2019 pour deux molécules différentes : le sorafénib ou le pazopanib [START_REF] Zaid | Outcomes following complete surgical metastasectomy for patients with metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. Dans les deux cas, la survie globale et la survie sans récidive ne bénéficiaient pas de l'adjonction d'un traitement systémique, avec même une tendance délétère en termes de survie globale pour le pazopanib. Ces résultats soulignent l'impact de la rémission complète macroscopique. La question est posée actuellement avec les inhibiteurs des checkpoints immunitaires : exemple de l'étude adjuvante MK-3475-564/KEYNOTE-564 (NCT03142334) randomisant douze mois de pembrolizumab contre placebo chez des patients opérés de leur tumeur primitive qui peuvent avoir eu aussi une chirurgie complète de site métastatique.

La biologie tumorale n'est pour le moment pas prise en compte hormis le côté péjoratif d'avoir une composante sarcomatoïde [START_REF] Dabestani | Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review[END_REF]. Les nouvelles signatures biologiques, permettant de mieux orienter le choix du traitement systémique pourraient avoir un intérêt sur le choix de réaliser ou pas un traitement local, mais aussi sur le type de traitement local [START_REF] Gao | A pilot randomized study evaluating nivolumab (nivo) or nivo + bevacizumab (bev) or nivo + ipilimumab (ipi) in patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) eligible for cytoreductive nephrectomy (CN), metastasectomy (MS) or post-treatment biopsy (Bx)[END_REF].

Actuellement, des essais cliniques à base de combinaison d' inhibiteur des checkpoints immunitaires et de radiothérapie ou de cryothérapie évaluant les effets cliniques directs et abscopaux ainsi que les modifications du système immunitaire sont en cours. Les avancées en termes de taux de réponse et de durabilité de contrôle de la maladie feront croître dans les prochaines années le nombre de patients accessibles à une prise en charge locorégionale. Une bonne sélection des patients et une bonne stratification du risque restent donc essentielles.

Contribution des auteurs

Les auteurs, MW, MG, TNG, TM, FK, GC, et ATV, certifient avoir participé de façon suffisante à l'aboutissement de cet article. Ils en prennent ainsi une responsabilité quant au contenu à visée publique. Les auteurs cités ont tous participé à la création du manuscrit que ce soit dans l'élaboration, la conception/le plan à poursuivre, la sélection de données pertinentes, l'analyse des articles d'intérêts, l'écriture ou la révision de la revue.

Liens d'intérêts

MW, MG, TNG, GC : pas de conflits d'intérêt ; TM : liens d'intérêts avec les laboratoires Sanofi, Janssen, Roche, Ipsen ; FK : liens d'intérêts avec les laboratoires Astellas Pharma, Ipsen, Sanofi, Janssen, Takeda, Bouchara recordati ; ATV : liens d'intérêts avec les laboratoires Bristol-Myers Squibb, Janssen, MSD, Roche, Astellas Pharma, Ipsen, Novartis, Sanofi, AstraZeneca, Pfizer Prise en charge par chirurgie du cancer primitif. Image reproduite d'après [START_REF] Balssa | Pas d'avenir pour la néphrectomie de cytoréduction?[END_REF].

Légendes des figures

à

  nouveau traitement systémique étaient respectivement de 19,3 mois [95% CI : 12,9-29 mois], 8,6 mois [IC 95%: 6-11,4 mois], 23,2 mois [IC 95%: 16,5-34,3 mois] et 10,5 mois [95% CI: 8,5-16,6 mois]. Une toxicité sévère aiguë et tardive a été observée chez cinq patients (2,6%).

  mois]. Du point de vue de la toxicité, l'utilisation concomitante de la radiothérapie chez des patients recevant une thérapie ciblée ou une immunothérapie reste complexe. Les labels des médicaments dédiés ne préconisent pas d'attitudes particulières hormis d'être vigilant (site web EMA accédé en aout 2019), tout comme les recommandations (American Society for Radiation Oncology [ASTRO], European Society for Radiotherapy and Oncology [ESTRO], NCCN de 2019, EAU de 2019, Afu de 2019).

  Les principaux traitements évalués sont la chirurgie et la radiothérapie. Le dogme de radiorésistance doit définitivement être mis de côté avec les techniques d'irradiation actuelles. Les cohortes sont pour la plupart hétérogènes, que ce soit dans la temporalité du recrutement des patients, par le type de traitements locorégionaux ou systémiques reçus et pour certaines d'entre elles avec des effets centres. Des données prospectives, et encore plus randomisées sont nécessaires afin d'améliorer le niveau de preuve, avec un focus sur les délais d'arrêt nécessaires ou pas pour le traitement systémique. Le groupe coopérateur français évaluera la question de la radiothérapie stéréotaxique comme stratégie thérapeutique du carcinome rénal avec métastases oligoprogressives à travers l'étude randomisée de phase II (Groupe d'étude des tumeurs urogénitales [Getug]-StORM-01) coordonnée par E. Meyer.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Cancer du rein oligométastatique : différents scenarii. M+ : métastatique.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Imagerie chez un patient diagnostiqué métastatique d'emblée d'une tumeur du rein gauche avec monométastase musculaire du bras (cercle rouge). Prise en charge par chirurgie des deux sites.

Figure 3 .

 3 Figure 3. Scanographies chez un patient opéré d'une tumeur rénale droite en rechute plusieurs années après sur un micronodule pulmonaire lentement évolutif (flèche rouge) avec micronodule pulmonaire non évolutif (cercle vert). Prise en charge par chirurgie de la rechute pulmonaire.

Figure 4 .

 4 Figure 4. Scanographies chez un patient atteint d'un cancer métastatique d'emblée avec une tumeur volumineuse du rein gauche et des métastases médiastinales et pulmonaires, en situation de réponse complète en sus diaphragmatique et fonte de la tumeur primitive sous nivolumab de deuxième ligne.

Figure 5 .Tableau 1 .

 51 Figure 5. Scanographies chez une patiente atteinte d'un cancer du rein droit opéré, de métastases pancréatiques opérées, en quatrième ligne de traitement par cabozantinib dans un contexte de plurimétastases (os, thyroïde, rein gauche restant), avec plus de 20 mois de contrôle clinique sous cabozantinib, atteinte d'une oligoprogression osseuse (flèche rouge) biopsiée. Prise en charge par radiothérapie stéréotaxique de la lésion osseuse.

du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2019

	(ESMO) de 2019, de l'Association française d'urologie (Afu) de 2018. Toutefois elle est plus simple
	que pour d'autres localisations comme le cancer de prostate. En effet pour ce dernier, la définition
	d'oligométastases est lourdement influencée par le type d'imagerie : à savoir conventionnelle (
	scanographie ou scintigraphie osseuse) ou métabolique (tomographie par émission de positrons [TEP]
	à la choline ou au prostate-specific membrane antigen [PSMA]). Dans un contexte de cancer du rein,
	le bilan d'extension repose sur des imageries classiques, principalement la scanographie avec injection
	de produit de contraste. La scintigraphie osseuse est parfois réalisée tout comme l'IRM. La TEP au
	fluorodésoxyglucose (FDG) n'est pas recommandée en première intention pour le cancer du rein
	classique variante à cellules claires (cf. recommandations décrites antérieurement). Ainsi, l'analyse de
	la littérature tend à définir les patients en situation « oligométastatique » d'un cancer du rein, lorsqu'ils
	ont : entre une et cinq métastases.
	Pour le cancer du rein, la définition de la maladie oligométastatique n'est pas réellement codifiée au
	sein des recommadations dédiées, , de
	l'European Association of Urology (EAU) de 2019, de l'European Society of Medical Oncology

Le cancer du rein fait partie de la classe 1. Adapté Hong et al. [START_REF] Hong | Classification for long-term survival in oligometastatic patients treated with ablative radiotherapy: A multi-institutional pooled analysis[END_REF].

IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.