Jun-Li L Xu

Alexia Gobrecht

Daphné Heran

Nathalie Gorretta

Marie Coque

Aoife A Gowen

Ryad Bendoula
email: ryad.bendoula@irstea.fr

Da-Wen Sun
email: dawen.sun@ucd.ie

Daphné Héran

A polarized hyperspectral imaging system for in vivo detection: multiple applications in sunflower leaf analysis

Keywords: Hyperspectral imaging, Polarized light spectroscopy, Visible and near infrared, Sunflower leaf, PLSR

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Hyperspectral imaging (HSI) refers to a technique that can provide both spatial and spectral information by integrating two classical optical sensing technologies of imaging and spectroscopy into one system [START_REF] Ferrari | Handling large datasets of hyperspectral images: reducing data size without loss of useful information[END_REF]. It was mainly applied on remote sensing in the early 70's. In recent years, it started blooming in many different disciplines, e.g., pharmaceutical research [START_REF] Gendrin | Pharmaceutical applications of vibrational chemical imaging and chemometrics: a review[END_REF], food science [START_REF] Xu | An Overview on Nondestructive Spectroscopic Techniques for Lipid and Lipid Oxidation Analysis in Fish and Fish Products[END_REF][START_REF] Gowen | Hyperspectral imaging-an emerging process analytical tool for food quality and safety control[END_REF]) and agriculture [START_REF] Ravikanth | Classification of contaminants from wheat using near-infrared hyperspectral imaging[END_REF]. HSI technique acquires spectral data at each pixel of an image forming a three-dimensional array of data with two spatial dimensions and one spectral dimension. As a result, it allows not only to identify and/or quantify the chemical components of the analyzed sample, but also to map their spatial distribution. According to Beer-Lambert law, the concentration of an absorber is directly proportional to the sample absorbance, which is the basis of using spectroscopic signal. Nevertheless, the computed absorbance could be a bad approximation of the Beer-Lambert law absorbance when dealing with the turbid samples containing scattering centers. Highly scattering materials account for additive and multiplicative effects, producing non-linearity in the absorbance-concentration relationship. When this phenomenon dominates the spectra formation, the chemically related absorbance can be severely overlapped by the physically related information [START_REF] Gobrecht | Combining linear polarization spectroscopy and the Representative Layer Theory to measure the Beer-Lambert law absorbance of highly scattering materials[END_REF]. In order to reduce scattering effects, [START_REF] Bendoula | Improvement of the chemical content prediction of a model powder system by reducing multiple scattering using polarized light spectroscopy[END_REF] proposed to combine polarized light with near infrared (NIR) spectroscopy using the principle of polarization subtraction. The polarized light spectroscopy method was introduced to reduce the effects of multi-scattering on the measured signal based on the wave theory of light [START_REF] Backman | Polarized light scattering spectroscopy for quantitative measurement of epithelial cellular structures in situ[END_REF]. Polarized hyperspectral imaging system was proposed by [START_REF] Vasefi | Polarization-sensitive hyperspectral imaging in vivo: a multimode dermoscope for skin analysis[END_REF] as a new multimode dermoscope to accurately determine the spatial distribution of melanin and hemoglobin oxygenation in a skin lesion. As reported, this system separated the contribution of superficial melanin in order to quantify the deep melanin relative concentration so that oxy-and deoxy-hemoglobin distribution can be accurately assessed. Cross-polarization HSI in line scanning configuration was developed to remove glare from the acquired hyperspectral reflectance images of various agricultural products: aubergine, Granny Smith apple, and Royal Gala apple [START_REF] Nguyen-Do-Trong | Cross-polarised VNIR hyperspectral reflectance imaging system for agrifood products[END_REF]. Their results showed that crosspolarization enabled to improve the quality of the acquired hyperspectral reflectance images through reducing the unwanted variability due to specular reflection and improving the signal to noise ratios in the data to a factor from 1.1 to 3 times depending on the wavelength regions.

More recently, [START_REF] Nkengne | SpectraCam®: A new polarized hyperspectral imaging system for repeatable and reproducible in vivo skin quantification of melanin, total hemoglobin, and oxygen saturation[END_REF] tested a polarized hyperspectral imaging system for repeatable and reproducible in vivo skin quantification of melanin, total hemoglobin and oxygen saturation. Except from the aforementioned researches, the potential of polarized-HSI system has not been fully explored in agriculture.

HSI has gained tremendous importance in agriculture with different applications, such as plant disease [START_REF] Bock | Plant disease severity estimated visually, by digital photography and image analysis, and by hyperspectral imaging[END_REF][START_REF] Mahlein | Hyperspectral imaging for small-scale analysis of symptoms caused by different sugar beet diseases[END_REF], stress detection and yield estimation [START_REF] Zarco-Tejada | Fluorescence, temperature and narrowband indices acquired from a UAV platform for water stress detection using a microhyperspectral imager and a thermal camera[END_REF][START_REF] Serrano | Remote sensing of biomass and yield of winter wheat under different nitrogen supplies[END_REF] and leaf nitrogen content [START_REF] Vigneau | Potential of field hyperspectral imaging as a non destructive method to assess leaf nitrogen content in Wheat[END_REF].

When applied on the fresh plant leaves, HSI was mainly used to estimate nitrogen and chlorophyll content, and detect different diseases [START_REF] Jay | Estimating leaf chlorophyll content in sugar beet canopies using millimeter-to centimeter-scale reflectance imagery[END_REF][START_REF] Yu | Hyperspectral imaging for mapping of total nitrogen spatial distribution in pepper plant[END_REF]. For chlorophyll content prediction, reflectance variables in the red edge region were much better indicators than most other indices [START_REF] Xiaobo | In vivo noninvasive detection of chlorophyll distribution in cucumber (Cucumis sativus) leaves by indices based on hyperspectral imaging[END_REF]. The position of red edge defined as maximum slope in the vegetation reflectance spectra between the red and near infrared regions is considered as one of the best estimators for chlorophyll content because it is less sensitive to disturbing factors. Some published spectral indices provided relatively poor performance in predicting leaf chlorophyll content when applied across a wide range of species and plant functional types [START_REF] Xue | Deriving leaf chlorophyll content of green-leafy vegetables from hyperspectral reflectance[END_REF]. With respect to plant disease detection, Di Gennaro et al. ( 2016) attempted to discriminate healthy leaves from grapevine leaf stripe disease (Phaeomoniella chlamydospora) contaminated leaves with an unmanned aerial vehicles (UAVs) used to acquire very high spatial resolution data of vineyards fields.

Even though their resulted showed that normalized difference vegetation index (NDVI) values were useful in discrimination, they claimed that such a method was only reliable if no other factors affected leaf chlorophyll content. Indeed, as different biotic and abiotic stresses may affect leaf chlorophyll content (e.g., nitrogen stress, pests, etc.), the NDVI is not able to discriminate a specific disease from other stresses. For spectral analysis, fresh leaf tissue creates more problems than dried, ground tissue. The cell structure of fresh plant material scatters light as it passes through multiple air and water interfaces with different refractive indices. These phenomena are likely to obscure the subtle absorption features caused by bending and stretching of chemical bonds.

In this context, we proposed a new modality that combines light polarization with hyperspectral imaging to illuminate sunflower leaves with both parallel and perpendicular polarization images of the remitted light recorded. The objective of this study was to assess the potential of different combination of images to characterize different leaf properties, i.e. variety, growth stage and presence/absence of diseases. This polarized-HSI system was tested on two datasets of hyperspectral images of sunflower leaves collected on in vivo plants.

Materials and methods

Dataset 1: variety and growth stage discrimination

Leaves of sunflower (France) were collected for experiment. All investigated plants were grown in greenhouses of Irstea, France. The grow chamber is composed of multispectral lighting controlled by the Herbro automaton (GreenHouseKeeper entreprise). Herbro PLC measures the temperature and humidity every 30 seconds, and takes care of watering the sunflower plants every 48 hours. In terms of lighting, the Herbro PLC manages the light spectrum emitted by the four lamps in a time interval. The lamps are equipped with 5 channels corresponding to 5 wavelengths (450 nm, 560 nm, 660 nm, 730 nm and 6000 ° k).

In this work, two different genotypes labelled as B and R were used. For B variety, plants of 8, 7 and 6 weeks old were recorded as B1, B2, B3, while R variety plants of 8, 7, 6, 5 and 4 weeks old were labelled as R1, R2, R3, R4 and R5. Three leaves were collected at the upper, middle and lower parts of each plant. On each leaf, four regions of interest (ROIs) were selected and cut: one close to petiole, one close to tip, two in the blade region located at each side of the midrib. As a result, 8 × 3 × 4 = 96 images were acquired in the first measurement and parts of these were used as the calibration set for variety and growth stage discrimination. To form a test set, one more leaf were collected at the middle of each plant and four ROIs were also selected according to the aforementioned criterion, which makes 8 × 1 × 4 = 32 hypercubes in the second measurement. For the purpose of classifying plant variety, calibration set was obtained by B1-3 and R1-3 images in the first measurement excluding R4 and R5 images in order to avoid imbalanced class distribution. Test set 1 includes only B1-3 and R1-3 images in the second measurement and Test set 2 includes all the R4 and R5 images from the first and second measurements. As a result, there are 6 × 3 × 4 = 72 observations for the calibration set, 6 × 1 × 4 = 24 for the Test set 1 and 2 × 4 × 4 = 32 for the Test set 2. With respect to identify growing stage, it was noticed that B1-3 and R1-3 have similar height, around 100 cm, while R4-5 were much shorter, around 80 cm. Therefore, B1-3 and R1-3 were recognized as the same class: Old, while R4 and R5 as the other class: Young. To make a balanced dataset, only R1-5 from the first measurement were used as calibration set and R1-5 from the second measurement generated Test set 1, while all the B1-3 formed Test set 2, which makes 5 × 3 × 4 = 60 observations for the calibration set, 5 × 1 × 4 = 20 for the Test set 1 and 3 × 4 × 4 = 48 for the Test set 2. The data partition details are summarized in Table 1.

Dataset 2: disease detection

Powdery mildew (PM) is a fungal disease that affects a wide range of plants but is an emerging disease in sunflowers. Contaminated sunflower leaves exhibited symptoms of white to grey powdery patches. Severely infected areas lose luster, curls, turn yellow and may dry up. Septoria leaf spot (SLS) is another disease affecting sunflower leaves with black necrosis and yellow spots, that can be observed at all stages of plant growth. Black or brown streaks are usually noticed in a typical SLS affected plant. In this work, 20 contaminated regions were found and cut from leaves in the B and R varieties during different growth stage from 4-8 weeks. Yellow or brown spots were found both on the healthy and diseased leaves. In order to discriminate yellow area from the infected and healthy areas, pixels from yellow area were also extracted and form a Yellow category. To test the developed polarized-HSI system, 1875 pixel spectra of healthy leaf, 625 of yellow spot, 1188 of PM and 695 SLS were extracted, among which 67% were randomly selected as calibration set and the remaining as the test set.

Polarized-HSI setup

Spectral images of the prepared leaf samples were acquired in the reflectance mode by using a laboratory-based line scanning hyperspectral imaging system coupled with light polarization. The developed polarized-HSI system was composed of a light source, an illumination optical setup, a translation rail, and a detection system. A Xenon arc lamp (300W, Newport 6508, Newport Corporation, California, USA) was mounted in lamp housing with an F/1 aspheric condenser (Newport 67005, Newport Corporation, California, USA). The optical illumination system was composed of a linear grid polarizer (Thorlabs WP12L-UB, Thorlabs, INC., Newton, USA), a plano-convex cylindrical lens (THORLABS LJ1810L2, Thorlabs, INC., Newton, USA) and a dielectric mirror (Thorlabs BB2-E02, Thorlabs, INC., Newton, USA) to shape the incident beam as a vertical line (typically 10 cm x 4 cm) on the sample. The sample was placed on a translation rail, synchronized with the acquisition software which can record images when sample was scanned under the hyperspectral camera (NEO Hyspex VNIR-1600 with 30 cm-objective, Norsk Elektro Optikk AS, Skedsmokorest, Norway). A part of the light backscattered by the sample reached a second linear grid polarizer (Thorlabs WP25M-UB, Thorlabs, INC., Newton, USA), also known as analyzer, mounted in a rotation mount in front of the hyperspectral camera. The rotation of this polarizer allowed choosing the polarization state of the acquired signal: either parallel to the incident polarization or perpendicular to it. Spectral data were acquired in the 400-1000 nm wavelength range at 3.6 nm intervals.

Reflectance calibration

Due to the imperfections of some components (e.g., light source, lens, spectrograph, and camera) and different measurement environments, the acquired raw hyperspectral images generally contain noises and artifacts. Many factors, such as non-uniform illumination, pixel-to-pixel sensitivity variations of the detector, and dust on the lens, will contribute to different image artifacts, leading to the raw images not being suitable for quantitative analysis.

Therefore, proper calibration procedure is necessary. For each sample, two hypercubes were acquired with the parallel and cross polarization modes where analyzer was set parallel ( || ) and perpendicular (

) with respect to the polarization of the illumination light, respectively. A diffuse reflectance white standard (Spectralon®, SRS-50-010, Labsphere, about reflectance 50%) was used to standardize spectra from non-uniformities with two images, || and . Two images of dark current were also recorded and indicated as || and for parallel and cross polarization modes, respectively. Reflectance calibration was performed by comparing the acquired images according to the following formulas adapted from [START_REF] Bendoula | Improvement of the chemical content prediction of a model powder system by reducing multiple scattering using polarized light spectroscopy[END_REF]:

|| = || -|| || + " -( || + ) (1) = - || + " -( || + ) (2)

Spectral computations

According to [START_REF] Gobrecht | Combining linear polarization spectroscopy and the Representative Layer Theory to measure the Beer-Lambert law absorbance of highly scattering materials[END_REF], the backscattered reflectance ( ) is comprised of the calibrated parallel ( || ) and cross images ( ), and therefore can be obtained by:

= || + (3)
At the same time, it should be noticed that the backscattered reflectance ( ) is the sum of the multi-scattered ( % ) and the weakly scattered ( ) parts of light:

= % + (4)
Due to multiple scattering events, the linearly polarized incident light loses its initial polarization state and oscillates randomly in all the planes. However, photons that have undergone weakly scattering event retain their initial polarization status. Therefore, multiscattered light is isotropically depolarized and half of its intensity passes through the analyzer when oriented parallel to the polarizer and the other half when oriented perpendicular, while weakly scattered light retains initial polarization state and only passes through the analyzer when oriented parallel to the polarizer. As a result,

= 1 2 % (5) || = 1 2 % + (6)
Based on the aforementioned relations, the weakly scattered ( ) reflectance can be obtained from light polarization subtraction:

= || - (7)
The detailed theoretical background and inference process can be found in [START_REF] Gobrecht | Combining linear polarization spectroscopy and the Representative Layer Theory to measure the Beer-Lambert law absorbance of highly scattering materials[END_REF]. Technically, the backscattered reflectance ( ) which has been included for comparison in this work is similar as reflectance from the regular (or traditional) hyperspectral imaging. The rationale behind this can be found in Appendix A. Therefore, spectra will be used to represent the performance of traditional HSI. It should be noted that no spectral pre-processing methods were used in this work.

Digital microscopic images

Microscopic images can present visually differences among different leaves on a microscale. The acquired information from microscopic images will help interpret spectral profiles and can be linked to model performances. Therefore, a digital microscope (Olympus BX43) was used to acquire microscopic images of B1, B3, R1 and R5. The images were acquired with Transmitted Koehler Illuminator and x10 microscope objective. Leaf samples were first cut from the central of each leaf, scanned by polarized-HSI, and placed on the regular glass slide on which a drop of water was placed. It was ensured that leaf specimen was flat and contact well with the glass slide. Excess water was removed with the paper towel.

Texture analysis of the microscopic images was conducted by applying entropy filter in this work.

Unsupervised multivariate analysis

Principal components analysis (PCA) is one of the most widely used unsupervised multivariate analysis techniques for hyperspectral image analysis. Normally, it is used as an exploratory technique, because it enables the reduction of the many spectral dimensions to a smaller number of principal component (PC) scores which capture the maximum variation in the data. In this work, PCA was performed on Dataset 2 to investigate the image of the infected sunflower leaf. The upper and lower surfaces of the leaf were both used, each surface was scanned in two sequence to obtain parallel and cross images. Two images in the same mode (either parallel or cross) from upper and lower surfaces were first unfolded and then concatenated to form a single augmented matrix. PCA was applied on this augmented matrix.

Discriminant analysis and model performance evaluation

CCR = * + * , × 100% (8)
where * + is the number of correctly classified samples and * , is the total number of samples.

The optimal number of latent variables (LVs) was determined by classification error of cross validation with 10-fold venetian blinds. In addition, classification map was also generated to evaluate the performance of developed classification models. The tested hypercube was unfolded such that the three-dimensional information was rearranged in two-dimensional matrix where each row represents the spectrum from each pixel and each column refers to a certain wavelength variable. The obtained model was applied on this two-dimensional matrix to classify each pixel into one category. The obtained prediction matrix was transformed to produce a classification map where each pixel was assigned to a predicted category. than R variety, and young leaf has higher intensity than the older leaves. This is partly because young leaves have lower photosynthetic capacity compared to the matured leaves (Ölçer et al. 2001).

Results and discussion

Spectral feature analysis

The mean reflectance spectra of cross, parallel, and were computed from each calibration and test set of Dataset 1 and are exhibited in Fig. 2. The mean spectra of B and R variety are shown in Fig. 2a and Fig. 2b for calibration set and Test set 1, respectively. It is first noticed that all the cross, parallel and have similar spectral characteristics of the "green plants" [START_REF] Wu | Estimating chlorophyll content from hyperspectral vegetation indices: Modeling and validation[END_REF][START_REF] Zhao | Hyperspectral imaging for determining pigment contents in cucumber leaves in response to angular leaf spot disease[END_REF]). The reflectance is minimum in the blue (around 450 nm) and red (around 670 nm) spectral domains and shows a peak in the green (around 550 nm) wavelength region, indicating that leaves absorb red and blue light and reflect green light. It then demonstrates a sharp edge from 670 nm to 740 nm (the so-called "red edge") before reaching a plateau in the NIR region [START_REF] Filella | The red edge position and shape as indicators of plant chlorophyll content, biomass and hydric status[END_REF]. When

focusing on the spectral difference between the two varieties, it is observed that B variety has slightly higher reflectance in the green region, higher absorption in the red and blue regions, lower reflectance after 740 nm in the calibration set (Fig. 2a). However, consistent differences were not found in the Test set 1 (Fig. 2b). spectra also show a major absorption peak around 670 nm (red), a minor absorption peak at 530 nm (blue) and reflectance peak at 550 nm (green). However, the global reflectance values of have been largely reduced compared to , || and . This is expected because with only a small portion of the signal is selected: the weakly scattered one. Multi-scattered light vibrates in all planes and half of its intensity passes through the analyzer when oriented parallel to polarizer and the other half when oriented perpendicular, yet weakly scattered light retains its initial polarization state and therefore only passes through the analyzer when positioned parallel to polarizer, as described in Section 2.5. In this sense, images obtained when the analyzer was oriented perpendicular to polarizer shows the enhanced information from deeper layers due to the rejection of superficial reflectance and preferentially selecting deeper penetrating light, while the images preserve only the surface information after polarization subtraction. When compared to , || or spectra, the spectra exhibit greater differences between the two varieties and more consistency between the calibration and Test set 1, with the B variety showing slightly higher reflectance values both in the green and red regions.

With respect to spectral difference between young and old plant leaves (Fig. 2 (c) and (d)), it can be noticed that cross reflectance of young leaves is lower than that of old ones in the spectral domain of 400 to 700 nm both for calibration and Test set 1. This reflectance difference is reduced for parallel and spectra. On the other hand, spectra demonstrate an opposite trend with young leaves having higher reflectance in this spectral range. The difference in the spectra is more pronounced compared to the other spectra types, indicating that a marked difference between surface features of young and old leaves due to the combined effect of color and physical structure as observed in the microscopic images in Fig. 1.

Classification modelling of variety discrimination

PLS-DA was applied to build classification models to classify B and R varieties and the results are shown in Table 2. As shown, there is a higher prediction accuracy in Test 2 than Test 1. Comparing model performances, it can be seen that the model developed with spectra outperformed the others, while cross spectra resulted in the worst model performance based on the two test datasets. In detail, the PLS-DA model yielded CCR of 0.750 for Test set 1 and 0.906 for Test set 2, while the CCR of the PLS-DA model were 0.667 and 0.844 for Test set 1 and 2, respectively. This result suggests that the major spectral difference between B and R variety is mostly due to the superficial reflectance of leaves rather than subsurface information. and PLS-DA models were selected due to their better performances and then applied on each pixel of the images to produce prediction maps. To approximate how the selected leaves would appear to humans, their RGB pseudo-color images were produced by the combined images at three wavelengths located at red (670 nm), green (550 nm), and blue (460 nm) wavelengths. The pseudo-color images are displayed in the Fig. 3 and the corresponding prediction maps built from and spectra are shown in Fig. 4a andb, respectively. As shown, no obvious difference between R and B varieties can be observed by visual inspection of the pseudo-color images. R5 seems to present a different vein structure compared to the rest of leaves, which agrees with the microscopic images in Fig. 1. On top of each prediction map, the predicted class for this ROI was achieved by applying the model on its mean spectrum. As seen, among these 8 observations, 7 are correctly classified by using both and PLS-DA models. It should be noted that all PLS-DA models were built with mean spectra and, to create the prediction maps, were applied to the pixel spectra.

Therefore, it is reasonable that there are many incorrect predictions for pixels within one sample. The accuracy of pixel-wise prediction might be improved by spectral pre-processing methods, such as smoothing. For the B variety, a larger portion of pixels were predicted as B instead of R variety. In addition, R4 and R5 prediction maps present mostly yellow pixels (predicted as R), which supports the result from the Table 1 that prediction performance for Test set 2 is better.

Classification modelling of age discrimination

PLS-DA modelling was also used to classify leaves into two growth stages (Old and Young) and the results are exhibited in Table 3. Compared to variety discrimination, it is more accurate to distinguish between these two leaf age stages. Interestingly, the worst performance was observed on the model of with CCR of 0.750 for Test 1 and 0.854 for Test 2, while the best performance was achieved by using spectra with high CCR of 1.000 for Test 1 and 0.970 for Test 2, implying that only surface information is not sufficient to accomplish this task. At the same time, it can be noted that the cross model overall performs better than parallel, especially for the Test 1 where cross achieves CCR of 1.000 while parallel has CCR of 0.800. Contrarily, higher CCR (equivalent to 1.000) is found in the Test 2 by using parallel spectra, while it is 0.917 for cross. These results indicate that deep information captured by cross spectra are crucial in discriminating between leaves of two growth stages. However, superficial information captured by parallel spectra also play a part in explaining the difference between two growth stages, especially when B variety leaves are included (Test 2). As a consequence, when using the combined information from subsurface and surface of leaf, spectra (the sum of multi-scatter and weakly scattered light) produces the best performance in classification.

Likewise, the best two models (cross and ) were employed to generate classification maps of the 8 aforementioned observations and respectively displayed in Fig. 4c andd. As observed, all the 8 observations are correctly classified by applying both PLS-DA models on the mean spectra. Better performance of is confirmed by prediction maps: R1-3 images have large areas wrongly predicted as Young class using the cross model. It is also noted that vein structure is highlighted in the prediction maps via predicting vein pixels as the Old class.

Dataset 2: disease detection

Spectral feature analysis

Mean spectra of each class from healthy and contaminated leaves are shown in Fig. 5a and b for calibration and test sets, respectively. There are obvious reflectance value differences between different types. Compared to healthy leaves, cross, parallel and spectra of yellow spot demonstrate higher reflectance in the visible spectral range with a broad reflectance peak observed around 550 to 600 nm and narrow absorption peak at 670 nm. The PM infected leaves share similar spectral shape as healthy leaves, but with higher reflectance which is probably due to the white color of pustules. The SLS infected leaves have distinctive spectral difference with the rest of spectra: the green peak around 550 nm is barely observed and the sharp shoulder of red edge is lost. With respect to spectra, yellow and SLS infected leaves show no resolved absorption peaks, while healthy and PM infected leaves demonstrate absorption peak at 670 nm.

Unsupervised PCA exploration

The upper and lower surfaces of a contaminated leaf were scanned and PCA was performed on the cross and hypercubes as shown in Fig. 6. Likewise, the RGB pseudocolor images were created by the combined cross and images at three wavelengths of red (670 nm), green (550 nm), and blue (460 nm) and exhibited in Fig. 6a. It should be noted that only the pseudo-color image of the backscattered reflectance ( ) hypercube will appear similar to their natural color in the real world, not cross, parallel or hypercubes. As can be seen, there's some SLS infected dark spots spread out on the upper surface of cross hypercube, while these spots are less visually observed at the corresponding locations of the lower surface. In addition to SLS contamination, two major PM infected areas covered with whitish powdery mycelial growth can be well observed on the upper surface. Interestingly, PM and SLS contaminated regions are overlapped with some part of SLS infected area covered by PM (SLS+PM). images display superficial texture information of the selected leaf. PM spots can be also seen on the upper surface of image, while SLS specks could not be found. It can be seen from Fig. 6a that the upper and lower surfaces of a leaf differ in color and texture as confirmed by cross and images.

Fig. 6b shows the first three score images and loadings of cross images. The first three PCs have explained more than 99% of variance. PC 1 loading implies this PC describes the major spectral difference caused by red-edge with most negative loading at 680 nm and most positive one at 750 nm. Loading values below 720 nm are negative and above positive. Based on Fig. 5, it can be seen that healthy and PM infected leaves exhibit a sharp increase after 680 nm, while SLS infected spectrum increases slowly. In addition, SLS cross spectrum have higher reflectance values than healthy leaf spectrum below 720 nm, and become lower when above 720 nm due to a much smaller rate of increase. Combined with loading values and the mean cross spectra from Fig. 5, it is not difficult to speculate that SLS spots are supposed to present very negative values on the PC1 score images. As expected, SLS infected regions are shown on the upper surface of leaves and their locations correspond well with the RGB pseudo-color images. In addition, it is noticed that SLS infected regions overlapped with PM regions are also revealed. More importantly, SLS spots are also displayed on the lower surface though many of these spots cannot be visually detected in the pseudo-color image, indicating that cross spectra reveal subsurface information from deep layers. It is also observed the shape of the major SLS area on the left of midrib on the upper surface is the same as that on the lower surface. It can also be concluded that SLS first occurs on the upper surface due to bigger infected areas observed on the PC1 score image of upper surface. PC 2 mainly presents the spectral difference between SLS uncovered and covered by PM regions.

As shown in Fig. 5, PM cross spectrum is overall higher than SLS spectrum, the biggest two differences are located around 550 and 720 nm. PC2 loading values are all negative with two valleys evidenced at 550 and 720 nm.

Classification modelling of disease detection

Classification models were developed based on the pixel spectra of the leaf upper surface and their results are shown in Table 4. The best model performance is noticed by using cross spectra with CCR of 0.963 both for cross validation and prediction, followed by using spectra with CCR of 0.948 for cross validation and 0.951 for prediction, respectively.

spectra contribute to the worst model prediction ability, which probably due to the noisy characteristics after pixel subtraction. It is also noted that model built with parallel spectra performs worse than that of spectra. As described in the Section 2.5, cross spectrum equals to half of the multi-scattered light, and parallel spectrum is the sum of half multiscattered and weakly-scattered light. As a consequence, spectrum is the sum of multiscattered and weakly-scattered light, which means the influence of weakly-scattered light is reduced in the spectrum compared to parallel spectrum. Since model outperforms parallel model, it can be indicated that subsurface features are more important than superficial information in detecting disease on sunflower leaves.

Classification maps were subsequently produced by using cross model on the leaf upper surface due to the best performance. RGB pseudo-color images of 4 contaminated leaves are generated on the reflectance image and shown in Fig. 9. It should be noted that Leaf 1 is the same leaf that was used in unsupervised PCA exploration as shown in Fig. 6 and7. PM infected regions can be well observed as white patches on each leaf, while SLS infected region is only visually observed on Leaf 1 based on the pseudo-color images. As can be seen, slightly overestimation problem happens when it comes to predicting SLS infected pixels:

SLS+PM pixels are mostly predicted as SLS class and some nearby pixels without obvious SLS symptom are wrongly predicted as SLS class. This classification model succeeds in predicting PM pixels in Leaf 2, 3 and 4 and the whitish powdery mycelial structures are well presented. However, some pixels belong to veins are misclassified as PM class.

Conclusions

  Discriminant models were constructed by using partial least squares-discriminant analysis (PLS-DA) between the & matrix containing the spectra for calibration, and the corresponding ' matrix containing the belonging identity for each class. It should be noted that Dataset 1 uses mean spectrum of each ROI while Dataset 2 uses pixel spectrum to form & matrix. The performance of each developed model was evaluated by the correct classification rate (CCR), which is expressed according to the following equation[START_REF] Teye | Rapid differentiation of Ghana cocoa beans by FT-NIR spectroscopy coupled with multivariate classification[END_REF]):

  Fig.1ashows the microscopic images of B1, B3, R1 and R5. Visually, B1 has a darker

  Therefore, SLS uncovered region should have high positive values, while influenced by the top PM region should be negative. It is noted that PC2 score images show the visible SLS infected regions on both upper and lower surfaces. Nevertheless, PC3 is more complicated due to different characteristic properties shown on score images. PC3 loading plot has the opposite shape as the PC2 loading, while PC3 loading has both positive and negative values. The upper surface of PC3 highlights the whitish powdery mycelial structure in negative values. Yet the features highlighted in very positive value on both upper and lower surfaces are not straightforward to interpret. To further confirm the aforementioned interpretation, threshold value equals to -0.5 was used to segment all the SLS infected area on cross PC1 score image (Mask 23+ ), threshold value of 0.25 to identify the uncovered SLS infected area on PC2 score image (Mask 454 ), and threshold value of -0.1 to detect all the whitish powdery mycelial structure on PC3 score image (Mask 236 ). Mask of SLS infected region covered by PM (SLS+PM) should have both '1' in Mask 23+ and Mask 236 , while mask of PM infected region is supposed to have '1' in Mask 236 but '0' in Mask 23+ . All the created masks can be seen in Fig. 7. Cross and mean spectra are also shown in Fig. 7. The shapes of SLS and PM spectra ( and ) are similar to those from the mean of calibration set in Fig. 5. When SLS infected region is covered by PM, the mean spectra (SLS+PM) are in the middle between SLS and PM spectra. When it comes to PCA results of hypercubes, PC1 score images highlight vein structure in both upper and lower surfaces. As seen, the surface texture is different between the upper and lower surfaces: the upper surface seems smoother than the lower surface. PC2 and PC3 score images also show little difference between the contaminated and healthy region, yet the overall images are noisy due to pixel subtraction. For a better comparison, PCA scatter plots obtained from and hypercubes are both shown in Fig. 8. It should be noted that each dot from the plot corresponds to a pixel on the upper surface. Pixels extracted from SLS infected, SLS infected region covered by PM (SLS+PM) and PM infected masks are respectively highlighted in black, magenta and red colors. As indicated, SLS and PM infected pixels form distinct clusters on spectra while spectra are unable to obtain separable clusters, indicating that depth information is vital for disease detection on sunflower leaf.

  This work investigated the feasibility and usefulness of an original polarized light hyperspectral imaging setup as a noninvasive technique for sunflower leaf assessment. The proposed polarized-HSI system has advantages compared with conventional HSI, enabling collection and separation of backscattered reflectance into subsurface and surface spectral features. Specifically, cross polarization image presents deep information due to the rejection of superficial reflectance, while the spectrum, measuring weakly scattered light contains mostly superficial information. Based on Dataset 1, it can be concluded that superficial information contributes more in discriminating between B and R varieties. Both surface and subsurface features are equally important in growth stage classification since the best model was obtained from the spectra. With respect to the disease detection on Dataset 2, the classification model performance indicates that subsurface information captured by cross spectrum is the most desired feature in detecting powdery mildew and septoria leaf spot on sunflower leaves. The combination of light polarization and hyperspectral imaging will facilitate the enhancement of the current applications in proximal remote sensing and many other disciplines. Many real-world applications will be investigated by using this proposed polarized-HSI in the future work.Note: FM: first measurement composed of B1-3, R1-5 (8 plants×3 locations×4 ROIs=96 images); SM: second measurement composed of B1-3, R1-5 (8 plants×1 location×4 ROIs=32 images).

Fig. 1 .

 1 Fig. 1. Visualization of microscopic images of B1, B3, R1 and R5 (a); their corresponding texture images (b) and histograms (c) at green channel. Fig. 2. Plot of mean spectra of two varieties for calibration set (a) and Test set 1 (b); of two growth stages for calibration set (c) and Test set 1 (d).

Fig. 3 .

 3 Fig. 3. RGB pseudo-color images of the ROI from B1-3 and R1-5 categories.

Fig. 4 .

 4 Fig. 4. Prediction maps to classify between two varieties by using (a) and (b) spectra; classify between two growth stages by using cross (c) and (d) spectra. On top of each prediction map, the label of each sample is placed on the left side of the equal sign, the predicted class on the mean spectrum is sit on the right side of the equal sign. B class includes B1-3, while R class includes R1-5; Old class includes B1-3 and R1-3, while Young class includes R4-5.

Fig. 5 .

 5 Fig. 5. Plot of mean spectra of heathy leaf, yellow spots, PM and SLS infected pixels for calibration (a) and test set (b).

Fig. 6 .

 6 Fig. 6. Visualization of RGB pseudo-color images from SLS and PM infected sunflower leaf (a); the obtained score images and loadings of PCA conducted on the hypercube of (b) and (c). The explained variance by each PC is indicated in the bracket on top of loading plot.

Fig. 7 .

 7 Fig. 7. Obtained masks from thresholding PCA score images and the plot of mean spectra of SLS, SLS covered by PM (SLS+PM) and PM infected pixels.

Fig. 8 .

 8 Fig. 8. PCA scatter plot obtained from and spectra. Each dot corresponds to a pixel on the upper surface of sunflower leaf. The explained variance by each PC is indicated in the bracket.

Fig. 9 .

 9 Fig. 9. Prediction map to classify SLS, PM, yellow spots and healthy leaf pixels by using cross PLS-DA model.

Fig. 1 .

 1 Fig. 1. Visualization of microscopic images of B1, B3, R1 and R5 (a); their corresponding texture images (b) and histograms at green channel (c).

Fig. 2 .

 2 Fig. 2. Plot of mean spectra of two varieties for calibration set (a) and Test set 1 (b); of two growth stages for calibration set (c) and Test set 1 (d).

Fig. 3 .

 3 Fig. 3. RGB pseudo-color images of the ROI from B1-3 and R1-5 categories.

Fig. 4 .

 4 Fig. 4. Prediction maps to classify between two varieties by using (a) and (b) spectra; classify between two growth stages by using (c) and (d) spectra. On top of each prediction map, the label of each sample is placed on the left side of the equal sign, the predicted class on the mean spectrum is sit on the right side of the equal sign. B class includes B1-3, while R class includes R1-5; Old class includes B1-3 and R1-3, while Young class includes R4-5.

Fig. 5 .

 5 Fig. 5. Plot of mean spectra of heathy leaf, yellow spots, PM and SLS infected pixels for calibration (a) and test set (b).

Fig. 6 .

 6 Fig. 6. Visualization of RGB pseudo-color images from SLS and PM infected sunflower leaf (a); the obtained score images and loadings of PCA conducted on the hypercube of (b) and (c). The explained variance by each PC is indicated in the bracket on top of loading plot.

Fig. 7 .

 7 Fig. 7. Obtained masks from thresholding PCA score images and the plot of mean spectra of SLS, SLS covered by PM (SLS+PM) and PM infected pixels.

Fig. 8 .

 8 Fig. 8. PCA scatter plot obtained from and spectra. Each dot corresponds to a pixel on the upper surface of sunflower leaf. The explained variance by each PC is indicated in the bracket.

Table 1 .

 1 Data partition for classification model development of Dataset 1.

	Objective	Calibration set	Test set 1	Test set 2
	Plant variety discrimination	B1-3 and R1-3 FM	B1-3 and R1-3 SM	R4-5 FM and SM
		(6 × 3 × 4 = 72)	(6 × 1 × 4 = 24)	(2 × 4 × 4 = 32)
	Growth age discrimination	R1-5 FM	R1-5 SM	B1-3 FM and SM
		(5 × 3 × 4 = 60)	(5 × 1 × 4 = 20)	(3 × 4 × 4 = 48)

Table 2 .

 2 Performance of PLS-DA model to classify between two sunflower leaf varieties.

	Methods	LV	Calibration	Cross validation	Test 1	Test2
		10	0.944	0.914	0.667	0.844
	||	10	0.972	0.930	0.708	0.875

Table 3 .

 3 Performance of PLS-DA model to classify between two sunflower leaf growth stages.

	Methods	LV	Calibration	Cross validation	Test 1	Test2
		7	0.933	0.900	1.000	0.917
	||	7	0.933	0.933	0.800	1.000
	R 74	7	0.933	0.933	1.000	0.970
	R 44	8	0.933	0.900	0.750	0.854

Table 4 .

 4 Performance of PLS-DA model to classify between healthy leaf, yellow spots, SLS and PM infected pixels.

	Methods	LV	Calibration	Cross validation	Test
		6	0.963	0.963	0.963
	||	6	0.913	0.921	0.930
	R 74	6	0.948	0.948	0.951
	R 44	7	0.665	0.656	0.656

Acknowledgements

This work was conducted within the OPTIPAG Project supported by the grant ANR-16-CE04-0010 from the French Agence Nationale de la Recherche. The authors would also like to acknowledge China Scholarship Council (CSC) and University College Dublin (UCD) for financial support of this study under CSC-UCD Scheme and the Georges Frêche L'Association, for financial support.

Appendix A

Light of arbitrary polarization can be represented by four numbers known as the Stokes parameters, I, Q, U and V. I refers to the irradiance or the intensity of the light; the parameters Q, U and V represent the extent of horizontal linear, 45 deg linear and circular polarization, respectively [A1,A2].

In polarimetry, the Stokes vector S of a light beam is constructed based on six flux measurements obtained with different polarization analyzers in front of the detector as follows:

Where > = || , ? = , @AB°, DAB°, E and F are the light intensities measured with horizontal linear polarizer, a vertical linear polarizer, a +45° linear polarizer, -45° linear polarizer, a right circular analyzer, and a left circular analyzer in front of detector, respectively.

In traditional reflectance, we work with an arbitrary polarization and we measured the first element I of the Stokes vector. And in accordance with the theory, this first element is equal to the backscattered light which equal to the sum of horizontal linear intensity and vertical linear intensity.


M Duwez

A Valette

L Foroni

Benoit Allenet
email: ballenet@chu-grenoble.fr

Pr Benoît

Implication du préparateur en pharmacie hospitalière dans le déploiement de la conciliation des traitements médicamenteux en France : représentations et engagement des préparateurs

Keywords: pharmacie clinique, conciliation des traitements médicamenteux, bilan médicamenteux optimisé, préparateur en pharmacie hospitalière clinical pharmacy, medication reconciliation, medication history, pharmacy technician

PAGE DE TITRE

Implication du préparateur en pharmacie hospitalière dans le déploiement de la conciliation des traitements médicamenteux en France : représentations et engagement des préparateurs.

Involvement of hospital pharmacy technician for expanding medication reconciliation process in France: actors' willingness and opinions.

Dr Marion Duwez (1,3) ; Annick Valette (2) ; Dr Luc Foroni (1) ; Pr Benoît Allenet (1,3) (1) Pharmacie, CHU Grenoble Alpes, 38700 La Tronche, France (2) Université Grenoble Alpes/CNRS/CERAG, 38000 Grenoble, France (3) Université Grenoble Alpes/CNRS/TIMC -IMAG UMR5525/Themas, 38700 La Tronche, France La conciliation des traitements médicamenteux (CTM) représente le socle initial des activités de pharmacie clinique telles que décrites dans le modèle proposé par la Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC) [START_REF]SFPC -Définition de la pharmacie clinique[END_REF]. Il s'agit, lors d'une nouvelle prescription, de prendre en compte tous les médicaments pris et à prendre par le patient [START_REF]Conciliation médicamenteuse -Prévenir et intercepter les erreurs[END_REF]. Ce processus favorise la transmission d'informations complètes et exactes aux points de transition (admission, sortie, transferts). La première étape consiste à réaliser une liste exhaustive et complète de tous les médicaments, après avoir exploité diverses sources d'information.

Cette liste représente le bilan médicamenteux optimisé (BMO) et peut être réalisée par un préparateur en pharmacie hospitalière (PPH) [START_REF] Has | Mettre en oeuvre la conciliation des traitements médicamenteux en établissement de santé. Sécuriser la prise en charge médicamenteuse du patient lors de son parcours de soins[END_REF].

Par conséquent, la CTM contribue à la maîtrise des dépenses de santé par la diminution des coûts associés à la iatrogénie médicamenteuse [START_REF]L'enquête nationale sur les événements indésirables liés aux soins (ENEIS)[END_REF]. Elle entre pleinement dans les objectifs emblématiques du volet « médicament » du CAQES (Contrat d'Amélioration de la Qualité et de l'Efficience des Soins), depuis janvier 2018. L'intérêt est donc dans la sécurisation du parcours de soins du patient mais aussi lié à un enjeu de santé publique. Les erreurs médicamenteuses n'ont pas toutes la même gravité, mais 4 études montrent que respectivement 5,6 %, 5,7 %, 6,3 % et 11,7 % des erreurs médicamenteuses interceptées par la CTM auraient pu avoir des conséquences majeures, critiques ou catastrophiques pour les patients [START_REF] Cornish | Unintended Discrepancies at the Time of Hospital Admission[END_REF][START_REF] Dufay | The Clinical Impact of Medication Reconciliation on Admission to a French Hospital. A Prospective Observational Study[END_REF][START_REF] Gleason | Results of the Medication at Transition and Clinical Handoffs (MATCH) Study. An Analysis of Medication Reconciliation Errors and Risk Factors at Hospital Admission[END_REF][START_REF] Pippins | Classifying and Predicting Errors of Inpatient Medication Reconciliation[END_REF]. Plus récemment, l'étude américaine « MARQUIS » a évalué le retour sur investissement de la CTM dans les pratiques hospitalières et a montré que les économies réalisées étaient remarquables dans le sens d'un bénéfice pour la collectivité. Le coût moyen d'une erreur médicamenteuse grave interceptée était de 4 655 $, représentant une économie totale de 2 199 488 $ pour tous les établissements de l'étude [START_REF]A Guide for Medication Reconciliation Quality Improvement[END_REF].

Cependant, la problématique reste de devoir déployer les activités de pharmacie clinique et la CTM, notamment dans les établissements de santé français, sans augmenter les ressources humaines disponibles. En ce sens, le PPH pourrait être une ressource intéressante pour le déploiement de la CTM en France, si l'on se réfère aux publications internationales récentes sur les activités de pharmacie clinique déléguées aux PPH et les retours d'expérience correspondant.

2) Contexte national et international du déploiement de la conciliation des traitements médicamenteux

Le déploiement de la CTM est ancré dans un contexte international via l'initiative « High 5s » de l'Organisation Mondiale de la Santé lancée en 2006, qui a donné naissance au projet « Med'Rec » : il s'agit de mettre en oeuvre et d'évaluer un protocole opérationnel standardisé de CTM au sein des établissements de santé, pour améliorer la sécurité des patients en interceptant les erreurs médicamenteuses [START_REF]The High 5s Project[END_REF]. En France, l'expérience « Med'Rec », coordonnée par la Haute Autorité de Santé (HAS), a été réalisée durant 5 ans dans 9 établissements volontaires, dont le Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (CHUGA) [START_REF]Rapport d'expérimentation sur la mise en oeuvre de la conciliation des traitements médicamenteux par neuf établissements de santé français[END_REF]. Les résultats de cette expérimentation ont montré que la formalisation et la validation du BMO semblaient devoir relever du rôle du pharmacien. Notons que seuls le Centre Hospitalier de Lunéville et les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg ont indiqué le PPH comme « acteur impliqué dans le processus de conciliation », sans plus de précision concernant son rôle. Dans les enseignements du projet, les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg soulignent que la « construction du BMO pourrait être portée en première ligne par les préparateurs en pharmacie » et que cette approche « permettrait de développer une synergie cout-efficacité entre le pharmacien et le préparateur ». Ils ont réalisé ultérieurement une expérience s'inspirant du modèle canadien, le projet « CONCIMED » [START_REF] Concimed | Guide pratique pour développer en établissement de santé la conciliation médicamenteuse associant pharmacien et préparateur en pharmacie[END_REF][START_REF] Concimed | Bilan médicamenteux optimisé, guide pratique à l'intention des préparateurs en pharmacie[END_REF]. Au niveau international, une synthèse des données des pays participants a été réalisée et montre que seuls les Etats-Unis et le Canada indiquent avoir impliqué les PPH dans le cadre de ce projet « Med'Rec ».

3) Rôle du PPH dans la conciliation des traitements médicamenteux

Quelle est la place du PPH dans ce système d'action ? Le répertoire des métiers de la fonction publique hospitalière décrit plus précisément les activités principales du PPH et compétences attendues dont conseiller le patient et son entourage dans le cadre du projet personnalisé du patient, analyser les prescriptions, les demandes de médicaments ou de produits ou les ordonnances» [START_REF][END_REF] . La fiche métier du ministère des solidarités et de la santé précise que le PPH est « rigoureux et méthodique, il connaît parfaitement les médicaments et leur usage » et que « sans se substituer au médecin ou au pharmacien, le préparateur doit savoir répondre aux inquiétudes, expliquer et rassurer » le patient [START_REF] Buck | Medication reconciliation and prescribing reviews by pharmacy technicians in a geriatric ward[END_REF].

Ainsi, il semble que le PPH puisse être un acteur légitime dans le processus de CTM en France.

En outre, de nombreuses publications internationales récentes décrivent l'implication du préparateur dans la CTM, en particulier concernant l'étape du BMO (17-50). Au Canada, plusieurs centres hospitaliers ont confié aux assistants techniques en pharmacie (préparateurs en pharmacie) la réalisation du BMO, puisque ces professionnels de santé ont une bonne connaissance des médicaments (noms, classes et reconnaissance visuelle) [START_REF] Michels | Program using pharmacy technicians to obtain medication histories[END_REF][START_REF] Chan | Medication reconciliation in pediatric cardiology performed by a pharmacy technician: a prospective cohort comparison study[END_REF][START_REF] Johnston | Best possible medication history in the emergency department: comparing pharmacy technicians and pharmacists[END_REF][START_REF] Leung | Best possible medication history for hemodialysis patients obtained by a pharmacy technician[END_REF][START_REF] Remtulla | Best possible medication history by a pharmacy technician at a tertiary care hospital[END_REF]. Des études danoises et hollandaises ont d'ailleurs montré que le BMO obtenu par le préparateur était plus complet que celui obtenu par le médecin [START_REF] Van Den Bemt | High 5s Study Group. Effect of medication reconciliation on unintentional medication discrepancies in acute hospital admissions of elderly adults: a multicenter study[END_REF][START_REF] Van Den Bemt | Medication reconciliation performed by pharmacy technicians at the time of preoperative screening[END_REF][START_REF] Henriksen | Medication histories by pharmacy technicians and physicians in an emergency department[END_REF]. Cinq études américaines soulignent également la précision du BMO réalisé par le préparateur comparé aux infirmiers [START_REF] Kramer | A quantitative evaluation of medication histories and reconciliation by discipline[END_REF][START_REF] Hart | A program using pharmacy technicians to collect medication histories in the emergency department[END_REF][START_REF] Smith | Pharmacy-based medication reconciliation program utilizing pharmacists and technicians: a process improvement initiative[END_REF][START_REF] Michels | Program using pharmacy technicians to obtain medication histories[END_REF][START_REF] Gardella | Improving medication safety with accurate preadmission medication lists and postdischarge education[END_REF]. D'autres études ont montré que des PPH bien formés peuvent recueillir le BMO aussi efficacement que le pharmacien [START_REF] Smith | Pharmacy-based medication reconciliation program utilizing pharmacists and technicians: a process improvement initiative[END_REF][START_REF] Johnston | Best possible medication history in the emergency department: comparing pharmacy technicians and pharmacists[END_REF][START_REF] Remtulla | Best possible medication history by a pharmacy technician at a tertiary care hospital[END_REF][START_REF] Knight | Pharmacy technicians obtaining medication histories within the emergency department[END_REF]. Cela permet aux pharmaciens de recentrer leur activité pour apporter une véritable contribution en tant qu'experts du médicament dans les soins pharmaceutiques.

A contrario, les expériences de déploiement des activités de pharmacie clinique et de CTM impliquant des PPH en France sont peu documentées. Prenons l'exemple du projet « CONCIMED » des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg [START_REF] Concimed | Guide pratique pour développer en établissement de santé la conciliation médicamenteuse associant pharmacien et préparateur en pharmacie[END_REF][START_REF] Concimed | Bilan médicamenteux optimisé, guide pratique à l'intention des préparateurs en pharmacie[END_REF] Tableau 1 : Résultats de l'Etape 1, regroupés par thématique, de la présentation des activités de pharmacie clinique et de conciliation des traitements médicamenteux aux préparateurs de la pharmacie du Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes, en avril 2017.

LEGENDES DES FIGURES

Results of Step 1, by thematics, of the meeting presentation of clinical pharmacy activities and medicacion reconciliation to pharmacy technicians of Grenoble University

INTRODUCTION 1 )

 1 Pharmacie clinique et conciliation des traitements médicamenteux : définitions et enjeux L'optimisation et la sécurisation du parcours de soins du patient sont une des priorités mises en avant par la loi de modernisation de notre système de santé promulguée en janvier 2016(1). Les activités de pharmacie clinique sont une ressource « clé » dans ce processus et sont ancrées dans une coopération « hôpital-ville ». La pharmacie clinique, est un domaine de la pharmacie visant à sécuriser et optimiser la prise en charge thérapeutique du patient et se compose de méthodes et d'outils validés au niveau national et international.

4 ) 2 ) 23 TABLEAU 2 :

 42232 . Dans le cadre des « Parcours de soins de la Personne âgée d'Alsace », 3 mois d'expérimentation ont été réalisés dans des services de court séjour gériatrique et ont abouti à la rédaction d'un guide pratique d'aide au déploiement de la CTM associant pharmacien et PPH, ainsi qu'un guide spécifiquement destiné au préparateur concernant le BMO. Dans ce modèle, le préparateur se voit confier la réalisation du BMO, avec une analyse pharmaceutique de niveau 1(51). La validation de ce BMO et l'analyse des divergences sont réalisées par le pharmacien, car ces étapes relèvent du jugement clinique. Selon les auteurs, les activités en lien avec le BMO pouvant être réalisées par le PPH sont en adéquation avec les compétences acquises au cours des modules « Pharmacologie » et « Communication » de la formation de PPH. Objectifs de l'étude Les objectifs de ce travail étaient : 1) d'évaluer les représentations et l'engagement des préparateurs à participer à un projet de déploiement de la CTM, 2) d'évaluer dans quelle mesure le PPH peut s'approprier les activités de pharmacie clinique, notamment la CTM et vérifier si la notion de « pharmacie clinique » fait sens pour lui, 3) d'identifier les leviers et les freins du projet du point de vue des PPH, en fonction de leurs représentations, leurs compétences et leur organisation de travail. MATERIELS ET METHODES En avril 2017, une étude de terrain a été effectuée auprès des pharmacies à usage intérieur (PUI) du groupement hospitalier de territoire (GHT) Alpes Dauphiné. Une présentation de la pharmacie clinique et de la CTM a été réalisée au sein de la PUI du CHUGA, au cours de la réunion technique hebdomadaire, afin d'évaluer si les notions de « pharmacie clinique » et de CTM faisaient sens pour les PPH. Au cours de cette réunion d'une heure, il a été demandé aux PPH présents de répondre à un questionnaire anonyme afin de recueillir leurs perceptions de ce qu'est la pharmacie clinique, si le PPH a sa place dans ces activités et si les personnes interrogées souhaitaient être impliquées à titre personnel dans un projet de CTM. Le Tableau 1 présente l'organisation chronologique de cette réunion. Des entretiens semi-directifs ont été réalisés par un interne en pharmacie sur 5 demijournées, auprès des PPH des différentes PUI des établissements du GHT ayant répondu favorablement au projet d'étude. Les personnes interrogées ont été sélectionnées de manière à couvrir l'ensemble des établissements participants. Un guide d'entretien, élaboré au préalable, était centré sur les thématiques relatives à la connaissance de la pharmacie clinique et de la CTM, les représentations et les compétences du PPH et l'organisation de son travail. Les formations (modules de formation continue, diplômes universitaires) et les parcours professionnels (expérience hospitalière, officinale) des PPH ont également été relevés. Les données recueillies ont été traitées selon un processus d'analyse thématique, puis comparées pour chaque entretien. Cette méthode qualitative de recueil de données a permis d'évaluer la volonté des participants, mais également les leviers et freins du projet. RESULTATS Au total, les pharmaciens de 5 établissements du GHT ont répondu favorablement à ce projet et ont accepté d'être rencontrés dans leurs établissements. Deux établissements ont refusé de participer, par manque de temps ou parce qu'ils étaient mobilisés par d'autres projets. Deux établissements n'ont pas donné de réponse. L'ensemble des pharmaciens rencontrés était favorable à l'implication des PPH dans le déploiement des activités de pharmacie clinique et souhaitait leur proposer des formations adaptées aux divers projets, dont la CTM. 1) Présentation de la pharmacie clinique et de la CTM au cours de la réunion technique hebdomadaire du CHUGA Au total, 14 PPH ont participé à la présentation des activités de pharmacie clinique et de CTM, au cours de la réunion technique hebdomadaire de la PUI du CHUGA. Lors de l'Etape 1, 11 mots sur 42 étaient plutôt « inattendus » et ne correspondaient pas au domaine de la « pharmacie clinique ». Ces mots ont pu être regroupés par thématique (Tableau 2). Tous les participants ont estimé que le PPH avait sa place dans les activités de pharmacie clinique, dont la CTM, après leur avoir défini et présenté l'activité. Les PPH recherchaient une coopération pluri-professionnelle, notamment avec le pharmacien. Ils souhaitaient se rapprocher du patient et entretenir leurs connaissances pharmaceutiques. La pharmacie clinique, via la CTM, représentait pour eux une perspective d'évolution du métier de PPH. Deux PPH n'étaient pas intéressés à titre personnel, sans expliquer leurs raisons. Entretiens semi-directifs réalisés auprès des PPH du GHT Au total, 12 PPH ont pu être rencontrés dans les 5 établissements participants du GHT. Ces PPH avaient une expérience hospitalière moyenne de 10 ans (1-18ans) et un poste polyvalent dans 58% des cas (n=7). Pour la majorité d'entre eux, la « pharmacie clinique » était une notion abstraite. Cette notion leur était familière lorsqu'ils en avaient entendu parler au cours de leur formation d'un an menant au diplôme de PPH, ou lorsqu'ils travaillaient en collaboration avec un pharmacien formé et impliqué dans les activités de pharmacie clinique. La définition propre du terme restait assez peu maitrisée, bien que la démarche clinique était cependant déjà engagée dans leurs tâches pour certains d'entre eux (adaptation de la galénique du médicament, vérification de la posologie, etc.). Après qu'une définition leur a été donnée, la majorité des préparateurs (n=11/12) ont estimé que le PPH avait parfaitement sa place dans les activités de pharmacie clinique et dans le processus de CTM, en tant que membre à part entière de l'équipe pharmaceutique. 83% ont estimé posséder les connaissances pharmacologiques théoriques nécessaires, cherchant à les entretenir par des « staffs » réguliers et étaient en demande de formations complémentaires concernant la mise en pratique de ces connaissances. 75% des PPH ont souligné l'importance de leur présence dans les unités de soins, dans la mesure où il s'agissait d'une première étape indispensable pour appréhender la notion de « pharmacie clinique ». De plus, la présence en unité de soins et le « contact patient » étaient bien souvent définis par les PPH comme un aboutissement de leur activité (« mettre un nom sur un visage », « ne pas faire un pilulier pour dire de faire un pilulier »). Les PPH ont tous indiqué qu'il était indispensable d'avoir un pharmacien disponible et accessible pour déployer ce type de projet. La Figure 1 synthétise les leviers et freins identifiés concernant les représentations, les compétences et l'organisation du travail lors des entretiens semi-directifs. Les variables explicatives identifiées étaient : individuelles (formations, expériences professionnelles, etc.), la localisation et le type de poste (spécialisé ou polyvalent), l'encadrement pharmaceutique du poste (disponibilité du pharmacien, culture « pharmacie clinique » du pharmacien), la taille de l'établissement. L'âge, le sexe, la localisation ou le type d'activité de l'établissement ne semblaient pas être différenciant. Les représentations individuelles concernaient la perception des notions de « pharmacie clinique » et de CTM et la légitimité de la place du PPH. Concernant les notions de « pharmacie clinique » et de CTM, ces représentations étaient plutôt un levier (n=8) au projet de déploiement des activités de pharmacie clinique, souvent perçues par les PPH comme une opportunité de développer le contact avec les unités de soins et de se « rapprocher » du patient. Les variables explicatives étaient la proximité physique du poste aux unités de soins, la formation théorique récente du préparateur, une formation dans le domaine de la pharmacie clinique, la formation préparant au diplôme de PPH, une expérience officinale positive, un pharmacien encadrant disponible et/ou imprégné d'une culture « pharmacie clinique » par le biais de formations spécialisées. Ces représentations étaient un frein (n=4) lorsque la notion de « pharmacie clinique » ne faisait pas sens pour le préparateur, ceci pouvant s'expliquer par une expérience officinale négative, ou le manque d'expérience officinale (« contact patient »), le poste trop spécialisé et très éloigné des unités de soins (aussi bien physiquement que par le type d'activité pratiquée). Prenons le cas d'un poste « approvisionnement » des médicaments de la pharmacie centrale du CHUGA, le contact avec les unités de soins est rare et l'exercice de l'activité se fait très à distance des unités de soins (taille de l'établissement conséquente et locaux distants). La place du PPH était perçue comme légitime (n=11) par les personnes interrogées, ce qui représente un levier. Ceci s'explique par la formation pharmaceutique reçue lors de la formation pour l'obtention du brevet de préparateur en pharmacie, qui leurs octroie des connaissances théoriques pharmaceutiques, renforcées par la préparation au diplôme de PPH pour une partie d'entre eux. Un seul PPH a indiqué que le préparateur n'a pas sa place dans les activités de pharmacie clinique car, selon lui, « cela n'est pas légal ». Les représentations pouvaient parfois être contaminées par l'effet « appartenance à un groupe ». Cet effet a été identifiée dans le groupe « approvisionnement et distribution des médicaments de la PUI du CHUGA » et concernait 4 des 12 préparateurs. Ces représentations soulignaient plutôt un frein. Cela est probablement dû au fait que le groupe était composé de préparateurs dont les postes sont spécialisés et éloignés des unités de soins, se représentant mal ce que peut être l'activité de pharmacie clinique et donc l'intérêt d'impliquer un préparateur dans ce processus. L'encadrement par des pharmaciens non cliniciens dans la majorité des cas ne permettait pas de véhiculer la culture « pharmacie clinique ». Les compétences et connaissances à titre individuel concernaient la communication, l'empathie, ou encore les connaissances pharmacologiques par exemple. Elles représentaient majoritairement un levier pour notre étude (n=8) et s'expliquent par les formations complémentaires au brevet de préparateur (diplôme de PPH, formation théorique en pharmacie clinique) et l'expérience professionnelle (notamment officinale) qui ont permis d'approfondir les connaissances fondamentales en pharmacie et de les mettre en pratique régulièrement. Elles devenaient un frein (n=4) lorsque le PPH pensait ne pas posséder les connaissances et qualités suffisantes pour pratiquer les activités de pharmacie clinique, par manque de pratique. Ceci peut être expliqué par la formation restreinte au brevet de préparateur en pharmacie, le manque d'expérience professionnelle (notamment en officine) ; la perception qu'à le préparateur de lui-même concernant ses capacités à exercer la pharmacie clinique, à mettre en perspective de ses représentations de ce qu'est la pharmacie clinique (exemple : « je suis trop émotive pour rencontrer le patient ») ; le poste « mécanique » qui ne permet pas d'entretenir les connaissances : prenons l'exemple d'un préparateur dédié à la préparation des caisses de médicaments au niveau du robot de la pharmacie. Les compétences et connaissances collectives des PPH liées à leur formation commune menant à l'acquisition du brevet de préparateur en pharmacie étaient globalement jugées insuffisantes par les PPH rencontrés, si elles n'avaient pas été complétées par la formation menant au diplôme de PPH ou d'autres formations spécifiques. Les PPH estimant posséder des connaissances pharmaceutiques approfondies leur permettant d'ores et déjà d'exercer un jugement clinique, sous la responsabilité du pharmacien, étaient notamment ceux ayant suivi une formation spécifique dans le domaine de la pharmacie clinique. L'organisation du travail correspondait au temps de travail, à l'encadrement pharmaceutique, à l'organisation spatiale et à la relation avec les unités de soins (US). Le temps de travail représentait un frein majeur dans le déploiement des activités de pharmacie clinique au sein du GHT. En effet, l'ensemble des 12 PPH ont indiqué ne pas pouvoir envisager une implication dans le domaine de la pharmacie clinique dans les conditions actuelles de temps d'exercice de leurs fonctions. Ce frein apparaissait quel que soit l'individu rencontré, son type d'établissement ou encore son poste. Une optimisation de l'organisation du travail (notamment au regard des tâches à faible valeur ajoutée) donnerait la possibilité de conserver les activités actuelles tout en ajoutant des activités plus « cliniques ». L'encadrement physique effectif de proximité des PPH par un pharmacien, d'autant plus s'il s'agissait d'un pharmacien clinicien, était un levier (n=9) au déploiement de la pharmacie clinique et de la CTM. Prenons l'exemple d'un poste au niveau de l'antenne pharmaceutique du CHUGA, localisé dans les unités de soins, encadré par 2 pharmaciens cliniciens, 3 internes en pharmacie, et 4 externes en pharmacie qui interagissent en permanence avec le PPH. La proximité du lieu de travail du PPH et du pharmacien (bureaux voisins) était corrélée à un encadrement effectif physique du PPH : cette configuration était retrouvée dans l'ensemble des établissements de petite taille visités et favorisait la communication entre préparateurs et pharmaciens concernant les problématiques pharmaceutiques rencontrées au quotidien. Un défaut d'encadrement pharmaceutique physique et le manque de disponibilité du pharmacien représentaient alors un frein. Une relation permanente et de proximité avec les équipes des unités de soins et le patient représentait un levier majeur à notre projet. Cette relation était clairement définie par le type de poste qu'exerçait le PPH et sa proximité physique aux unités de soins : cette proximité était d'autant plus importante dans les établissements de petite taille et pour les postes déployés dans les unités de soins concernant le CHUGA (exemple de l'antenne pharmaceutique). DISCUSSION L'ensemble des résultats de notre étude conforte l'idée que le PPH est un acteur à part entière dans le projet de déploiement des activités de pharmacie clinique en France, dont le rôle précis reste encore à formaliser, notamment dans la CTM. La majorité des préparateurs (n=11/12) ont estimé que le PPH avait parfaitement sa place dans les activités de pharmacie clinique, La définition claire et précise du rôle du préparateur dans ce projet doit tenir compte de l'importance du jugement clinique attendu sur chaque type d'activité : l'Australie s'est clairement positionnée sur la question et réserve l'entretien pharmaceutique du patient au pharmacien, dans le cadre de la réalisation du BMO(52). Ce travail présente un certain nombre de limites méthodologiques liées au choix de la méthode de recueil et d'analyse des données. Les entretiens ont été conduits par un interne en pharmacie qui pouvait connaître certaines des personnes interrogées, ce qui constitue un biais d'information potentiel. La taille de l'échantillon est faible. Les entretiens semi-directifs mettent en lumière des données déclaratives et non des faits. Cependant, à notre connaissance, il s'agit de la seule étude française évaluant la volonté d'implication du PPH dans le déploiement de la CTM. Notre étude montre que le PPH lui-même considère qu'il a sa place dans les activités de pharmacie clinique en général, bien que cette notion ne lui soit pas toujours familière à l'origine, car elle représente une vraie perspective d'évolution du métier et une revalorisation de ses activités. Les résistances psychologiques semblent négligeables et sont souvent liées au fait que la personne interrogée se représente mal les enjeux de la CTM via la pharmacie clinique. En effet, les 2 préparateurs qui n'étaient pas intéressés à titre personnel lors de la présentation en réunion technique hebdomadaire avaient des représentations éloignées de la réalité concernant ce qu'est la pharmacie clinique avant qu'on la leur présente, ce qui pourrait expliquer le souhait de ne pas vouloir s'impliquer dans un tel projet. Le parcours officinal ne semblait pas corrélé à la volonté de s'impliquer dans les activités de pharmacie clinique mais contribuait fortement au développement et à la consolidation des connaissances pharmaceutiques du PPH, lui permettant de se projeter en tant qu'acteur. En synthèse, la Figure 2 illustre les principaux leviers d'action identifiés, selon leurs impacts et leurs délais de mise en place. L'entretien des connaissances pharmaceutiques fondamentales en parallèle d'une formation plus spécifique de pharmacie clinique et de CTM est indispensable et très demandé par les PPH, notamment ceux ayant des postes plus « mécaniques » et « logistiques ». Ceci peut être réalisé au cours de « staffs » dédiés, utilisant des cas concrets de problématiques rencontrées par les PPH afin d'augmenter le reflexe « clinique » et favoriser le débat. L'identification du pharmacien référent, notamment dans les établissements de grande taille comme le CHUGA, semble être un atout pour le PPH. En effet, un pharmacien accessible et disponible permet de consolider la coopération préexistante entre pharmacien et préparateur et de renforcer la volonté de ce dernier dans la résolution des problématiques pharmaceutiques rencontrées quotidiennement. Instaurer la culture « pharmacie clinique » et la culture « patient » est une étape préalable et indispensable au déploiement de la pharmacie clinique : il est nécessaire que les PPH puissent se représenter ce qu'est la pharmacie clinique, ses enjeux, leur position en tant qu'acteurs et ce que la formation peut leur apporter pour adhérer au projet. Cette culture peut être véhiculée lors des réunions techniques régulières actuellement existantes dans les différentes PUI, et animées par les pharmaciens. Il est nécessaire de repenser l'organisation spatiale : la proximité physique entre le poste du PPH et le pharmacien (mais aussi les unités de soins) permet de faciliter la communication et la coopération dans la résolution de problèmes pharmaceutiques. Le renforcement ou la création d'un lien avec les unités de soins, notamment favorisé par la proximité physique du poste du PPH, semble être un prérequis au déploiement des activités de pharmacie clinique, selon les PPH eux-mêmes : cela représente pour eux un aboutissement de leur activité. Il est cependant nécessaire de trouver un juste milieu entre l'éloignement de la pharmacie centrale et le rapprochement des unités de soins. La formation est un autre élément majeur du projet : peu de PPH sont actuellement formés dans le domaine de la pharmacie clinique, malgré l'existence d'outils validés nationalement comme « FORMA CONCIL® » pour la CTM(53). Les attendus en termes de formations, à l'instar des recommandations développées par la Société Française de Pharmacie Clinique, correspondent à la phase de recueil des données (la phase de synthèse et d'analyse étant de la compétence du pharmacien). Ces compétences sont de deux ordres : connaissances des produits et de leur pharmacologie ; savoir-faire en termes de technique d'entretien, afin d'obtenir les informations pertinentes auprès des différentes sources disponibles. La validation de l'information recueillie par le PPH reste de la responsabilité du Pharmacien. Une évolution de la formation « école » des PPH est nécessaire car insuffisamment portée sur la « relation patient » et la culture « pharmacie clinique ». Ce changement doit être réalisé aussi bien au niveau de la formation conduisant à l'obtention du brevet professionnel qu'au diplôme de PPH. Un tel changement est organisé à long terme et sous-entend une coopération étroite avec les centres de formation agréés. Les Etats-Unis ont déjà engagé cette réflexion et supportent l'évolution du métier de préparateur dans le cadre de la création de certifications appropriées (54). CONCLUSION Ce travail, par l'évaluation des représentations et d'un possible engagement des PPH dans le projet de déploiement de la CTM, s'inscrit dans une politique globale d'amélioration continue de la qualité et de la sécurité des soins du patient. Le PPH, en tant que membre à part entière de l'équipe pharmaceutique, est légitime en tant qu'acteur de ce déploiement et son rôle doit être formalisé en France. Il semble nécessaire de repenser les organisations en fonction des besoins et des ressources : il peut s'avérer indispensable de prendre du recul sur la valeur ajoutée de nos pratiques actuelles, notamment concernant les tâches des fiches de poste des préparateurs et l'organisation du travail, afin de prioriser les activités de pharmacie clinique et la CTM. La mise en place d'un tel projet nécessite d'institutionnaliser la démarche afin d'obtenir un soutien hiérarchique fort. Un plan de communication doit être développé auprès des acteurs : l'information puis la formation des préparateurs permettra la mise en place de phases « test » dans les établissements de santé français, en fonction des ressources et des priorités de chacun. REMERCIEMENTS TABLEAU 1 : DEROULEMENT DE LA REUNION DE PRESENTATION DES ACTIVITES DE PHARMACIE CLINIQUE ET DE CONCILIATION DES TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX AUX PREPARATEURS DE LA PHARMACIE DU CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE GRENOBLE ALPES, EN AVRIL 2017. MEETING PROGRAM FOR PRESENTATION OF CLINICAL PHARMACY ACTIVITIES AND MEDICATION RECONCILIATION TO PHARMACY TECHNICIANS OF GRENOBLE ALPES UNIVERSITY HOSPITAL IN APRIL 2017. ............................................. RESULTATS DE L'ETAPE 1, REGROUPES PAR THEMATIQUE, DE LA PRESENTATION DES ACTIVITES DE PHARMACIE CLINIQUE ET DE CONCILIATION DES TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX AUX PREPARATEURS DE LA PHARMACIE DU CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE GRENOBLE ALPES, EN AVRIL 2017. RESULTS OF STEP 1, BY THEMATICS, OF THE MEETING PRESENTATION OF CLINICAL PHARMACY ACTIVITIES AND MEDICACION RECONCILIATION TO PHARMACY TECHNICIANS OF GRENOBLE UNIVERSITY HOSPITAL IN APRIL 2017. ................................................................................................................................................. 24

FIGURE 1 :

 1 FIGURE 1 : LEVIERS ET FREINS IDENTIFIES LORS DES ENTRETIENS SEMI-STRUCTURES REALISES AUPRES DES 12 PREPARATEURS EN PHARMACIE DU GROUPEMENT HOSPITALIER DE TERRITOIRE ALPES DAUPHINE, EN AVRIL 2017. LEVERS AND BARRIERS DETECTED FROM SEMI-STRUCTURED INTERVIEWS OF THE 12 PHARMACY TECHNICIANS OF ALPES DAUPHINE TERRITORY HOSPITAL GROUP IN APRIL 2017. .................................................

FIGURE 2 :

 2 FIGURE 2 : PRINCIPAUX LEVIERS D'ACTION IDENTIFIES DANS LE PROJET SELON LEUR IMPACT ET LEUR DELAI DE MISE EN PLACE. MAJOR LEVERS OF CHANGE DETECTED FROM THE PROJECT ACCORDING TO THEIR IMPACT AND TIME TO SET UP. ......................................................................................................................................................................

Nous remercions l'ensemble des acteurs de ce projet, notamment les pharmaciens du GHT qui ont accepté de participer à l'étude, et en particulier les préparateurs en pharmacie pour nous avoir permis de les suivre sur le terrain et de s'entretenir avec eux. Nous remercions également l'ensemble de l'équipe Grenoble IAE qui a apporté les compétences et connaissances nécessaires à la réalisation de ce travail.