L Galluccio
email: gallucci@i3s.unice.fr

O Michel

P Comon
email: pcomon@i3s.unice.fr

UNSUPERVISED CLUSTERING ON MULTI-COMPONENT DATASETS: APPLICATIONS ON IMAGES AND ASTROPHYSICS DATA

This paper proposes an original approach to cluster multicomponent data sets with an estimation of the number of clusters. From the construction of a minimal spanning tree with Prim's algorithm and the assumption that the vertices are approximately distributed according to a Poisson distribution, the number of clusters is estimated by thresholding the Prim's trajectory. The corresponding cluster centroids are then computed in order to initialize the Generalized Lloyd's algorithm, also known as K-means, which allows to circumvent initialization problems. Metrics used for measuring similarity between multi-dimensional data points are based on symmetrical divergences. The use of these informational divergences together with the proposed method lead to better results than some other clustering methods in the framework of astrophysical data processing. An application of this method in the multi-spectral imagery domain with a satellite view of Paris is also presented.

INTRODUCTION

Consider a set V of N data points in R L , which we wish to partition into K classes, without prior information (i.e. this is an unsupervised classification).

Each data point (actually a vector in R L ) can be considered as a vertex in a graph. Our study restricts to acyclic totally connected graphs of minimal length : the minimal spanning tree (MST). An easy way to segment the graph is to realize some cuts in the connection graph. The segmentation of the graph in K clusters will lead to remove the K -1 largest connections. This method, based on single linkage clustering, is known to be unstable, mainly when the data contain outliers, or possibly when they are corrupted by noise.

In this communication, we propose to improve the popular generalized Lloyd's algorithm (referred to as K-means) by an automatic initialization of both the number of clusters and corresponding centroids. Various methods have been proposed to estimate the number of clusters present in a dataset, e.g. using statistical criteria like AIC, BIC, MDL, Tibshirani's Gap, or indices such as Calinski & Harabasz's index. Because of space limitation, these criteria will be discussed in a full-length version of the paper. Actually, our approach relies upon Prim's algorithm for constructing MST's. It is proposed to record each iteration characteristics (namely which vertex is connected, and what is the length of the new edge), in order to get an one-dimensional unfolded representation of the underlying data probability density function.

The method will be developed in Section 2.

Furthermore, we address the problem of designing a measure of similarity between two data points. Instead of using the popular Euclidean distance, we propose to define the similarity as a measure of spectral variability between two probability density functions, by the use of informational divergences. New metrics and motivation for resorting to information based similarity measures will be investigated in Section 2. In Section 4, we present some unsupervised clustering results obtained in the frame of two applications : the taxonomic classification of asteroids, and the classification of objects in a multi-spectral satellite image.

AUTOMATIC INITIALIZATION OF POPULAR CLUSTERING METHODS

Minimum Spanning Tree and Prim's Trajectory

Let G = (V, E) be an undirected graph where V is the set of N vertices and E denotes the set of edges. The length of an edge measures the similarity between two vertices, and depends on the choice of the metric. The graphs considered herein are trees, that is, they are connected (i.e. every vertex is connected to at least one other vertex) and acyclic (i.e. there is no loop).

A spanning tree of G is a tree T passing through every vertex of G. The power-weighted length of the tree T is the sum of all edge lengths raised to a power γ ∈ (0, L), denoted by : ∑ e∈T |e| γ . The minimal spanning tree (MST) is the tree which has the minimal length over all spanning trees

L (V ) = min T ∑ e∈T |e| γ
Among algorithms allowing to build a MST, one of the most popular is Prim's algorithm [START_REF] Prim | Shortest connection networks and some generalizations[END_REF], the complexity of which is O(N log N). The Prim's algorithm connects to the partially connected graph at iteration i the closest non connected vertex (in the sense of a given chosen metric). The graph which is determined is acyclic, unique (i.e. independent of the initial point of the construction of the graph) and of minimal length.

Denote g(i) = |e i |, the length of a new edge built at iteration i ; [g(i), i = 1 . . . N] is referred to as Prim's trajectory. Function g allows us to "unfold" the probability density function of points in L dimensions into a one-dimensional function. The latter exhibits some valleys in the neighborhoods of high density : a set of close points is indeed connected thanks to a sequence of successive iterations yielding short segments FIG. 1 -Typical example : (top left) construction of a MST, (bottom) Prim's trajectory and threshold, (top right) extraction of the clusters (Fig. 1). The detection of valleys in the curve hence corresponds to the detection of clusters. It allows to identify the main modes of the probability density function, each mode being associated with a cluster.

The choice of the threshold to be applied to g(i) is an important parameter, since it determines the main modes of the probability density function. In [START_REF] Michel | Unsupervised clustering with MST : Application to asteroïd data[END_REF], Michel et al. have proposed to give the same cluster label to all vertices connected sequentially, as long as the function g(i) stays below the threshold. An empirical solution is proposed in [START_REF] Michel | Unsupervised clustering with MST : Application to asteroïd data[END_REF] for setting the threshold. In this paper, the number of modes and associated centroids are required in our problem, in order to initialize a classical algorithm (e.g. K-means). One possibility is to arbitrarily set the threshold to the standard deviation of the connections ε = std{e i }. Because the detection of modes (or high density regions) is solely based upon finding the centroid of vertices gathered into a valley of Prim's trajectory, the estimation of the threshold does not need to be very precise. For the sake of simplicity, the threshold has been chosen to be constant over the entire Prim's trajectory, but it could vary from one cluster to another.

The question remains to determine the critical number of points which could be considered as a cluster. Actually for a given realization, some vertices can be gathered onto a small neighborhood, even in the case where the theoretical density does not exhibit any local maximum. Alternatively, small clusters may correspond to noise effects and thus may not be relevant. Thus, the number of modes tends to be overestimated.

We propose to estimate automatically the minimum number of points above which one decides that a cluster is detected as a function of the threshold applied on the Prim's trajectory. This estimation is realized in the framework of a Neyman-Pearson approach. For each new connected vertex, a binary hypothesis test is performed. Under the null hypothesis, last connected vertices do not belong to some 'mode' or cluster, and they are spread all over the neighborhood according to a Poisson distribution (see below). Under the alternative, the length of the edge that connects the new vertex FIG. 2 -Left : C k denotes the contour of the support where connected vertices are found. The neighborhood which is considered for finding a vertex that could be connected to v i is shown. In the limit of large N, this latter neighborhood is the half sphere laying on the tangent (hyper)plane to C k (right).

is too small to match with the null hypothesis.

Let v i be the vertex connected at iteration i. Consider an L-dimensional space and a neighborhood of v i hereafter noted B (v i ,ε) ,with characteristic length ε. We suppose that the vertices are approximately distributed according to a Poisson distribution, with rate λ ε L . This is justified, since the latter is the limiting distribution of the binomial. Both λ and B (v i ,ε) will be identified later.

We assume that under the null hypothesis H 0 , the density does not exhibit any mode : the process is homogeneous over its entire support V . Hence we can assess that λ is constant over V . The probability that at least one vertex is found in the neighborhood B (v i ,ε) is given by

F v i (ε) = 1 -e -λ ε L
In the context of the Prim construction of the MST, F v i (ε) can also be considered as the probability to construct an edge of length less than ε when connecting a new vertex to v i . Considering the asymptotic case where N is large, the neighborhood which must be considered here is the half sphere of radius ε, as illustrated on the figure 2.

Let P k,ε be the probability that exactly k vertices are connected with edge lengths less than ε but the next edge built is larger than ε :

P k,ε = 1 -e -λ ε L k e -λ ε L
Suppose that at least k 0 successive connections of length less than the threshold value ε are required for considering that a cluster is detected. Under H 0 , false alarm in the mode detection will arise for any occurrence of more than k 0 successive connections of length less than ε. Therefore, the expression of the false alarm probability is given by

P FA (k 0 , ε) = ∞ ∑ k≥k 0 P k,ε = 1 -e -λ ε L k 0 (1)
In the case where L-dimensional Euclidean spaces are considered, the volume of the half sphere of radius ε is

B L (ε) = 1 2 C L ε L
, where C L stands for the volume of the unit ball in dimension L :

C L = 2π L/2 LΓ(L/2) .
In this framework, under H 0 , consider the radius ε 0 of a sphere covering the set of all vertices ; λ is identified by the set of equations Finally, we get from equations ( 1) and ( 2)

V = C L ε L 0 λ ε L 0 = N =⇒ λ = C L N V (2)
P FA (k 0 , ε) = 1 -e -C L ε L N V k 0
This formula allows to determine the relationship between k 0 (minimum number of vertices that form a cluster) and the threshold value ε in the framework of a Neyman-Pearson approach for cluster detection. Though these calculations were derived under some rough simplifying assumptions, the obtained results are close to what is obtained by numerical simulations, as illustrated in Figure 3 1 . Though the next sections will introduce the usefulness of informational divergences for the clustering problems, and consequently formulate the Prim's trajectory construction in some evidently non-Euclidean space, the previous results will still be applied as approximations. So far, we have no evidence but the quality of our results for accepting these approximations. This will be the matter of a future work.

Choice of metrics

As already pointed out, the distance measure between points plays a key role to characterize their similarity or dissimilarity. In this paper, the physical data that are considered are non-negative (they are homogeneous to a spectral measure), and may therefore be easily understood as behaving like probability densities, up to some scale factor.

Let X = {x 1 , . . . , x L } and Y = {y 1 , . . . , y L } two feature vectors, e.g. corresponding to a pixel in the imagery domain 1 The average size of a false alarm cluster can be shown (this will be published elsewhere) to be expressed as :

< k >= 2 sinh C L 2 N V ε L
or to a reflectance spectrum in astrophysics. The most popular distance used to characterize similarities between two points is the Euclidean distance. Though this metric enjoys usefull properties (symmetry, non-negativity, triangular inequality), it turns out not to be the perfect measure of distance that one can think of to calculate similarities. This distance indeed has the following drawbacks : (i) it increases when the dimension of the data (e.g. number of wavelengths) increases ; (ii) it does not handle cases when spectra contain missing values at some wavelengths, (iii) it gives essentially a spatial distance, and does not take into account the positivity of data. For these reasons, following the works of Chang [START_REF] Chang | An information-theoretic approach to spectral variability, similarity, and discrimination for hyperspectral image analysis[END_REF], we prefer information divergences as measures of similarity.

First, at a given wavelength λ i , each data point is associ- ated with a (positive) normalized quantity : xi = x i / ∑ L j=1 x j . Let X = { x1 , . . . , xL } and Ỹ be defined accordingly. X (resp. Ỹ ) can be interpreted as the probability distribution that a certain amount of information has been captured (measured) at the wavelength λ i .

Next, our goal is now to measure the similarity between these two probability density functions. Using the popular symmetrized Kullback-Leibler divergence [START_REF] Cover | Elements of Information Theory[END_REF] leads to :

d KL (X||Y ) = L ∑ i=1 ( xi -ỹi ) log xi ỹi (3)
It corresponds to the relative entropy of Ỹ with respect to X. This information divergence is widely used in Information Theory, and is strongly related to the Shannon theory (see e.g. [START_REF] Cover | Elements of Information Theory[END_REF]). Alternatively, the symmetrized Rényi divergence of order α (0 < α < 1) can similarly be used as a spectral measure :

d α (X||Y ) = 1 α -1 log L ∑ i=1 xi α ỹi 1-α + log L ∑ i=1 ỹi α xi 1-α (4
) Properties and advantages of the Rényi α-divergence have been detailed by Hero et al. [START_REF] Hero | Applications of Entropic Spanning Graphs[END_REF]. Note that when α tends to 1, the α-divergence (4) converges to the Kullback-Leibler divergence [START_REF] Bus | Phase II of the Small Main-Belt Asteroid Spectroscopic Survey : The Observations[END_REF]. When α = 1/2, the α-divergence matches with the Hellinger affinity d 1/2 (X Y ) or Hellinger distance which is often used to assess how close a probability density is to a reference one. As the Bayes optimal exponential rate of decay of the decision error in a binary test (i.e.'is this spectrum almost identical to this other one ?') involves the α-divergence of order 1/2 [START_REF] Hero | Applications of Entropic Spanning Graphs[END_REF], only the value α = 1/2 will be considered in the following.

These metrics have been used to determine similarity between points in order to form the MST. In the clustering part of our algorithm, we use the K-means algorithm (minimization of the squared error function between the points and the centroids). This classical partitioning algorithm can also be adapted to match the metric used in the construction of the tree [START_REF] Banerjee | Clustering with Bregman Divergences[END_REF]. Nevertheless, in our approach, we have only focused our interest on the initialization of K-means.

IMPLEMENTATION OF MST'S FOR LARGE SETS OF DATA

Suppose that the pairwise distance or affinity between vertices is known. The construction of an MST requires to sort the lengths of all possible edges. This operation requires Comp.sort = O(N log(N)) logical operations (e.g. by using the "quick-sort" algorithm). Thus the overall computational cost is mostly due to the computation of all the distances. This becomes prohibitive for large datasets, since it would lead to a computational burden of Comp.dist = O(L N 2 /2) flops. This is avoided by using a pre-conditionning data driven hierarchical classification tree, which could be learned from a small randomly chosen subset of R data 2 . The latter classification tree allows to identify neighborhoods of each vertex by comparing the vertex coordinates along each of the L dimensions to sets of thresholds. The size of the neighborhood can be set up in such a way that in the average, each neighborhood counts around M vertices. Consequently, the number of pairwise distances that need to be evaluated is of the order of M 2 /2. This algorithm will be discussed in an extended version of this paper, and leads to a maximal computational burden expressed by Comp.dist = O(NL M 2 /2) flops and Comp.sort = O(NM log M). Assuming that M is set such that M 2 ≪ N, the computational load is thus significantly lowered. In the next sections, construction of MST using this algorithm will be referred to as 'Nearest-Neighbor MST'.

RESULTS

The first application deals with the taxonomic classification of asteroids, by using reflectance measures at different wavelengths ; the second application concerns the segmentation of a multi-spectral image of Paris surroundings.

Astrophysical data

Here we report the results obtained on astrophysical data, by comparing several clustering methods. Different similarity measures have been used for constructing Prim's trajectories. In order to provide some comparisons with an alternative existing method, clustering results obtained with the socalled spectral clustering [START_REF] Shi | Normalized cuts and image segmentation[END_REF] approach are given. The spectral clustering algorithm used is that of Ng et al. [START_REF] Ng | On Spectral Clustering : Analysis and an algorithm[END_REF] based on an eigen-decomposition of the normalized Laplacian of the graph. The affinity which is considered in the latter case relies upon a new metric introduced recently by Grishkat et al. [START_REF] Griskschat | Dual rooted-diffusions for clustering and classification on manifolds[END_REF], which uses hitting time of Prim's trajectories rooted at each vertex. Some tests have been realized with symmetrical divergences as similarity measures in the spectral clustering algorithm, and are not reported here. On one hand, they have not been proved to be able to handle non-euclidean cases ; on the other hand, the results obtained were not better than those reported in table 1. Note that this algorithm will not be detailed here, as it is only mentioned for providing a comparison to the one proposed in this paper.

The asteroid data are reflectances measured at different wavelengths, from which a mineralogic classification of the asteroid is seeked. More details on the physics underlying the classification problems are in [START_REF] Michel | Unsupervised clustering with MST : Application to asteroïd data[END_REF].

The Small Main Belt Asteroid Spectroscopic Survey phase II (SMASSII) contains spectra of 1341 asteroids recorded in the band 0.44 and 0.92 µm. It has been used as a reference for the Bus and Binzel taxonomy [START_REF] Bus | Phase II of the Small Main-Belt Asteroid Spectroscopic Survey : The Observations[END_REF]. To make a fair comparison with the supervised classification method 2 The hierarchical tree requires O(LR log R) logical operations.

proposed on this survey [START_REF] Warell | Asteroid taxonomic classification in the Gaia photometric system[END_REF], we kept only spectra which do not contain missing values ; hence the survey reduces to 1329 asteroids spectra.

A cluster C will be associated with the taxonomic class Tax (defined by Bus and Binzel) which has the largest overlapp with C. Let us define some variables : N C represents the cardinal of C, N Tax the cardinal of Tax and N inter the cardinal of the intersection of C and Tax.

A clustering validity index is defined as Score = N inter /N Tax . Score characterizes the ratio of asteroids belonging to a taxonomic class and that are correctly labeled. [START_REF] Ng | On Spectral Clustering : Analysis and an algorithm[END_REF] 878/1329 = 66,06% Spectral Clustering (Dual Rooted Hitting Time) [START_REF] Griskschat | Dual rooted-diffusions for clustering and classification on manifolds[END_REF] 913/1329 = 68,69 % K-Nearest Neighbor [START_REF] Warell | Asteroid taxonomic classification in the Gaia photometric system[END_REF] 777/1329 = 58,46 % K-means (randomly initialized) 773/1329 = 58,16%

TAB. 1 -Synthesis of results obtained on SMASSII From the table 1, we see that properly initialized Kmeans used simultaneously with informational divergence based affinity measures outperforms previously proposed approaches.

Multi-spectral image of Paris

In this experiment, 4 (512× 512) images of the same scene are available ; each image is recorded from a device operating at a different wavelength (more precisely, around a different wavelength). The affinity measure is based upon the Kullback-Leibler divergence between the (4-points) spectra associated to each pixel. Image registration problems are not tackled here, and it is supposed that the images are perfectly registered. Figure 4 illustrates this. The proposed algorithm (Prim based initializing of K-means clustering method) is tested on this multi-spectral image, where each vertex is nothing but a 4-points spectrum. For avoiding to deal with 512 2 vertices, the Nearest Neighbor MST algorithm depicted in section 3 is applied to an image which has been subsampled by a factor of 4. Figure 5 shows the obtained re-FIG. 4 -Multi-spectral image of Paris composed by multicomponents sults : 8 clusters are identified, from which 3 are easy to understand. Cluster 2 contains the pixels that are characteristic from trees and grass regions. Therefore, one can recognize recreation areas and natural parks in Paris surroundings (Boulogne, Vincennes). Cluster 3 exhibits the 'water ar-eas' in Paris, and the Seine river together with some known ponds is easily extracted. Cluster 4 is clearly associated with roads, asphalt and concrete. Other clusters cannot be fairly interpreted without cross analysing our results with e.g. pollution imaging or gas detection systems. This very rough unsupervised approach leads to think that the proposed method is very promising. Note that a similar approach using Euclidean distances was tested and led to gather 'water pixels' and 'green pixels' as belonging to the same cluster.

CONCLUSION AND FUTURE WORKS

In this paper, we have proposed an original approach for clustering multi-dimensional data. The method is based on the estimation of the number of clusters from the construc-tion of a minimum spanning tree, in order to provide the initialization parameters of classical K-means algorithm. New criteria are derived for setting the false alarm rate (power) of a test over the Prim's trajectory associated with a MST built over the set of data. We assumed that the vertices are distributed according to a Poisson distribution, in the absence of additional information. Should prior information be available, this reasoning could be extended to other distributions. The usefulness of the information divergence based affinity measure is illustrated throughout many examples taken from astrophysical field or multi-spectral image analysis. In this paper, the threshold value is constant along the Prim's trajectory. We can think of setting up a variable threshold as a function of connected segments.

Some improvement in the understanding of the behavior of Prim's trajectory for vertex distributions exhibiting different modes are under study, and will allow to define clusters and labels directly from the MST, without resorting to e.g. K-means. In the case of hyper-spectral images, the proposed method will also require to be developed onto some lower dimensional subspace. Dimension reduction and its relationship to spectral clustering methods applied to graphs using information divergence or MST-based distances must be investigated [START_REF] Belkin | Laplacian eigenmaps for dimensionality reduction and data representation[END_REF].

FIG. 3 -

 3 FIG. 3 -Upper plot : k 0 = f (ε) for P FA = 0.05 ; Lower plot : Average size of false alarm detected cluster from sets of uniformly distributed vertices over [0, 1] 2 , and N = 128, 256, 512, 1024 vertices respectively. Theoretical curve (red) and numerical simulation (blue).

FIG. 5 -

 5 FIG. 5 -Clusters obtained on the multi-spectral image of Paris

ACKNOWLEDGMENT

The authors thank the anonymous reviewers whose helpful comments contributed to improve the paper.


Camille Taillé
email: camille.taille@aphp.fr

Christophe Pison

Cécilia Nocent

Gilles Devouassoux

Anne Prud'homme

A Gruber

N Gunsoy

F Albers

Chiesi Christophe Pison

Chiesi Cécilia Nocent

Les patients de la cohorte IDEAL : une photographie de l'asthme sévère en France Patients in the IDEAL cohort: a snapshot of severe asthma in France

Keywords: Sanofi, Boehringer Ingelheim et severe asthma, mepolizumab, omalizumab, observational study

et a été invitée à des congrès des laboratoires AstraZeneca, GSK, Teva, Novartis, Roche,

Résumé

Introduction.-Cet article rapporte les résultats d'une analyse post-hoc contenant les données françaises de l'étude internationale IDEAL dont l'objectif était de décrire une cohorte récente d'asthmatiques sévères, l'impact de la maladie sur la qualité de vie des patients, ainsi que la population de patients éligibles à omalizumab, mépolizumab et reslizumab.

Méthodes.-Tout patient âgé ≥12 ans avec un asthme sévère (GINA 4-5) était éligible.

Résultats.-Les 129 patients inclus dans cette analyse post-hoc, d'âge moyen de 53 ans, étaient majoritairement en surpoids et de sexe féminin (64%) et avaient au moins une comorbidité (85%). Plus d'un patient sur deux souffrait d'asthme depuis plus de 25 ans et était non-fumeur. La fonction respiratoire était modérément altérée. Un taux d'éosinophiles ≥150 cellules/µl était rapporté chez 66%, ≥300 cellules/µl chez 34% et ≥500 cellules/µl chez 12% des patients. Un patient sur trois était traité par omalizumab et 24% recevaient des corticoïdes oraux en traitement de fond. L'asthme était mal contrôlé avec un impact négatif sur la qualité de vie (ACQ≥1,5 : 67% des patients). Dans la population, 40%, 27% et 2% des patients étaient éligibles respectivement à omalizumab, mépolizumab et reslizumab.

Conclusions-Ces résultats montrent qu'il reste de nombreux patients asthmatiques sévères non contrôlés et non éligibles aux traitements biologiques disponibles. Ceci souligne le besoin d'innovation thérapeutique dans cette pathologie.

Mots-clés : asthme sévère, mépolizumab, omalizumab, étude observationnelle Introduction L'asthme sévère défini selon les niveaux 4-5 GINA (Global Initiative for Asthma) concerne 3,6 à 10% des asthmatiques [START_REF] Wenzel | Severe asthma: lessons from the Severe Asthma Research Program[END_REF][START_REF] Chung | International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma[END_REF][START_REF] Hekking | The prevalence of severe refractory asthma[END_REF]. Ceux-ci sont caractérisés par un âge plus élevé, davantage de comorbidités et d'exacerbations, un recours plus important aux soins spécialisés, comparativement à une population d'asthmatiques persistants non sévères dans une vaste étude observationnelle menée chez 25 935 patients [START_REF] Zeiger | Utilization and costs of severe uncontrolled asthma in a managed-care setting[END_REF].

Sur le plan clinique, l'hétérogénéité de l'asthme sévère contribue à la variabilité de la réponse aux traitements. Différents phénotypes cliniques ont été identifiés dans l'objectif de personnaliser la prise en charge [START_REF] Haldar | Cluster analysis and clinical asthma phenotypes[END_REF][START_REF] Wenzel | Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes[END_REF][START_REF] Moore | National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program[END_REF][START_REF] Sekiya | Severe or life-threatening asthma exacerbation: patient heterogeneity identified by cluster analysis[END_REF]. L'asthme sévère allergique est induit par des réactions inflammatoires médiées en grande partie par les IgE [START_REF] Chung | International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma[END_REF][START_REF] Froidure | Asthma phenotypes and IgE responses[END_REF]. Un autre phénotype d'asthme sévère se caractérise par une inflammation éosinophilique des voies aériennes [START_REF] Chung | International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma[END_REF][START_REF] Gras | New sociology for better understanding severe eosinophilic asthma: introducing the SOCS family[END_REF][START_REF] Pavord | Emerging biologics in severe asthma[END_REF]. Ces deux phénotypes ne sont pas exclusifs, puisque les patients atopiques présentent fréquemment une inflammation éosinophilique des voies aériennes. Ces deux mécanismes inflammatoires sont des cibles de traitement par des anticorps monoclonaux : l'omalizumab, qui bloque les IgE circulantes, le mépolizumab et le reslizumab qui diminuent le taux d'éosinophiles en neutralisant l'IL-5 [START_REF] Chung | International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma[END_REF][START_REF] Fajt | Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care[END_REF][START_REF] Sposato | Effects of omalizumab in severe asthmatics across ages: A real life Italian experience[END_REF][START_REF] Lugogo | Long-term efficacy and safety of mepolizumab in patients with severe eosinophilic asthma: A multi-center, open-label, phase IIIb study[END_REF][START_REF] Maselli | Reslizumab in the management of poorly controlled asthma: the data so far[END_REF]. Les critères permettant d'identifier les patients asthmatiques sévères cibles de chacun des traitements d'anticorps monoclonaux actuels ont été définis par les essais cliniques de phase 3 [START_REF] Wenzel | Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes[END_REF][START_REF] Albers | Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: the IDEAL study[END_REF][START_REF] Pradère | Omalizumab : qu'avons-nous appris après 10 ans d'utilisation ?[END_REF][START_REF] Bel | SIRIUS Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma[END_REF][START_REF] Ortega | Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma[END_REF]. Toutefois, peu d'études se sont intéressées à la population de patients qui pourrait bénéficier davantage de l'un ou l'autre des différents traitements biologiques et à estimer l'éligibilité à chacun d'eux.

Dans ce contexte, une étude internationale, l'étude IDEAL (GSK NCT02293265), a été menée dans six pays incluant la France (Australie, Canada, France, Allemagne, Royaume-Uni et Etats-Unis) pour décrire, au sein d'une cohorte de patients asthmatiques sévères, la population de patients remplissant les critères d'éligibilité d'un traitement par anti-IgE (omalizumab) selon les critères locaux de prescription et de deux traitements par anti-IL5 (mépolizumab et reslizumab) selon les critères d'inclusion/exclusion des études cliniques, ces deux produits étant en cours d'enregistrement lors de la mise en place de l'étude. Les objectifs secondaires de l'étude IDEAL étaient de décrire les caractéristiques cliniques de la population de l'étude et l'impact de la maladie sur la qualité de vie des patients.

Cet article présente les résultats d'une analyse post-hoc contenant les données de la cohorte française, qui représentait 19% de la cohorte mondiale de l'étude IDEAL [START_REF] Albers | Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: the IDEAL study[END_REF]. Les patients étaient sélectionnés lors d'une visite de présélection (V0). La durée de l'étude était limitée à une seule visite (V1). Les deux visites V0 et V1 pouvaient avoir lieu le même jour.

Patients et méthodes

Aucun traitement n'a été administré durant l'étude. La méthodologie complète de l'étude est détaillée dans l'article récemment publié sur la cohorte mondiale [START_REF] Albers | Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: the IDEAL study[END_REF].

Population éligible pour la cohorte IDEAL

Tous les patients âgés d'au moins 12 ans le jour de la visite étaient éligibles pour l'étude s'ils présentaient un asthme sévère nécessitant, depuis au moins un an, un traitement par fortes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) associé à l'un au moins des traitements suivants : béta2-agoniste inhalé de longue durée d'action (LABA), antileucotriène, théophylline, omalizumab ou corticostéroïdes systémiques en traitement chronique pendant au moins six mois au cours de l'année précédente.

Les patients ayant participé à un essai clinique interventionnel sur l'asthme dans les 12 mois qui précédaient la visite n'étaient pas éligibles.

Recueil des données

Lors de la visite, les données démographiques, les antécédents médicaux, l'histoire de l'asthme, les antécédents d'intubation, les facteurs de risque cardiovasculaire et les traitements reçus antérieurement durant les 12 derniers mois ont été collectés.

Lors de cette visite, les patients devaient remplir les auto-questionnaires suivants :

-Questionnaire de contrôle de l'asthme en 5 items (ACQ-5) dont l'évaluation concernait la semaine précédant la visite. Les scores s'échelonnent de 0 (totalement contrôlé) à 6 (sévèrement non contrôlé).

-Questionnaire respiratoire de Saint Georges (SGRQ) conçu en 50 questions pour mesurer la qualité de vie au cours des 3 derniers mois [START_REF] Jones | A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire[END_REF]. Les scores s'échelonnent de 0 (pas de retentissement) à 100 (retentissement important).

-Questionnaire standardisé de qualité de vie en 32 questions (AQLQ) pour évaluer l'impact physique et émotionnel de la maladie au cours des deux dernières semaines [START_REF] Juniper | Validation of a standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire[END_REF]. Les scores s'échelonnent de 0 (pire qualité de vie) à 6 (meilleure qualité de vie).

-Questionnaire standardisé de qualité de vie européenne (EQ-5D-5L) structuré en deux parties. La première partie comporte 5 questions permettant d'évaluer la mobilité, les activités quotidiennes, les soins autonomes, les douleurs/malaises et l'inquiétude/ dépression dont le score varie de 0 (pire état) à 1 (meilleur état). Le questionnaire se termine par une échelle visuelle analogique (EQ-EVA) dont le score varie de 0 (pire état de santé) à 100 (meilleur état de santé imaginable) à [START_REF] Group | EuroQol-a new facility for the measurement of health-related quality of life[END_REF].

-Questionnaire du Work Productivity and Activity Impairment (WPAI) [START_REF] Reilly | The validity and reproducibility of a work productivity and activity impairment instrument[END_REF]. Les pourcentages les plus élevés de WPAI indiquent une limitation des activités plus importante et une productivité diminuée au cours de la semaine précédente.

-Asthma symptom utility index (ASUI) comportant 10 items pour évaluer la fréquence et la sévérité de quatre symptômes d'asthme (toux, respiration sifflante, essoufflement, réveil nocturne) et les effets secondaires des traitements anti-asthmatiques au cours des deux dernières semaines [START_REF] Bime | Asthma symptom utility index: reliability, validity, responsiveness, and the minimal important difference in adult asthmatic patients[END_REF]. Les scores totaux s'échelonnent de 0 (pires symptômes) à 1 (aucun symptôme

Critères d'éligibilité aux traitements biologiques

Les critères d'éligibilité aux trois traitements biologiques, omalizumab, mépolizumab et reslizumab sont détaillés dans le Tableau 1. Tout patient traité par omalizumab au moment de la visite a été automatiquement qualifié en patient éligible à l'omalizumab, mais les critères de prescription initiaux n'étaient pas recueillis, puisque le traitement n'avait pas toujours été initié par le centre incluant le patient dans l'étude.

Analyse statistique des données

L'analyse des données est uniquement descriptive. Les données quantitatives sont présentées avec leur moyenne + écart-type pour les variables continues après vérification de leur distribution normale, sinon leur médiane avec leur 25 e et 75 e percentile. Les données qualitatives sont présentées avec leur effectif et pourcentage. Tous les patients asthmatiques sévères pour lesquels des données permettaient l'évaluation de l'éligibilité aux traitements biologiques ont été inclus dans la population totale de la cohorte française. L'analyse a été faite sur deux sous-groupes, l'un composé des patients ne recevant pas omalizumab au moment de la visite et l'autre de patients en cours de traitement par omalizumab.

Le logiciel SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC) a été utilisé pour l'analyse statistique.

Résultats

La population totale de la cohorte française se composait de 129 patients (Fig. 1) dont 43 patients (33%) recevant de l'omalizumab au moment de l'étude.

Caractéristiques de la cohorte

Les caractéristiques des patients sont détaillées dans le

Discussion

Les données épidémiologiques françaises dans l'asthme sévère sont rares. L'atout principal de l'étude IDEAL est de décrire une cohorte récente de patients présentant un asthme sévère en France et l'impact de la maladie sur la qualité de vie des patients, mais aussi de quantifier et caractériser les patients remplissant les critères d'éligibilité d'un traitement par omalizumab, mépolizumab et reslizumab.

Données démographiques et cliniques

Les données françaises montrent que la majorité des patients sont des femmes, d'âge moyen 53 ans, en surpoids, non-fumeurs, et souffrant d'asthme depuis plus de 25 ans. Ces données confirment les tendances observées dans différentes cohortes, européennes et américaines, avec une prépondérance de femmes et des patients en surpoids [START_REF] Silkoff | Asthma characteristics and biomarkers from the Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics (ADEPT) longitudinal profiling study[END_REF][START_REF] The | The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma[END_REF][START_REF] Heaney | Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry[END_REF][START_REF] Chipps | Key findings and clinical implications from The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study[END_REF][START_REF] Kupczyk | Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data: results from the 1-year prospective BIOAIR study[END_REF][START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF][START_REF] Price | Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study[END_REF]. La proportion de fumeurs actuels dans notre cohorte française est similaire à celle trouvée dans une cohorte belge [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF] avec plus d'un patient sur dix, mais deux fois plus élevée que celle trouvée dans le registre anglais (5,8%) [START_REF] Heaney | Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry[END_REF] et dans la cohorte américaine TENOR (4,3%) [START_REF] Chipps | Key findings and clinical implications from The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study[END_REF]. Toutefois, il est intéressant de noter que la proportion d'anciens fumeurs trouvée dans notre cohorte (29%) est similaire à celles trouvées dans la cohorte belge (BSAR, 31%) [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF], la cohorte et le registre anglais (25,5% et 29,8%, respectivement) [START_REF] Price | Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study[END_REF][START_REF] Heaney | Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry[END_REF] ainsi que dans la cohorte TENOR (32%) [START_REF] Chipps | Key findings and clinical implications from The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study[END_REF]. Aujourd'hui, le sevrage tabagique constitue un des objectifs de la prise en charge de l'asthme, tout comme le traitement des comorbidités (rhino-sinusite chronique, polypes nasaux, anxiété et dépression, obésité, syndrome d'apnée du sommeil, reflux gastro-oesophagien) qui sont fréquentes chez les patients asthmatiques sévères et contribuent à un mauvais contrôle de l'asthme et à la survenue d'exacerbations [START_REF] Mathew | Therapeutic options for severe asthma[END_REF][START_REF] Porsbjerg | Co-morbidities in severe asthma: clinical impact and management[END_REF]. Dans la cohorte belge BSAR, 49% des patients présentaient une rhinosinusite et 36% un reflux gastro-oesophagien [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF]. Dans la cohorte IDEAL, la majorité des patients présentait au moins une comorbidité fréquente chez les asthmatiques sévères, telle que rhinite allergique, reflux gastro oesophagien, obésité, hypertension, troubles du sommeil, anxiété, polypose nasale, ostéoporose, diabète et dépression. Un patient sur deux était atopique, proportion concordante avec celle (57%) rapportée dans le registre anglais [START_REF] Heaney | Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry[END_REF], mais plus élevée (43%) que celle du groupe d'asthmatiques sévères de la cohorte BIOAIR [START_REF] Kupczyk | Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data: results from the 1-year prospective BIOAIR study[END_REF] et plus faible (70%) que celle de la cohorte BSAR [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF]. Plus d'un patient sur trois a présenté plus de deux exacerbations sous corticoïdes oraux, et/ou s'est rendu aux urgences et/ou a été hospitalisé, reflétant un mauvais contrôle de la maladie.

Le niveau d'obstruction des voies aériennes est similaire à celui retrouvé dans les cohortes BSAR [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF],

ENFUMOSA [START_REF] The | The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma[END_REF] et BIOAIR [START_REF] Kupczyk | Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data: results from the 1-year prospective BIOAIR study[END_REF] et le registre anglais [START_REF] Heaney | Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry[END_REF], mais plus faible que celui mis en évidence dans la cohorte américaine SARP chez les patients asthmatiques sévères [START_REF] Moore | Blood Institute's Severe Asthma Research Program. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program[END_REF].

Plus d'un patient sur deux de la cohorte IDEAL présentait un taux d'éosinophiles supérieur à 150 cellules/µl et 34% des patients avaient un taux supérieur à 300 cellules/µl, et étaient donc potentiellement éligibles à un traitement anti-IL5. Ces résultats sont similaires à ceux trouvés dans la cohorte BSAR ou en population générale d'asthme dans la cohorte anglaise [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF][START_REF] Price | Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study[END_REF]. Un taux médian de 300 cellules/µl a été retrouvé dans le registre anglais [START_REF] Heaney | Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry[END_REF]. Toutefois, le taux d'éosinophiles peut être élevé, indépendamment de la sévérité de l'asthme [START_REF] Price | Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study[END_REF].

Fardeau de la maladie

Au regard de la qualité de vie des patients inclus dans l'étude IDEAL, les résultats obtenus avec l'ensemble des auto-questionnaires utilisés confirment l'impact majeur de l'asthme sévère sur la vie de patients. Ils montrent un retentissement important sur le mode de vie, en particulier pour les capacités à effectuer les activités quotidiennes, illustrant ainsi le fardeau de la maladie chez des patients asthmatiques sévères en France. Les scores ACQ de l'étude IDEAL sont similaires à ceux trouvés dans les cohortes BIOAIR (2,0 + 0,1), BSAR (2,6 + 0,1) et COBRA (2,1 + 1,4) [START_REF] Kupczyk | Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data: results from the 1-year prospective BIOAIR study[END_REF][START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF][START_REF] Nordon | on the behalf of the COBRA study. Clinical and economic burden of severe asthma: a French cohort study[END_REF]. Des scores AQLQ et SGRQ similaires à ceux retrouvés dans l'étude IDEAL ont été mis en évidence dans les cohortes BSAR (AQLQ : 4,1 + 0,1) et BIOAIR (SGRQ : 45,9 + 2,1) [START_REF] Schleich | Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR)[END_REF][START_REF] Kupczyk | Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data: results from the 1-year prospective BIOAIR study[END_REF]. Dans la récente étude française COBRA, le fardeau de la maladie se traduit par un coût médical direct de 8222 euros par an pour un patient asthmatique sévère [START_REF] Nordon | on the behalf of the COBRA study. Clinical and economic burden of severe asthma: a French cohort study[END_REF]. De plus, les exacerbations de l'asthme restent un problème majeur dans la prise en charge et l'évolution des asthmatiques. Il a été montré qu'une exacerbation récente est l'indicateur le plus fiable d'une future exacerbation [START_REF] Chipps | Key findings and clinical implications from The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study[END_REF]. Dans l'étude IDEAL, 36% des patients avaient présenté au moins deux exacerbations nécessitant le recours aux corticoïdes et/ou une consultation aux urgences et/ou une hospitalisation, et 24% recevaient des corticoïdes oraux en traitement de fond. Ces résultats sont comparables à ceux de la cohorte COBRA avec 31% des patients ayant eu des exacerbations sévères et 22% des patients traités par corticoïdes oraux durant au moins 6 mois [START_REF] Nordon | on the behalf of the COBRA study. Clinical and economic burden of severe asthma: a French cohort study[END_REF]. La comparaison de la cohorte française de l'étude IDEAL avec la cohorte mondiale, montre que les patients français étaient plus nombreux à avoir des exacerbations sévères et à recevoir des corticoïdes en traitement de fond

Prise en charge thérapeutique

Dans la cohorte française de l'étude IDEAL, près d'un quart des patients recevaient une corticothérapie au long cours et plus d'un sur trois avait reçu un traitement par omalizumab au cours de l'année précédente. Le traitement par des corticoïdes oraux ainsi que les antécédents de traitement par omalizumab semblent moins fréquents dans la cohorte mondiale que dans la cohorte française [START_REF] Albers | Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: the IDEAL study[END_REF]. De plus, 67% des patients ayant un asthme sévère ne recevaient pas de traitement par omalizumab dans la cohorte française. Parmi les patients non traités avec omalizumab, 57% des patients n'étaient pas éligibles à l'un des produits biologiques évalués dans l'étude. Au niveau de la cohorte mondiale, le taux de patients non éligibles à l'un des trois traitements éligibles est encore plus considérable et varie de 65% en Australie/Canada/Etats-Unis à 76% en Europe [START_REF] Albers | Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: the IDEAL study[END_REF]. Ces résultats mettent en évidence qu'il existe un besoin thérapeutique non couvert dans la population d'asthmatiques sévères non contrôlés et difficilement pris en charge par les traitements existants. Ce « trou » thérapeutique concerne notamment les patients n'ayant pas de marqueurs de la voie Th2 très élevés. Il existe quelques alternatives aux traitements par anticorps monoclonaux, comme les macrolides ou la thermoplastie bronchique, mais leur place respective dans la stratégie de prise en charge de l'asthme ne fait pas actuellement l'objet de recommandation de la part du GINA ou de la HAS (Haute Autorité de Santé). Les patients éligibles ou potentiellement répondeurs à ces traitements ne sont d'ailleurs pas définis. Des stratégies non médicamenteuses, comme l'amaigrissement pour les obèses, ou la réhabilitation respiratoire, font partie des éléments qui peuvent être discutés pour certains patients.

Eligibilité aux différents traitements

Il est intéressant pour le clinicien de pouvoir disposer de critères cliniques lui permettant de sélectionner les patients qui pourront bénéficier de l'un ou l'autre des traitements et ainsi de personnaliser le traitement pour chaque patient asthmatique sévère. L'étude internationale IDEAL s'inscrit dans l'aide à une démarche de médecine personnalisée. Ainsi, les données françaises montrent que plus d'un patient sur quatre (27%) souffrant d'asthme sévère était éligible au mépolizumab selon les critères suivants : un taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µL lors de la visite d'inclusion dans l'étude ou ≥300 cellules/µl dans les douze derniers mois et au moins deux épisodes d'exacerbations asthmatiques ayant nécessité un traitement par corticoïde oral, une venue aux urgences ou une hospitalisation dans l'année précédente. Toutefois, les taux d'éosinophiles sanguins définissant les critères d'éligibilité au mépolizumab en France ont évolué depuis la mise en place de l'étude IDEAL et ont été restreints par la Commission de Transparence en juin 2016 [36] à une valeur ≥300 cellules/µl dans les douze derniers mois et demandent à être confirmés dans une étude tenant compte de ces nouveaux critères d'éligibilité et incluant plus de patients. De plus, la proportion de patients présentant un asthme sévère éligible au reslizumab dans l'étude IDEAL selon les critères définis dans les études de phase III (Tableau 1) était faible (<3%). Ces critères de sélection sont très différents de ceux proposés depuis par la HAS en juin 2017 [37] , qui n'incluent pas de critère de réversibilité ni de score de contrôle. Ces critères peuvent expliquer la faible proportion de patients éligibles au reslizumab : un quart des patients avait une réversibilité >12% et moins d'un quart avait un taux d'éosinophiles > 400 cellules/µl. Il est probable que l'application des nouveaux critères modifierait sensiblement cette proportion de patients éligibles.

Limites de l'étude

Tout d'abord, un biais dans la sélection des patients, favorisant les moins bien contrôlés ou les patients en échec de traitement, ne peut être écarté, lié aux choix des investigateurs, prenant en charge régulièrement des asthmes sévères. Ceci est important pour expliquer que les patients traités par omalizumab ont autant d'exacerbations et sont autant traités par des corticoïdes oraux que les non traités. Ceci ne préjuge pas de l'effet de l'omalizumab, dans la mesure où le niveau de contrôle avant le début du traitement n'est pas connu. D'autre part, aucune donnée sur l'observance ou le contrôle des comorbidités par exemple, qui peuvent contribuer également au mauvais contrôle, n'est disponible.

Enfin, l'interprétation des résultats sur l'éligibilité est limitée du fait des petits effectifs dans les différents sous-groupes et du fait du nombre important de données manquantes sur l'éosinophilie, ainsi que des critères d'éligibilité aux traitements disponibles à la mise en place de l'étude. Ces données nécessitent d'être confirmées sur des effectifs plus importants et en prenant en compte les critères d'éligibilité actuels définis par la HAS.

Conclusion

Tableau 2 .

 2 Les patients avaient un âge moyen de 53 ans, étaient majoritairement des femmes (64%) et avaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 25 kg/m 2 . Plus d'un patient sur deux (59%) n'avait jamais été fumeur et la majorité des autres (38/53, 74%) était composée d'anciens fumeurs. La majorité des patients (87%) présentait au moins une comorbidité. Parmi les 88 patients (68%) présentant une symptomatologie respiratoire, 53 souffraient de rhinite allergique ou de rhume des foins, 22 de polypes nasaux, et 19 de sinusite. Parmi les 56 patients présentant un trouble du métabolisme, 34 étaient obèses, 22 avaient de l'ostéoporose et 14 du diabète. Parmi les 42 patients souffrant de troubles du système nerveux, 27 présentaient des troubles du sommeil, 25 souffraient d'anxiété et 13 de dépression. La majorité des patients présentant un trouble cardiovasculaire souffrait d'une hypertension (34/40). Parmi les 59 patients présentant une autre comorbidité que les précédentes, 46 patients souffraient d'un reflux gastro-oesophagien, 17 présentaient une sensibilité à l'aspirine et 6 souffrait d'un eczéma. Un patient sur deux (53,5%) était atopique, selon les critères de l'étude (un test RAST positif) Le taux d'IgE totales était inférieur à 30 kU/L chez 17% des patients. Antécédents d'asthme Plus de la moitié des patients (55%) souffraient d'asthme depuis plus de 25 ans et presque un sur deux (47%) avait des antécédents familiaux d'asthme. Plus d'un patient sur trois (36%) a présenté au moins deux exacerbations nécessitant le recours aux corticoïdes et/ou une consultation aux urgences et/ou une hospitalisation, et un patient sur huit (12%) a présenté au moins une exacerbation ayant nécessité une hospitalisation. Environ 10% des patients avaient dû être intubés pour une exacerbation dans les 12 derniers mois. Les caractéristiques des patients étaient similaires, qu'ils reçoivent ou non un traitement par omalizumab au moment de l'étude, et sont détaillées dans le Tableau 2.Fonction respiratoireLe volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) moyen était proche de 70% de la valeur théorique avec une réversibilité moyenne de 9%, sans différence selon qu'un traitement par omalizumab était reçu au moment de l'étude ou non (Tableau 2).Taux d'éosinophiles sanguinsPendant les 12 mois précédant la visite, le taux d'éosinophiles sanguins a été renseigné chez moins d'un patient sur deux (n=62, 48%) et était supérieur ou égal à 300 cellules/µl chez plus de la moitié des patients ayant un taux renseigné (34/62). Lors de la visite, un patient sur trois, qu'il soit traité ou non par omalizumab, avait un taux d'éosinophiles supérieur ou égal à 300 cellules/µl et 12% un taux d'éosinophiles supérieur ou égal à 500 cellules/µl (Tableau 2).Traitement par corticoïdes orauxLors de la visite, presqu'un quart des patients (n=31, 24%) recevait des corticoïdes oraux en traitement de fond (Tableau 2). Parmi les 9 patients qui avaient reçu des corticoïdes oraux en traitement de fond pendant l'année précédente, le traitement avait été arrêté pour les raisons suivantes : asthme non contrôlé (n=2), décision du médecin estimant que l'asthme était contrôlable sans corticoïdes oraux (n=6), effets indésirables (n=2), contre-indication (n=1), autres (n=1). De nombreux patients (n=89, 69%) n'avaient jamais reçu de corticoïdes en traitement de fond du fait d'une décision du médecin estimant que l'asthme était contrôlable sans corticoïdes oraux (n=74), d'effets indésirables (n=10), d'une contre-indication (n=3) ou pour d'autres raisons (n=10). Les patients traités par omalizumab lors de la visite étaient moins fréquemment traités par corticoïdes, que ce soit lors de la visite de l'étude ou au cours des 12 mois précédents.Traitement antérieur par omalizumabUn tiers des patients recevait de l'omalizumab au moment de l'étude. Leurs caractéristiques sont présentées dans le Tableau 2. Plus d'un patient sur trois (36%) avait reçu un traitement par omalizumab au cours des 12 derniers mois précédant la visite V1 (Tableau 2). L'administration était mensuelle pour plus d'un patient sur deux (60%). La durée médiane du traitement a été de 20 mois. Les raisons de l'arrêt du traitement n'ont pas été précisées.Perception de la sévérité de la maladie et de l'impact sur la qualité de vieLes résultats rapportés dans les auto-questionnaires patients ont mis en évidence un mauvais contrôle de l'asthme avec 67% des patients ayant un score ACQ-5≥1,5, et 15,5% avec un score ACQ-5<0,75. Les valeurs moyennes du score ACQ-5 dans la population française selon le traitement en cours par omalizumab sont rapportées dans le Tableau 2. La qualité de vie, mesurée, par 3 scores différents, était très altérée. Eligibilité aux trois traitements biologiques Dans la population pour qui le taux d'éosinophiles était renseigné, plus d'un patient sur quatre était éligible au mépolizumab (27,1%). L'éligibilité à l'omalizumab selon les critères d'éligibilité retenus, concernait plus d'un patient sur trois (40,3%). Les patients éligibles au reslizumab ne représentaient que 2,3%. Dans le sous-groupe de patients ne recevant pas de traitement par omalizumab au moment de l'étude, 29,1% des patients étaient éligibles au mépolizumab et 10,5% à l'omalizumab. Dans le sousgroupe de patients en cours de traitement par omalizumab, 23,3% des patients étaient éligibles au mépolizumab. L'éligibilité aux trois traitements biologiques selon le traitement en cours par omalizumab est détaillée dans le Tableau 3. Parmi les 35 patients éligibles au mépolizumab, 17 patients étaient aussi éligibles à l'omalizumab dont 10 en cours de traitement. Les caractéristiques des patients, selon leur éligibilité aux traitements, sont détaillées dans le Tableau 4.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Recrutement des patients constituant la cohorte française de l'étude IDEAL (schéma

  L'étude IDEAL est une étude épidémiologique transversale menée auprès de médecins pneumologues libéraux ou exerçant en centres hospitaliers et prenant en charge régulièrement des patients asthmatiques sévères. En France, 17 centres ont accepté de participer à l'étude et 15 ont inclus des patients. L'étude s'est déroulée du 8 décembre 2014 au 1 er mai 2015.

  Caractéristiques démographiques et cliniques de la cohorte française de l'étude IDEAL selon le traitement en cours par omalizumab (OMA) lors de la visite de l'étude (N=129) Tableau 3. Eligibilité aux trois traitements biologiques (mépolizumab, omalizumab, reslizumab) selon le traitement en cours par omalizumab lors de la visite de l'étude (N=129) Tableau 4. Caractéristiques de la cohorte française de l'étude IDEAL selon l'éligibilité aux traitements biologiques (omalizumab, mépolizumab, reslizumab) (N=129)

	TRAITEMENTS BIOLOGIQUES Omalizumab a Cohorte mondiale Mépolizumab (N=670) [16] Cohorte totale française (N=129) Non en cours de traitement par OMA (N=86) Caractéristiques démographiques CRITERES Tableau 2. Caractéristiques Eligibilité à Cohorte totale (N=129) Non en cours de traitement par OMA (N=86) Caractéristiques Eligible au Eligible à En cours En cours de traitement par OMA (N=43) Eligible au mépolizumab l'omalizumab reslizumab de traitement par OMA (N=35) (N=52) (N=3) (N=43) Caractéristiques démographiques Reslizumab Age a (années) 50,5 + 15,6 52,8 + 15,9 54,7 + 14,7 48,9 + 17,5 n % (IC95%) n % (IC95%) n % (IC95%) Age a (années) 49,6 + 14,2 49,4 + 16,4 57,1 + 14,1
	Nombre d'exacerbations au cours des 12 derniers mois nécessitant CO /ou venue aux urgences /ou Age b (années) Femmes IMC a (kg/m 2 ) Mépolizumab Age b (années) Femmes, % IMC a (kg/m 2 ) Tabagisme Omalizumab Tabagisme Actuel (OMA) Actuel hospitalisation Ancien Ancien	35 52	Au moins 2 51 [12-89] 415 (62%) 29,9 + 7,4 27,1% (19,7%-35,7%) 52 [14-74] 25 24 (69%) 28,4 + 7,0 40,3% 9 52 (8%) (31,8%-49,3%) 4 (11%) 190 (28%) 10 (29%)	Au moins 2 ou au moins 1 54 [13-89] 82 (64%) 27,2 + 6,2 29,1% (19,8%-39,9%) 49 [13-81] 58 [18-89] 57 (66%) 27,2 + 6,5 10 32 (62%) 27,3 + 5,5 nécessitant une 10,5% 43 hospitalisation 15 (12%) 12 (14%) (4,9%-18,9%) 6 (12%) 38 (29%) 23 (27%) 17 (33%)	Au moins 1 49 [13-81] 25 (58%) 27,4 + 5,6 59 [42-70] 23,3% 2 (67%) (11,8%-38,6%) 28,7 + 0,4 100% 3 (7%) 0 15 (35%) 1 (33%)
	Eosinophiles sanguins Aucun Reslizumab Aucun	≥150 cellules/µl à V1 ou 428 (64%) 3 2,3% 21 (60%) 3		76 (59%) 3,5%	≥400 cellules/µl à V1 ou 51 (59%) 25 (58%) 0 -29 (56%) 2 (67%)
	≥300 cellules/µl au cours des 12 derniers mois Caractéristiques cliniques (0,5%-6,6%) Caractéristiques cliniques Comorbidités 630 (94%) Comorbidités 32 (91%)	(0,7%-9,9%) Non applicable 112 (87%) 46 (89%) 75 (87%)	avant le début du traitement 37 (86%) 3 (100%)
		Troubles respiratoires Troubles respiratoires		476 (71%) 18 (51%)		69 (54%)	50 (58%) 25 (48%)	19 (42%) 2 (67%)
	Taux d'IgE avant le début Troubles du métabolisme Non applicable 340 (51%) Troubles du métabolisme 17 (49%) Taux d'IgE en fonction du 56 (43%) 38 (44%) 23 (44%)	Non applicable 18 (42%) 2 (67%)
	du traitement par Maladies cardiovasculaires Maladies cardiovasculaires	241 (36%)	poids tel que décrit dans le 40 (31%) 29 (34%) 9(26%) 13 (25%)	11 (26%) 1 (33%)
	omalizumab	Troubles du système nerveux Troubles du système nerveux	222 (33%) 15 (43%)		RCP européen 42 (33%) 18 (35%) 29 (34%)	13 (30%) 1 (33%)
	Asthme allergique Infections Sinusites Autres Indice de Charlson Indice de Charlson c 0		Non applicable 89 (13%) 334 (50%) 23 (66%) Test cutané ou RAST 19 (15%) 8 (23%) 6 (12%) 15 (17%) 59 (46%) 38 (44%) positif 35 (67%)	2 (67%) 4 (9%) Non applicable 21 (49%) 3 (100%)
	Fonction respiratoire 0 1 1 2 2 3		Non applicable 496 (74%) 114 (17%) 34 (5%)	5 (14%) 4 (11%) 2 (6%)		VEMS≤80% 95 (74%) 6 (12%) 64 (74,5%) Réversibilité ≥12% à 31 (72%) 0 17 (13%) 12 (14%) 5 (12%) 6 (12%) 0 l'administration de SABA 9 (7%) 7 (8%) 2 (5%) 4 (8%) 0
	Score ACQ-5 (0-6) 3 ≥4 ≥4 Fonction respiratoire		Non applicable 14 (2%) 12 (2%)		1 (3%)		≥1,5 5 (4%) 3 (2%)	1 (1%) 2 (2,5%) 1 (2%)	0 ≥1,5	4 (9%) 1 (2%)
	Fonction respiratoire VEMS prébronchondilatateur a (L) a avoir un traitement en cours avec l'omalizumab qualifie automatiquement le patient comme éligible à 1,8 + 0,8 2,1 + 0,8 1,3 + 0,6 l'omalizumab. VEMS prébronchodilatateur (L) a 2,1 + 0,8 2,1 + 0,9 2,0 + 0,9 2,2 + 0,8 VEMS (% valeur théorique) a 60,3 + 23,0 69,5 + 22,7 42,2 + 11,6
	CO = corticoïdes oraux ; ACQ-5 = questionnaire de contrôle de l'asthme en 5 items ; RAST = VEMS (% valeur théorique) a 69 + 21 70 + 24 69 + 24 72 + 23 VEMS/CV a 0,65 + 0,14 0,68 + 0,13 0,55 + 0,17
	radioallergosolbent ; FEV 1 = volume expiratoire maximal par seconde ; SABA = béta2-agoniste de courte durée VEMS/CV a 0,68 + 0,13 0,68 + 0,13 0,67 + 0,12 0,69 + 0,14 % réversibilité a 13,9 + 18,5 10,8 + 15,7 26,4 + 13,1
	d'action	% réversibilité a ≥12% réversibilité		13 + 16	12 (34%)		9+ 13	9 + 11 16 (31%)	10 + 17 3 (100%)
	≥12 % réversibilité Caractéristiques de l'asthme		268 (40%)			32 (25%)	21 (24%)	11 (26%)
	Caractéristiques de l'asthme Antécédents familiaux d'asthme		12 (36%)		22 (43%)	1 (50%)
	Antécédents familiaux d'asthme Ancienneté de l'asthme , (années) a	347 (52%) 24,4 + 16,8	60 (47%)	45 (54%) 22,9 + 15,2	15 (35%) 16,7 + 17,7
	Ancienneté de l'asthme (années) a Durée de l'asthme	26 + 17				27 + 17	31 + 18	20 + 14
	Durée de l'asthme ≥1 et < 5 ans					2 (6%)		7 (14%)	0
	≥1 et < 5 ans ≥5 et < 10 ans			62 (9%)		7 (20%)		10 (8%)	3 (3,5%) 6 (11%)	7 (16%) 2 (67%)
	≥5 et < 10 ans ≥10 et < 15 ans			74 (11%)		4 (11%)		19 (15%)	13 (15%) 6 (11%)	6 (14%) 0
	≥10 et < 15 ans ≥15 et < 20 ans			72 (12%)		4 (11%)		9 (7%)	4 (5%) 5 (10%)	5 (12%) 0
	≥15 et < 20 ans ≥20 et < 25 ans			74 (11%)		3 (9%)		9 (7%)	2 (4%)	5 (6%)	0	4 (9%)
	≥20 et < 25 ans ≥ 25 ans			57 (8%)	15 (43%)		11 (8%)	9 (10,5%) 26 (50%)	2 (5%) 1 (33%)
	≥ 25 ans Pas d'antécédents d'intubation a	331 (49%) 31 (89%)		71 (55%)	52 (60%) 47 (90%)	19 (44%) 2 (67%)
	Pas d'antécédents d'intubation d Atopie (test RAST positif) d	616 (92%) 18 (51%)	117 (91%)	79 (92%) 37 (71%)	38 (88%) 1 (33%)
	Atopie (test RAST positif) e Exacerbations c		416 (62%)		69 (53,5%)	41 (48%)	28 (65%)
	Exacerbations d Nombre a					3,8 + 2,1		1,8 + 2,0	6,0 + 3,6
	Nombre a ≥2 avec CO et/ou venue aux	1,2 + 1,6 35 (100%)		1,5 + 1,9	1,5 + 1,9 23 (44%)	1,5 + 2,0 3 (100%)
	≥2 avec CO et/ou venue aux urgences et/ou hospitalisation	197 (29%)			47 (36%)	33 (38%)	14 (33%)
	urgences et/ou hospitalisation ≥1 avec hospitalisation			9 (26%)		9 (18%)	0 (0%)
	≥1 avec hospitalisation Taux d'éosinophiles		58 (9%)				15 (12%)	10 (12%)	5 (12%)
	Taux d'éosinophiles Au cours des 12 derniers mois
	Au cours des 12derniers mois Non rapportés c		10 (29%)		22 (42%)	0
	Non rapportés d Taux < 300 cellules/µL c		441 (66%)	5 (14%)		67 (52%)	47 (55%) 13 (25%)	20 (46,5%) 1 (33%)
	Taux < 300 cellules/µL d Taux ≥ 300 cellules/µL c		123 (18%) 20 (57%)		28 (22%)	19 (22%) 17 (33%)	9 (21,0%) 2 (67%)