MD Pr Yann Neuzillet
email: y.neuzillet@hopital-foch.org

Keywords: Cancer de la vessie, Épidémiologie, Pathologie, Personne âgé, Pronostic Bladder cancer, Elderly, Epidemiology, Pathology, Prognosis

Spécificités épidémiologiques, pathologiques et pronostiques du cancer de la vessie chez les patients âgés.

Epidemiological, pathological and prognostic characteristics of bladder cancer in elderly patients.

Introduction :

Le cancer de la vessie est principalement un cancer du sujet âgé. Le principal carcinogène en France dans le cancer de la vessie est le tabac. [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]. L'augmentation de l'espérance de vie est associée à une augmentation de l'exposition aux carcinogènes et donc à la probabilité d'accumuler des anomalies moléculaires conduisant à une cellule cancéreuse. De plus le vieillissement s'accompagne d'une diminution de l'efficacité des mécanismes de réparation de l'ADN [START_REF] Hoeijmakers | DNA damage, aging, and cancer[END_REF] et à une immunosénescence [START_REF] Hurez | Considerations for successful cancer immunotherapy in aged hosts[END_REF].

L'objectif de cette analyse de la littérature a été de définir et d'expliquer des différences épidémiologiques, pathologiques et pronostiques du cancer de la vessie chez les patients âgés.

Méthode :

Les données sur la carcinogénèse, l'épidémiologie et le pronostic du cancer de la vessie chez les patients âgés ont été recherchées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : « bladder cancer » ; « carcinogenesis » ; « elderly » ; « epidemiology » ; « prognosis ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue publications (anglais/français) pertinence par rapport au sujet traité et date de publications. Ainsi, 1159 articles ont été revus et 55 ont été sélectionnés.

Résultats :

Epidémiologie du cancer de la vessie chez les patients âgés : les raisons d'une augmentation de l'incidence.

Le cancer de la vessie est la conséquence d'une exposition de l'urothélium à des carcinogènes dans 7 cas sur 10. De par son association à la durée de l'exposition aux carcinogènes, notamment du tabac, l'âge est le principal facteur associé au risque de cancer de la vessie. Même après cessation de l'exposition, les mécanismes de cancérogénèse à type de dérégulation du cycle cellulaire qui ont été initiés et continuent de favoriser De nombreuses études épidémiologiques ont montré une forte corrélation entre le tabagisme et le développement de cancer de vessie, avec une relation dose-effet [START_REF] Zeegers | The association between smoking, beverage consumption, diet and bladder cancer: a systematic literature review[END_REF]. Le risque relatif a augmenté avec la consommation de cigarettes (en paquets-années) et a varié entre 2 et 10 selon les études [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]. Au moins 43 substances reconnues comme étant carcinogènes chez l'animal ont été retrouvées dans le tabac [START_REF] Phillips | DNA adducts in human tissues: biomarkers of exposure to carcinogens in tobacco smoke[END_REF]. Le mécanisme précis de la carcinogenèse vésicale par le tabac reste indéterminé mais est assurément polymorphe. En effet, des facteurs génétiques modulent le risque de tumeur de vessie chez les fumeurs. La susceptibilité génétique individuelle confére une sensibilité ou une résistance particulière au cancer de la vessie pour une même exposition. Des perturbations de la balance entre activation et détoxication ont pu ainsi expliquer les variations individuelles dans les réponses aux expositions aux carcinogènes [START_REF] Kannio | A molecular and epidemiological study on bladder cancer: p53 mutations, tobacco smoking, and occupational exposure to asbestos[END_REF]. Ces facteurs génétiques, innés, n'ont pas de variation en fréquence attendue dans le futur. En revanche, l'évolution de la consommation de tabac, principal facteur favorisant la cancérogénèse urothéliale, prédit une incidence croissante du cancer de la vessie chez les patients âgés dans les deux prochaines décennies. D'autres facteurs environnementaux ont été associés à une augmentation du risque de développement d'un cancer de la vessie. Les techniques de désinfection de l'eau de boisson utilisant le chlore ont été associé à une risque relatif de 1,7 à 3,1 vis à vis du cancer de la vessie [START_REF] Boorman | Drinking water disinfection byproducts: review and approach to toxicity evaluation[END_REF]. L'exposition à l'arsenic par l'eau de boisson, l'usage professionnel de certains herbicides (acide diméthylarsinique), ou le traitement de certaines leucémies et lymphomes (trioxide d'arsenic) ont été incriminés dans la carcinogenèse urothéliale [START_REF] Guo | Arsenic in drinking water and incidence of urinary cancers[END_REF]. Certains secteurs d'activités professionnelles ont été rapporté comme exposant à un risque accru de cancer de la vessie, notamment ceux utilisant les hydrocarbures aromatiques polycycliques (production d'aluminium, de coke, de fer et d'acier mais aussi l'exposition aux gaz d'échappement des machines diesel), les amines aromatiques (industrie du caoutchouc, des colorants, notamment textiles, chimie et utilisateur de pesticides) et les nitrosamines (huiles minérales, exposition au tabac) [START_REF] Burger | Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer[END_REF]. La prévention de ces risques par la réglementation Française a considérablement réduit leurs influences épidémiologiques sur le territoire [START_REF] Carles | Occupational cancers: Risks and prevention[END_REF].

Toutefois, eu égard au délai entre l'exposition et la survenue du cancer de la vessie estimé proportions de TVNIM vs. TVIM de 71,3% vs. 28,7% et de 51,0% vs. 32,4% chez les patients de plus de 85 ans contre 77,5% vs. 22,5% et 67,6% vs. 24,4% chez les patients de 65-75 ans [START_REF] Prout Gr | Age and comorbidity impact surgical therapy in older bladder carcinoma patients: a population-based study[END_REF][START_REF] Konety | Factors influencing aggressive therapy for bladder cancer: an analysis of data from the SEER program[END_REF]. L'augmentation de la proportion des TVIM au moment du diagnostic chez les patients de plus de 85 ans peut avoir plusieurs explications putatives :

-Le vieillissement favorise l'exposition de l'urothélium aux carcinogènes. Outre le temps de latence vis-à-vis de l'effet des carcinogènes augmentant proportionnellement avec la durée de vie, le vieillissement s'accompagne de 4 phénomènes qui, conjointement, favorisent la carcinogénèse vésicale.

Premièrement, l'absorption des carcinogènes inhalés augmente avec l'âge [START_REF] Recio | Parameters affecting the mutagenic activity of cigarette smokers' urine[END_REF]. La modification de la perméabilité de la diffusion alvéolo-sanguine a été corrélé à l'âge et expliquée par une réduction de la surface de la barrière alvéolo-sanguine globale [START_REF] Braga | Age-related reduction in 99Tcm-DTPA alveolar-capillary clearance in normal humans[END_REF].

Deuxièmement, la capacité de détoxification des carcinogènes diminue avec l'âge [START_REF] Anisimov | Carcinogenesis and aging[END_REF]. Les fonctions hépatiques d'oxydation, réduction, hydrolyse et de conjugaison des carcinogènes aboutissant en leur transformation en substances hydrosoluble diminuent avec l'âge [START_REF] Schmucker | Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease ?[END_REF].

Troisièmement, la sensation de soif et l'hydratation subséquente diminue avec l'âge [START_REF] Kenney | Influence of age on thirst and fluid intake[END_REF]. Il en résulte une augmentation des concentrations urinaires en carcinogènes favorisant la carcinogénèse urothéliale [START_REF] Birnbaum | Age-related changes in carcinogen metabolism[END_REF].

Enfin, la prévalence des pathologies altérant la vidange vésicale augmente avec l'âge.

Le retentissement mictionnel de l'hypertrophie bénigne de prostate chez les hommes [START_REF] Egan | The Epidemiology of Benign Prostatic Hyperplasia Associated with Lower Urinary Tract Symptoms: Prevalence and Incident Rates[END_REF] et des prolapsus génitaux chez la femme [START_REF] Pillalamarri | The prevalence of microscopic hematuria in a cohort of women with pelvic organ prolapse[END_REF] engendre une stase urinaire chronique qui s'associe à une augmentation du temps de contact des carcinogènes avec l'urothélium, favorisant là encore sa carcinogénèse. Au total, les conséquences du vieillissement sur le métabolisme et l'élimination urinaire des carcinogènes doit conduire à accentuer l'effort mené sur le sevrage tabagique des patients âgés, à favoriser une hydratation régulière et une vidange vésicale complète.

-La biologie du cancer de la vessie serait différente chez le patient âgé. L'étude de l'association entre l'âge des patients et les différents sous-types moléculaires de tumeurs de vessie dans les classifications de Baylor, UNC, CIT-Curie, MDA, Lund et TCGA sur un total de 1750 patients a uniquement fait apparaître une fréquence accrue de tumeurs luminales non-spécifié chez les patients de plus de 80 ans [26]. Il n'y a donc pas d'argument en faveur d'un cancer de la vessie du sujet âgé individualisable sur le plan moléculaire.

Toutefois, les phénomènes moléculaires de sénescence cellulaire ont été rapportés par de nombreuses études fondamentales comme partageant des altérations communes à la cancérogénèse vésicale [START_REF] Falandry | Biology of cancer and aging: a complex association with cellular senescence[END_REF]. Ces altérations concernent la régulation de longueur des télomères de l'ADN, la réparation de l'ADN, les modulations épigénétiques de l'expression de l'ADN, les voies de régulation du métabolisme cellulaire, de la dégradation protéiques, du stress oxydatif et de la sénescence cellulaires [START_REF] Kubben | Shared molecular and cellular mechanisms of premature ageing and ageing-associated diseases[END_REF]. Ainsi, la sénescence cellulaire et la cancérogénèse vésicale dépendant du temps écoulé, pourraient se potentialiser et aboutir à des tumeurs plus agressives chez les patients âgés. -Le diagnostic des cancers de la vessie chez les patients âgés serait fait plus tardivement. Les recommandations des sociétés savantes concernant les modalités diagnostiques du cancer de la vessie, fait dans 80% des cas dans le cadre de l'exploration d'une hématurie, ne diffèrent pas en fonction de l'âge des patients [START_REF] Rouprêt | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : tumeurs de la vessie[END_REF][START_REF] Babjuk | EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016[END_REF]. Toutefois, l'analyse du registre SEER par Hollenbeck et al. a montré que chez 29 740 patients chez qui le diagnostic de cancer de la vessie a été porté suite à une hématurie entre 1992 et 2002, les patients âgés de 80-84 ans et de plus de 85 ans avaient plus fréquemment des délais diagnostiques plus longs [START_REF] Hollenbeck | Delays in diagnosis and bladder cancer mortality[END_REF]. Deux facteurs expliquent une prise en considération de l'hématurie pouvant conduire à un retard au diagnostic du cancer de la vessie chez les patients âgés. Le premier de ces facteurs est la prescription fréquente dans la population âgée d'anti-agrégants ou anticoagulants. Une étude de cohorte menée chez 2 518 064 résidents de l'Ontario a montré que ces traitements sont plus fréquents chez les patients les plus âgés et s'accompagne d'un risque plus fréquent d'hématurie [START_REF] Wallis | Association Between Use of Antithrombotic Medication and Hematuria-Related Complications[END_REF]. La revue systématique de la littérature faite par Bhatt et al. colligeant 114 073 patients traités par antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants a rapporté une augmentation de la prévalence de l'hématurie macroscopique chez ces patients [START_REF] Bhatt | Incidence of Visible Hematuria Among Antithrombotic Agents: A Systematic Review of Over 175,000 Patients[END_REF]. Parallèlement, l'étude de Yu et al. rapportant les conclusions des explorations menées chez 5 833 patients hématuriques dont 3 798 étaient traités par anticoagulants a montré que la fréquence des cancers de la vessie était plus élevée chez les patients recevant un anticoagulant, sans établir de lien de causalité, et chez les patients de plus de 75 ans [START_REF] Yu | Clinical Significance of Hematuria in Atrial Fibrillation With Oral Anticoagulation Therapy[END_REF]. L'American college of physicians recommande ainsi de ne pas interpréter une hématurie comme conséquence d'un traitement antiagrégant ou anticoagulant mais de rechercher systématiquement une cause, notamment tumorale [START_REF] Nielsen | High Value Care Task Force of the American College of Physicians. Hematuria as a Marker of Occult Urinary Tract Cancer: Advice for High-Value Care From the American College of Physicians[END_REF]. C'est là qu'intervient le second facteur de la prise en considération de l'hématurie moins importante chez les patients âgés : les causes bénignes d'hématurie. La prévalence des causes bénignes d'hématurie augmente avec l'âge, concernant principalement l'hypertrophie bénigne de prostate chez les hommes [START_REF] Egan | The Epidemiology of Benign Prostatic Hyperplasia Associated with Lower Urinary Tract Symptoms: Prevalence and Incident Rates[END_REF], des prolapsus génitaux chez la femme [START_REF] Pillalamarri | The prevalence of microscopic hematuria in a cohort of women with pelvic organ prolapse[END_REF] et des infections urinaires pour les deux sexes [START_REF] Tandogdu | Global epidemiology of urinary tract infections[END_REF]. L'American College of Physicians recommande de pratiquer les explorations à la recherche d'une tumeur urologique en cas d'hématurie en l'absence de cause bénigne démontrée [START_REF] Nielsen | High Value Care Task Force of the American College of Physicians. Hematuria as a Marker of Occult Urinary Tract Cancer: Advice for High-Value Care From the American College of Physicians[END_REF]. Du fait de la coïncidence fréquente de pathologie urologique bénigne chez les patients âgés, ceux-ci sont plus à risque de ne pas se voir proposer les explorations nécessaires, notamment endoscopiques, pour le diagnostic de cancer de la vessie.

L'utilisation de la cytologie urinaire dans l'évaluation initiale d'un patient hématurique fait l'objet de controverse : l'American College of Physicians ne la recommande pas ; les sociétés savantes urologiques (AFU et EAU) recommandent l'utilisation de la cytologie urinaire pour l'évaluation étiologique mais de façon optionnelle, en précisant qu'elle ne peut se substituer à la cystoscopie [START_REF] Rouprêt | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : tumeurs de la vessie[END_REF][START_REF] Babjuk | EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016[END_REF].

-Au total, le risque de retard diagnostic de cancer de la vessie en cas d'hématurie chez le patient âgé doit conduire à utiliser la cystoscopie et la cytologie urinaire, même lorsqu'une cause bénigne est présumée.

Pronostic du cancer de la vessie chez les patients âgés.

Le pronostic du cancer de la vessie dépend de facteurs anatomo-cliniques, au premier rang desquels le stade TNM [START_REF] Spiess | Bladder Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[END_REF]. La valeur pronostique graduelle de la présence de métastase, d'un envahissement ganglionnaire et du stade T du cancer de la vessie impose d'étudier les facteurs associés au pronostic des patients en fonction de leur groupe de risque :

Tumeur de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM)

En raison d'une exposition de l'urothélium aux carcinogènes favorisée par le vieillissement, de l'effet conjugué de la carcinogénèse et du vieillissement sur la biologie de la cellule urothéliale et du plus fréquent retard au diagnostic du cancer de la vessie chez les patients âgés, une association est attendue entre l'augmentation de l'âge et un pronostic défavorable des TVNIM. L'analyse du devenir de 1062 patient traité par BCG pour une TVNIM entre février 1990 et mai 1999 a permis au Club Urologica Español de Tratamiento Oncologico (CUETO) d'incriminer l'âge supérieur à 70 ans comme étant un facteur pronostique péjoratif, associé aux risques de récidive et de progression indépendamment des autres facteurs pronostiques des TVNIM que sont le stade, le grade, la multifocalité, l'antériorité de TVNIM et la présence associée de carcinome in situ [START_REF] Fernandez-Gomez | Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model[END_REF]. Dans la classification établie par l'EORTC à partir de données de 2596 patients inclus dans 7 essais cliniques, l'âge n'a pas été retrouvé comme un facteur associé à la récidive ou à la progression des TVNIM [START_REF] Sylvester | Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[END_REF]. La revue systématique des données publiées concernant 15 215 TVNIM à haut risque a montré que l'âge était un facteur significativement associé au risque de progression [START_REF] Martin-Doyle | Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade t1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients[END_REF]. Toutefois, le hasard ratio de l'association à l'âge était de 1,32 (intervalle de confiance 95% = [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]58]) alors qu'il était de 1,40 [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]84] pour la multifocalité, 1,40 [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]73] pour le genre féminin, 1,66 [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]98] pour la taille tumorale, 1,78 [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF][START_REF] Birnbaum | Age-related changes in carcinogen metabolism[END_REF] pour l'absence de BCGthérapie d'induction, 2,07 [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]90] pour la présence de CIS, 3,55 [START_REF] Cohen | Epidemiology and etiology of bladder cancer[END_REF]56] pour l'envahissement lympho-vasculaire et 3,34 [START_REF] Hoeijmakers | DNA damage, aging, and cancer[END_REF][START_REF] Schultzel | Late age (85 years or older) peak incidence of bladder cancer[END_REF][START_REF] Cowppli-Bony | Réseau des registres de cancer Francim. Descriptive epidemiology of cancer in metropolitan France: Incidence, survival and prevalence[END_REF][START_REF] Gore | Mortality increases when radical cystectomy is delayed more than 12 weeks: results from a Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare analysis[END_REF] pour le stade T1b/c. De tous ces critères définissant les TVNIM à très haut risque, l'âge était statistiquement le moins significatif.

Le caractère pronostique de l'absence de réalisation d'une BCG thérapie d'induction rapporté par Martin-Doyles et al. est un élément important à prendre en considération en ce sens qu'il est modifiable, ne dépendant pas intrinsèquement des caractéristiques du cancer de la vessie [START_REF] Martin-Doyle | Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade t1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients[END_REF]. L'étude des pratiques a montré que les urologues sont moins enclins à proposer une BCG thérapie chez les patients plus âgés principalement par crainte des effets secondaires et de leurs conséquences sur l'état général de patients fragiles [START_REF] Witjes | Current clinical practice gaps in the treatment of intermediate-and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) with emphasis on the use of bacillus Calmette-Guérin (BCG): results of an international individual patient data survey (IPDS)[END_REF].

Au total, le pronostic des TVNIM des patients âgés est rapporté comme étant plus péjoratif en raison d'une prise en charge altérée des patients, avec un diagnostic retardé et une sous-utilisation de la BCG-thérapie.

Tumeur de vessie infiltrant le muscle (TVIM)

Dans la population générale, au moment du diagnostic, 70% des tumeurs sont à un stade superficiel (tumeur de vessie n'infiltrant pas le muscle -TVNIM), 25% à un stade invasif (tumeur de vessie infiltrant le muscle -TVIM) et 5% sont à un stade métastatique [START_REF] Remontet | Cancer incidence and mortality in France over the period 1978-2000[END_REF]. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la proportion des TVIM est plus élevée, aux alentours de 40% [START_REF] Bolenz | Management of elderly patients with urothelial carcinoma of the bladder: guideline concordance and predictors of overall survival[END_REF].

Le pronostic des tumeurs de vessie est plus péjoratif chez les patients âgés [START_REF] Nielsen | Advanced age is associated with poorer bladder cancer-specific survival in patients treated with radical cystectomy[END_REF][START_REF] Resorlu | The prognostic significance of advanced age in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy[END_REF].

La mortalité spécifique est augmentée d'une part, par un diagnostic retardé, et d'autre part, par un accès plus restreint à la chirurgie curatrice [START_REF] Prout Gr | Age and comorbidity impact surgical therapy in older bladder carcinoma patients: a population-based study[END_REF][START_REF] Shariat | The effect of age and gender on bladder cancer: a critical review of the literature[END_REF]. Cette explication est soutenue par les données sur l'importance pronostique du délai entre le diagnostic et la cystectomie [START_REF] Gore | Mortality increases when radical cystectomy is delayed more than 12 weeks: results from a Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare analysis[END_REF]. Le score pronostic COBRA établie à partir des données cliniques et de survie spécifique à 5 ans d'une cohorte de 14 828 patients du registre SEER traités par cystectomie totale avec curage ganglionnaire entre 1988 et 2013 prend en compte l'âge ≥ 80 ans comme un facteur de mauvais pronostic [START_REF] Welty | The Cancer of the Bladder Risk Assessment (COBRA) score: Estimating mortality after radical cystectomy[END_REF].

  l'accumulation d'altérations génétiques. De ce fait, plus le patient vit longtemps, plus il est à risque de développer un cancer de la vessie. Le pic d'incidence était rapporté à 85 ans dans l'étude de Schultzel M et al. publiée en 2008 portant sur plus de 55 000 cas collectés dans le registre californien du cancer entre 1998 et 2004 [4]. En France, les données collectées dans la base commune des registres du réseau Francim hébergée dans le service de biostatistique des Hospices civils de Lyon (conténant les données de 21 registres) disponibles jusqu'en 2013 pour le cancer de la vessie rapportaient un âge médian au diagnostic de 74 ans chez l'homme et 79 ans chez la femme [5]. Les données épidémiologiques françaises produites en 2017 par l'Institut de veille sanitaire (InVS) rapportaient une projection d'incidence calculée à 13 338 nouveaux cas par an (10 684 chez des hommes et 2 654 chez des femmes) [6]. Le cancer de la vessie se situait ainsi au quatrième rang des tumeurs les plus fréquentes chez l'homme et au 12 e rang chez la femme. L'évolution de l'incidence rapportée par l'InVS a différé chez l'homme, où elle a diminué de 0,4 % par an entre 1980 et 2012, et de 1,4 % par an entre 2005 et 2012 et chez la femme, où elle a diminué également de 0,4 % par an entre 1980 et 2012, mais a augmenté de 0,9 % par an entre 2005 et 2012. En cela, l'évolution d'incidence concorde avec la diminution continue de la consommation de tabac observée chez les hommes par le Baromètre Santé, réalisé régulièrement par l'Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes) en France depuis 1974 [6]. Entre 1974 et 2016, le pourcentage des hommes fumeurs en France est passé de 58% à 33% [7]. En revanche, la consommation reste stable chez les femmes pour la même période avec environ un quart de fumeuse. Si l'on regarde par tranche d'âge on observe chez les femmes de 45-54 ans et 55-64 ans, une augmentation de la consommation passant de 21,5% à 29,3% et de 11,0% à 21,1% respectivement entre 2000 et 2016.

  entre 20 et 40 ans, ces facteurs de risques demeureront une cause de cas supplémentaires de cancer de la vessie dans les prochaines années. La prévalence totale, correspondant au nombre de personnes atteintes ou ayant été atteintes d'un cancer de la vessie et vivantes à cette date, quelle que soit l'antériorité du diagnostic, a été estimée en 2008 par l'InVS à 92 172 personnes, dont 78 441 hommes et 13 731 femmes [6]. Le nombre de décès rapportés au cancer de la vessie en France en 2017 était de 5 013 en France. Plus de 8 décès sur 10 (83 % chez l'homme, et 89 % chez la femme), sont survenus chez des personnes âgées de 65 ans ou plus et la moitié des décès sont survenus chez des personnes âgées de 80 ans et plus. Les données du réseau Francim rapportaient en 2013 un âge médian au décès de 78 ans chez l'homme et de 83 ans chez la femme. Au total, les données épidémiologiques concernant le cancer de la vessie indiquent qu'il s'agit d'un cancer de la personne âgée, principalement consommatrice ou ancienne consommatrice de tabac et présentant donc fréquemment des comorbidités notamment cadio-vasculaires associées à cette consommation. En conséquence, les projections concernant l'incidence du cancer de la vessie retenue par Institut National du Cancer (INCa) vont dans le sens de la poursuite de l'évolution récente observée pour l'incidence et la mortalité. Il est donc fortement probable d'observer dans les quinze prochaines années une augmentation de la prévalence du cancer de la vessie en rapport avec le vieillissement de la population française où les classes d'âge qui vont atteindre l'âge médian du diagnostic ont une consommation de tabac plus importante que celle de leurs ainés. Pathologie du cancer de la vessie chez les patients âgés. Lors du diagnostic de cancer de la vessie, la distribution des cancers de la vessie par stade a été rapportée comme différente en fonction de l'âge. A partir des données du registre américain SEER totalisant 154 164 nouveaux cancers de la vessie diagnostiqués entre 1988 et 2006, Nieslen et al. ont décrit une proportion de TVNIM Ta, T1, Tis et de TVNIM de respectivement 49% vs 38%, 17% vs 27%, 11% vs 8% et 23% vs 27% chez les patients de 55-84 ans vs ≥85 ans [15]. Deux autres études intercurrentes menées précédemment sur le même registre SEER par Prout et al. et Konety et al. rapportaient respectivement des

L

  'instabilité génétique accrue consécutive aux mécanismes de carcinogénèse urothéliale et au vieillissement se traduit au niveau moléculaire par l'expression d'épitopes antigéniques plus nombreux. Le système immunitaire veille à la suppression des cellules reconnues comme étrangères lorsqu'elles présentent de tels épitopes. Toutefois, cette veille immune dépend des performances du système immunitaire de l'hôte vis-à-vis des cellules cancéreuses. Or le vieillissement s'associe à un phénomène d'immunosénescence décrit par Pawelec en 1998 [29] qui s'accompagne de l'apparition d'un état d'inflammation chronique de bas grade appelé « inflammaging » caractérisé par un niveau accru de cytokines inflammatoire comme le TNF-alpha, l'interleukine 1ß et l'interleukine 6. Les sujets âgés sains régulent cet état inflammatoire par l'augmentation de la production de facteurs antiinflammatoires comme le TGF-ß et l'interleukine-10. Ces mécanismes peuvent être rendus déficients par des modulations épigénétiques. Ainsi, les lymphocytes T, nécessaires à l'élimination des cellules cancéreuses, se détériorent fonctionnellement avec l'âge. La fonction des lymphocytes T est régulée par les macrophages et les neutrophiles. Cependant, chez les personnes âgées, ces cellules présentent une réponse altérée aux stimuli pro-et anti-inflammatoires, ce qui est susceptible d'avoir un impact sur les réponses des lymphocytes T antitumoraux. En outre, les modifications liées à l'âge des tissus qui fournissent les neutrophiles, les cellules myéloïdes suppressives et les Tumor-Associated Macrophages (TAMs), tels que la moelle osseuse et la rate, peuvent avoir un impact sur la croissance tumorale [30]. Au total, les données disponibles ont montré que le vieillissement modifie la biologie cellulaire de la cellule tumorale et le microenvironnement tumoral de son hôte et peut altérer le pronostic du cancer de la vessie au travers d'une agressivité tumorale accrue et d'une veille immune à son égard réduite.

  Toutefois, la pondération de ce facteur est la même que celle d'un stade T2 ou d'une atteinte ganglionnaire avec une très faible densité, signifiant que le stade au moment de l'intervention est prépondérant pour sa survie spécifique. Le score établi par l'International Bladder Cancer Nomogram Consortium à partir des données de 9064 patients prend en compte l'âge comme une variable continue associée à une moindre survie spécifique à 5 ans [51]. Toutefois, là aussi, la pondération est modérée par rapport à celle des autres facteurs pronostiques pris en compte et notamment le stade avec 20 points attribués par le nomogramme en cas d'âge = 80 ans contre 50 points pour un stade pT2, 76 points pour un stade pT3 et 100 points pour un stade pT4. La TVIM chez le sujet âgé constitue donc une urgence diagnostique et thérapeutique. La méta-analyse de 42 études réalisée en 2018 par Fonteyne et al. à étudier la survie globale, la survie liée au cancer, la morbidité après traitement curatif (i.e. cystectomie totale ou radio-chimiothérapie concomitante) chez les patients âgés de plus de 70 ans comparativement aux patients moins âgés [52]. Après cystectomie totale, 19 études ont évalué la survie globale en fonction de l'âge et ont globalement montré que la survie globale diminue avec l'âge des patients (tableau 1). Le risque global de décès chez les patients de plus de 80 ans est augmenté d'un facteur (hasard ratio) allant de 1,23 à 3,22. Le risque de décès lié spécifiquement au cancer de la vessie est augmenté d'un facteur (hasard ratio) allant de 1,56 à 2,54 chez les patients de plus de 80 ans. Rappelons que ces études ne contenaient aucune variable gériatrique permettant à ce jour de mieux sélectionner les patients âgés à un traitement curatif. Au total, le pronostic des TVIM des patients âgés est rapporté comme étant plus péjoratif en raison d'une prise en charge altérée des patients, avec un diagnostic retardé et des résultats inférieurs des traitements à visée curatif avec l'âge, liés à une morbi-mortalité accrue de la cystectomie totale et à une dégradation des critères de qualité du traitement par radio-chimiothérapie concomitante afin de le rendre acceptable. L'évaluation gériatrique permet de mieux évaluer chez ces patients fragiles l'espérance de vie, le risque de morbi-mortalité post-opératoire et donc d'évaluer au mieux le bénéfice-risque pour chaque patient d'une chirurgie curatrice. Conclusion : En raison de son association au tabagisme et au délai de la tumorigénèse, le cancer de la vessie est une pathologie de la personne âgée fréquemment comorbide et sa prévalence va très probablement croître au cours de la prochaine décennie. Le vieillissement favorise la survenue et l'agressivité des cancers de la vessie. Ces derniers sont associés chez les patients âgés à une moins bonne survie globale et spécifique ainsi qu'une morbi-mortalité post opératoire plus élevée. Si l'on s'arrête à l'âge chronologique la proportion de patients ne recevant pas de traitement curatif diminue drastiquement. Il est important de rappeler dans ces études l'absence de données concernant l'autonomie des patients, les comorbidités et les syndromes gériatriques. Il est donc indispensable de proposer aux patients âgés fragiles une forme d'évaluation gériatrique afin de mieux sélectionner les patients âgés pouvant bénéficier d'un traitement curatif. L'incitation à l'arrêt de l'exposition aux carcinogènes et la recherche d'un cancer de la vessie chez les patients hématuriques ne doit pas être réduit avec l'âge avancé mais être au contraire promus d'avantage pour améliorer le pronostic. Déclaration de liens d'intérêts : YN : Consultant pour les laboratoires Sanofi-Pasteur, Merck Sharp and Dohme, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb.

Tableau 1 : Données de survie rapportée dans les études comparant par analyse multivariée le risque de décès après cystectomie totale chez les patients âgés, présentant le hasard ratio et son intervalle de confiance de 95% concernant le risque de décès par rapport au patient moins âgés [START_REF] Fonteyne | Curative Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Elderly Patients: A Systematic Review[END_REF][START_REF] Liberman | Perioperative mortality is significantly greater in septuagenarian and octogenarian patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder[END_REF][START_REF] Peyromaure | Surgical management of infiltrating bladder cancer in elderly patients[END_REF][START_REF] Madersbacher | Radical cystectomy for bladder cancer in the 70+ population: a nation-wide registry analysis of 845 patients[END_REF]


MD Pr Yann Neuzillet
email: y.neuzillet@hopital-foch.org

Keywords: Cancer du rein, Immunothérapies, Personne âgé, Thérapies ciblées Kidney cancer, Elderly, Immunotherapies, Targeted therapies

Spécificité de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé.

Specificity of the management of metastatic renal cancer in the olderpatient.

Introduction :

La prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé soulève la double question de l'efficacité et de la tolérance du traitement. Ces deux éléments sont déterminés par les essais cliniques qui aboutissent à l'enregistrement des médicaments et où les patients âgés et particulièrement ceux fragiles et comorbides sont sous-représentés [START_REF] Talarico | Enrollment of elderly patients in clinical trials for cancer drug registration: a 7-year experience by the US Food and Drug Administration[END_REF][START_REF] Scher | Under-representation of older adults in cancer registration trials: known problem, little progress[END_REF].

Les études de phase 3 qui ont permis l'enregistrement des thérapies ciblées et des immunothérapies pour le traitement du cancer du rein n'avaient pas défini de limite d'âge à l'inclusion des patients et la quasi-totalité ont inclus des patients de plus de 70-75 ans (tableau 1). Les recommandations d'usage de ces médicaments ne précisent pas d'adaptation posologique en fonction de l'âge. Toutefois, l'accumulation de comorbidités [START_REF] Gerteis | Multiple Chronic Conditions Chartbook[END_REF], des interactions médicamenteuses liées à leurs traitements [START_REF] Hanlon | Potential drug-drug and drug-disease interactions in wellfunctioning community-dwelling older adults[END_REF], et la décroissance de la fonction rénale avec l'âge [START_REF] Schmitt | Molecular mechanisms of renal aging[END_REF] rendent d'autant plus délicate la prise en charge au moment d'instaurer l'instauration d'un traitement médical par un anti-angiogénique, un inhibiteur de mTOR ou une immunothérapie systémique [START_REF] Bensalah | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : prise en charge du cancer du rein[END_REF].

L'objectif de cette analyse de la littérature a été de définir les aménagements du traitement médical par les anti-angiogéniques, les inhibiteurs de mTOR ou les immunothérapies systémiques lors de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez les patients âgés.

Méthode :

Les données sur les traitements médicaux du cancer du rein métastatique chez les patients âgés ont été recherchées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : « metastatic renal cell carcinoma » ; « elderly » ; « treatment ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue publications (anglais/français) pertinence par rapport au sujet traité et date de publications. Ainsi, 1753 articles ont été revus et 85 ont été sélectionnés.

Résultats :

Critères de sélection du traitement médical du cancer du rein chez les patients âgés.

La sélection du traitement se fait selon des critères indépendants de l'âge dépendant des conditions générales liées à l'âge et des comorbidités plus fréquentes avec l'âge. Ces critères peuvent être classés en fonction du niveau de preuve scientifique qui les sous-tendent : Le score IMDC Les études ayant évalué les traitements anti-angiogéniques [7-12, 15, 17-21, 23, 24, 26, 31-39], les inhibiteurs de mTOR [13, 14, 16, 21-23, 38, 39] et les immunothérapies systémiques [START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC)[END_REF][START_REF] Motzer | Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] dans le traitement du cancer du rein ont permis des recommandations d'utilisation [START_REF] Bensalah | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : prise en charge du cancer du rein[END_REF][START_REF] Ljungberg | European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update[END_REF] (tableau 1). Celles-ci se déterminent en premier lieu par la classification IMDC qui comporte 6 critères ( pronostiques ?) [START_REF] Heng | Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study[END_REF] :

-L'index de Karnofsky < 80%, correspondant à des patients incapables de mener une vie normale [START_REF] Karnofsky | The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer[END_REF]. L'index de Karnofsky est défini indépendamment de l'âge du patient. Il prend en compte des variables cliniques : l'autonomie, la capacité à se prendre en charge et à faire des activités seul, la nécessité de soins et la dépendance. Ces éléments sont appréciés dans l'évaluation gériatrique par les scores ADL et IADL qui précisent l'indépendance du patient au travers de sa capacité à se prendre en charge lui-même pour les activités de la vie quotidienne.

Le score G8 n'apprécie l'indépendance qu'au travers de l'item motricité.

-Un intervalle libre entre le diagnostic et le traitement systémique inférieur à un an.

-Une hémoglobinémie inférieure à la normale. La fréquence de l'anémie est plus élevée chez les patients âgés, indépendamment du cancer, estimée dans les études de registre entre 10 et 24%, et a été d'autant plus fréquemment retrouvée que les patients âgé étaient hospitalisés et dépendants, atteignant alors 40% à 47% des individus [START_REF] Stauder | Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management[END_REF]. Les étiologies de l'anémie chez les patients âgés sont multiples et comportent : o Les maladies inflammatoires chroniques [START_REF] Pawelec | Immunosenescence[END_REF].

Le performance status

Évalué par l'indice de Karnofsky [START_REF] Karnofsky | The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer[END_REF] ou le score ECOG [START_REF] Oken | Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group[END_REF], il a été un critère d'inclusion des patients dans les études évaluant le traitement systémique du cancer du rein. Il est donc légitime de questionner la reproductibilité des résultats rapportés, tant en termes d'efficacité que de tolérance, chez des patients ayant un performance status altéré.

-Les études ayant évalué les anti-angiogéniques et l'inhibiteur de mTOR en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique limitaient les inclusions aux patients ayant un score ECOG ou de Karnofsky des patients < 2 [START_REF] Motzer | Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Hutson | Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renalcell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial[END_REF][START_REF] Motzer | Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial[END_REF][START_REF] Escudier | Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study[END_REF] ou ≥ 60 [START_REF] Hudes | Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Armstrong | Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, openlabel, randomised phase 2 trial[END_REF] à 70 [START_REF] Motzer | Randomized phase II trial of sunitinib on an intermittent versus continuous dosing schedule as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | Randomized phase III trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: INTORACT trial[END_REF][START_REF] Motzer | Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] respectivement. L'étude CABOSUN, comparant le cabosantinib au sunitinib a autorisé un score ECOG ≤2 et les patients ECOG 2 ont représenté 12,7% des patients [START_REF] Choueiri | Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial[END_REF].

-Les études ayant évalué les anti-angiogéniques et l'inhibiteur de mTOR en seconde ou troisième lignes de traitement restreignaient l'inclusion des patients aux seuls ECOG < 2 [START_REF] Escudier | Phase II study of sunitinib administered in a continuous once-daily dosing regimen in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial[END_REF][START_REF] Hutson | Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[END_REF][START_REF] Choueiri | Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] ou au score de Kanofsky ≥ 70 [START_REF] Motzer | Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial[END_REF]. Les patients ayant un score de Karnosky compris entre 70 et 79 correspondaient à une minorité de patients, comprise entre 10% et 12%. Les études évaluant le pazopanib après cytokine [START_REF] Sternberg | Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial[END_REF] ou sunitinib [START_REF] Escudier | Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study[END_REF] étaient encore plus restrictives, avec des patients ayant tous un score ECOG ≥1. L'étude de phase II, évaluant le sorafénib après échec du sunitinib a autorisé un score ECOG ≤2 et les patients ECOG 2 ont représenté 7,7% des patients [START_REF] Lorenzo | Phase II study of sorafenib in patients with sunitinibrefractory metastatic renal cell cancer[END_REF].

-Les études évaluant les immunothérapies systémiques en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique ont inclus quasiment exclusivement des patients ayant de Karnofsky des patients ≥70 [START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Rini | KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF]. Les cas exceptionnels de patients ayant un score de Karnofsky < 70 ont concerné l'étude CheckMate 025, comparant le nivolumab à l'everolimus, où ils représentaient moins de 1% des inclusions [START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF]. L'étude comparant l'association avélumab + axitinib au sunitinib était plus restrictive, limitant les inclusions aux seuls patients ECOG ≥1 ou Karnofsky ≥ 80 [START_REF] Motzer | Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF].

-Les traitements anti-angiogéniques ont été évalués dans des études de phase 3 en situation adjuvante pour le traitement des cancers du rein à haut risque de récidive (défini par un stade pT≥3 et/ou pN+ et/ou pT1b-2 avec un grade cytonucléaire de Fuhhrman de 3 ou 4), à cellules claires [START_REF] Ravaud | Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy[END_REF][START_REF] Motzer | Randomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Gross-Goupil | Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial[END_REF], sauf dans l'étude ECOG-ACRIN E2805 comparant le sunitinib au sorafenib quel que soit le type histologique [START_REF] Haas | Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a doubleblind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial[END_REF]). Dans ces études, le score ECOG ou de Karnofsky des patients à l'inclusion devait être ≤ 2 (<2 dans l'étude ATLAS comparant l'Axitinib à un placébo [START_REF] Gross-Goupil | Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial[END_REF]) ou ≥ 80 respectivement). Un seul patient ayant un score ECOG ≥2 a été inclus dans le bras sunitinib dans l'étude S-TRAC comparant ce traitement au placebo [START_REF] Ravaud | Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy[END_REF]. Le traitement systémique adjuvant du cancer du rein n'étant pas recommandé en l'état actuel des connaissances [START_REF] Bensalah | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : prise en charge du cancer du rein[END_REF][START_REF] Ljungberg | European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update[END_REF], la question de sa prescription ou non chez les patients âgés est moins prégnante. Au total, le nombre de patients avec performance status altéré inclus dans les études de phases 3 fondant ( établissant ?) les recommandations thérapeutiques est très réduit.

Anti-angiogéniques :

Les principales toxicités rapportées avec les anti-angiogéniques ont été l'hypertension artérielle, les complications cardio-vasculaires, les toxicités cutaneó-muqueuses, les syndromes main-pied, les diarrhées, l'hypothyroïdie.

Dans le cadre du choix de la première ligne de traitement pour un patient de risque bon ou, optionnellement, intermédiaire, selon la classification IDMC, l'étude COMPARZ, comparant le Pazopanib au Sunitinib a montré une meilleure tolérance du pazopanib vs. sunitinib, hormis l' effet sur les cheveux ( alopéciant , une meilleure tolérance hématologique du pazopanib vs. sunitinib et une meilleure tolérance biologique hépatique du sunitinib vs. pazopanib [START_REF] Motzer | Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[END_REF].

Dans le cadre du choix de la première ligne de traitement optionnel pour un patient de risque intermédiaire ou mauvais selon la classification IDMC, l'étude CABOSUN, comparant le cabozantinib au sunitinib a montré une meilleure tolérance du cabozantinib vs. sunitinib, hormis l' effet alopéciant, une meilleure tolérance hématologique du cabozantinib vs. sunitinib et une meilleure tolérance biologique hépatique du cabozantinib vs. pazopanib [START_REF] Choueiri | Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial[END_REF].

Les études qui ont spécifiquement évalué la tolérance chez les patients âgés concernaient des patients âgés de 65 ansou plus . Gore et al. ont rapporté une asthénie plus fréquente chez 1418 patients de plus de 65 ans sur une population de 4564 patients traités par sunitinib [START_REF] Gore | Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial[END_REF]. Hutson et al. ont également rapporté une fréquence accrue de l'asthénie, mais aussi de la perte de poids, de l'anorexie, de la toux, des vertiges, de l'hypothyroïdie, des infections urinaires, de la déshydratation, de l'anémie et des thrombopénies chez les 202 patients de plus de 70 ans parmi 1059 traités par sunitinib [START_REF] Hutson | Efficacy and safety of sunitinib in elderly patients with metastatic renal cell carcinoma[END_REF].

Au vu de l'analyse rétrospective de 68 patients de plus de 70 ans, Brunello et al. ont recommandé de débuter le traitement par sunitinib à dose réduite et de l'augmenter progressivement pour améliorer sa tolérance [START_REF] Brunello | Safety and activity of sunitinib in elderly patients (≥ 70 years) with metastatic renal cell carcinoma: a multicenter study[END_REF]. Une autre etude retrospective italienne a evalué le sunitinib chez 185 patients plus de 70 ans [START_REF] De Giorgi | Standard vs adapted sunitinib regimen in elderly patients with metastatic renal cell cancer: results from a large retrospective analysis[END_REF]. 123 (66,5 %) ont eté traiteś à la dose de 50 mg/jour 4 semaines sur 6, et 62 (33,5 %), plus aĝeś en moyenne, ont reçuune dose journaliere de Concernant l'axitinib, une étude rétrospective nippone portant sur 144 patients consécutif a comparé l'efficacité et la tolérance en fonction de l'âge < études françaises de phase 4 (n=160) [START_REF] Matias | Real world prospective experience of axitinib in metastatic renal cell carcinoma in a large comprehensive cancer centre[END_REF] et des États-Unis (n=1175) [START_REF] Maclean | Real-World Treatment Patterns and Costs for Patients with Renal Cell Carcinoma Initiating Treatment with Sunitinib and Pazopanib[END_REF] n'ont pas comparé les résultats en fonction de l'âge ou des comorbidités des patients. Le traitement par axitinib est actuellement recommandé en troisième ligne, après traitement par sunitinib (tableau 2) [START_REF] Bensalah | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : prise en charge du cancer du rein[END_REF][START_REF] Ljungberg | European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update[END_REF]. Toutefois, il pourrait être utilisé plus précocement en association au pembrolizumab [START_REF] Rini | KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] ou à l'avelumab [START_REF] Motzer | Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF]. Aussi est-il utile de souligner la possibilité d'une titration de la dose d'axitinib pour tester la tolérance, tel que montré par Rini et al. dans l'étude de phase 2 évaluant cette molécule [START_REF] Rini | Axitinib dose titration: analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase II study in metastatic renal cell carcinoma[END_REF].

Inhibiteurs de mTOR :

Les principales toxicités rapportées avec les inhibiteurs de mTOR ont été les

Immunothérapie systémique

Cinq anticorps monoclonaux ciblant PD-1 (nivolumab et pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab et avelumab) et CTLA-4 (ipilimumab), ont été étudiés seul (pour le nivolumab [START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF]), en combinaison (nivolumab + ipilimumab [START_REF] Motzer | CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF]) et en association avec des anti-angiogéniques (atézolizumab + bevacizumab [START_REF] Motzer | IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC)[END_REF], pembrolizumab + axitinib [START_REF] Rini | KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] et avelumab + axitinib [START_REF] Motzer | Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF]) pour le traitement du cancer du rein métastatique. Ces cibles sont des couples liguant/récepteur impliqués dans le contrôle de la réponse immunitaire. Leur inhibition par les anticorps monoclonaux supprime le phénomène de tolérance immune détourné par les cellules cancéreuses pour échapper aux actions cytotoxiques du système immunitaire de l'hôte. Les effets indésirables de ces immunothérapies systémiques sont donc liés à l'effet cytotoxique du système immunitaire sur potentiellement tous les tissus du patient. En pratique, les principaux effets des immunothérapies systémiques sont la fatigue (qui doit être distinguée d'une dysthyroïdie ou d'une insuffisance surrénalienne) les troubles cutanés (rashs, prurit), digestif (diarrhée, nausée), les dysthyroïdies, les perturbations du bilan hépatique, les troubles respiratoires, et hématologiques avec notamment les anémies, les neutropénies et les thrombocytopénies. Les effets indésirables de grades ≥3 ont été plus fréquents avec l'ipilimumab par rapport aux anti-PD-1 et anti-PD-L1 et plus fréquents en cas de combinaison d'immunothérapies. Toutefois, l'étude des effets secondaires et de la qualité de vie des patients de l'étude CheckMate 214 comparant la combinaison nivolumab + ipilimumab vs. sunitinib en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique, ont montré que l'immunothérapie systémique était associée à une meilleure tolérance et une meilleure qualité de vie que l'anti-angiogénique [START_REF] Cella | Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): a randomised, phase 3 trial[END_REF]. La même conclusion a été faite suite à la comparaison du nivolumab à l'everolimus dans l'étude CheckMate 025 [START_REF] Cella | Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomised, open-label, phase 3 trial[END_REF]. A notre connaissance, l'âge n'a pas été associé à une différence de tolérance du traitement dans ces études. Si leur administration est nécessairement contrôlée dans le cadre d'une délivrance hospitalière, les traitements intraveineux partagent avec les traitements per-os la problématique de la gestion des effets secondaires. Les patients âgés fragiles sont plus à risque d'effets secondaires liés à leurs comorbidités et à la poly-médication [START_REF] Field | Risk factors for adverse drug events among nursing home residents[END_REF] . De plus la prise en charge de leur effets indésirables peut être retardée par un manque d'information du patient quant aux signes qui doivent le faire consulter [START_REF] Riese | Effectiveness of a standardized patient education program on therapy-related side effects and unplanned therapy interruptions in oral cancer therapy: a cluster-randomized controlled trial[END_REF].

Les interactions médicamenteuses

L'information du patient, de ses aidants et du médecin de proximité (médecin traitant le plus souvent) permettent d'améliorer la tolérance des traitements par une prise en charge précoce et adaptée des effets indésirables [START_REF] Lassoued | Guideline sheets on the side effects of anticancer drugs are useful for general practitioners[END_REF].

La préférence du patient. L'hétérogénéité de la population des patients âgés concerne à la fois leur état de santé et leurs capacités fonctionnelles pris en compte dans les critères décisionnels précédents, mais également leur statut psychologique, social, économique et culturel qui peuvent influer sur la décision de traitement. Les critères d'acceptation ou de refus des traitements chez les patients atteints de cancers de tous types ont été étudiés dans une méta-analyse de 55 articles réalisée par Puts et al. [START_REF] Puts | A systematic review of factors influencing older adults' decision to accept or decline cancer treatment[END_REF].

Les critères d'acceptation du traitement identifiés étaient les modalités pratiques du traitement (16 études), les effets indésirables du traitement (16 études), le taux de succès du traitement (14 études), la confiance dans le médecin prescripteur (13 études), l'expérience du traitement vécue par des proches chers au patient (13 études), les recommandations du médecin (12 études), le souhait de vivre le plus longtemps possible et/ou de maintenir son mode de vie (7 études), l'expérience du traitement vécue par le patient lui-même (6 études), l'information reçue sur le traitement (4 études) et l'avis des proches (2 études).

Les critères de refus du traitement identifiés ont été la peur des effets indésirables (16 études), l'absence de bénéfice clair associé au traitement (7 études), l'expérience du traitement vécue chez des proches du patient (7 études), la crainte ressentie en raison de comorbidités (7 études), le sentiment d'être trop âgé et la préférence donnée conséquemment à la qualité de vie plutôt qu'à la durée de vie (6 études), la croyance dans l'efficacité de traitements alternatifs non conventionnels (4 études), des raisons financières (3 études), le manque d'information et de communication avec le médecin prescripteur (3 études), des raisons logistiques à type de transports (3 études), la peur de devenir dépendant à cause des effets indésirables du traitement (2 études) et l'expérience du traitement vécue par le patient lui-même (2 études).

La méta-analyse a comparé ces motifs d'acceptation et de refus de traitement en fonction de l'âge. Aucune des études prises en compte ne concernait spécifiquement que des patients atteints de cancer du rein. Toutefois, 7 études portant sur différents types de cancer n'ont pas rapporté de différences en fonction de l'âge et celle rapportant des différences concernaient spécifiquement des patients atteint de cancers de la prostate et du sein.

Au total, cette méta-analyse conduit à prendre en considération des éléments dépendant de la pratique de l'onco-urologue. Il s'agit principalement des effets secondaires et de leur prise en charge et de l'information apportée au patient.

Les effets indésirables du traitement peuvent, en fonction de la symptomatologie, retentir d'autant plus négativement sur l'acceptation du traitement chez les patients âgés que ses perspectives d'avenir sont déjà réduites. Une étude australienne portant sur 58 patients présentant des cancers avancés (principalement des cancers du sein et du poumon) a montré au travers de l'analyse d'interviews semi-structurés, que la multiplication des symptômes participe au choix du patient d'une prise en charge purement palliative [START_REF] Dong | Patients' experiences and perspectives of multiple concurrent symptoms in advanced cancer: a semistructured interview study[END_REF]. La prévention et la prise en charge précoce des effets indésirables est donc essentielle pour emporter l'adhésion du patient à son traitement. Dans ce cadre et en accord avec les données de la méta-analyse, la communication entre le praticien prescripteur et le patient doit également être optimisée. L'utilisation d'échelles de mesure de la toxicité des traitements, telle que l'échelle validée AntiA [START_REF] Kaiser | Development and validation of the functional assessment of cancer therapy-antiangiogenesis subscale[END_REF], et de scores de qualité de vie par le patient lui-même (Patient Reported Outcomes) constitue une stratégie fiable pour évaluer les perspectives des patients pendant le traitement [START_REF] Bergerot | Patient-reported Outcome Measures in Metastatic Urinary Cancers[END_REF].

Quid du traitement chirurgical du cancer du rein métastatique chez les patients âgés.

Le recours à un traitement oncologique chirurgical chez les patients âgés est moins fréquent car l'âge avancé intervient comme un critère limitant [START_REF] Tranvåg | Clinical decision making in cancer care: a review of current and future roles of patient age[END_REF]. Cependant dans le contexte du cancer du rein,l'étude du registre SEER faite entre 1992 et 2009 par Adejoro et al. recensant 10 737 patients de plus de 75 ans avec diagnostic récent du cancer a montré que 65% des patients ont eu une néphrectomie et ce même chez des patients ayant un score de Charlson ≥ 2 [START_REF] Adejoro | Association of Comorbidity, Age, and Radical Surgical Therapy for Prostate Cancer, Bladder Cancer, and Renal Cell Carcinoma[END_REF]. Aussi la question de l'intérêt de la néphrectomie chez le patient métastatique estelle restée en débat jusqu'à la publication des résultats de l'étude CARMENA en 2018. L'étude de phase III comparant la survie globale associée au traitement du cancer du rein à cellules claires par néphrectomie puis traitement anti-angiogénique par sunitinib vs. le traitement par sunitinib seul a conclu à la non-infériorité du traitement médical sans chirurgie par rapport à l'association des deux [START_REF] Méjean | Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma[END_REF]. L'âge médian des patients inclus était de 62 (30 à 87 ans) dans le groupe traité uniquement par sunitinib et de 63 (33 à 84 ans) pour ceux opérés. Le performance status de ces patients était de ECOG 0 à 1, les patients devant être aptes à supporter la chirurgie. Les investigateurs n'ont pas publié à ce jour d'analyse en sous-groupe comparant le pronostic des patients en fonction de leur âge ou de comorbidités. Une seconde étude, SURTIME, objectivait de comparer la néphrectomie de cytoréduction suivi d'un traitement par sunitinib vs. le traitement par suninib suivi d'une néphrectomie de cytoréduction [START_REF] Bex | Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial[END_REF]. Les objectifs d'inclusion de cette étude n'ont pas été atteints et les conclusions qu'il est possible d'en tirer sont limitées. Toutefois, les auteurs ont conclu à l'infériorité de la séquence initiée par une néphrectomie comparativement à celle initiée par le traitement par sunitinib. Consécutivement à la publication de ces études, les recommandations de l'Association Européenne d'Urologie (EAU) ont été modifiées en tenant compte de toutes les options thérapeutiques [START_REF] Bex | Updated European Association of Urology Guidelines for Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Synchronous Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma[END_REF]. En effet, si le sunitinib était le traitement de référence en première ligne lors de la conception de l'étude CARMENA, ce n'est plus le cas dans tous groupes de risque IDMC puisque l'association nivolumab + ipilimumab est recommandée dans le groupe à haut risque. Les recommandations sont de ne pas faire de néphrectomie aux patients à haut risque IDMC ; de ne pas faire de néphrectomie aux patients à risque intermédiaire qui ont des métastases synchrone requérant un traitement par anti-angiogéniques ; de débuter d'emblée un traitement par sunitinib chez les patients à risque intermédiaire qui ont des métastases synchrone requérant un traitement par antiangiogéniques ; de proposer la néphrectomie aux patientx qui répondent favorablement au traitement par anti-angiogéniques ; de faire une néphrectomie aux patients ayant un bon performance status (i.e. ECOG ≤ 1) et qui ne requièrent pas un traitement par antiangiogéniques. Une méta analyse a été subséquemment publiée par un groupe d'auteurs des recommandations de l'EAU, concrétisant ou regroupant ? les données de 56 études sur la néphrectomie de cytoréduction dont 50 à risque de biais modéré à élevé [START_REF] Bhindi | Systematic Review of the Role of Cytoreductive Nephrectomy in the Targeted Therapy Era and Beyond: An Individualized Approach to Metastatic Renal Cell Carcinoma[END_REF]. Les auteurs ont rapporté un risque équivalent de complications chirurgicales entre une néphrectomie d'emblée et une néphrectomie après traitement par anti-angiogéniques. Toutefois, après avoir eu une néphrectomie de cytoréduction, 12,9% à 30,4% des patients n'ont pas été en mesure de recevoir un traitement par anti-angiogéniques. Au total, les conclusions des auteurs concordaient avec les recommandations récemment mise à jour. La meta-analyse a identifié les facteurs associées à la survie globale parmi lesquels on retrouvela progression sous traitement pré-chirurgical par anti-angiogéniques, l'augmentation de la CRP, l'augmentation du ratio neutrophile/lymphocyte, le score IDMC, la présence d'un contingent tumoral sarcomatoïde, et un performance status altéré. En revanche, l'âge n'a pas été associé au pronostic de manière statistiquement indépendante. La place de la néphrectomie de cytoréduction chez les patients âgés ne diffère donc pas de celle recommandée par les sociétés savantes.

Conclusion :

La prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé repose, comme pour Tableau 3 : Synthèse des profils de tolérance des traitements systémiques dans le cancer du rein Traitements Sunitinib [START_REF] Motzer | Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial[END_REF][START_REF] Motzer | Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Escudier | Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study[END_REF][START_REF] Armstrong | Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, openlabel, randomised phase 2 trial[END_REF][START_REF] Choueiri | Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial[END_REF][START_REF] Motzer | CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] Pazopanib [START_REF] Motzer | Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[END_REF][START_REF] Escudier | Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study[END_REF] Cabozantinib [START_REF] Choueiri | Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial[END_REF][START_REF] Choueiri | Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] Sorafenib [START_REF] Hutson | Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renalcell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial[END_REF][START_REF] Motzer | Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial[END_REF][START_REF] Lorenzo | Phase II study of sorafenib in patients with sunitinibrefractory metastatic renal cell cancer[END_REF] Axitinib [START_REF] Hutson | Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renalcell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial[END_REF] Tivozanib [START_REF] Motzer | Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial[END_REF] Temsirolimus [START_REF] Hudes | Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma[END_REF] Everolimus [START_REF] Motzer | Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma[END_REF][START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF][START_REF] Armstrong | Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, openlabel, randomised phase 2 trial[END_REF] Temsirolimus+Bevacizumab [START_REF] Négrier | Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial[END_REF][START_REF] Rini | Randomized phase III trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: INTORACT trial[END_REF] Nivolumab [START_REF] Motzer | CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] Ipilimumab + nivolumab [START_REF] Motzer | CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] Pembrolizumab + Axitinib [START_REF] Rini | KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] Avelumab + axitinib [START_REF] Motzer | Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma[END_REF] Effets indésirables

  Une différence d'efficacité du traitement associée au score de performance status des patients inclus n'a été rapportée dans aucune de ces études mais il s'agissait de comparaison entre des patients ayant des scores ECOG 0 vs. 1 et/ou vs. 2 et de score de Karnofsky ≥90 vs. ≥80 et/ou vs. ≥70. Aucune donnée d'efficacité et de tolérance n'a été rapportée chez ces patients par définition plus fragiles ce qui doit conduire à adapter le choix thérapeutique aux profils de tolérance du patient. Le profil de tolérance du traitement La multiplication des symptômes participe à la dégradation de la qualité de vie et des perspectives thérapeutiques. Les effets indésirables rapportés des différents traitements systémiques recommandés pour le traitement du cancer du rein métastatique sont synthétisés dans le tableau 3. Les comparaisons qu'il est possible d'établir scientifiquement sont limitées et les fréquences de survenue d'effet indésirable ne peuvent pas être issues d'une lecture directe des pourcentages présentés. Toutefois, ces valeurs informent sur les profils de tolérance des différentes thérapeutiques médicales et peuvent être mises en parallèle des comorbidités du patient afin d'orienter le choix du traitement. Ainsi, dans le cas, par exemple, d'un patient âgé à l'état respiratoire précaire, les thérapeutiques causant fréquemment des dyspnées, de la toux et ou des pneumopathies, tel que l'évérolimus, seront préférentiellement évitées.

  37,5 mg selon le meme scheḿa. Une reduction de dose a eté nécessaire respectivement chez 66,7 % et 41,9 % patients des deux groupes. Concernant le traitement par sorafenib, Eisen et al. ont rapporté une fréquence augmentée d'asthénie et d'effets indésirables digestifs et dermatologiques chez les patients de plus de 70 ans (115 sur 902) [56]. En revanche, Bukowski et al. n'ont pas observé de différences de tolérance entre 736 patients de plus de 70 ans et les 1318 patient moins âgés [57]. L'étude de la tolérance du sorafenib en fonction de l'âge (< 55, 55-64, 65-74, ≥75 ans) d'une base de données constituée à partir des ressources de 8 essais cliniquesa montré que la durée du traitement était 30% plus courte chez les patients de plus de 75 ans (559 sur 4684)[START_REF] Procopio | Sorafenib tolerability in elderly patients with advanced renal cell carcinoma: results from a large pooled analysis[END_REF]. La tolérance était cependant comparable entre les groupes d'âges à l'exception de la fatigue de grade ≥ 3 qui a été plus fréquence chez ces patients âgés.

  stomatites, les rashes, la fatigue et les pneumopathies interstitielles ainsi que des perturbations du métabolisme glucidique et lipidique (diabete, hypertriglyceŕideḿie ou hypercholesteŕoleḿie). Les indications des inhibiteurs de mTOR recommandées en 2019 par les sociétés savantes ont été très réduites avec la mise sur le marché de nouveaux traitements antiangiogéniques et d'immunothérapies systémiques. Toutefois, le remboursement de ces dernières n'étant pas défini à ce jour en France, les inhibiteurs de mTOR demeurent une option thérapeutique chez les patients de mauvais pronostic selon la classification IDMC.L'étude RECORD-1 qui comparait l'évérolimus vs. placébo en 2 e ligne de traitement après anti-angiogénique[START_REF] Motzer | Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial[END_REF] a fait l'objet d'une analyse complémentaire des données d'efficacité et de tolérance en fonction de l'âge ≤ 65 ans (n=153) et ≤ 70 ans (n=73)[START_REF] Porta | Efficacy and safety of everolimus in elderly patients with metastatic renal cell carcinoma: an exploratory analysis of the outcomes of elderly patients in the RECORD-1 Trial[END_REF]. Les oedèmes périphériques, la toux, les rashs, et les diarrhées sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés dans les deux bras de traitement. Les effets indésirables sévères plus fréquemment observés chez les patients âgés étaient l'anémie, les infections et l'augmentation de la glycémie. Les réductions de doses d'évérolimus ont été plus fréquentes chez les patients de plus de 70 ans conduisant à une doseintensité du traitement inférieure chez ces patients. Dans le même sens, l'étude rétrospective de 310 patients traités par évérolimus (n=100) ou temsirolimus (n=210) a montré une association entre l'âge et le risque de survenue de pneumopathies non-infectieuses[START_REF] Atkinson | Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor-associated non-infectious pneumonitis in patients with renal cell cancer: predictors, management, and outcomes[END_REF]. Toutefois, l'étude de phase 4 française AFINITE, menée entre 2010 et 2012 concernant 284 patients dont 274 traités par évérolimus n'a pas retrouvé de différence de tolérance en fonction de l'âge ou des comorbidités des patients[START_REF] Joly | A prospective observational study on the evaluation of everolimus-related adverse events in metastatic renal cell carcinoma after first-line antivascular endothelial growth factor therapy: the AFINITE study in France[END_REF].L'étude TORAVA, comparant temsirolimus + bevacizumab vs. sunitinib vs. interferon + bevacizumab en 1 ère ligne de traitement a montré une fréquence supérieure des effets indésirable sévère (grade ≥3) avec l'association temsirolimus + bevacizumab comparativement aux autres traitements testés[START_REF] Négrier | Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial[END_REF]. Les investigateurs n'ont pas étudié l'association entre l'âge ou les comorbidités et la tolérance.L'étude RECORD-3 qui comparait une première ligne de traitement par évérolimus suivi par un traitement par sunitinib à la progression vs. la séquence inverse, commençant par le sunitinib, a rapporté un impératif de réduction de dose liée à la tolérance plus fréquent avec le sunitinib avec toutefois une fréquence d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables similaire avec les deux traitements[START_REF] Motzer | Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma[END_REF]. Les investigateurs n'ont pas étudié l'association entre l'âge ou les comorbidités et la tolérance.Les études qui ont spécifiquement évalué la tolérance chez les patients âgés sont très peu nombreuses. Auclin et al. ont étudié l'association entre la tolérance des inhibiteurs de mTOR et la sarcopénie évaluée par la mesure automatisé du rapport de surface des muscles lombaires sur celles du corps en tomodensitométrie chez 124 patients traités en première ou seconde ligne pour un cancer du rein[START_REF] Auclin | Prediction of Everolimus Toxicity and Prognostic Value of Skeletal Muscle Index in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma[END_REF]. La sarcopénie n'a pas été associée à la survenue plus ou moins fréquente d'effets indésirables des inhibiteurs de mTOR. Dans une étude prospective observationnelle de 386 patients traités par temsirolimus, Schrader et al. n'ont pas rapporté d'association entre l'âge, l'indice de Karnofsky et la tolérance du traitement[START_REF] Schrader | Temsirolimus in daily use: results of a prospective multicentre noninterventional study of patients with metastatic kidney cancer[END_REF]. L'ensemble de ces données constituent une preuve de faible niveau de l'absence d'intolérance des inhibiteurs de mTOR en rapport avec l'âge des patients.

  Le métabolisme des traitements systémiques du cancer du rein est différent selon qu'ils s'agissent d'anti-angiogéniques inhibiteurs de tyrosines kinases (sunitinib, pazopanib, cabozantinib, sorafenib, axitinib, et tivozanib) ou d'inhibiteur de mTOR (everolimus, temsirolimus) qui interagissent principalement avec le cytochrome CYP3A4, ou d'anticorps monoclonaux (bevacizumab, nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, avelumab et ipilimumab) qui n'interagissent pas avec le cytochromes P450 (Tableau 4) [70]. Les inducteurs puissants du CYP3A4 entrainent un risque de majoration des effets indeśirables des inhibiteurs de tyrosines kinases par diminution de leur metabolisme. Il s'agit d'antiviraux (efavirenz, elvitravir, etravirine), d'anti-épileptiques (carbamazepine, phenobarbital, phenytoine, topiramate, felbamate, oxcarbazépine), de la pioglitazone (antidiabétique), de la rifampicine, le bosentan (traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la dexaméthasone, le métamizole (antalgique, antispasmodique et antipyéritique), le meprobamate (anxiolytique), le millepertuis et le jus de pamplemousse. Inversement les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent le métabolisme des inhibiteurs de tyrosines kinases et réduisent leur efficacité. Il s'agit des azolés antifongiques (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), des inhibiteurs de protéase (représentés principalement par le ritonavir, avec lequel ils sont boostés) et certains macrolides (la clarithromycine, l'érythromycine, la télithromycine). Les anticorps monoclonaux sont éliminés comme les immunoglobulines endogènes par le catabolisme protéolytique dans l'ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales et leur métabolisme n'est pas intrinsèquement lié à une élimination hépatique ou rénale. L'observance du traitement et la gestion de ses effets indésirables. L'éducation thérapeutique et la surveillance de l'observance du traitement et de ses effets indésirables sontplus aléatoires chez les patients âgés [71, 72]. Les traitements per-os tels que les inhibiteurs de tyrosine kinase et les inhibiteurs de mTOR nécessitent que le patient soit capable ou assisté pour prendre ces médicaments quotidiennement et respecter les schémas thérapeutiques. L'étude rétrospective de deux bases de données des États-Unis d'Amérique visant à évaluer la compliance aux traitements par pazopanib et sunitinib entre 2009 et 2012 a montré que bien qu'ayant des schémas d'administrations différents (prises respectivement continues et entrecoupées de pauses thérapeutiques) ces deux traitements ont été pris avec une compliance similaire, mais avec une observance ≥ 80% chez respectivement 56,0% et 52,4% [71]. Dans le même pays, l'étude d'une autre base de données entre 2007 et 2012 a montré que l'âge était associé à l'observance thérapeutique au pazopanib avec un nadir entre 65 et 70 ans lié à l'aide plus fréquemment reçue par les patients pour leurs prises médicamenteuses à des âges plus élevés [73]. Le contrôle de l'observance est donc nécessaire mais ne constitue qu'exceptionnellement une limite au traitement oral des patients atteints d'un cancer du rein métastatique.

  les patients plus jeunes sur le traitement médical par anti-angiogénique ou par immunothérapie systémique. L'efficacité et la tolérance de ces traitements n'ont pas été rapportées comme différentes en fonction de l'âge et aucune adaptation posologique n'est recommandée de principe. Toutefois, les effets secondaires de ces médicaments constituent une limite à la fois à leur acceptation par le patient et à leur utilisation lorsque le patient les accepte. Face au choix entre plusieurs médicaments pour une même indication basée sur le score IDMC, la décision doit être partagée avec le patient en fonction du profil de tolérance et des modalités d'administration du traitement. La prévention et le traitement précoce des effets secondaires des traitements revêtent un caractère primordial à leur poursuite chez les patients âgés dont les comorbidités peuvent être ainsi décompensées. La mise en place d'une communication avec le patient, ses aidants et ses médecins, notamment son médecin traitant est essentielle. Déclaration de liens d'intérêts : YN : Consultant pour les laboratoires Sanofi-Pasteur, Merck Sharp and Dohme, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb.

o

  Les endocrinopathies : diabète, dysthyroïdie, et diminution de production d'érythropoïétine liée à l'insuffisance rénale chronique. Les syndromes myeloprolifératifs -Une neutrophilie supérieure à la normale. La maximale du nombre normal de polynucléaires neutrophiles varie en fonction de l'âge et est de 5,9 giga/l pour les hommes et 5,7 giga/l pour les femmes de 70-80 ans, alors qu'elle est plus élevée

	o Les pertes sanguines par saignement digestif, potentiellement aggravé par
	les anticoagulants, les anti-agrégants, la chirurgie, l'épistaxis ou
	l'hématurie.
	o Les hémolyses liées aux pathologies valvulaires cardiaques, aux anémies
	auto-immunes ou à l'hypersplénisme. chez les patients de 15-69 ans à 7,7 giga/l [49]. En dehors des hémopathies
	o La dénutrition avec les carences en vitamines B12 et folates, en fer. (leucémie myéloïde chronique, maladie de Vaquez, splénomégalie myéloïde
	o Les médicaments, avec notamment les anticonvulsivants, les anti-chronique principalement) les circonstances génératrices de neutrophilies
	métabolites et bien sûr les chimiothérapies cytotoxiques. réactionnelles doivent être éliminées, en particulier les infections et les maladies
	inflammatoires chroniques. Une altération de la fonction des polynucléaires
	neutrophiles a été décrite au cours du vieillissement mais elle ne s'accompagne
	pas d'une augmentation du nombre de neutrophiles [50].
	Au total, le score IDMC est déterminé en fonction du nombre des facteurs pronostiques
	et est dit « bon » pour les patients n' ayant aucun facteur, « intermédiaire » pour les
	patients ayant 1 ou 2 facteurs et « mauvais » pour les patients ayant 3 ou plus. Les
	causes intercurrentes d'anémies, d'hypercalcémies, de thrombocytoses, de neutropénies
	n'interviennent pas dans la détermination du score IMDC. Elles sont toutefois à
	rechercher car leurs corrections peuvent amener à réviser le score du patient.
	o L'hypophosphorémie liée à l'insuffisance rénale chronique.
	-Une thrombocytémie supérieure à la normale. Les causes de thrombocytose
	alternatives associées au cancer sont principalement [48] :
	o Les dommages tissulaires traumatiques et/ou infectieux (ulcères cutanés).

-Une calcémie corrigée supérieure à la normale. Outre les causes néoplasiques d'hypercalcémie, liées à l'ostéolyse directe par les métastases ou par la sécrétion de facteurs circulant PTH-like

[START_REF] Feng | Paraneoplastic hormones: parathyroid hormone-related protein (PTHrP) and erythropoietin (EPO) are related to vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in clear cell renal cell carcinoma[END_REF]

, l'hypercalcémie peut avoir d'autres étiologies : o L'immobilisation, l'alitement prolongé provoquant une résorption osseuse

[START_REF] Labossiere | Hypercalcemia of immobilization[END_REF]

doit être évoquée en fonction du contexte diagnostiqu du cancer du rein métastatique.( peu probable ???) o L'hyperparathyroïdie, notamment tertiaire liée à l'insuffisance rénale chronique. Les causes primaires, liées aux adénomes ou carcinomes parathyroïdiens, ont une prévalence croissante avec l'âge et sont plus élevés chez les femmes [47]. En revanche les néoplasies endocriniennes multiples héréditaires concernent plus généralement des patients jeunes. o Les médicaments, notamment les intoxications par les vitamines D et A, le lithium, la théophylline, les hormones thyroïdiennes et les diurétiques thiazidiques qui peuvent être évoqués. o Les granulomatoses telles la sarcoïdose et la tuberculose. o Les endocrinopathies : hyperthyroïdie, phéochromocytome, insuffisance surrénale, insuffisance hépatique chronique sévère. o Les maladies inflammatoires chroniques. Le vieillissement n'a pas été rapporté comme une étiologie isolée de thrombocytose. o La carence martiale o

Tableau 1 : Données concernant l'âge des patients inclus dans les études sur le traitement médical par anti-angiogénique, inhibiteur de mTOR ou immunothérapie systémique du cancer du rein (CCR) métastatique ou localement avancé et les données comparant par analyse multivariée la survie sans progression (PFS) chez les patients âgés. Présentatation du hasard ratio et son intervalle de confiance de 95% concernant le risque de décès par rapport au patient moins âgés (Réf.). IQR • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoine, Topiramate, Felbamate, Oxcarbazépine) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son metabolisme par l'inducteur. Association déconseillée.

• Antisécrétoires antihistaminiques H2 : Risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-deṕendante. A prendre en compte.

• Antisécrétoire inhibiteurs de la pompe à protons : Risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pHdeṕendante. A prendre en compte.

• Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son metabolisme par le millepertuis. Contre-indication.

Cabozantinib

CYP3A4 CYP2C9

Non rapportée

• Insuffisance hépatique sévère : situation non étudiée.

• Insuffisance rénale ≥ sévère : situation non étudiée.

• Rifampicine : Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son metabolisme par l'inducteur. Association déconseillée.

Sorafenib

CYP3A4 UGT1A9

< 65 ans : absence de variation. ≥ 65 ans : non étudié.

Everolimus

CYP3A4 PgP

Absence de variation.

• Insuffisance hépatique : adaptation posologique.

• Insuffisance rénale terminale (en dialyse) : situation non étudiée.

• Inhibiteur de l'enzyme de conversion (traitement de l'HTA) : majoration du risque d'angio-oedeme. A prendre en compte.

• Verapamil (traitement de l'HTA) : augmentation des concentrations sanguines de l'eveŕolimus par diminution de son metabolisme heṕatique par le veŕapamil. A prendre en compte.

• Ciclosporine (immunosuppresseur) : augmentation des concentrations sanguines de l'eveŕolimus par la ciclosporine. La neṕhrotoxicité de la ciclosporine est eǵalement augmenteé lors de l'association. A prendre en compte.

• Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir (traitement de l'hépatite C chronique) : augmentation significative des concentrations de l'immunosuppresseur avec risque de majoration de sa toxicité par la bitheŕapie. Association déconseillée.

≤ 79 ans : absence de variation.

• Insuffisance hépatique : adaptation posologique.

• Inhibiteur de l'enzyme de conversion (traitement de l'HTA) : majoration du risque d'angio-oedeme. A prendre en compte.

Bevacizumab

Catabolisme protéolytique

Non rapportée

• Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus de la rougeole, virus des oreillons, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe) : Risque de maladie vaccinale geńeŕaliseé, eventuellement mortelle. A prendre en compte.

Nivolumab Absence de variation.

• Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus de la rougeole, virus des oreillons, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe) : Risque de maladie vaccinale geńeŕaliseé, eventuellement mortelle. A prendre en compte. • Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) : interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. A prendre en compte. Atezolizumab Absence de variation.

• Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) :

interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. A prendre en compte.

Pembrolizumab Absence de variation.

• Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) :

interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. A prendre en compte.

Avelumab Absence de variation.

Ipilimumab < 75 ans : absence de variation. ≥ 75 ans : non rapportée.

• Immunosuppression systémiques (corticoïdes, autres immunosuppresseurs) : interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. A prendre en compte.

• Anticoagulants : augmentation du risque d'hémorragie gastrointestinale. A prendre en compte.