Bernard Albat

Michel Brunel

Jean Hertault

Maurice Navarro

Yves Allieu

William Camu

Claude Humeau

Henri Navratil

Robert Alric

Bernard Canaud

Claude Jaffiol

Jacques Othoniel

Bernard Arnaud

Paul-André Chaptal

Charles Janbon

Michel Pages

Gérard Asencio

Albert-Jean Ciurana

François Janbon

Claude Peguret

Jacques Astruc

Jacques Clot

Daniel Jarry

Jacques Pelissier

Charles Aussilloux

Pierre Costa

Jacques Jourdan

Pierre Petit

Michel Averous

Jérôme Cottalorda

Klein Bernard

Pierre Stoebner

Thouvenot Dermato-Vénéréologie

Neurologie Éric

Rodolphe Thuret

Urologie

Venail Frédéric

Oto-Rhino-Laryngologie Villain

Max Ophtalmologie

Vincent Denis

Nathalie Chazal

Amouyal Michel

Bernard Clary

Marc Garcia

Elodie Million

Marie-Catherine Reboul

Bessis Didier

Debien Blaise

Isabelle Meunier

Pierre-François Perrigault

Patrick Aboukrat

Dominique Brisot

Elsa Faure

Lucille Martin

Fabienne Seguret

Sylvain Aguilhon

Jonathan Broner

Anne Filleron

Laurent Mattatia

Pierre Senesse

Mohamed Akkari

Davide Paolo Caimmi

Mélanie Fillols

Fadi Meroueh

Jean-Emmanuel Serre

Jérôme Alric

Julie Carr

Philippe Fournier

Pierre Skalli Meyer

Medhi El

Pascal Amedro

César Cartier

Nicolas Gaillard

Moïse Michel

Christelle Sola

Cyril Amouroux

Thierry Casper

Sophie Galmiche

Christophe Milesi

Camille Soullier

Valéry Antoine

Christophe Cassinotto

Christian Geny

Estelle Souksi Morau

Isabelle Medioni

Caroline Arquizan

Philippe Cathala

Laetitia Geronimi

David Stoebner Morquin

Anne Delbarre

Vincent Attalin

Michel Cazaban

Patrick Ginies

Camille Moser

Luc Teot

Maliha Badr

Jonathan Charbit

Frédéric Greco

Eve Mousty

Marina Thirion

Céline Bais

Thierry Chevallier

Delphine Grossin

Gaël Mouterde

Virginie Barbar Tunez

Davide Saber

Jo Chevallier-Michaud

Anne Marie Guedj

Vincent Vachiery-Lahaye Pernin

Basset Florence

Colin Didier

Guyon Olivier

Perrigault Gaël

François Pierre

Eric Vernes

Dominique Batifol

Ismael Conejero

Christophe Hedon

Pierre-Antoine Peyron

Maurice Viala

Pascal Battistella

Mathieu Conseil

Vincent Henry

Eric Picard

Laure Vincent

Luc Bauchet

Catherine Corbeau

Patrick Jammet

Marie Christine Picot

Laurent Wagner

Ariane Bell

Flavia-Oana Coroian

François Jedryka

Walther Poquet Hélène

Ulrike Louvier

Jean-Pierre Benezech

Sarah Coudray

Riad Jreige

Sarah-Lise Pujol

Laetitia Zerkowski

PERSONNEL ENSEIGNANT Professeurs Honoraires

PANABIERES Catherine

Biologie cellulaire

Aux membres de mon jury

Au Docteur Jonathan CHARBIT, merci de m'avoir pris sous ton aile et de m'avoir accordé ta confiance pour ce projet qui te tient à coeur. Tes précieux conseils m'ont permis de relever ce défi et je suis honoré de contribuer à ce travail visionnaire.

Au Professeur Xavier CAPDEVILA, merci de me faire l'honneur de présider mon jury. Votre engagement envers l'excellence académique et votre bienveillance envers les internes ont contribué de manière indiscutable à faire de la région de Montpellier un lieu de formation de premier plan en Anesthésie-Réanimation.

Au Professeur Samir JABER, merci de me faire l'honneur de participer à mon jury. Je suis très reconnaissant pour les enseignements que j'ai reçu au DAR B et qui resteront gravés. La qualité de vos nombreuses publications force l'admiration et donne une envergure particulière à cette thèse.

Au Professeur Laurent MULLER, merci de me faire l'honneur de participer à mon jury. J'ai été marqué par ta bienveillance et par ton expertise. Le semestre en Réanimation Chirurgicale a marqué un tournant dans mon internat.

A ma famille

Maman, comme tu l'avais prédit à ma naissance, me voilà docteur. Merci pour tous tes sacrifices. Ton instinct maternel incroyable fait que tu sais toujours mieux que moi ce dont j'ai besoin. Tu m'as transmis ton don pour la punchline, et c'est ton éducation qui a fait de nous des hommes avec mes frères. Après tout ce chemin parcouru, voir la fierté dans tes yeux est pour moi la plus belle des récompenses.

Vava, merci pour tes conseils et pour tes enseignements qui ont permis d'exploiter mon potentiel et de m'amener là où j'en suis. J'ai toujours admiré ton caractère qui impose le respect et tu ressembles beaucoup à l'homme que j'aimerais devenir. Tu as toujours sacrifié ton propre confort pour celui de mes frères et moi et c'est toi qui nous as mis sur le chemin de la réussite. Nous te devons une reconnaissance éternelle.

Papa, petit, j'admirais ta force, ton intelligence et ton humour, et en grandissant j'ai appris à apprécier ton charisme et ton autorité. J'espère avoir toutes ces qualités un jour. Mais pardessus tout, j'espère t'avoir rendu fier. Allah y rahmek.

A mes frères. Si je suis fier de mon parcours, je suis encore plus fier d'être l'aîné d'une fratrie exceptionnelle. Cinq frères, unis comme les cinq doigts de la main. Et rien ne me rend plus heureux que de nous voir réussir tous ensemble.

A Jad, merci d'être entré à l'ENA, afin que je puisse me vanter quotidiennement d'avoir un frère énarque. Inséparables depuis la naissance car on a toujours été connectés par la pensée.

From Roubaix to Vegas, bientôt on a le AMG.

A Shem's, merci pour tes rappels quotidiens. Ton intelligence, ton admission en Pharmacie, mais surtout tes talents d'orateur ne me laissent aucun doute sur ton avenir brillant. Mais quand tu seras au sommet de Big Pharma, n'oublie pas que j'ai changé tes couches.

A Seyf, merci de mettre l'ambiance aux repas familiaux. Grâce à ton aptitude naturelle en sports de combat, je peux appeler mon petit frère en cas d'agression. Encore bravo pour ton admission en Pharmacie (tu es sûr pour la LAS 2 ?).

A Feh'd, a.k.a le GOAT, c'est en pensant à toi que je trouve la force d'avancer dans les moments de doute. Et finalement c'est toi qui montres l'exemple à tes grands frères par ton courage.

A mes amis :

A mes meilleurs amis, avec qui je suis sûr qu'on pourrait avoir les plus gros fous rires même si on était à la rue. A Emma, merci pour ta vivacité d'esprit qui te démarque de la concurrence.

A Simon, mon binôme de cet internat. On a accroché dès notre premier jour de stage, à tel point qu'on a enchaîné 6 semestres ensemble (jusqu'à ce que Mathilde vienne me voler mon pote…). Merci d'avoir posé les KTA à ma place quand j'échouais.

A Théo', mon deuxième pilier de cet internat. On est vraiment les plus drôles à nous deux.

Merci pour tes talents de carrossier, c'est toujours un plaisir partir à l'aventure avec toi (que dis-tu de la Turquie comme prochaine destination ?).

A Sarah Abid, vraiment une belle rencontre, même si on s'embrouille tout le temps ! Nous savons tous que ta carrière sera exceptionnelle, Incha' Allah.

A Soufian, merci pour notre rivalité en D4, qui a en fait été mon principal moteur pour réussir aux ECN ! Je suis très heureux d'avoir partagé cet internat avec toi.

A Gualter, je n'aurais jamais réussi la PACES sans tes excellents schémas de tuteur d'anatomie.

A Loïc (ou Simoooooon ?), merci pour ton assiduité exemplaire à mes cours d'arabe. Je suis fier de toi mon fiiiiiiiiils.

Background

Carbon dioxide (CO2) is transported in the blood circulation in three ways: dissolved in plasma, buffered with water (carbonic acid/bicarbonate), and bound to proteins (mainly hemoglobin). [1][2][3] Some CO2 is therefore transported in red blood cells (RBCs), although the most important part is transported in the plasma. This repartition is determined by several parameters, in first place the erythrocyte concentration and acid-base balance. 4 Paradoxically, the CO2 dissolved in plasma, reflected by the partial pressure of CO2 (PCO2), is less than 10% of the CO2 content in blood. [1][2][3] The buffered form with water, leading to the generation of bicarbonate ions, is the predominant form in blood, plasma and RBCs. [1][2][3] Thus, the blood CO2 content is the sum of these forms of CO2, and it can be estimated using different equations integrating some determinants that influence diffusion, fixation and transformation mechanisms, as well as the distribution between plasma and erythrocytes. 4,5 In recent years, extracorporeal respiratory support has gradually been included in the standard of care for many respiratory failures to avoid mechanical ventilation and limit its adverse consequences and/or more pragmatically, to obtain acceptable physiological conditions. Acute respiratory distress syndrome, refractory hypoxemia, as well as bronchial exacerbation or uncontrolled hypercapnia are the main clinical situations for which the use of these extracorporeal strategies is justified. [6][7][8][9] Various configurations and many devices have been used, however extracorporeal respiratory support can be summarized in two main strategies: veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (V-V ECMO) and extracorporeal CO2 removal (ECCO2R). These two types of devices perform extracorporeal decarboxylation, which is influenced by many determinants; the main ones are extracorporeal pump flow, oxygenator surface, sweep gas flow, inlet PCO2. [10][11][12][13][14] Although normalizing PCO2 seems usually simpler to obtain than systemic oxygenation with extracorporeal respiratory support, [START_REF] Schmidt | Blood oxygenation and decarboxylation determinants during venovenous ECMO for respiratory failure in adults[END_REF][16][17] decarboxylation may be challenging or insufficient in some cases or require several devices. 18,19 Moreover, the oxygenator membrane deteriorates with use, leading to a progressive reduction in its performance in terms of CO2 elimination. 20 This time-induced alteration may lead to an increase in extracorporeal parameters or generate adverse clinical consequences. A better understanding of physiological phenomena associated with CO2 transport in the extracorporeal circulation and CO2 elimination with these devices seems therefore desirable to be able to optimize extracorporeal decarboxylation and determine the best strategies.

CO2 elimination by extracorporeal respiratory support can be determined in multiplying the difference in the CO2 content in blood between both sides of the extracorporeal membrane (ΔTMctCO2) with extracorporeal pump flow (QEC). However, equations estimating CO2 content are complex, integrate many biological parameters and, consequently, are not useable in clinical practice. 4,5 Although CO2 is mainly transported in the buffered form (i.e. the plasma bicarbonate level), we hypothesized that the reduction of PCO2 across the extracorporeal membrane provides a reliable estimation of blood decarboxylation allowed by extracorporeal respiratory support.

The main goal of the present study was to assess the statistical relationship between CO2 elimination and PCO2 changes across the extracorporeal membrane in critically ill patients supported by V-V ECMO or high-flow ECCO2R. A second objective was to determine the origin of the removed CO2 by studying the transmembrane changes of each form of CO2.

Materials and Methods

Design and Setting

After obtaining local ethic committee agreement (IRB number 202000662, Montpellier University Hospital), this retrospective study was conducted in the critical care unit of the Lapeyronie University Hospital in Montpellier between January 2018 and July 2020.

Inclusion Criteria

All patients who benefited from an extracorporeal respiratory support by V-V ECMO or high-flow ECCO2R (i.e. blood flow ≥2 L/min) in our unit during the study period were included retrospectively. Exclusion criteria were as follows: minors, pregnancy, ongoing juridical protection, and premature death within the first 24 h after initiating extracorporeal respiratory support. Several of these patients were studied previously to assess the performance of the product of extracorporeal pump flow × sweep gas flow in predicting minute ventilation reduction. 14

Management of Patients

Data Collection

For the present study, data was abstracted retrospectively from medical records and intensive care unit (ICU) records: demographics, medical history, occurrence of organ dysfunction (APACHE2 score; SOFA score), indications and characteristics of extracorporeal respiratory support, as well as related complications. Mechanical ventilatory parameters, V-V ECMO therapy parameters and biology data were extracted every 12 h. Following the unit protocol, blood gases were sampled via side ports from both sides of the oxygenator (ABL90 Flex Plus automate, Radiometer, Copenhagen, Denmark). The duration of mechanical ventilation and extracorporeal respiratory support therapy, length of ICU and hospital stays, and survival at discharge were also established for each patient.

Study Definitions

Crude values of PCO2, HCO3 and pH in pre-and post-oxygenator blood were expressed, as well as crude and relative differences across the membrane. A relative difference was calculated using the crude difference (pre -post) divided by the pre-oxygenator value, expressed as a percentage (%).

Total CO2 content (ctCO2) was determined from blood samples using two equations. (

The standard equation established by Siggaard-Andersen et al. 4 considers both plasma and erythrocyte CO2 components: where ctCO2 is in mL/dL of blood, Hb is in g/dL and PCO2 is in mmHg.

pKp = 6.125 -log (1 + 10 [pH -8.7] )
Crude values and proportions of ctCO2 for different forms CO2 forms were established as follows using the standard equation:

4 plasma-DISSOLVED ctCO2 = 100 × (1 -Hb/33.8) × 0.0307 × PCO2 × 2.226 / ctCO2 plasma-COMBINED ctCO2 = 100 × (1 -Hb/33.8) × 0.0307 × PCO2 × 10 pH -pKp × 2.226 / ctCO2 erythrocyte ctCO2 = ctCO2 -plasma-DISSOLVED ctCO2 -plasma-COMBINED ctCO2
where ctCO2 is in mL/dL of blood, Hb is in g/dL and PCO2 is in mmHg.

pKp = 6.125 -log (1 + 10 [pH -8.7] )
Thus, ctCO2 and its components were thus calculated in pre-and post-oxygenator blood. The crude transmembrane gradient of ctCO2 (ΔTM ctCO2) and the relative transmembrane gradient (Δ%TM ctCO2) across the extracorporeal membrane were also determined for each pair of samples:

ΔTM ctCO2 = pre-oxygenator ctCO2 -post-oxygenator ctCO2 Δ%TM ctCO2 = (pre-oxygenator ctCO2 -post-oxygenator ctCO2) / pre-oxygenator ctCO2
CO2 elimination representing the amount of CO2 eliminated by the extracorporeal oxygenator was calculated using the following equation: 21,22 CO2 elimination = ΔTM ctCO2 × QEC × 10 where CO2 elimination is in mL/min of CO2, ΔTM ctCO2 is in mL/dL of blood, and QEC is in

L/min.
CO2 clearance representing the volume of blood completely purified by the extracorporeal oxygenator over time unit was calculated as follows:

CO2 clearance = Δ%TM ctCO2 × QEC
where CO2 clearance in blood is in L/min on blood, Δ%TM ctCO2 is a percentage, and QEC is in L/min.

Statistical Analysis

The acid-base balance of pre-and post-oxygenator blood samples in extracorporeal circulation is first presented graphically. Crude values and transmembrane differences are thus reported for each pair of samples. Correlations and linear regressions were established between these changes to study their interdependence. ctCO2 and its forms of transport in pre-and post-oxygenator blood are also presented, as well as the changes observed across the extracorporeal oxygenator.

The relationship between transmembrane changes in PCO2 and ctCO2 was then explored using a multivariable approach (crude values ∆TMPCO2 and ∆TMctCO2, as well as relative values ∆%TMPCO2 and ∆%TMctCO2). Considering the paired status of the data, a linear mixed model analysis was used. The first four models were built considering either ∆TMctCO2

(models 1 and 2) or ∆%TM ctCO2 (models 3 and 4) as the response variable. ctCO2 was calculated using the standard equation 4 in models 1 and 3 and using the simplified equation 5 in models 2 and 4. In each model, ∆TMPCO2 and the intercept were assessed as random effects.

Moreover, the models were adjusted (fixed-effect) using a priori defined variables that are known to influence ctCO2: prePCO2, prepH, postPO2, haemoglobin level. [23][24][25][26][27][28][29] The relationship between ∆TMctCO2 and reduction in plasma-COMBINED ctCO2, plasma-DISSOLVED ctCO2 or erythrocyte ctCO2 was explored by linear regression to highlight the origin of extracorporeal CO2 removal; the slopes of the regression linear models were specifically compared to assess the involvement of each CO2 component.

Results

Patient Characteristics and Management

Twenty-four patients benefited from extracorporeal respiratory support during the study period; 6 patients met the exclusion criteria (3 premature deaths and 3 missing data).

Eighteen patients were accordingly studied: the median age was 44 years (interquartile range

[IQR], 32-62 years), 14 (77%) were male, and the median body mass index was 27.

Pre-and Post-Oxygenator Acid-Base Balance

A total of 293 paired pre-/post-oxygenator samples from the study population were analyzed. Pre-oxygenator blood parameters for acid-base balance were as follows (Figure 1): Changes in transmembrane acid-base parameters observed across the extracorporeal oxygenator can be summarized as follows: ∆TMPCO2, 9.5 mmHg (IQR, 7-12 mmHg); ∆TMHCO3, 2.0 mmol/L (IQR, 1.5-2.4 mmol/L); ∆TMpH, -0.06 (IQR, -0.09 to -0.04) (Figure 2 and Supplemental Digital Content, Figure 1). ∆TMPCO2 was significantly correlated with ∆TMHCO3 (r=0.65, p<0.001, r 2 =0.43), whereas ∆TMPCO2 was significantly correlated with ∆TMpH (r=-0.81, p<0.001, r 2 =0.63), and ∆TMHCO3 was correlated with ∆TMpH (r=-0.52, p<0.001, r 2 =0.27).

Pre-and Post-Oxygenator CO2 Content

CO2 content in pre-and post-oxygenator blood was 62 mL/dL (IQR, 56-67 mL/dL) and 57 mL/dL (IQR, 52-62 mL/dL), respectively, leading to ∆TM ctCO2 of 5 mL/dL (IQR, 4-6 mL/dL).

Different forms of CO2 in pre-and post-oxygenator blood and changes across the oxygenator are presented in Figure 3. In the pre-oxygenator blood, the proportion of plasma-COMBINED ctCO2 was 76% (IQR, 74%-78%), plasma-DISSOLVED ctCO2 4% (IQR, 3%-4%) and erythrocyte ctCO2 20% (IQR, 19%-22%). These values were quite stable in the post-oxygenator blood, leading to changes crossing the extracorporeal oxygenator of -1% (IQR, -1% to -2%), 0% (IQR, 0%-1%) and 1%

(IQR, 1%-1%), respectively.

Discussion

In this study on a cohort of ventilated patients supported by V-V ECMO or high-flow ECCO2R, we have demonstrated that transmembrane reduction of PCO2 across the oxygenator was linearly associated with CO2 elimination; each additional unit of the ∆TMPCO2 × QEC product was indeed associated with an increase in CO2 elimination of 5.2 mL (95% CI, 4.7-5.6 mL). Similarly, the relative reduction of PCO2 was linearly associated with CO2 clearance.

Global transfers of CO2 induced by extracorporeal respiratory support may therefore be reflected by the PCO2 gradient on either side of the extracorporeal oxygenator. However, we observed that the largest amount of CO2 removed by the oxygenator was transported in the buffered form (i.e. as bicarbonate ions). Sixty-three percent of the CO2 removed came indeed from plasma-COMBINED ctCO2, which was 8.1 times more than plasma-DISSOLVED ctCO2. Therefore, if the transmembrane PCO2 gradient can be viewed as a reliable marker of extracorporeal decarboxylation, the highest amount of CO2 removed in extracorporeal circulation comes from combined CO2 and bicarbonate ions.

Extracorporeal respiratory support via V-V ECMO or ECCO2R is used increasingly in critically ill settings to fight against refractory hypoxaemia or hypercapnia, mechanical ventilation-induced damage, and to manage acute airway leaks or other acute respiratory failures. [6][7][8][9] Extracorporeal oxygenation and decarboxylation have very different determinants.

Extracorporeal oxygenation is mainly determined by the oxygen fraction of sweep gas, extracorporeal pump flow (QEC) and the recirculation rate, which is meant by the efficient QEC/cardiac output ratio. [START_REF] Schmidt | Blood oxygenation and decarboxylation determinants during venovenous ECMO for respiratory failure in adults[END_REF][16][17] In contrast, determinants of extracorporeal decarboxylation are more numerous: oxygenator surface, sweep gas flow, pre-oxygenator PCO2, but also QEC as demonstrated recently by Laumon et al. [10][11][12][13][14] In clinical practice, consideration of all these parameters helps to predict CO2 elimination with extracorporeal respiratory support, which can be calculated more precisely using the CO2 content (pre-/post-oxygenator ctCO2 × pump flow). 21,22 Furthermore, CO2 clearance, sometimes misused in the literature, should be thought of as the volume of blood totally purified of CO2 by extracorporeal therapy.

Knowledge of the CO2 content in blood is therefore crucial to reliably estimate extracorporeal decarboxylation. However, CO2 content is complex to determine in clinical practice because of numerous influencing factors. Moreover, the equations are old, numerous, and were established on a healthy population. The standard equation established by Siggaard-Andersen et al. 4 in 1988 estimates both plasma and erythrocytes. Other equations, such as the simplified equation of Douglas et al. 5 , were devised to extrapolate the erythrocyte component more simply. Unfortunately, these equations were established in a population with physiological levels of hemoglobin, around 15 g/dL. The hemoglobin level is indeed known to strongly influence CO2 content and its transport conditions in blood. Similar to other series, our study has shown that critically ill patients differ greatly from physiological conditions, particularly with regard to the median hemoglobin level of 9.3 g/dL, making simplified equations imprecise or unreliable. 30 Among other parameters influencing the content and form of CO2, partial oxygen pressure level in blood (modifying the hemoglobin affinity for CO2) and acid-base balance are the main ones. [23][24][25][26][27][28][29] This physiological rationale therefore justified adjustment of these co-variables in our different models. Unsurprisingly, these variables were found to be significantly associated with CO2 removal in most models and revealed the models with the lowest AIC and BIC.

The main goal of our work was therefore to demonstrate that the transmembrane gradient of a simple parameter, ∆TMPCO2, could be a reliable surrogate of an overall reduction of CO2 content between pre-and post-oxygenator. Our analysis has demonstrated that the crude transmembrane reduction of PCO2 (models 1, 2 and 5) was linearly associated with the amount of CO2 removed. Similarly, the relative transmembrane reduction of PCO2 (∆%TMPCO2)

was linearly associated with the proportion of blood totally purified of CO2 by extracorporeal therapy, corresponding to CO2 clearance (models 3, 4 and 6). These findings were observed with the standard and the simplified equations, although we suggest that the simplified equation is less reliable in this critical care setting as previously mentioned. Our work also demonstrates that crude and relative transmembrane gradients of PCO2 are clinically accessible tools to reliably assess CO2 elimination and CO2 clearance. We strongly believe that extracorporeal decarboxylation dose should be considered in the same way as renal replacement therapy with a prescribed dose and a delivered dose. In a previous work, we demonstrated that the product sweep gas flow × QEC reliably predicts CO2 elimination; this is the prescribed decarboxylation index. 14 However, its predictive value is robust only in the absence of oxygenator alterations or other confounding factors. In contrast, present study has assessed the delivered decarboxylation index; the ∆TMPCO2 × QEC product was found to be linearly associated with the amount of CO2 that was removed by extracorporeal support surface, premature alteration of the oxygenator, large recirculation…). In our population of critically ill patients, extracorporeal CO2 elimination was higher than 250 mL/min in onequarter of the sample, highlighting that the decarboxylation dose in this specific population is probably higher than the values usually used. This probably explains the clinical failure associated with several devices and/or low-flow ECCO2R. 18,19 Anyway, even if crude and relative transmembrane gradients of dissolved CO2 in plasma were found strongly associated with CO2 elimination and CO2 clearance, our work also demonstrates that this form of CO2 was not the main component in extracorporeal decarboxylation; it was only 8% of the total CO2 removed by the oxygenator. The major part (63%) came from CO2 combined with water in plasma (i.e. bicarbonate ions). The median transmembrane reduction of bicarbonate in our samples was low (2.0 mmol/L). This low gradient may be simply explained by high extracorporeal pump flows (range, 6-2 L/min), allowing a significant decarboxylation dose. This observation suggests that a higher transmembrane bicarbonate gradient would allow comparable extracorporeal decarboxylation despite a lower pump flow. The level of extracorporeal pump flow is indeed a major concern in the development of an ECCO2R strategy and the choice of configuration and cannulation. Thus, strategies for extracorporeal decarboxylation might be optimized and simplified in the next few years with the use of devices associating low blood flow and removal of bicarbonate ions and carbonate buffers, while providing significant decarboxylation.

Bicarbonate dialysis was proposed using low bicarbonate dialysate, which stabilized pH at a physiological level by the presence of non-carbonic buffer, most often hydroxide ions. 31,32 Removal of a large amount of bicarbonate would allow CO2 elimination despite a low extracorporeal blood flow, keeping the pH stable. We strongly believe that bicarbonate dialysis with non-carbonic buffer will be a major factor in the development of extracorporeal decarboxylation and ECCO2R therapy in the future. Our data suggest that with an extracorporeal pump flow of 250 mL/min, the transmembrane bicarbonate gradient should reach 15-20 mmol/L to obtain comparable CO2 elimination. This kind of strategy needs nevertheless prospective studies to confirm its efficiency and safety. Anyway, the present study supports the fact that the management of intake/outtake balance in CO2 in critically ill patients must consider all forms of CO2 transported in blood, including bicarbonate buffers. A frequent pitfall is the use of renal replacement therapy concomitant with extracorporeal respiratory support. In that case, the target bicarbonate level should be modest and intake of carbonate buffers should be limited to avoid intake of the combined form of carbon dioxide when the objective is to remove it.

Our study has several limitations. First, it has a single-centre retrospective design, with limited extrapolation and missing data. Second, membrane gas exchange during extracorporeal respiratory support may change over time. 20 However, that does not influence the predictive value of pre-/post-oxygenator gradients for CO2 elimination. Moreover, the time variable was not significant in our analysis. The equations for CO2 content were established on healthy patients. 4,5 Third, critically ill conditions and low hemoglobin levels probably affected the determination of ctCO2 values in our cohort. However, we assumed this potential unreliability was substantially reduced because we worked on pre-/post-oxygenator differences. Fourth, as in previous studies, we did not find a significant variation in the forms of CO2 between desaturated blood (pre-oxygenator) and oxygenated blood (postoxygenator). 29 The Haldane effect describes an increase in hemoglobin affinity for CO2 in desaturated blood. 33 We simply assumed that the different CO2 forms decrease proportionally on either side of the extracorporeal oxygenator as a result of changes in pH and bicarbonate that are associated with blood reoxygenation.

In conclusion, the present study on ventilated patients under V-V ECMO or high-flow ECCO2R demonstrated that crude and relative transmembrane gradients of PCO2 across the extracorporeal oxygenator were linearly associated with CO2 elimination and CO2 clearance.

Therefore, the reduction of PCO2 observed on either side of the oxygenator reflects overall transfers of CO2 induced by extracorporeal support. However, the largest amount of CO2 eliminated was in the form of combined CO2 in plasma (bicarbonate ions). Specific management of bicarbonate buffers in blood could be a way forward to simpler devices performing extracorporeal decarboxylation.

Figures

Figure 1.

PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES GAZ Pression partielle d'un gaz

La quantité de gaz présente dans un système est déterminée par la pression qu'il génère. La pression atmosphérique standard est équivalente à 760 mmHg. La pression totale dans un système est la somme des pressions partielles de chaque gaz qui le compose. À titre illustratif, la pression partielle de l'oxygène (pO2) dans l'air atmosphérique est de 152 mmHg, tandis que la pression partielle du dioxyde de carbone (pCO2) est de seulement 0,2 mmHg.

Solubilité et diffusion des gaz

La loi de Henry (2) stipule que, à l'état d'équilibre, la quantité de gaz dissoute dans un liquide est directement proportionnelle à la pression partielle de ce gaz, tant que la température reste constante. Mathématiquement, cela peut être exprimé comme suit :

Quantité de gaz dissous = Pression partielle (p) x Coefficient de solubilité (s)

Le processus de diffusion des gaz est principalement influencé par les gradients de concentration. Les gaz se déplacent d'une région de haute pression partielle vers une région de basse pression partielle, en suivant le principe fondamental des gaz se déplaçant des zones de haute concentration vers celles de basse concentration.

LES DIFFERENTES FORMES DE STOCKAGE DU CO 2

CO2 dissous

Le dioxyde de carbone, lorsqu'il est dissous dans le sang, constitue environ 5% de la quantité totale de dioxyde de carbone (1,3

La quantité d'hémoglobine

L'anémie exerce un impact significatif sur le transport de CO2 dans le sang, le CO2 lié à l'hémoglobine correspondant à 30% du CO2 total expiré (3). La diminution du nombre d'érythrocytes et de la quantité d'hémoglobine dans le sang, peut affecter ce processus de plusieurs manières :

1. L'anémie induit une diminution de l'oxygénation sanguine, ce qui réduit libération d'ions hydrogène lors de la réduction de l'hémoglobine, et donc l'action de l'anhydrase carbonique. Ce mécanisme serait responsable de 50 à 60% de l'impact global de l'anémie sur le transport de CO2 (21).

2. Une diminution de la capacité tampon d'acidité intra-érythrocytaire. L'hémoglobine permet par sa capacité de tampon de maintenir une concentration en ions H + intracellulaire élevée, favorisant l'action de l'anhydrase carbonique et donc le transport de CO2.

3. Une diminution de la surface érythrocytaire totale entraîne une réduction du flux de bicarbonate provenant du plasma. Lorsque l'action de l'anhydrase carbonique débute, la concentration en ions H + chute plus rapidement dans le plasma que dans les érythrocytes, et la déshydratation y est plus lente en raison de la répartition de l'activité de l'anhydrase carbonique (22-24). En situation d'anémie, l'équilibre de pH est atteint plus tôt, ce qui diminue l'action de l'anhydrase carbonique et par conséquent l'élimination du CO2 (25).

Les deux derniers mécanismes ne sont pas liés à l'oxygénation mais plutôt à la disponibilité en volume et en surface érythrocytaires. En effet, le CO2 contenu dans un volume d'érythrocytes équivaut à un peu plus de la moitié de celui contenu dans le même volume de plasma. En conséquence, la quantité de CO2 totale du sang dépend du volume du compartiment érythrocytaire qui est lié taux d'hémoglobine. Pour cette raison, les contenus CO2 et en bicarbonate du sang total ne reflètent pas aussi précisément de l'état acidobasique de l'organisme que les mêmes variables mesurées dans le plasma. Ainsi, dans le cas d'un sang anémié, le contenu en bicarbonate peut être élevé même si la concentration de bicarbonate dans chacun des compartiments est normale, et inversement pour un sang polyglobulique (26).

Des études microscopiques de la microvascularisation pulmonaire ont mis en évidence une grande variabilité de l'hématocrite dans le sang circulant dans les capillaires pulmonaires (27) et il a été observé une altération des échanges gazeux in vivo dans les zones avec un hématocrite plus bas (28). En situation d'anémie, les mécanismes physiologiques d'adaptation visant à augmenter le transport de CO2 incluent une augmentation du débit cardiaque, de la ventilation minute et des changements dans la microcirculation et le métabolisme (29).

Le CO2 est produit au sein des mitochondries des cellules tissulaires. En raison de la très haute pCO2 dans les mitochondries, le CO2 diffuse à travers le cytoplasme et rejoint les réseaux capillaires par gradient de pression. À ce stade, une petite quantité de CO2 demeure dissoute dans le plasma, une proportion encore plus réduite se lie aux protéines plasmatiques, tandis que les 90 % restants pénètrent à l'intérieur des érythrocytes (2).

Au sein des érythrocytes, une fraction minime du CO2 demeure sous forme dissoute, une proportion légèrement plus élevée se lie à l'extrémité N-terminale de l'hémoglobine, formant ainsi de la carbamino-hémoglobine. Enfin, le reste du CO2 est converti en bicarbonate. Cette conversion, catalysée par l'anhydrase carbonique, s'accompagne de la libération d'ions hydrogène qui ne franchissent pas les membranes cellulaires, contrairement au bicarbonate.

Afin de maintenir l'équilibre acido-basique, l'effet Hamburger (ou "Chloride Shift") est enclenché (3) : le bicarbonate quitte la cellule par l'intermédiaire du transporteur Band 3 (ou capnophorine), tandis qu'un ion chlore est acheminé depuis le plasma. Il en résulte une concentration plus élevée de bicarbonate dans le secteur plasmatique par rapport au secteur intra-érythrocytaire. Cette différence explique en partie l'acidité présente dans le compartiment intra-érythrocytaire, où le pH est à 7.2.

Les ions hydrogène H + sont captés par l'hémoglobine après sa dissociation de l'oxygène. La capacité de tampon d'acidité de l'hémoglobine provient du groupe imidazolé de l'acide aminé Histidine qu'elle contient en grande quantité (38 acides aminés par tétramère) (3), dont la constante de dissociation est variable selon l'état d'oxygénation de l'hème. Dans les tissus, l'acidité du groupe imidazolé affaiblit le lien entre l'hème et l'oxygène (par effet Bohr), qui diffuse vers les tissus. Cette réduction de l'hémoglobine rend le groupe imidazolé de l'histidine basique, ce qui permet de capter les ions hydrogène.

En fin de compte, environ 90 % du transport du dioxyde de carbone s'effectue sous forme de bicarbonate (65 % dans le plasma et 25 % dans le secteur érythrocytaire), environ 5 % sous forme dissoute, répartie de manière égale entre les deux secteurs, environ 5 % sous forme de carbamino-hémoglobine, et moins de 1 % sous forme liée aux protéines plasmatiques (2). Bien que la perméabilité de la membrane érythrocytaire au CO2 dissous soit bien plus élevée que celle du bicarbonate, plus de deux tiers du transport s'opèrent sous forme bicarbonate. Cela

DIFFERENCES ENTRE SANG ARTERIEL ET VEINEUX

Contenu en dioxyde de carbone

Suite aux échanges gazeux complexes qui se déroulent au niveau des tissus corporels, le sang veineux subit une transformation notable en termes de composition chimique par rapport au sang artériel. Le sang veineux devient notablement plus concentré en CO2 que le sang artériel.

Les

La surface membranaire

La membrane joue un rôle crucial dans le transfert de CO2, et une membrane de plus grande taille est généralement préférable en terme d'efficacité (80), car elle offre une surface plus importante pour les échanges gazeux. Des modèles expérimentaux ont montré une variation progressive de l'extraction de CO2, passant de 35 à 170 ml/min, en fonction d'une surface de la membrane allant de 0,32 à 1,8 m 2 (69,81,82).

Cependant, une membrane plus grande offre des avantages en termes de transfert de CO2, mais elle comporte également un risque thrombotique accru. Cela peut être attribué à une plus grande surface disponible pour les interactions entre le sang et la membrane, ce qui augmente la probabilité de dépôts thrombotiques. D'un autre côté, l'utilisation de membranes de plus petite taille conduit à une augmentation de la vélocité du sang à l'intérieur de la membrane, ce qui augmente le risque d'hémolyse, (83). L'utilisation de membranes de petite taille peut toutefois présenter des avantages dans certaines situations, notamment lorsqu'elles sont utilisées sur de plus longues périodes. Par exemple, chez les patients en attente de transplantation pulmonaire, l'utilisation de membranes plus petites peut être privilégiée en raison de la réduction du risque thrombotique.

En fin de compte, le choix de la taille de la membrane doit être soigneusement évalué en fonction des besoins cliniques spécifiques du patient, en prenant en compte les compromis entre l'efficacité du transfert de CO2, le risque thrombotique et le risque d'hémolyse.

Le gradient de pression partielle de CO2

L'application d'un débit de gaz frais préalablement réglé à travers la membrane crée un gradient de concentration entre le sang et les gaz, favorisant ainsi la diffusion du CO2 à travers la membrane. La capacité d'extraction du CO2 dépend du gradient de pCO2 à l'entrée de la membrane et celui dans le gaz frais, qui est normalement de 0 en conditions standard (84).

Par conséquent, lorsque la concentration de CO2 est plus élevée dans le sang qui entre en contact avec la membrane, une plus grande quantité de CO2 est éliminée (54,55,65,67,85).

  Configuration of extracorporeal respiratory support was defined according to the clinical context. When extracorporeal oxygenation was required, patients benefited from V-V ECMO therapy using the femoro-jugular configuration as first choice (25-29Fr drainage/20-22Fr return cannulas and a 1.8m 2 oxygenator [CardioHelp HLS 7.0 oxygenator, Maquet GmbH, Rastatt, Germany]). For patients requiring extracorporeal decarboxylation exclusively (i.e. aggressive ventilation, uncontrolled hypercapnia or massive airway leak), high-flow ECCO2R therapy was chosen preferentially using a jugulo-jugular ipsilateral configuration as first choice (19-21Fr (drainage)/16Fr (return) cannulas and a 1.3 m 2 oxygenator (CardioHelp HLS 5.0 oxygenator, Maquet). The minimal extracorporeal pump flow was defined at 2 L/min regardless of the configuration.

  ctCO2 = plasma ctCO2 + erythrocyte ctCO2 ctCO2 = (1 -Hb/33.8) × 0.0307 × PCO2 × (1 + 10 pH -pKp ) × 2.226 + (Hb/33.8) × 0.026 × PCO2 × (1 + 10 pHery -pKery ) × 2.226 where ctCO2 is in mL/dL of blood, Hb is in g/dL and PCO2 is in mmHg. pKp = 6.125 -log (1 + 10 [pH -8.7] ) pHery = 7.19 + 0.77 × (pH -7.40) + 0.035 × (1 -SO2) pKery = 6.125 -log (1 + 10 [pHery -7.48 -0.06 × SO2] ) And (2) The simplified equation, established by Douglas et al. 5 , extrapolates the erythrocyte CO2 component more simply: ctCO2 = plasma ctCO2 × (1 -0.0179 × Hb / [3.352 -0.456 × SO2] × [8.142 -pH]) ctCO2 = (1 -Hb/33.8) × 0.0307 × PCO2 × (1 + 10 pH -pKp ) × 2.226 × (1 -0.0179 × Hb / [3.352 -0.456 × SO2] × [8.142 -pH])

  Determination of each final linear mixed model was based on the lowest value of the Bayesian information criterion (BIC) and the lowest value of the Akaike information criterion (AIC). Fixed-effect β coefficients of ∆TMPCO2 or ∆%TMPCO2 from the final models are provided with their 95% confidence intervals (CIs) to highlight the linear relationship between the transmembrane PCO2 gradient and extracorporeal CO2 removal. Two other linear mixed models for predicting CO2 elimination (model 5) and CO2 clearance (model 6) were also built. Model 5 included ∆TMPCO2 × QEC as an explanatory variable (i.e. a variable clinically accessible in clinical practice) to highlight its predictive ability for CO2 elimination. Model 6 included the explanatory variable ∆%TMPCO2 × QEC for the same reason.

3 kg/m 2 (

 2 IQR, 25.3-30.5 kg/m 2 ). Reasons for hospitalization were bacterial pneumonia (8/18, 44%), severe trauma (8/18, 44%), pulmonary embolism (1/18, 5%), others (1/18, 5%). On extracorporeal respiratory support, the median APACHE2 score was 57 (IQR, 40-70) and the SOFA score was 11.6 (IQR, 9.0-13.8). Thirteen patients (72%) initially benefited from V-V ECMO, and 5 (28%) were treated with high-flow ECCO2R.The duration of mechanical ventilation was 22 days (IQR, 9-35 days), ICU hospitalization was 32 days (IQR, 14-46 days), and total hospitalization was 52 days (IQR, 37-69 days). Duration of extracorporeal respiratory support was 12 days (IQR, 10-15 days) for 1.8 m 2 oxygenators and 5 days (IQR, 4-9 days) for 1.4 m 2 oxygenators. The median hemoglobin level in pre-/post-oxygenator blood was 9.3 g/dL (IQR, 8.7-10.1 g/dL). The mortality in the cohort was 28% (5/18).

(model 5 )

 5 ; each additional unit of the ∆TMPCO2 × QEC product predicted an increase in CO2 elimination of 5.2 mL/min. In our opinion, knowledge of this delivered dose is the cornerstone to understanding several decarboxylation failures or unclear clinical situations. Two different situations can be distinguished in the case of hypercapnia despite a significant prescribed decarboxylation dose: excess CO2 production associated with a high ∆TMPCO2 (excessive respiratory work, insufficient sedative drugs, excessive metabolism, significant fever, inadequate intake of bicarbonate…), or insufficient extracorporeal elimination associated with inadequate ∆TMPCO2 (inadequate configuration, insufficient sweep gas flow or oxygenator

  Figure 1. Blood acid-base balance in the extracorporeal circulation.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Relationship between the transmembrane changes in the acid-base balance parameters.

Figure 3 .

 3 Figure 3. Changes in CO2 content across the extracorporeal membrane.

Figure 4 .

 4 Figure 4. Relationship between the transmembrane changes in PCO2 and blood CO2 content across the extracorporeal membrane. Models 1 and 2: crude transmembrane PCO2 gradient was linearly associated with the crude reduction in CO2 content allowed by extracorporeal respiratory support. Models 3 and 4: relative transmembrane PCO2 gradient was linearly associated with the relative reduction in CO2 content allowed by extracorporeal respiratory support.

Figure 5 .

 5 Figure 5. Performance of the transmembrane gradient of PCO2 in predicting CO2 elimination and CO2 clearance in extracorporeal respiratory support. Model 5: each additional unit of ∆TMPCO2 × QEC was associated with an increased elimination of CO2 of 5.2 mL/min. Model 6: each additional unit of ∆%TMPCO2 × QEC was associated with increased clearance of CO2 of 0.4 L/min.

  Composés carbaminésLes composés carbaminés (ou carbamate) se forment lorsque le CO2 interagit avec l'extrémité N-terminale des protéines (3) : La forme carbamate représente environ 5 à 10% de la quantité totale de CO2 (1-3), mais elle constitue environ un tiers de la différence de contenu en CO2 entre le sang artériel et le sang veineux. En effet, en raison de l'effet Haldane (voir plus bas), l'hémoglobine désoxygénée a une affinité environ 3,5 fois plus élevée pour le CO2 (3) que l'hémoglobine oxygénée. Ces particularités sont essentielles pour le bon fonctionnement des échanges gazeux.Dans le compartiment érythrocytaire, le CO2 se lie principalement à l'hémoglobine, et la quantité de CO2 sous cette forme dépend de plusieurs facteurs : la saturation en oxygène de l'hémoglobine (effet Haldane), le pH (un pH bas diminue la fixation du CO2 à l'hémoglobine (2)) et la concentration en 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG)(9-11). La concentration de 2,3-DPG varie de manière inverse à l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène (9) et joue un rôle clé dans l'adaptation physiologique à différentes conditions d'hypoxie. Elle influence également la liaison du CO2 à l'hémoglobine directement en se liant aux mêmes groupes aminés, et indirectement par son impact sur les capacités tampon intracellulaires. En raison de sa charge anionique et de sa grande capacité de diffusion, le 2,3-DPG se répartit entre le secteur plasmatique et érythrocytaire selon l'équilibre de Donnan, ce qui entraîne une diminution du pH à l'intérieur des érythrocytes(12). En outre, le 2,3-DPG réduit la capacité tampon sanguine(11), limitant ainsi la conversion du CO2 dissous en bicarbonate. Toutefois, ces effets du 2,3-DPG sur le transport du CO2 sont relativement faibles par rapport à son effet sur la liaison de l'oxygène à l'hémoglobine.Dans le compartiment plasmatique, la concentration de carbamate ne contribue pas de manière significative aux échanges globaux de CO2(1). Pendant un exercice intense, on observe même une concentration plus élevée de carbamate dans le plasma artériel par rapport au plasma veineux. Cette observation trouve son explication dans les propriétés physicochimiques du système : en l'absence d'une fraction de carbamate dépendante de l'oxygénation, telle que l'hémoglobine, l'augmentation du carbamate due à l'élévation de la pCO2 dans le plasma veineux est contrecarrée voire annulée par une diminution du carbamate provoquée par la chute du pH.LES PARAMÈTRES INFLUENÇANT LE STOCKAGE DU CO 2L'oxygénationL'oxygénation du sang a peu d'impact sur les formes bicarbonate et CO2 dissous (3). Elle influence en revanche significativement la forme « carbamate ». L'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène est influencée par divers paramètres sanguins. Par exemple, l'acidose et l'hyperthermie entraînent un déplacement vers la droite de la courbe de dissociation de l'oxygène. Les échanges d'oxygène et de CO2 sont étroitement liés en raison de deux phénomènes : -L'effet Bohr décrit la plus faible affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène due à des augmentations de la pression partielle de dioxyde de carbone et/ou à une diminution du pH sanguin. -L'effet Haldane décrit le fait que la liaison du dioxyde de carbone à l'hémoglobine est considérablement plus élevée avec l'hémoglobine désoxygénée qu'avec l'hémoglobine oxygénée. Certains chercheurs considèrent ces deux effets comme deux facettes d'un même phénomène. L'effet Haldane est découvert en 1914 par Christiansen, Douglas et Haldane (13) qui montrent que le contenu en CO2 du sang désoxygéné est plus élevée que celle du sang oxygéné. Bien que cet effet soit largement accepté dans la communauté scientifique, les mécanismes sousjacents ont longuement été débattus. On a d'abord attribué le changement de contenu en CO2à une diminution du bicarbonate due au changement de pH produit par l'oxygénation(14), puis à une affinité accrue du CO2 pour l'hémoglobine désoxygénée par rapport à sa forme oxygénée(15). Plus tard, il a été établi que la concentration de 2,3-DPG influence également la liaison du CO2 à l'hémoglobine sous forme de carbamate(16). L'effet Haldane revêt une importance physiologique majeure, contribuant à environ la moitié du CO2 expiré, et son rôle dépasse de loin l'impact inverse du CO2 sur le transport d'oxygène, l'effet Bohr.Le pHLe pH joue un rôle essentiel et complexe dans le transport du CO2 dans le sang, et il est régulé par plusieurs mécanismes. Le pH à l'intérieur des érythrocytes est inférieur à celui du plasma, ce déséquilibre résultant de la compartimentation de l'hémoglobine et de l'anhydrase carbonique à l'intérieur des érythrocytes. Après extraction du CO2, l'équilibre entre le pH intra-et extracellulaire se fait de manière retardée(17,18). Le mécanisme ultime d'équilibration des ions H + repose sur le cycle de Jacobs-Stewart (19), au cours duquel les équivalents de H + traversent la membrane érythrocytaire sous forme de CO2. L'équation d'Henderson-Hasselbalch décrit le rapport entre le pH et le CO2 : On remarque que les formes bicarbonate et dissoute du CO2 varient de manière inverse en fonction du pH. Dans le compartiment plasmatique, où le pH est de 7.4, le rapport entre le bicarbonate et le CO2 dissous est de 20 (2). En revanche, dans le compartiment intraérythrocytaire, où le pH est de 7.2, ce rapport diminue à 13. L'impact de l'équilibre acido-basique sur la formation de carbamate est plus complexe. En effet, la diminution du pH modifie les constantes de liaison du CO2 aux chaînes de l'hémoglobine (20) et réduit la formation de carbamino-hémoglobine à un niveau d'oxygénation identique. Cependant, il est important de noter que l'hémoglobine oxygénée est plus acide que l'hémoglobine désoxygénée. Parallèlement, l'effet Haldane entraîne une diminution de l'affinité de l'hémoglobine oxygénée pour le dioxyde de carbone. À l'intérieur des érythrocytes, ces deux phénomènes s'équilibrent, et le pH a peu d'influence sur le taux de carbamino-hémoglobine. En revanche, dans le plasma, en l'absence de protéines dont la capacité de fixation du dioxyde de carbone est influencée par l'oxygénation, la formation de carbamate diminue rapidement lorsque le pH diminue (2).

INTRODUCTION

  Au cours de la première moitié du XX e siècle, de nombreuses tentatives ont été entreprises pour établir la courbe de dissociation du CO2 dans le sang. Parmi les premières de ces tentatives figuraient des équations qui ne tenaient pas compte des effets de la saturation en oxygène et du pH plasmatique sur cette relation. C'est ainsi que Van Slyke et Sendroy(26) ont introduit une solution nomographique qui intégrait ces facteurs. Par la suite, les recherches dans ce domaine ont divergé en deux approches distinctes.La première approche découle des travaux de Singer et Hastings(30), qui ont approfondi l'analyse nomographique deVan Slyke et Sendroy, tout en prenant également en compte les effets de la capacité d'oxygène du sang, c'est-à-dire la quantité d'oxygène transportable par le sang. La deuxième approche a émergé de l'analyse empirique des nomogrammes de Van Slyke et Sendroy par Visser (31), qui a formulé l'équation suivante permettant d'estimer le contenu total de CO2 dans le sang (CCO2) à partir du contenu en CO2 plasmatique : À ce jour, plusieurs méthodes existent pour calculer le contenu en CO2. Certaines méthodes additionnent les contenus des différentes formes de dioxyde de carbone en fonction de leur répartition dans les compartiments, tandis que d'autres estiment le contenu total de CO2 dans le sang à partir du contenu plasmatique. De nombreuses formules sont disponibles pour déterminer le contenu en CO2. Nous examinerons deux de ces formules, chacune utilisant l'une ou l'autre des deux approches précédemment décrites.LA FORMULE DE SIGGAARD-ANDERSENSiggaard-Andersen et al.(32) se sont inspirés de l'approche de Singer-Hastings. Le contenu en CO2 sanguin est calculé en additionnant les contenus en CO2 érythrocytaire et plasmatique, en prenant en compte de la répartition dans chacun des deux compartiments selon l'hématocrite. Les auteurs ont produit la formule suivante :Il s'agit de la formule utilisée à ce jour dans la plupart des analyseurs de gazométrie sanguine.Répartition selon l'hématocriteL'hématocrite est défini par la formule suivante : Avec une CCMH (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine) de 21 mmol/l. Nous avons donc la répartition suivante du contenu en CO2 entre les deux compartiments : Les CCO2 sont exprimés en mmol/l Calcul du contenu en CO2 plasmatique Le contenu en CO2 plasmatique est la somme de toutes les formes de CO2, c'est à dire la forme dissoute et les formes combinées à des ions et molécules divers. Le CO2 sous forme combinée est lié principalement à l'eau sous forme de bicarbonate, mais il existe en réalité des formes liées à d'autres ions (Na, Ca, etc…), et aux protéines comme vu précédemment. Ces formes représentant une quantité négligeable, elles ne sont pas prises en compte dans le calcul du contenu en CO2 plasmatique. Le contenu en CO2 plasmatique est donc la somme du CO2 dissous et du bicarbonate. La quantité de CO2 dissous correspond (selon la loi de Henry) au produit de la pCO2 et du coefficient de solubilité du CO2 dans le plasma : Avec αCO2 plasmatique (coefficient de solubilité du CO2 plasmatique) = 0,23 mmol.l -1 .kPa -1 La pCO2 est exprimée en kPa La concentration de bicarbonate plasmatique est calculée selon l'équation d'Henderson-Hasselbalch : Avec pKplasmatique = 6.125 -log [1 + 10 (pH P -8.7 ) ] (32) La combinaison des deux formules précédentes amène au calcul suivant : Le CCO2 plasmatique est exprimé en mmol/l Calcul du contenu en CO2 érythrocytaire Le contenu en CO2 érythrocytaire est calculé de la même manière en additionnant le contenu de chaque forme de CO2. Les formes liées aux ions et aux protéines sont également considérées comme négligeables : αCO2 est la constante de solubilité du CO2 dans l'érythrocyte : 0.195 mmol.l -1 .kPa -1 pCO2 est la pression partielle en CO2, exprimée en kPa pHéry est le pH érythrocytaire calculé selon la formule : pHEry = 7,19 + 0,77 x (pH -7,40) + 0,035 x (1 -sO2) (33) sO2 est la saturation en oxygène, exprimée en décimale pKéry est le pK érythrocytaire calculé selon la formule : pKEry = 6.125 -log [1 + 10 (pH Ery -7.48 -0.06 x sO 2 ) ], dérivée de l'analyse empirique des nomogrammes de Singer et Hastings On obtient finalement en additionnant les contenus en CO2 plasmatique et érythrocytaires répartis selon l'hématocrite : LA FORMULE DE DOUGLAS Douglas et al. (34) ont redéfini le calcul du contenu en CO2 sanguin en approfondissant l'approche de Visser (31) qui consistait à estimer le contenu en CO2 sanguin total à partir de celui du plasma, et ont produit la formule suivante : Calcul du contenu en CO2 plasmatique Les auteurs calculent eux aussi le contenu en CO2 plasmatique à partir de l'équation d'Henderson-Hasselbalch : Le CCO2 plasmatique est exprimé en ml.dl -1 sCO2 est le coefficient de solubilité du CO2 plasmatique exprimé en mmol.l -1 .mmHg -1 La pCO2 est exprimée en mmHg pK' est la constante de dissociation apparente du système CO2-HCO3 - 2.226 est un facteur de conversion du contenu en CO2 de mmol/l à ml.dl -1 Le calcul est très similaire à la méthode de Siggaard-Andersen et al. décrite précédemment, mais le contenu en CO2 est exprimé en ml.dl -1 , et le constantes sCO2 et pK' sont calculées à partir des équations de Kelman (35): A noter : de faibles variations des constantes s et pK' peuvent avoir donner une différence significative de valeur calculée du contenu en CO2 plasmatique. Estimation du contenu en CO2 sanguin La version de McHardy (36) de l'équation de Van Slyke et Sendroy inclut une constante relative à la concentration d'hémoglobine. Malgré des discordances sur la méthode de calcul du contenu en CO2 sanguin, les chercheurs de l'époque sont d'accord sur un point : l'estimation du contenu en CO2 sanguin à partir de celui dans le plasma doit prendre en compte l'effet sur ce dernier de la saturation en oxygène, de la concentration d'hémoglobine et du pH. Le calcul peut se mettre sous la forme suivante : Douglas et al. ont redéfini les constantes K1, K2, K3 et K4 de manière empirique. Les auteurs se sont basés sur des échantillons sanguins pris chez 9 sujets sains dans diverses conditions (repos, exercice, altitude, hyperventilation, ajout d'espace mort). Différentes combinaisons de constantes étaient testées par ordinateur jusqu'à minimiser le plus possible l'écart entre contenu en CO2 mesuré et calculé. L'étude aboutit à la formule suivante : Les CCO2 sont exprimés en ml.dl -1 [Hb] est exprimée en g/dl sO2 est exprimée en décimale Malgré les résultats mitigés des différentes études, la technique subsiste grâce à son utilisation en néonatologie (44) et en dernier recours chez les patients adultes avec une défaillance respiratoire sévère (45

  Par analogie avec l'épuration extracorporelle de CO2 et en remplaçant le débit cardiaque par le débit sanguin QEC, on obtient : 𝑉𝐶𝑂 2 = (𝐶𝐶𝑂 2 (𝑝𝑟é) -𝐶𝐶𝑂 2 (𝑝𝑜𝑠𝑡) ) × 𝑄 𝐸𝐶 × 10 L'extraction de CO2 est en ml/min, les contenus en CO2 pré-et post-membrane sont exprimés en ml/dl, le débit sanguin extracorporel QEC est en l/min Normalisation de la VCO2 L'extraction de CO2 étant dépendante de la quantité de CO2 dissous et donc de la pCO2 prémembranaire, la VCO2 est fréquemment normalisée sur un niveau de pCO2 de 45 mmHg (58): 𝑉𝐶𝑂 2 𝑐𝑜𝑟𝑟𝑖𝑔é𝑒 = 𝑉𝐶𝑂 2 × 45 𝑝𝐶𝑂 2(𝑝𝑟é) Cette normalisation permet de comparer l'extraction de CO2 à différents niveaux de pCO2 prémembrane. A l'inverse du débit sanguin, le débit de gaz frais est un déterminant plus important du transfert de CO2 que de celui d'oxygène. L'augmentation du débit de gaz frais fournit une meilleure élimination de CO2 (74-77), mais la relation entre les deux n'est pas linéaire et ce d'autant plus que le débit sanguin est faible. L'extraction de CO2 augmente rapidement entre 0 et 2l/min de débit de gaz frais, puis l'efficacité plafonne au-delà d'un certain seuil situé aux alentours de 4-5 l/min (78). Près des deux tiers de l'extraction de CO2 se produit en dessous de 2l/min de débit de gaz frais. Ce plafond d'efficacité est déterminé principalement par le débit sanguin et la surface membranaire. Strassmann et al.(77) montrent sur un modèle porcin un impact du débit de gaz frais en effet négligeable pour des membranes de surface inférieure à 0,4 m 2 à des débits sanguins inférieurs à 900 ml/min. Inversement, l'impact du débit de gaz frais sur l'extraction du CO2 semble plus important pour des surfaces membranaires et des débits sanguins plus importants, avec une efficacité qui augmente progressivement en augmentant ces paramètres. L'espace mort offre une explication supplémentaire à la limitation observée dans la relation entre le débit de gaz frais et l'extraction de CO2. Le calcul de l'espace mort laisse apparaître qu'il est directement proportionnel au débit de gaz frais. Par conséquent, une augmentation du débit de gaz frais engendre une augmentation de l'espace mort, suivant une relation linéaire (78). Cette observation explique pourquoi, au-delà d'un certain seuil, l'augmentation du débit de gaz frais limite la diffusion des gaz et ne présente aucun avantage en termes d'extraction de CO2. Il convient également de noter que l'utilisation d'un faible débit de gaz frais favorise la diffusion du CO2 vers le compartiment gazeux, ce qui réduit le gradient de pCO2 à travers la membrane, et par conséquent, diminue l'extraction de CO2 (79).

C

  'est pourquoi la plupart des études normalisent l'extraction de CO2 en se référant à une valeur de pCO2 pré-membranaire de 45 mmHg.Une particularité propre à l'ECMO est l'accumulation d'eau du côté du gaz de la membrane, ce qui entraîne une perte du gradient de pCO2 et une réduction de l'extraction de CO2. Il s'agit de la seule situation où le transfert d'oxygène est plus efficace que celui du CO2, car l'eau se sature en oxygène, ce qui a peu d'impact sur le gradient d'oxygène avec le sang. Introduction : Le dioxyde de carbone (CO2) est transporté dans le sang sous trois formes : le bicarbonate, le CO2 dissous et le CO2 lié aux protéines. L'objectif de cette étude est de déterminer la relation entre le gradient transmembranaire de pCO2 et l'élimination du CO2 sous assistance respiratoire extracorporelle. Méthode : Tous les patients ayant bénéficié d'une ECMO veino-veineuse et d'une ECCO2R à haut débit dans notre service sur une période de 18 mois ont été inclus. La pCO2 pré-et postmembranaire a été mesurée toutes les 12 heures. Nous avons étudié la relation entre le gradient de pCO2 transmembranaire et l'élimination de CO2 selon différents modèles de régression linéaire mixte. Résultats : Dix-huit patients ont été analysés, correspondant à 24 membranes et 291 ensembles de données. Le gradient transmembranaire de pCO2 (-9.5 mmHg [IQR, -12;-7 mmHg]) était significativement corrélé au gradient transmembranaire de concentration en bicarbonate r=0,65 (p < 0,001, r 2 = 0,43), et inversement corrélé au gradient transmembranaire de pH r= -0,81 (p < 0,001, r 2 = 0,63). Le produit du gradient transmembranaire et du débit de circulation extracorporel était significativement associé à l'élimination de CO2 (β = 5,2 [IC 95% 4,7 -5,6], p < 0,001) en analyse de régression linéaire mixte. Conclusion : Le gradient transmembranaire de pCO2 sous support respiratoire extracorporel est corrélé de façon linéaire à l'extraction de CO2. Mots clés : Décarboxylation, extracorporeal membrane oxygenation, ECCO2R Spécialité : Anesthésie-Réanimation et Médecine du Péri-opératoire

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de Conférences des Universités -Médecine Générale MCU-MG de 1 re classe

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  Moti, on a accroché dès le lycée. Merci de m'avoir remonté le moral quand j'ai redoublé la PACES en me faisant découvrir le basket-ball à Marcel Rouvière. J'ai passé mes meilleurs stages d'externat avec toi. Tu es essentiel pour l'équilibre de notre groupe.

Vous n'avez pas hésité à traverser le pays pour voler à mon secours, et ça je ne l'oublierai jamais. Notre amitié indescriptible est une vraie valeur ajoutée à ma vie, je vous considère comme mes frères. Et comme pour mes petits frères je suis heureux qu'on réussisse tous ensemble. J'espère qu'on continuera nos colonies de vacances. Alex, mon partenaire dans le crime. Mes moments préférés dans la vie, c'est quand on s'adonne toi et moi à notre activité favorite, à savoir, embêter Moti (notre deuxième activité favorite étant d'embêter Max). Merci de m'avoir fait perdre 15 kilos après la D4 #alexcoachingpro. Quentin, merci d'avoir partagé avec moi cette grande galère que fut l'année de D4. Malgré nos querelles, on finit toujours par se réconcilier, et c'est ça qui est cool avec l'amitié (tu me dois un t-shirt). Take on me bro. Max, merci pour ta vivacité d'esprit exceptionnelle. Ne le dis pas aux autres mais c'est toi mon préféré. Laisse mes meubles tranquilles à l'avenir s'il te plaît. Merci au gang des « meilleures » (ou plutôt des dragons) Margota, Bathelde, Valou et Benzaquen, parce que les vacances n'auraient quand même pas la même saveur sans vos flammes crachées de manière aléatoire et injustifiée. On est comme une famille après tout. A mes amis de PACES, a.k.a « la bande à Bilel ». Plus de 10 ans qu'on se connaît maintenant, les D4 nous détestaient à cause de nos fous rires pendant les pauses. Parfois je me dis que ça valait le coup de redoubler la PACES pour être avec vous. Même si on se voit moins souvent, je sais que je peux compter sur vous dans les moments difficiles. Redha, merci pour ta sagesse et pour tes leçons de vie. Flo', merci pour tes histoires incroyables. Tewfic, merci pour ton accent et tes faux vêtements de luxe (je rigole, ne t'énerve pas). Samir, tu le sais mon frérot. Merci d'avoir enseigné le métier à mon frère Shem's. Mais surtout merci pour la vidéo dans le parking avec Max. Bilal, merci d'être un ami à la bonne hauteur. Haris, merci de nous avoir régalés à ton mariage et encore félicitations. Abdé', merci pour tous ces Ice Tea en terrasse offerts si généreusement. A mes potos ! Pilip, merci de m'aider à creuser l'écart. Rachid, merci pour tes entrées à l'Impérator à la féria. Dijor, merci pour ce lien unique que nous partageons toi et moi. Yassine a.k.a Tabar le plombard, merci pour tes leçons de MMA, même si j'ai encore beaucoup à apprendre. Arnaud Zoulou, merci pour tes idées de cadeaux insolites. A mes copines ! La grosse Debucq', la grosse Juliette, Cac', Léa (ma chérie !), Fani, Julie. Merci d'apporter un peu de féminité à ce monde d'hommes, même si en côtoyant certaines d'entre vous, on peut effectivement douter de cette féminité. Vous êtes de belles rencontres et j'espère que notre amitié durera encore. Merci au Dr KIMOKO, mentor et ami, d'avoir réalisé un TikTok avec moi (140 000 vues quand même !), mais surtout merci de nous avoir appris les bases de la médecine à mon meilleur ami Moti et moi-même. A Mohamed CHOUIRFA, n'oublie pas qu'aucune citadelle n'est imprenable, comme me l'a enseigné le Dr KIMOKO mentionné ci-dessus.

A mes maîtres :

  Encore une fois je suis très reconnaissant pour les compétences que j'ai acquises durant mon internat. J'ai une pensée particulière pour l'ensemble des équipes médicales des services de

A Philipp, merci pour toutes ces vidéos qu'on s'envoie sur Insta' ! Mais merci surtout pour ta bienveillance. La grosse bise à Sunila et à Norah ! A Shoushou, merci pour ta motivation permanente pour aller clubber, c'est fou qu'on soit toujours fatigués en même temps d'ailleurs. A notre Nicoletta nationale, merci d'assurer ton rôle de grande maîtresse du planning avec tant d'implication. Nos stages seraient complètement désorganisés sans toi. A Joséphine (ou José', ou Joseph'), merci pour ta joie de vivre contagieuse et pour nos nombreux échanges plus ou moins logiques. A Sam et Rokia, malgré votre discrétion, les vrais savent que vous êtes des pépites. A la meilleure équipe d'IADE à savoir J-B, Arnaud, Luc et Mintrone, merci de m'avoir enseigné les bases du métier d'Anesthésiste. Au Dr Thomas SFARA, merci de m'avoir enseigné que les aigles ne volaient pas avec les pigeons. A Chris', Marie et Laura, le confinement c'était quand même plus sympa en Coloc' 2 ! A Jade et Caro', nous avons prouvé que les grands esprits n'étaient pas les seuls à se rencontrer. A la Coloc' 2 édition Summer 2020, ou la réunion des cerveaux. Poupou', il n'y en a certainement pas deux comme toi. C'est fou que j'aie pu aussi bien m'entendre avec une telle pile électrique malgré mon caractère si discret. A Sancho, merci pour tes allées et venues matinales dans la coloc' dans des tenues discutables. Les chaises dans le plafond c'était pas moi, c'était Romain. A Lucille, merci de toujours nous faire partager tes coups de soleil. Et enfin, merci aux copines Marine, Laura, Coco' (comme promis) et Marie-Chacha', pour les délicieux repas de famille et pour les mardis au Fizz. C'était vraiment cool de vous avoir à mes côtés pour cette fin d'internat. Vous êtes des pépites, ne changez rien.

Réanimation Polyvalente du CH de Perpignan, du DAR Saint-Eloi, de la Réanimation Chirurgicale du CHU de Nîmes, du DAR Lapeyronie et du DAR Arnaud de Villeneuve. Merci

  Sommaire Remerciements ................................................................................. Article ............................................................................................... Background ................................................................................................... Materials and Methods ................................................................................. Results........................................................................................................... Discussion ..................................................................................................... References .................................................................................................... Figures .......................................................................................................... Annexe .............................................................................................. Serment ............................................................................................ Résumé .............................................................................................

	pour vos précieux enseignements et pour vos qualités humaines.

Is extracorporeal transmembrane PCO 2 gradient a reliable marker of CO 2 elimination and oxygenator performance under extracorporeal respiratory support ?

	Abbreviations
	prePCO2	Partial pressure of carbon dioxide in the plasma from pre-oxygenator
		circulation
	preHCO3	Bicarbonate level in the plasma from pre-oxygenator circulation
	prepH	pH in the plasma from pre-oxygenator circulation
	postPCO2	Partial pressure of carbon dioxide in the plasma from post-oxygenator
		circulation
	postHCO3	Bicarbonate level in the plasma from post-oxygenator circulation
	postpH	pH in the plasma from post-oxygenator circulation
	∆TMPCO2	Transmembrane gradient of partial pressure of carbon dioxide
	∆%TMPCO2	Relative transmembrane gradient of partial pressure of carbon
		dioxide
	∆TMHCO3	Transmembrane gradient of the bicarbonate level in plasma
	∆TMpH	Transmembrane gradient of the pH in plasma
	ctCO2	Total carbon dioxide content in blood
	plasma-COMBINED ctCO2	Proportion of carbon dioxide combined with water in plasma
	plasma-DISSOLVED ctCO2	Proportion of carbon dioxide in dissolved form in plasma
	erythrocyte ctCO2	Proportion of carbon dioxide in erythrocytes
	∆TM ctCO2	Transmembrane gradient of carbon dioxide content
	∆%TM ctCO2	Relative transmembrane gradient of carbon dioxide content
	QEC	Extracorporeal pump low

Annexe : revue de littérature sur les modalités de transport sanguin du CO 2 et sur leurs conséquences lors d'un support respiratoire extracorporel PARTIE I : MODALITES DE STOCKAGE ET DIFFUSION DU CO2 DANS LE SANG EN CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES

	PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES GAZ
	Pression partielle d'un gaz
	Solubilité et diffusion des gaz
	LES DIFFERENTES FORMES DE STOCKAGE DU CO2
	CO2 dissous
	Bicarbonate
	Composés carbaminés
	LES PARAMÈTRES INFLUENÇANT LE STOCKAGE DU CO2
	L'oxygénation
	Le pH
	La quantité d'hémoglobine
	PARTIE II : LE TRANSPORT DU DIOXYDE DE CARBONE EN CONDITIONS
	PHYSIOLOGIQUES
	LE TRAJET DU DIOXYDE DE CARBONE
	Les échanges au niveau tissulaire
	Les échanges au niveau pulmonaire
	DIFFERENCES ENTRE SANG ARTERIEL ET VEINEUX
	Contenu en dioxyde de carbone
	Différence de pH
	Répartition des différentes formes de dioxyde de carbone
	Morphologie des érythrocytes
	PARTIE III : ESTIMATION DU CONTENU CO2 DANS LE SANG
	LA FORMULE DE SIGGAARD-ANDERSEN
	Répartition selon l'hématocrite
	Calcul du contenu en CO2 érythrocytaire
	Calcul du contenu en CO2 plasmatique
	LA FORMULE DE DOUGLAS
	Calcul du contenu en CO2 plasmatique
	Estimation du contenu en CO2 sanguin

PARTIE IV : CONSIDERATION SPECIFIQUE DU TRANSPORT DE DIOXYDE DE CARBONE AVEC UNE EPURATION EXTRACORPORELLE GENERALITES SUR L'EXTRACTION EXTRA-CORPORELLE DE CO2 Historique Physiologie CALCUL DE L'EXTRACTION EXTRACORPORELLE DE CO2 Calcul

de l'extraction de CO2 selon le débit de gaz frais Calcul de l'extraction de CO2 selon la loi de Fick Normalisation de la VCO2 LES PARAMÈTRES INFLUENÇANT L'EXTRACTION DU DIOXYDE DE CARBONE Le débit sanguin extracorporel Le débit de gaz frais La surface membranaire Le gradient de pression partielle de CO2 Taux d'hémoglobine Le pH PARTIE I :

MODALITES DE TRANSPORT, STOCKAGE ET DIFFUSION DU CO 2 DANS LE SANG EN CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES

	Le dioxyde de carbone se trouve dans l'organisme sous trois formes distinctes : il peut être
	dissous, associé à l'eau sous forme de bicarbonate, ou bien lié aux protéines sous forme de
	"carbamate". Dans la circulation sanguine, le dioxyde de carbone est réparti entre ces trois
	formes dans deux compartiments distincts : environ 60 à 65% du dioxyde de carbone se trouve
	dans le secteur plasmatique, tandis que le reste est contenu dans les érythrocytes (1,2).

Pour mieux comprendre ces différentes formes et leur répartition au sein de ces deux compartiments, nous examinerons d'abord leur nature ainsi que les paramètres qui influencent la transition d'une forme à une autre.

  ). Cette proportion est à peu près la même dans les compartiments plasmatique et érythrocytaire.

	bicarbonate, un phénomène connu sous le nom d'effet Hamburger ou "chloride shift" (5,6).
	Il est important de noter que le dioxyde de carbone est considérablement plus soluble que L'anhydrase carbonique est très peu active dans le plasma en raison de la présence d'un
	l'oxygène, avec une solubilité environ 20 fois plus élevée (3). À la température corporelle, le inhibiteur (2). Cependant, certains vaisseaux sanguins de certaines régions, tels que les
	dioxyde de carbone possède un coefficient de solubilité de 0,23 mmol/l/kPa (ou 0,0307 muscles, le coeur et les poumons, possèdent une activité de l'anhydrase carbonique (7). Si
	mmol/l/mmHg) (4). Étant donné que la pression partielle de dioxyde de carbone (pCO2) dans l'anhydrase carbonique était présente dans le plasma, cela augmenterait l'élimination du CO2
	le sang artériel est d'environ 40 mmHg, le contenu en CO2 dissous dans le sang artériel est lors d'un exercice intense, atténuant ainsi l'augmentation de la pression partielle de CO2
	d'environ 1,23 mmol/l. Dans le sang veineux, cette valeur est légèrement plus élevée, à
	environ 1,41 mmol/l.

En raison de la grande solubilité et de la capacité de diffusion élevée du dioxyde de carbone, la pression partielle alvéolaire de ce gaz est essentiellement équivalente à la pression capillaire pulmonaire terminale. La fraction de dioxyde de carbone sous forme dissoute contribue à environ 10% des échanges gazeux alvéolaires au repos (1) et peut augmenter jusqu'à 30% pendant l'exercice.

Bicarbonate

Le bicarbonate, constitue la part prépondérante du dioxyde de carbone sanguin dans les deux compartiments, représentant environ 85 à 90% (1-3). La conversion du dioxyde de carbone en acide carbonique est catalysée par l'enzyme anhydrase carbonique : L'acide carbonique formé se dissocie rapidement pour donner naissance au bicarbonate et aux ions hydrogène. La quantité de bicarbonate est environ 20 fois supérieure à celle de l'acide carbonique (3). L'anhydrase carbonique est présente dans divers organes, notamment les yeux, les reins et le cerveau

(3)

. Toutefois, son rôle prédominant se manifeste au sein des érythrocytes. À cet endroit, cette enzyme accélère considérablement la réaction d'hydratation du CO2, jusqu'à 13 à 25000 fois plus rapidement

(2)

. Son activité prédomine principalement près de la membrane plasmique des globules rouges, là où se déroule l'échange entre les ions chlorure et le (pCO2) et la diminution du pH plasmatique

(8)

. En conséquence, il n'y aurait pas de réponse de ventilation compensatrice excessive, ni de libération plasmatique d'adrénaline et de noradrénaline. L'inhibiteur de l'anhydrase carbonique plasmatique joue donc un rôle crucial en maintenant la réponse ventilatoire à l'hypercapnie, ce qui permet d'augmenter l'apport en oxygène en cas de besoin.

  cellules et les tissus du corps produisent du CO2 comme un sous-produit inévitable de leurs activités métaboliques, générant ainsi une accumulation significative de CO2 dans le sang veineux.Les données empiriques révèlent que le contenu en CO2 dans le sang veineux se situent typiquement dans la plage de 22 à 23 mmol/l, tandis que le sang artériel présente un contenu en CO2 légèrement moins élevé, oscillant habituellement entre 20 et 21 mmol/l (2,3). Ces différences de concentrations en CO2 entre le sang veineux et le sang artériel revêtent une grande importance dans le maintien de l'homéostasie chimique du corps.

	Différence de pH
	Le sang veineux présente un pH légèrement plus bas (plus acide) que le sang artériel, et cette
	différence est le résultat d'une série de processus complexes (3). Premièrement, lorsque
	l'hémoglobine est complètement désoxygénée, le pH diminue d'environ 0,03 unité, en raison
	de la libération d'ions hydrogène.
	De plus, le sang veineux, en moyenne, est désoxygéné à environ 25%. Cette désoxygénation
	de l'hémoglobine contribue à une différence de pH supplémentaire de l'ordre de 0,007 unité
	entre le sang veineux et le sang artériel.
	Enfin, il faut prendre en compte la pression partielle de dioxyde de carbone plus élevée dans
	le sang veineux d'environ 6 mmHg que dans le sang artériel. Cette différence de pCO2 entraîne
	une diminution du pH d'environ 0,04 unité.
	En combinant ces facteurs, on peut observer une différence totale de pH d'environ 0,033 unité
	entre le sang artériel, qui présente un pH stable d'environ 7,4, et le sang veineux, dont le pH
	moyen est légèrement plus bas, soit environ 7,367. Cette variation subtile, bien que modeste,
	est essentielle pour le maintien de l'équilibre acido-basique.

  ). Les techniques d'échanges gazeux extracorporels ont été très utilisées lors de la pandémie H1N1 de 2009 ayant entraîné de nombreuses formes sévères de défaillance respiratoire. Malgré une absence de preuve formelle du bénéfice de la technique sur la mortalité (46,47), celle-ci a connu un regain d'intérêt et une augmentation considérable de son utilisation dans le monde entier. Par ailleurs, les progrès technologiques et la meilleure compréhension de la technique ont permis son utilisation dans d'autres syndromes, comme l'asthme aigu grave (48) ou la décompensation de BronchoPneumopathie Le CO2 transporté dans le sang ne représente en réalité qu'une infime partie, de l'ordre de 2,5 à 2,7l, le restant étant stocké dans les autres tissus corporels. La réserve de CO2 dans ces tissus est en constant équilibre avec la partie transportée dans le sang, qui est celle directement mobilisée sous forme de gaz volatile par le poumon natif ou artificiel. L'application d'un débit de gaz frais réglé au préalable à travers la membrane d'échanges crée un gradient de concentration entre le sang et les gaz qui entraîne une diffusion du CO2 (et de l'oxygène) à travers la membrane. Seule la forme dissoute du CO2, minoritaire comme vu précédemment, serait donc accessible à l'épuration extracorporelle. En réalité, la forme dissoute est effectivement éliminée rapidement, mais un processus plus lent d'équilibration se met en place avec le bicarbonate, qui se retransforme en CO2 dissous après inversion de VO2 est la consommation d'oxygène, DAVO2 est la différence artérioveineuse de contenu en oxygèneEn appliquant cette équation au CO2, on obtient :

	𝑉𝐶𝑂 2 =	𝑝𝐶𝑂 2(𝑝𝑜𝑠𝑡) 713	× 𝐷𝐺𝐹 × 1000
	La VCO2 est en ml/min, la pCO2(post) (pCO2 post-membraire) en mmHg, le DGF en l/min. La VCO2 est standardisée
	sur la pression atmosphérique (713 mmHg)
	Calcul de l'extraction de CO2 selon la loi de Fick
	Chronique Obstructive (BPCO), où elle peut prévenir le recours à l'intubation oro-trachéale Le principe de Fick donne un rapport entre le débit cardiaque et la consommation d'oxygène
	(49). Elle permet également une assistance respiratoire prolongée chez les patients en attente selon l'équation suivante (57) :
	de transplantation pulmonaire (50).	𝐷𝐶 =	𝑉𝑂 2 𝐷𝐴𝑉𝑂 2
	comme suit :
	𝐸𝑠𝑝𝑎𝑐𝑒 𝑀𝑜𝑟𝑡 = 𝐷𝐺𝐹 ×	𝑝𝐶𝑂 2(𝑝𝑜𝑠𝑡) -𝑝𝐶𝑂 2 (𝑒𝑥𝑝) 𝑝𝐶𝑂 2(𝑝𝑜𝑠𝑡)
	Le DGF (débit de gaz frais) est en l/min, la pCO2 (post) (pCO2 post-membranaire) est en mmHg, la pCO2(exp) est la
	Le support respiratoire extracorporel est une technique relativement nouvelle et de plus en pCO2 dans le gaz effluent.
	plus répandue dans les secteurs de Soins Critiques. Les principes expliquant son efficacité ne
	sont que partiellement élucidés, et des recherches supplémentaires sont nécessaires afin CALCUL DE L'EXTRACTION EXTRACORPORELLE DE CO 2
	d'optimiser la technique, d'explorer de nouvelles indications et de prévenir les éventuels La sélection du dispositif et de ses paramètres définissent l'extr action de CO2, mais les
	effets indésirables. Elle représente tout de même une avancée prometteuse et offre de variations de celle-ci peuvent parfois être difficiles à interpréter. Il est capital de connaître la
	nouvelles possibilités de traitement de défaillances respiratoires graves. capacité d'extraction de CO2 de son dispositif car il s'agit de l'indicateur le plus sensible de
	thrombose de membrane notamment (56). Deux méthodes différentes peuvent être utilisées
	pour calculer l'extraction de CO2.

L'étude randomisée CESAR a montré que l'utilisation précoce de l'ECMO en association avec une ventilation protectrice chez les patients atteints de SDRA sévère entraîne une réduction significative de la mortalité et du risque de handicap grave à 6 mois

(51)

. Les résultats de l'essai multicentrique EOLIA

(52,53)

confirment ces conclusions en démontrant une forte tendance à la réduction de la mortalité à 60 jours lorsque l'ECMO est utilisée précocement (dans les 7 premiers jours) par rapport à une approche de traitement de dernier recours chez les patients atteints de SDRA sévère. L'utilisation de l'ECMO chez les patients adultes souffrant de défaillance respiratoire réfractaire a augmenté de manière significative au cours de la dernière décennie, y compris pendant la pandémie de Coronavirus 2019.

Physiologie

Le stock total de CO2 dans le corps est d'environ 1,7 à 1,8 l par kilo de poids corporel répartis dans les poumons, le sang, et autres tissus (54). l'action de l'anhydrase carbonique (55). Ce processus prend plusieurs heures et explique la cinétique biphasique de l'extraction de CO2, rapide durant les deux premières heures, puis plus lente dans un second temps.

Les membranes peuvent être sujettes à des inadéquations régionales de rapport ventilation/perfusion causant un effet « espace mort » avec certaines parties de la membrane en contact avec le sang mais pas avec le gaz frais. Cet effet peut être causé par exemple par une saturation en eau de certaines fibres. L'espace mort de la membrane peut être calculé

Calcul de l'extraction de CO2 selon le débit de gaz frais

L'extraction de CO2 peut être calculée à partir de la pCO2 post membranaire et du débit de gaz frais (54) :

Remerciements

Relationship Between PCO2 Changes and Changes in CO2 Content

In the mixed linear regression analysis, ∆TMPCO2 was significantly associated with ∆TM ctCO2 using the standard equation (model 1) and the simplified equation (model 2); each additional millimetre of mercury in the transmembrane PCO2 gradient was thus associated with a transmembrane reduction in ctCO2 of 0.42 mL/dL (95% CI, 0.37-0.47 mL/dL, p<0.001) and 0.55 mL/dL (95%CI 0.44-0.69 mL/dL, p<0.001), respectively (Figure 4). Similarly, ∆%TMPCO2 was significantly associated with ∆%TM ctCO2 using the two equations (model 3 and 4); each additional 1% reduction in PCO2 was associated with the purification of 0.33% (95% CI, 0.30%-0.36%, p<0.001) and 0.41% (95% CI, 0.35%-0.48%, p<0.001) of extracorporeal blood, respectively.

Relationship Between Changes in PCO2 and Elimination of CO2

Regarding QEC (3.3 L/min [IQR, 5-2.6 L/min]), the median CO2 elimination in the study population was 175 mL/min (IQR, 123-254 mL/min) and the median CO2 clearance was 289 mL of blood totally purified per minute (IQR, 209-419 mL of blood totally purified per minute).

In the mixed linear regression analysis, the ∆TMPCO2 × QEC product was significantly associated with CO2 elimination (p<0.001; model 5); each additional unit predicted an increase in CO2 elimination of 5.2 mL/min (95%CI 4.7-5.6 mL/min). Similarly, the ∆%TMPCO2 × QEC product was significantly associated with CO2 clearance (p<0.001; model 6; Figure 5); each additional 1% predicted an increase in CO2 clearance of 0.40% (95% CI, 0.36%-0.44%).

Origin of Removed CO2

The linear regression analysis showed that each millilitre per decilitre of ctCO2 removed by the extracorporeal membrane was associated with a reduction of 0.63 mL/dL (95% CI, 0.60-0.66, r 2 =0.87, p<0.001) of plasma-COMBINED ctCO2, a reduction of 0.08 mL/dL (95% CI, 0.07-0.09, r 2 =0.57, p<0.001) plasma-DISSOLVED ctCO2, and a reduction of 0.29 mL/dL (95% CI, 0.27-0.31, r 2 =0.59, p<0.001) of erythrocyte ctCO2 (Figure 3). Thus, for a given ∆TM ctCO2, the reduction of plasma-COMBINED ctCO2 was 8.1 times higher than the reduction of plasma-DISSOLVED ctCO2, and the reduction of erythrocyte ctCO2 was 3.6 times higher than the reduction of plasma-DISSOLVED ctCO2. Cette élimination implique que le CO2 se déplace depuis les cellules jusqu'au sang, puis du sang vers l'air présent dans les alvéoles. Tout au long de ce processus de transport, la contribution relative de chaque forme de CO2 dans les deux compartiments sanguins, à savoir les érythrocytes et le plasma, subit des changements significatifs. En effet, certaines formes sont mieux adaptées que d'autres pour traverser les différentes barrières qui les séparent. Les réactions permettant la conversion d'une forme à une autre de CO2 revêtent une importance cruciale dans le maintien de l'homéostasie. L'utilisation de l'ECMO a été revue par Gattinoni et al. (41), séparant l'apport d'oxygène et l'extraction de CO2. Cette approche instaure la configuration veino-veineuse comme support principal de la défaillance respiratoire. Partant de cette approche, l'équipe développe la méthode d'ECCO2R qui est utilisée pour la première fois chez l'être humain chez des patients atteints de SDRA réfractaire (42). La stratégie consistait à diminuer la ventilation-minute (Low Frequency Positive Pressure Ventilation with ECCO2R, LFPPV-ECCO2R) permettant d'exploiter le principal intérêt de la technique : prévenir les lésions de barotraumatisme induites par la ventilation mécanique (Ventilation Induced Lung Injury, VILI). La deuxième étude monocentrique sur l'ECMO datée de 1994 utilisait la configuration veino-veineuse, et n'a également pas montré de bénéfice sur la survie (43). A posteriori, l'absence de bénéfice semble liée à la non-utilisation de la ventilation protectrice.

Supplemental Digital Content

LE TRAJET DU DIOXYDE DE CARBONE

Les échanges au niveau tissulaire

Les échanges au niveau pulmonaire

Répartition des différentes formes de dioxyde de carbone

LES PARAMÈTRES INFLUENÇANT L'EXTRACTION DU CO 2

Les principaux paramètres déterminant le transfert de CO2 à travers la membrane sont : le débit sanguin extracorporel, le débit de gaz frais, la surface membranaire et la pCO2 prémembranaire.

Le débit sanguin extracorporel

Le contenu en CO2 du sang veineux est de 22 à 23 mmol/l, correspondant à environ 500 ml de CO2 pour un litre de sang. Etant donné que la production endogène de CO2 est d'environ 250 ml/min (59), un débit sanguin de 0,5 l/min pourrait théoriquement suffire à éliminer la production endogène (60-62). En pratique, l'extraction de CO2 dépend de plusieurs facteurs et la plupart des systèmes d'ECCO2R à bas débit ne pourraient extraire que 25% de la production endogène de CO2 (63). De plus, l'utilisation de faibles débits sanguins favorise le risque de thrombose de membrane (64).

L'extraction de CO2 augmente de manière linéaire pour des débits sanguins de 0,1 à 1 l/min (65-69), et de manière logarithmique à des débits plus élevés (70). Ce bénéfice à l'augmentation du débit sanguin se potentialise avec les autres déterminants de l'extraction de CO2, qui sont en réalité inter-connectés de façon complexe. Au-delà de 2l/min de débit sanguin, l'extraction de CO2 n'est plus limitée par le débit sanguin (71,72).

Le débit sanguin est l'un des principaux déterminants des échanges gazeux, et comme le CO2 a une capacité de diffusion plus importante que l'oxygène, l'oxygénation nécessite des débits sanguins plus élevés. Selon les objectifs thérapeutiques, on peut catégoriser de façon

Le pH

Une stratégie possible pour mobiliser le CO2 stocké sous forme de bicarbonate est l'acidification du sang arrivant à la membrane, déplaçant l'équilibre vers la dissociation du bicarbonate en CO2 dissous. ➢ Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

➢ Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les moeurs, ni à favoriser le crime.

➢ Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.

➢ Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque.