Hugo Bottemanne
email: hugo.bottemanne@gmail.com

Orphée Morlaàs

Liane Schmidt

Philippe Fossati

Coronavirus : cerveau prédictif et gestion de la terreur Coronavirus: predictive brain and terror management

Keywords: Coronavirus, Covid-19, Croyance, Perception du risque, Codage prédictif, Biais cognitif, Cerveau bayésien, Théorie de la gestion de la terreur Coronavirus, Covid-19, Belief, Perceived risk, Predictive coding, Cognitive biases, Bayesian brain, Terror management theory

Les maladies infectieuses émergentes comme le Covid-19 représentent une menace majeure pour la santé mondiale. Lorsqu'ils sont confrontés à de nouveaux agents pathogènes, les individus génèrent de nombreuses croyances à propos du phénomène épidémique. Plusieurs études ont montré que les comportements individuels de protection dépendent largement de ces croyances. En raison de l'absence de traitement et de vaccin contre ces pathogènes émergents, le lien entre ces croyances et ces comportements représente un enjeu crucial pour les politiques de santé publique. Dans les prémisses de la pandémie de Covid-19, plusieurs études préliminaires ont souligné un retard dans la perception du risque par les individus, participant à une difficulté à mettre en place les mesures de précaution nécessaires : les individus avaient tendance à sous-estimer les risques associés au virus, et donc aussi l'importance des mesures de prévention. Au cours du pic de la pandémie, la saillance de la menace et des informations associées au risque de mortalité pourraient ensuite avoir transformé la manière dont les individus génèrent leurs croyances, entrainant des bouleversements dans la façon dont ils comprennent le monde. Nous proposons ici d'explorer l'évolution des croyances et des comportements au cours de la crise du Covid-19 en nous appuyant sur la théorie du codage prédictif et la théorie de la gestion de la terreur, deux conceptions influentes en sciences cognitives et en psychologie sociale.

Introduction

Les maladies infectieuses émergentes comme le Covid-19 représentent une menace majeure pour la santé mondiale [START_REF] Gostin | Toward a Common Secure Future: Four Global Commissions in the Wake of Ebola[END_REF]. Lorsqu'ils sont confrontés à de nouveaux agents pathogènes, les individus génèrent de nombreuses croyances à propos de la probabilité d'être contaminé, la gravité de la maladie, la contrôlabilité de l'épidémie ou encore l'efficacité de leurs stratégies d'adaptation [START_REF] Rogers | A protection motivation theory of fear appeals and attitude change[END_REF]. De nombreuses études ont montré que les mesures de protection, comme l'hygiène corporelle ou la distanciation sociale, dépendent largement de ces croyances [START_REF] Brewer | Risk perceptions and their relation to risk behavior[END_REF].

En raison de l'absence de traitement et ou de vaccin contre ces pathogènes émergents, le lien entre l'estimation de ces risques et le succès des mesures de protection représente un enjeu crucial pour les politiques de santé publique. Pourtant, il existe peu de données sur la genèse de ces croyances en réponse à une épidémie, et sur les mécanismes cognitifs qui relient ces croyances aux comportements individuels de protection.

La théorie du codage prédictif (PC, Predictive coding), une conception influente en neurosciences cognitives, se propose d'expliquer les processus de perception, de prise de décision, et de modification des croyances en situation d'incertitude [START_REF] Friston | À theory of cortical responses[END_REF]. Elle suggère que le cerveau encode un modèle interne de la structure statistique du monde qu'il utilise pour prédire les causes des entrées sensorielles et planifier des actions pour confirmer ses prédictions. Lorsqu'il détecte une différence entre les entrées sensorielles et ses prédictions, il peut modifier son modèle interne, afin de s'adapter à l'évolution du monde. Ce principe fournit un cadre unificateur pour comprendre la façon dont les croyances de ces agents évoluent au cours du temps, et le comportement de ces agents dans des situations nécessitant une prise de décision en situation d'incertitude.

La théorie du codage prédictif peut offrir un éclairage intéressant sur la manière dont nous avons considéré les risques associés au coronavirus et effectué des actions protectrices au début de la crise du Covid-19. Les épidémies sont des générateurs massifs d'incertitude. Les maladies infectieuses sont généralement perçues comme moins contrôlables et moins prévisibles que les autres pathologies, entrainant des phénomènes cognitifs complexes [START_REF] Kasperson | The social amplification of risk: A conceptual framework[END_REF].

Dans les prémisses de l'épidémie de coronavirus, plusieurs recherches ont souligné un retard dans la perception du risque, tant au niveau individuel que sociétal [START_REF] Raude | Are people excessively pessimistic about the risk of coronavirus infection?[END_REF][START_REF] Kuper-Smith | Optimistic beliefs about the personal impact of COVID-19[END_REF]. Elles objectivaient alors un optimisme irréaliste de nombreux individus face à la menace croissante associée au virus, estimant qu'ils ne couraient pas le risque d'être contaminés malgré l'accumulation croissante de preuves. Cette perception amoindrie du risque a pu participer à une difficulté à mettre en place les mesures de précaution nécessaires contre le risque épidémique.

Mais nos croyances

Le cerveau, une machine prédictive ?

La théorie du codage prédictif, une conception mathématique influente en sciences cognitives, s'est emparée du concept de croyance pour expliquer la manière dont nous percevons et dont nous prenons nos décisions [START_REF] Hohwy | The Predictive Mind[END_REF]. Elle suppose que notre cerveau tente à tout moment de minimiser l'incertitude. Pour cela, il programme des actions afin d'acquérir de nouvelles informations et encode des croyances en accumulant les informations qui lui parviennent. Il fonctionne ainsi comme une « machine prédictive » qui élabore continuellement un modèle interne en synthétisant les informations statistiques présentes dans son environnement [START_REF] Knill | The Bayesian brain: the role of uncertainty in neural coding and computation[END_REF]. Ce modèle du monde lui permet de générer des inférences afin de minimiser la surprise associée aux phénomènes nouveaux qu'il expérimente. Ces inférences constituent des hypothèses sur l'évolution de l'environnement, qui sont utilisées pour filtrer la perception et guider nos actions [START_REF] Hohwy | Priors in perception: Top-down modulation, Bayesian perceptual learning rate, and prediction error minimization[END_REF].

La réalisation d'actions permet au cerveau d'acquérir de nouvelles informations sur son environnement. Il peut alors réduire son incertitude en élaborant des stratégies comportementales pour améliorer ses prédictions [START_REF] Friston | Active Inference: A Process Theory[END_REF]. À chaque fois que notre cerveau détecte une différence entre ce qu'il attend et ce qu'il perçoit, il peut faire évoluer son modèle interne en effectuant une « mise à jour ». Le décalage entre ses attentes prédictives et les informations sensorielles entrantes crée une erreur de prédiction, c'est-à-dire un signal qui indique un changement imprévu dans l'environnement. Le cerveau peut réduire cette nouvelle incertitude en révisant ses croyances, afin de trouver une meilleure explication à ce qu'il est en train de vivre. Notre esprit est ainsi façonné par ces cycles continuels d'inférences (c'est-à-dire d'induction de ce qui se passe dans le monde en fonction de ce que nous attendons) et de mises à jour (c'est-à-dire de modification de ce que nous attendons en fonction de ce que nous percevons). Cette dynamique permet au cerveau de décoder les signaux sensoriels et d'encoder la structure statistique de son environnement, afin de s'adapter au mieux aux variations de son environnement [START_REF] Hohwy | The hypothesis testing brain: Some philosophical applications[END_REF].

La mise à jour des croyances, un processus biaisé ?

Le problème de cette mécanique en apparence si simpliste, c'est que notre cerveau déforme souvent la réalité lorsqu'il manipule l'information et forme des modèles de son environnement. Le concept de « biais cognitif », apparu dans les années 1970 suite aux travaux de Daniel Kahneman et d'Amos Tversky, désigne ces distorsions majoritairement inconscientes et automatiques dans la manière dont nous traitons l'information [START_REF] Kahneman | New Challenges to the Rationality Assumption[END_REF].

Lorsque nous générons des croyances, nous avons ainsi tendance à attribuer plus de confiance aux informations qui confirment nos croyances plutôt qu'à celles qui les contredisent, à privilégier l'information disponible immédiatement plutôt que de rechercher à trouver d'autres sources, à surestimer le risque associé à un événement rare mais dont les conséquences sont graves, ou encore à surestimer nos résultats positifs par rapport à la réalité [START_REF] Gilovich | Heuristics and biases: The psychology of intuitive judgment[END_REF]. À l'University College London, l'équipe de Tali Sharot a également montré que lorsque nous ajustons nos croyances sur la probabilité d'événements futurs, nous négligeons généralement les informations qui nous sont défavorables et privilégions celles qui nous sont favorables, produisant un « biais optimiste » dans la mise à jour [START_REF] Sharot | How unrealistic optimism is maintained in the face of reality[END_REF].

Les distorsions dans la manière dont nous traitons l'information déterminent le type de croyances que nous développons à propos du monde. La croyance, en tant que produit fini, est le reflet des mécanismes impliqués dans sa formation. En raison de ces distorsions, nous avons ainsi généralement tendance à croire que nos compétences personnelles sont audessus de la moyenne, que nous avons le contrôle sur des événements qui nous échappent, que les choses se dérouleront à l'avenir comme elles se sont toujours déroulées dans le passé, ou encore que les événements de vie positifs sont plus probables que les événements de vie négatifs, et plus probables pour nous que pour les autres [START_REF] Weinstein | Unrealistic optimism about future life events[END_REF]. Comme notre perception et nos décisions dépendent de nos croyances, nos biais cognitifs ont un effet critique sur la façon dont nous comprenons le monde et agissons sur celui-ci. Ces croyances biaisées peuvent présenter un risque lors de comportements individuels comme l'alimentation ou la sexualité : notamment lorsque le sujet fait un excès d'actualisation temporelle (« ce n'est pas cette cigarette qui va me tuer »), d'immunité excessive (« aucune chance que ce soit moi qui attrape le VIH »), ou d'optimisme (« ce n'est parce que je ne me lave pas les mains que je vais avoir le coronavirus »). Ces biais influencent également nos représentations des risques indirects liés aux crises sanitaires, aux conflits géopolitiques ou encore au changement climatique [START_REF] Johnson | The tragedy of cognition: psychological biases and environmental inaction[END_REF].

Ce processus présente un intérêt majeur dans les contextes épidémiques. En effet, les croyances sur le risque associé à un agent infectieux sont les principaux déterminants des comportements de protection permettant d'inhiber sa propagation. Pour la théorie de la motivation à la protection (PMT, Protection Motivation Theory), il existe deux facteurs majeurs influençant la réalisation d'action de protection individuelle face à un risque épidémique: l'évaluation du niveau de menace, et l'évaluation des capacités adaptatives [START_REF] Rogers | Cognitive and physiological processes in fear appeals and attitude change: a revised theory of protection motivation[END_REF]. L'évaluation du niveau de menace englobe les croyances sur la vulnérabilité individuelle, c'est-à-dire l'estimation du risque de contracter la maladie, et les croyances sur la gravité du virus, c'est-à-dire l'estimation de la dangerosité de la maladie. L'évaluation des capacités adaptatives implique des croyances sur l'efficacité des stratégies possibles, telles que des actions de protection ou de distanciation sociale, et les croyances sur la capacité personnelle à mettre en place ces stratégies, telles que la disponibilité de ces stratégies pour l'individu ou encore leur coût en terme énergétique ou psychologique [START_REF] Bish | Factors associated with uptake of vaccination against pandemic influenza: a systematic review[END_REF]. Ces croyances peuvent être représentées sous la forme d'une structure hiérarchique définissant des liens d'implication logique, dans laquelle les croyances sur la capacité des individus à se protéger influencent les croyances sur la vulnérabilité individuelle ou sur la dangerosité du pathogène [Figure 1].

Plusieurs études ont confirmé cette théorie en démontrant que les comportements de protection étaient directement associés à ces variables. Au cours de l'épidémie de grippe H1N1, la croyance que le virus pouvait se propager par contact indirect, impliquant un plus grand risque de transmissibilité et donc une augmentation de la vulnérabilité individuelle, était corrélée à un plus grand respect des mesures d'hygiène et de distanciation sociale [START_REF] Cowling | Community psychological and behavioral responses through the first wave of the 2009 influenza A(H1N1) pandemic in Hong Kong[END_REF]. D'autres travaux ont montré que le respect des mesures de protection par la population dépendait plus largement des croyances sur la sévérité de l'infection que sur sa contagiosité.

Ainsi, lorsque les individus croient que la maladie a une forte incidence mais une faible sévérité, ils sont peu soucieux des mesures de protection individuelles, tandis que lorsqu'ils pensent que la maladie est très sévère, ils sont plus enclins à se protéger, même si elle est associée à une faible incidence [START_REF] Fast | Modelling the propagation of social response during a disease outbreak[END_REF]. Les maladies infectieuses considérées comme plus dangereuses sur l'échelle de biosécurité (BSL, Biosafety level) sont généralement associées à des mesures de protection individuelles plus importantes [START_REF] Fast | Modelling the propagation of social response during a disease outbreak[END_REF].

Par ailleurs, la planification de politiques de santé publique efficaces dépend en partie de la façon dont les citoyens perçoivent les risques liés à l'épidémie [START_REF]Communicating risk in public health emergencies: A WHO guideline for emergency risk communication (ERC) policy and practice[END_REF]. Les mesures contraignant les libertés individuelles ou l'économie ne peuvent être décidées que lorsque les croyances à propos du risque ou de l'utilité des procédures de protection sont suffisamment partagées par une partie de la population, permettant d'assurer leur acceptation sociale [START_REF] Gómez | Contested Epidemics: Policy Response in Brazil and the U.S. and what the BRICS Can Learn[END_REF]. Le Ce que certains ont condamné comme « l'insouciance » ou le « déni » d'une partie de la population mondiale pourrait aussi être le reflet de la manière dont notre cerveau forme des croyances à propos du monde. Dans un contexte épidémique, notre cerveau utilise les preuves provenant des relations interpersonnelles et des médias pour générer des croyances sur les risques d'infection, la gravité de la maladie et les stratégies de protection [START_REF] Funk | Modelling the influence of human behaviour on the spread of infectious diseases: a review[END_REF]. Pour le Covid-19, l'écart entre la nature des informations statistiques disponibles lors de la propagation rapide du virus depuis la Chine et les croyances que nous avons développé sur les risques associés à cette épidémie pourrait avoir été causé par un biais dans le traitement de l'information probabiliste, entraînant une négligence des informations défavorables. Ce biais pourrait avoir participé à la génération de croyances inadaptées concernant notre capacité à contrôler l'épidémie, la supériorité de notre système de soin ou encore le caractère singulier et lointain du phénomène épidémique. L'épidémie du virus de la grippe A H1N1 (H1N1) à Hongkong en 2009 donne également une illustration intéressante de ce phénomène. Au cours de cette épidémie, tandis que les épidémiologistes alertaient sur un risque d'infection allant de 11 à 19 % de la population [START_REF] Riley | Epidemiological characteristics of 2009 (H1N1) pandemic influenza based on paired sera from a longitudinal community cohort study[END_REF], la majorité des individus estimaient que l'épidémie n'affecterait pas leur vie quotidienne [START_REF] Lau | Widespread public misconception in the early phase of the H1N1 influenza epidemic[END_REF], et qu'il était peu probable qu'ils soient infectés ou qu'ils infectent les autres [START_REF] Xu | People at risk of influenza pandemics: The evolution of perception and behavior[END_REF]. Le décalage entre la perception du risque et les informations statistiques dans les prémisses d'une épidémie pourrait donc constituer une tendance naturelle au niveau individuel et collectif, déterminée par la structure de notre architecture cognitive, et participant à notre vulnérabilité commune face à ces risques émergents.

Avons-nous été victimes de notre irrationalité ?

Le paradoxe est que les sciences cognitives ont aussi été mobilisées pour expliquer la panique ressentie par de nombreux individus au début de l'épidémie. Plusieurs médias évoquaient alors un phénomène de « contagion de la peur » et de nombreux chercheurs évoquaient l'influence du « biais de négligence des probabilités » désignant la surestimation des risques faibles ou encore du « biais de disponibilité » conduisant à surpondérer les données facilement accessibles comme le nombre de décès, pour expliquer la crainte ressentie par de nombreux français. Rétrospectivement, on invoque après coup d'autres biais pour justifier le décalage entre nos croyances subjectives et l'évolution dramatique de la crise sanitaire sur le plan mondial. Est-ce à dire que nous sommes tous des êtres irrationnels vacillant entre excès d'indifférence et de panique ?

Les travaux scientifiques sur les biais cognitifs ont donné lieu à un certain nombre de contresens supposant que notre cerveau aurait un fonctionnement illogique nous amenant à développer des croyances irrationnelles et à prendre des décisions insensées. En réalité, les biais ne signifient pas que nous sommes fondamentalement irrationnels, mais simplement que les critères de la rationalité sont plus complexes que ce nous entendons habituellement par ce terme [START_REF] Oaksford | Précis of bayesian rationality: The probabilistic approach to human reasoning[END_REF]. La théorie de l'évolution offre d'ailleurs un éclairage intéressant sur les présomptions de rationalité. Elle suggère que nos capacités cognitives, comme toutes les autres fonctions de notre organisme, ont été sélectionnées au fur et à mesure des générations successives en fonction de leur valeur adaptative. Or plusieurs travaux ont montré que pour un organisme évoluant dans un nouvel environnement, surestimer ses propres capacités et la probabilité de gains accroît le taux d'exploration, augmentant l'accès aux ressources alimentaires et sociales [START_REF] Bortolotti | Costs and benefits of realism and optimism[END_REF]. Nos biais cognitifs semblent avoir une utilité à l'échelle de notre espèce, permettant à notre cerveau de développer des modèles du monde qui maximisent certaines fonctions indispensables à notre survie et notre reproduction [START_REF] Mckay | The evolution of misbelief[END_REF].

Toutefois, notre environnement ancestral était aussi parsemé de dangers vitaux et une erreur de jugement pouvait vite se révéler fatale. Dans un environnement ou les potentialités de récompenses sont supérieures aux dangers, des croyances optimistes sont adaptatives, mais lorsque les dangers outrepassent les récompenses, il est nécessaire de brider notre tendance à surestimer nos capacités [START_REF] Herwig | Neural correlates of 'pessimistic' attitude in depression[END_REF]. Notre cerveau possède ainsi des mécanismes de rétrocontrôle permettant de s'adapter aux situations dans lesquelles une perspective trop optimiste serait délétère. Plusieurs travaux ont montré que le biais optimiste sur la mise à jour des croyances se renforce lorsque nous percevons le monde comme très stochastique, c'est-à-dire lorsque nous avons une incertitude sur son évolution ou lorsque les signaux que nous percevons sont ambigus [START_REF] Johnson | The evolution of overconfidence[END_REF]. Au contraire, il s'atténue lorsque nous percevons des signaux de menace immédiate dans l'environnement, nous rendant plus sensible aux informations aversives que nous récoltons [START_REF] Garrett | Updating Beliefs under Perceived Threat[END_REF]. Le problème est que ces deux mécanismes sont imbriqués : lorsque nous percevons une information négative, nous avons tendance à déprécier sa fiabilité. Ainsi, à moins d'être exposé à une menace tangible, nous surévaluons la variabilité des informations aversives et dévaluons notre confiance à leur égard, ce qui contribue ainsi à biaiser nos croyances. La saillance de la menace et la fiabilité des informations sont donc primordiales pour la génération des croyances relativement réalistes sur le risque. Dans le cas de l'épidémie du coronavirus, notre cerveau s'est retrouvé saturé d'informations ambiguës et dissonantes provenant du monde entier. En effet, une dissonance s'est établie entre les données épidémiologiques et les discours politiques, entre les mesures de confinement et les appels au maintien de l'activité économique, ou encore entre les consignes de sécurité et le comportement de nombreuses personnalités publiques. Cet effet a pu participer à la perception biaisée du risque au début de l'épidémie de coronavirus, en raison d'informations contradictoires concernant la sévérité du virus qui était souvent présenté comme une « petite grippe ». Cet effet rappelle l'évolution des croyances sur le risque au cours de l'épidémie de SARS de 2003 : les individus originaires de pays non affectés n'étaient pas inquiets [START_REF] Brug | SARS Risk Perception, Knowledge, Precautions, and Information Sources, the Netherlands[END_REF] et sous-estimaient également leur risque personnel d'être infectés par le virus, qu'ils estimaient plus faible que pour leurs pairs [START_REF] Li-Jun | Optimism across cultures: In response to the severe acute respiratory syndrome outbreak[END_REF]. L'ensemble de ces biais peut contribuer à dévaluer les informations menaçantes provenant de pays étrangers à propos d'un virus dont le taux de mortalité individuel est jugé plutôt faible, participant à la difficulté initiale à ajuster nos croyances et nos comportements vis-à-vis de l'épidémie. Si je crois que je n'ai pas de risque d'être malade, que le virus ne va pas se propager dans mon pays ou encore qu'il n'est pas dangereux, alors je ne vais pas m'alarmer lorsque je perçois sa progression dans les régions limitrophes, et je vais difficilement me plier aux mesures de sécurité qu'on me suggère.

L'épidémie de coronavirus bouleverse-t-elle nos croyances ?

En plus des croyances sur le risque, une crise de cette ampleur est peut-être en mesure de transformer en profondeur la manière dont nous concevons notre singularité, dont nous comprenons le monde et dont nous envisageons notre avenir. Les épidémies sont des générateurs massifs d'incertitude, les virus étant souvent considérés comme des entités non contrôlables, indistinctes et invisibles [START_REF] Kasperson | The social amplification of risk: A conceptual framework[END_REF]. Une des manières de réduire l'incertitude et la dissonance est de générer des explications sur le monde, ou de renforcer son adhésion à des explications existantes. Face à cette menace, notre cerveau génère sans cesse des croyances qui lui permettent d'expliquer les phénomènes qui nous entourent. Ces croyances structurent notre vision du monde et constituent un rempart de stabilité face à son ambiguïté et son imprévisibilité. Ce phénomène est visible dans la formation des théories du complot, des superstitions ou des spéculations conspirationnistes face à des événements inattendus. Dans le contexte du coronavirus, de nombreux individus à travers le monde ont ainsi adhéré à des croyances injustifiées affirmant que le coronavirus avait été créé dans un laboratoire de recherche chinois, que la propagation de la maladie était favorisée par la technologie mobile 5G, ou encore que le futur vaccin serait utilisé pour implanter une puce électronique dans l'organisme [START_REF] Gonçalves-Sá | In the fight against the new coronavirus outbreak, we must also struggle with human bias[END_REF]. L'adhésion à ces croyances irrationnelles représente un moyen de catalyser l'incertitude, bordant l'ensemble des hypothèses contrefactuelles.

Par ailleurs, la pandémie de Covid-19 est un générateur massif de saillance de mort. Après ce temps initial de banalisation du risque, les individus se sont retrouvés submergés d'un flux d'information faisant état du nombre quotidien de décès, des déficiences sanitaires et de l'instabilité économique de la nation. Pour la théorie de la gestion de la terreur (TMT, Terror Management Theory), une conception influente en sciences cognitives et en psychologie sociale initiée par les chercheurs Tom Pyszczynski, Sheldon Solomon et Jeff Greenberg, une menace imminente ou des signaux évoquant la mortalité favorisent la génération ou le renforcement de croyances et de valeurs protectrices [START_REF] Burke | Two decades of terror management theory: a meta-analysis of mortality salience research[END_REF]. Le coeur de la théorie est l'idée que ces croyances nous permettent de maîtriser notre peur de la mort, constituant un facteur de résilience et d'adaptation face aux dangers rencontrés dans le monde [START_REF] Vail | À terror management analysis of the psychological functions of religion[END_REF].

Les études menées dans ce cadre ont montré que la saillance de la mort associée aux attentats terroristes ou aux épidémies produisait un renforcement de l'adhésion des individus aux croyances, normes et valeurs de leur culture d'appartenance [START_REF] See | Effects of mortality salience on evaluation of ingroup and outgroup sources: the impact of pro-versus counterattitudinal positions[END_REF]. Les individus ressentent plus d'affinité envers les pairs du groupe auxquels ils appartiennent et accordent moins leur confiance aux individus assimilés à des groupes exogènes. Ce mouvement s'accompagne souvent d'une valorisation des croyances patriotiques, nationalistes, et à un renforcement des pratiques religieuses [START_REF] Jost | Political conservatism as motivated social cognition[END_REF][START_REF] Vail | À terror management analysis of the psychological functions of religion[END_REF][START_REF] Mccann | Threatening times," strong" presidential popular vote winners, and the victory margin, 1824-1964[END_REF]. En consolidant le sentiment d'appartenir à quelque chose de plus grand qu'eux, ce mécanisme pourrait ainsi permettre aux individus de dompter leur angoisse existentielle et de redonner du sens au monde. Cette théorie s'est proposée d'expliquer l'évolution des croyances aux États-Unis après le 11 septembre 2001 [START_REF] Nail | Conservative shift among liberals and conservatives following 9/11/01[END_REF]. Elle a pointé des phénomènes étonnants comme une plus grande indulgence des jurés envers les individus appartenant à leur propre groupe socioculturel lors des procès survenant après les attentats terroristes, ou encore le renforcement de l'adhérence aux politiques conservatrices aux États-Unis [START_REF] Beall | Infections and elections: Did an Ebola outbreak influence the 2014 US federal elections (and if so, how)?[END_REF] et à l'intégrisme religieux en Afrique pendant l'épidémie d'Ebola [START_REF] Arrowood | Ebola salience, death-thought accessibility, and worldview defense: A terror management theory perspective[END_REF].

Au cours des prochains mois, l'humanité restera confrontée avec cette nouvelle source de terreur que représente la pandémie. Ces travaux suggèrent que la crise du coronavirus pourrait entraîner des bouleversements dans les croyances individuelles et collectives. Elle pourrait provoquer une forme de transvaluation de la manière dont nous comprenons notre singularité et la structure de notre environnement, favorisant le renforcement de certains schémas de croyances [START_REF] White | Historical linkages: epidemic threat, economic risk, and xenophobia[END_REF]. Une étude en cours, réalisée par une équipe de l'Université de Californie suggère par exemple que l'adhérence aux stéréotypes sexuels traditionnels a eu tendance à se renforcer pendant la pandémie de coronavirus aux États-Unis [START_REF] Rosenfeld | Can a Pandemic Make People More Socially Conservative? Longitudinal Evidence from COVID-19[END_REF], mais aussi que la saillance de la menace provoquée par le Covid-19 a favorisé les croyances xénophobes envers les chinois [START_REF] Tabri | Framing COVID-19 as an Existential Threat Predicts Anxious Arousal and Prejudice towards Chinese People[END_REF]. De nombreux autres travaux expérimentaux seront nécessaires pour déterminer l'effet d'une telle crise mondiale sur les mécanismes de génération des croyances, tant sur le plan individuel que sociétal, et pour évaluer son impact sur les processus électoraux, l'adhésion aux valeurs culturelles ou encore les pratiques religieuses. Titre Figure 1 Association entre croyances et comportements dans la théorie de la motivation à la protection (PMT, Protection Motivation Theory). Légende Figure 1 : Illustration du lien entre croyances sur le risque et sur les facultés d'adaptation inspirée du cadre de la théorie de la motivation à la protection (PMT, Protection Motivation Theory). Pour cette théorie, il existe deux facteurs influençant la réalisation d'action de protection individuelle face à un risque épidémique : l'évaluation du niveau de menace, comprenant les croyances sur la vulnérabilité individuelle, c'est-à-dire l'estimation du risque de contracter la maladie, et les croyances sur la gravité du virus, c'està-dire l'estimation de la dangerosité de la maladie ; et l'évaluation des capacités adaptatives, comprenant les croyances sur l'efficacité des stratégies de protection, et les croyances sur la capacité personnelle à mettre en place ces stratégies.

Conclusion

  sont fragiles lorsque nous sommes confrontés à des bouleversements profonds de notre environnement collectif. Après un temps initial de banalisation du risque associé au Covid-19, souvent comparé à celui de la grippe saisonnière, les médias ont massivement diffusé un flux d'information faisant état du nombre quotidien de décès, des déficiences sanitaires, et de l'instabilité économique. Le confinement de 3 milliards d'individus à travers le monde, et la mort tragique de 300 000 personnes, a soudainement dévoilé notre vulnérabilité individuelle et collective. Cette perception d'une menace imminente a probablement transformé la manière dont notre cerveau génère des croyances, et a pu influencer nos croyances à propos de nous-même, de notre avenir et du monde. C'est ce que suggèrent de nombreuses études menées en sciences cognitives et en psychologie sociale, regroupées sous le terme de théorie de la gestion de la terreur (TMT, Terror Management Theory). Le coeur de la théorie initiée par les chercheurs Tom Pyszczynski, Sheldon Solomon et Jeff Greenberg est l'idée que face à une menace imminente, nous générons ou modifions certaines croyances pour maîtriser notre peur de la mort [8]. Ce mécanisme cognitif fondamental permettrait d'immuniser les individus contre l'omniprésence de la mort, constituant un facteur de résilience et d'adaptation face aux dangers qu'ils rencontrent dans le monde [9]. Elle pourrait aussi permettre de comprendre les changements des croyances individuelles et collectives face à une épidémie. Dans cet article, nous proposons d'explorer l'évolution des croyances et des comportements au cours de la pandémie de Covid-19 en nous appuyant sur la théorie du codage prédictif et la théorie de la gestion de la terreur. Nous mobiliserons les travaux en épidémiologie et en psychologie sociale réalisés au cours des épidémies passées de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), de virus de la grippe A H1N1 (H1N1) et de syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) afin de comprendre les mécanismes cognitifs mobilisés au cours d'un phénomène épidémique. Nous exposerons une hypothèse cognitive sur la mise à jour des croyances probabilistes à propos du risque épidémique, et sur les effets de cette crise sanitaire mondiale sur les croyances individuelles et collectives.

  problème est que les individus considèrent majoritairement le risque proximal associé à la santé individuelle ou des membres du cercle proche, sans toujours nécessairement évaluer les effets secondaires et tertiaires associés à un phénomène épidémique. En se focalisant sur le risque individuel de contagion ou de mortalité lié au virus, beaucoup d'individus peuvent négliger les effets systémiques comme la fracture économique ou le risque géopolitique, quand bien même ces dimensions influencent les risques individuels immédiats, comme on peut le voir dans le contexte de capacité de production des masques. Ces données soulignent la complexité de l'intrication entre croyances sur le risque, comportements de protection et politiques de santé publique en situation épidémique. Un retard de perception du risque associé au Covid-19 ? Début décembre 2019, les premiers cas d'une pneumonie virale inconnue sont détectés à Wuhan en Chine. Le 7 janvier suivant, les autorités chinoises annoncent avoir identifié un nouveau type de coronavirus. Après la mise en quarantaine de Wuhan le 23 janvier, le gouvernement chinois isole les habitants de douze autres agglomérations de la province du Hubei. Le 24 janvier, trois premiers cas sont détectés en France tandis que la progression en Chine est évaluée à 4 537 personnes atteintes. Notre cerveau est alors saturé d'informations provenant de Chine, de Corée du Sud, de Taïwan, puis de l'Italie qui connaissent une progression exponentielle de l'épidémie. Un fossé épistémique se creuse entre les mesures rigoureuses prises dans les premiers pays touchés et les croyances des Européens à propos du virus. Le travail mené par l'équipe du chercheur en psychologie sociale Jocelyn Raude illustre ce paradoxe [6]. Tandis que des épidémiologistes de renom comme Gabriel Leung ou Marc Lipsitch annoncent que 40 % à 70 % de la population mondiale pourrait être infectée au cours de l'année, seulement 6,2 % des 4 348 personnes interrogées à la fin du mois de février en France, en Italie, au Royaume-Uni et en Suisse estiment qu'ils ont un risque supérieur à 5 %, et une large majorité des participants évalue ce risque à environ 1 %. Une autre étude réalisée au Royaume-Uni, aux États-Unis et en Allemagne montre que les individus interrogés estiment que la probabilité d'être infectée par le virus est plus importante pour quelqu'un d'autre que pour eux-mêmes, un phénomène appelé « optimisme comparatif » [7]. Beaucoup d'individus pensent alors que l'épidémie ne se généralisera pas, qu'il ne s'agit que d'une forme atténuée de grippe, ou encore que le COVID-19 ne tue que les personnes de plus de 70 ans. Le 29 février, 100 cas sont comptabilisés en France, tandis que l'Italie dépasse le seuil symbolique des 1 000 cas confirmés. Le 8 mars, la Lombardie ainsi qu'une douzaine d'autres provinces italiennes sont officiellement placées en confinement. Le 10 mars, le confinement est généralisé à l'ensemble de l'Italie tandis que la France franchie à son tour le seuil des 1 000 cas. Pourtant le sondage Ifop du 5 mars rapporte que seuls 47 % des Français se déclarent inquiets pour eux-mêmes et pour leur famille, tandis que 53 % d'entre eux ne se lavent pas les mains après avoir pris les transports, 75 % continuent de serrer la main et 91 % font encore la bise à leurs proches. Un basculement s'opère le 16 mars après l'allocution télévisée du président de la République et l'annonce du confinement. Le sondage Ifop réalisé à cette période montre alors que 74 % des Français se déclarent inquiets pour eux-mêmes et pour leur famille. Le 24 mars, la France déclare officiellement l'état d'urgence sanitaire. Le 28 mars, la pandémie a touché plus de 300 000 personnes et fait plus de 19 000 morts en Europe.

  Tout a changé lorsque le Covid-19 s'est propagé à travers le monde, entraînant le confinement de plus de trois milliards de personnes et des mesures gouvernementales drastiques contre sa propagation. D'un risque ambigu et lointain, nous sommes passés à une menace immédiate et tangible. Bien que cette supposition nécessite une validation expérimentale, le biais optimiste de mise à jour de nos croyances a probablement diminué au fur et à mesure de la propagation de l'épidémie et de l'augmentation de la saillance de la menace, nous permettant de nous adapter efficacement à l'épidémie. Face à l'afflux d'informations alarmantes, nos croyances individuelles se sont probablement calquées sur la structure statistique du monde. Conformément à cette idée, une étude réalisée aux États-Unis a montré que l'estimation du risque de contracter le COVID-19 a augmenté de façon spectaculaire au cours des 5 jours suivant la qualification du phénomène de « pandémie » par l'Organisation Mondiale de La Santé, c'est-à-dire que les croyances sur la vulnérabilité individuelle ont été transformées par la saillance symbolique d'une nouvelle menace collective [38]. De la même manière, les représentations sociétales ont évolué de l'idée d'un « virus chinois » à une « pandémie mortelle », de mesures de « précaution » au « confinement de trois milliards de personnes », d'une « chute des indices » à un risque de « krach boursier » et d'un « revers pour l'économie internationale » à une « récession prolongée ». Tous ces changements sont le reflet d'une mise à jour de nos croyances à propos d'un phénomène nouveau et des liens qu'il entretient avec notre monde. Cette évolution a pu provoquer chez certains individus une sensation de « dissonance », comme s'il avait été trompé ou que quelque chose d'inexplicable était en train de se dérouler.

  La pandémie de Covid-19 a provoqué une crise sanitaire et sociale sans précédent, mobilisant toutes les ressources adaptatives de notre « cerveau prédictif ». Après un temps initial de banalisation du risque associé au virus, nous nous sommes retrouvés submergés d'un flux d'information faisant état de nos vulnérabilités individuelles et collectives. Au cours de l'Histoire, les catastrophes sanitaires, géopolitiques et climatiques que nous avons traversées ont provoqué des changements sociétaux majeurs. La génération massive d'incertitude et de saillance de mort pourrait transformer la manière dont nous comprenons le monde, influençant nos modèles politiques, religieux et culturels. En s'adaptant aux changements provoqués par cette crise sanitaire sans précédent au XXI e siècle, notre cerveau illustre une fois encore ses remarquables facultés d'adaptation.


MD, MSc Mohamed Srairi
email: mohamed.srairi@gmail.com

MD Zuzana Meluchova

MD Matteo Paoletti

MD Maria Ahmad

MD Timothée Abaziou

MD Vincent Atthar

MD Gilles Georget

MD Ségolène Mrozek

MD Claire Larcher

MD, MSc Diane Osinski

MD Rémi Menut

MD François Gaussiat

MD ) ; Fouad Marhar

MD Béatrice Riu

MD Stein Silva

MD Thierry Seguin

MD Fanny Vardon Bounes

MD Bernard Georges

MD Jean- Christophe Sol

MD David Brauge

MD Vincent Minville

MD Olivier Fourcade

MD Fabrice Bonneville

MD Thomas Geeraerts

Diagnostic accuracy of a revised computed tomography angiography score for brain death confirmation, combining supra-tentorial arteries and infra-tentorial veins

Keywords: Brain death, Computed tomography angiography, Data accuracy, Psychometrics

ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

Brain death (BD) is defined as the irreversible cessation of the functions of the entire brain including the cerebellum and brainstem. Its diagnosis relies on clinical examination [START_REF] Wijdicks | Evidence-based guideline update: determining brain death in adults: report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology[END_REF][START_REF] Wijdicks | The case against confirmatory tests for determining brain death in adults[END_REF]. Ancillary tests are needed in case of confounding factors or if patient state precludes full brainstem examination [START_REF] Wijdicks | Evidence-based guideline update: determining brain death in adults: report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology[END_REF]. In half of European countries [START_REF] Citerio | Variability in Brain Death Determination in Europe: Looking for a Solution[END_REF], it is mandatory to confirm clinical BD by ancillary tests before organ donation. Since it has been proposed by Dupas et al. [START_REF] Dupas | Diagnosis of brain death using two-phase spiral CT[END_REF], computed tomography angiography (CTA), a widely available technique, has become the preferred ancillary test used in France [START_REF] Orban | Confirmation of brain death diagnosis: A study on French practice[END_REF] and elsewhere [START_REF] Sawicki | Computed Tomography Perfusion is a Useful Adjunct to Computed Tomography Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF]. According to the recommended 4-point score [START_REF] Frampas | CT angiography for brain death diagnosis[END_REF], diagnosis of cerebral circulatory arrest (CCA) relies on non-opacification of the cortical segment of both middle cerebral arteries (MCA) and both internal cerebral veins (ICV).

CTA sensitivity ranges between 65 and 100% depending on the gold standard used [START_REF] Sawicki | Computed Tomography Perfusion is a Useful Adjunct to Computed Tomography Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF][START_REF] Frampas | CT angiography for brain death diagnosis[END_REF][START_REF] Bohatyrewicz | Computed tomographic angiography and perfusion in the diagnosis of brain death[END_REF][START_REF] Escudero | Diagnosing brain death by CT perfusion and multislice CT angiography[END_REF][START_REF] Leclerc | The role of spiral CT for the assessment of the intracranial circulation in suspected brain-death[END_REF][START_REF] Rieke | Computed tomography angiography (CTA) to prove circulatory arrest for the diagnosis of brain death in the context of organ transplantation[END_REF][START_REF] Welschehold | Detection of intracranial circulatory arrest in brain death using cranial CT-angiography[END_REF][START_REF] Brasil | Role of computed tomography angiography and perfusion tomography in diagnosing brain death: A systematic review[END_REF] which means preserved filling of supratentorial vessels in patients with nonviable brainstem injuries [START_REF] Wijdicks | The case against confirmatory tests for determining brain death in adults[END_REF]. These false negative results imply damaging consequences : prolonged intensive care unit care and psychological burden for the next of kin [START_REF] Azoulay | Risk of post-traumatic stress symptoms in family members of intensive care unit patients[END_REF][START_REF] Fukunishi | Relationship between posttraumatic stress disorder and emotional conditions in families of the cadaveric donor population[END_REF], graft quality impairment [START_REF] Belzberg | Hemodynamic and oxygen transport patterns after head trauma and brain death: implications for management of the organ donor[END_REF], decreased conversion rate to organ donation [START_REF] Lustbader | Second brain death examination may negatively affect organ donation[END_REF][START_REF] Inaba | Organ donation and time to procurement: late is not too late[END_REF], haemodynamic instability [19] and increased costs [START_REF] Wijdicks | The case against confirmatory tests for determining brain death in adults[END_REF]. BD confirmation using CTA has been challenged in case of anoxic encephalopathy [START_REF] Wijdicks | The case against confirmatory tests for determining brain death in adults[END_REF] or in case of discrepancies regarding compartmentalisation of intracranial pressure like in patients with decompressive craniectomy [START_REF] Frisardi | Decompressive craniectomy may cause diagnostic challenges to asses brain death by computed tomography angiography[END_REF] or ventricular drainage [START_REF] Welschehold | Computed tomographic angiography as a useful adjunct in the diagnosis of brain death[END_REF]. The 4-point score is also challenged in primary brainstem injuries while supra-tentorial circulation is transiently preserved [START_REF] Macdonald | The Role of Neuroimaging in the Determination of Brain Death[END_REF]. These conditions may account for up to 20% of patients [START_REF] Welschehold | Detection of intracranial circulatory arrest in brain death using cranial CT-angiography[END_REF].

To address this issue, Welshehold et al. [START_REF] Welschehold | Detection of intracranial circulatory arrest in brain death using cranial CT-angiography[END_REF] have called for CTA evaluation of the posterior circulation and Marchand et al. [19] have proposed a revised score consisting of the non-opacification of both ICVs and both superior petrosal veins (SPV) since SPVs receive the largest number of veins from the brainstem [19]. Considering clinical examination as the reference, Marchand et al. [19] reported a 95% sensitivity compared to 88% for this revised score and the 4-point score, respectively.

We therefore hypothesized that considering infra-tentorial veins may increase diagnosis accuracy. Thus, the primary objective was to compare the diagnosis performance of three revised CTA scores including SPVs and the 4-point score in the diagnosis of BD. The secondary objective was to perform this comparison using clinical examination as the reference.

MATERIALS AND METHODS

Trial design

This retrospective study included prospectively collected data of four intensive care units of a French University Hospital.

Ethics and legal

The study protocol was approved by the local Ethical Committee of the Toulouse University Hospital (approval 04-1115) and by the French national commission for data protection and privacy (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés, approval DR 2016-096). The local ethical committee waived the need for next of kin consent. We anonymized data before statistical analysis.

Participants

Consecutive patients were included between January 2016 and February 2017 if the following criteria were present : age of 18 years or more, coverage by French public health insurance, clinical brainstem examination consistent with BD diagnosis in accordance with international guidelines [START_REF] Wijdicks | Evidence-based guideline update : Determining brain death in adults Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[END_REF], performance of at least one CTA during BD confirmation procedure. Exclusion criteria were renal failure (defined as serum level creatinine of 133 µmol.L -1 [START_REF] Lee | Derivation and Prospective Validation of a Simple Index for Prediction of Cardiac Risk of Major Noncardiac Surgery[END_REF] or more), severe liver failure (defined as International Normalized Ratio of more than 1.5 associated with elevated bilirubin level), pregnancy and post-partum period.

Management of brain death including imaging

Our management policy of at-risk for BD or brain-dead patients has been described elsewhere [START_REF] Kerhuel | The optimal time between clinical brain death diagnosis and confirmation using CT angiography: a retrospective study[END_REF]. Briefly, patients at-risk for BD were subjected to a clinical examination by a nurse at least every two hours (including the Glasgow Coma Scale [GCS], assessment of pupil diameter and their reactivity, urine output). The intensive care physician was alerted in case of modification of these parameters in order to perform immediately a full neurological examination including brainstem assessment. After the exclusion of confounding factors (e.g., temperature < 35°C, sedation, metabolic disorders) patients were diagnosed clinically-brain-dead when all the following criteria were fulfilled [START_REF] Wijdicks | Evidence-based guideline update: determining brain death in adults: report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology[END_REF]: a GCS of 3 and a cessation of all brainstem reflexes including spontaneous ventilation assessed by the apnea testing. When clinical examination could not be completed (facial damage, hypoxemia precluding apnea testing), the decision to perform CTA and its timing was left to the physician's discretion. Transcranial Doppler was possible as an adjunct for decision-making [START_REF] Orban | Transcranial Doppler shortens the time between clinical brain death and angiographic confirmation: a randomized trial[END_REF]. We used a triple phase CTA and standardized data acquisition as recommended by the French Society of Neuroradiology [27]. Three scans where acquired every 20 seconds for 60 seconds. The first enhanced acquisition was used to evaluate the contrast enhancement of the extracranial vessels, in order to demonstrate intravenous contrast medium administration (Iomeprol; concentration 400 mg / mL; volume: 90-120 mL). We used the last one to assess intracranial vessels opacification. All CTA studies were prospectively interpreted by the neuroradiologist on-call using the 4-point score [19] and were retrospectively reviewed by two other radiologists for the need of this study (ZM and MP). Reviewers were blinded to the results of the other reviewer's interpretation. They were also blinded to patient medical conditions and to the result of the first interpretation.

Test methods

We assessed the opacification of the seven following vessels for each CTA: cortical segment of the MCA on both sides, SPV on both sides, ICV on both sides and the basilar artery. We evaluated three revised CTA scores.

-The first one consisted of two supra-tentorial arteries (MCA on both sides) and two infratentorial veins (SPV on both sides). We named it the "Toulouse score".

-The second was the revised score investigated by Marchand et al. from Rennes University Hospital [19] including the two SPVs and the two ICVs. We termed it the "Venous score".

-We called the third score the "7-point score" which consisted of three arteries (MCA on both sides and basilar artery) and four veins (SPV on both sides and ICV on both sides).

Each vessel was considered as an item of the score and was associated to one point if opacified and zero if not. We summed the items to yield an "opacification score" [START_REF] Frampas | CT angiography for brain death diagnosis[END_REF]. The reference standard was a 4-point score value equal to zero in patients meeting all clinical BD criteria, following the design of a recent similar study assessing computed tomography perfusion performance [START_REF] Sawicki | Computed Tomography Perfusion is a Useful Adjunct to Computed Tomography Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF]. The CTA was "positive" and thus confirming BD if the 4-point was equal to zero and "negative" if not, defining conclusive and inconclusive subgroups, respectively. We have chosen to compare performance of the three scores to the 4-point score upfront because we wanted to perform both the reference standard and the index tests at the same time warranting that there was neither clinical intervention, nor change in blood pressure or intracranial pressure overtime that may confound accuracy assessment [START_REF] Kerhuel | The optimal time between clinical brain death diagnosis and confirmation using CT angiography: a retrospective study[END_REF][START_REF] Sawicki | CT Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF][START_REF] Flowers | Persistence of cerebral blood flow after brain death[END_REF].

The electroencephalogram was not considered because it has been associated with a risk of false positive [START_REF] Heckmann | Electrocerebral silence with preserved but reduced cortical brain perfusion[END_REF][START_REF] Rimmelé | The electroencephalogram is not an adequate test to confirm the diagnosis of brain death[END_REF] and false negative [START_REF] Hughes | Limitations of the EEG in coma and brain death[END_REF] results.

Other collected data

We collected from medical records and patient charts baseline patient characteristics, cause for intensive care unit admission, mechanism and location of baseline injury, decompressive craniectomy status, full brainstem assessment, BD management, final neuroradiologist interpretation.

Statistical analysis

The unknown diagnosis performance variance precluded sample size determination. It was determined on the basis of similar existing studies which have included between 30 and 105 CTAs [START_REF] Sawicki | Computed Tomography Perfusion is a Useful Adjunct to Computed Tomography Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF][START_REF] Frampas | CT angiography for brain death diagnosis[END_REF][START_REF] Welschehold | Detection of intracranial circulatory arrest in brain death using cranial CT-angiography[END_REF]19,[START_REF] Welschehold | Computed tomographic angiography as a useful adjunct in the diagnosis of brain death[END_REF][START_REF] Macdonald | The Role of Neuroimaging in the Determination of Brain Death[END_REF][START_REF] Sawicki | CT Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF]. We also considered a sample size superior to thirty to allow parametric tests. We reported categorical variables as absolute frequencies and proportions and continuous variables as medians and interquartile ranges (IQR, 25-75 th percentile). We used Fisher's exact test and Mann-Whitney test for comparisons between two groups. A p-value below 0.05 was considered for statistical significance. The diagnosis performance of each index test was estimated using sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), accuracy, Youden's index and interobserver agreement, considering the 4-score as the reference. We used discriminant linear analysis to compute misclassification rate associated with each score. We used the Fisher exact test to compare the sensitivity of each new CTA score and the 4-score in the diagnosis of BD. An index test was considered as "positive" if no vessel was opacified and "negative" if at least one vessel was opacified.

Confidence intervals for sensitivity, specificity and accuracy were "exact" Clopper-Pearson confidence intervals [START_REF] Somerville | Exact likelihood ratio and score confidence intervals for the binomial proportion[END_REF]. Confidence intervals for the likelihood ratios and the predictive values used respectively the "Log method" and the standard logit confidence intervals [START_REF] Mercaldo | Confidence intervals for predictive values with an emphasis to case-control studies[END_REF]. Unweighted Cohen Kappa expressed inter-observer agreement. Indeterminate index test or reference standard results were excluded as were missing data. We reported the results derived from only one reviewer's interpretation (e.g., rater 1), otherwise indicated. The results pertaining to the second reviewer were captured by a high Cohen Kappa. We performed a second analysis considering the clinical diagnosis as the reference. Data were analysed using R software (version 3.3.1, 2016-06-21, R Development Core Team 2008, Vienna, Austria, http://www.R-project.org).

RESULTS

Participants

Seventy-six patients who have undergone 76 CTAs were considered for inclusion, of whom 10 cases (13.2%) were excluded. The reference standard and the index tests were performed in 66 cases/CTAs (86.8%). The reasons for exclusion were impossibility to extract brain imaging from server (6 cases), failure of apnea test (3 cases) and metal artefacts precluding interpretation (1 case). A true positive CTA was present in 59 cases (89.4%), leaving 7 cases (10.6%) in the inconclusive (10.6%) according to rater 1 (Figure 1).

The median age was 59.5 years [42.3; 70] and the baseline injury was supra-tentorial in 56 cases (84.8%) and infra-tentorial in 10 cases (15.2%). The median time between clinical BD diagnosis and CTA performance was 7.1 hours [5.4; 9.3]. Fifteen patients (22.7%) received decompressive craniectomy. The most frequent admission reason was traumatic brain injury, which accounted for 27 cases (40.9%). Seven patients (10.6%) suffered from anoxic encephalopathy (Table 1). There were significantly more patients with craniectomy in the inconclusive subgroup than in the conclusive subgroup (respectively 5 out of 7 [71.4%] versus 10 out of 59 [16.9%], p-value = 0.005). There was no significant difference between these subgroups regarding age, time between clinical diagnosis and CTA performance, proportion of infra-tentorial injury and mechanism of injury (Table 2).

Tests results when considering the 4-score as the reference

SPVs were observed in all patients despite intracranial hypertension (Figure 2). In the overall cohort, 3 out of 4 scores exhibited substantial inter-observer agreement: the 4-point score (0.77 [0.53; 1]), the Toulouse score (0.77 [0.53; 1]) and the 7-point score (0.74 [0.6; 0.9]). The sensitivity of all index tests differed significantly from that of the 4-score. The Toulouse score was associated with the highest PPV (100%). It also yielded the highest levels of specificity (100% [63.1; 100]); accuracy (97% [89.5; 99.6]) and the highest Youden's index (0.97). The 7-point score yielded the highest NPV (88.2% [65.4; 96.8]) but did not reach the performance of the Toulouse score when considering the specificity, the accuracy and the Youden's index (Table 3 and Figure 3). ) and the best Youden's index (0.9). The Toulouse score was associated with the least misclassification rate both in the overall cohort (3.03%) and in patients receiving craniectomy (6.67%) (Table 4 and Figure 4).

Tests results when considering clinical examination as the reference

In the overall cohort, the sensitivity of the venous-score was the highest and differed significantly from that of the 4-score (92.4 [83.2; 97.5] vs. 89.4% [79.4; 95.6], respectively, p-value = 0.007). The venous score displayed the highest sensitivity in the craniectomy subgroup but the difference with the 4-score failed to reach statistical significance (80% [51.9; 95.7] versus 66.7 [38.4; 88.2], p-value = 0.24) (Table S1 in the Supplementary Appendix).

Based upon the worst performance reported either by anyone of the raters, non-opacification of both SPVs was observed in 62 cases (93.9%) in the overall cohort. Both SPVs were non-opacified in at least 5 out of 7 cases (71.4%) in the inconclusive subgroup and in at least 13 out of 15 cases (86.7%) in the craniectomy subgroup. Non-opacification of ICVs was observed in 64 cases (97%) in the overall cohort, in 5 cases (71.4%) in the inconclusive subgroup in 14 cases (93.3%) in the craniectomy subgroup (Table S2 and Figure S1 in the Supplementary Appendix).

DISCUSSION

Our main result is that a score based on supra-tentorial arteries (cortical segment of MCA on both sides) and infra-tentorial veins (SPV on both sides) performed very well for BD confirmation even in the presence of decompressive craniectomy. Hence, the Toulouse score yielded a 100% PPV when compared to the 4-score, which means that all patients diagnosed as brain-dead by the Toulouse score had this diagnosis confirmed by the reference, even in the craniectomy subgroup. It was also associated with a substantial observer agreement and the least misclassification rate among the index tests both in the overall cohort (3.03%) and in patients receiving craniectomy (6.67%). The 7-score provided an advantage over the Toulouse score regarding NPV but did not perform alike regarding other criteria and is less feasible owing to a greater number of items than the Toulouse score. When compared to clinical examination, a score combining both SPVs and both ICVs, namely the venous score, yielded the highest sensitivity (92.4% [83.2; 97.5]) among all tests including the standard (89.4% [79.4; 95.6]) but this seeming advantage was neutralized by a weaker observer agreement than the Toulouse score. Moreover, the SPVs and the ICVs were non-opacified in merely the same manner (93.9% vs. 97%, respectively).

We could not demonstrate an advantage of the Toulouse score over the 4-score since we considered the 4-score as the reference. We could not compute specificity when considering clinical examination as the reference since we did not include any comatose patient not meeting clinical BD criteria. Though, this scenario may never be encountered clinically because clinical BD criteria are the trigger for ancillary tests. The timing of CTA varied among patients owing to the retrospective design, the fact that may have confounded sensitivity when considering clinical examination as the standard.

However, CTA timing varied among close boundaries (median time, 7.1h [5.4; 9.3]) and was not associated with inconclusive results. Our results need to be confirmed because of the relatively smallalthough similar to existing studies -size of both the overall cohort and the craniectomy subgroup (15 patients). We provided here detailed data to compute variance of each psychometric tool and hence size determination of further studies. The varying SPVs positions and the fact that SPVs could exhibit hypoplasia or lack of visibility may preclude their widespread use especially by non-specialist radiologists. Yet, Marchand et al. [19] showed in 43 control patients constant visibility of SPVs, the fact that we also noticed but this result may have been influenced by the small sample size. Eventually, the low rate of exclusion (e.g., 13.2%) and the fact that all patients had complete brainstem examination including apnea testing may have contributed to reduce the selection bias and to guarantee the homogeneity of prospectively-entered data. However, one should keep in mind that in a trauma centre, some patients may have facial trauma precluding pupil's examination and therefore complete brainstem evaluation.

We gave here evidence to support the noninferiority of the Toulouse score when compared to the 4-score, based upon a 100% PPV, a misclassification rate of 3.03% in the overall cohort and a substantial observer agreement. When considering clinical diagnosis as the reference, the sensitivity of the Toulouse score and the 4-score were nearly the same (e.g., 86.4% [75.7; 93.6] and 89.4% [79.4; 95.6], respectively) and much more importantly had their confidence intervals overlapping suggesting close performance. Moreover, the Toulouse score was the only test that combined a high level of sensitivity and a substantial observer agreement. Marchand et al. [19] reported a 95.2% SPVs'nonopacification rate (4 cases with persistent opacification out of 83 cases) which is consistent with our findings (e.g., 93.9%). Our venous score displayed a 92.4% sensitivity [83.2; 97.5] which is close to the 95% sensitivity cited by Marchand et al [19]. In the available literature, CTA studies were reviewed by two [START_REF] Frampas | CT angiography for brain death diagnosis[END_REF][START_REF] Welschehold | Detection of intracranial circulatory arrest in brain death using cranial CT-angiography[END_REF]19] or three radiologists [START_REF] Orban | Confirmation of brain death diagnosis: A study on French practice[END_REF] but observer agreement has never been computed except in the study by MacDonald et al. [START_REF] Macdonald | The Role of Neuroimaging in the Determination of Brain Death[END_REF] who considered clinical examination as the standard and reported a Cohen Kappa value of 1 (confidence interval not provided) versus 0.77 [0.53 ; 1] in our study. We therefore have confirmed here that CTA provides at least a substantial observer agreement.

We found a sensitivity of 89.4% [79.4 ; 95.6] which is higher than the reported sensitivity of 59.1% by MacDonald et al. [START_REF] Macdonald | The Role of Neuroimaging in the Determination of Brain Death[END_REF]. This difference may be explained by a higher median time between clinical BD and CTA in our study (7.1 h [5.4; 9.3]) than in the study by MacDonald et al. (2.5 h) given that CTA sensitivity increases over time [START_REF] Kerhuel | The optimal time between clinical brain death diagnosis and confirmation using CT angiography: a retrospective study[END_REF][START_REF] Sawicki | CT Angiography in the Diagnosis of Brain Death[END_REF][START_REF] Flowers | Persistence of cerebral blood flow after brain death[END_REF]. Welschehold et al. [START_REF] Welschehold | Computed tomographic angiography as a useful adjunct in the diagnosis of brain death[END_REF] has reported sensitivity and specificity in a prospective cohort included 30 cases. Recently, Garret et al. [START_REF] Garrett | Computed tomography angiography as a confirmatory test for the diagnosis of brain death[END_REF] has studied CTA performance using clinical criteria alone or clinical criteria and cerebral angiography as reference standard to compute sensitivity, specificity, PPV and NPV of CTA. Our study dissented from this latter since we used a different reference standard. Moreover, the present study includes a larger cohort and a more extended psychometric assessment than Garret et al. [START_REF] Wijdicks | Pronouncing brain death: Contemporary practice and safety of the apnea test[END_REF]. The other strength of our study is that the reference standard and the index tests were performed at the same time ruling out the potential effect of time on vessels filling. Another valuable aspect in the design was that each radiologist was blinded to patient clinical state and to the other radiologist's interpretation. This was not performed in comparable study previously published [START_REF] Brasil | Role of computed tomography angiography and perfusion tomography in diagnosing brain death: A systematic review[END_REF]. Finally, we confirmed here that CTA lacks sensitivity in BD confirmation [START_REF] Garrett | Computed tomography angiography as a confirmatory test for the diagnosis of brain death[END_REF], the fact that justifies recent assessment of other ancillary tests like magnetic resonance imaging [START_REF] Peckham | Low b-value diffusion weighted imaging is promising in the diagnosis of brain death and hypoxic-ischemic injury secondary to cardiopulmonary arrest[END_REF] and computed tomography perfusion.

These results and the fact that SPVs draw off blood from the brainstem provide rational for a further prospective comparison of the diagnosis performance of the Toulouse score and the 4-score.

Our results may add some arguments to consider infra-tentorial veins non-opacification as an adjunct to the diagnosis especially in conditions like decompressive craniectomy, ventricular drains, or skull defect. These latter may stand for a large proportion of patients in an expert trauma center.

CONCLUSION

Within the limitation of a retrospective study, we demonstrated the noninferiority of a revised score including supra-tentorial arteries and infra-tentorial veins opacification on CTA for BD confirmation when considering the 4-score as the reference. The proposed Toulouse score displayed strong diagnosis performance even in the presence of decompressive craniectomy, paving the way toward considering SPVs for BD confirmation using CTA. Abbreviations: CI: confidence interval, %: percent, N/A: not applicable owing to the division by zero.

Characteristics

  In patients receiving craniectomy, 3 out of 4 scores exhibited substantial inter-observer agreement: the 4-point score (0.73 [0.39; 1]), the Toulouse score (0.86 [0.6; 1]) and the 7-point score (0.7 [0.3; 1]). The Toulouse score and the 7-point score yielded the highest PPV (100%) and specificity (100% [47.8; 100]). The Toulouse score yielded the highest NPV (83.3% [43.8; 97]) as well as the best accuracy (93.3% [68.1; 100]

Figure 1 :

 1 Figure 1: Flow diagram.

Figure 2 :

 2 Figure 2: CT angiography in two patients meeting clinical brain death criteria.

Figure 3 :

 3 Figure 3: Diagnosis performance of radiological scores in the overall cohort (n= 66 cases) when considering the 4-score as the reference.

Figure 4 :

 4 Figure 4: Diagnosis performance of radiological scores in the craniectomy subgroup when considering the 4-score as the reference (n= 15 cases).

Figure 1 :

 1 Figure 1: Flow diagram.

Figure 2 :

 2 Figure 2: CT angiography in two patients meeting clinical brain death criteria. Panel A: Non-opacification of superior petrosal veins in a patient with decompressive craniectomy. The right perimesencephalic hyperdensity is due to a subarachnoid hemorrhage already present on the non-contrast-enhanced phase. Panel B: Opacification of cortical segment of the right middle cerebral artery (white arrow) in the same patient. Panel C: Opacification of the right and left superior petrosal veins (white arrows) in another patient. The veins are captured on two different slides because they exhibit an asymmetry.

Figure 3 :

 3 Figure 3: Diagnosis performance of radiological scores in the overall cohort (n= 66 cases) when considering the 4-score as the reference. Results are pertaining to the same rater except unweighted Cohen Kappa by definition. White lines indicate confidence intervals.

Figure 4 :

 4 Figure 4: Diagnosis performance of radiological scores in the craniectomy subgroup when considering the 4-score as the reference (n= 15 cases). Results are pertaining to rater 1's reviewing except unweighted Cohen Kappa by definition. White lines indicate confidence intervals. *Confidence interval is not shown because of negative inferior confidence boundary owing to the fact that observed agreement is inferior to chance agreement.

Table 1 : Demographics and clinical characteristics (n= 66 cases, otherwise indicated).

 1 Categorical variables are reported as absolute frequency (proportions) and continuous variables as median [interquartile range, 25-75 th percentile].* One case excluded because of missing data. ** Three cases excluded because of lack of either time of apnea testing or time of imaging performance.

	Observed data

Table 2 : Comparison between the conclusive and the inconclusive subgroup (n = 66 cases).

 2

	Results are pertaining to rater 1's interpretation. The computed tomography angiography was
	considered as "positive" and confirming BD if the 4-point non-opacification score was equal to zero
	and "negative" if not, defining conclusive and inconclusive subgroups, respectively. Categorical
	variables are reported as absolute frequency (proportions). Continuous variables are reported as
	medians [interquartile range, 25-75 th percentile] Abbreviations: IQR: interquartile range, BD: brain
	death, CTA: computed tomography angiography. *Mann-Whitney test, **Fisher's Exact test for count
	data? °Sum of percentage exceed 100% in the inconclusive subgroup owing to rounding.

Table 3 : Diagnosis performance of radiological scores when considering the 4-score as the reference (n= 66 patients).

 3 Results are pertaining to rater 1's reviewing except unweighted Cohen Kappa by definition. We used linear discriminant analysis to compute misclassification rate.

Acknowledgements: not applicable.

This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.