MD Pr Yann Neuzillet
email: y.neuzillet@hopital-foch.org

Introduction :

Le cancer de la vessie est une pathologie hétérogène autant sur le plan moléculaire, que clinique. Cliniquement, le spectre des cancers de la vessie va de pathologies localisées à l'urothélium, non infiltrante, requérant uniquement un traitement et une surveillance endoscopique peu morbide, à des pathologies localement avancées et métastatiques, très symptomatiques et requérant des combinaisons thérapeutiques lourdes. Au diagnostic, en France, 70% des tumeurs de vessie sont au stade de tumeurs n'infiltrant pas le muscle (TVNIM), 20% au stade infiltrant le muscle (TVIM) sans extension métastatique et 5% sont d'emblée métastatiques [START_REF] Remontet | Cancer incidence and mortality in France over the period 1978-2000[END_REF]. La distribution des cancers de la vessie aux stades de TVNIM ou TVIM varie en fonction de l'âge avec une fréquence plus élevée de TVIM chez les patients âgés. De plus, le pronostic des cancers de la vessie est associé à l'âge et est plus défavorable chez les patients les plus âgés [START_REF] Fonteyne | Curative Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Elderly Patients: A Systematic Review[END_REF].

L'objectif de cette analyse de la littérature a été de rapporter les améliorations potentielles dans la prise en charge du cancer de la vessie chez les patients âgés.

Méthode :

Les données sur les traitements du cancer du vessie chez les patients âgés ont été recherchées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : « bladder cancer » ; « BCG » ; « cystectomy » ; « chemotherapy » ; « elderly » ; « treatment ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue publications (anglais/français) pertinence par rapport au sujet traité et date de publications. Ainsi, 1611 articles ont été revus et 129 ont été sélectionnés.

Résultats :

Particularité de la prise en charge thérapeutique des tumeurs de la vessie n'infiltrant pas le muscle chez les patients âgés.

-Résection transurétrale de vessie (RTUV) chez le sujet âgé : Le nombre de publications spécifiques à ce sujet, dans la littérature, est très limité. L'analyse du registre SEER par Prout et al. a montré que ni l'âge, ni les comorbidités du patient n'ont modifié l'indication de RTUV chez les patients ayant une TVNIM [START_REF] Prout Gr | Age and comorbidity impact surgical therapy in older bladder carcinoma patients: a population-based study[END_REF]. L'extrapolation à partir des données concernant la résection endoscopique de prostate chez le sujet âgé montre que l'âge n'a pas été un facteur de risque de morbidité [START_REF] Uchida | Factors influencing morbidity in patients undergoing transurethral resection of the prostate[END_REF]. Néanmoins, la durée d'hospitalisation des patients de plus de 75 ans a été significativement plus longue que celle de leurs benjamins.

Les principales complications de la RTUV ont été l'hémorragie, la perforation vésicale et le syndrome de réabsorption du liquide d'irrigation utilisé durant la résection (« TURP syndrom »).

•

Complications hémorragiques :

La prévalence rapportée de l'hématurie au décours immédiat d'une RTUV dans la population générale a été variable en fonction de sa définition.

Lorsque le critère retenu pour définir l'hématurie comme une complication était celle de la nécessité d'une intervention chirurgicale spécifique, la fréquence était de 2,3% à 10% [START_REF] Collado | Early complications of endoscopic treatment for superficial bladder tumors[END_REF][START_REF] Avallone | Ten-Year Review of Perioperative Complications After Transurethral Resection of Bladder Tumors: Analysis of Monopolar and Plasmakinetic Bipolar Cases[END_REF][START_REF] De Nunzio | Transuretral resection of the bladder (TURB): analysis of complications using a modified Clavien system in an Italian real life cohort[END_REF][START_REF] Pycha | Teaching transurethral resection of the bladder: still a challenge?[END_REF]. Lorsque le critère était la nécessité d'une transfusion sanguine, la prévalence a été de 0,9% à 5% [START_REF] Pycha | Teaching transurethral resection of the bladder: still a challenge?[END_REF][START_REF] Del Rosso | Plasmakinetic bipolar versus monopolar transurethral resection of non-muscle invasive bladder cancer: a single center randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Geavlete | Narrow band imaging cystoscopy and bipolar plasma vaporization for large nonmuscle-invasive bladder tumors--results of a prospective, randomized comparison to the standard approach[END_REF][START_REF] Prader | Outcome of Transurethral Resection of Bladder Tumor: Does Antiplatelet Therapy Really Matter? Analysis of a Retrospective Series[END_REF][START_REF] Venkatramani | Monopolar versus bipolar transurethral resection of bladder tumors: a single center, parallel arm, randomized, controlled trial[END_REF][START_REF] Wenders | Perioperative platelet inhibition in transurethral interventions: TURP/TURB[END_REF][START_REF] Xishuang | Comparing the safety and efficiency of conventional monopolar, plasmakinetic, and holmium laser transurethral resection of primary non-muscle invasive bladder cancer[END_REF]. Lorsque l'hématurie a été évaluée par la variation péri-opératoire de l'hémoglobinémie dans une étude prospective randomisée comparant deux techniques de résection (conventionnelle vs couplant l'utilisation du de l'âge vis à vis de l'efficacité de l'IPOP [START_REF] Sylvester | Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation?[END_REF]. Toutefois, aucune de ces études n'a évalué la faisabilité et la tolérance de l'IPOP en fonction de l'âge alors que le risque de perforation vésicale lors de la RTUV a été rapporté comme supérieur chez les patients âgés [START_REF] Golan | Transurethral resection of bladder tumour complicated by perforation requiring open surgical repair -clinical characteristics and oncological outcomes[END_REF].

Concernant les instillations adjuvantes de MMC, l'âge n'a pas été retrouvé comme facteur prédictif de l'efficacité du traitement [START_REF] Molina Escudero | Predicting factors for recurrence in lowgrade Ta primary bladder tumours[END_REF]. En revanche, indépendamment de l'âge, la réalisation des instillations adjuvantes de MMC a été associée à une réduction du risque de récidive des TVNIM de risque intermédiaire. naïfs, et non les T4 mémoires, qui ont été observés en moindre quantité [START_REF] Hurez | Considerations for successful cancer immunotherapy in aged hosts[END_REF][START_REF] Mirza | Comparative kinetic analyses of gene profiles of naïve CD4+ and CD8+ T cells from young and old animals reveal novel age-related alterations[END_REF].

Une diminution de l'expression des facteurs de co-stimulation du récepteur des cellules T, notamment du CD80, CD86 et du récepteur du TNF [START_REF] Myers | Immunity, cancer and aging: lessons from mouse models[END_REF].

Une diminution de la production d'interleukines par les lymphocytes T CD4, conduisant à un moindre recrutement de cellules effectrices, cytotoxiques, dans le cadre d'une réponse de type Th1 [START_REF] Myers | Immunity, cancer and aging: lessons from mouse models[END_REF].

Une diminution du nombre des lymphocytes T CD8 naïfs, acteurs cytotoxiques de la réponse immunitaire adaptative [START_REF] Fagnoni | Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging[END_REF].

Une diminution de l'expression des Toll-Like Recepteur qui stimule une réponse immunitaire cytotoxique innée par les macrophages, lymphocyte BAK et Natural Killer [START_REF] Renshaw | Cutting edge: impaired Toll-like receptor expression and function in aging[END_REF][START_REF] Boehmer | Age-dependent decrease in Toll-like receptor 4-mediated proinflammatory cytokine production and mitogen-activated protein kinase expression[END_REF].

Une accumulation tissulaire de Lymphocyte T régulateur et de cellules myéloïdes suppressives, qui ont une action immuno-suppressive [START_REF] Sharma | High accumulation of T regulatory cells prevents the activation of immune responses in aged animals[END_REF][START_REF] Gregg | The number of human peripheral blood CD4+ CD25high regulatory T cells increases with age[END_REF].

L

  Au total, dans le respect des recommandations émises par les sociétés savantes, l'IPOP et les instillations adjuvantes de MMC doivent être réalisées selon les mêmes critères de sécurité et de délai chez les patients âgés. • BCG-thérapie L'efficacité de la BCG-thérapie repose sur la capacité du systéme immunitaire du patient. Le BCG, mycobactérie vivante, adhère au mucus vésical puis à l'urothélium. Le BCG active alors l'immunité innée et est phagocyté par des cellules présentatrices d'antigène (macrophage, cellule dendritique). Le BCG peut également pénétrer dans les cellules urothéliales par endocytose. Dans les cellules urothéliales, le BCG a un effet cytotoxique via la production de monoxyde d'azote (NO) et les produits de dégradation du BCG sont présentés par le système HLA et par le système du CD1. L'initiation de la réponse immune spécifique par activation des lymphocytes T helper au contact des cellules présentatrices d'antigène s'accompagne de la production de cytokines (IL1, IL2, IL6, IL 8, Interferon gamma, Tumor Necrosis Factor alpha et bêta, Granulocyte Macrophage Collony Stimulating Factor). Ces cytokines orientent la réponse immunitaire vers une réponse de Th1, c'est à dire centrée sur l'amplification, la migration et l'activation de cellules cytotoxiques (CD8, lymphocyte NK, LAK, BAK et gamma-delta, macrophages). Dans des modèles murins, le vieillissement a été associé à des modifications du système immunitaire (regroupées sous le terme d'immunosénecence) aux différentes étapes du mécanisme d'action de la BCG-thérapie (Figure 1) : Une réduction du nombre et une altération de la fonction des lymphocytes T CD4 qui initient la réponse immune par reconnaissance des antigènes présenté par les macrophages et les cellules dendritiques. Parmi les lymphocytes T CD4, sont les lymphocytes T4

  essentiellement gastro-intestinale. Au total, Le traitement à visée curative alternatif à la cystectomie totale par radiochimiothérapie concomitante doit être proposée aux patients âgés répondant à ses critères de sélection. Une dégradation du traitement par la prescription d'une chimiothérapie différente de celles des protocoles validés doit faire discuter sa balance bénéfice-risque par rapport à une irradiation hypofractionnée isolée. La radiothérapie hypofractionnée est le traitement à privilégier chez les patients âgés fragiles non éligibles à une radio chimiothérapie concomitante.Le traitement chirurgical doit-il être modifiée du fait de l'âge du patient ? Le traitement chirurgical curateur de référence des TVIM consiste en une cystectomie totale (cystoprostatectomie chez l'homme) avec curage ganglionnaire pelvien et dérivation urinaire utilisant un segment iléal (que ce soit pour réaliser un Bricker ou une entérocystoplastie). La chirurgie est précédée, selon les recommandations, d'une chimiothérapie néo-adjuvante[START_REF] Rouprêt | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : tumeurs de la vessie[END_REF][START_REF] Witjes | EAU guidelines on muscleinvasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines[END_REF]. Le traitement peut nécessiter une adaptation à ce que le patient est capable de subir avec graduellement (figure2) :• L'omission de la chimiothérapie néo-adjuvante. La chimiothérapie néoadjuvante est recommandée pour les patients pouvant recevoir une combinaison de drogues à base de sels de platine, avec une fonction rénale satisfaisante (clairance de la créatinine supérieure à 60 mL/min selon la formule CKD-EPI) et un bon état général (PS ≤1)[START_REF] Rouprêt | Recommandations fran çaises du Comité de Canceŕologie de l'AFU -Actualisation 2018-2020 : tumeurs de la vessie[END_REF][START_REF] Witjes | EAU guidelines on muscleinvasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines[END_REF]. Les recommandations françaises précisent que dans le cas de patients dits « unfit » et donc fragiles pour une chimiothérapie néoadjuvante optimale, soit du fait d'une fonction rénale altérée, soit du fait d'un mauvais état général ou d'un âge ne permettant pas l'utilisation d'un protocole optimal, la cystectomie seule est indiquée. Les patients âgés présentent plus fréquemment des contre-indications à une chimiothérapie à base de sels de platine [84]. Les données publiées concernant l'efficacité et la tolérance de la chimiothérapie par MVAC en fonction de l'âge sont limitées en nombre et en qualité méthodologique et ne permettent pas de conclure [85]. De fait, dans les deux principaux essais prospectifs qui ont évalué la chimiothérapie néoadjuvante, aucun patient inclus n'avait plus de 80 ans [86, 87]. Les données rétrospectives concernant l'efficacité et la tolérance de la chimiothérapie par protocole gemcitabine-cisplatine permettent d'affirmer sa faisabilité chez les patients âgé de plus de 70 ans et d'y associer des résultats comparables à ceux observés chez les patients moins âgés [88]. Toutefois, le protocole gemcitabine-cisplatine n'a jamais été validé dans le cadre d'un essai prospectif. Il est actuellement à l'étude dans le protocole national VESPER (inclusions terminées), mais ne peut être à ce jour recommandé hors essai thérapeutique. L'étude d'Hinata et al. a démontré que le pronostic lié au cancer des patients recevant une chimiothérapie néoadjuvante sans cisplatine est équivalent à celui des patients ne recevant pas de chimiothérapie néoadjuvante [89]. Par ailleurs, les analyses en sous-groupes ont montré que le bénéfice attendu de la chimiothérapie néoadjuvante est supérieur chez les patients présentant une tumeur cT3-4a vs. une tumeur cT≤2 [90, 91]. En l'état actuel des connaissances, les recommandations concernant l'utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante ne peuvent pas, faute de preuve scientifique, être transposées chez patients âgés de plus de 80 ans ayant une TVIM localisée. • L'omission du curage ganglionnaire. Dans une étude du registre SEER, Abdollah et al. ont montré que le curage ganglionnaire pelvien a été moins fréquemment réalisé chez les patients de plus de 80 ans, alors que ses valeurs pronostiques et thérapeutiques étaient virtuellement les mêmes que chez les patients moins âgés [92]. Ces résultats ont été récemment confortés par l'analyse de 10 387 cystectomies totales des registre SEER et NIS dont 981 chez des patients octogénaires [93]. Le bénéfice du curage ganglionnaire sur la réduction de la mortalité spécifique au cancer a été observé à la fois chez les patients de moins de 80 ans et chez ceux plus âgés. L'argument de l'inintérêt du curage en tant qu'élément d'information pronostique est recevable si, l'âge avancé du patient contre-indique une chimiothérapie adjuvante. En revanche, la valeur thérapeutique du curage ganglionnaire a été démontrée [94] et justifie d'autant plus sa réalisation qu'aucune chimiothérapie ne sera proposée aux patients en post-opératoire. Dans une cohorte monocentrique de 102 patients octogénaires opérés d'une cystectomie avec (n=74) ou sans curage ganglionnaire (n=28), Grabbert et al. n'ont pas mis en évidence de différence de morbidité péri-opératoire liée à l'omission du curage ganglionnaire [95]. Au total, l'âge du patient ne constitue pas une justification pour surseoir au curage ganglionnaire. • L'éviction d'un prélèvement iléal pour la dérivation urinaire. La dérivation des urines après cystectomie est rendue impérative par la suppression du réservoir vésical et peut être schématiquement assurée soit par un abouchement cutané des uretères direct (urétérostomie cutanée) ou à travers un segment intestinal (urétérostomie trans-iléale de type Bricker, la plus fréquemment utilisée), soit par un remplacement vésical orthotopique (entérocystoplastie). Il n'y a pas d'étude comparative randomisée permettant de démontrer la supériorité d'une technique par rapport aux autres, que ce soit en termes de complications péri-ou post-opératoires ou en termes de qualité de vie. Pycha et al. ont comparé les complications péri-et post-opératoires de 130 patients à haut risque de complications (défini sur le score ASA) en fonction du type de dérivation cutanée réalisée. Contrairement à ce qui était attendu, la morbidité de l'urétérostomie cutanée, technique la plus simple, n'a pas été significativement plus faible que celle des dérivations utilisant un segment digestif.Néanmoins, les 3 groupes de l'étude n'étaient pas comparables sur le plan du score ASA, au détriment des patients ayant eu une urétérostomie cutanée[START_REF] Pycha | Comparison of complications in three incontinent urinary diversions[END_REF]. Si la morbidité potentielle de la technique de dérivation augmente avec sa complexité, elle est essentiellement dépendante de l'expérience des équipes qui la pratique et dans ce domaine les résultats des centres à haut volume d'activité ont montré leurs supériorités[START_REF] Hautmann | Complications associated with urinary diversion[END_REF].Concernant la qualité de vie, la récupération de la continence urinaire après entérocystoplastie a été plus aléatoire chez les patients âgés de plus de 75 ans[START_REF] Neuzillet | The Z-shaped ileal neobladder after radical cystectomy: an 18 years experience with 329 patients[END_REF]. Cependant, là encore, l'expérience de l'environnement (gériatres, kinésithérapeutes, infirmières, psychologues et stomathérapeutes) a été déterminante dans le résultat fonctionnel et son ressenti pour le patient[START_REF] Shariat | Bladder cancer in the elderly[END_REF][START_REF] Weizer | Managing muscle-invasive bladder cancer in the elderly[END_REF]. • L'éviction de la cystectomie et la réalisation d'une dérivation urinaire cutanée isolée. Laissant en place la tumeur, cette stratégie chirurgicale à l'inconvénient de ne pas réduire le risque de complication pelvienne lié à l'extension tumorale (douleurs, hématurie, rectorragie…) et s'avère plus morbide à réaliser qu'une dérivation percutanée par néphrostomies. A notre connaissance, il n'existe pas de données publiées comparant les deux techniques. Toutefois, les rapports de cas d'urétérostomie chirurgicale font toutes mention d'une anesthésie générale pour réaliser le geste alors qu'elle n'est pas nécessaire pour la mise en place de néphrostomie [100]. En résumé, les principes carcinologiques de la cystectomie totale ne doivent pas être remis en cause du fait de l'âge du patient. En revanche, les patients âgés bénéficieraient d'une chirurgie réalisée dans un environnement adapté, c'est à dire avec un maximum d'expérience de cette chirurgie, avec, idéalement, une prise en charge péri-opératoire gériatrique globale et impérativement une évaluation gériatrique pré-opératoire chez les sujets âgés fragiles. -Traitements adjuvant et palliatif par chimiothérapie : Plusieurs essais randomisés, dont le dernier publié en 2015, n'ont pas réussi à démontrer le bénéfice en survie globale de la chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie à la récidive pour les tumeurs pT3-T4 ou pN+ [101, 102]. La plupart de ces études n'étaient pas parvenues à inclure le nombre de sujets initialement prévus. Dans une méta-analyse publiée en 2014, il existait une tendance à l'amélioration de la survie globale avec une amélioration significative de la survie sans progression [103]. Dans l'analyse rétrospective de 508 patients pris en charge au MSKCC pour une cystectomie totale, Dash et al. ont montré que la proportion de patient inéligible au cisplatine augmentait avec l'âge, de 7% avant 60 ans, 16% entre 60 et 70 ans, 36% entre 70 et 80 ans et atteignant 68% chez les plus de 80 ans [104]. L'analyse de l'ensemble des essais cliniques ayant évaluée l'efficacité des chimiothérapies pour le traitement adjuvant ou palliatif du cancer de la vessie, montre que l'âge n'a pas été associé à une différence en termes de survie sans progression et de survie globale (tableau 2) [105-115]. Au total, en l'état actuel des connaissances, la chimiothérapie adjuvante ne peut pas être recommandée chez les patients âgés. -Traitements chirurgicaux palliatifs : Les traitements chirurgicaux du cancer de vessie réalisés à titre palliatif sont la RTUV pour les TVIM, la cystectomie sans curage et des dérivations urinaires cutanées. Les RTUV palliatives ont permis le contrôle transitoire des hématuries et, dans une moindre mesure, une réduction des symptômes algiques et irritatifs liés au volume tumoral intra-vésical. Dans le cas d'une obstruction des méats urétéraux par la tumeur, la RTUV peut permettre de reperméabiliser les voies excrétrices supérieures de façon transitoire. La mise en place d'endoprothèses urétérales a permis d'améliorer la durée des résultats [116]. Cependant, la mise en place de telles endoprothèses a également été corrélée à des symptômes irritatifs vésicaux altérant la qualité de vie [117]. Lorsque les voies excrétrices supérieures étaient obstruées et que la dérivation n'était pas possible par voie rétrograde (mise en place d'endoprothèse JJ), la mise en place de néphrostomies a permis de traiter une insuffisance rénale aiguë ou une pyélonéphrite obstructive. Néanmoins, la mise en place de tels drains a été associée à une altération de la qualité de vie [118] alors même que l'espérance de vie médiane des patients ayant une obstruction urétérale n'est que d'environ 3 mois [119]. Par conséquent, l'évaluation du bénéfice de cette dérivation doit être déterminée en prenant en considération la vitesse de croissance tumorale et les possibilités de chimiothérapie qui peuvent être proposées au patient en fonction de son état général [118]. -Quid de l'immunothérapie systémique ? Les années 2010 ont vu l'avènement d'une nouvelle thérapie oncologique utilisant le système immunitaire des patients [120]. La découverte des mécanismes de la tolérance immune vis à vis des cellules cancéreuses, expliquant que celles-ci échappent à la destruction par les cellules immunitaires cytotoxiques de l'hôte, principalement au travers de la caractérisation des couples récepteur-liguant CTLA4/B27 et PD-1/PD-L1, a été suivi du développement d'anticorps monoclonaux permettant leur blocage. Les inhibiteurs du checkpoint immuns ont été évalués dans des cancers à forte charge mutationnelle, signifiant une immunogénicité potentielle importante par l'expression de nombreux néoépitopes [121]. Dans le traitement du de la vessie, les études de phase 1/2 qui ont évalué l'atezolizumab [122], le pembrolizumab [123], le nivolumab [124] et le durvalumab [125] n'avaient pas limité l'âge maximal des patients pour l'inclusion et ont donc concerné des patients âgés jusqu'à 94 ans. Les patients devaient toutefois avoir un score EGOG de performance status ≤ 1. Les études de phase 2/3 qui ont suivi, où le score ECOG pouvait atteindre 2 à l'inclusion, ont montré que l'âge n'était pas un facteur associé à la réponse objective au traitement et n'ont pas rapporté de différence en fonction de l'âge concernant leur tolérance (tableau 3) [126-130] Conclusion : Au stade de TVNIM, les indications et la technique de RTUV ne sont pas modifiées chez les patients âgés. Toutefois, l'âge avancé doit amener le chirurgien à une vigilance toute particulière lors de la RTUV et un bloc anesthésique du nerf obturateur peut être proposé pour réduire le risque de perforation. L'efficacité et la tolérance du traitement adjuvant par chimiothérapie endovésicale n'ont pas été altérées chez le patients âgés et il doit être réalisé selon les mêmes critères de sécurité et de délai chez les patients âgés. En revanche, l'âge a été un facteur prédictif de moindre efficacité de la BCG-thérapie, celle-ci demeurant toutefois plus efficace que la chimiothérapie intra-vésicale. La prescription de BCG-thérapie ne doit pas être remise en question du fait de l'âge du patient. Au stade de TVIM localisée, La prise en charge médico-chirurgicale des cancers de vessie chez les patients âgés doit faire l'objet d'une prise en charge multidisciplinaire afin d'en réduire la morbidité péri-opératoire, et doit être rapide afin de ne pas retarder l'intervention dont les principes carcinologiques sont les mêmes que chez le patient plus jeune. L'expertise onco-gériatrique des équipes médicales et chirurgicales est un facteur pronostique particulièrement important dans ce contexte. En l'état actuel des connaissances, les recommandations concernant l'utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante ne peuvent pas être transposée chez patients âgés de plus de 80 ans ayant une TVIM localisée. En revanche, le renforcement pré-opératoire de la masse musculaire, par un programme adapté d'exercice physique et de nutrition doit être proposé chez les patients âgés candidat à une cystectomie totale. Alternativement à la cystectomie totale, le traitement à visée curative par radio-chimiothérapie concomitante doit être proposée aux patients âgés selon les mêmes critères de sélection. La radiothérapie hypofractionnée est le traitement à privilégier chez les patients âgés fragiles non éligibles à une radio chimiothérapie concomitante. Déclaration de liens d'intérêts : YN : Consultant pour les laboratoires Sanofi-Pasteur, Merck Sharp and Dohme, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb.

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Interactions entre les mécanismes d'action de la BCG-thérapie et le vieillissement du système immunitaire d'après les observations relevées dans des modèles animaux.

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Représentation schématiques des interventions chirurgicale qui peuvent être proposée pour le traitement des TVIM chez les patients âgés distribuées verticalement en fonction de leur niveau d'efficacité oncologique établi par l'évaluation des survies globales et sans progression et, horizontalement, en fonction de leur faisabilité.

aiguë d'urine post-opératoire :

  Balbay et al. qui montraient, chez 36 patients (33 hommes, 3 femmes, de 26 à 81 ans soit un âge médian de 65,6 ans), que seul le volume tumoral était un facteur de risque de perforation vésicale[START_REF] Balbay | The actual incidence of bladder perforation following transurethral bladder surgery[END_REF]. La réduction d'épaisseur de la paroi vésicale à sa

		conséquences de l'absorption du liquide d'irrigation d'être aggravées.
		Cependant, l'âge, considéré isolément, n'a pas été rapporté comme étant
		un facteur indépendant de risque de TURP syndrome [12, 28].
	•	âgés n'a fait l'objet d'une étude pour déterminer le risque d'hématurie face postérieure n'est pas le seul facteur explicatif évoqué dans la Rétention La fréquence de la rétention aiguë d'urine après ablation de la sonde
		péri-opératoire associé. Aucune étude n'indique que les pertes sanguines littérature. Le siège de la tumeur sur les faces latérales de la vessie expose vésicale dans les suites d'une RTUV a été rapportée entre 3% et 13% [6, 7]
		aient été plus importantes chez le sujet âgé. Toutefois, la réalisation d'une également à un risque accru de perforation vésical en raison de la Les facteurs de risques qui lui ont été associés ont été une hypertrophie
		transfusion sanguine a été plus fréquente chez le sujet âgé. Une anémie proximité du nerf obturateur dont la stimulation par le courant électrique bénigne de prostate symptomatique préexistante et le siège de la tumeur
		préalable plus fréquente et la moindre tolérance cardiaque de l'anémie utilisé pour la résection provoque la contraction des muscles abducteurs sur le col vésical ou le trigone. La rétention aiguë d'urine après RTUV a
		chez le sujet âgé a pu expliquer des transfusions plus fréquentes [16, 17]. de la cuisse et ainsi une compression de la paroi latérale de la vessie exposé à un risque de perforation vésicale secondaire. Sa prévention par
		contre l'anse du résecteur. Aucune étude n'indique que la stimulation du la prescription d'alpha-bloquant peut-être proposée [31].
		nerf obturateur par le courant électrique ait été plus fréquente chez le Au total, les indications et la technique de RTUV ne sont pas modifiées chez
		sujet âgé. La méta-analyse comparant ce risque en fonction de la nature les patients âgés. Une attention particulière doit être apportée en
		du courant électrique utilisé pour la résection (monopolaire vs bipolaire) préopératoire à la comorbidité présentée par le sujet âgé , notamment la
		n'a pas mis en évidence de différence en faveur de l'une ou l'autre des présence d'une anémie, d'une insuffisance cardio-respiratoire, rénale et/ou
		méthodes [15]. En revanche, les études portant sur l'efficacité d'un bloc hépatique. Le risque de complications pourra être minimisé par le fait que le
		anesthésique du nerf obturateur ont démontré une réduction significative chirurgien ait une expérience avancée en RTUV [21].
	du risque de perforation associé à cette anesthésie [26, 27]. Au total, -Instillation endovésicale chez le sujet âgé :
		l'âge avancé doit amener le chirurgien à une vigilance toute particulière Concernant les instillations vésicales, il n'y a pas de restriction de leurs
		lors de la RTUV. Un bloc anesthésique du nerf obturateur permet de indications liée à l'âge des patients.
	•	réduire le risque de perforation. Mitomycine C (MMC)
	•	TURP syndrome : L'efficacité de la MMC a été étudié dans le cadre de l'Instillation Post-
		L'absorption du liquide d'irrigation a été rapportée dans 46% des Opératoire Précoce (IPOP) dans une cohorte multicentrique de 4 258
		résections endoscopiques avec 5-10% des patients ayant absorbé plus patients (âgés de 55 à 75 ans, soit un âge médian de 67 ans) traité pour
		d'un litre de liquide [28]. Cependant l'incidence des conséquences une TVNIM sans distinction de groupe de risque et dont 2 605 ont reçu
		cliniques de cette absorption a été de 1-2% [29]. La surcharge volémique, une IPOP [32]. Les auteurs n'ont pas montré de différence d'efficacité en
		Gaevlete et al. ont rapporté une diminution de 0,58 ± 0,91 g/dL [10]. Les les variations de la natrémie et la toxicité directe de la glycine contenue
		études portant sur les facteurs de risque d'hématurie péri-opératoire ont dans le liquide d'irrigation expliquent les conséquences cliniques de son
		impliqué la médication par anti-agrégation plaquettaire d'une part, et la absorption [30]. Avec l'âge avancé, du fait des comorbidités, la fonction
		ventriculaire gauche (supportant la surcharge volémique), rénale
		(régulation de la natrémie) et hépatique (métabolisme de la glycine
		transformée en ammoniac), sont susceptibles d'être altérées, et les

NBI (Narrow Band Imaging) et la vaporisation par plasma bipolaire), nature du courant électrique utilisé pour la résection, d'autre part. Les conclusions de ces études sont que seule la double anti-agrégation plaquettaire par l'association clopidogrel et acide acétyl-salicylique constitue un facteur de risque significatif

[START_REF] Del Rosso | Plasmakinetic bipolar versus monopolar transurethral resection of non-muscle invasive bladder cancer: a single center randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Prader | Outcome of Transurethral Resection of Bladder Tumor: Does Antiplatelet Therapy Really Matter? Analysis of a Retrospective Series[END_REF][START_REF] Wenders | Perioperative platelet inhibition in transurethral interventions: TURP/TURB[END_REF]

et que la nature du courant électrique utilisé pour la résection (monopolaire vs. bipolaire) n'est pas associée à une différence de fréquence de survenue d'hématurie péri-opératoire

[START_REF] Avallone | Ten-Year Review of Perioperative Complications After Transurethral Resection of Bladder Tumors: Analysis of Monopolar and Plasmakinetic Bipolar Cases[END_REF][START_REF] Venkatramani | Monopolar versus bipolar transurethral resection of bladder tumors: a single center, parallel arm, randomized, controlled trial[END_REF][START_REF] Cui | Comparing the Efficiency and Safety of Bipolar and Monopolar Transurethral Resection for Non-Muscle Invasive Bladder Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis[END_REF]

. Ni l'âge ni aucun score de fragilité des patients Au total, l'âge pris isolément ne constitue pas un facteur de risque d'hématurie et la nature du courant électrique utilisé pour la résection n'a pas à être modifiée pour prévenir ce risque. • Perforation vésicale : La prévalence des perforations vésicales au cours de la RTUV dans la population générale a été rapporté entre 1,3% et 16% dans les études définissant cette complication par sa constatation clinique per-ou postopératoire [5, 7, 10, 18-23]. Lorsque qu'elle a été définie par la constatation d'une extravasation vésicale de produit de contraste lors d'une cystographie systématique, la perforation vésicale a été mise en évidence chez 58% des patients [24]. Les études portant sur les facteurs associés au risque de perforation vésicale peropératoire ont identifié les antécédents de RTUV, le volume tumoral réséqué, le siège tumoral sur les faces latérales et le dôme de la vessie, le genre masculin, l'Indice de Masse Corporelle (IMC) et l'âge élevé comme étant des facteurs de risque indépendants [5, 15, 18, 20, 24]. La moindre épaisseur de la paroi vésicale chez le patient âgé, pourrait favoriser la survenue d'une perforation lors de la RTUV. Dans une cohorte de 15 patients, 3 femmes et 12 hommes âgés en moyenne de 77, Golan et al. ont spécifiquement rapporté un risque accru de perforation chez les patients plus âgés, ayant une tumeur de localisation postérieure et ayant des antécédents de RTUV [25]. Ces résultats contredisent ceux précédemment rapportés par fonction de l'âge sur la réduction observée du risque de récidive. Leurs données ne permettaient pas d'évaluer la tolérance des IPOP en fonction de l'âge des patients. Dans l'étude prospective multicentrique néerlandaise comparant l'efficacité de l'IPOP chez 2243 patients inclus (âge médian de 68 ans) , l'âge n'était pas un facteur associé au risque de récidive rapporté à ce traitement [33]. De même, la méta-analyse des données individuelles de 2278 patients (âge médian de 64 ans) inclus dans des études sur l'utilisation d'IPOP (de MMC, gemcitabine ou pirarubicine) faite par Sylvester et al. n'a pas montré de caractère prédictif

Prévention et prise en charge optimisée :

  'efficacité clinique du BCG chez les patients âgés a été évaluée par 5 fois plus de risque de récidiver une TVNIM (hasard ratio). Toutefois la portée des conclusions de cette étude est limitée par le fait qu'elle évalue une association thérapeutique non-usuelle. rapportées chez les patients de plus de 70 ans a été similaire à celles des patients moins âgés avec en premier lieu des cystites et des hyperthermies prolongées. La sévérité des complications a été plus élevée chez les patients de plus de 80 ans.L'ensemble de ces études présente la limite de ne pas avoir intégré de donnée gériatrique hormis l'âge chronologique des patients. De fait, l'hétérogénéité importante de la population des patients âgés n'a pas été prise en compte dans leurs analyses.Au total, l'âge, du fait de l'immunosénecence, est un facteur prédictif de moindre efficacité de la BCG-thérapie mais celle-ci demeure plus efficace que la chimiothérapie intra-vésicale et sa prescription lorsqu'elle est indiquée conformément aux recommandations ne doit pas être remise en question du fait de l'âge du patient[START_REF] Kamat | Predicting Response to Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Immunotherapy: Are We There Yet? A Systematic Review[END_REF]. L'encadrement des instillations doit être renforcé en raison du risque accru de complications.Morbi-morbidité de la cystectomie totale chez le sujet âgéLa méta-analyse de Fonteyne et al.[START_REF] Fonteyne | Curative Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Elderly Patients: A Systematic Review[END_REF] incrémentée par les études plus récentes de Haden et al.[START_REF] Haden | Comparative Perioperative Outcomes in Septuagenarians and Octogenarians Undergoing Radical Cystectomy for Bladder Cancer-Do Outcomes Differ?[END_REF], Lin et al.[START_REF] Lin | Cystectomy for bladder cancer in elderly patients is not associated with increased 30-and 90-day mortality or readmission, length of stay, and cost: propensity score matching using a population database[END_REF] Groeben et al.[START_REF] Groeben | In-Hospital Outcomes after Radical Cystectomy for Bladder Cancer: Comparing National Trends in the United States and Germany from 2006 to 2014[END_REF], Jerlstrom et al.[START_REF] Jerlström | Urinary bladder cancer treated with radical cystectomy: perioperative parameters and early complications prospectively registered in a national population-based database[END_REF] et Young et al.[START_REF] Young | Radical cystectomy in the elderly -Is this a safe treatment option?[END_REF] montrait des résultats en faveur d'une augmentation des risques de complications périopératoires entre les patients de plus de 70 ans et ceux moins âgés (tableau 1). Comme rapporté dans l'analyse des spécificités épidémiologiques, pathologiques et pronostiques du cancer de la vessie chez les patients âgés, plusieurs études rétrospectives de cohortes ont en effet montré que la morbidité et la mortalité de la cystectomie totale sont plus élevées chez les patients âgés de plus de 70 ans que chez les patients plus jeunes[START_REF] Liberman | Perioperative mortality is significantly greater in septuagenarian and octogenarian patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder[END_REF][START_REF] Peyromaure | Surgical management of infiltrating bladder cancer in elderly patients[END_REF][START_REF] Madersbacher | Radical cystectomy for bladder cancer in the 70+ population: a nation-wide registry analysis of 845 patients[END_REF]. Dans l'analyse Le caractère pronostique vis à vis de la survenue de complications et de la survie à 90 jours de la sarcopénie a été démontré dans une cohorte de 327 patients par Mayr et al.

	adapter la prise en charge péri-opératoire n'a pas d'autre chimiothérapie d'efficacité réputée moindre eu égard au
	intérêt que celui d'évaluer le risque de complication et de données disponibles dans le traitement néoadjuvant et palliatif
	décès. De plus, d'autres domaines gériatriques impactant le des cancers de la vessie est discutable. Sur une cohorte de 1369
	La seconde, rapportée en 2007 par Herr et al. concernait 55 patients de devenir du patient en post opératoire doivent être évalués tel [71]. Si toutes les modalités de la RAAC doivent être idéalement patient de plus de 80 ans traité par radiothérapie seule (n=739)
	plus de 80 ans parmi 805 patients au total et n'a pas montré de différence que son état fonctionnel, son état neuro-psychologique, son appliquées, le renforcement pré-opératoire de la masse ou radio-chimiothérapie concomitante (n=630), Korpics et al.
	de survie sans récidive à 2 ans et à 5 ans [45]. Toutefois, cette étude, outre environnement social. Ainsi une évaluation gériatrique musculaire, par un programme adapté d'exercice physique et ont montré l'infériorité de la radiothérapie isolée avec une
	son caractère rétrospectif, présentait des limites : les patients n'avaient approfondie est recommandée pour les patients dont le score de nutrition doit donc être une priorité chez les patients âgés survie globale de 42% vs 56% à 2 ans [80]. Chez les personnes
	pas de résection de second look et les récidives précoces (≤ 6 mois) ont G8 de dépistage de la fragilité est ≤ 14 [66]. Dans une cohorte candidat à une cystectomie totale. Certains programmes de âgées de plus de 80 ans et non-éligibles à la chimiothérapie de
	été exclues de l'analyse. de 375 patients âgés d'au moins 70 ans et pris en charge pour pré-et per habilitation gériatriques sont à l'étude en France, référence pour les protocoles de radio-chimiothérapie
	La troisième, également rétrospective, a été rapportée en 2011 par Yuge un cancer (tout site confondu et pour 58,7% digestifs), Caillet et notamment au sein de l'étude PROADAPT (NCT03659123) concomitante, l'irradation vésicale hypofractionnée a été
	al. ont démontré que l'évaluation gériatrique approfondie incluant tout type de cancer. évaluée par Hammer et al. dans 2 études cumulant 125
	aboutissait à une modification de la prise en charge patients [81, 82]. La morbidité liée au traitement a été jugée
	initialement proposé par l'équipe oncologique dans 1 cas sur 5 satisfaisante par les auteurs, avec 8% de toxicité de grade 3,
	Toutefois, il est indispensable de considérer que les résultats
	ainsi rapportés de la radio-chimiothérapie concomitante
	concernaient des individus sélectionnés, répondant à des
	L'inclusion de tous les patients dans un protocole de RAAC En revanche, l'application des modalités pré-opératoires de la critères tumoraux (i.e. : tumeurs unifocales, de stade T2
	Dans les faits, certains médecins peuvent avoir des réticences à faire subir une (récupération améliorée après chirurgie) comprenant une RAAC ont fait l'objet de deux essais prospectifs randomisés maximum, sans CIS, sans hydronéphrose et reséquées
	études. cystectomie totale à des patients âgés [52]. Leur rationnel repose sur optimisation pré, per et post-opératoire est recommandée par démontrant la faisabilité et l'efficacité des programmes de intégralement [64]) et d'éligibilité à la chimiothérapie. La revue
	La première, une phase II évaluant l'efficacité de l'association BCG + INF-l'importante morbidité de cette chirurgie et ses conséquences psychologiques les sociétés savante [64]. préparation physique [69, 70]. Toutefois ces études n'avaient systématique de la littérature faite par Turgeon et al. en 2014
	alpha-2b, rapportée en 2006 par Joudi et al. a inclu 123 patients de plus chez des patients âgés pouvant présenter de nombreux problèmes L'évaluation préopératoire de morbidité compétitive, par pas d'orientation gériatrique. L'étude de Jensen et al. a inclus [74], incrémentée des études plus récentes de McPherson et al.
	de 80 ans sur un total de 412 patients [44]. L'efficacité de cette concomitants tels que la comorbidité associée, le déclin fonctionnel et la exemple par le score de Charlson [65], apporte une information 107 patients, de 70 ans de moyenne d'âge (de 46 à 91 ans) et [75], Bonet et al. [76], Baxter et al. [77], Boustani et al. [78] et
	pronostique complémentaire mais ne modifie pas, en soit, le Giacalone et al. [79] ont rapporté des concessions de pratique
	pronostic du patient [60]. En effet, recenser les fragilités, les de chimiothérapie, avec 32% à 75% de patients ne recevant pas
	comorbidités associées des patients, sans les corriger ou de sels de platine ni de MMC+5FU. L'association à une

combinaison a été inférieure chez les patients de plus de 80 ans avec un taux de patient sans récidive de 39% comparativement à un taux de 61% pour les patients

de

61-70 ans. Les patients de plus de 80 ans avaient ainsi 1,56 et al., concernait 86 patients de plus de 75 ans parmi 1252 patient traités par BCG de souche Tokyo, et n'a pas montré de différence de fréquence des récidives [46]. La limite de cette étude vis à vis des conclusions pour la pratique clinique est que la souche de BCG utilisée n'est pas commercialisée en Europe. La quatrième étude rapportée en 2011 par Margel et al. exploitait les données d'une cohorte prospective de 238 patients parmi lesquels 44 étaient âgés de plus de 80 ans [47]. Les auteurs n'ont pas rapporté de différence en termes de survie sans récidive. En revanche, ils ont montré que l'âge ≥ 75 ans était un facteur prédictif de progression vers une TVIM avec un hasard ratio de 2,1 par rapport au patient moins âgés. La cinquième et dernière étude à ce jour est l'essai prospectif randomisé EORTC 30911 ayant inclus 822 patients dont 288 étaient âgés de plus de 70 ans [48]. L'âge supérieure à 70 ans était prédictif d'une moindre efficacité de la BCG-thérapie (avec traitement d'entretien) avec un hasard ratio de 1,26 pour la récidive et de 1,92 pour la progression. Toutefois, la BCG-thérapie était rapporté comme plus efficace que la chimiothérapie intra-vésicale (épirubicine) quel que soit l'âge. La tolérance de la BCG-thérapie n'a été évaluée que dans une étude rétrospective de 58 patients consécutifs dont 37 avaient plus de 70 ans [49]. 48,6% des patients de plus de 70 ans ont présenté une complication de la BCG-thérapie contre 17,6% pour les patients moins âgés. La nature des complications -Cystectomie totale chez le sujet âgé : Le pronostic des tumeurs de vessie est plus péjoratif chez les patients âgés. La revue de la littérature préalablement rapportée a décrit une mortalité spécifique augmentée d'une part par un retard diagnostic et, d'autre part, par un accès plus restreint à la chirurgie curatrice. Cette explication est soutenue par les données sur l'importance pronostique du délai entre le diagnostic et la cystectomie [51]. La TVIM chez le sujet âgé constitue donc une urgence diagnostique et thérapeutique. moindre résistance au stress, une dynamique familiale complexe, des problèmes sociaux et psychologiques. [53]. multivariée faite par Morgan et al., l'âge est un facteur de risque indépendant de mortalité dans les 90 jours suivant la cystectomie totale [62]. Les morbidités compétitives ont également été corrélées au pronostic péri-opératoire [60, 63]. La cystectomie totale semble raisonnable chez les personnes âgées dont l'espérance de vie est supérieure à 2 ans, à condition qu'une évaluation préopératoire multidisciplinaire rigoureuse et une gestion anesthésique soient effectuées. [67]. L'évaluation gériatrique globale et la mise en place des mesures correctives en lien avec les domaines gériatriques altérées, pourraient apporter une réduction de morbi-mortalité péri-opératoire [68]. Aucune étude sur l'évaluation gériatrique globale dans la condition spécifique des patients âgés subissant une cystectomie totale n'a été faite. Par ailleurs, l'accès au gériatre ou à l'équipe mobile gériatrique n'est pas toujours réalisable faute de ressources locales et la mise en place des mesures correctives n'est pas toujours effectuée et suivie faute de temps. dont seuls 3 avaient plus plus de 75 ans [69]. L'étude de Banerjee et al. a inclus 60 patients de 72 ans de moyenne d'âge, sans précision quant à la part de ceux qui avaient 75 ans ou plus [70].

Alternatives à la chirurgie à visée curative :

Le résultat de l'évaluation onco-gériatrique peut faire proposer par défaut une alternative thérapeutique non chirurgicale au patient en réalisant un traitement par radio-chimiothérapie concomitante. Les méta-analyses des études concernant l'efficacité de cette modalité de thérapeutique chez les patients de plus de 80 ans a montré qu'elle est associée, dans le respect de ses indications recommandées, à un résultat comparable à celui de la chirurgie en termes de survie globale

[START_REF] Fahmy | A systematic review and meta-analysis on the oncological long-term outcomes after trimodality therapy and radical cystectomy with or without neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer[END_REF][START_REF] Arcangeli | Radical cystectomy versus organ-sparing trimodality treatment in muscle-invasive bladder cancer: A systematic review of clinical trials[END_REF]

.

Tableau 1 : Données de morbidité rapportée dans les études comparant par analyse multivariée le risque de complications après cystectomie totale chez les patients âgés, présentant l'odd ratio et son intervalle de confiance de 95% concernant le risque de survenu par rapport au patient moins âgés [START_REF] Fonteyne | Curative Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Elderly Patients: A Systematic Review[END_REF][START_REF] Haden | Comparative Perioperative Outcomes in Septuagenarians and Octogenarians Undergoing Radical Cystectomy for Bladder Cancer-Do Outcomes Differ?[END_REF][START_REF] Lin | Cystectomy for bladder cancer in elderly patients is not associated with increased 30-and 90-day mortality or readmission, length of stay, and cost: propensity score matching using a population database[END_REF][START_REF] Groeben | In-Hospital Outcomes after Radical Cystectomy for Bladder Cancer: Comparing National Trends in the United States and Germany from 2006 to 2014[END_REF][START_REF] Jerlström | Urinary bladder cancer treated with radical cystectomy: perioperative parameters and early complications prospectively registered in a national population-based database[END_REF][START_REF] Young | Radical cystectomy in the elderly -Is this a safe treatment option?[END_REF] Age (ans) < 50 [START_REF] Kamat | Predicting Response to Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Immunotherapy: Are We There Yet? A Systematic Review[END_REF]