MD Mathieu Robin
email: mathieurobin3@gmail.com

MD Hong Liang

MD Christophe Baudouin

MD Antoine Labbé

Les techniques d'imagerie in vivo des glandes de Meibomius : une revue de la littérature 1 In vivo Meibomian gland imaging techniques: a review of the literature

Keywords: Surface oculaire, glandes de Meibomius, Meibographie, Tomographie en cohérence optique, Microscopie confocale, Méthodes d'évaluation Ocular surface, Meibomian gland, Meibography, Optical coherence tomography, In Vivo Confocal Microscopy, Tests

Les dysfonctionnements des glandes de Meibomius (DGM) regroupent un ensemble de pathologies complexes de la surface oculaire. Ils représentent une des principales étiologies de sécheresse oculaire mais aussi une des premières causes de consultation en ophtalmologie. Les tests cliniques classiques (symptômes de sécheresse oculaire, temps de rupture du film lacrymal, évaluation de l'expressibilité glandulaire ou test de Schirmer) ne permettent qu'une évaluation indirecte de la fonction meibomienne et des glandes de Meibomius. Diverses méthodes d'investigation in vivo ont donc été développées pour imager les glandes de Meibomius telles que la meibographie, la tomographie en cohérence optique, l'échographie ou encore la microscopie confocale in vivo. Certaines sont accessibles en pratique clinique, tandis que d'autres restent dans le domaine de la recherche clinique. Tous ces techniques ont pour objectif de développer une analyse structurelle directe des glandes de Meibomius afin d'aider au diagnostic des DGM mais aussi de mieux comprendre la physiopathologie des glandes de Meibomius. Cette revue de la littérature a pour objectif de donner un aperçu des modalités d'imagerie existante et de leur intérêt dans l'évaluation des glandes de Meibomius et des DGM.

Introduction

Les dysfonctionnements des glandes de Meibomius (DGM) représentent un des principaux mécanismes de sécheresse oculaire, et notamment des sécheresses évaporatives [START_REF] Stapleton | TFOS DEWS II Epidemiology Report[END_REF] [START_REF] Nelson | TFOS DEWS II Introduction[END_REF]. La nosologie classifie ces dysfonctionnements en primitifs ou secondaires à une inflammation chronique [START_REF] Geerling | Emerging strategies for the diagnosis and treatment of meibomian gland dysfunction: Proceedings of the OCEAN group meeting[END_REF] [START_REF] Nelson | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the definition and classification subcommittee[END_REF]. Dès lors que la fonction meibomienne est altérée, on parle de DGM. Le mécanisme physiopathologique principal des DGM est lié à un déficit de délivrance du meibum au niveau de la surface oculaire, qui peut être la conséquence d'une hypo-sécrétion meibomienne, d'une majoration de sa viscosité ou encore à d'une obstruction des glandes de Meibomius (MG) [START_REF] Tomlinson | The International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction: Report of the Diagnosis Subcommittee[END_REF] [START_REF] Baudouin | Revisiting the vicious circle of dry eye disease: a focus on the pathophysiology of meibomian gland dysfunction[END_REF]. Parfois, la dysfonction survient dans le cadre d'une hyperproduction d'un meibum pathologique. Même si le diagnostic de DGM est d'abord clinique, de nombreux moyens d'évaluation des MG ont été développés afin d'évaluer de manière objective et quantitative l'atteinte structurelle de ces dernières. L'objectif de cette revue de la littérature était de décrire, après un rappel de la physiologie des glandes de Meibomius et de leur dysfonctionnement, les méthodes d'explorations accessibles les plus pertinentes aujourd'hui.

Les différents rôles des glandes de Meibomius

Les glandes de Meibomius, enchâssées dans le tarse palpébral s'abouchent au niveau du bord libre à la jonction conjonctivo-cutanée [START_REF] Knop | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on anatomy, physiology, and pathophysiology of the meibomian gland[END_REF] [START_REF] Baudouin | Revisiting meibomian gland dysfunction][END_REF]. Ce sont des glandes sébacées modifiées, holocrines permettant la sécrétion du meibum. Le meibum physiologique est majoritairement constitué de stérols et d'alcools gras estérifiés. Il forme la couche antérieure hydrophobe du film lacrymal [START_REF] Cher | A new look at lubrication of the ocular surface: fluid mechanics behind the blinking eyelids[END_REF]. Il contient également des triglycérides, phospholipides et cérébrosides qui par leur caractéristique amphiphile permettent le maintien de l'adhérence de la couche hydrophobe du film lipidique sur la couche aqueuse en se situant à l'interface entre celles-ci [START_REF] Knop | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on anatomy, physiology, and pathophysiology of the meibomian gland[END_REF] [START_REF] Bron | Functional aspects of the tear film lipid layer[END_REF].

Le meibum est l'unique source de lipides lacrymaux [START_REF] Mcculley | Meibomian gland function and the tear lipid layer[END_REF] [START_REF] Bron | The meibomian glands and tear film lipids. Structure, function, and control[END_REF]. Sa participation à la composition de la couche lipidique du film lacrymal permet de limiter l'évaporation des larmes [START_REF] Knop | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on anatomy, physiology, and pathophysiology of the meibomian gland[END_REF] [START_REF] Bron | TFOS DEWS II pathophysiology report[END_REF]. Le meibum permet également une répartition régulière et homogène du film lacrymal et il a également un rôle de protection des larmes vis à vis de la sueur et de la séborrhée adjacentes.

Le film lacrymal étant le premier système qui influence le passage de la lumière, la qualité optique de l'oeil dépend fortement de son homogénéité; le bon fonctionnement des glandes de Meibomius participe donc à la bonne qualité optique du dioptre cornéen antérieur [START_REF] Knop | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on anatomy, physiology, and pathophysiology of the meibomian gland[END_REF].

La fonction des glandes de Meibomius est régulée par de nombreux facteurs : une partie de la sécrétion meibomienne est régulée par voie nerveuse comme le suggère la riche innervation parasympathique des glandes meibomiennes. Il existe également une régulation hormonale, les androgènes et les oestrogènes ont un rôle trophique sur les MG, qui possèdent des récepteurs spécifiques à ces hormones [START_REF] Sullivan | Androgen influence on the meibomian gland[END_REF] [START_REF] Schaumberg | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on the epidemiology of, and associated risk factors for, MGD[END_REF]. Certains médicaments, comme l'isotrétinoïne, induisent une kératinisation et une atrophie des MG [START_REF] Lambert | Pathogenesis of blepharoconjunctivitis complicating 13-cisretinoic acid (isotretinoin) therapy in a laboratory model[END_REF].

Les DGM constituent une des principales causes, peut-être même la principale, de sécheresse oculaire. Ils sont définis par le dernier consensus international comme : « une anomalie chronique et diffuse des glandes de Meibomius, caractérisée communément par une obstruction des canaux terminaux et/ou des changements en termes de qualité et quantité des sécrétions glandulaires. Cet état peut altérer le film lacrymal, provoquer une irritation de la surface oculaire, réaliser une inflammation clinique et une pathologie de la surface oculaire » [START_REF] Nelson | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the definition and classification subcommittee[END_REF].

On considère qu'il existe deux formes de DGM classées en fonction de la sécrétion des glandes, selon qu'elle est insuffisante ou excessive [START_REF] Nelson | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the definition and classification subcommittee[END_REF]. Les dysfonctionnements par réduction de la sécrétion sont les formes de DGM associées à une obstruction glandulaire. L'obstruction des glandes est provoquée par une hyperkératinisation du conduit principal de la glande et/ou de son orifice, évoluant vers l'atrophie glandulaire [START_REF] Bron | TFOS DEWS II pathophysiology report[END_REF]. Les formes par hypersécrétion sont retrouvées dans le cadre d'une association avec des pathologies dermatologiques telles que la rosacée et la dermite séborrhéique [START_REF] Hoang-Xuan | Ocular rosacea. A histologic and immunopathologic study[END_REF] [START_REF] Palamar | Evaluation of Dry Eye and Meibomian Gland Dysfunction With Meibography in Patients With Rosacea[END_REF].

Un DGM peut être primaire ou secondaire. Un DGM primaire apparaît spontanément de manière isolée; sa prévalence augmente avec l'âge. Un DGM secondaire est associé à une pathologie de la surface oculaire, par exemple : une altération de la mécanique palpébrale, à certaines pathologies cutanées comme une rosacée, une dermatite atopique et séborrhéique, un psoriasis et une ichtyose, à une maladie inflammatoire des paupières ou encore à une exposition à des produits chimiques comme les traitements par voie topique contenant du chlorure de benzalkonium [START_REF] Nelson | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the definition and classification subcommittee[END_REF].

La symptomatologie clinique des DGM résulte des nombreuses anomalies de composition du meibum. En outre, du fait de la diminution du taux d'acides gras mono-insaturés, il existe une élévation de la température de fusion du meibum modifiant sa viscosité et induisant une stagnation meibomienne conduisant à l'obstruction des MG [START_REF] Baudouin | Revisiting the vicious circle of dry eye disease: a focus on the pathophysiology of meibomian gland dysfunction[END_REF]. L'instabilité de la couche lipidique du film lacrymal est liée à la diminution du taux de lipides polaires et de triglycérides, qui sont essentiels au bon étalement de la couche superficielle de lipides hydrophobes sur la couche aqueuse. Au cours des DGM obstructifs, on observe une modification de la flore microbienne, les bactéries incriminées perturbent la composition meibomienne et induisent une majoration de sa viscosité par le biais de la production d'acides gras libres aux dépens des esters de cire et de cholestérol [START_REF] Willcox | TFOS DEWS II Tear Film Report[END_REF].

Le lien entre Demodex et DGM reste encore une source de controverse [START_REF] Norn | Demodex folliculorum. Incidence and possible pathogenic role in the human eyelid[END_REF] [START_REF] Gao | High prevalence of Demodex in eyelashes with cylindrical dandruff[END_REF].

Le Demodex est un acarien qui fait partie intégrante de la flore commensale cutanée et palpébrale. Deux espèces différentes ont été décrites, le Demodex folliculorum qui est présent majoritairement dans les cils, et Demodex brevis qui serait plus fréquemment retrouvé dans les glandes de Meibomius [START_REF] Kosik-Bogacka | Role of Demodex folliculorum in the pathogenesis of blepharitis[END_REF]. Il existe une tolérance immunitaire spécifique pour le Demodex, leur présence étant régulée par des mécanismes d'immunité innée. En cas d'immunosuppression locale ou générale, la perte des mécanismes de contrôle immunologique peut entraîner une prolifération du Demodex et conduire alors à une parasitose [START_REF] Lee | The relationship between demodex and ocular discomfort[END_REF]. Cependant, en l'absence de modèle expérimental chez l'animal, on ne peut établir un lien formel de causalité entre la présence de Demodex et le développement d'un DGM.

Une kératinisation des méats des MG apparaît avec le temps et participe à l'aggravation du DGM obstructif en conduisant à une dilatation puis une atrophie glandulaire. Cette hyperkératinisation serait favorisée par l'âge, une diminution des androgènes ou un traitement par isotrétinoïne [START_REF] Schaumberg | The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on the epidemiology of, and associated risk factors for, MGD[END_REF]. La physiopathologie de la sécheresse évaporative et celle des DGM sont intriquées par des mécanismes complexes associant inflammation, libération de cytokines, modifications microbiologiques et réalisant de véritables cercles vicieux [START_REF] Bron | TFOS DEWS II pathophysiology report[END_REF]. L'obstruction et l'hyperviscosité meibomiennes favorisent ainsi la prolifération de la flore saprophyte bactérienne qui, par ses lipases, dégrade les lipides meibomiens. La viscosité du meibum s'en trouve alors augmentée et du cholestérol libre est produit, favorisant la prolifération bactérienne [START_REF] Willcox | TFOS DEWS II Tear Film Report[END_REF]. La sécheresse évaporative associée au DGM induit une hyperosmolarité lacrymale qui provoque, par le biais d'une inflammation locale, la production de protéines possiblement à l'origine d'une kératinisation des méats meibomiens, qui aggrave à son tour le DGM [START_REF] Baudouin | Revisiting the vicious circle of dry eye disease: a focus on the pathophysiology of meibomian gland dysfunction[END_REF].

Méthodes d'évaluation in vivo des glandes de Meibomius

Meibographie

La meibographie est une technique permettant d'évaluer in vivo la structure de la glande de Meibomius. La technique originale, décrite en 1977 par Tapie et al. consistait en une transillumination en lumière blanche des paupières éversées par le biais d'une sonde au contact du bord cutané [START_REF] Baum | Biomicroscopic study of the glands of meibomius: by R. Tapie[END_REF][25] [START_REF] Mathers | Meibomian gland dysfunction in chronic blepharitis[END_REF]. Cette technique souffrait de nombreuses limites : la nécessité de prendre plusieurs images afin de former une image panoramique composite de la morphologie des MG rendait l'acquisition longue, inconfortable pour le patient en raison de la chaleur, de la luminosité et du contact direct avec la sonde, et en restreignait l'utilisation [START_REF] Wise | Meibography: A review of techniques and technologies[END_REF]. Les méthodes non invasives de meibographie, plus récentes, s'affranchissent des limitations de la technique classique. Arita et al. ont mis au point un système de meibographie sans contact, monté sur lampe à fente, qui repose sur un filtre infrarouge et une caméra vidéo infrarouge équipée d'un dispositif à transfert de charge (CCD). Ce système permet une visualisation de l'ensemble de la couche antérieure des MG [START_REF] Arita | Noncontact infrared meibography to document age-related changes of the meibomian glands in a normal population[END_REF]. Les récents progrès de la technologie permettent désormais des systèmes mobiles, tenus dans la main, en forme de stylo avec une diode électroluminescente infrarouge fixée à la caméra, qui permettent de capturer des vidéos et des images de qualité comparable à celle des systèmes de meibographie précédents. De par leur simplicité et facilité d'utilisation, ils pourraient faire partir de l'examen clinique de routine de la surface oculaire [START_REF] Arita | A newly developed noninvasive and mobile pen-shaped meibography system[END_REF]. En meibographie traditionnelle, les MG apparaissent comme des zones sombres sur un fond plus clair [START_REF] Robin | In vivo transillumination biomicroscopy and photography of meibomian gland dysfunction. A clinical study[END_REF]. En revanche, la meibographie sans contact révèle les MG sous forme d'images réfléchies, les glandes apparaissant sous forme de zones claires sur un fond plus sombre [START_REF] Mathers | Video imaging of the meibomian gland[END_REF]. Les régions claires visualisées par la meibographie sans contact sont considérées comme étant liées à l'autofluorescence du meibum physiologique. Les régions sombres correspondantes sont donc supposées indiquer la perte des MG, un déficit quantitatif en meibum ou l'altération de sa composition. En d'autres termes, il n'est pas toujours facile à déterminer si les zones sombres reflètent une atrophie glandulaire, un déficit quantitatif ou qualitatif du contenu lipidique dans une structure glandulaire relativement intacte. Plusieurs systèmes de cotation ont été proposés pour la quantification de la perte glandulaire : Arita et al. ont proposé un système de notation (meiboscore) dans lequel chaque paupière est examinée pour déterminer la perte des MG et notée de grade 0 (aucune perte des MG) à grade 3 (zone de perte de plus des deux tiers de la surface totale de glandes de Meibomius) [START_REF] Arita | Noncontact infrared meibography to document age-related changes of the meibomian glands in a normal population[END_REF]. Pult et al. ont proposé une échelle alternative (meiboscale) qui attribue une valeur de 0 à 4 pour chaque paupière, correspondant respectivement à une absence d'atrophie glandulaire, une perte inférieure au quart de la zone totale, une zone perdue comprise entre un quart et la moitié de la surface totale des glandes (Figure 1), une perte entre la moitié et trois quart de la surface totale des glandes, et une perte supérieure au trois quarts de la surface glandulaire totale (Figure 2) [START_REF] Pult | Non-contact meibography: keep it simple but effective[END_REF]. L'échelle analogique dite meiboscale, semble être la plus adaptée pour l'évaluation de la sévérité du DGM [START_REF] Pult | Comparison of subjective grading and objective assessment in meibography[END_REF]. Les données scientifiques ne permettent pas de savoir si l'atrophie glandulaire se répartit de manière homogène sur l'ensemble du tarse, néanmoins une corrélation forte a été retrouvée entre les scores quantitatifs d'atrophie glandulaire de la paupière inférieure et le score composite combinant l'atrophie de la paupière supérieure et inférieure, ce qui semble indiquer que l'examen de la paupière inférieure pourrait être suffisant pour l'évaluation de l'atrophie glandulaire [START_REF] Finis | Evaluation of Meibomian Gland Dysfunction and Local Distribution of Meibomian Gland Atrophy by Non-contact Infrared Meibography[END_REF]. La meibographie sans contact utilisant une caméra de vidéo-surveillance infrarouge standard a été examinée chez 17 patients et l'ampleur de la perte des MG a été mesurée, pour la première fois, par le biais d'un support digital d'analyse numérique [START_REF] Pult | Non-contact meibography: keep it simple but effective[END_REF].

L'analyse objective des images dérivées de la meibographie sans contact à l'aide d'un logiciel de mesure numérique de la surface des MG permettrait d'évaluer des modifications morphologiques plus subtiles [START_REF] Arita | Objective image analysis of the meibomian gland area[END_REF]. En effet, bien que la réalisation de la meibographie en ellemême soit objective et reproductible, l'interprétation des images obtenues reste subjective.

Plusieurs études ont néanmoins validé la reproductibilité des échelles quantitatives de meibographie, en particulier celle à 5 niveaux (meiboscale) [START_REF] Pult | Non-contact meibography: keep it simple but effective[END_REF]. La relation entre altération des MG en meibographie et l'âge a été étudiée par de nombreuses équipes [START_REF] Arita | Noncontact infrared meibography to document age-related changes of the meibomian glands in a normal population[END_REF][35] [START_REF] Yeotikar | Functional and Morphologic Changes of Meibomian Glands in an Asymptomatic Adult Population[END_REF]. Shirakawa et al. ont décrit la structure des MG chez de jeunes adultes sains et des enfants, et ont trouvé que l'architecture glandulaire était aussi bien développée chez les nourrissons âgés de 1 mois que chez les adultes jeunes [START_REF] Shirakawa | Meibomian gland morphology in Japanese infants, children, and adults observed using a mobile pen-shaped infrared meibography device[END_REF]. D'autres études embryonnaires complémentaires indiquent que la structure des MG est complète au moment de la naissance [START_REF] Byun | Timetable for upper eyelid development in staged human embryos and fetuses[END_REF]. L'impact du vieillissement sur la morphologie des MG a été étudié en meibographie sans contact chez 236 volontaires sains et retrouvait une corrélation positive significative entre l'âge et la perte glandulaire [START_REF] Arita | Noncontact infrared meibography to document age-related changes of the meibomian glands in a normal population[END_REF].

Une corrélation positive significative entre l'atrophie glandulaire en meibographie et l'Ocular Surface Disease Index (OSDI) fut retrouvée dans plusieurs études [START_REF] Arita | Proposed diagnostic criteria for obstructive meibomian gland dysfunction[END_REF] [START_REF] Foulks | Meibomian gland dysfunction: a clinical scheme for description, diagnosis, classification, and grading[END_REF]. Il existe aussi une corrélation inverse entre le meiboscore et l'expressibilité glandulaire ainsi qu'avec la mesure non invasive du temps de rupture du film lacrymal (NIKBUT), ce qui suggère que les patients présentant une atrophie glandulaire en meibographie ont également une fonction meibomienne altérée [START_REF] Pult | Non-contact meibography: keep it simple but effective[END_REF]. Malgré la reproductibilité et l'objectivité relative de la meibographie sans contact, des recherches complémentaires sont toutefois nécessaires pour améliorer l'interprétation des images ainsi obtenues. L'incertitude dans l'analyse des données meibographiques résulte en partie de l'absence de preuves définitives établissant un lien entre les résultats de la meibographie et la structure histologique des MG. Chez l'animal, Jester et al. ont pu établir une corrélation histologique entre la perte d'acini et la perte complète de la glande observée en meibographie [START_REF] Jester | In vivo biomicroscopy and photography of meibomian glands in a rabbit model of meibomian gland dysfunction[END_REF].

La meibographie semble insuffisamment spécifique ou sensible en tant que test unique pour le diagnostic de DGM [START_REF] Geerling | Emerging strategies for the diagnosis and treatment of meibomian gland dysfunction: Proceedings of the OCEAN group meeting[END_REF]. En effet, la qualité de la couche lipidique du film lacrymal reflétant la fonction glandulaire peut ne pas être en corrélation avec l'atrophie des MG [START_REF] Kim | The Relationship Between Morphology and Function of the Meibomian Glands[END_REF]. De surcroit, les glandes de Meibomius peuvent sembler relativement normales lors de la meibographie, mais présenter une obstruction partielle non évidente entraînant des symptômes marqués [START_REF] Blackie | Nonobvious obstructive meibomian gland dysfunction[END_REF]. Une étude a évalué les capacités diagnostiques de l'atrophie glandulaire mesurée en meibographie associée à la présence de signes fonctionnels chez des sujets atteints de DGM et des yeux normaux. Ces auteurs ont retrouvé des valeurs seuils de 84,9% pour la sensibilité et de 96,7% pour la spécificité pour le diagnostic de DGM [START_REF] Arita | Proposed diagnostic criteria for obstructive meibomian gland dysfunction[END_REF]. Par conséquent, il est recommandé de combiner un test morphologique tel que la meibographie et un test fonctionnel pour le diagnostic de DGM [START_REF] Geerling | Emerging strategies for the diagnosis and treatment of meibomian gland dysfunction: Proceedings of the OCEAN group meeting[END_REF]. Des études complémentaires sont cependant nécessaires pour définir avec certitude l'interprétation de la perte glandulaire en meibographie et l'impact de la perte d'une partie des MG sur la fonction des glandes restantes.

Tomographie en cohérence optique

La tomographie par cohérence optique (OCT) est une plate-forme d'imagerie diagnostique qui utilise l'interférométrie à faible cohérence pour permettre une imagerie in vivo et sans contact des structures oculaires [START_REF] Huang | Optical coherence tomography[END_REF]. L'OCT génère des images tomographiques bidimensionnelles ou tridimensionnelles en mesurant le retard d'écho de la lumière rétrodiffusée à partir des tissus OCT furent associées à une reconstruction numérique permettant la modélisation tridimensionnelle des glandes de Meibomius qui apparurent semblables à des grappes de raisin [START_REF] Bizheva | In vivo volumetric imaging of the human upper eyelid with ultrahigh-resolution optical coherence tomography[END_REF][47] [START_REF] Hwang | In Vivo 3D Meibography of the Human Eyelid Using Real Time Imaging Fourier-Domain OCT[END_REF]. Les MG furent visualisées parallèles les unes aux autres, régulièrement disposées , les acini sacculaires étant clairement visibles (Figure 3) [START_REF] Ju | Three-dimensional volumetric human meibomian gland investigation using polarization-sensitive optical coherence tomography[END_REF]. L'analyse comparative des MG en OCT couplée à une analyse infrarouge chez des patients atteints de DGM montra une diminution significative de la longueur et de la largeur des glandes par rapport aux sujets sains [START_REF] Liang | Evaluation of Optical Coherence Tomography Meibography in Patients With Obstructive Meibomian Gland Dysfunction[END_REF]. Ce changement du volume des MG pourrait correspondre à une dégénérescence atrophique du tissu acineux des MG décrit dans des études histologiques ex vivo ou à une perte des MG observable en meibographie. Il a été démontré une corrélation satisfaisante entre l'évaluation des MG basée sur l'OCT couplé à l'infrarouge et la meibographie contact avec transillumination palpébrale [START_REF] Yoo | Examination of Gland Dropout Detected on Infrared Meibography by Using Optical Coherence Tomography Meibography[END_REF] [START_REF] Napoli | A Simple Novel Technique of Infrared Meibography by Means of Spectral-Domain Optical Coherence Tomography: A Cross-Sectional Clinical Study[END_REF]. Les performances analytiques de la meibographie comparativement à celles d'un OCT avec reconstruction tridimensionnelle ont été évaluées dans une population de patients avec une sécheresse oculaire. Malgré une corrélation globale significative, les détails anatomiques de la perte glandulaire en infrarouge peuvent différer de ceux obtenus via l'acquisition en OCT [START_REF] Yoo | Examination of Gland Dropout Detected on Infrared Meibography by Using Optical Coherence Tomography Meibography[END_REF]. L'analyse par meibographie est dépendante de l'épaisseur de la conjonctive palpébrale, l'image infrarouge étant, de fait, une représentation de la couche antérieure des MG. Le système OCT avec source à balayage spectral (swept source OCT) offre également une meilleure sensibilité avec une profondeur d'imagerie plus grande permettant une analyse de la couche profonde des MG. Les discordances obtenues entre les images infrarouge et OCT seraient corrélées à l'épaisseur de la conjonctive palpébrale en regard de la zone d'intérêt, les plus grandes disparités étant retrouvées dans la partie centrale de la paupière supérieure, là où la conjonctive palpébrale est la plus fine. L'utilisation des systèmes OCT couplés à la reconstruction 3D reste limitée actuellement du fait de la durée d'acquisition des données entrainant des artefacts de mouvement relativement importants [START_REF] Bizheva | In vivo volumetric imaging of the human upper eyelid with ultrahigh-resolution optical coherence tomography[END_REF] [START_REF] Hwang | In Vivo 3D Meibography of the Human Eyelid Using Real Time Imaging Fourier-Domain OCT[END_REF].

Néanmoins, avec les progrès technologiques, l'amélioration de la vitesse de traitement des données réduira les artefacts inhérents à cette technique et pourra permettre le développement de nouveaux systèmes performants et reproductibles pour l'analyse des MG.

Echographie

Microscopie confocale in vivo

Les microscopes conventionnels sont limités par la réflexion et par la lumière diffusée par les structures situées en dehors du plan focal qui entrainent une dégradation de l'image [START_REF] Cavanagh | Confocal microscopy of the living eye[END_REF]. Le microscope confocal résout le problème de la lumière défocalisée en utilisant le principe confocal décrit par Marvin Minsky en 1955 [START_REF] Minsky | Memoir on inventing the confocal scanning microscope[END_REF]. Dans sa forme la plus simple, une source de lumière ponctuelle, émise à travers une ouverture en forme de trou d'épingle appelée sténopé, est focalisée par une lentille. La lumière réfléchie, dans le plan conjugué au plan focal de l'objectif, est collectée par un détecteur parallèle à travers un sténopé distinct. La source d'éclairage et le détecteur parallèle sont conjugués en un même point et sont dites confocaux.

La lumière provenant des plans adjacents est arrêtée par les bords du sténopé ce qui réduit les interférences et augmente considérablement la résolution et le contraste des images obtenues [START_REF] Mclaren | Corneal thickness measurement by confocal microscopy, ultrasound, and scanning slit methods[END_REF]. Cette conception confocale offre une profondeur de champ réduite mais une résolution latérale améliorée par rapport aux microscopes conventionnels [START_REF] Mclaren | Measuring corneal thickness with the ConfoScan 4 and z-ring adapter[END_REF] 4) [START_REF] Kobayashi | In vivo findings of the bulbar/palpebral conjunctiva and presumed meibomian glands by laser scanning confocal microscopy[END_REF]. La précision des images obtenues permettait l'évaluation de la densité et du diamètre des acini des MG (MGALD) [START_REF] Ibrahim | The efficacy, sensitivity, and specificity of in vivo laser confocal microscopy in the diagnosis of meibomian gland dysfunction[END_REF] [START_REF] Matsumoto | The application of in vivo laser confocal microscopy to the diagnosis and evaluation of meibomian gland dysfunction[END_REF]. L'IVCM permet également l'analyse de la réflectivité du meibum et de l'inflammation périglandulaire (ICD) (Figure 5). Ces paramètres offrent une sensibilité allant de 81% (MGALD) à 100% (ICD) et une spécificité allant de 81% (MGALD) à 100% (ICD) pour le diagnostic des DGM [START_REF] Ibrahim | The efficacy, sensitivity, and specificity of in vivo laser confocal microscopy in the diagnosis of meibomian gland dysfunction[END_REF]. Des modifications morphologiques ont été observées en IVCM, Villani et al. ont décrit une augmentation du diamètre et une diminution de la densité moyenne des acini chez les patients atteints de DGM comparativement aux patients contrôles qui seraient des signes indirects de l'obstruction des canaux [START_REF] Villani | In vivo confocal microscopy of meibomian glands in Sjögren's syndrome[END_REF]. De surcroît, ils ont montré une réflectivité plus importante du meibum des patients ayant un DGM, témoin des anomalies de composition du meibum au cours de cette pathologie. Les anomalies observées en IVCM ont permis d'établir une classification des DGM [START_REF] Randon | A new classification for meibomian gland diseases with in vivo confocal microscopy[END_REF]. La microscopie confocale est d'une grande utilité pour l'imagerie des Demodex, certaines études ont mis en évidence la plus grande fréquence de l'infestation de Demodex sur la peau, les cils et même les MG chez les patients avec DGM comparativement aux sujets sains [START_REF] Randon | In vivo confocal microscopy as a novel and reliable tool for the diagnosis of Demodex eyelid infestation[END_REF][64] [START_REF] Liang | In vivo confocal microscopy evaluation of ocular and cutaneous alterations in patients with rosacea[END_REF].

Conclusion

Au cours des dernières années, l'imagerie des MG a connu une véritable révolution. L'évolution technologique a permis le développement de nouveaux outils non invasifs notamment la tomographie par cohérence optique, la microscopie confocale et la meibographie non invasive.

La disponibilité de ces nouvelles informations morphologiques a permis de mieux appréhender la physiopathologie des DGM et permet une prise de conscience croissante du rôle crucial des MG dans l'homéostasie de la surface oculaire (Tableau 1). Le perfectionnement des outils actuels et l'élaboration de nouvelles méthodes d'imageries in vivo stimulent un cercle vertueux d'approfondissement des savoirs sur les pathologies des glandes de Meibomius. L'imagerie non invasive actuelle et future jouera un rôle de plus en plus prépondérant dans le diagnostic et le suivi des patients atteints de DGM permettant d'évoluer vers une prise en charge personnalisée du patient.

Déclaration d'intérêts

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêts en relation avec cet article.

OCT

Yoo S et al. [START_REF] Yoo | Examination of Gland Dropout Detected on Infrared Meibography by Using Optical Coherence Tomography Meibography[END_REF] Analyse des couches profondes des MG Liang Q et al. [START_REF] Liang | Evaluation of Optical Coherence Tomography Meibography in Patients With Obstructive Meibomian Gland Dysfunction[END_REF] Diminution significative de la longueur et de la largeur glandulaire chez les patients atteints de DGM

Échographie

Peyman GA et al. [START_REF] Peyman | A high-resolution 3D ultrasonic system for rapid evaluation of the anterior and posterior segment[END_REF] Analyse de coupes coronales et transversales haute résolution des MG IVCM Ibrahim OMA et al. [START_REF] Ibrahim | The efficacy, sensitivity, and specificity of in vivo laser confocal microscopy in the diagnosis of meibomian gland dysfunction[END_REF] Analyse de la réflectivité du meibum et de l'inflammation périglandulaire Matsumoto Y et al. [START_REF] Matsumoto | The application of in vivo laser confocal microscopy to the diagnosis and evaluation of meibomian gland dysfunction[END_REF] Évaluation de la densité et du diamètre des acini Villani E et al. [START_REF] Villani | In vivo confocal microscopy of meibomian glands in Sjögren's syndrome[END_REF] Augmentation du diamètre et diminution de la densité des acini chez les patients DGM Randon M et al. [START_REF] Randon | A new classification for meibomian gland diseases with in vivo confocal microscopy[END_REF] Classification des DGM basée sur la microscopie confocale

Randon M et al. [START_REF] Randon | In vivo confocal microscopy as a novel and reliable tool for the diagnosis of Demodex eyelid infestation[END_REF] Évaluation de l'infestation de Demodex sur la peau, les cils et les MG Liang H et al. [START_REF] Liang | In vivo confocal microscopy evaluation of ocular and cutaneous alterations in patients with rosacea[END_REF] Évaluation de l'infestation de Demodex et des signes de rosacée sur les MG et la peau

Meibographie

Arita R et al. [START_REF] Arita | Noncontact infrared meibography to document age-related changes of the meibomian glands in a normal population[END_REF] Analyse infrarouge des MG et quantification de la perte glandulaire Arita R et al. [START_REF] Arita | Proposed diagnostic criteria for obstructive meibomian gland dysfunction[END_REF] Test diagnostique efficient pour les DGM Foulks GN et al. [START_REF] Foulks | Meibomian gland dysfunction: a clinical scheme for description, diagnosis, classification, and grading[END_REF] Corrélation significative entre la perte glandulaire et les scores d'évaluation fonctionnels : NIKBUT, OSDI Pult H et al. [START_REF] Pult | Comparison of subjective grading and objective assessment in meibography[END_REF] Bonne reproductibilité des échelles quantitatives d'atrophie glandulaire

  oculaires. Pour ce faire, la lumière provenant d'une source lumineuse à faible cohérence est divisée en deux trajets avec un séparateur de faisceau qui le dirige dans les deux bras d'un interféromètre. Dans le bras de référence, un miroir réfléchit la lumière, tandis que dans le bras échantillon, la lumière est restituée par les structures de l'objet d'analyse. Les composants optiques du bras d'échantillon définissent les propriétés d'éclairage telles que la forme, la profondeur de la mise au point et la distribution de l'intensité du faisceau. Dans un tissu, les différentes structures ont un indice de réfraction différent. Par conséquent, la lumière est rétrodiffusée aux interfaces entre les couches d'indice de réfraction différent. La lumière qui revient du bras de référence et du bras d'échantillon est recombinée au niveau du séparateur de faisceau et guidée vers le détecteur. Les interférences ne se produisent que lorsque le chemin entre les deux faisceaux se situe dans la longueur de cohérence de la source lumineuse. Développé initialement pour l'imagerie rétinienne lors de son introduction en 1991, les performances de l'OCT ont constamment progressé au cours des dernières années, en outre, le logiciel de traitement d'images OCT permet désormais la combinaison de plusieurs balayages, d'une reconstruction tridimensionnelle et de mesures précises. A mesure des avancées technologiques, l'utilisation s'est progressivement étendue en ophtalmologie, permettant à l'utilisateur de procéder à une évaluation détaillée des différentes structures du segment antérieur tels que la cornée, la conjonctive, l'angle irido-cornéen et le ménisque lacrymal[45]. L'utilisation de l'OCT pour imager in vivo les glandes de Meibomius fut initiée avec un OCT haute résolution, initialement pour analyser les MG de sujet sains, par Bizheva et al., puis le système fut perfectionné grâce à un système de tomographie par cohérence optique fréquentielle (FD-OCT) couplé à une analyse infrarouge par Hwang et al. ; les acquisitions

  Peyman et al. ont utilisé le Vevo 2100 (VisualSonics, Toronto, Canada), un appareil à ultrasons pouvant être équipé d'une variété de transducteurs pour permettre d'obtenir le champ de vision et la résolution appropriée aux différents tissus étudiés [53]. L'utilisation d'une sonde 50 MHz a permis la production d'images haute résolution des plans coronaux et transversaux de la paupière. Les MG ont été révélées sous la forme de taches noires entourées d'un matériel hyperéchogène gris-blanc. Cette technique offre une méthode unique d'imagerie in vivo des MG humaines, mais à ce jour, un seul article a été publié avec cette technique.

  . Par nature, le principe confocal est limité à un plan focal. En pratique, en faisant varier ce plan on obtient une succession de coupes permettant de créer une image pouvant être enregistrée. L'utilisation en ophtalmologie nécessite un examinateur expérimenté et requiert l'utilisation d'une anesthésie topique. Le principal avantage de la microscopie confocale in vivo (IVCM) est qu'elle permet une visualisation en temps réel des structures du segment antérieur avec des détails microscopiques de l'ordre du micron. La microscopie confocale permet d'obtenir des images d'une surface cornéenne parallèle à la face antérieure de la cornée et située à des profondeurs variables allant de la couche plus superficielle des cellules épithéliales à la membrane endothélio-descemétique. Elle occupe désormais une place centrale dans le diagnostic des dystrophies cornéennes et des kératites infectieuses. La description des glandes de Meibomius en IVCM a été réalisée pour la première fois par Kobayashi et al. en 2005 sur des sujets sains (Figure

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Meibographie non invasive : A, B : atrophie glandulaire inférieure au quart de la zone totale : meiboscale 1. C, D : atrophie glandulaire comprise entre le quart et la moitié de la zone glandulaire totale : meiboscale 2.

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Meibographie non invasive : A, B : atrophie glandulaire comprise entre la moitié et les trois quarts de la zone totale : meiboscale 3. C, D : atrophie glandulaire supérieure aux trois quarts de la zone glandulaire totale : meiboscale 4.

Figure 3 :Figure 4 :

 34 Figure 3 : Coupes OCT des glandes de Meibomius chez un patient atteint de DGM

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Microscopie confocale : A, B, C et D : Patients atteints de DGM sévère avec fibrose glandulaire importante


M.D Alejandro Porras-Segovia

Rosa María Molina-Madueño

Sofian Berrouiguet

M.D Jorge López-Castroman

M.D Maria Luisa Barrigón

María Sandra Pérez-Rodríguez

José Heliodoro Marco

Isaac Díaz-Oliván

Santiago De León

M.D Philippe Courtet

; Rosa

M.S María Molina-Madueño

; María

Sandra Pérez-Rodríguez

M.S Isaac Díaz- Oliván

Ph.D Antonio Artés- Rodríguez

M.D Enrique Baca-García

Smartphone-based ecological momentary assessment (EMA) in psychiatric patients and student controls: A real-world feasibility study

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Mobile health (mHealth) is opening new prospects for the assessment and management of mental disorders [START_REF] Marzano | The application of mHealth to mental health: Opportunities and challenges[END_REF]. The increasing use of mHealth has been boosted by the widespread ownership of smartphones, the enhanced precision of their sensors and the great diversity of applications they can host [START_REF] Firth | Smartphone Apps for Schizophrenia: A Systematic Review[END_REF]GSMA, 2019). MHealth is well accepted among psychiatric patients [START_REF] Hidalgo-Mazzei | OpenSIMPLe: A real-world implementation feasibility study of a smartphone-based psychoeducation programme for bipolar disorder[END_REF][START_REF] Hendrikoff | Prospective acceptance of distinct mobile mental health features in psychiatric patients and mental health professionals[END_REF]. Some examples of the potentials of mHealth to the field of mental health are monitoring early signs of psychotic relapse in people with schizophrenia [START_REF] Eisner | Development and Long-Term Acceptability of ExPRESS, a Mobile Phone App to Monitor Basic Symptoms and Early Signs of Psychosis Relapse[END_REF], providing computer-based cognitive behavioural therapy for depression [START_REF] Huguet | A systematic review of cognitive behavioral therapy and behavioral activation apps for depression[END_REF], or drawing a safety plan for people with a history of suicidal behaviour [START_REF] Nuij | Smartphone-based safety planning and self-monitoring for suicidal patients: Rationale and study protocol of the CASPAR (Continuous Assessment for Suicide Prevention And Research) study[END_REF].

Smartphones are very well-suited for behavioral monitoring, given the habit of carrying them with us at all times. One of the most common methods used in smartphone-based monitoring is Ecological Momentary Assessment (EMA), which consists of asking questions to the participants daily. This results in a continuous, real-time assessment that takes place in the users' environment with minimum interference [START_REF] Shiffman | Ecological Momentary Assessment[END_REF].

However, EMA requires active collaboration from the user, and there is a limited number of questions a person is willing to answer. Thus, compliance is likely to decrease over time due to the cumulative burden of response [START_REF] Burke | Ecological momentary assessment in behavioral research[END_REF]. This is especially problematic for mental health research, given the high rates of non-adherence and lack of cooperation among the psychiatric population [START_REF] Chakrabarti | What's in a name? Compliance, adherence and concordance in chronic psychiatric disorders[END_REF]. A variant of this method is passive EMA, in which data is collected from the device's native sensors without the participation of the user. These data are later processed and used as proxies for clinical variables. The combination of both active and passive methods could further improve behavioral monitoring.

Continuous behavioral monitoring using active and passive EMA presents with several advantages over traditional assessment methods: it allows for nearly continuous collection of information, reduces recall bias, and provides a more valid ecological setting. It can also offer more nuanced information, such as fluctuation of variables over time [START_REF] Silk | Daily emotional dynamics in depressed youth: A cell phone ecological momentary assessment study[END_REF]. In addition to its advantages for research, patients can directly benefit from behavioral monitoring by increasing self-awareness of their mental state and tracking their progress [START_REF] Gaggioli | An open source mobile platform for psychophysiological self tracking[END_REF][START_REF] Ortiz | Electronic monitoring of self-reported mood: the return of the subjective[END_REF][START_REF] Hartmann | Utilization of patient-generated data collected through mobile devices: Insights from a survey on attitudes toward mobile self-monitoring and self-management apps for depression[END_REF]).

An increasing number of studies are exploring the feasibility of smartphone-based continuous monitoring of mental health-related variables [START_REF] Asselbergs | Mobile Phone-Based Unobtrusive Ecological Momentary Assessment of Day-to-Day Mood: An Explorative Study[END_REF][START_REF] Hung | Smartphone-based ecological momentary assessment for Chinese patients with depression: An exploratory study in Taiwan[END_REF][START_REF] Schwartz | Daily mood monitoring of symptoms using smartphones in bipolar disorder: A pilot study assessing the feasibility of ecological momentary assessment[END_REF][START_REF] Babinski | Feasibility of Ecological Momentary Assessment of Negative Emotion in Girls With ADHD: A Pilot Study[END_REF]Faurholt-Jepsen et al., 2019). Some of them have explored this technology in suicide research [START_REF] Kleiman | Examination of real-time fluctuations in suicidal ideation and its risk factors: Results from two ecological momentary assessment studies[END_REF][START_REF] Czyz | Ecological assessment of daily suicidal thoughts and attempts among suicidal teens after psychiatric hospitalization: Lessons about feasibility and acceptability[END_REF][START_REF] Forkmann | Assessing suicidality in real time: A psychometric evaluation of self-report items for the assessment of suicidal ideation and its proximal risk factors using ecological momentary assessments[END_REF][START_REF] Littlewood | Short sleep duration and poor sleep quality predict next-day suicidal ideation: An ecological momentary assessment study[END_REF][START_REF] Hallensleben | Predicting suicidal ideation by interpersonal variables, hopelessness and depression in real-time. An ecological momentary assessment study in psychiatric inpatients with depression[END_REF][START_REF] Spangenberg | In)stability of Capability for Suicide in Psychiatric Inpatients: Longitudinal Assessment Using Ecological Momentary Assessments[END_REF]. These studies usually have small sample sizes and short follow-up periods -often two weeks or less [START_REF] Schwartz | Daily mood monitoring of symptoms using smartphones in bipolar disorder: A pilot study assessing the feasibility of ecological momentary assessment[END_REF][START_REF] Kleiman | Examination of real-time fluctuations in suicidal ideation and its risk factors: Results from two ecological momentary assessment studies[END_REF][START_REF] Forkmann | Assessing suicidality in real time: A psychometric evaluation of self-report items for the assessment of suicidal ideation and its proximal risk factors using ecological momentary assessments[END_REF][START_REF] Littlewood | Short sleep duration and poor sleep quality predict next-day suicidal ideation: An ecological momentary assessment study[END_REF][START_REF] Mackesy-Amiti | Feasibility of ecological momentary assessment to study mood and risk behavior among young people who inject drugs HHS Public Access[END_REF][START_REF] Babinski | Feasibility of Ecological Momentary Assessment of Negative Emotion in Girls With ADHD: A Pilot Study[END_REF][START_REF] Hallensleben | Predicting suicidal ideation by interpersonal variables, hopelessness and depression in real-time. An ecological momentary assessment study in psychiatric inpatients with depression[END_REF][START_REF] Spangenberg | In)stability of Capability for Suicide in Psychiatric Inpatients: Longitudinal Assessment Using Ecological Momentary Assessments[END_REF]. In some of them, monetary incentives are used to increase engagement [START_REF] Asselbergs | Mobile Phone-Based Unobtrusive Ecological Momentary Assessment of Day-to-Day Mood: An Explorative Study[END_REF][START_REF] Kleiman | Examination of real-time fluctuations in suicidal ideation and its risk factors: Results from two ecological momentary assessment studies[END_REF][START_REF] Czyz | Ecological assessment of daily suicidal thoughts and attempts among suicidal teens after psychiatric hospitalization: Lessons about feasibility and acceptability[END_REF][START_REF] Mackesy-Amiti | Feasibility of ecological momentary assessment to study mood and risk behavior among young people who inject drugs HHS Public Access[END_REF]. The use of incentives in biomedical research is controversial, for they limit the applicability of results and may be coercive for vulnerable populations [START_REF] Singer | Do Incentives Exert Undue Influence on Survey Participation? Experimental Evidence[END_REF][START_REF] Groth | Honorarium or coercion: use of incentives for participants in clinical research[END_REF][START_REF] Ashcroft | Personal financial incentives in health promotion: Where do they fit in an ethic of autonomy?[END_REF]. Exploring feasibility in real-world settings is a necessary previous step to implementing mHealth tools in clinical practice.

We have developed two smartphone apps to monitor behavior. The MEmind app collects data through active EMA, while the eB 2 app employs a passive monitoring system using the smartphone's built-in sensors. The aim of this study is to evaluate the feasibility of the MEmind and eB 2 applications in non-incentivized psychiatric patients and student controls.

Materials and methods

Study context and design

This is a feasibility study framed in the cross-national multi-center project Smartcrisis.

The protocol for the SmartCrisis study has been published elsewhere [START_REF] Berrouiguet | Combining mobile-health (mHealth) and artificial intelligence (AI) methods to avoid suicide attempts: The Smartcrises study protocol[END_REF]. This study was performed in agreement with the ethic requirements of the Declaration of Helsinki (JAVA, 2013) and approved by the Institutional Review Board of the University Hospital Fundación Jiménez Díaz (Madrid, Spain). All participants gave written informed consent to participate in the study.

Sample

The participants were placed in three groups: psychiatric patients with a history of suicidal behavior (STB) (group 1), psychiatric patients without a history of STB (group 2), and students of Psychology as controls (group 3).

Group 1. Patients with a history of STB were recruited at the Emergency Department and Outpatient Mental Health Clinic of the University Hospital Fundación Jiménez Díaz.

Inclusion criteria for this group were: being 18 or older, having a history of suicide behaviour and/or suicidal ideation measured with the Spanish version of the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) [START_REF] Posner | The Columbia-suicide severity rating scale: Initial validity and internal consistency findings from three multisite studies with adolescents and adults[END_REF][START_REF] Al-Halabí | Validación de la versión en español de la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio)[END_REF], owning a smartphone with an Android or iOS operating system that was connected to a Wi-Fi network at least once a week, and being able to give written informed consent for the study. Participants were excluded if they were under the age of 18, illiterate, enrolled in other trials, or were in situations that did not allow obtaining written informed consent.

No incentives of any kind were used in this group.

Group 2. Psychiatric outpatients with no history of STB were recruited at the Outpatient Mental Clinic of the University Hospital Fundación Jiménez Díaz. Inclusion criteria for this group were the same as in group 1, except for the absence of a history of STB, which was required for being assigned in this group. No incentives were used in this group either.

Group 3. Volunteers were recruited among students at a Spanish University. Inclusion criteria for this group were: being 18 or older, not having a history of STB or a diagnosed mental disorder, owning a smartphone with an Android or iOS operating system that was connected to a Wi-Fi network at least once a week, and being able to give written informed consent for the study. Participation was validated as an academic activity, as a form of non-monetary incentive.

Procedure

Recruitment took place between April 2018 and February 2019. After enrollment, participants underwent a baseline interview with a trained psychologist, who installed the applications and instructed the participants on how to use them. The MEmind app was installed for Group 1 and Group 3. The eB 2 was installed in all groups. Follow-up periods were calculated individually for each participant taking the date of the baseline interview as the starting point.

Smartphone-based monitoring

The SmartiCrisis platform consists of two smartphone applications for behavioral monitoring: MEmind and eB 2 . The MEmind app collects data through conventional EMA, while the eB 2 app employs a passive monitoring system using the smartphone's built-in sensors. The platform also features a back-end server that stores and processes the collected data. Data were anonymized and translated to a unique data schema and finally transmitted via Wi-Fi to the back-end server where it was stored. The MEmind app. A detailed description of the MEmind app has been published elsewhere [START_REF] Berrouiguet | Combining mobile-health (mHealth) and artificial intelligence (AI) methods to avoid suicide attempts: The Smartcrises study protocol[END_REF][START_REF] Barrigón | User profiles of an electronic mental health tool for ecological momentary assessment: MEmind[END_REF]. The MEmind App was designed to monitor suicide risk, and employs EMA to assess suicidality, quality of sleep, negative feelings, and appetite. The EMA questionnaire is composed of 33 questions: 2 about death ideation ("Wish to die" and "Wish to live"), 13 about negative feelings, 11 about sleep quality and quantity, and 7 questions about appetite. Our questionnaire was based on the Salzburg Suicide Questionnaire [START_REF] Fartacek | Real-Time Monitoring of Non-linear Suicidal Dynamics: Methodology and a Demonstrative Case Report[END_REF], the Insomnia Severity Index (ISI) (Bastien, Vallieres & Morin, 2001;Fernández Mendoza et al., 2012), and the Council on Nutrition Appetite Questionnaire (CNAQ) [START_REF] Wilson | Appetite assessment: Simple appetite questionnaire predicts weight loss in community-dwelling adults and nursing home residents[END_REF]. The MEmind EMA questionnaire has showed good acceptability in a preliminary study [START_REF] Lemey | Clinicians' concerns about mobile ecological momentary assessment tools designed for emerging psychiatric problems: Prospective acceptability assessment of the memind app[END_REF]. In order to decrease the burden for the user, we have incorporated a turn-over system to avoid constant repetition of questions. Users had to answer 2-4 questions per day.

The eB 2 app. A detailed description of the eB 2 app has been published elsewhere [START_REF] Berrouiguet | Combining continuous smartphone native sensors data capture and unsupervised data mining techniques for behavioral changes detection: A case series of the evidence-based behavior (eB2) study[END_REF][START_REF] Berrouiguet | Combining mobile-health (mHealth) and artificial intelligence (AI) methods to avoid suicide attempts: The Smartcrises study protocol[END_REF]. The eB 2 app continuously collects information using the smartphone native sensors while working in the background. This information is stored in the device and uploaded to the server once the user is connected to a Wi-Fi network. The app collects the following information:

• Smartphone usage patterns: time of use of the device, bluetooth and Wi-Fi connections, phone calls (time and duration, but not content), app usage (time and duration, but not content).

• Mobility: GPS location, distance travelled, and speed. Additionally, syncing with Google Play Services, we collected nearby location data.

• Physical activity: using the smartphone's inertial sensors.

• Sleep quantity: total sleep time, bedtime and wake up time.

In addition to the passive monitoring system, the application has an interactive interface that functions as a progress log. Users can track their physical activity and sleep duration, as measured by the smartphone's native sensors. They can also register the day-to-day fluctuations in their mood by choosing from five different emojis (angry, sad, indifferent, happy, and delighted) and/or introducing comments on a free-text space.

Smartphone usage

In participants using the Android operating system, we obtained information about daily use of the smartphone (access was denied with iOS).

Non-digital assessments

During the baseline interview, a trained psychologist assessed the participants using the Spanish versions of the following psychometric instruments: suicidality was assessed with the CSSRS [START_REF] Posner | The Columbia-suicide severity rating scale: Initial validity and internal consistency findings from three multisite studies with adolescents and adults[END_REF][START_REF] Al-Halabí | Validación de la versión en español de la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio)[END_REF], and the suicidality module of the Mini International Neuropsychiatric Interview 7.0.0 [START_REF] Sheehan | The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): The development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10[END_REF][START_REF] García-Portilla | Banco de instrumentos básicos para la práctica de la psiquiatría clínica[END_REF]; sleep quality was assessed with the Pittsburgh Sleep Quality Index (ICSP) (Buysse et al., 1989;[START_REF] Hita-Contreras | Reliability and validity of the Spanish version of the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) in patients with fibromyalgia[END_REF] and the ISI (Bastien, Vallieres & Morin, 2001;Fernández Mendoza et al., 2012), mood was assessed with the Inventory of Depressive Symptomatology (IDS) [START_REF] Rush | The Inventory of Depressive Symptomatology (IDS): psychometric properties[END_REF][START_REF] Trujols | The Spanish version of the Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (QIDS-SR16): A psychometric analysis in a clinical sample[END_REF], Young Mania Rating Scale (Young et al., 1978;[START_REF] Colom | Spanish version of a scale for the assessment of mania: Validity and reliability of the Young Mania Rating Scale[END_REF], and anxiety was assessed with the State-Trait Anxiety Inventory (STAI) [START_REF] Spielberger | State-Trait Anxiety Inventory for Adults[END_REF][START_REF] Buela-Casal | Versión breve de la adaptación española del State-Trait Anxiety Inventory[END_REF]. Clinical diagnosis was collected from the electronic clinical records, which comply with ICD-10 criteria. Participants' demographic characteristics were also collected, including age, sex, marital status, employment status, country of birth, mother tongue, and level of education.

Outcomes

Our primary outcome was feasibility, measured as response to recruitment, retention rates at 2-month follow-up, and compliance with the EMA questionnaire. Additionally, we offer descriptive statistics of the sample, with a comparison of smartphone usage between the groups.

Data analysis

All statistical analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 24.0 software. We conducted a Kaplan-Meier survival analysis to estimate retention after two months of follow-up. We performed an ANOVA test to explore the differences in smartphone usage among the groups. Statistical significance was established at <0.05 P-values, using two sided tests and 95% confidence intervals.

Results

Results of the recruitment process

Group 1: 189 psychiatric patients with a history of STB were invited to participate in the study. 24 (12.7%) patients refused to participate and 165 (87.3%) accepted. 26 (13.8%) could not participate in the study due to technical reasons (lack of smartphone, lack of storage space in the device, lack of internet access). 139 (73.5%) installed the eB 2 application, and 120 (63.5%) installed both the MEmind and eB 2 application.

Group 2: 1,706 patients with no history of STB were invited to participate in the study. 255 (14.9%) refused to participate and 1,451 (85.1%) accepted. Main reasons reported for refusal were lack of interest in the study (n=148; 8.7%), time constraints (n=40; 2.3%), and concerns with privacy (34; 1.9%). 227 (13.3%) patients could not participate in the study due to technical reasons: 110 (6.4%) had no smartphone that supported the applications, 69 (4.0%) could not have the applications installed due to lack of storage space, and 48 (2.8%) had no internet access. 1,224 (71.7%) installed the eB 2 application (MEmind app was not installed in this group).

Group 3: 488 university students without a history of mental disorders were approached to participate in the study. 142 refused to participate. Most common reason for refusal was concern about privacy (n=58; 23.02%). 366 agreed to participate. 20 could not participate in the study due to technical reasons. 346 (70.9%) students signed the informed consent. All of them installed the eB 2 and 337 (69.1%) installed both apps.

Figure 2 shows the full results of the recruitment process.

Baseline characteristics of the sample

Table 1 shows the baseline characteristics of the three groups of participants. There was a majority of women in the three groups. Participants in group 1 and group 2 were of similar age, and significantly older than participants in group 3. Anxiety disorders were the most common psychiatric diagnosis in the two groups of patients (59.1% in Group 1 and 49.5% in Group 2), followed by personality disorders in Group 1 (46.0%) and mood disorders in Group 2 (29.0%).

Retention

Retention steadily decreased over two months. At the end of the follow-up, over 60% of all participants remained in the study, having at least one of the applications installed and working.

For the eB 2 application, retention rates were over 65% in all groups. Suicidal patients showed the highest retention rate, although the difference was not statistically significant.

Participants with the eB 2 app were followed up for a mean of 48.9 days (53.2 days in Group 1, 48.6 days in Group 2, and 47.8 days in Group 3), resulting in 83,521 persondays. Mean days of follow-up were statistically significantly higher in suicidal patients compared to the total sample, as showed by the non-overlap in the confidence intervals obtained for these populations (see table 2).

For the MEmind application, retention rate was over 65% in all groups and statistically significantly higher in suicidal patients (over 80%) compared to the total sample, as showed by the non-overlap in the confidence intervals obtained for these populations (see table 2). Participants with MEmind app were followed up for a mean of 49.5 days (46.9 in Group 1, and 50.4 in Group 3), resulting in 22,622 person-days.

Table 2 shows the retention rates per group and application. Figure 4 shows the survival curves for eB 2 retention over the two months of follow-up for suicidal patients, non-suicidal patients and student controls.

Compliance with active EMA

Over the two months of follow-up, participants answered a total of 45,267 questions out of the 66,540 that were asked, accounting for an overall compliance rate of 68.03% (95% CI 67.67% -68.38%). Compliance rate among suicidal patients was 65.00% (95% CI 64.36% -65.63%), compared to 75.21% (95% CI 74.79 -75.62) among student controls.

These non-overlapping confidence intervals show that compliance rate was significantly higher in suicidal patients.

Smartphone usage

We could obtain information about daily use of the smartphone in 529 participants using the Android operating system. Mean time of use of the device was 3.6 hours per day in the entire sample. In group 1, time of use was 3.63 hours (95% CI 3.16 -4.12); in group 2, it was 3.47 hours (95% CI 3.26 -3.69), and in group 3, it was 4.53 hours (95% CI 4.09 -4.97).

There were statistically significant differences in smartphone usage between the groups regarding total time of use, use of social applications, and communication, while there were no statistically significant differences regarding gaming and use of health applications (see table 3).

Discussion

In this study, we explored the feasibility of two smartphone applications for the active and passive monitoring of mental health-related variables. We obtained acceptable rates of recruitment response, study retention and EMA compliance. Our results suggest that passive and active EMA is feasible for the monitoring of mental health patients in a realworld setting.

Comparison to previous findings

Most previous EMA studies found similar rates of response, retention and compliance to our study. [START_REF] Kleiman | Examination of real-time fluctuations in suicidal ideation and its risk factors: Results from two ecological momentary assessment studies[END_REF] monitored 54 patients with a history of STB for 28 days using EMA. Response rate was 60% and compliance rate was of 63%. [START_REF] Czyz | Ecological assessment of daily suicidal thoughts and attempts among suicidal teens after psychiatric hospitalization: Lessons about feasibility and acceptability[END_REF] monitored 34 adolescents throughout four weeks and found that adherence was higher in those with a history of STB. Overall EMA compliance was 69%. Mackesy-Amitia & Boodram (2018) assessed mood and risk behaviour over 15 days in a sample of 185 drug users. 76% of participants completed the follow-up. Mean EMA compliance rate was 43%. However, participants in the above-mentioned studies received incentives, which -in addition to the shorter follow-up period-precludes a direct comparison of results [START_REF] Kleiman | Examination of real-time fluctuations in suicidal ideation and its risk factors: Results from two ecological momentary assessment studies[END_REF][START_REF] Czyz | Ecological assessment of daily suicidal thoughts and attempts among suicidal teens after psychiatric hospitalization: Lessons about feasibility and acceptability[END_REF]Mackesy-Amitia & Boodram, 2018). Compared to other EMA studies with longer follow-ups, our retention rates were higher. For instance, [START_REF] Hung | Smartphone-based ecological momentary assessment for Chinese patients with depression: An exploratory study in Taiwan[END_REF] explored smartphone-based EMA in 59 non-suicidal depressed patients over 8 weeks and measured days of active use. Over the follow-up period, participants used EMA for a mean of 11 days. At the end of the 8 weeks, application use had decreased almost ten times.

Regarding passive monitoring, [START_REF] Asselbergs | Mobile Phone-Based Unobtrusive Ecological Momentary Assessment of Day-to-Day Mood: An Explorative Study[END_REF] explored the feasibility of mood continuous assessment through unobtrusive EMA over 6 weeks in 27 healthy students, who were incentivized for participating. By day 42, 66% of the participants remained in the study, a very similar figure to the one we found in our student controls. [START_REF] Saeb | Mobile phone sensor correlates of depressive symptom severity in dailylife behavior: An exploratory study[END_REF] passively collected phone usage and GPS data to use as correlates of depressive symptoms in a sample of community-dwelling adults. At the end of the study, 28 out of 40 (70%) participants had sufficient data to carry out analyses.

Decreasing the EMA burden

Participants' fatigue is an important weakness of EMA methodology [START_REF] Yang | Methodological strategies for ecological momentary assessment to evaluate mood and stress in adult patients using mobile phones: Systematic review[END_REF].

Answering the same questions every day can be burdensome to participants and lead to their dropping out from the study. Regarding passive monitoring systems, participants could easily uninstall applications that offer no benefit for them. This probably contributes to the short follow-up periods found in most EMA studies, along with the common practice of using incentives. These incentives usually take the form of financial compensation, which sometimes is proportional to completion rates [START_REF] Asselbergs | Mobile Phone-Based Unobtrusive Ecological Momentary Assessment of Day-to-Day Mood: An Explorative Study[END_REF][START_REF] Kleiman | Examination of real-time fluctuations in suicidal ideation and its risk factors: Results from two ecological momentary assessment studies[END_REF][START_REF] Czyz | Ecological assessment of daily suicidal thoughts and attempts among suicidal teens after psychiatric hospitalization: Lessons about feasibility and acceptability[END_REF]. The use of incentives limits conclusions on how these applications would work in real-world settings.

In our study, we compared non-incentivized patients with incentivized student controls (who could validate their participation in the study as an academic activity -no financial compensation was given). Response rate was higher in patients than in controls, and slightly higher in patients with a history of STB compared to those without such history.

Although retention gradually decreased in the three groups, it was once again higher in patients than in controls, and also higher in suicidal patients. Reasons for study abandonment may include EMA fatigue, and loss of interest and/or motivation.

Participants who remained until the end of study may represent those who found the application beneficial for their mental health. Regarding patients with a history of suicidal behavior, studies show that the risk of re-attempt is maximum in the first two months after an index attempt [START_REF] Irigoyen | Predictors of re-attempt in a cohort of suicide attempters: A survival analysis[END_REF]. Thus, monitoring patients for this period of time could contribute to reducing risk.

In order to decrease EMA burden, we applied a turn-over system to the MEmind app questions, thereby reducing repetition. Additionally, we added functionalities in the eB 2 app so that, apart from serving as a passive monitoring system, the application could also be directly useful for the participants. The combination of active and passive monitoring did not decrease retention, since suicidal patients -who had both applications installedexhibited higher retention rates than non-suicidal patients -who had only the passive monitoring system. However, EMA compliance rate was higher in student controls than in suicidal patients.

Participants in the control group were significantly younger than psychiatric patients, which may partially explain this higher rate, along with the differences found in mobile phone usage.

Privacy and safety concerns

One of the main reported barriers to the implementation of mHealth are users' concerns about safety and privacy [START_REF] Stiles-Shields | What might get in the way: Barriers to the use of apps for depression[END_REF]. Although privacy is highly appreciated by users, many health applications do not provide sufficient protection of personal information [START_REF] Fernandez-Luque | All that Glitters Is not Gold: Consumer Health Informatics and Education in the Era of Social Media and Health Apps. Findings from the Yearbook[END_REF]. In our study, personal data were anonymized, and sensitive information, such as content of messages and calls, was not accessed.

Implications for clinical practice

The MEmind and eB 2 monitoring systems are still in the research stage, but the aim in the near future is that they can serve as risk monitoring devices that alerts us to an imminent psychiatric decompensation. Actively and passively collected data can serve as proxies of mental health-related variables. In addition, deviations from the usual patterns of activity, independently of the nature of such activity, may predict a change in the course of the disease, which could be harnessed for the prevention of relapses. In particular, passive monitoring has the advantage of not requiring the collaboration of the user. Lack of insight and inadequate compliance with follow-up appointments and treatment are common problems among the psychiatric population [START_REF] Chakrabarti | What's in a name? Compliance, adherence and concordance in chronic psychiatric disorders[END_REF][START_REF] Williams | Assessing and improving clinical insight among patients "in Denial[END_REF]. This lack of compliance is more prominent in times of relapse and may in itself be a symptom of decompensation. When psychiatric patients are at their worst, they are less likely to ask for help. Passive monitoring could be established in a similar fashion to therapeutic contracts: a compromise made when the participants are stable to help decide what to do when they are not. In the same way, passive monitoring could be agreed upon in moments of stability and become a powerful tool to alert to relapse. Additionally, the applications can be directly beneficial for the patients. Strong evidence supports the motivational effects of behavior change techniques (BCTs), including self-monitoring [START_REF] Webb | Using the Internet to promote health behavior change: A systematic review and meta-analysis of the impact of theoretical basis, use of behavior change techniques, and mode of delivery on efficacy[END_REF][START_REF] Hartmann | Utilization of patient-generated data collected through mobile devices: Insights from a survey on attitudes toward mobile self-monitoring and self-management apps for depression[END_REF]. The eB 2 might be useful in this regard, since it allows users to track their physical mobility and sleep quality -passively-collected through the phone's native sensors-, and mood -actively-collected by selecting emojis.

Limitations

The MEmind and eB 2 applications are still in the research stage and have not been fully optimized for clinical practice yet. Cases and controls were not matched by age and sex, and controls are significantly younger than cases. Cases were patients who were receiving adequate psychopharmacological treatment and attending their appointments, which may result in an overstatement of clinical compliance.

Conclusion

Our study showed that active and passive smartphone-based behavioral monitoring is feasible in psychiatric patients without the use of incentives. Retention rates were higher in psychiatric patients compared to controls, and even higher in those patients with a history of STB. Smartphone-based systems for managing and monitoring behavior present a highly promising field of innovation in health care. Daily use of a smartphone could generate a greater amount of data than is normally collected in traditional studies.

The MEmind and eB 2 applications are promising clinical tools that could contribute to the management of mental disorders. Particularly, these apps could be used for suicide risk monitoring in psychiatric patients. Digital phenotyping is emerging as a promising method in the assessment of patients with mental health conditions [START_REF] Torous | New dimensions and new tools to realize the potential of RDoC: Digital phenotyping via smartphones and connected devices[END_REF].

Moreover, mHealth brings us closer to a participatory model in which patients are involved in the management of their mental disorders.

Young, R. C., Biggs, J. T., Ziegler, V. E., & Meyer, D. A. (1978). A rating scale for mania: Reliability, validity and sensitivity. British Journal of Psychiatry. https://doi.org/10.1192/bjp.133.5.429

  Both apps were developed by our translational psychiatry research team. A team of engineers from the Signal Theory department of University Carlos III of Madrid worked in the optimization of the eB2 app to make sure it was compatible with the built-in sensors of most smartphone models available in the market. Both apps are compatible with Android and IOs operative systems and are available via marketplaces such as Google Play or App Store. This allows us to continuously update and improve the app based on technology advancement and feedback from users. Snapshots of the applications are shown in figure 1.

Figures 3

 3 Figures 3 shows the survival curves for MEmind retention over the two months of follow-

Figure legends Figure 1 .Figure 2 .Figure 3 .Figure 4 .

 legends1234 Figure legends

Table 1 .

 1 Baseline characteristics of the sample (total n=1,709) Patients with a history of Suicidal Thoughts and/or Behavior. Group 2: Patients with no history of Suicidal Thoughts and/or Behavior. Group 3: Healthy controls.

		Group 1	Group 2	Group 3
		(n=139)	(n=1,224)	(n=346)
		n (%)	Mean (95% CI)	n (%)	Mean (95% CI)	n (%)	Mean (95% CI)
	Age		44.2 (41.9 -46.6)		45.4 (44.7 -46.2)		22.9 (22.4 -23.5)
	Gender
	Male	50 (36.0%)		399 (32.6%)		60 (17.3%)
	Female	89 (64.0%)		825 (67.4%)		286 (82.7%)
	Psychiatric diagnosis
	F0: Organic, including symptomatic, mental disorders	1 (0.7%)		36 (2.9%)		-
	F1: Mental and behavioral disorders due to use of psychoactive substances.	19 (13.7%)		43 (3.5%)		-
	F2: Schizophrenia, schizotypal and delusional disorders	0 (0.0%)		44 (3.6%)		-
	F3: Mood disorders	61 (43.9%)		355 (29.0%)		-

Table 2 .

 2 Retention after two months, and mean days of follow-up Patients with a history of Suicidal Thoughts and/or Behavior. Group 2: Patients with no history of Suicidal Thoughts and/or Behavior. Group 3: Healthy controls.

		MEmind app	eB 2 app
		Mean days of	Retention after two months	Mean days of follow-up	Retention after two months
		follow-up (95% CI)	% (95% CI)	(95% CI)	% (95% CI)
	Group 1	46.9 (43.0 -50.8)	80.3% (72.4% -86.4%)*	53.2 (50.3 -56.0)*	69.4% (60.8% -76.8%)
	Group 2	-	68.8% (65.8% -71.6%)	48.6 (47.4 -49.8)	-
	Group 3	50.4 (48.6 -52.2)	67.9% (61.0% -74.1%)	47.8 (44.9 -50.6)	65.6% (60.4% -70.5%)
	Total sample	49.5 (47.8 -51.2)	69.8% (67.2% -72.2%)	48.9 (47.9 -50.0)	66.6% (62.2% -70.8%)
	* Statistically significant difference vs. total sample

Table 3 .

 3 Smartphone usage per group of participants

			95% Confidence Interval for Mean
	N	Mean	Lower Bound	Upper Bound

Acknowledgements

This study received grant support from Instituto de Salud Carlos III (ISCIII PI13/02200; PI16/01852; CM19/00026), Delegación del Gobierno para el Plan Nacional de Drogas (20151073), the American Foundation for Suicide Prevention (LSRG-1-005-16), the Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (RTI2018-099655-B-I00; TEC2017-92552-EXP), and by the Comunidad de Madrid (Y2018/TCS-4705, PRACTICO-CM).

Faurholt-Jepsen, M., Frost, M., Christensen, E. M., Bardram, J. E., Vinberg, M., & Kessing, L. V. ( 2019). The validity of daily patient-reported anxiety measured using smartphones and the association with stress, quality of life and functioning in patients with bipolar disorder. Journal of Affective Disorders.

Role of the funding source

This study received grant support from Instituto de Salud Carlos III (ISCIII PI13/02200; PI16/01852; CM19/00026), Delegación del Gobierno para el Plan Nacional de Drogas (20151073), the American Foundation for Suicide Prevention (LSRG-1-005-16), the Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (RTI2018-099655-B-I00; TEC2017-92552-EXP), and by the Comunidad de Madrid (Y2018/TCS-4705, PRACTICO-CM).

Contributors

Enrique Baca-García, Antonio Artés-Rodríguez, Sofian Berrouiguet, Jorge López-Castroman, Maria Luisa Barrigón, and Philippe Courtet conceived and designed the study. María Sandra Pérez-Rodríguez, Isaac Díaz-Oliván and José Heliodoro Marco were in charge of sample recruitment and data collection. María Luisa Barrigón and were in charge of data analysis. Alejandro Porras-Segovia and Rosa María Molina-Madueño wrote the manuscript.

All authors contributed substantially to the drafting and revisions of the manuscript.

All authors read and approved the final manuscript.

Conflict of interest

All the authors confirm they have no conflict of interest

Highlights

• Ecological momentary assessment is a promising method for behavioral monitoring • Smartphone applications can complement traditional therapeutic approaches

• Smartphone-based behavioral monitoring is feasible in mental healthcare

• Smartphones can serve for suicide risk monitoring, alerting of an imminent crisis

• Passive monitoring has the advantage of not requiring the collaboration of users