Nahid Tabibzadeh
email: nahid.tabibzadeh@inserm.fr

Keywords:

Lithium salts are the main treatment of bipolar disorder, which is characterized by potentially life-threatening maniac and/or depressive episodes. They have proven efficient in the prevention and treatment of acute episodes as well as in the prevention of suicidal risk.

However, this efficacy is counterbalanced by a narrow therapeutic range that can lead to potentially harmful overdose, and by adverse long-term events. Nevertheless, they remain first-line treatment, notwithstanding therapeutic alternatives. In this review we will describe toxic effects of long-term treatment at therapeutic levels of lithium salts. Regarding renal effects, early impaired urine concentrating ability might lead to polyuria and polydipsia, and even to hypernatremia if free access to water is compromised. Long-term lithium treatment might also lead to chronic kidney disease, characterized by tubulo-interstitial multicystic nephropathy. End-stage renal disease requiring renal replacement therapy is a rare complication. Major extra-renal toxic effects are hypercalcemia and hypothyroidism.

Treatment cessation due to these adverse events should be a multidisciplinary and case-bycase decision based on the benefit/risk ratio. Since these toxic effects are mild and display slow progression, treatment cessation is uncommon. However, regular medical and biological check-up is needed in order to prevent these disorders, and patients might be referred to nephrologists and/or endocrinologists once the disorders are established.

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Résumé

La maladie bipolaire touche 1 à 4% de la population, et peut engager le pronostic vital lors des épisodes maniaques et dépressifs. Les sels de lithium en représentent le traitement de première intention, bien que leur grande efficacité soit contrebalancée par une faible marge thérapeutique entraînant des risques de surdosage potentiellement sévères, et par des effets secondaires à long terme. Nous détaillons dans cette revue les toxicités liées à la prise chronique de sels de lithium à dose thérapeutique. Au plan rénal, des troubles de concentration des urines peuvent précocement être responsables d'un syndrome polyuropolydipsique voire d'une déshydratation intracellulaire en l'absence d'accès à l'eau. La prise de lithium peut également conduire à une insuffisance rénale chronique (IRC) avec atteinte rénale multikystique aboutissant dans de rares cas à une IRC terminale. Les troubles extrarénaux sont principalement représentés par l'hypercalcémie et l'hypothyroïdie. Ces effets secondaires peuvent conduire à l'arrêt du lithium mais nécessite une concertation pluridisciplinaire évaluant le rapport bénéfice/risque d'un tel arrêt. Etant pour la plupart modérés et peu évolutifs, ils font le plus souvent l'objet d'un simple suivi évolutif et, le cas échéant, d'une prise en charge en milieu spécialisé néphrologique et/ou endocrinologique.

La surveillance clinique et biologique régulière est enfin essentielle pour leur prévention.

Mots clés : Lithium -Maladie bipolaire -Diabète insipide -Hypercalcémie -Hypothyroïdie.

Introduction

Les sels de lithium constituent le traitement de choix des troubles de l'humeur, et en particulier de la maladie bipolaire, caractérisée par des épisodes maniaques et/ou dépressifs pouvant engager le pronostic vital. Leur efficacité dans la prophylaxie des épisodes maniaques et dépressifs a fait l'objet de nombreux travaux [START_REF] Geddes | Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[END_REF][START_REF] Balance | Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial[END_REF][START_REF] Cipriani | Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis[END_REF][START_REF] Miura | Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments in the maintenance treatment of bipolar disorder: a systematic review and network meta-analysis[END_REF]. Ils représentent également le traitement le plus efficace dans la prévention du risque suicidaire, ainsi que le traitement curatif des phases aiguës maniaques ou hypomaniaques. L'efficacité prouvée du lithium explique qu'il demeure le traitement de première intention du trouble bipolaire, mais cette efficacité est contrebalancée par une faible marge thérapeutique entraînant des risques de surdosage potentiellement sévères, et par des effets secondaires non négligeables à long terme. Nous détaillerons ici les toxicités métaboliques, rénales et endocriniennes liées à la prise chronique de sels de lithium à dose thérapeutique. Nous nous fonderons sur les données de la littérature pour exposer les principaux éléments épidémiologiques, physiopathologiques, diagnostiques de ces toxicités, ainsi que leur prise en charge.

Données pharmacologiques et comportement rénal du lithium

Le bénéfice du traitement par lithium dans la maladie bipolaire est connu depuis plus de 60 ans, bien que les mécanismes d'action demeurent peu connus [START_REF] Alsady | Lithium in the Kidney: Friend and Foe?[END_REF]. Le lithium est présent naturellement dans les sols, et son ingestion en quantités infimes dans l'eau de boisson et l'alimentation semble essentielle pour notre santé physique et psychique. En effet, une alimentation carencée en lithium, dans des modèles expérimentaux ou chez les humains ayant accès à de l'eau potable pauvre en lithium, augmenterait non seulement le risque auto-et hétéro-agressif, mais aussi la mortalité toutes causes confondues [START_REF] Schrauzer | Lithium: occurrence, dietary intakes, nutritional essentiality[END_REF][START_REF] Blüml | Lithium in the public water supply and suicide mortality in Texas[END_REF][START_REF] Zarse | Low-dose lithium uptake promotes longevity in humans and metazoans[END_REF].

Les sels de lithium sont représentés en France par le carbonate de lithium (Théralite ® ), 1). Le lithium est réabsorbé à hauteur de 70% par le tubule proximal, par voie trans-et para-cellulaire. Au niveau de la branche ascendante large de Henle, 5 à 10% du lithium filtré est absorbé par voie para-cellulaire suivant un gradient électrique, à l'instar de l'ensemble des cations mono ou divalents (Ca ++ , Mg ++ , Na + , K + ). Enfin et surtout, il est réabsorbé dans le canal collecteur par l'intermédiaire du canal épithélial sodique (Epithelial Na + Channel, ENaC), exprimé sur la membrane apicale des cellules principales, impliquées, outre dans la réabsorption du Na + via ENaC, dans la réabsorption de l'eau. En effet, les cellules principales du canal collecteur permettent de réabsorber l'eau en réponse à l'hormone antidiurétique (ADH), elle-même sécrétée par la posthypophyse en réponse à une augmentation de l'osmolarité plasmatique.

L'ADH se fixe sur ses récepteurs V2R induisant la perméabilisation à l'eau du tubule rénal via une cascade de signalisation impliquant l'AMP cyclique et l'expression à la membrane luminale d'aquaporine (canaux à H2O) de type 2. C'est ce processus qui permet d'adapter la concentration des urines selon les apports osmolaires et hydriques, avec physiologiquement une capacité maximale de concentration des urines de 1000 à 1200 mOsm/KgH2O chez l'humain.

Après son entrée au pôle luminal des cellules tubulaires, le lithium est extrudé vers l'interstitiel par l'antiport sodium/proton (NHE1) présent au pôle basolatéral.

La lithémie peut ainsi varier de manière parallèle au comportement rénal du sodium. Cet élément est important à connaitre car il est nécessaire d'anticiper d'éventuelles modifications à la hausse ou à la baisse de la lithémie dans certaines situations pathologiques ou thérapeutiques. En cas d'hypovolémie, de régime désodé, de prise de diurétiques ou de corticoïdes (par l'effet minéralocorticoïde), la réabsorption tubulaire de lithium est augmentée (à la fois au niveau tubulaire proximal et de façon plus distale par ENaC), ce qui induit une augmentation de la lithémie. Elle peut également augmenter en cas de diminution de la fraction filtrée par diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG), notamment lors de la prise d'AINS, ou d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (inhibiteurs de l'enzyme de conversion [IEC], antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ARA II]) [START_REF] Alsady | Lithium in the Kidney: Friend and Foe?[END_REF].

Troubles rénaux

Troubles du bilan de l'eau

Les troubles de concentration urinaire représentent la première toxicité rénale du lithium en termes chronologique mais également de fréquence [START_REF] Grünfeld | Lithium nephrotoxicity revisited[END_REF]. Une polyurie symptomatique ou un défaut de concentration existerait chez 20 à 44% des patients sous lithium, et un diabète insipide néphrogénique franc responsable d'une plainte somatique chez 12% des malades [START_REF]Hyperosmolar coma due to lithium-induced diabetes insipidus[END_REF][START_REF] Bendz | Kidney damage in long-term lithium patients: a cross-sectional study of patients with 15 years or more on lithium[END_REF]. La méta-analyse de McKnight et al. publiée en 2012 retrouve une diminution moyenne de la concentration maximale des urines de 15% chez les patients traités [START_REF] Mcknight | Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis[END_REF] (tableau 1). Ce trouble est corrélé à la présence de lithémies plus élevées, et s'aggrave avec la durée de traitement, la capacité maximale de concentration des urines diminuant en moyenne de 22 mOsm/kgH2O/an selon Wallin et al [START_REF] Wallin | Impairment of renal function in patients on long-term lithium treatment[END_REF]. Certaines études suggèrent que l'atteinte serait moins fréquente lorsque le traitement est administré en libération prolongée, autrement dit en une prise unique quotidienne [START_REF] Wallin | Impairment of renal function in patients on long-term lithium treatment[END_REF][START_REF] Ljubicic | Lithium treatments: single and multiple daily dosing[END_REF]. De manière générale, ce trouble est probablement sous-estimé, à la fois par sous-déclaration en consultation de suivi psychiatrique, et également car ce trouble peut être minoré par diminution des apports osmolaires (protéines et chlorure de sodium).

Si le trouble s'aggrave avec le temps, il est malgré tout détectable infra-cliniquement très précocement. Une étude menée chez des volontaires sains a démontré que la capacité maximale de concentration des urines après test au Minirin ® (dDAVP, ADH synthétique) diminuait dès 4 semaines de prise de carbonate de lithium, tout comme les taux d'aquaporine de type 2 et d'AMP cyclique urinaires [START_REF] Walker | Lithium-induced reduction in urinary concentrating ability and urinary aquaporin 2 (AQP2) excretion in healthy volunteers[END_REF].

Ceci est corroboré par les résultats expérimentaux chez l'animal dont le traitement par lithium diminue le transport et l'expression à la membrane de l'aquaporine de type 2, probablement par l'intermédiaire d'une inhibition de GSK3β (figure 2) [START_REF] Rao | GSK3beta mediates renal response to vasopressin by modulating adenylate cyclase activity[END_REF]. A long terme, on observe en outre une diminution de la proportion de cellules principales par rapport aux cellules intercalaires [START_REF] Christensen | Changes in cellular composition of kidney collecting duct cells in rats with lithium-induced NDI[END_REF].

La traduction clinique de cette atteinte est un syndrome polyuro-polydipsique, pouvant être à tort interprété comme une potomanie dans le contexte de trouble psychiatrique connu. La polyurie peut être sévère et dépasser 5 litres par jour en fonction du degré de sévérité du trouble de concentration, et des apports osmolaires alimentaires. L'hypernatrémie franche est rare, car le stimulus de la soif par l'hyperosmolarité est très sensible et puissant, et l'hypernatrémie n'apparaît par conséquent qu'en l'absence d'accès libre à l'eau, c'est-à-dire le plus souvent lors d'hospitalisations ou lors d'un test de restriction hydrique, ou lorsqu'il existe une atteinte des centres de la soif associée (mais ceci est exceptionnel dans les formes néphrogéniques de diabète insipide).

Le diagnostic de certitude repose donc sur l'évaluation de la réponse rénale à une restriction hydrique prolongée en milieu hospitalier. Le diagnostic de diabète insipide est posé si dans ces conditions de jeûne hydrique l'osmolalité urinaire ne s'élève pas au-delà de 700 mOsmol/Kg, que le débit urinaire ne diminue pas, qu'une hypernatrémie apparaît, parallèlement à une sensation de soif intense. L'absence de réponse à une injection de Si la prise en charge est surtout symptomatique, quelques thérapeutiques ont été proposées, avec néanmoins un niveau de preuve encore très faible. L'amiloride aurait un effet bénéfique en diminuant la réabsorption de lithium via le canal sodique ENaC de la cellule principale du canal collecteur [START_REF] Bedford | Lithium-induced Nephrogenic Diabetes Insipidus: Renal Effects of Amiloride[END_REF]. Les diurétiques thiazidiques auraient quant à eux trois effets : une diminution du débit urinaire par diminution de la dilution des urines, un hyperaldostéronisme secondaire responsable d'une augmentation de la réabsorption proximale d'eau et de sodium, et un effet indépendant sur le canal collecteur [START_REF] Sinke | Hydrochlorothiazide attenuates lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus independently of the sodium-chloride cotransporter[END_REF]. La combinaison des deux molécules sous forme de Modurétic ® a l'intérêt, outre de cumuler l'effet propre de chaque molécule, de limiter la prise médicamenteuse et de ne pas exposer le patient au risque de dyskaliémie propre à chacune des deux molécules mais dans un sens opposé (risque d'hyperkaliémie pour l'amiloride et d'hypokaliémie pour les thiazides). Une surveillance de la pression artérielle et des symptômes d'hypotension orthostatique doit être instaurée, ainsi qu'un bilan biologique de contrôle comprenant un ionogramme sanguin, une créatininémie, une calcémie et surtout une lithémie, qui peut sensiblement varier sous ces traitements interférant avec sa réabsorption rénale comme indiqué plus haut. L'acétazolamide (inhibiteur de l'anhydrase carbonique) a récemment été proposé comme traitement du diabète insipide lié à la prise de lithium. En augmentant le débit de sodium dans les parties distales du néphron, il entraînerait un rétrocontrôle négatif de ce segment responsable d'une diminution de l'excrétion de PGE2 (celle-ci diminuant l'expression des aquaporines de type 2 des cellules principales et donc la réabsorption d'eau). Un effet direct sur les cellules principales ou indirect via les cellules intercalaires n'est pas exclu [START_REF] De Groot | Acetazolamide Attenuates Lithium-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus[END_REF]. Dans un modèle expérimental du diabète insipide néphrogénique induit au lithium, l'efficacité serait similaire à l'association amiloride-thiazide, mais sans les effets secondaires : hypercalcémie (par l'effet hypocalciuriant des thiazides) et modifications de la lithémie [START_REF] Wallin | Impairment of renal function in patients on long-term lithium treatment[END_REF]. Les données restent néanmoins préliminaires et précliniques, en dehors d'un cas rapporté d'hypernatrémie aiguë post-opératoire résolutive sous acétazolamide chez un patient traité par lithium au long cours [START_REF] Gordon | Acetazolamide in Lithium-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus[END_REF].

En cas de polyurie invalidante, rare (le diabète insipide est relativement bien toléré chez la majorité des patients), l'arrêt du lithium et son remplacement doivent être discutés de manière collégiale. L'arrêt du lithium n'est cependant qu'inconstamment suivi d'une amélioration des symptômes, surtout après une prise prolongée de plus de 10 à 15 ans [START_REF] Wallin | Impairment of renal function in patients on long-term lithium treatment[END_REF].

En outre, le risque de récidive maniaque ou dépressive, voire le risque suicidaire, ne sont pas négligeables.

Insuffisance rénale chronique

Le risque rénal est connu mais est probablement sous-diagnostiqué en pratique clinique : une enquête réalisée en France en 2008 montre en effet que moins de 60% des patients traités ont un dosage annuel de la créatinine plasmatique tel que recommandé par l'American Psychiatric Association [START_REF] Bassilios | Monitoring of glomerular filtration rate in lithium-treated outpatients--an ambulatory laboratory database surveillance[END_REF].

Au plan épidémiologique, une étude menée auprès de patients traités depuis plus de 15 ans par lithium retrouve une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 21% des patients [START_REF] Bendz | Kidney damage in long-term lithium patients: a cross-sectional study of patients with 15 years or more on lithium[END_REF][START_REF] Aiff | End-stage renal disease associated with prophylactic lithium treatment[END_REF]. Dans la méta-analyse de McKnight et al. regroupant 385 études, le DFG estimé moyen est inférieur aux populations contrôles de -6,2 ml/min/1,73m² (12) (tableau 1).

L'étude rétrospective de Shine et al. reposant sur l'évolution des analyses biologiques de près de 2500 patients traités par lithium et comparés à une population contrôle, établit une augmentation significative du risque de maladie rénale chronique (MRC) de stade III (HR 1,93, IC95% 1,76-2,12 ; p<0,0001) [START_REF] Shine | Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data[END_REF]. Cette altération apparaissait corrélée à la lithémie, contrairement à ce qui a été montré dans une grande étude de population suédoise menée par Bendz et al. [START_REF] Bendz | Renal failure occurs in chronic lithium treatment but is uncommon[END_REF]. Celle-ci indiquait que 1,2% des patients traités par le lithium avaient une créatinine supérieure à 150 µmol/l. En France, une analyse rétrospective de patients ambulatoires indiquait une prévalence élevée de la maladie rénale chroniqeu (MRC), (définie par un DFG <60 ml/min/1,73m 2 ), puisqu'elle concernait 39% des patients traités âgés de 20 à 39 ans, et près de 85% des patients âgés de plus de 70 ans. Selon les tranches d'âge, 3 à 8% des patients traités par lithium avaient une maladie rénale sévère (définie par un DFG <30 ml/min/1,73m 2 ) [START_REF] Bassilios | Monitoring of glomerular filtration rate in lithium-treated outpatients--an ambulatory laboratory database surveillance[END_REF]. Quand l'insuffisance rénale est présente, sa progression est habituellement lente, chiffrée par une perte de 2,29 ml/min/an [START_REF] Presne | Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors[END_REF]. L'évolution vers l'insuffisance rénale terminale semble rare. Une enquête faite auprès des centres de dialyse en France en 2003 a conclu à une prévalence de 0,22%, soit environ 90 patients en dialyse en raison d'une néphropathie liée au lithium [START_REF] Bassilios | Monitoring of glomerular filtration rate in lithium-treated outpatients--an ambulatory laboratory database surveillance[END_REF]. Le taux d'insuffisance rénale terminale était de 0,5% dans la large étude de population suédoise, soit 6 fois plus que dans la population générale et apparaissait après une durée médiane de traitement de 23 ans [START_REF] Bendz | Renal failure occurs in chronic lithium treatment but is uncommon[END_REF].

Il existe peu de données sur la réversibilité de la MRC. L'étude de Markowitz et al. [START_REF] Markowitz | Lithium Nephrotoxicity A Progressive Combined Glomerular and Tubulointerstitial Nephropathy[END_REF] incluait 24 patients dont la durée moyenne de traitement par lithium était de Les lésions glomérulaires ne sont pas de nature inflammatoire [START_REF] Markowitz | Lithium Nephrotoxicity A Progressive Combined Glomerular and Tubulointerstitial Nephropathy[END_REF][START_REF] Markowitz | Drug-Induced Glomerular Disease: Direct Cellular Injury[END_REF].

La physiopathologie de l'atteinte rénale chronique du lithium est incomplètement décrite. La néphrotoxicité du lithium serait liée à un effet prolifératif partiel, avec un blocage en phase G2 de la prolifération des cellules tubulaires rénales, en particulier les cellules principales [START_REF] De Groot | Lithium causes G2 arrest of renal principal cells[END_REF]. Ce blocage induirait une production locale augmentée de TGFβ, puissant pro-fibrosant au sein des tissus [START_REF] Yang | Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury[END_REF]. La cystogénèse quant à elle serait liée à l'inhibition de GSK3β par le lithium [START_REF] Kjaersgaard | Tissue injury after lithium treatment in human and rat postnatal kidney involves glycogen synthase kinase-3β-positive epithelium[END_REF]. GSK3β est en effet essentiel à la fonction du cil primaire [START_REF] Thoma | pVHL and GSK3beta are components of a primary cilium-maintenance signalling network[END_REF], organelle dont la dysfonction est responsable de nombreuses maladies kystiques rénales, dont la polykystose [START_REF] Yoder | Role of primary cilia in the pathogenesis of polycystic kidney disease[END_REF]. On ne peut néanmoins exclure une néphrotoxicité directe de l'ADH, augmentée en raison du diabète insipide néphrogénique, de plus en plus de données suggérant un effet délétère direct de l'ADH au niveau rénal, et son implication dans la progression de la polykystose rénale [START_REF] Bankir | Vasopressin: a novel target for the prevention and retardation of kidney disease?[END_REF]. Des travaux sont encore nécessaires pour étayer cette hypothèse.

Acidose tubulaire rénale

Les troubles de l'acidification des urines sous traitement par lithium sont certes décrits mais reposent sur des données non univoques. La prise chronique de lithium serait responsable d'une acidose tubulaire distale incomplète, avec pH urinaire élevé et anomalie de réponse à une charge en bicarbonates, sans qu'il existe d'acidose métabolique (diminution de la bicarbonatémie) pour autant. Malgré cela, le pouvoir d'acidification des urines est normal après charge acide chez les patients sous traitement au long cours [START_REF] Weiner | Effects of chronic lithium administration on renal acid excretion in humans and rats[END_REF]. Les études expérimentales montrent par ailleurs une augmentation de la proportion des cellules intercalaires de type a (responsables de l'excrétion urinaire acide) par rapport aux cellules principales dans le canal collecteur [START_REF] Christensen | Changes in cellular composition of kidney collecting duct cells in rats with lithium-induced NDI[END_REF], ainsi qu'une augmentation de l'expression des transporteurs de l'ammonium chez les rats ayant un traitement au long cours par lithium [START_REF] Weiner | Effects of chronic lithium administration on renal acid excretion in humans and rats[END_REF].

Il n'en reste pas moins vrai qu'une acidose tubulaire rénale par défaut d'ammoniogénèse peut survenir lors de la prise chronique de lithium, mais serait plutôt liée à l'insuffisance rénale qu'à un effet direct du lithium sur l'ammoniogénèse rénale.

Syndrome néphrotique

De petites séries ont rapporté la survenue d'un syndrome néphrotique pur sous traitement par lithium au long cours [START_REF] Baig | Quiz Page August 2011: Lithium-Induced Nephrotic Syndrome[END_REF]. Aucun des cas ne correspondait à une intoxication ou à un simple surdosage, et le syndrome néphrotique apparaissait le plus souvent après un an de traitement. L'analyse anatomopathologique retrouve dans ce cas des lésions glomérulaires minimes, c'est-à-dire l'absence de lésions identifiables en microscopie optique, l'absence de dépôts immuns significatifs en immunofluorescence, et un effacement et/ou une fusion des pédicelles des podocytes en microscopie électronique. Le syndrome néphrotique disparaît spontanément à l'arrêt du lithium, mais récidive s'il est réintroduit. Les lésions podocytaires seraient liées à l'effet de la charge cationique sur les charges négatives de part et d'autre de la membrane basale glomérulaire, et peut-être à des effets spécifiques du lithium sur la fonction lymphocytaire.

Troubles extra-rénaux

Troubles du métabolisme du calcium

Les anomalies du bilan calcique sous traitement par lithium au long cours ont été rapportées dans plusieurs études, avec une augmentation du risque d'hypercalcémie (OR 13,45, IC95 3,1-58,6, p = 0,001 dans l'étude de Meehan et al.) [START_REF] Meehan | Lithium-Associated Hypercalcemia: Pathophysiology, Prevalence, Management[END_REF], et une élévation moyenne de calcémie de 0,1 mmol/L et de PTH d'environ 10% chez les patients traités par lithium, par comparaison à des populations contrôles [START_REF] Mcknight | Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. La survenue de l'hypercalcémie est corrélée à la durée de traitement par lithium. La prévalence de l'hyperparathyroïdie sous lithium, quant à elle, est extrêmement variable selon les études, allant d'environ 5% (40) à 25% des cas [START_REF] Albert | Lithium-associated hyperparathyroidism and hypercalcaemia: a case-control cross-sectional study[END_REF]. Cette disparité s'explique en grande partie par l'hétérogénéité de définition de l'hyperparathyroïdie (élévation isolée de la PTH et/ou du calcium dans certaines études, cas d'hyperparathyroïdie prouvés chirurgicalement dans d'autres). Les méthodes de dosage de la PTH influent également sur ces résultats. Enfin, les résultats peuvent varier selon la calcémie mesurée, qu'elle soit totale, corrigée à l'albuminémie ou encore sous sa forme ionisée. Cette dernière mesure est rarement rapportée dans les études, alors qu'il s'agit de la variable physiologiquement régulée. L'hypercalcémie est généralement modérée, associée à une PTH « anormalement normale », inadaptée à l'hypercalcémie, établissant une anomalie de la relation Ca/PTH par décalage vers la droite de cette relation. Le tableau phosphocalcique, au moins à un stade précoce, n'est cependant pas typique de l'hyperparathyroïdie primaire, puisqu'il n'existe pas d'hypophosphatémie et une calciurie plutôt basse. Le tableau s'apparente donc plutôt à celui de l'hypercalcémie hypocalciurique familiale dans lequel il existe une inactivation génétique du récepteur sensible au calcium (CaSR). Le seuil d'activation de ce récepteur serait plus élevé chez les patients sous lithium (figure 4), expliquant que le point d'équilibre de la relation se fasse à une valeur de calcémie élevée. Cette atténuation de la transduction du signal intracellulaire et donc la moindre inhibition de la sécrétion de PTH en réponse au calcium en présence de lithium a pu être mise en évidence in vitro dans des cellules parathyroïdiennes bovines [START_REF] Brown | Lithium induces abnormal calcium-regulated PTH release in dispersed bovine parathyroid cells[END_REF] et humaines [START_REF] Birnbaum | Lithium stimulates the release of human parathyroid hormone in vitro[END_REF] en culture. Le CaSR est également exprimé dans le rein, sur la membrane basale de la branche ascendante large de l'anse de Henlé, où il inhibe la réabsorption para-cellulaire de calcium lorsqu'il est activé en réponse à une augmentation de la calcémie [START_REF] Loupy | PTHindependent regulation of blood calcium concentration by the calcium-sensing receptor[END_REF]. Le lithium a donc probablement un effet rénal direct, qui expliquerait l'absence d'hypercalciurie chez ces patients (45) (figure 5). Par ailleurs, dans les glandes parathyroïdes, le CaSR inhibe, outre la synthèse et la libération de la PTH, la prolifération des cellules parathyroïdiennes. Le lithium pourrait ainsi également, par inhibition chronique du CaSR, favoriser l'apparition d'une hyperplasie parathyroïdienne.

Ainsi, des études in vitro ont mis en évidence une augmentation de la synthèse d'ADN dans des cellules adénomateuses ou hyperplasiques parathyroïdiennes mises en présence de lithium, suggérant un rôle pro-prolifératif au moins dans le tissu parathyroïdien pathologique [START_REF] Saxe | Effect of lithium on incorporation of bromodeoxyuridine and tritiated thymidine into human parathyroid cells[END_REF]. En outre, une étude échographique a mis en évidence une augmentation du volume parathyroïdien après 3 ans de traitement par lithium, et cette augmentation était corrélée à l'élévation du taux de PTH [START_REF] Mallette | Lithium treatment increases intact and midregion parathyroid hormone and parathyroid volume[END_REF].

Les anomalies de la relation calcium-PTH semblent s'installer très précocement après l'introduction du traitement, avec des élévations de calcémie et de PTH objectivées dès les premiers jours à semaines de traitement [START_REF] Mak | Effects of lithium therapy on bone mineral metabolism: a two-year prospective longitudinal study[END_REF]. L'histoire naturelle de l'hyperparathyroïdie sous lithium n'est pas encore élucidée. On peut émettre l'hypothèse, non démontrée formellement, d'une évolution en deux phases de l'atteinte parathyroïdienne sous lithium [START_REF] Mallette | Lithium treatment increases intact and midregion parathyroid hormone and parathyroid volume[END_REF]. Une première phase correspondrait à la seule inhibition fonctionnelle du CaSR, avec un tableau proche d'une hypercalcémie familiale bénigne. Ce tableau n'entraîne aucune complication de l'hyperparathyroïdie : absence d'hypercalcémie majeure, absence d'hypercalciurie responsable de lithiase rénale ou de néphrocalcinose, absence de déminéralisation osseuse. Ainsi, il est intéressant de noter qu'il existe même une diminution du risque de fracture chez les patients sous lithium [START_REF] Zamani | Lithium's effect on bone mineral density[END_REF]. Secondairement, en provoquant une stimulation chronique des glandes parathyroïdes, le lithium pourrait favoriser la prolifération du tissu parathyroïdien voire l'autonomisation de la sécrétion de PTH, avec alors un tableau clinico-biologique plus sévère. A ce stade le tableau est similaire aux hyperparathyroïdies « tertiaires » ou autonomisées, bien que des adénomes parathyroïdiens simples soient retrouvés dans la moitié des cas avec indication chirurgicale, versus une atteinte parathyroïdienne multiple [START_REF] Lehmann | Lithium-associated hypercalcemia and hyperparathyroidism in the elderly: what do we know?[END_REF]. Enfin, l'hyperparathyroïdie primaire est une pathologie fréquente, et certains auteurs suggèrent que le lithium ne soit que le facteur accélérateur ou révélateur d'une dysfonction parathyroïdienne sous-jacente, permettant par exemple à un adénome de petite taille de devenir symptomatique [START_REF] Saxe | Effects of long-term lithium infusion on normal parathyroid tissue[END_REF].

La prise en charge dépend de la sévérité du tableau. En cas d'hypercalcémie, un bilan complet doit être réalisé comprenant : calcium ionisé, phosphatémie, calciurie des 24 heures, PTH, vitamines D (25-OH-D3 et 1,25(OH)2D3). Un bilan du remodelage osseux sera également intéressant (PAL osseuses, crosslaps, ostéocalcine, déoxypyridinoline urinaires) ainsi qu'une ostéodensitométrie. Une échographie rénale permettra de vérifier l'absence de lithiase rénale. Etant donné l'existence de symptômes neuropsychiatriques (asthénie, troubles de l'humeur, troubles de conscience) lors de l'hypercalcémie, certains recommandent de normaliser la calcémie afin d'éviter de surajouter un facteur de risque de troubles de l'humeur chez ces patients, bien qu'il n'existe pas de preuve du bénéfice de cette prise en charge. En cas de tableau d'hyperparathyroïdie autonomisée, l'indication chirurgicale reposera sur les critères habituels, avec une imagerie des parathyroïdes guidant le geste chirurgical (échographie et scintigraphie des parathyroïdes le plus souvent).

La réversibilité de l'hyperparathyroïdie à l'arrêt du lithium est controversée. Certains auteurs décrivent une normalisation rapide des paramètres en quelques jours à semaines après l'arrêt du traitement (51) alors que d'autres études [START_REF] Bendz | Hyperparathyroidism and long-term lithium therapy--a cross-sectional study and the effect of lithium withdrawal[END_REF] montrent au contraire une persistance des anomalies métaboliques. Cette discordance pourrait au moins en partie être liée à la durée du traitement [START_REF] Bendz | Hyperparathyroidism and long-term lithium therapy--a cross-sectional study and the effect of lithium withdrawal[END_REF] et au degré d'autonomisation. Encore une fois, l'arrêt du lithium doit représenter une décision concertée, rarement retenue étant donné le caractère bien toléré du trouble calcique dans la grande majorité des cas.

Dysthyroïdies

Le lithium augmente le contenu iodé intra-thyroïdien, inhibant le couplage des résidus iodothyrosine pour former les iodothyronines (thyroxine [T4] triiodothyronine [T3]). Cette inhibition de la sécrétion de T4 et de T3 est accompagnée de l'augmentation compensatrice du volume thyroïdien et de la TSH responsable du tableau d'hypothyroïdie périphérique [START_REF] Spaulding | The inhibitory effect of lithium on thyroid hormone release in both euthyroid and thyrotoxic patients[END_REF].

Les mécanismes de cette inhibition sont peu connus.

Les anomalies thyroïdiennes sont très fréquentes chez les patients traités par lithium. Il peut s'agir de goitre ou d'hypothyroïdie, et plus rarement d'hyperthyroïdie. Le goitre est l'anomalie thyroïdienne la plus fréquente, atteignant 40 à 50% des patients traités par lithium [START_REF] Lazarus | Lithium and thyroid[END_REF]. Le goitre est le plus souvent diffus, bien que des goitres multi-hétéronodulaires aient également été décrits [START_REF] Bocchetta | Fifteen-year follow-up of thyroid function in lithium patients[END_REF]. En ce qui concerne l'hypothyroïdie, dans une étude rétrospective castémoins portant sur près de 2500 patients sous lithium, il existait une augmentation significative du risque d'hypothyroïdie chez les patients sous lithium (hazard ratio 2,31, IC95% 2,05-2,6) [START_REF] Shine | Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data[END_REF]. McKnight et al. retrouvaient également dans leur méta-analyse une augmentation importante du risque d'hypothyroïdie comparé aux patients sous placebo (odds ratio 5,78, IC95% 2-16,6) [START_REF] Mcknight | Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. Dans une revue de la littérature ayant analysé les données de 1700 patients, la prévalence de l'hypothyroïdie allait de 6 à 52%, et le risque semble augmenter avec l'âge. L'hypothyroïdie peut survenir avec ou sans goitre dans les premières années après l'initiation du traitement. Elle est le plus souvent infra-clinique, détectée par l'augmentation de la TSH en regard de taux de T3 et de T4 normaux. Quelques rares patients peuvent présenter un tableau clinique d'hypothyroïdie. L'augmentation de l'incidence d'anticorps antithyroïdiens sous lithium au long cours n'est pas certaine [START_REF] Lazarus | Lithium and thyroid[END_REF].

Le risque d'hyperthyroïdie sous lithium est a contrario moins bien établi, et repose sur étude rétrospective de 1994 à partir de 14 cas concluait à une incidence plus importante de l'hyperthyroïdie (sous forme de maladie de Basedow ou de thyroïdite subaiguë) chez les patients traités par lithium [START_REF] Barclay | Lithium associated thyrotoxicosis: a report of 14 cases, with statistical analysis of incidence[END_REF]. La taille de l'échantillon était néanmoins faible et ces résultats sont en contradiction avec les données de larges cohortes ne retrouvant pas d'association entre hyperthyroïdie et prise de lithium [START_REF] Shine | Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data[END_REF].

La prise en charge des troubles thyroïdiens est identique à la population générale. Une échographie thyroïdienne doit être réalisée, voire une cytoponction à l'aiguille s'il existe des nodules suspects. Un traitement médical substitutif par L-thyroxine est instauré en cas d'hypothyroïdie et peut être proposé pour diminuer la taille du goitre, voire un traitement chirurgical en cas de goitre compressif, ce qui est exceptionnellement le cas lors de la prise du lithium. Il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement par lithium.

Autres

Les troubles cutanéo-phanériens décrits sous lithium sont représentés par la survenue de cas d'alopécie, d'acné voire d'éruption maculopapuleuse, ou encore d'aggravation de psoriasis préexistant. Cependant, la méta-analyse des toxicités chroniques du lithium n'a pas retrouvé d'augmentation significative du risque [START_REF] Mcknight | Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. En revanche, il existerait un risque de prise de poids sous traitement, mais cette prise de poids serait moindre que sous traitement neuroleptique. Enfin les tremblements sont un effet secondaire classique de la prise chronique de lithium. Il s'agit de tremblements d'attitude, sans retentissement majeur (à rechercher en demandant au patient de dessiner une spirale et d'écrire une phrase), et qui s'estompent avec le temps [START_REF] Baek | Lithium tremor revisited: pathophysiology and treatment[END_REF]. Un examen neurologique complet ainsi qu'une lithémie sont néanmoins nécessaires pour ne pas méconnaitre un surdosage. Un traitement pharmacologique n'est indiqué qu'en cas de tremblements importants altérant la qualité de vie, et repose sur la prise de bétabloquants non cardio-sélectifs tels que le propranolol [START_REF] Baek | Lithium tremor revisited: pathophysiology and treatment[END_REF].

Conclusion

Les effets secondaires de la prise au long cours de sels de lithium sont de mieux en mieux compris, mais restent insuffisamment détectés et pris en charge en pratique. La détection de ces complications à un stade précoce est primordiale ; nous proposons dans cette optique un suivi standardisé clinique, biologique et radiographique, en accord avec les recommandations de l'American Psychiatric Association

  disponible en libération immédiate en 2 prises quotidiennes, ou en forme à libération prolongée, administré alors en une prise le soir. La demi-vie est d'environ 24h et la concentration plasmatique d'équilibre est atteinte entre le 5 e et le 8 e jour après le début du traitement. La lithémie doit être surveillée étroitement, tous les 2 mois environ chez un patient stable. Le prélèvement doit être fait avant la prise du matin pour les formes à libération immédiate, et le soir avant la prise du soir pour les formes à libération prolongée. L'objectif de lithémie est compris entre 0,5 et 0,8 mEq/L. Le lithium étant hémodialysable, une épuration extra-rénale peut être indiquée en cas d'intoxication massive. Après ingestion, l'absorption digestive est rapide. Son élimination est majoritairement rénale (90%) par filtration. Le lithium est en effet librement filtré par le glomérule, et sa fraction d'excrétion est d'environ 20% (ce qui revient à dire que 80% du lithium filtré est réabsorbé par le tubule rénal). Cette réabsorption se fait par compétition avec le sodium (5) dont il partage de nombreux transporteurs tout au long du tubule (figure

  Minirin ® (4μg par voie intramusculaire ou intraveineuse) permettra ensuite de confirmer le caractère périphérique du trouble, attendu dans le contexte. La prise en charge du diabète insipide installé est essentiellement symptomatique. La restriction hydrique n'est pas indiquée en présence d'un trouble de concentration des urines sévère objectivé, car elle se compliquerait d'une hypernatrémie et d'une sensation de soif inacceptables. La réduction du débit urinaire repose sur une diminution des apports osmolaires, en adéquation avec la capacité maximale de concentration des urines (tableau 2). Le débit urinaire minimum pour un patient donné est en effet égal au rapport entre les apports osmolaires quotidiens et l'osmolarité urinaire maximale (obtenue après restriction hydrique). Les apports osmolaires quotidiens peuvent être évalués à partir d'un recueil urinaire des 24 heures, selon la formule suivante : OsmU 24H = (NaU + KU)×2 + urée. La diminution des apports osmolaires quotidiens peut être obtenue par réduction des apports sodés et protidiques. La restriction protidique trop importante pouvant entraîner à long terme une dénutrition, la diminution des apports sodés reste le levier principal pour diminuer la polyurie. Il faut malgré tout éviter une restriction sodée trop importante, celle-ci pouvant être responsable d'une part d'une variation de la lithémie, et d'autre part d'une déshydratation extracellulaire importante en cas de déplétion sodée surajoutée (par exemple en cas de diarrhée aiguë).

  13,6 ans. Neuf patients développaient une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) malgré l'arrêt du traitement, la créatininémie étant supérieure à 220 µmol/L pour 8 d'entre eux, alors que les 3 patients ayant une créatininémie initiale inférieure à 185 µmol/L amélioraient leur fonction rénale à l'arrêt du lithium. Les auteurs concluaient qu'une créatininémie supérieure à 220 µmol/L était le seul prédicteur de la progression vers l'IRCT et donc de l'irréversibilité. C. Presne et al. ont étudié l'évolution de la fonction rénale (évaluée par la clairance estimée de la créatinine par la formule de Cockcroft et Gault) après arrêt du lithium chez 25 patients (26). La fonction rénale s'améliorait chez 5 des 7 patients ayant une clairance estimée >40 ml/min à l'arrêt, alors qu'elle ne s'améliorait que chez 6 des 18 patients dont la clairance estimée était <40 ml/min. La fonction rénale se dégradait chez tous les patients avec une clairance <25 ml/min à l'interruption. Des études sur de plus grandes populations de patients et avec des critères plus extrapolables (le DFG estimé par exemple) sont donc nécessaires sur ce sujet. Le tableau clinico-biologique correspond à une néphropathie tubulo-interstitielle chronique avec protéinurie tubulaire de faible débit (<1g/24h). Des kystes corticaux et/ou médullaires de petite taille sont classiques mais apparaissent à des stades plus tardifs. Leur absence à l'examen échographique n'élimine donc pas le diagnostic de néphropathie au lithium. L'IRM rénale est l'examen d'imagerie le plus sensible pour la détection de ces kystes et peut être intéressante en cas de doute diagnostique. En séquence T2, on décèle des kystes mesurant 1 à 2 mm, corticaux et médullaires, et n'augmentant ni le volume global ni le grand axe des reins. Ils se développent aux dépens des tubules distaux et canaux collecteurs (28,29) (figure 3). Bien qu'il n'y ait pas d'indication à une ponction biopsie rénale devant l'association d'un contexte de prise de lithium et d'insuffisance rénale sans protéinurie, si une étude anatomopathologique rénale est réalisée pour d'autres raisons, elle retrouve une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire plus ou moins sévères, associées à des dilatations tubulaires avec formation de kystes visibles en microscopie optique. Une atteinte glomérulaire secondaire peut s'y associer, avec des lésions de hyalinose segmentaire et focale et/ou de sclérose glomérulaire globale responsables d'une protéinurie plus abondante.

  La prise en charge de cette atteinte rénale chronique est également multidisciplinaire et implique des décisions concertées entre le néphrologue et le psychiatre. La décision d'arrêt du lithium, tout comme lors de la présence de troubles de concentration des urines, doit faire l'objet d'une discussion collégiale. Cette discussion aboutit néanmoins le plus souvent à la décision de poursuivre le traitement, étant donné le rapport bénéfices/risques. Le traitement repose sur les mesures générales de néphroprotection. L'éviction des antiinflammatoires non stéroïdiens doit être totale et définitive. L'injection de produit de contraste iodé doit être réservée à l'absence d'examen alternatif possible et encadrée par une hydratation adéquate et une surveillance biologique de la créatininémie. La pression artérielle doit être strictement contrôlée. En cas d'apparition d'albuminurie, il faut s'interroger sur l'éventualité d'un diagnostic différentiel (les lésions glomérulaires associées à la prise de lithium étant rares), et un traitement anti-protéinurique doit être instauré par inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone. Le contrôle des apports sodés aura pour effet de limiter l'HTA et la protéinurie d'une part, et de diminuer le débit urinaire en cas de trouble de concentration des urines d'autre part.

( 57 ) 1 .Tableau 2 .Tableau 3 .

 57123 (tableau 3). Cette surveillance doit en revanche s'intensifier dès l'apparition d'une complication métabolique ou rénale. La plupart des effets rapportés ici ne constituent pas une indication de suspension du traitement, et encore moins d'arrêt total et définitif. En effet, le risque élevé de récidive maniaque et de passage à l'acte auto-agressif à l'arrêt du traitement dépasse dans la majorité des cas le bénéfice de l'arrêt de cette thérapeutique. Cette question doit cependant se poser lors de discussions multidisciplinaires et au cas par cas, conjointement avec le patient. Une prise en charge spécialisée en néphrologie et en endocrinologie, en coordination avec le psychiatre, permet le plus souvent de contrôler ces complications et de diminuer les risques de progression, tout en permettant un contrôle optimal de la maladie bipolaire. Il est enfin essentiel de prévenir les accidents de surdosage en lithium, qui ne sont probablement pas sans effet dans la progression des toxicités chroniques. La meilleure connaissance de ces effets secondaires ne limite donc pas pour autant la prescription de ce traitement essentiel et à ce jour difficilement remplaçable de la maladie bipolaire. Reste à définir un potentiel seuil de traitement voire de fonction rénale au-delà duquel les toxicités seraient irréversibles, et en-deçà duquel un traitement préventif et/ou l'arrêt du lithium seraient théoriquement efficaces. Des progrès en recherche clinique et expérimentale sont donc nécessaires pour améliorer l'offre thérapeutique et préventive de ces complications. Déclaration de conflits d'intérêts : Aucun Tableau Données des grandes études épidémiologiques et méta-analyses des complications métaboliques et rénales de la prise de lithium. Adaptation des apports osmolaires et hydriques chez les patients atteints de diabète insipide. Proposition de suivi clinique, biologique et radiographique des patients sous lithium au long cours.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Schéma du néphron, unité fonctionnelle du rein, et des sites de réabsorption rénale de lithium. Au niveau tubulaire proximal, le lithium est réabsorbé majoritairement par voie para-cellulaire selon le gradient électrique trans-épithélial lumière-positif. Il est également réabsorbé par voie trans-cellulaire par les mêmes échangeurs que le sodium, notamment et principalement NHE3, l'échangeur sodium/proton. Au niveau de la branche ascendante large de Henlé il est majoritairement réabsorbé par voie para-cellulaire selon le gradient électrique. Au niveau du canal collecteur, le lithium emprunte le canal ENaC. Li + : lithium.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Mécanismes évoqués du diabète insipide néphrogénique lié au lithium. Le lithium entre par le canal ENaC dans la cellule principale, où il exerce une inhibition de GSK3b, inhibant ainsi l'adressage des aquaporines de type 2 (AQP2) à la membrane luminale, et ainsi la réabsorption d'eau dépendante de l'hormone antidiurétique lorsqu'elle se fixe sur son récepteur V2R. AC : adenyl cyclase.

Figure 3 .

 3 Figure 3. Aspect en IRM de reins de patients traités par lithium. En haut, femme de 36 ans traitée par lithium depuis un an, sans insuffisance rénale (DFG 103 ml/min/1,73m 2 ).IRM dans les limites de la normale. Au milieu, homme de 50 ans traité par lithium depuis 25 ans, dont le DFG est mesuré à 61 ml/min/1,73m 2 . Noter la présence de kystes corticaux et médullaires bilatéraux de taille variable sans augmentation de taille des reins. En bas, femme de 77 ans traitée par lithium depuis 30 ans, dont le DFG est mesuré à 50 ml/min/1,73m 2 . Les kystes y sont innombrables, également bilatéraux, et de taille variable.

Figure 4 .

 4 Figure 4. Relation calcium-PTH en situation normale et sous traitement par lithium. En bleu, la courbe de relation calcium-PTH normale. Sous traitement par lithium, il existe un déplacement vers la droite de cette courbe (en rouge). Pour une même calcémie, la PTH sera plus élevée sous traitement par lithium. PTH : parathormone.

Figure 5 .Tableau 1 .

 51 Figure 5. Mécanismes d'adaptation de la cellule parathyroïdienne et de la cellule de la branche ascendante large de Henlé aux variations de calcémie. A gauche, schéma d'une cellule parathyroïdienne. L'élévation de la calcémie active le CaSR (calcium sensing receptor, récepteur sensible au calcium) qui inhibe la sécrétion de PTH par la voie des inositols triphosphates (IP3). A droite, schéma d'une cellule tubulaire de la branche ascendante large de Henlé. L'élévation de la calcémie active le CaSR situé au pôle basolatéral qui inhibe à son tour la réabsorption de sodium par NKCC2 (co-transporteur Na + -K + -2Cl -) et l'excrétion de potassium par ROMK, dégradant ainsi le gradient électrique qui permet normalement la réabsorption de calcium par voie paracellulaire. L'activation du CaSR inhibe également directement la réabsorption para-cellulaire du calcium via les jonctions facilitatrices appelées claudine 16 et claudine 19. L'effet de l'activation du CaSR par l'élévation de la calcémie est donc une augmentation de la calciurie.

  Entre crochets, intervalles de confiance à 95%. HR : hazard ratio, OR : odds ratio. DFG : débit de filtration glomérulaire, estimé par les formules dérivées de la créatinine. PTH : parathormone. Adaptations des apports osmolaires et hydriques nécessaires pour le maintien d'un bilan hydrique nul selon la capacité maximale de concentration des urines.

	Tableau 2. Pouvoir maximal de
	concentration	1200 (normal)	800	600 (-50%)	400	200 (÷6)
	(mOsm/kgH2O)
	Diminution de DFG En cas d'apports osmolaires quotidiens de 600 mOsm/24h -6,22 mL/min/1,73m² [-14,6-2,2], p=0,15
	MRC stade III Elévation de la calcémie Elévation de la PTH Volume hydrique quotidien minimal nécessaire (L/24h)	HR 1,93 [1•76-2,12], p<0,0001 HR 1,43 [1,21-1,69], p<0,0001 =600/1200 =600/800 → 0,5 → 0,75	+0,09 mmol/L [0,02-0,17], p=0,009 +7,32 pg/mL [3,4-11,2], =600/600 =600/400 → 1 → 1,5	=600/200 → 3
	p<0,0001 En cas d'apports osmolaires quotidiens de 900 mOsm/24h
	Hypothyroïdie Prise de poids Volume hydrique quotidien minimal nécessaire (ml/24h)	HR 2,31 [2,05-2,6], p<0,0001 =900/1200 =900/800 → 0,75 → 1,125	OR 5,78, [2-16,7], p=0,001 OR 1,89, [1,27-2,82], p=0,002 =900/600 =900/400 → 1,5 → 2,25	=900/200 → 4,5


Sophie Alexandra Baron

Nadim Cassir

Thibaut Mékidèche

Dodji Kodjovi

Philippe Mlaga

Jean-Marc Brouqui

Rolain

Kodjovi Dodji Mlaga

Philippe Brouqui

Jean-Marc Rolain
email: jean-marc.rolain@univ-amu.fr

Successful treatment and digestive decolonization of a patient with osteitis caused by a Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolate harboring both NDM-1 and OXA-48 enzymes

Keywords: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, osteitis, NDM, OXA-48, Klebsiella pneumoniae

niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Carbapenemase producing Enterobacteriaceae (CPE) have become, in the last decade, a major concern worldwide, particularly in healthcare settings [START_REF] Stewart | Treatment of Infections by OXA-48-Producing Enterobacteriaceae[END_REF]. Carbapenemases are the most powerful β-lactamases, being able to hydrolyze almost all β-lactams. Of all the carbapenemases, the OXA-48 carbapenemase is currently the one that is spreading the most rapidly in many European countries [START_REF] Stewart | Treatment of Infections by OXA-48-Producing Enterobacteriaceae[END_REF]. In France, the first OXA-48-producing isolate was a Klebsiella pneumoniae identified in Paris in 2009 from the sputum of a Tunisian patient [START_REF] Cuzon | Plasmid-mediated carbapenem-hydrolysing OXA-48 beta-lactamase in Klebsiella pneumoniae from Tunisia[END_REF].

Subsequently, OXA-48-producing Enterobacteriaceae isolates were found in patients transferred from countries around the Mediterranean sea [START_REF] Stewart | Treatment of Infections by OXA-48-Producing Enterobacteriaceae[END_REF], causing large hospital outbreaks in western-European countries [START_REF] Stewart | Treatment of Infections by OXA-48-Producing Enterobacteriaceae[END_REF].

Otherwise, isolates containing New Delhi metallo-β-lactamase (NDM-1) were circulating in India as early as 2006, two years before the first European case was identified [START_REF] Van Duin | The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[END_REF]. Since 2008, there has been repeated import of NDM-1-positive bacteria from the Indian subcontinent to Europe, in addition to being endemic in the Middle East, Northern Africa, and the Balkans [START_REF] Van Duin | The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[END_REF]. The first identification of NDM-1 in France was in 2009, corresponding to an imported Escherichia coli isolate from India [START_REF] Poirel | Global spread of New Delhi metallo-β-lactamase 1[END_REF]. Two years later, the first reported case of community acquired NDM-1 was identified in southern France, highlighting the risk of autochthonous acquisition [START_REF] Nordmann | Emergence of an autochthonous and community-acquired NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae in Europe[END_REF].

We report here the case of a patient who traveled for medical care from Bulgaria to France. This patient had an osteitis caused by a carbapenemase-producing K. pneumoniae harboring both blaNDM and blaOXA-48 genes. He also had a stool carriage of a K. pneumoniae that was also carrying the two genes. Genome of this extremely-drug-resistant isolate was sequenced and analyzed. The management of the infection included surgical and antibiotic treatment and a fecal microbiota transplantation which are reported here.

Material and methods

Case report

At the end of 2015, a 43-year-old man was admitted to our hospital in the south of France suffering from septic pseudarthrosis of his left arm and left femur. Three years before, in Romania, the patient had had a car accident that resulted in both left humeral and open left femoral fractures. He underwent a humeral plate osteosynthesis and external fixation of his femur. Fifteen days later, the patient was transferred to a tertiary hospital in Bulgaria for fever and suppuration of the leg wound (Figure 1). He then underwent a second surgical intervention for debridement and external fixation replacement. Two months before his admission in France, due to an infection of the pin site, a second external fixation replacement was performed. Despite several lines of empirical antibiotic therapy, the infection persisted, and the patient decided to travel to France for medical care. In our hospital, all osteosynthesis material was removed and bone samples were taken and cultured in the laboratory with standard procedures.

Microbiological procedures

Samples were inoculated on blood agar medium (Biomérieux, Marcy l'Etoile, France) and chocolate polyvitex agar under aerobic atmosphere at 37°C for 48h. Additionally, one blood agar plate was inoculated under anaerobic conditions for 10 days at 37°C. Screening for stool carriage was done using the ChromeID CARBA SMART medium (Biomérieux, France).

Bacterial identification was performed by Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation -Time of Flight (MALDI-TOF) as previously described [START_REF] Seng | Ongoing revolution in bacteriology: routine identification of bacteria by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry[END_REF]. Antimicrobial susceptibility testing testing was performed according the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) recommendation. Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of tigecycline and minocycline, doxycycline and Imipenem were determined using E-test (Biomérieux, France) while colistin MIC was obtained using the UMIC microdilution method (Biocentric, Bandol, France). Real-time PCR of the carbapenemase genes (blaOXA-48, blaNDM, blaKPC) was performed on every strain. Conjugation test was performed in an azide-resistant E. coli J53 strain. Transconjuguants selection was done on Luria Bertani agar (Beckton Dickinson, Le Pont de Claix, France) supplemented with 120µg/mL sodium azide and 4µg/mL ertapenem. Carbapenemases PCR performed on transconjuguants confirmed the presence of the two carbapenemase genes.

Genome sequencing and analysis

The genome of one multi-drug-resistant (MDR) K. pneumoniae KP_DC isolated from the articular liquid (GenBank accession no. NJGM00000000) was sequenced by Miseq technology (Illumina Inc, San Diego, CA, USA) with a paired-end strategy. Genome was assembled with A5 software [START_REF] Coil | A5-miseq: an updated pipeline to assemble microbial genomes from Illumina MiSeq data[END_REF], aligned with Mauve (8) to the reference strain ATCC43816 KPRR (genbank accession number CP009208.1) and annotation was performed using Prokka [START_REF] Seemann | Prokka: rapid prokaryotic genome annotation[END_REF] and Arg-annot [START_REF] Gupta | ARG-ANNOT, a new bioinformatic tool to discover antibiotic resistance genes in bacterial genomes[END_REF] for the research of antibiotic resistance genes. Plasmid were found using PlasmidSeeker [START_REF] Roosaare | PlasmidSeeker: identification of known plasmids from bacterial whole genome sequencing reads[END_REF] and then reconstitute by mapping the reads of our genome with the reference sequence found with PlasmidSeeker using CLC Genomics Workbench version 7.5 (Qiagen, Hilden, Germany). The FAB formula of the IncF plasmid was determined using the Center for Genomic Epidemiology platform (https://cge.cbs.dtu.dk/).

RESULTS

Both bone biopsies from the humerus and the femur were positive for a carbapenemaseproducing K. pneumoniae. Screening for stool carriage also found a carbapenemaseproducing K. pneumoniae. All isolates remained susceptible to fosfomycin, nitrofurantoin, tigecycline, minocycline and colistin (Table 1). All these isolates harbored both NDM and OXA-48 genes, confirmed by PCR (Table 1). We started a treatment combining intravenous colistin (9 MUI, then 4.5 MUI 2 times/day), intravenous fosfomycin (4 g 3 times/day) and oral doxycycline (100 mg 2 times/day) for 3 months (Figure 1). No adverse effects were observed during the treatment. The kidney and liver functions, which were normal before treatment, remained unchanged. Fecal microbiota transplantation (FMT) was performed on day 10 of hospitalization in our ward. In brief, as previously described [START_REF] Lagier | Faecal microbiota transplantation for stool decolonization of OXA-48 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[END_REF], an anonymous, fully screened, stool donor was used for FMT. The patient was administered a bowel lavage followed by four doses of oral gentamicin (100 mg) and colistin (2.5 MIU) over 24 h prior to FMT. Fifty grams of donor stool was homogenized and diluted in 0.9% NaCl, and 400 mL was administered by nasogastric tube. No adverse events were observed. The patient was placed under contact precaution until three consecutive weekly collected stool samples were negative for carbapenemase-producing isolate. Control stool samples were still negative 12 months later. The patient recovered with bone consolidation and wound healing after a 12months follow-up.

The genome of the K. pneumoniae KP_DC isolate was assembled into 71 contigs with lengths ranging from 919 to 733,430 bp and a GC content of 57.4 %. 92.3% was found to be genomic DNA but 7.4% of the contig did not map with the reference strain K. pneumoniae MGH78578 (NC_009648.1). In silico Multi Locus Sequence Typing (MLST) showed that this strain belonged to the ST307 type. MLST sequencing of the four other isolates with no available genome shows they also belonged to ST307. An IncFII and an IncL/M plasmids were found using PlasmidSeeker [START_REF] Roosaare | PlasmidSeeker: identification of known plasmids from bacterial whole genome sequencing reads[END_REF]. Conjugation tests were positive for the two carbapenemase genes as well as for blaCTX-M-15 and blaSHV-28 genes.

The IncL/M conjugative plasmid that harbored the blaOXA-48 gene was 61,682 bp length, with an average G+C content of 51.02% (p2G1140) (Figure 2a). Comparison with the reference plasmid pOXA-48 (accession number JN626286) found 98% identity and 98% query coverage. The genetic environment of the blaOXA-48 gene includes a Tn1999-like transposon inserted within a tir gene, flanked on both sides by a direct repeat sequence of 9 bp (CGTTCAGCA). In the 3'-5' direction from the blaOXA-48 gene, we found the usual mucB-mucA-pemK-pemI gene pattern. The Tn1999-like transposon was flanked on either side by two imperfect insertion sequences (IS): two copies of IS10A on the left and both IS10A and IS1 on the right (Figure 2a).

The conjugative IncFII plasmid (p1G1140) was a IncFII Y4:A-:B36 carrying a blaNDM-1 gene (Figure 2b). This plasmid shared 99% cover and 99% identity with the reference plasmid (pRJF866) for a 110,787 bp length, with an average G+C content of 54.72%. The genetic environment of blaNDM-1 gene was made by two IS5 genes with several insertion sequences on each extremity. This transposon also carried a dihydropteroate synthase (Sul1) involved in sulfonamide resistance, a 16S rRNA methyltransferase (RmtC) responsible for aminoglycoside resistance and a bleMBL gene leading to bleomycin resistance (Table 1).

DISCUSSION

Prior surgery and extended hospital stays in countries with high levels of antimicrobial resistance, as well as the presence of wounds, are recognized as risk factors for MDR organisms acquisition [START_REF] Stewart | Treatment of Infections by OXA-48-Producing Enterobacteriaceae[END_REF][START_REF] Tzouvelekis | Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions[END_REF]. Antibiotic selection pressure may be an additional factor that influences colonization with these organisms. In a recent case-control study, prior use of piperacillin-tazobactam, a carbapenem, a quinolone, or metronidazole was significantly associated with infections caused by carbapenemase-producing enterobacteria [START_REF] Garbati | Infections due to Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae among Saudi Arabian Hospitalized Patients: A Matched Case-Control Study[END_REF]. However, the cumulative number of prior antibiotic exposures appears to be more critical than the use of a specific class of antibiotics [START_REF] Tzouvelekis | Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions[END_REF]. This highlights the importance of screening the digestive colonization by MDR organisms directly upon admission to hospitals for high risk patients, especially in patients who have received healthcare in endemic countries or epidemic facilities [START_REF] Tzouvelekis | Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions[END_REF].

Old antibiotics (i.e., colistin, fosfomycin, tetracyclines, mecillinam, temocillin, thiamphenicol, pristinamycin...) have been increasingly reused in the last few years, with rising numbers of clinical studies evaluating their efficacy for the treatment of multidrug-resistant bacterial infections, and pharmacokinetic/pharmacodynamic studies reassessing their optimal dosing [START_REF] Cassir | A new strategy to fight antimicrobial resistance: the revival of old antibiotics[END_REF]. But despite the evidence that these old antibiotics are still effective, mostly available as generics, they are not universally marketed [START_REF] Pulcini | Forgotten antibiotics: a follow-up inventory study in Europe, the USA, Canada and Australia[END_REF]. Our patient was successfully treated with Fosfomycin despite the presence of a fosfomycin resistance gene fosA in the genome of the sequenced isolate. The fosA gene is widely distributed in the Klebsiella pneumoniae species and conferred a Fosfomycin MIC to approximatively 24 mg/L, allowing its use in clinical practice (MIC cut-off according to EUCAST guidelines = 32 mg/L) It has been shown that stool carriage of CPE could be extended for as long as 40 months [START_REF] Lübbert | Longterm carriage of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-2-producing K pneumoniae after a large single-center outbreak in Germany[END_REF].

Fecal microbiota transplantation has been proposed as an efficient way of reducing the duration of colonization by CPE, as it has emerged as therapy for MDR bacterial decolonization [START_REF] Lagier | Faecal microbiota transplantation for stool decolonization of OXA-48 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[END_REF]. It was successfully used in our case, since fecal samples were still negative one year later.

The ST307 appeared in literature in 2013 from strains isolated from clinical samples between 2007 and 2010 in Texas but recent analyzes showed that this clone emerged in the mid-1990s and spread worldwide [START_REF] Wyres | Emergence and rapid global dissemination of CTX-M-15-associated Klebsiella pneumoniae strain ST307[END_REF]. This clone has been frequently associated with ESBL and carbapenemase genes [START_REF] Wyres | Emergence and rapid global dissemination of CTX-M-15-associated Klebsiella pneumoniae strain ST307[END_REF] and is becoming prevalent in hospital environment. Double carbapenemases-producing bacteria have been increasingly reported in the world [START_REF] Meletis | Comment on: The Carbapenemase Menace: Do Dual Mechanisms Code for More Resistance?[END_REF]. This acquisition of more than one carbapenemase seems to increase MIC of imipenem [START_REF] Meletis | Comment on: The Carbapenemase Menace: Do Dual Mechanisms Code for More Resistance?[END_REF], limiting its use even in synergistic association with another antibiotic. However, the presence of a double carbapenemase can have no impact on Imipenem MIC [START_REF] Meletis | Comment on: The Carbapenemase Menace: Do Dual Mechanisms Code for More Resistance?[END_REF], as it depends on the expression level of the carbapenemases. This "arm race" is worried to concern and must be detected by microbiological screening.

TABLES AND FIGURES

Number of tables: 1

Table 1. Antibiotic susceptibility testing of the five strains of Klebsiella pneumoniae isolated in the per-operatory samples and in stool.

Number of figures: 2

0 R 0 R 0 R 0 R 0 R Amoxicillin/Clavulanic acid 0 R 0 R 0 R 0 R 0 R Piperacillin/Tazobactam 0 R 0 R 0 R 0 R 0 R Ceftriaxone 0 R 0 R 0 R 0 R 0 R

Figure 1 .

 1 Figure 1. Timeline of osteoarticular infection in our patient.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Representation of plasmids carrying carbapenemase genes compared to plasmids of

  According to the http://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/klebsiella.html database Colistin IV 9 MUI, 4.5 MUI x2/day + Fosfomycin IV 4 g x3/day + Doxycycline PO 100 mg x2/day

	TREATMENT	3 months
							mucB	mucA	Δtir	ΔIS10A	lysR	bla OXA-48	ΔIS10 ΔIS1	Δtir
						5'						A	3'	a.
								10/02 Fecal microbiota pemK pemI
									A CGTTCAGC transplantation	CGTTCAGCA
	MICROBIOLOGY						01/26 stool sample CPKP
		Cefepim Ertapenem Imipenem Gentamicin	9.9 13.3 18 13.6 p2G1140 (pOXA-48) 61,682 bp	R R I R 01/14 per-operatory samples 9.9 R 9.9 12.3 R 12.3 17.4 I 18 0 R 0 CPKP	R R I R D3 Negative Stool (NS) 10.4 R 13.2 R 18.8 I 13.8 R D21 NS D7 NS	10.8 13.6 17.9 0	R R I R	05/30 M12 NS
		Amikacin		0	R	0	R	0	R	12.7	R 10/10 M6 NS 0	R
		Ciprofloxacin		10.3	R	16	R	15.9	R	0		R	16.5	R
		Trimethoprime/Sulfamethoxazole	0	R	0	R	28.1	R	0		R	0	R
		Fosfomycin		21.8	S	19.2	S	20.2	S	20.9	S	22.2	S
	Nitrofurantoin PATIENT'S HISTORY		18.8	S	17.8	S	17.5	S	18.1	S	19.3	S
		MIC Antibiotic (µg/mL)
		Colistin (microdilution method)	0.25	S	0.25	S	0.25	S	0.25	S	0.25	S
		Imipenem (E-test) Transfer in Bulgaria for	8	I	8	I	6	I	1.5	S	8	I
		Minocycline (E-test) Tigecycline (E-test) fever and suppuration of the leg wound 2 1.5 Doxycycline (E-test) 16 Resistome Carbapenems blaNDM-1 blaOXA-48 Debridement and external fixation replacement. Multiple lines antibiotherapy	S S -	1.5 1 2 blaNDM-1 blaOXA-48	S S -	1.5 1 2 blaNDM-1 blaOXA-48 S S -	2 1.5 16 blaNDM-1 22/04 Hospital S 1 S 1 -2 blaOXA-48 blaNDM-1 blaOXA-48 S S -p1G1140 discharge (pRJF866) 110,787 bp
	Other ß-lactams Aminoglycosides Fluoroquinolone Sulfamides Fosfomycine Hospitalization in Romania 14 days Sul1 TniQ TniB IS5 pdg hpaIIM after a car accident Humeral plate osteosynthesis and femur external fixation integrase transposase b.	ND ND ND ND ND Bulgaria for an infection ND ND ND ND ND Hospitalization in in the pin site External fixation replacement rmtC ble MBL trpF dsbC groL groS IS3 2 months IS5 ΔIS5 bla NDM-1 cutA1	blaCTX-M-15 blaCTX-M-132 blaSHV-28 ampH rmtC strB oqxA/ oqxB Sul1 fosA Transfer in France Removing of all osteosynthesis material	ND ND ND ND ND	ND ND ND ND ND
	271	Sequence Type 1 1 2012		307		307 2015		307	307 2016	307	2017
										ST307

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Acknowledgments

We want to thank the laboratory technicians at the Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) for their technical assistance.

Declarations