Julia Verbe

Caroline Dubertret

Wissam El-Hage

Frédérique Bonnet-Brilhault

Philibert Duriez

Philibert Duriez
email: p.duriez@ghu-paris.fr

Approche GABAergique de la dépression du postpartum : une revue critique translationnelle GABAergic approach of postpartum depression: a translational review of literature Titre court : Approche GABAergique de la dépression du post partum

Keywords: dépression du post-partum, neurostéroïdes, brexanolone, allopregnanolone, GABA postpartum depression, neurosteroid, brexanolone, allopregnanolone, GABA

Introduction : 10 à 15 % des parturientes développent une dépression du post-partum (DPP). Une physiopathologie propre la distinguerait des autres formes de dépression. La prise en charge médicamenteuse repose sur des traitements non spécifiques. La fluctuation des taux de neurostéroïdes durant la grossesse et après l'accouchement, et leur action sur le récepteur GABA-A sont des mécanismes étudiés. Objectif : décrire l'émergence et évaluer la pertinence de la cible GABAergique dans la dépression du post-partum. Méthode : revue systématique de la littérature clinique et pré-clinique à partir de la base de données MEDLINE et des termes : « postpartum depression », « GABA », « ganaxolone », « brexanolone », « allopregnanolone », avant septembre 2019. Résultats : les modèles animaux montrent une fluctuation du fonctionnement GABAergique durant la gestation et après la mise bas et une corrélation entre l'allopregnanolone (AP) et la plasticité des GABA-A-r. Les modèles KO pour la sous-unité δ-GABA-A-r présentent des symptômes de dépression et d'anxiété en post-partum. Les études cliniques confirment la cinétique des taux de neurostéroïdes et la modification GABAergique durant la grossesse et après l'accouchement. Les femmes avec antécédent de DPP ont une sensibilité supérieure à la diminution brutale des neurostéroïdes. Plusieurs essais contrôlés randomisés font la preuve d'une efficacité des injections de brexanolone, forme injectable d'allopregnanolone, avec une réponse rapide et prolongée. Conclusion : la DPP semble associée à une dysrégulation de l'expression des GABA-A-r durant la grossesse et des difficultés à rétablir leur fonctionnement en post-partum. L'approche gabaergique constitue une cible thérapeutique prometteuse.

Introduction

La dépression du post-partum (DPP) est une pathologie fréquente touchant 10 à 15 % des parturientes [START_REF] Agbokou | Clinique des dépressions maternelles postnatales[END_REF].

Le DSM-5 précise qu'un épisode thymique peut débuter soit pendant la grossesse, soit pendant les 4 semaines suivant l'accouchement, d'où le terme de péri-partum utilisé dans cette classification. En pratique, la terminologie dépression du post-partum recouvre par extension les dépressions du péripartum. Il s'agit d'une forme distincte de dépression du fait de sa présentation séméiologique singulière et d'hypothèses physiopathologique spécifiques à la période du péri-partum [START_REF] Dayan | Psychopathologie de la périnatalité[END_REF]. Les femmes pour lesquelles le premier épisode dépressif caractérisé (EDC) survient en période périnatale présentent un risque de récidive majoré lors et au décours d'une grossesse suivante plus qu'à une autre période de leur vie [START_REF] Cooper | Course and recurrence of postnatal depression. Evidence for the specificity of the diagnostic concept[END_REF]. On note également une corrélation entre syndrome prémenstruel, dysphorie prémenstruelle et survenue d'une DPP renforçant l'idée d'une physiopathologie particulière [START_REF] Buttner | Examination of premenstrual symptoms as a risk factor for depression in postpartum women[END_REF].

Les répercussions de la DPP sont majeures sur le développement de la relation mère-bébé, sur la santé maternelle et celle de l'enfant [START_REF] Lovejoy | Maternal depression and parenting behavior: a meta-analytic review[END_REF]. Si le taux de suicides dus à une DPP reste faible, de l'ordre de 3 décès par suicide pour 100 000 parturientes [START_REF] Oates | Perinatal psychiatric disorders: a leading cause of maternal morbidity and mortality[END_REF][START_REF] Guillard | Suicidalité en période périnatale[END_REF], l'indisponibilité maternelle induite par la dépression affecte la dyade mère-enfant et le suicide reste à ce jour la première cause de mortalité périnatale en France. Une plus grande fréquence de troubles de l'attachement et une diminution des performances cognitives sont démontrées chez les enfants issus de mères ayant vécu une DPP [START_REF] Mirhosseini | Cognitive Behavioral Development in Children Following Maternal Postpartum Depression: A Review Article[END_REF][START_REF] Wan | The impact of maternal psychopathology on child-mother attachment[END_REF]. La DPP apparaît ainsi comme un problème majeur de santé publique nécessitant une prise en charge précoce et spécifique [START_REF] Sénat | Postpartum practice: guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians (CNGOF)[END_REF].

À ce jour, en France, l'approche médicamenteuse de la DPP repose sur des traitements non spécifiques de ce type de dépression, de type inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), aux délais d'action longs et à l'efficacité non suffisamment démontrée à ce jour [START_REF] Dayan | Thérapeutique des troubles anxieux et dépressifs de la grossesse et du post-partum. Revue et synthèse[END_REF][START_REF] Molyneaux | Antidepressants for preventing postnatal depression[END_REF]. La fluctuation des taux de neurostéroïdes, dérivés de la progestérone, durant la grossesse et après l'accouchement fait partie des mécanismes étudiés dans la DPP. Les neurostéroïdes agissent sur l'excitabilité neuronale via leur liaison avec des canaux ioniques ou d'autres récepteurs membranaires.

L'un de ces canaux ioniques est le récepteur GABA-A, présent dans le système nerveux central (SNC), dont le ligand est le GABA (acide γ-aminobutyrique).

Les neurostéroïdes, dont fait partie l'allopregnanolone (AP), peuvent être synthétisés de novo au sein du SNC à partir de cholestérol, ou issus de la progestérone au niveau central ou périphérique par l'action des enzymes 5 (reductase et 3 (hydroxysteroid-dehydrogenase [START_REF] Rego | Neurosteroid biosynthesis: enzymatic pathways and neuroendocrine regulation by neurotransmitters and neuropeptides[END_REF][START_REF] Stoffel-Wagner | Neurosteroid Biosynthesis in the Human Brain and Its Clinical Implications[END_REF]. La progestérone et l'allopregnanolone (AP) sont lipophiles, et passent la barrière hémato-encéphalique. Les neurostéroïdes ont un rôle de neuroprotection, de synaptogénèse et d'induction de la croissance axonale et dendritique [START_REF] Stoffel-Wagner | Neurosteroid Biosynthesis in the Human Brain and Its Clinical Implications[END_REF].

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur présent dans le SNC, impliqué dans l'anxiété [START_REF] Smith | Anxiety and depression: mouse genetics and pharmacological approaches to the role of GABA(A) receptor subtypes[END_REF][START_REF] Möhler | The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential[END_REF].

Le GABA agit sur au moins 3 récepteurs transmembranaires distincts, le récepteur ionotropique GABA-A qui est constitué de 5 sous-unités (combinées parmi 19 sous-unités possibles), le récepteur métabotropique GABA-B, et le récepteur ionotropique GABA-C. L'activité du récepteur GABA-A est plus particulièrement impliquée dans la genèse de l'anxiété [START_REF] Smith | Anxiety and depression: mouse genetics and pharmacological approaches to the role of GABA(A) receptor subtypes[END_REF][START_REF] Möhler | The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential[END_REF]. La densité en récepteurs GABA-A et l'expression de ses sous-unités sont particulièrement importantes dans les régions cérébrales impliquées dans l'anxiété : l'amygdale et l'hippocampe [START_REF] Bowery | GABAA and GABAB receptor site distribution in the rat central nervous system[END_REF][START_REF] Wisden | The distribution of 13 GABAA receptor subunit mRNAs in the rat brain. I. Telencephalon, diencephalon, mesencephalon[END_REF][START_REF] Stefanits | GABAA receptor subunits in the human amygdala and hippocampus: Immunohistochemical distribution of 7 subunits[END_REF].

Des recherches fondamentales et cliniques se sont intéressées au fonctionnement gabaergique durant la gestation/grossesse et le post-partum.

L'objectif principal de cette revue est de décrire dans une perspective translationnelle l'émergence de l'hypothèse gabaergique de la DPP, ayant abouti au premier traitement médicamenteux spécifique de la DPP en 2019, à ce jour commercialisé aux USA.

Méthodes

Il s'agit d'une revue de la littérature systématique à partir de la base de données MEDLINE et utilisant les termes MeSH suivants : «postpartum depression », « GABA », « ganaxolone », « brexanolone », « allopregnanolone », avant août 2019. Cette revue a été limitée aux articles disponibles en anglais ; des articles complémentaires ont été identifiés à la lecture de la bibliographie de précédents travaux.

Ont été incluses des études fondamentales et cliniques, revues de la littérature, essais contrôlés randomisés, études observationnelles et études pharmacologiques concernant l'approche gabaergique de la DPP.

Les critères d'exclusion étaient les articles ne concernant pas la période de la gestation/grossesse ou du post-partum, et/ou le système gabaergique.

Résultats

Cette revue de la littérature regroupe 18 articles de recherche pré-clinique publiés de 1996 à 2018, dont 3 revues de la littérature, et 33 articles de recherche clinique publiés de 1995 à 2019, dont 12 revues de la littérature (Figure 1).

Apport des modèles animaux (

Modifications physiologiques du système gabaergique durant la gestation et après la mise bas

La modulation positive des récepteurs GABA-A par les neurostéroïdes est bien documentée à ce jour dans la littérature scientifique ; en concentration suffisante, ils peuvent activer directement le récepteur et ce même en l'absence de GABA [START_REF] Miller | Structural basis for GABAA receptor potentiation by neurosteroids[END_REF][START_REF] Majewska | Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor[END_REF][START_REF] Mackenzie | The role of ovarian hormone-derived neurosteroids on the regulation of GABAA receptors in affective disorders[END_REF][START_REF] Puia | Does neurosteroid modulatory efficacy depend on GABAA receptor subunit composition?[END_REF].

Alors que la cinétique plasmatique des stéroïdes et neurostéroïdes durant la gestation est similaire (augmentation parallèle des concentrations), les taux cérébraux de progestérone et d'allopregnanolone évoluent de façon divergente, en pics différés [START_REF] Concas | Role of brain allopregnanolone in the plasticity of -aminobutyric acid type A receptor in rat brain during pregnancy and after delivery[END_REF].

Chez les femelles en post-partum, les concentrations en GABA et en glutamate (son antagoniste) et en glutamine (leur précurseur commun) sont élevées ainsi que la transcription des gènes codant pour ces neurotransmetteurs. Les taux de glutamate et de GABA sont augmentés et leur ratio bien équilibré dans le septum latéral des souris après la mise bas [START_REF] Zhao | Glutamate, GABA, and glutamine are synchronously upregulated in the mouse lateral septum during the postpartum period[END_REF]. Les souris avec gestation (GSH) puis post-partum (PPSH) simulés hormonalement présentent plus de signes d'anxiété aux tests comportementaux par rapport aux souris non exposées à la GSH. Les potentiels excitateurs post-synaptiques de l'amygdale sont diminués chez les souris en GSH et augmentés chez les souris en PPSH. Les taux de récepteurs aux oestrogènes de l'amygdale des souris en PPSH sont inférieurs aux contrôles. La chute en oestrogènes après la mise bas perturbe l'activité inhibitrice du GABA dans le complexe amygdalien basolatéral, via une diminution de l'expression du récepteur aux oestrogènes GPR30 qui altère la plasticité synaptique et cause des comportements pseudo-anxieux [START_REF] Yang | Postpartum estrogen withdrawal impairs GABAergic inhibition and LTD induction in basolateral amygdala complex via down-regulation of GPR30[END_REF].

La dysrégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (ou axe HPA) durant le post-partum est à l'origine de comportements dépressifs et de comportements maternels anormaux. Les neurones à CRH du noyau hypothalamique paraventriculaire ont un rôle spécifique dans l'induction de comportements anormaux en post-partum. Le transporteur neuronal de chlore/potassium KCC2 est essentiel pour une signalisation GABAergique fonctionnelle et joue un rôle dans l'inhibition physiologique de l'axe HPA en péri-partum [START_REF] Melón | Inability to suppress the stress-induced activation of the HPA axis during the peripartum period engenders deficits in postpartum behaviors in mice[END_REF].

Ces fluctuations en oestrogènes et en GABA ont un impact sur leur récepteur commun : le GABA-A-r. Il existe une augmentation significative de l'affinité des récepteurs cérébraux GABA-A pour le GABA chez les rates en fin de gestation, en comparaison aux rates non gestantes, avec une augmentation consécutive à la mise bas, malgré le fait que les rates en post-partum présentent une diminution de la densité en récepteurs. Les modifications en péri-partum de l'expression des sous-unités du récepteur GABA-A visent à maintenir des niveaux d'inhibition adaptés à des taux de neurostéroïdes augmentés. La plasticité des récepteurs GABA-A est fonctionnellement liée aux fluctuations des concentrations cérébrales en allopregnanolone [START_REF] Concas | Role of brain allopregnanolone in the plasticity of -aminobutyric acid type A receptor in rat brain during pregnancy and after delivery[END_REF]. Les neurostéroïdes, agonistes des récepteurs GABA-A, renforcent l'inhibition GABAergique. Des taux élevés de neurostéroïdes lors de la grossesse pourraient bouleverser la signalisation GABAergique. Les taux plasmatiques et cérébraux de progestérone peuvent augmenter de 200 fois durant la gestation, ce qui est accompagné d'une augmentation des métabolites comme l'allopregnanolone. Ces concentrations en neurostéroïdes durant la grossesse sont suffisantes pour provoquer une sédation chez les femelles non gestantes. Ainsi, la plasticité des récepteurs GABA-A durant la gestation est essentielle pour compenser ces taux inhabituels en neurostéroïdes pour l'organisme [START_REF] Lonstein | Emotion and Mood Adaptations in the Peripartum Female: Complementary Contributions of GABA and Oxytocin[END_REF][START_REF] Maguire | Steroid Hormone Fluctuations and GABAAR Plasticity[END_REF].

Plus précisément, l'expression de certaines sous-unités des récepteurs GABA-A est modifiée au cours du cycle oestral, de la puberté, ainsi que durant la grossesse et la période du post-partum. La sous-unité delta est retrouvée dans le cortex, l'hypothalamus, le cervelet, le gyrus denté, le striatum et le thalamus [START_REF] Mackenzie | The role of ovarian hormone-derived neurosteroids on the regulation of GABAA receptors in affective disorders[END_REF]. La sous-unité δ des récepteurs GABA-A est moins exprimée dans le cerveau durant la gestation et les taux initiaux sont rétablis dès 48 heures après la mise bas [START_REF] Maguire | GABAAR Plasticity during Pregnancy: Relevance to Postpartum Depression[END_REF]. Des taux altérés de neurostéroïdes comme retrouvés durant la gestation peuvent provoquer des modifications de l'activité électrique neuronale à travers des effets sur le système GABAergique, soulignant l'importance de la plasticité homéostatique des récepteurs δ-GABA-A pour maintenir un fonctionnement constant malgré des changements hormonaux massifs, afin que le niveau d'inhibition de l'excitabilité neuronale reste optimal [START_REF] Ferando | Altered gamma oscillations during pregnancy through loss of δ subunit-containing GABAA receptors on parvalbumin interneurons[END_REF].

Lien entre symptômes dépressifs du post-partum et système GABAergique

Ces modifications physiologiques des taux hormonaux et de neurotransmetteurs pendant la gestation permettent l'adaptation de l'organisme à un état qui bouleverse son fonctionnement habituel.

Une incapacité à réguler la sous unité δ est associée à des comportements dépressifs limités à la période du post-partum [START_REF] Mackenzie | The role of ovarian hormone-derived neurosteroids on the regulation of GABAA receptors in affective disorders[END_REF]. Des modèles murins déficients en sous-unité δ des récepteurs GABA-A (gabrd -/-) ont permis d'explorer les comportements maternels en post-partum. Les souris gabrd -/-présentent des symptômes de dépression et d'anxiété durant la période du post-partum ; elles montrent également un maternage anormal, avec une diminution de la survie des souriceaux (par cannibalisme ou négligence), cohérent avec les données actuelles sur le rôle de la sous-unité δ dans la plasticité des GABA-A-R [START_REF] Maguire | GABAAR Plasticity during Pregnancy: Relevance to Postpartum Depression[END_REF].

Cette hypothèse est soutenue par les résultats d'études s'intéressant aux comportements dépressifs des rates en fonction de l'induction ou de l'inhibition du métabolisme de la progestérone. Les rates en gestation possèdent des taux plasmatiques et hippocampiques de 3 (5αTHP (tetrahydroprogestérone, métabolite 5 (-réduit de la progestérone) supérieurs et moins de comportements dépressifs au test de la nage forcée que les rates en post-partum. Beckley et Finn retrouvent, après induction d'une décroissance en progestérone ou traitement par un inhibiteur de la 5-α reductase, le finastérine, des taux diminués d'allopregnanolone et la survenue de symptômes dépressifs [START_REF] Beckley | Inhibition of progesterone metabolism mimics the effect of progesterone withdrawal on forced swim test immobility[END_REF]. Un stress prénatal est associé à des taux hippocampiques diminués de 3 (5αTHP (mais pas sanguins). Le métabolisme de la progestérone en 3 (5αTHP au niveau de l'hippocampe peut jouer un rôle dans la modulation des comportements dépressifs chez les rats [START_REF] Frye | Hippocampal 3alpha,5alpha-THP may alter depressive behavior of pregnant and lactating rats[END_REF].

La grossesse, puis le post-partum simulé hormonalement, c'est-à-dire la décroissance hormonale rapide, a un impact sur le comportement des femelles : majoration des comportements de désespoir au test de résignation apprise, augmentation de l'anxiété au test de la nage forcée et du labyrinthe en croix, et de l'agressivité au test résident-intrus. Les gènes identifiés dans la genèse de ces comportements sont ceux codant pour CAMKII, SERT, MEF2A, BDNF, GABA-ARA4, SMAD4 et AQP4. Ces données ont permis l'identification d'un phénotype comportemental cohérent avec les symptômes de DPP et des modifications de l'expression de gènes dont celui codant pour l'unité alpha 4 du récepteur au GABA [START_REF] Bloch | Endocrine factors in the etiology of postpartum depression[END_REF][START_REF] Smith | GABA(A) receptor alpha4 subunit suppression prevents withdrawal properties of an endogenous steroid[END_REF] qui pourraient contribuer à la DPP chez l'humain [START_REF] Suda | A Postpartum Model in Rat: Behavioral and Gene Expression Changes Induced by Ovarian Steroid Deprivation[END_REF].

Par ailleurs, l'administration périphérique de bicuculline, un antagoniste des récepteurs GABA, augmente significativement les comportements anxieux chez les rates en post-partum en comparaison aux rates non exposées à la gestation et à la mise bas, en dehors de tout impact sur les fonctions locomotrices [START_REF] Miller | GABA(A) receptor antagonism in the ventrocaudal periaqueductal gray increases anxiety in the anxiety-resistant postpartum rat[END_REF]. L'administration périphérique d'antagonistes du récepteur à la progestérone (mifepristone, CDB-4124) induit également chez la souris un état dépressif, de manière proportionnelle à la dose, avec augmentation de l'immobilité au test de la nage forcée, sans altération des fonctions locomotrices [START_REF] Beckley | Progesterone receptor antagonist CDB-4124 increases depression-like behavior in mice without affecting locomotor ability[END_REF].

Action thérapeutique des neurostéroïdes

Les résultats des dosages hormonaux et de l'étude des gènes impliqués dans le système gabaergique couplés aux tests comportementaux ont justifié la recherche de modifications ou de réversion des phénotypes comportementaux par les neurostéroïdes.

Les taux de TSPO (translocator protein impliquée dans la synthèse des neurostéroïdes) diminuent significativement dans l'amygdale des modèles murins de DPP. Après 2 semaines de traitement par un ligand de la TSPO, le ZBD-2, on constate une atténuation des comportements dépressifs et une amélioration des taux de TSPO chez ces souris, en comparaison à un traitement par fluoxétine. Le ZBD-2 intervient dans la régulation de l'axe hypothalamo-pituito-adrénergique (HPA), améliore la sécrétion de sérotonine et de BDNF et maintient l'expression des protéines synaptiques à des taux normaux, ce qui permet de maintenir un taux adapté de neurostéroïdes. Le ZBD-2 a un effet thérapeutique sur les modèles murins de DPP et pourrait constituer une nouvelle cible de traitement de la DPP [START_REF] Li | Antidepressant-like effects of translocator protein (18 kDa) ligand ZBD-2 in mouse models of postpartum depression[END_REF]. D'autres modèles murins de DPP, n'exprimant pas le récepteur δ-GABA-A-r ou le transporteur KCC2, présentent une amélioration des symptômes dépressifs et du maternage après traitement par un neurostéroïde de synthèse (SGE-516) [START_REF] Melón | A Novel, Synthetic, Neuroactive Steroid Is Effective at Decreasing Depression-Like Behaviors and Improving Maternal Care in Preclinical Models of Postpartum Depression[END_REF].

Une étude pharmacologique in vitro a permis de constater que l'allopregnanolone potentialise spécifiquement la réponse inhibitrice des neurones 5-HT aux agonistes des récepteurs GABA-A. En effet, l'application in vitro d'AP accroît la réponse inhibitrice des neurones sérotoninergiques 5HT aux agonistes des récepteurs GABA-A mais n'a d'effet ni sur la réponse inhibitrice du 5HT ni sur le basal firing rate.

L'application de progestérone n'a d'effet ni sur la réponse GABA-A ni la réponse des neurones 5HT [START_REF] Kaura | The progesterone metabolite allopregnanolone potentiates GABAA receptor-mediated inhibition of 5-HT neuronal activity[END_REF].

Études cliniques (Tableau 2)

Les études cliniques étaient en majeure partie des études observationnelles analytiques prospectives, ainsi que 5 essais contrôlés randomisés testant l'efficacité et la tolérance de la brexanolone (allopregnanolone de synthèse) dans la DPP et 1 méta-analyse.

Modifications physiologiques durant la grossesse et en post-partum

Plusieurs systèmes neurochimiques sont connus pour impacter l'anxiété et les symptômes dépressifs.

Parmi eux, l'ocytocine, la prolactine, la progestérone, les oestrogènes et le cortisol (42) augmentent durant la grossesse, et chutent après l'accouchement. Les neurostéroïdes présentent des modifications importantes durant la grossesse et après l'accouchement [START_REF] Frieder | Pharmacotherapy of Postpartum Depression: Current Approaches and Novel Drug Development[END_REF][START_REF] Payne | Pathophysiological mechanisms implicated in postpartum depression[END_REF][START_REF] Amin | The interaction of neuroactive steroids and GABA in the development of neuropsychiatric disorders in women[END_REF]. Les métabolites de la progestérone comme l'allopregnanolone (sauf 5b-DHP et pregnenolone) augmentent également de 10 à 36 semaines de grossesse, avec une décroissance significative à 6 semaines du post-partum [START_REF] Evans | 3α-reduced neuroactive steroids and their precursors during pregnancy and the postpartum period[END_REF]. Par ailleurs, les taux de GABA dans le liquide cérébro-spinal des femmes enceintes diminuent significativement alors que ceux de prolactine augmentent [START_REF] Altemus | Changes in cerebrospinal fluid neurochemistry during pregnancy[END_REF]. Les agonistes des GABA-A-r provoquent une diminution des taux centraux en GABA ; ainsi les taux élevés d'allopregnanolone durant la grossesse sont à l'origine d'un rétrocontrôle négatif sur la synthèse du GABA [START_REF] Amin | The interaction of neuroactive steroids and GABA in the development of neuropsychiatric disorders in women[END_REF]. Deux essais contrôlés randomisés de phase 1 se sont intéressés aux posologies de brexanolone, d'une part pour une prise unique (« single ascending dose »), d'autre part pour des prises quotidiennes durant une semaine (« multiple ascending dose »). Les doses maximales efficaces étaient de 55 mg pour la prise unique et de 30 mg pour les prises répétées. Les effets indésirables survenus durant ces essais étaient légers, dose dépendants, transitoires, et liés au mécanisme d'action du médicament [START_REF] Hoffmann | SAGE-217, A Novel GABAA Receptor Positive Allosteric Modulator: Clinical Pharmacology and Tolerability in Randomized Phase I Dose-Finding Studies[END_REF].

Discussion

La DPP est un trouble de l'humeur fréquent aux répercussions majeures. Les recommandations actuelles de prise en charge pharmacologique s'appuient sur des données extrapolées de la population générale, et ne sont pas spécifiques de ce type de dépression [START_REF] Yonkers | The management of depression during pregnancy: a report from the American Psychiatric Association and the American College of Obstetricians and Gynecologists[END_REF]. Des études pré-cliniques et cliniques s'intéressent aux mécanismes propres à la DPP pour affiner notre compréhension de sa physiopathologie et développer des traitements ciblés.

Les modèles animaux ont permis de décrire précisément les modifications du système GABAergique durant la gestation et après la mise bas. Nous retenons des fluctuations importantes du fonctionnement GABAergique et des comportements dépressifs en post-partum chez les souris n'exprimant par la sousunité régulatrice du récepteur GABA-A.

La DPP pourrait être en lien avec une incapacité à réguler correctement l'expression des récepteurs GABA-A durant la grossesse, via leurs sous-unités, et à rétablir leur fonctionnement en post-partum. La concentration en neurostéroïdes, le moment et la durée d'exposition peuvent impacter la régulation des récepteurs GABA-A et leur composition. Ces modifications sont susceptibles de jouer un rôle important dans les changements d'excitabilité neuronale liés aux hormones stéroïdes ; et la dysrégulation des récepteurs GABA-A par les hormones stéroïdes pourrait ainsi jouer un rôle dans les troubles neuropsychiatriques liés aux hormones stéroïdes (comme la DPP) [START_REF] Maguire | Steroid Hormone Fluctuations and GABAAR Plasticity[END_REF].

Les modifications du système GABAergique durant la gestation sont aujourd'hui avérées ; certains auteurs se sont également intéressés à d'autres systèmes hormonaux connus pour être impactés par la gestation.

Les similitudes dans les conséquences d'une augmentation du GABA et de l'ocytocine sur l'anxiété et la dépression en péri-partum peuvent suggérer des interactions fonctionnelles, voire une interdépendance entre ces molécules. L'activité équilibrée et la réciprocité entre les systèmes impliquant le GABA et ceux impliquant l'ocytocine pourraient être essentielles en péri-partum de par leurs effets positifs sur les émotions et l'humeur maternelles [START_REF] Lonstein | Emotion and Mood Adaptations in the Peripartum Female: Complementary Contributions of GABA and Oxytocin[END_REF].

Les neurostéroïdes dérivés de la progestérone comme l'allopregnanolone sont impliqués dans la régulation du système GABAergique et fluctuent considérablement en période périnatale, chez les rongeurs comme chez les humains.

Plusieurs essais contrôlés randomisés font la preuve d'une efficacité clinique d'injections d'un

neurostéroïde agoniste des récepteurs GABA-A-r, la brexanolone, chez les patientes souffrant de DPP, avec un délai d'action court et une réponse prolongée à 30 jours [START_REF] Lüscher | Brexanolone, a neurosteroid antidepressant, vindicates the GABAergic deficit hypothesis of depression and may foster resilience[END_REF][START_REF] Maguire | Neuroactive Steroids and GABAergic Involvement in the Neuroendocrine Dysfunction Associated With Major Depressive Disorder and Postpartum Depression[END_REF].

Les effets secondaires de ce traitement sont des troubles de la conscience (de type somnolence et fatigue), un flush, une xérostomie, des sensations vertigineuses, ainsi qu'une légère augmentation du QTc à la dose maximale de 90 µg/kg/h. Le passage dans le lait maternel de la molécule est présent mais faible lors de la perfusion, et s'estompe rapidement dans les heures suivantes [START_REF] Scott | Brexanolone: First Global Approval[END_REF][START_REF] Azhar | Brexanolone. Treasure Island[END_REF].

Parmi les limites de ces études, on peut noter qu'elles concernent seulement les DPP d'intensité modérée à sévère et qu'elles ne prennent pas en compte la variation temporelle de survenue de la DPP. Par ailleurs elles ne comparent pas l'efficacité de la brexanolone à un autre antidépresseur, leur durée de suivi est à chaque fois restreinte et échantillons limités en nombre [START_REF] Zheng | Brexanolone for postpartum depression: A meta-analysis of randomized controlled studies[END_REF]. [START_REF] Paulson | Prenatal and Postpartum Depression in Fathers and Its Association With Maternal Depression: A Meta-analysis[END_REF]. Ces taux sont inférieurs mais proche de ceux retrouvés chez les mères (15 %). La DPP maternelle semble être un facteur de risque pour le père de développer une dépression [START_REF] Paulson | Prenatal and Postpartum Depression in Fathers and Its Association With Maternal Depression: A Meta-analysis[END_REF][START_REF] Paulson | The course and interrelationship of maternal and paternal perinatal depression[END_REF]. Toute DPP parentale impacte le fonctionnement familial et le bon développement de l'enfant, et doit être recherchée chez les deux parents [START_REF] Musser | Paternal Postpartum Depression: What Health Care Providers Should Know[END_REF][START_REF] Costa | A prospective study of postnatal depressive symptoms and associated risk factors in first-time fathers[END_REF]. Plusieurs auteurs se sont intéressés aux mères adoptantes et retrouvent des taux de dépression très variables, de 10 à 30 % [START_REF] Foli | Post-adoption depression: Parental classes of depressive symptoms across time[END_REF][START_REF] Senecky | Post-adoption depression among adoptive mothers[END_REF][START_REF] Fields | Post adoption depression[END_REF]. Leurs résultats ne concordent pas sur la présence d'un état dépressif antérieur à la procédure d'adoption.

Bien que les neurostéroïdes soient considérés comme des modulateurs positifs des récepteurs

Conclusion

Les études pré-cliniques et cliniques observationnelles et interventionnelles ont montré, bien que les résultats soient contrastés, que la cible GABAergique constitue une cible thérapeutique prometteuse dans la prise en charge de la dépression du post-partum, avec une efficacité d'injections d'allopregnanolone rapide et prolongée sur 30 jours, retrouvée dans plusieurs essais contrôlés randomisés, et une bonne tolérance. On note également une sensibilité accrue de certaines femmes à la chute en neurostéroïdes après l'accouchement, qui pourrait être en lien avec un déficit de la sous-unité régulatrice du récepteur GABA-A.

Il s'agit là d'un exemple d'approche translationnelle d'une maladie mentale. En une vingtaine d'années la piste GABAergique a émergé à partir de données pré-cliniques pour aboutir à des propositions thérapeutiques s'appuyant sur une hypothèse étiopathogénique spécifique du trouble.

La brexanolone injectable est commercialisée depuis peu aux États-Unis sous le nom de Zulresso dans l'indication de la dépression du post-partum. Cependant, d'autres essais contrôlés randomisés sur des populations plus variées et sur de plus longues périodes de suivi sont attendus. Plusieurs essais cliniques d'évaluation de l'efficacité de neurostéroïdes comme la brexanolone (ou allopregnanolone) ou la galaxone sont actuellement en cours.

La caractérisation de différents sous-types de DPP, entre autres distingués par leur moment d'émergence, pourrait affiner les indications de ce traitement pour une prise en charge adaptée et personnalisée. L'identification de patientes à risque pouvant bénéficier d'un dépistage permettrait une prise en charge précoce et une prédiction de l'évolution de la pathologie. Comme vu précédemment, certains sous-types de DPP ne relèvent pas de la physiopathologie étudiée ici, et donc ne bénéficieraient pas de ce type de traitement.

Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêt.

Légendes des figures

Symptômes dépressifs

Tableau 1. Revue de la littérature des études précliniques sur rongeurs concernant l'approche GABAergique dans la dépression du post-partum. DPP : dépression du post-partum, ZBD-2 : ligand de la 18kDa translocator protein, tp : taux plasmatiques, pp : post-partum, KCC2 : transporteur neuronal de chlore/potassium, GSH : gestation simulée hormonalement, GABA-A-r : récepteurs GABA-A, HPA : hypothalamo-hypophyso-surrénalien, AP : allopregnanolone, P : progestérone, SNC : système nerveux central, DRN La chute en oestrogènes après la mise bas cause des dysfonctionnements de l'activité inhibitrice du GABA dans le BLA.

5

Zhao et Gammie (2014) [START_REF] Zhao | Glutamate, GABA, and glutamine are synchronously upregulated in the mouse lateral septum during the postpartum period[END_REF] Analyses contrôlées sur cerveaux après la mise bas.

Glutamate et GABA augmentés, et ratio bien équilibré.

6

Ferando et Mody (2013) [START_REF] Ferando | Altered gamma oscillations during pregnancy through loss of δ subunit-containing GABAA receptors on parvalbumin interneurons[END_REF] Analyses électrophysiologiques contrôlées sur coupes de cerveaux lors de la gestation et en pp.

Taux altérés de neurostéroïdes : modifications des oscillations γ à travers effets sur plasticité des GABA-A-r.

Tableau 1 )

 1 L'ensemble des études pré-cliniques portait sur des modèles animaux rongeurs. L'évaluation de la symptomatologie anxieuse et dépressive différait d'une étude à l'autre selon les tests choisis : open field test (OFT), elevated plus maze (EPM) ou labyrinthe en croix, sucrose preference test (SPT) ou test de préférence au sucré, tail suspension test (TST) ou test de suspension par la queue, forced swim test (FST) ou test de la nage forcée, residence intruder test (RIT) ou test résident-intrus, learn helplessness (LH) ou résignation apprise. La grossesse pouvait être réelle ou simulée hormonalement (GSH) par administration d'oestradiol et de progestérone chez des souris ovariectomisées. Chez ces souris, un arrêt brutal des oestrogènes mime une mise bas et le post-partum.

2 )

 2 Epperson et al. retrouvent des taux corticaux de GABA et plasmatiques d'allopregnanologne diminués dans les groupes « post-partum », indépendamment du diagnostic de DPP, en comparaison au groupe « phase folliculaire ». Il n'y a pas de corrélation entre les concentrations corticales de GABA et les taux plasmatiques d'oestradiol, progestérone, allopregnanolone et pregnenolone. Il existe des modifications de la balance excitation/inhibition au niveau du cortex après l'accouchement. Les femmes développant une DPP pourraient présenter des difficultés à s'adapter à ces modifications (47), les taux de GABA n'augmentant pas suffisamment en post-partum en réponse à la diminution brutale des hormones stéroïdes. (Figure Lien entre symptômes dépressifs et système GABAergique Suite à la mise en évidence de relations entre les variations des différentes hormones et neurotransmetteurs et des phénotypes comportementaux anxieux et dépressifs dans les modèles rongeurs, des études se sont intéressées à ces liens chez l'humain.Les femmes avec antécédent de DPP auraient une sensibilité différente aux effets des stéroïdes gonadiques sur l'humeur[START_REF] Frieder | Pharmacotherapy of Postpartum Depression: Current Approaches and Novel Drug Development[END_REF]. En induisant hormonalement une grossesse simulée chez des femmes avec et sans antécédents de DPP, Bloch et al. montraient que les symptômes dépressifs augmentaient significativement après décroissance hormonale dans le groupe « antécédent de DPP » en comparaison au groupe contrôle[START_REF] Bloch | Effects of Gonadal Steroids in Women With a History of Postpartum Depression[END_REF].L'allopregnanolone est le neurostéroïde le plus étudié dans la dépression du post-partum ; les données sur les autres métabolites de la progestérone sont peu nombreuses[START_REF] Mcevoy | Neuroactive Steroids and Perinatal Depression: a Review of Recent Literature[END_REF].Les études divergent sur la présence d'une différence significative des taux d'allopregnanolone plasmatique durant la grossesse ou en post-partum entre femmes présentant une DPP ou non[START_REF] Payne | Pathophysiological mechanisms implicated in postpartum depression[END_REF][START_REF] Mcevoy | Neuroactive Steroids and Perinatal Depression: a Review of Recent Literature[END_REF]. Deligiannidis et al. (2013) et Hellgren et al. (2017) ne retrouvent pas de différence significative en concentration d'allopregnanolone entre les groupes (50,51), tandis que Hellgren et al. (2014) retrouvent des taux significativement plus bas d'allopregnanolone chez les femmes ayant des scores élevés de dépression en post-partum. Cette équipe retrouve une corrélation négative significative entre les symptômes auto évalués de dépression et les taux d'allopregnanolone ; sans corrélation entre les symptômes dépressifs en post-partum et les taux d'allopregnanolone durant la grossesse. Des taux plasmatiques élevés d'allopregnanolone durant la grossesse pourraient protéger de la survenue de symptômes dépressifs (52). Osborne (2017) ne retrouve pas d'association entre les taux de progestérone et la DPP, ni entre les taux d'allopregnanolone au troisième trimestre de la grossesse et la DPP. Uniquement des taux bas d'allopregnanolone au deuxième trimestre de la grossesse seraient associés à un risque supérieur de développer une DPP (53). Deligiannidis et al. (2016) retrouvent des taux moyens de progestérone et pregnanolone en péripartum supérieurs chez les femmes à risque de DPP (c'est-à-dire avec antécédents personnels de dépression, dépression légère actuelle ou signes d'anxiété) en comparaison aux contrôles, avec une association positive de la progestérone avec le score à l'échelle de dépression de Hamilton. Les concentrations de GABA en péri-partum sont inférieures chez les femmes à risque de DPP, avec une association négative avec les scores à l'échelle de dépression de Hamilton ; il n'y a pas de corrélation entre concentrations en GABA et en neurostéroïdes. La modification des taux de neurostéroïdes et de GABA chez les femmes à risque de DPP est en faveur de leur rôle majeur dans la physiopathologie de la dépression et de l'anxiété en postpartum (54). Crowley et al. (2016) retrouvent des taux inférieurs de cortisol, hormone corticotrope (ACTH), progestérone et allopregnanolone+pregnanolone associés à une augmentation des réponses anxieuses au stress et une mauvaise qualité de sommeil pendant la grossesse. Les taux de neurosteroïdes gabaergiques et d'hormones de l'axe HPA pourraient jouer un rôle dans les processus à l'origine des symptômes thymiques et anxieux périnataux. Cette relation est retrouvée dès le second trimestre de la grossesse (55). Burke et al. isolent la DPP de survenue tardive, c'est-à-dire après le sevrage de l'allaitement et la reprise d'un cycle menstruel, qu'ils mettent en lien avec les fluctuations centrales en allopregnanolone et la dysrégulation GABAergique (56). Nappi et al. se sont intéressés au lien entre l'allopregnanolone et le blues du post-partum ; ils retrouvent des taux inférieurs d'allopregnanolone chez les patientes développant un blues du post-partum, avec une corrélation négative entre ces taux et le score à l'échelle de dépression de Hamilton (57). L'étude des variations hormonales et des neurotransmetteurs soutient la théorie d'un rôle clef des neurostéroïdes dans la genèse de la DPP ; les données en imagerie et en génétique convergent également vers l'allopregnanolone. Dans l'étude de Deligiannidis et al. (2013), les femmes avec DPP présentaient une atténuation significative de la connectivité en IRM fonctionnelle au niveau des cortex cingulaire antérieur et préfrontal dorsolatéral, de l'amygdale et de l'hippocampe, ainsi qu'entre les régions cortico-corticales et cortico-limbiques, en comparaison aux contrôles (51). Il existe une relation entre l'allopregnanolone et la connectivité fonctionnelle dans la DPP ; les concentrations plasmatiques en allopregnanolone sont positivement corrélées à la connectivité intra cortex préfrontal dorsomédial, mais ne sont pas corrélées aux concentrations corticales de GABA et créatinine en post-partum. Les concentrations corticales de GABA et créatinine sont corrélées positivement avec la connectivité fonctionnelle à l'état de base au niveau du cortex dorsomédial préfrontal (58). Suite aux travaux de Bloch et al. (48) démontrant que les femmes avec un antécédent de DPP sont plus sensibles à la décroissance hormonale, plusieurs auteurs se sont intéressés à l'approche génétique et à l'implication de modifications épigénétiques dans l'étude des troubles thymiques du post-partum.Le statut de méthylation de l'ADN au niveau de certaines régions des gènes TTC9B et HP1BP3 en anténatal précoce est associé à des modifications en oestradiol et allopregnanolone durant la grossesse, et permet une prédiction de DPP avec une aire sous la courbe significative de 81 % (59). Ces gènes avaient été préalablement identifiés comme pouvant être impliqués dans la modulation de la plasticité synaptique[START_REF] Guintivano | Antenatal prediction of postpartum depression with blood DNA methylation biomarkers[END_REF]. La DPP semble sous-tendue par des modifications épigénétiques induites par les hormones de la grossesse.Par ailleurs, les auteurs ne retrouvent pas d'association entre le taux d'allopregnanolone et les génotypes des voies de synthèse de l'allopregnanolone. Les femmes homozygotes pour un allèle (rs19377863) du gène AKR1C2 avaient des taux plus bas d'allopregnanolone et des scores de dépression inférieurs à 17 semaines d'aménorrhée mais augmentés entre 17 et 32 semaines d'aménorrhée. Ces résultats ne soutiennent pas l'hypothèse du rôle de l'allopregnanolone au deuxième trimestre comme un facteur de stabilité de l'humeur mais suggèrent que cet allèle pourrait jouer un rôle dans la susceptibilité aux fluctuations thymiques par un effet sur la synthèse d'allopregnanolone dans le SNC[START_REF] Hellgren | Allopregnanolone levels and depressive symptoms during pregnancy in relation to single nucleotide polymorphisms in the allopregnanolone synthesis pathway[END_REF].Action thérapeutique de l'allopregnanoloneLes résultats des études pré-cliniques et cliniques concernant les données de dosages hormonaux, génétiques ou d'imagerie ont justifié la réalisation d'essais thérapeutiques de l'allopregnanolone pour une prise en charge spécifique de la dépression du post-partum.Du fait de la biodisponibilité orale faible de l'allopregnanolone endogène, l'allopregnanolone a été étudiée sous la forme d'injections intraveineuses.Une étude de faisabilité effectuée en ouvert sur un petit nombre de patientes atteintes de DPP (n=4) s'intéressait à une injection unique de brexanolone sur 60 heures. L'étude retrouve des effets secondaires rapportés par toutes les patientes, d'intensité légère à modérée, et une absence d'effets secondaires sévères. Il y a diminution des scores de dépression et d'anxiété dès l'initiation de la perfusion, puis jusqu'à la fin de la perfusion et persistante à 24 heures[START_REF] Kanes | Open-label, proof-of-concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression[END_REF].En ont suivi 3 essais contrôlés randomisés étudiant l'efficacité thérapeutique de l'allopregnanolone (ou brexanolone sous forme injectable) dans la DPP modérée à sévère. Une étude de phase 2, multicentrique et en double aveugle, retrouve une diminution significative du score HAMD dans le groupe brexanolone. Les effets secondaires liés au traitement sont légers à modérés (62). Deux études de phase 3, multicentriques et en double aveugle, sont présentées par Meltzer-Brody et al. (2018). Dans la première de ces études, 138 femmes atteintes de DPP ont reçu une perfusion de brexanolone à la dose de 90 µg/kg/h ou 60 µg/kg/h ou un placebo. La différence moyenne de score HAM-D entre groupe placebo et les deux groupes traitement était statistiquement significative. Le score total HAM-D était significativement diminué dans le groupe BRX60 vs placebo dès 24 heures Dans la seconde étude, 108 femmes atteintes de DPP recevaient une perfusion de 90 µg/kg/h de brexanolone ou un placebo. Le score total HAM-D était significativement diminué dans le groupe BRX90 vs placebo dès 48 heures et jusqu'au 7 e jour. Ces 2 études retrouvent une bonne tolérance de la brexanolone, une efficacité thérapeutique avec un délai d'action rapide inférieur à 60 heures et un effet durable retrouvé jusqu'à 30 jours après la perfusion. Les effets secondaires liés au traitement sont légers, et consistent en des céphalées, des sensations vertigineuses ou une somnolence (63). En mars 2019, la brexanolone a obtenu l'accord de la US Food and Drug Administration dans l'indication du traitement de la DPP sous l'appellation commerciale Zulresso© (Brexanolone, allopregnanolone, 3 (, 5αtetrahydroprogesterone) par administration en perfusion sur 60 heures (64). Une méta-analyse de Zheng et al. publiée en 2019 regroupe ces 3 RCT et confirme l'efficacité rapide d'une perfusion unique de brexanolone sur les dépressions du post-partum modérées à sévères (65).

  GABA-A, certains métabolites de la pregnanolone comme la pregnanolone sulfate et le déhydroepisandrostérone (DHEAS) présentent une action inhibitrice sur le récepteur GABA-A. Il serait justifié d'étudier leur métabolisme durant la grossesse et le post-partum pour distinguer leurs effets de ceux des autres neurostéroïdes (72). Par ailleurs, si le GABA a classiquement un rôle inhibiteur chez l'adulte, ce n'est pas le cas durant la période développementale. Dans les neurones foetaux immatures, le GABA provoque une dépolarisation cellulaire du fait de la concentration intracellulaire plus élevée en chlore. La sécrétion d'ocytocine par la mère avant l'accouchement provoque une chute brutale transitoire du chlore et donc une modification de la polarité des récepteurs GABAergiques du foetus, qui passent d'activateurs à inhibiteurs. Cet effet aurait entre autres pour rôle de protéger les neurones foetaux contre l'anoxie induite par l'accouchement (73,74). Le péri-partum fait donc l'objet de modifications importantes du système GABAergique, tant chez la mère que chez le foetus. Ces modifications pourraient être liées d'une part à la survenue d'une DPP chez la mère, et d'autre part à l'émergence de certaines pathologies neurodéveloppementales précoces chez l'enfant ; à notre connaissance aucune étude n'étudie ce lien. Il serait intéressant d'observer s'il existe un lien entre ces modifications GABAergiques foetales et maternelles. Il existe une variable temporelle dans la survenue de la DPP ; ainsi la présentation et la sévérité sont différentes en fonction de sa survenue précoce ou tardive, voire anténatale (1,75). Peu d'auteurs font la distinction (dans cette revue c'est le cas de Burke et al.). Il est probable que différents mécanismes soient impliqués dans ces différents types de DPP, et que l'approche GABAergique n'ait pas la même portée thérapeutique pour toute DPP. Les résultats d'Osborne (53) apparaissent contradictoires avec les autres données cliniques. Des modifications prénatales d'allopregnanolone au deuxième trimestre seraient prédictives de la survenue d'une DPP. Ces variations hormonales prénatales pourraient permettre d'identifier des groupes à risque de dépression périnatale et favoriser un dépistage et une prise en charge précoce. Un tiers des dépressions du post-partum débuterait en réalité avant l'accouchement et l'hypothèse GABAergique étudiée dans cette revue ne semble pas pouvoir expliquer ces cas. Les femmes sans antécédents ni facteur de risque qui développent une DPP précoce après l'accouchement sont particulièrement concernées par ces fluctuations biologiques propres au péri-partum, et susceptibles de répondre au traitement qui découle de cette approche GABAergique. Dans le cas d'une DPP de survenue tardive, l'hypothèse biologique spécifique au péri-partum apparaît moins évidente. Leur physiopathologie pourrait se rapprocher de celle des pères ou mères adoptantes. Il serait important de distinguer ces différentes cinétiques de survenue dans de prochaines études, afin de pouvoir identifier des sous-groupes et de permettre une prise en charge adaptée personnalisée. Ces mécanismes biologiques impliquant les neurostéroïdes et le système GABA ne sont pas les seuls déterminants de cette pathologie d'origine complexe. L'existence de cas de DPP chez des pères et des mères adoptantes incite à ne pas se limiter exclusivement à des pistes biologiques autour de la grossesse, de l'accouchement et du post-partum. Deux méta-analyses retrouvent des taux proches de dépression périnatale paternelle, de 8,4 % pour Cameron et al. (76) et de 10,4 % pour Paulson et Bazemore

Figure 1 .Figure 2 .

 12 Figure 1. Diagramme de flux

  sensibilité aux stéroïdes gonadiques. Résultats divergents des études sur la corrélation entre taux d'AP et symptômes dépressifs. Les souris KO pour δ GABA R présentent des comportements anormaux en pp (sp dépressifs et maternage). L'expression de δ GABA-A-R dans les interneurones parvalbumin positifs est diminué durant la grossesse, réversible par l'AP. associée au sevrage de l'allaitement et reprise cycle menstruel : en lien avec fluctuation en AP et dysrégulation gabaergique. DPP : AP étudiée, peu d'études sur autres NS. Résultats discordants entre les études à propos du lien entre les taux d'AP et les symptômes dépressif. 30 Schiller et al. (2015) (91) Hypothèse : fluctuations des taux en oestradiol et progestérone durant partum et pp déclenchent la DPP chez des femmes à risque. Lien entre stéroïdes gonadiens et comportements dépressifs chez rongeurs et humains. Existence d'un phénotype sensible aux fluctuations des taux hormonaux. 31 Schiller et al. (2014) (92) Rôle de l'AP dans la physiopathologie de la DPP.DPP : action de l'AP sur les GABA-A-r. Vulnérabilité génétique aux troubles de l'humeur liés au cycle et à la parturition. -A-r diminuent les taux centraux en GABA. AP élevée durant la grossesse : rétrocontrôle négatif de la synthèse du GABA. DPP : altération de ce mécanisme.

  enzymes de synthèse des NS dans cortex cérébral et substance blanche sous-corticale. Action sur les GABA-A-r ; rôle de neuroprotection, d'induction de croissance axonale et dendritique et de synaptogénèse.

  : noyau raphe dorsal, BLA : complexe amygdalien basolatéral, ip : intra.péritonéal, OFT : open field test ; EPM : elevated plus maze, SPT : sucrose preference test, TST : tail suspension test, FST : forced swim test, RIT : residence intruder test, LH : learn helplessness.

		Auteur (date) Protocole	Résultat
		Etudes de pharmacologie
	1	Li et al. (2018)	Evaluation anxiété et dépression par tests	Effet thérapeutique du ZBD-2.
		(84)	comportementaux (OFT, TST, EPM, FST, SPT)
			après GSH puis traitement par ZBD-2 vs
			fluoxétine.
	2	Melon et al.	Evaluation dépression et maternage (FST et	Traitement "chronique" et "aigu" par SGE-516
		(2018) (40)	MAT) après traitement par SGE-516 sur modèles	diminue les comportements dépressifs et améliore
			KO pour δ GABA-A-r ou KCC2. Traitement	le maternage. Limite l'activation de l'axe HPA par
			continu de la fin de la gestation au post-partum	le stress. Traitement "chronique" et "aigu" par
			précoce vs traitement ponctuel en pp.	clobazam inefficace sur les symptômes dépressifs
			Administration de SGE-516 (450mg/kg) vs	et les troubles du maternage.
			clobazam (250 mg/kg) vs vehicle. Evaluation de
			l'axe HPA après stress.
	3	Melon (2018)	Evaluation contrôlée dépression (FST, MAT, EPM,	Rôle de KCC2 dans l'inhibition physiologique de
		(85)	light/dark box) et corticostérone chez des	l'axe HPA en péripartum.
			modèles KO pour KCC2.
	4	Yang et al.	Evaluation contrôlée anxiété (EPM, OFT) et
		(2017) (26)	analyses électrophysiologiques après GSH.

  Revue de la littérature des études cliniques concernant l'approche GABAergique dans la dépression du post-partum. EOAP : étude observationnelle analytique prospective, EOD : étude observationnelle descriptive, RCT : essai contrôlé randomisé, MDA : multicentrique en double aveugle, DPP : dépression du post-partum, SAD : single ascending dose, MAD : multiple ascending dose, MTD : maximal tolerated dose, tp : taux plasmatiques, FE : femmes enceintes, P : progestérone, AP : allopregnanolone, IRMf : IRM fonctionnelle , PMRS : proton magnetic resonance spectroscopy, LCS : liquide céphalo-spinal, HAM-D : Hamilton depression rating scale, PRL : prolactine, GSH : grossesse simulée hormonalement, FDA : food and drug administration. Augmentation significative des symptômes dépressifs chez les femmes avec antécédent de DPP. Activité neuronale gabaergique : acteur de la résilience. Rôle du GABA et des neurostéroïdes dans les troubles de l'humeur dont la DPP. , dose croissante de 30 à 90 µg/kg/h puis décroissante. ES : sensations vertigineuses, fatigue, somnolence, flush, troubles de la conscience, xérostomie. Augmentation légère du QTc à 90µg/kg/h. Pas de contre-indications. 24 Scott (2019) -Administration continue sur 60h de 30 à 90µg/kg/h. Modulation positive des récepteurs gabaergiques. Passage dans le lait maternel, faible et transitoire lors de la perfusion et dans les heures suivants. ES : somnolence, fatigue, bouche sèche, flush, troubles de la conscience. Système gabaergique, via la régulation de l'axe HPA, joue un rôle dans l'EDC et la DPP. 26 Frieder et al. (2019) (43) -Rôle du GABA et des neurostéroïdes dans la physiopathologie de la DPP. Brexanolone (préparation intraveineuse d'AP synthétique) : amélioration rapide des symptômes dépressifs dans plusieurs RCT.

	Concas et al. (1998) (24) Puia et al. (1993) (23) Revues de la littérature Analyses ADN et taux de stéroïdes plasmatique et central (progestérone, AP, TDHOC) pendant la gestation et en pp. Mesures in vitro de l'activité des GABA-A-r sur des cultures neuronales. 16 Lonstein et al. 15 (2014) (28) Anxiété et dépression maternelles sont soumises à l'activité du GABA et de l'ocytocine sur le SNC. 17 MacKenzie et Plasticité des GABA-A-r selon taux de N Protocole de GABA pendant la grossesse et en pp. 11 Crowley et al (2016) (55) EOAP 14 A T2, évaluation du sommeil + autoévaluation de l'anxiété après épreuves de stress + tp de cortisol, ACTH, P, neurostéroïdes. al.(2017) et AP + évaluation autoquestionnaire blues pp (bpp). 21 Bloch et al. (2000)(48) EOAP contrôlée 16 (8 + 8 contrôles) Evaluation dépression après GSH chez femmes avec ou sans actd de DPP. Tableau 2. Type 12 Osborne et EOAP 60 Mesure des tp de P Revues de la littérature	Plasticité des GABA-A-r durant la gestation et en pp est liée aux fluctuations cérébrales en AP. Modulation positive des GABA-A-r par l'AP et la pregnanolone sulfate. Activité équilibrée et réciprocité GABA/ocytocine impliquée dans la régulation des émotions et de l'humeur maternelles. Incapacité à réguler la sous unité δ durant la Résultat Taux inférieurs de cortisol, ACTH, P et AP+pregnanolone associés à augmentation de l'anxiété et altération du sommeil. Taux bas d'AP à T2 associés à risque supérieur. Pas d'association entre taux de P ni d'AP à T3 et DPP.
		Maguire (53) Auteur	neurostéroïdes. d'étude Protocole	dépression chez FE	grossesse et le pp associée à des comportements Résultat
	1	(2014) (22) Hoffman et	RCT phase 1	72 (SAD) +	SAD : dose unique aux atcd de troubles	pseudo-dépressifs limités à la période du pp. Demi-vie 16-23h ; tmax environ 1h ; MTD 55mg (SAD)
	22	al. (2019) Luscher et		-	36 (MAD)	de brexanolone vs de l'humeur, à T2 et	et 30mg daily (MAD).
	18	Maguire et Mohler	Lien entre plasticité du GABA-A-r et fluctuations placebo (6/2) ; 9 T3.	Incapacité à réguler l'expression des GABA-A-r Pas d'effet secondaire grave MAD/ 4 ESG (SAD) à la
	13	Mody (2009) Hellgren et (2019)	des hormones stéroïdes. EOAP 284 (TP)	cohortes de 0,25 à tp d'AP +	durant la gestation et à rétablir leur dose la plus élevée; effets secondaires légers, dose-Homozygotie pour allèle rs19377863 d'AKR1C2
	(89) Zheng et al. (2019) al. (2017) (50) Osborne et al. (2016) (59) 23 Azhar et Din 2 14 (2019) Administration sur 60h25 fonctionnement en pp. 66mg MAD : doses quotidiennes pendant 1 semaine brexanolone vs placebo (9/3) dépendant, autour du tmax et liés à l'effet pharmacologique de SAGE : sédation, somnolence, fatigue, sensations vertigineuses. Méta-analyse 267 (2 articles, 3 RCT) Inclusion des RCT, perfusion de brexanolone vs placebo Délai d'action rapide (24-72h) et effet durable à 1 semaine. /1351 (génotypage) génotypage ciblé + autoévaluation symptômes dépressifs chez FE. associée à taux plus bas d'AP et scores de dépression inférieurs à SA17 mais augmentés entre SA17 et 32. EOAP 240 Statut de méthylation ADN chez FE avec prédiction statut DPP + tp d'oestradiol, P et AP. Méthylation ADN loci TTC9B et HP1BP3 en anténatal précoce corrélée aux modifications en oestradiol et AP durant la grossesse. -Maguire
	3 15	Naguy Hellgren et (2019)	Lettre à EOAP		96	Auto-évaluation	Corrélation négative significative entre symptômes de
		(2019) al. (2014)	l'éditeur			symptômes de	dépression et taux d'AP.
		(52)				dépression et
	4	Wisner et al.	View point			anxiété lors de la
		(2019)				grossesse et en pp + tp d'AP.
	5 16 Deligiannidis Mody (2019) (64) (51) et al. (2013)	Mise sur le marché EOAP contrôlée	-32 (12 20 haut contrôles +	-FE et en pp + tp de neurostéroïdes de	Brexanolone, forme injectable d'AP : accord de la FDA Atténuation significative connectivité entre régions dans le traitement de la DPP par une action sur les circuits neuronaux centraux au niveau des GABA-A-r. corticocorticales et corticolimbiques si DPP.
	7 6	Beckley et al. (2011) (87) Deligiannidis et al. (2018) (58)	Evaluation anxiété et dépression (FST et monitorage d'activité) après injections d'un antagoniste du récepteur à la progestérone EOAP 88 (35 contrôle + 53 à risque) IRMf et PRMS des risque) évaluation de l'humeur + IRMf cortex occipital et (cortex cingulaire cingulaire antérieur antérieur, amygdale, + tp de P, AP et hippocampe, cortex pregnanolone lors dorsolatéral du péripartum. préfrontal).	CDB-4124 induit un état dépressif avec effet dose, sans altération des fonctions locomotrices. Corrélation entre l'AP et la connectivité fonctionnelle.
	8 9 7 17 Epperson et Miller et al. (2010) (88) Maguire et Mody (2008) (30) Meltzer-Brody et al. (2018) (63) al. (2006) (47) 18 Gilbert Evans et al. (2005) (90)	(CDB4124). Evaluation contrôlée anxiété (EPM) après injections ip d'antagoniste GABA-A-r durant le pp. Evaluation contrôlée anxiété et dépression (FST, SPT, RIT) lors du pp sur modèle KO pour δ GABA-A-r. 2 RCT (phase 3), MDA Etude 1 : 138 Etude 2 : 108 Score HAM-D à 60h de perfusion de brexanolone EOAP 33 (9 + 14 pp Taux GABA dans contrôlée + 10 cortex occipital + tp contrôles) d'oestradiol, P et (90µg/kg/h ou neurostéroïdes. 60µg/kg/h) ou EOAP Non connu tp de placebo. 30jours de neurostéroïdes suivi. durant grossesse et	La bicuculline augmente les comportements anxieux en pp. Modèle KO pour δ des GABA-A-r : dépression et d'anxiété en pp. Délai d'action rapide < 60h et effet durable retrouvé Modifications balance excitation/inhibition au niveau jusqu'à 30jours après la perfusion. Effets secondaires du cortex après accouchement. liés au traitement légers. Augmentation significative taux de neurostéroïdes de 10 à 36 SG avec régression significative à 6 semaines du pp.
	10 11 12 9 8 19	Suda et al. (2008) (36) Kaura et al. (2007) (41) Beckley et Finn (2007) Kanes et al. (2017) (62) Kanes et al. (2017) (61) (42) Altemus et al. (2004)	Evaluation contrôlée anxiété et dépression (LH, FST, OFT, EPM, RIT) et analyse ADN chez des modèles de GSH. Mesure électrophysiologique in vitro de l'activité des neurones 5HT après application de P et AP. Evaluation dépression (FST) et tp d'AP après décroissance en P ou traitement par finastéride. RCT (phase 2), MDA 21 Score HAM-D à 60h de perfusion de brexanolone ou placebo. 30 jours de PRL. oestrogène, cortisol, ocytocine, P, ocytocine. tp : RCT, en ouvert 4 Evaluation de la dépression avant, glutamate, PRL, brexanolone. HVA, 5HIAA, GABA, perfusion de césarisées : MHPG, pendant et après pp. EOD, 43 (21 FE + Taux LCS chez FE contrôlée 22 contrôles) devant être	Phénotype comportemental cohérent avec symptômes de DPP, gènes identifiés : AMKII, SERT, MEF2A, BDNF, GABA-ARA4, SMAD4, AQP4. AP potentialise spécifiquement la réponse GABA-A-R dans le DRN. Décroissance en P (>3j) et traitement par finastéride associés à tp diminués d'AP et modérés. groupe brexanolone. Effets secondaires légers à Diminution significative du score HAM-D dans le inhibitrice des neurones 5HT aux agonistes des Bonne tolérance de la brexanolone et efficacité rapide Systèmes impliquant GABA, norepinéphrine et PRL sur la DPP sévère. modifiés en fin de grossesse.
	20	(32) Nappi et al.	EOAP		40	suivi. A J3 pp : tp AP, P,	symptômes dépressifs. 45% de bpp ; tp AP plus bas chez les bpp ; corrélation
	13 10 Deligiannidis Fry et Walf (2004) (33) et al. (2016) (54) (2001) (57)	Evaluation contrôlée des symptômes dépressifs, tp et hippocampiques de 3α5αTHP lors de la gestation vs pp. EOAP 56 (32 à risque + 24 contrôle) Evaluation de la dépression et tp de dépression (HRSD) + neurostéroïdes et évaluation oestradiol + cortisol, prolactine,	Taux de 3α5αTHP lors de la gestation supérieurs et moins de comportements dépressifs qu'en pp. positive entre P et scores HAM. Corrélation négative entre GABA et scores HAM, négative entre score HRSD et taux d'AP et P.


Olivier De Barry
email: olivier.debarry@aphp.fr

Ilan Obadia

Mostafa El Hajjam

Robert-Yves Carlier

Chest-X-ray is a mainstay for follow-up in critically ill patients with covid-19 induced pneumonia

Keywords: COVID-19, coronavirus, digital radiography system, pneumothorax, intensive care

Dear editor,

Coronavirus disease (COVID-19), a highly infectious disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) rapidly spreading worldwide. Since chest CT is crucial for the diagnosis and management of COVID-19 patients [1], our activity as radiologists has changed drastically with a high burden of non-enhanced chest CTs. A large number of articles is now available in the literature emphasizing the dominant position of CT, with few topics supporting the role of chest-x-ray in patient follow-up. We describe identification and follow-up by bedside chest radiography of a pneumothorax complicating COVID-19 induced pneumonia.

A 51-year-old man with a medical history of essential hypertension and obesity (BMI = 37) was admitted to the Intensive Care Unit. He suffered from flu symptoms over the previous 9 days recently worsened by an acute dyspnea. He showed symptoms of acute respiratory insufficiency with signs of exhaustion leading to an oro-tracheal intubation. Nasopharynx PCR was positive for SARS-CoV-2.

Chest CT was not performed due the alarming status of the patient at admittance. The initial baseline bedside chest X-ray displayed features of COVID-19 pneumonia [2] (bilateral ground glass opacities with consolidation and without substantiated evidence of another infection) with severe extent (> 50% of pulmonary parenchyma) (Fig. 1a). On day 6 after admission, during the 3 rd session of ventral decubitus, the staff noticed marked respiratory failure and the new bedside chest X-ray revealed an extension of consolidations (critical extent > 75% of pulmonary parenchyma) and a left complete pneumothorax (Fig. 1b). A chest tube was then rapidly inserted allowing partial lung re-expansion (Fig. 1c-1d).

COVID-19 induced pneumonia is associated with thoracic complications especially in critically ill patients such as added bacterial infections, cardiac failure, pulmonary embolism and pneumothorax [3, 5]. Currently, in the midst of a pandemic, it is neither reasonable nor achievable to follow patients with CT-scans, and some of the above mentioned complications can be diagnosed by a daily bedside chest X-ray. Improved efficiency of portable X-rays implies that radiology technicians and resuscitation staff be trained and use of digital systems be preferred for their known benefits.

In fact, we should take advantage of this COVID-19 crisis to settle daily technical issues regarding chest X-ray quality in general. As bedside chest radiography remains a major component of conventional radiology, it is time to improve its quality. Indeed, we benefit from technical advances in digital radiography with flat panel detectors. First and particularly during this pandemic, the optimized ergonomics of portable devices render daily tasks easier and swifter with increased productivity and staff safety. Wireless flat panel detectors are easy to handle, to install behind the patient and to sanitize. Acquisitions are directly sent wirelessly to the touch-panel computer workstation warranting immediate evaluation of image quality and if necessary, repetition of the acquisition. Patient worklist and acquired images are stored on the touch-panel computer workstation and can be sent directly to the picture archiving and communication system (PACS). Secondly, digital systems reduce radiation and simplify postprocessing. In our daily practice, we systematically obtain "soft-tissue" and "hard" post-treatment filters (Fig 1c-1d) enhancing contrast and gray-scale. The first favors parenchymal analysis and tracks complications, while the second better displays positioning of monitor devices such as chest, tracheal or nasogastric tubes, and catheters.

Bedside chest-X-ray is useful to screen potential thoracic complications in critically ill patients with COVID-19 induced pneumonia and thus initiate rapid management. It is also, as the main examination performed in intensive care units and in the immediate post-operative course, very informative for the resuscitation staff and for the surgeon. The COVID-19 crisis confirms that bedside radiography is an indispensable tool for patient management. After a period of neglect, bedside chest X-rays should now regain interest with the promotion of advanced digital technology, as well as enhanced training and raised awareness of radiology technicians. showing lesions of COVID-19 pneumonia (bilateral ground glass opacities with consolidations). b: Chest X-ray showing a left complete pneumothorax with a collapsed lung. c: chest X-ray after successful drain placement, with "soft-tissue filter" used for parenchymal analysis, showing total expanded left lung d: same picture as in Fig. 1c with "hard filter" the better contrast is useful for tubes screening(large arrows).

Funding None

Disclosure of interest

Authors declare that they have no competing interest.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Complete pneumothorax in a 51-year-old COVID-19 patient. a: initial bed chest X-ray (day 9 since symptoms)