Université Côte D'azur

L A Nephrectomie

UNE Partielle Robot-Assistee

Etude Ancillaire

Arnoult Par

Morrone

Diplôme D'etat De Docteur

Daniel E S Urologie

Monsieur Le Professeur

Président Patrick Baqué

Daniel Chevallier

Monsieur Le Docteur

Matthieu Durand Directeur De Thèse Monsieur Le Docteur

Romain Haider

Assesseur Monsieur Le Docteur Imad

Bentellis Assesseur

Doyen Pr Baqué Patrick

Vice-Doyens Pédagogie

Pr Alunni Véronique

M Jouan

Mme Amselle

Danièle Directrice

Mme Callea

Isabelle Doyens

Honoraires M Rampal

Patrick M Benchimol

Daniel Professeurs Classe

Exceptionnelle M Baqué

Mme Askenazy-Gittard

Florence Pédopsychiatrie

) M Barranger

Emmanuel Gynécologie

) M Bérard

Étienne Pédiatrie

M Bongain

André Gynécologie

Mme Breuil

Véronique Rhumatologie

) M Castillo

) M Chevallier

Patrick Radiologie

M Ferrari

Émile Cardiologie

M Ferrero

Jean-Marc Cancérologie

; Radiothérapie

M Piche

Thierry Gastro

Dominique Hématologie

) M Rosenthal Éric

Mme Alunni

Véronique Médecine

M Bahadoran

Philippe Cytologie

Mme Baillif

Stéphanie Ophtalmologie

Mme Bannwarth Sylvie

Mme Estran-Pomares

Christelle Parasitologie

M Favre

Guillaume Néphrologie

) M Fournier

Jean-Paul Thérapeutique

Mme Giordanengo

Valérie Bactériologie-Virologie

Mme Giovannini-Chami

Lisa Pédiatrie

M Orban

Jean-Christophe Anesthésiologie

Mme Sacconi

M Ambrosetti

Damien Cytologie

Mme Bernard-Pomier

Ghislaine Immunologie

) M Camuzard

Olivier Chirurgie Plastique

M Garraffo

Rodolphe Pharmacologie Fondamentale

Humbert Olivier Biophysique

M Lotte

Romain Bactériologie

Mme Magnié

Marie -Noëlle

M Squara

Fabien Cardiologie

) M Testa

Jean Épidémiologie Économie

M Tran

Antoine Pédiatrie

M Darmon

David Médecine Générale

Mme Gros

Auriane Professeurs Agrégés

Mme Landi

Rebecca Praticien

Hospitalier Universitaire

M Durand

Matthieu Urologie

) M Sicard

Antoine Professeurs Associés

M Gardon Gilles

Mme Monnier

Mme Casta

M Gasperini

M Hogu

M Amiel

Jean M Gérard

Jean-Pierre M Albertini

Marc M Gibelin

Pierre M Balas

Daniel M Gillet

Jean-Yves M Batt

Michel M Grellier

Patrick M Blaive

Bruno M Grimaud

Dominique M Boquet

Patrice M Hofliger

Philippe M Bourgeon

André M Jourdan

Jacques M Boutté

Patrick M Lambert

Jean-Claude M Bruneton

Jean-Noël M Lazdunski

Michel Mme

Bussiere Françoise

M Lefebvre

Jean-Claude M Camous

Jean-Pierre M Le Fichoux

Yves M Canivet

Bertrand Mme Lebreton

Elisabeth M Cassuto

Jill-Patrice M Mariani

Roger M Chatel

Marcel M Masseyeff

René M Coussement

Alain M Mattei Mathieu

Mme Crenesse

Dominique M Mouiel

Jean M Darcourt

MYQUEL Guy Mme

Martine M Dellamonica

Pierre M Ortonne

Jean-Paul M Delmont

Jean M Pringuey

Dominique M Demard

François M Santini

Joseph M Desnuelle

Claude M Sautron

Jean Baptiste

M Dolisi

Claude M Schneider

Maurice Mme

Euller-Ziegler Liana

M Thyss

Antoine M Fenichel

Patrick M Toubol

Jacques M Fuzibet

Jean-Gabriel M Tran

Dinh Khiem

M Franco

Alain M Freychet

Pierre M Gastaud

Pierre M C U Honoraires

M Van Obberghen

Emmanuel M Arnold

Jacques M Giudicelli

Jean M Basteris

Bernard M Magné

Jacques M Benoliel

José Mme Memran

Nadine Mlle Chichmanian

Rose-Marie M Mengual

Raymond Mme Donzeau

Michèle M Philip

Patrick M Emiliozzi

Roméo M Poirée

Jean-Claude M Franken

Philippe M Gastaud

Marcel Mme Roure

Marie-Claire Professeurs

Conventionnés De L'université

M Bertrand

François Médecine

Interne M Brocker

Patrice Médecine

Interne Option

Gériatrie M Chevallier

Mme Fournier-Mehouas Manuella

Réadaptation M Jambou

Patrick 'organes

M Leboeuf Mathieu Gynécologie-Obstétrique

Mme Nadeau

Geneviève Uro-Gynécologie

M Odin

Guillaume Chirurgie Maxilo-Faciale

M Peyrade

Frédéric Onco-Hématologie

M Piccard

Bertrand Psychiatrie

M Quaranta

THESE D'EXERCICE DE MEDECINE MARGINS : IMPACT ONCOLOGIQUE DES MARGES CHIRURGICALES DANS

REMERCIEMENTS À Monsieur le Professeur Daniel CHEVALLIER

Cher Maître, je souhaitais vous remercier pour votre enseignement dans la précision et l'esthétisme de la chirurgie, mais aussi dans l'attention permanente que vous portez au service et à son bien-être. Vous m'avez donné goût à cette discipline qu'est l'andrologie qui nécessite ces deux qualités : la précision et l'attention. J'ai grâce à vous pu évoluer dans cette grande famille qu'est l'urologie Niçoise et je vous en remercie. Veuillez trouver dans ce travail, le témoignage de ma gratitude et mon respect.

À Monsieur le Professeur Patrick BAQUÉ

Cher Professeur, vous m'avez fait l'honneur d'accepter la présidence de ma thèse et je vous en suis infiniment reconnaissant. Je vous remercie également de l'éducation chirurgicale que vous m'avez transmise à travers chaque intervention, votre connaissance de l'anatomie et votre sang-froid sont deux qualités dont j'espère pouvoir profiter un jour. Veuillez accepter l'expression de ma considération à travers ce travail.

À Monsieur le Docteur Matthieu DURAND

Cher maître, cher Matthieu, tu m'as fait l'honneur d'être mon directeur de thèse et je t'en remercie. Je te considère vraiment comme un exemple de liberté et de ténacité dans notre profession. Tu as su diriger le voilier de l'urologie niçoise d'une main de maître, et mener ses nombreux projets à bon port. Dès mon arrivée, tu as toujours été présent pour moi, tu as su éveiller ma curiosité chirurgicale, tu as su appuyer mes différents projets et tu m'as permis de m'épanouir au sein de ton unité. Tu m'as montré que tout est toujours réalisable et qu'il suffit de s'en donner les moyens. Je suis fier d'avoir pu t'aider, à mon niveau, pendant ces années et je serai honoré de continuer pour les années à venir. Je te prie de trouver dans ce travail une preuve de mon respect et de ma reconnaissance. La Bourgogne vaincra.

A Monsieur le Docteur Romain HAIDER

Cher Romain, c'est avec plaisir que tu as accepté de faire partie de mon jury de thèse et je t'en suis reconnaissant. J'ai beaucoup et je continue d'apprendre à tes côtés, tant techniquement que théoriquement. Tu es pour moi un exemple d'efficience et surtout de rigueur dans la profession. J'avais besoin d'un cadre au CHU de Nice que j'ai trouvé en ta personne. J'espère pouvoir continuer à travailler avec toi dans la joie, la folie du vendredi et surtout en musique. Tu trouveras dans ce travail l'aboutissement de ma formation d'interne à laquelle tu as beaucoup contribué ainsi que la preuve de mon respect.

A Monsieur le Docteur Imad BENTELLIS

Cher Imad, cher ami, tu es maintenant un urologue accompli, le meilleur d'entre nous, tu aimes faire bien et tu cherches toujours comment faire mieux. Apprécié de tous et ce à juste titre, tu es exemplaire. Tu es de loin le meilleur frère d'arme que j'aurai pu espérer avoir, tant comme cointerne, que comme ainé mais aussi comme véritable ami. Tu m'as appris à toujours tout remettre en question, et à toujours réfléchir avant d'agir mais aussi à faire confiance à mon instinct avec l'expérience. Tu m'as toujours fait confiance et j'espère avoir été à la hauteur des responsabilités que tu m'as confiées. Ce travail c'est aussi le tiens, merci de m'avoir accordé ton temps et ton savoir. Je te fais part de tout ma gratitude, de tout mon respect et j'espère pouvoir continuer à évoluer à tes côtés au sein de cette belle équipe.

A MES AINÉS UROLOGUES

Au Dr Brannwel TIBI, je te remercie sincèrement de ton enseignement chirurgical et de la droiture que tu m'as transmise dès mes premiers pas dans la cour des grands. Je suis fier et j'aspire à apprendre encore beaucoup à ton contact.

Au Dr Youness AHALLAL, merci de nous former en chirurgie robotique, tu as su me faire confiance à mes débuts et je t'en suis reconnaissant, je suis heureux de poursuivre l'aventure avec toi.

Au Dr Frédéric COLOMB, mon premier chef de service, merci de m'avoir fait découvrir l'urologie par la serrure de l'endoscopie, et de m'avoir fait confiance rapidement, ce premier stage était vraiment incroyable. Je compte bien revenir profiter (encore) de ton enseignement pendant mon assistanat.

Au Dr Lionel MENDEL, mon mentor dans la « belle chirurgie », je te remercie sincèrement de ton enseignement dans le souci du moindre détail. C'est un réel plaisir de travailler avec toi, toujours un mot pour rire, toujours le sourire, j'espère poursuivre dans tes pas à Lyon-Sud pour pouvoir un jour m'assoir à ta table d'experts.

Au Dr Stéphan JEGLINSCHI, merci de m'avoir accompagné dans mes débuts, toujours disponible et à l'écoute, sans toi je ne saurais toujours pas nouer mes fils.

Au Dr Aurélie MBEUTCHA, merci de m'avoir inculqué la rigueur et la constance dans toutes mes prises en charge, ainsi que le goût de la science.

Au Dr Guillaume TREMBLAY, une super rencontre à mi-parcours de l'internat, un urojardinologue comme on en fait plus, merci de tous ces bons moments passés au bloc, au bar, dans le bureau, c'était un plaisir d'évoluer à tes côtés.

Au Dr Yohan BODOKH, merci de ta confiance, merci de ta générosité, merci de ta joie de vivre, j'ai beaucoup de plaisir à voler sous ton aile de jeune chef à l'hôpital mais aussi en dehors.

Au Dr Patrick-Julien TREACY dit « Patrack », rapidement devenu un très bon camarade de classe, grand adepte du staff, élu harder de l'année 2021. Avec toi on ne s'ennuie jamais et on rigole tout le temps, surtout ne change rien. Merci de me faire confiance même les lendemains difficiles.

A MES MAITRES DE STAGE, AUX MÉDECINS ET RENCONTRES HORS-FILIÈRES

À toute l'équipe médicale du service de Chirurgie Viscérale et Cancérologique de L'Archet 2, au Pr Emmanuel BENIZRI, au Dr Amine RAHILI, au Dr Jean-Louis BERNARD, au Dr Clémentine MAZOYER, au Dr Benjamin SALUCKI, au Dr Damien MASSALOU et au Dr Emmanuel AUGÈNE. J'ai beaucoup appris à vos côtés, dans la rigueur et la tenue de service, mais aussi et surtout dans l'anatomie, la technique, le respect de chaque plan, la patience chirurgicale. Vous m'avez vraiment concilié avec la grande chirurgie « à la papa ».

Au Dr Lucia EPURE, merci de m'avoir supporté et d'avoir cru en mes temps opératoire tout au long de mon internat, merci de toujours garder un oeil sur le service au cas où il prenne feu, merci d'être toujours agréable avec nous.

Au Dr Vladimir RADEV, merci de nous éduquer à la dure, d'accepter mes urgences de dernière minute, ne changes rien, j'espère continuer à bosser avec toi.

Au Dr Bruno MALZAC, le pilier de l'anesthésie du service. Merci d'être à l'écoute des situations les plus délicates, les discussions des dossiers avec vous sont toujours intéressantes.

Au Dr Cyrielle RAMBAUD, toujours un plaisir de travailler avec toi, ton aide m'a été précieuse, merci de t'occuper de nos patients les plus sympas.

Au Dr Lionel SEBASTIANELLI, le plus urologue de tous les chirurgiens viscéraux, il n'est jamais trop tard pour faire un droit au remord. J'espère encore pouvoir travailler avec toi.

À MA FAMILLE

À Lati, mon moteur, sans toi j'aurai eu bien du mal à démarrer pour toutes ces journées et toutes ces nuits. Tu me permets de rester sur mes gardes en veillant constamment sur moi. Merci pour ton courage, ta patience et ta gentillesse, tu es la plus belle personne que je connaisse, je t'aime.

À ma mère Sylvie, ma meilleure amie et mon public, merci pour tout, depuis le début, de m'avoir soutenu dans les pires moments et de m'avoir récompensé dans les meilleurs, ton amour ne trouve pas d'égale, tu es la meilleure des mères qu'un fils pourrait espérer avoir. À mon père Aldo, mon guide, tant professionnel que spirituel. Tu n'as jamais cessé d'être un exemple pour moi, ta présence me rassurera toujours. Ta force t'as permis de t'élever et de nous éduquer, tu m'as toujours laisser faire ce que je voulais « si les résultats suivaient » et je t'en suis reconnaissant, je ne serai pas la moitié de l'homme que je suis sans toi. Je suis fier d'être ton fils.

À ma belle-mère Catherine, une femme remplie d'amour, merci pour ces années où tu veillais à notre bonheur à tous. À Sékou, un homme avec un coeur assez grand pour y mettre le monde entier. Merci de m'avoir appris le respect, l'importance de la famille, la valeur des choses. Merci d'avoir été là.

À mon petit frère Ismaël, comme l'a dit un jour un sage si je suis le soleil tu ne peux être que la lune, continues d'être indépendant et de travailler en dehors des sentiers battus, peu importe ce que tu fais, tu nous surprendras car tu réussiras toujours.

À mon grand frère Hadrien, grandir avec toi m'a beaucoup appris à partager, des moments, des fous-rires, des histoires incroyables. L'adolescence sans toi aurait été bien pauvre, ne changes rien vieux frère.

À ma grand-mère Madeleine, ma seconde mère, aussi douce que du coton, tu as su remplir mon enfance d'amour et de rires. Tu m'as transmis le goût de tes dons pour le dessin et la couture, que je continue de mettre en pratique. Merci pour tous ces moments de bonheur.

À ma grand-mère Denise, tu disposes d'une force de vie implacable. Toujours présente pour nous soutenir dans nos activités sportives et surtout dans nos études. J'ai hérité de la moitié de ton énergie et cela me suffit pour exercer quelle que soit l'heure et quelle que soit la situation, merci pour tout mamie.

À mon grand-père Aurelio, un bel homme d'un autre temps, une personne aussi forte que généreuse. Tu m'as donné le goût de faire les choses avec les mains et mon objectif de vie reste le même que le tiens : une maison avec un potager au fond du jardin et une tonnelle de figuiers pour partager un repas en famille.

À mon grand-père Georges, mon second père, j'ai beaucoup de respect pour l'homme que tu es et tu m'as appris à l'être également de tous. Tu as su me transmettre tes passions pour la géographie, les voyages et ça m'a permis de me découvrir à travers le monde.

À ma tante Isabella, qui m'a toujours soutenu et qui a nourri ma curiosité, ma rhétorique et mon caractère. Tu es une personne forte et indépendante et tu sais toujours être de bon conseil.

À mon oncle Jean-François, qui m'a appris comment toujours avoir trois coups d'avance.

À ma tante Frédérique, qui donne toujours le meilleur d'elle-même pour tout.

À ma cousine Anne-Sophie, une personne d'une gentillesse sans limite, j'te souhaite le meilleur avec Chris et Eva.

À MES CONFRÈRES INTERNES

Un sage a dit un jour : « l'internat d'urologie est sans doute le plus éprouvant physiquement, mais sans conteste celui où on rit le plus » À Flora Barthe, ma grande soeur de l'urologie, une fois passer la barrière « de la langue » on sait tous que tu es quelqu'un d'extraordinaire. Merci de m'avoir introduit dans la spécialité. À Louis Vignot, le professeur de la brigade. Mon premier contact dans l'équipe, merci de m'avoir aidé à choisir Nice à l'internat, merci d'être toi, sans retenu, sans filtre. À Louis Denimal, un plaisir d'opérer avec toi, de réfléchir à des dossiers ensemble, de partager nos anecdotes. Reviens vite. À Mathieu Carlier, jamais co-interne mais la même passion pour l'action. À Adil Mellouki, un garçon rempli de qualités, avec qui j'ai passé une année incroyable, le seul membre « virgin mojito » du staff. Ta gentillesse n'a d'égale que ta générosité. J'espère avoir la chance de travailler de nouveau à tes côtés. À Camille Girard, un esprit critique vif et soucieux du détail, qui fait preuve d'équité et de curiosité chirurgicale. Un plaisir de travailler avec toi, de te transmettre le peu que je sais. Une future collaboratrice en « belle chirurgie ». À Oskar Blezien, l'éclair Napolitain, aussi rapide qu'efficace. Toujours un plaisir de bosser au CHU et en dehors avec toi. Je te souhaite une belle et longue route.

À Florent Alcaraz, un futur grand docteur en chirurgie viscérale, sans lequel je n'aurai été qu'un bon à rien pendant notre semestre. Au plaisir de travailler avec toi. À Omar Alkhandari, le Koweitien flambeur de daurade poseur de cystocath, j'ai eu plaisir à te voir évoluer au cours de ces 6 mois, continues bien ton parcours. À Elsa Buresi, notre petite protégée, je suis persuadé que tu trouveras ta route.

À TOUTES LES ÉQUIPES DES SERVICES DE CHIRURGIE

À toute l'équipe du bloc d'urologie, merci à tous pour ces longues heures de bonheur. Sonia notre maman en urologie qui veille toujours sur nous. Lody toujours le sourire et la bonne humeur de l'équipe. Steph Guidi toujours très agréable et très douce. Jérôme le meilleur infirmier de l'histoire de la salle 9, je te regrette beaucoup. Anne-Sushi la définition de l'efficacité en chirurgie robotique. Mag et Tof, deux hypnotiseurs de l'extrême avec le coeur sur la main, merci de m'avoir supporté ces 3 années, et surtout merci pour les patients, sans vous on n'y arriverait pas. Franky, toujours le mot pour rire, vraiment agréable de bosser avec toi. Et le meilleur pour la fin : Steph La Selve une rencontre incroyable, une soeur de coeur, toujours un plaisir de te retrouver au boulot ou au domaine.

À toute l'équipe de la consultation, Cathy toujours à l'écoute, Régis et Jess les machines des soins externes, Fred et Pascale qui tiennent la baraque, Julie et Sophie toujours agréable de s'assoir à vos côtés dans votre cahute. Merci à toutes les secrétaires, Cécile qui veille sur tout, Pat' qui me fournit tout ce dont j'ai besoin, Manon toujours super sympa avec nous et surtout avec les patients, So' que les patients adorent, Priss l'efficacité, et Céline sur qui on peut toujours compter.

À nos attachées de recherche clinique, Laetitia qui m'a vu faire mes premiers pas en science, une personne adorable. Mélanie, devenue une amie, toujours le sourire. Aysha le rouleau compresseur de l'Institut Méditerranéen de Santé et de Recherche Universitaire, merci d'avoir cru en moi et de m'avoir accompagné dans tous mes projets de recherche même si peu ont abouti. Merci d'avoir été disponible à tout moment pendant ces années, merci d'animer notre unité.

Mention spéciale pour toute l'équipe para-médicale dite « l'équipe du A3 » : Lara, Lola, Claire, Justine, Pauline, Nadia, Dounia, Mumu, Micka, Touraya, Alexia et celle du bloc opératoire de L'Archet : Marion, Malika, Vasilica, Framboise vous avez tous été formidable, merci de m'avoir accepté comme j'étais.

Et bien évidemment à l'équipe du service d'urologie, la meilleure de toutes les équipes (vous pensiez que je vous avais oublié) : Madame Boniffacy merci de m'avoir laissé « les clefs » du service, j'ai toujours su que je pouvais compter sur vous. Laura, partie trop tôt, j'espère que tu reviendras un jour. Aurélie, toujours disponible, toujours le sourire même à la fin d'une dure journée, le souci du travail bien fait, ne changes rien. Yona, comme ma petite soeur de l'urologie, avide de connaissances et de gestes techniques, toujours là pour assurer mes arrières, une vraie infirmière d'urologie. Alexia, devenue une amie, ta gentillesse et ton contact avec les patients m'impressionne toujours, merci de m'avoir supporté à mes heures les plus sombres. Gaëlle, merci d'être toi, les cookies au M&Ms sont devenu indispensables, tu fais du super boulot n'en doute jamais. Chloé et Jennifer les deux dernières déjà très à l'aise en toute situation ou presque, continuez de faire briller le service. Laetitia, le 5 e interne, la gardienne de nuit, merci de ton expérience, merci de ton implication pour les patients et de toujours vérifier après nous une seconde fois. Amira, merci pour ta gentillesse et ta générosité même après toutes ces nuits de dur labeur.

Un grand merci à l'équipe soignante qui m'ont accepté dans le service comme le patient de la chambre 103 : Bassem pour sa bonne humeur et son entrain à motiver les patients, Guillaume pour son efficacité et son respect, Johanna pour sa dévotion et son amour qu'elle exprime par jalousie, Aurore pour les bons moments et surtout ses petits plats incroyables, Stéphane pour son humour et sa sympathie, Kawtar que je connais peu mais j'ai déjà eu la chance de découvrir sa gentillesse et ses talents culinaires, Cassandra, Syrine, Fardati, Elodie et Valérie que je connais moins mais merci pour votre bienveillance. Résumé. L'impact de la marche chirurgicale (MCP) après néphrectomie partielle robotassistée (NPRA) est souvent débattu. Notre série semble ne montrer aucun impact de MCP sur la survie sans récidive (SSR), la survie sans métastase (SSM) ou la survie globale (SG).

Je dédie cette thèse à mon père

Merci de m'avoir gardé sur la route

Cependant, les facteurs prédicteurs de MCP semblent être un score RENAL faible, un temps d'ischémie chaude (TIC) plus long et un type histologique particulier : le carcinome chromophobe.

MARGINS: oncological impact of positive surgical margins during robot-assisted partial nephrectomy (RAPN), an ancillary study of the multicentric network uroCCR

Background: The oncological impact of positive surgical margins (PSMs) after robotassisted partial nephrectomy (RAPN) is still under debate.

Objectives

INTRODUCTION

Over the last two decades, the surgically resected tumors are of lower TNM stage, thanks to routine cross-section imaging (1,2). Partial nephrectomy (PN) stands for the reference treatment, whenever possible (3). The expansion of the robotic surgical platform has resulted in an exponential increase in patients undergoing robotic-assisted partial nephrectomy (RAPN) (4).

The aim of this nephron sparing surgery (NSS) is to permit an optimal oncological control while preserving overall renal function. However, its main pitfall remains the possibility of positive surgical margins, ranging from 0.1 to 10.7% [START_REF] Laganosky | Surgical Margins in Nephron-Sparing Surgery for Renal Cell Carcinoma[END_REF].

European guidelines recommend to intensify follow-up after PSM but no consensus for a particular one and the association with recurrence is still under debate [START_REF] Ljungberg | European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update[END_REF]6). The majority of studies reported so far indicated that positive surgical margins do not correlates with a higher risk of metastases or a decreased cancer specific survival (CSS) [START_REF] Bensalah | Positive Surgical Margin Appears to Have Negligible Impact on Survival of Renal Cell Carcinomas Treated by Nephron-Sparing Surgery[END_REF][START_REF] López-Costea | Oncological outcomes and prognostic factors after nephron-sparing surgery in renal cell carcinoma[END_REF]. On the other hand, large retrospective studies showed that PSM are an independent predictor of recurrence [START_REF] Tellini | Positive Surgical Margins Predict Progression-free Survival After Nephron-sparing Surgery for Renal Cell Carcinoma: Results From a Single Center Cohort of 459 Cases With a Minimum Followup of 5 Years[END_REF][START_REF] Carvalho | Impact of Positive Surgical Margins After Partial Nephrectomy[END_REF].

The objective was to compare the oncological outcomes of patients undergoing a RAPN for RCC according to the surgical margin status and to identify the risk factors for a PSM to occur.

PATIENTS AND METHODS

Study design

After institutional review board approval (UroCCR project NCT03293563, which is IRB- The following surgical data were recorded: indication of NSS (elective, imperative, relative), surgical approach (transperitoneal, retroperitoneal), overall operative time, type of clamping, warm ischemia time, estimated blood loss, peri-operative complications, conversion to open surgery. Surgical approach was considered discordant when the tumor was posterior and the approach was transperitoneal and inversely.

Pathological characteristics included histologic subtype, pTNM, diameter and grade. Post-operative complications were recorded according to current guidelines [START_REF] Mitropoulos | Validation of the Clavien-Dindo Grading System in Urology by the European Association of Urology Guidelines Ad Hoc Panel[END_REF] and graded according to the Clavien-Dindo classification [START_REF] Dindo | Classification of Surgical Complications[END_REF].

Follow-up protocols were similar across centers. It involved a clinical interview, a physical examination, serum creatinine, CT scanner to assess local recurrence and metastasis progression.

Outcomes of interest

The primary endpoint was PSM which was defined as presence of cancer cells at the margin of the surgical specimen.

Statistical analysis

Means and standard deviations were reported for continuous variables, and

RESULTS

Patients' characteristics

Out of 3248 patients who underwent RAPN over the study period, 2673 patients met the inclusion criteria (figure 1). The overall median follow-up was 20 [START_REF] Tellini | Positive Surgical Margins Predict Progression-free Survival After Nephron-sparing Surgery for Renal Cell Carcinoma: Results From a Single Center Cohort of 459 Cases With a Minimum Followup of 5 Years[END_REF]58] months, 159 patients (5.9%) had PSM. The patients' characteristics and intraoperative data are summarized in table 1. The mean age at surgery (PSM: 59.5 vs NSM: 60.1, p=0,51), ASA (p=0,67), cTNM (p=0,27) were similar in both groups. There was a higher male prevalence in the PSM group (PSM: 79.9% vs NSM: 69.3% p=0,006) as well as lower RENAL Score (PSM: 6 vs NSM: 7, p=0,03).

)

cTNM : T (%) 0.268 T1a 58 (2.4) 3 (2.0)

DISCUSSION

Early-stage diagnosis in RCC and the diagnosis of small renal masses has led to an improvement of surgical approach [START_REF] Ljungberg | European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update[END_REF]. RAPN rather than OPN for cT1-T2 when feasible is the recommended surgical approach [START_REF] Ljungberg | European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update[END_REF][START_REF] Ccafu | Comparison of 1800 Robotic and Open Partial Nephrectomies for Renal Tumors[END_REF]. In order to achieve nephron-sparing, this procedure has three early challenges: WIT < 25min to prevent renal failure, oncological control currently evaluated as NSM and no perioperative complications.

A PSM can be considered as a remaining cancer in the kidney, but this tumor's cells may suffer from ischemia-induced necrosis, hemostasis or tumor cells can reach contact with the margin in a tangential way corresponding to a PSM without remaining cancer after surgery. As well as a frozen-section during tumor resection conduct to a 5% false-negative NSM [START_REF] Gordetsky | Frozen section during partial nephrectomy: does it predict positive margins?[END_REF]. Also, NSM does not prevent the patient from recurrence (6), therefore PSM is still a matter of debate for the oncological control after RAPN.

We found a 5.9% of PSM which corresponds to the 0. Our results also supported this previous analysis of no statistical association between PSM and RFS, MFS or OS.

Multivariable analysis showed that higher RENAL scores were associated with NSM. We hypothesize that smaller masses are harder to find into the renal parenchyma, and the surgeon feel overconfident during the procedure for PN presumably easier technically. On the contrary, while approaching complex tumors, surgeon cut remotely into healthy parenchyma. This result is robust even after the inclusion of tumor size, overall operative time, blood loss and histology.

We found that the retroperitoneal (RP) approach (n=183) is at the limit to be a risk factor of PSMs unlike Takagi et Al. [START_REF] Takagi | Comparisons of surgical outcomes between transperitoneal and retroperitoneal approaches in robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for lateral renal tumors: a propensity score-matched comparative analysis[END_REF]. They specifically compared both approaches, they had a smaller sample size 48 RP vs 290 transperitoneal (TP) and no significative difference for PSM in the 2 groups. Arora et Al. ( 23) also compared 99 RP-RAPN vs 394 TP-RAPN and didn't find a difference about margin status between the arms. Both of these studies experienced the same limitations:

retrospective design with small sample size, there was no specification on the surgical technique of tumorectomy, nor surgeon experience.

As expected, a longer WIT is also a risk factor of PSM. This could be a proxy of surgical difficulty or the starting of the learning curve as described by Larcher et Al. [START_REF] Larcher | The Learning Curve for Robot-assisted Partial Nephrectomy: Impact of Surgical Experience on Perioperative Outcomes[END_REF].

According to histological sub-types, the fibrous stromal tumoral reaction and the presence, size and density of the tumor fibrous capsule vary. The reduced nature of these elements in the chrCCs can explain the highest frequency of PSMs in this sub type. [START_REF] Marko | Chromophobe Renal Cell Carcinoma with Radiologic-Pathologic Correlation[END_REF] We tried to finally answer the question of the oncological impact of margins with a this large, multicentric cohort of patients, additional observations will come.

Our study has several limitations that should be acknowledged. First, we deliberately excluded: benign or multiples tumors, and metastatic disease in order to work on a homogenous model of RAPN. Secondly, there is a relatively short follow-up. Other series especially Yossepowitch et Al [START_REF] Yossepowitch | Predictors and oncological outcomes following positive surgical margins at partial nephrectomy[END_REF] have a follow-up of 40,8 mo. However, the median recurrence time after RAPN ranges from 13,1 to 19 months [START_REF] Takagi | Predictive factors for recurrence after partial nephrectomy for clinical T1 renal cell carcinoma: a retrospective study of 1227 cases from a single institution[END_REF][START_REF] Rothberg | A Multi-Institutional Analysis of the Effect of Positive Surgical Margins Following Robot-Assisted Partial Nephrectomy on Oncologic Outcomes[END_REF]. It supports the idea that 20mo of follow-up is sufficient to assess the oncological impact of PSM. Experience is also an important factor to include.

The data of the number of RAPN already performed at the time of the first RAPN recorded in UroCCR was not available for all surgeons, nor the involvement of trainees. And thus, a proper assessment of experience was not possible. Although Larcher et Al. [START_REF] Larcher | The Learning Curve for Robot-assisted Partial Nephrectomy: Impact of Surgical Experience on Perioperative Outcomes[END_REF] highlighted that surgeon experience was associated with a shorter warm ischemia time (WIT), a lower probability of Clavien-Dindo complications (CD) ≥ 2, but not with a reduction in positive surgical margins (PSM).

Finally, alike numerous studies about RAPN, we lack data concerning the technique of tumorectomy and the presence of adherent perinephric fat (APF) but it does not seem to be predictive factors of PSM in the literature [START_REF] Minoda | Comparison of surgical outcomes between enucleation and standard resection in robot-assisted partial nephrectomy for completely endophytic renal tumors through a 1:1 propensity score-matched analysis[END_REF][START_REF] Khene | Adherent perinephric fat affects perioperative outcomes after partial nephrectomy: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. We also lack data for the retreatment of the recurrence as it could be a selection bias by changing results in MFS and OS.

CONCLUSIONS

Based on this large multicenter French series, PSMs rate remains low after RAPN.

It seems to be associated with the retroperitoneal approach, a longer WIT, histology type chromophobe and surprisingly with lower RENAL score. PSM seems to have no impact on oncological prognosis.

  MARGINS : impact oncologique des marges chirurgicales dans la néphrectomie partielle robot-assistée, une étude ancillaire du réseau multicentrique uroCCR. Contexte. L'impact oncologique des marges chirurgicales positives (MCP) après néphrectomie partielle robot-assistée (NPRA) est toujours débattu. Objectifs. Comparer les MCP et les marges chirurgicales négatives (MCN) en termes de survie sans récidive (SSR), de survie sans métastase (SSM) et de survie globale (SG) après NPRA. Évaluer les facteurs de risque de MCP. Patients et méthode. Étude ancillaire au sein de la base de données UroCCR impliquant 26 centres. Nous avons examiné les dossiers de 2 673 patients ayant subi une NPRA entre avril 2010 et février 2021. Les patients présentant des tumeurs bénignes ou multiples, une conversion en chirurgie ouverte, des métastases au moment du diagnostic (cM+) ou une totalisation de la néphrectomie ont été exclus. Intervention. Deux groupes ont été comparés : MCP et MCN. Analyses statistiques et résultats. Les facteurs pronostiques ont été évalués à l'aide des courbes de Kaplan-Meyer avec test du log-Rank, d'un modèle de risque proportionnel de Cox et d'une régression logistique après comparaison uni-variée. Il y avait 159 patients dans le groupe MCP (6,3 %) et 2514 MCN. Le suivi médian était de 20 (9-38) mois après NPRA. Il n'y avait pas de différence selon l'âge à la chirurgie (59,5 vs 60,1, p=0,513), le score ASA (p=0,675), la cTNM (p=0,268), mais une différence a été observée pour le score de complexité RENAL (6 vs 7, p=0,034), ainsi que pour l'abord rétro-péritonéal (12,8% vs 6,4% p=0,008), le clampage (92,4% vs 82,8% p=0,003), le temps d'ischémie chaude (21,2 vs 18,3, p<0,001) et les complications au cours chirurgie (PSM : 7,6 % vs NSM : 3,8 %, p=0,032). Les types histologique carcinome rénal à cellules claires (59,7% vs 69,1%, p=0,018) et chromophobe (chRCC) (18,2% vs 9,0%, p<0,001) ont également montré une association avec la MCP. Les courbes et analyses de Kaplan-Meier suggèrent que RFS, MFS et OS ne sont pas affectés par une MCP (respectivement p=0,21 ; 0,72 ; 0,44). Dans l'analyse multivariée, les facteurs prédicteurs de MCP étaient un score RENAL faible (p<0,001), une approche rétro-péritonéale (p=0,05), le temps d'ischémie chaude (TIC) (p=0,02) et le type histologique chromophobe (p=0, 02). Conclusions. Les facteurs prédicteurs de PSM semblent être un score RÉNAL plus faible, un TIC plus long et une histologie de type chromophobe mais cela ne semble pas avoir d'impact sur le devenir oncologique.

  approved and obtained the CNIL authorization number DR-2013-206), the charts of all patients who had RAPN between April 2010 and February 2021 in 26 centers were reviewed retrospectively, all patients received oral and written information about the objectives and methodology of the UroCCR project and written consent was obtained. Cohort was represented by 2673 patients with a median follow-up of 20 (9-38) months. Exclusion criterions were open partial and total nephrectomy (OPN n=1327, OTN n=1345) or laparoscopic partial and total nephrectomy (LPN n=4915, LTN n=2427), conversion to OPN (n =41), totalization of nephrectomy (n=20), benign (n=140) or multiples (n= 173) tumors, cTNM: M+ (n=131).

Figure 1 -

 1 Figure 1 -Flow chart

  proportions for nominal variables. The exact Fisher test was used to compare nominal variables, the Kruskal-Wallis test for ordinal variables, the Student test to compare quantitative continuous variables. Non-parametric tests were used in case of small sample size. Probability of OS, RFS and MFS were estimated using the Kaplan-Meier method. Multivariable Cox regression analyses were performed to seek predictors of OS, RFS and MFS. Only variables with p-value<0.25 in univariate analysis were included in the multivariate model. Collinearities were included in the initial model and the final model was built, constraining the factors known from the existing literature (larger size or RENAL score, pT2-3, grade III-IV, overall operative time, blood loss). Statistical analyses were performed using the R statistical software, R Development Core Team. R Software. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2008. All tests were two-sided with a significance level at p<0,05.

Figure 1 -Figure 2 -Figure 3 -

 123 Figure 1 -Recurrence-Free Survival

Figure 2 -

 2 Figure 2 -Multivariable analysis of risk factors for positive margin

Table 1 : Patients Characteristics

 1

	NSM	PSM	p

Table 2 : perioperative outcomes

 2

	T1b	1439 (60.2)	88 (59.1)
	T2a	707 (29.6)	42 (28.2)
	T2b	10 (0.4)	1 (0.7)
	T3a	125 (5.2)	8 (5.4)
	T3b	20 (0.8)	1 (0.7)
	T3c	4 (0.2)	0 (0.0)
	T4	29 (1.2)	6 (4.0)
	cTNM : N (%)			0.689
	N0	2103 (88.4)	130 (87.8)
	N1	14 (0.6)	2 (1.4)
	N2	3 (0.1)	0 (0.0)
	Nx	258 (10.8)	16 (10.8)
	Tumor size (cm)	3.85 (3.57)	4.47 (5.11)	0.061
	RENAL Score	6.82 (2.44)	6.01 (3.30)	<0.001
	NSM : negative surgical margins ; PSM : positive surgical margins ; BMI : body mass index

Table 3 : histological outcomes

 3

	NSM	PSM	p

SERMENT D'HIPPOCRATE

Au moment d'être admis à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité.

Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.

Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.

Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.

Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité.

Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré et méprisé si j'y manque.


M Baqué Patrick

Milou-Daniel Drici

Pharmacologie Clinique

M Fuzibet

M M Michiels

Jean-François Mounier

Mouroux Jérôme

Padovani Bernard

Mme Askenazy-Gittard

Florence Pédopsychiatrie

) M Barranger

Emmanuel Gynécologie

) M Bérard

Étienne Pédiatrie

) M Bongain

André Gynécologie

Mme Breuil

Véronique Rhumatologie

) M Castillo

) M Chevallier

Patrick Radiologie

M Ferrari

Émile Cardiologie

M Ferrero

Jean-Marc Cancérologie

; Radiothérapie

M Fontaine

M Piche

Mme Raynaud

Dominique Hématologie

M M Roux

Christian Rosenthal

Mme Alunni

Véronique Médecine Légale

M Bahadoran

Philippe Cytologie

Stéphanie Ophtalmologie

Sylvie Génétique

M M Breaud

Jean Bronsard

Martine M Dellamonica

Jean Réanimation

M Favre

Guillaume Néphrologie

) M Fournier

Jean-Paul Thérapeutique

Mme Giordanengo

Valérie Bactériologie-Virologie

Mme Giovannini-Chami

Lisa Pédiatrie

) M Iannelli

M Orban

Jean-Christophe Anesthésie-Réa ;

M Rohrlich

Pierre Pédiatrie

M Ruimy

Raymond Bactériologie

Mme Sacconi

Sabrina Neurologie

Damien Bernard-Pomier

Mme Contenti-Liprandi

M Doyen

Jérôme Radiothérapie

) M Fosse

M Garraffo

Rodolphe Pharmacologie Fondamentale

Humbert Olivier Biophysique

Mme Lamy

Mme M Long-Mira

Lotte Elodie

Romain

Mme Magnié

Marie-Noëlle Physiologie

Mme Moceri

Pamela Cardiologie

M Montaudie

M Squara

Fabien Cardiologie

M Testa

Jean Épidémiologie Économie

M M Toulon

Pierre Tran

M Darmon

David Médecine Générale

Mme Gros

Auriane Orthophonie

Mme Landi

Rebecca Anglais

Praticiens Hospitaliers

Universitaires M Durand

Matthieu Urologie

) M Sicard

Antoine Néphrologie

M Gardon

Gilles Médecine Générale

Mme Monnier

Mme Casta

Céline Médecine

) M Gasperini

M Amiel

Jean M Gérard

Jean-Pierre M Albertini

Marc M Gibelin

Pierre M Balas

Daniel M Gillet

Jean-Yves M Batt

Michel M Grellier

Patrick M Blaive

Bruno M Grimaud

Dominique M Boquet

Patrice M Hofliger

Philippe M Bourgeon

André M Jourdan

Jacques M Boutté

Patrick M Lambert

Jean-Claude M Bruneton

Jean-Noël M Lazdunski

Michel Mme

Bussiere Françoise

M Lefebvre

Jean-Claude M Camous

Jean-Pierre M Le Fichoux

Yves M Canivet

Bertrand Mme Lebreton

Elisabeth M Cassuto

Jill-Patrice M Mariani

Roger M Chatel

Marcel M Masseyeff

René M Coussement

Alain M Mattei Mathieu

Mme Crenesse

Dominique M Mouiel

Jean M Darcourt

MYQUEL Guy Mme

Pierre M Ortonne

Jean-Paul M Delmont

Jean M Pringuey

Dominique M Demard

François M Santini

Joseph M Desnuelle

Claude M Sautron

Jean Baptiste

M Dolisi

Claude M Schneider

Maurice Mme

Euller-Ziegler Liana

M Thyss

Antoine M Fenichel

Patrick M Toubol

Jacques M Fuzibet

Jean-Gabriel M Tran

Dinh Khiem

M Franco

Alain M Van Obberghen

Emmanuel M Freychet

Pierre M Gastaud

Pierre M C U Honoraires

M Arnold

Jacques M Giudicelli

Jean M Basteris

Bernard M Magné

Jacques M Benoliel

José Mme Memran

Nadine Mlle Chichmanian

Rose-Marie M Mengual

Raymond Mme Donzeau

Michèle M Philip

Patrick M Emiliozzi

Roméo M Poirée

Jean-Claude M Franken

Philippe Mme

Roure Marie-Claire

M Gastaud

Conventionnes Professeurs

M De L'universite

François Bertrand

Interne M Médecine

Patrice Brocker

Médecine

Gériatrie M Option

Daniel Chevallier

Mme Urologie

Manuella Médecine Fournier-Mehouas

Réadaptation M Physique

Patrick Jambou

M Leboeuf

Mathieu Gynécologie-Obstétrique

Mme Nadeau

Geneviève Uro-Gynécologie

M Odin

Guillaume Chirurgie Maxilo-Faciale

M Peyrade

Frédéric Onco-Hématologie

M Piccard

Bertrand Psychiatrie

M Quaranta

Dr Bellemain

Dr Bernasconi

Dr Bitton

Dr Frattini

Dr Jacq

Dr Tounsi

Dr Bertrand

Dr Chambon

Dr Clement

Dr Fosse

Dr De Jagger

Dr Robert

Dr Truc

Dr Cady

Dr Camarasa

Dr De La Chapelle

Dr Lena

Dr Lopez

Dr Macario

Dr Elbeze

Dr Mihoubi

Dr Adjedj

Dr Durand

Dr Mariottini

Dr Meyer

PROFESSEURS CLASSE EXCEPTIONNELLE

Dr

Tapia, Dr Teboul, je vous remercie pour votre accueil, votre disponibilité de tous les moments et vos explications.

Aux équipes paramédicales de tous les centres : j'aimerais pouvoir toutes et tous vous citer personnellement, vous qui participez tellement à notre formation. C'est vous qui êtes au plus près des patients, votre travail est crucial pour eux et pour nous. Vous occupez une place centrale dans tous les soins. Pour votre présence bienveillante, pour votre accueil à chaque semestre et pour les patients, je vous remercie toutes et tous.

A mes co-internes :

Dr POULARD Alexandre : la plus belle et rythmologique des poules, merci de ta bienveillance, de ton aide lors de ton dernier semestre Dr ELBAUM SINDRES Clara : la bonne humeur et l'humour (avec jeux de mots) incarnés, toujours là pour redonner le sourire même dans les moments difficiles. Merci de ton soutien ! Je suis tellement contente qu'on ne se perde pas de vue.

Dr GILLON Stéphane : d'une grande aide lors de mes premiers semestres, toujours avec humour ! Dr JAUNAY Lolita : qui m'a beaucoup inspirée lors de ces gardes doublées, pour devenir un gros chat. Je garde de très bons souvenirs de nos semestres en commun.

Jules alias mon Julio : quel bonheur d'être ta co-interne de promo et de travailler avec toi, merci pour toutes ces bonnes adresses niçoises

REMERCIEMENTS Aux membres du jury :

Pr FERRARI Emile : je vous remercie de me faire l'honneur de présider mon jury. Merci pour votre enseignement de la cardiologie et du sens clinique, pour votre encadrement et votre disponibilité. J'admire votre engagement de tous les moments auprès des patients et auprès du service.

Pr MOCERI Pamela : je te remercie d'avoir encadré ce travail de thèse, merci de ta disponibilité, de ton enseignement, aussi bien pour la thèse, les échographies, le service et je n'oublie pas certaines de nos gardes mouvementées. Merci de m'avoir transmis le virus échographique. Tu es quelqu'un que j'admire beaucoup.

Dr BAUDOUY Delphine : merci de faire partie de mon jury de thèse, j'admire ta rigueur et ton implication envers les patients. Merci de toujours répondre présente quand j'en ai besoin, de ta patience lors de nos sessions ETO. Tu es une personne que j'apprécie beaucoup. Les patients ont de la chance de t'avoir.

Dr BERTORA David : merci de ta bienveillance, de ton calme en toutes circonstances, de ton accueil en salle d'échographie, des anecdotes plus surprenantes les unes que les autres, c'est toujours un plaisir de travailler avec toi. Tu es un de mes modèles, même si tu es chat noir avouons-le nous !

A ma famille :

A ma maman, Florence, à mon papa, Philippe, à mon frère, Paul : merci pour cette enfance si heureuse, pour votre éducation, pour votre présence, pour votre soutien infaillible de toujours, toujours là pour remonter le moral des troupes ! Merci pour votre transmission de l'ouverture d'esprit et du goût de la découverte. Vous êtes des modèles, je vous admire. Je vous aime.

A mes grands-parents, oncles et tantes, cousines et cousin, mes parrain et marraines : quelle chance d'être entourée par une si belle famille, merci pour votre soutien ! Hâte nos prochaines réunions.

A Fabien : Merci d'être toujours là quoiqu'il arrive, tu es le plus grand soutien de tous les jours et j'en suis consciente. J'ai tellement de chance de t'avoir. Je t'admire pour ta patience, ta gentillesse et ta force. Merci pour les moments passés, présents et tous les moments à venir. Je t'aime.

Au CHU de Nice :

Dr AZZOLINI Maria : la belle Maria ! Merci pour ta douceur, ta disponibilité et ton aide. C'est un vrai plaisir de travailler avec toi.

Dr BUN Sithi : toujours disponible, toujours à enseigner, j'ai beaucoup appris grâce à toi et j'espère continuer. Tu es un super enseignant. Merci de ta grande bienveillance.

Dr CHICHE Olivier : merci pour le début d'internat, ta gentillesse et ton soutien. J'aurais aimé travailler plus longtemps à tes côtés.

Dr CUENIN Léo : merci pour tes avis éclairés, ton humour acéré et ta bonne humeur qui rendent le travail plus agréable.

Dr DAVID Charlotte : merci de ton implication et de ton aide lors de toutes ces gardes.

Dr FOURRIER Etienne : toujours calme quelle que soit la situation. Merci d'avoir été présent et toujours de bon conseil pendant cet internat.

Dr LABBAOUI Mohamed : merci pour l'internat et ton clinicat à l'USIC. Tu as été d'un énorme soutien pendant ces deux derniers semestres, je ne l'oublie pas. Tu es un co-interne mais aussi un ami en or.

Dr MISSANA Aude : je suis ravie de travailler avec toi depuis mon premier semestre. J'ai tellement appris avec toi, je te remercie pour le temps et la patience lors de mes premières échographies et pour mes premiers avis avec le fameux bip de garde ! Je garde un très bon souvenir de ce premier semestre ensemble. Dr WEHRLIN Camille : merci de ta bienveillance et ta bonne humeur même pendant les coronarographies à 4h du matin. chez les patients atteints d'HTAP-CC, en particulier pour la phase réservoir de l'oreillette droite (OD) (RASR 29,67% vs 44,15%, p<0,0001) et la phase de conduit de l'OD (RASCD -15,85 vs -28,52, p<0,0001) ainsi que les phases réservoir et conduit de l'oreillette gauche. La phase contractile active semble être préservée dans les deux groupes de patients. En analyse univariée, l'HTAP-CC, la classe NYHA, le BNP, le DTDVG, le TAPSE, la surface de l'OD, la présence d'un épanchement péricardique, la fraction d'éjection de l'OD, le volume télédiastolique et télésystolique de l'OD, RASR, RASCD, LASR et étaient significativement associés au risque de décès et/ou transplantation. En analyse multivariée, le BNP, l'épanchement péricardique, la fraction d'éjection de l'OD, RASR, et RASCD étaient significativement associés à plus de décès ou de transplantation. Les paramètres de strain longitudinal semblent fiables avec un coefficient de corrélation de concordance moyen de 0,85 pour la variabilité intra-observateur et de 0,88 pour la variabilité inter-observateur. La reproductibilité des paramètres de strain rate n'était pas assez bonne.

Dr

Table des matières

TABLE DES ILLUSTRATIONS

Conclusion :

Les patients avec HTAP-CC semblent avoir le même mécanisme d'adaptation atrial que les patients avec HTAP d'autres causes. L'altération de RASR et de RASCD est un marqueur évolutif de l'HTAP, associé à plus de décès ou de transplantation, y compris pour l'HTAP-CC. Le strain atrial dans sa phase réservoir et conduit apparaît comme un nouveau paramètre d'intérêt pour stratifier la gravité de l'HTAP-CC, qui pourrait être un marqueur plus précoce de la gravité de la maladie.

INTRODUCTION

The incidence of congenital heart disease (CHD) is 9 per 1,000 newborns 1 2 . The prevalence of severe CHD decreases with the development of prenatal diagnosis. In parallel with the improvement of care, the mortality of patients with CHD is decreasing ; a majority of these patients are now adults [START_REF] Marelli | Lifetime Prevalence of Congenital Heart Disease in the General Population From 2000 to 2010[END_REF] .

On the other side, pulmonary arterial hypertension (PAH) is a common complication of CHD, with a prevalence in adults between 5-10% [START_REF] Gatzoulis | Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: Recent advances and future directions[END_REF] . This has a significant impact on mortality and morbidity, increasing the burden of care for these patients. PAH may develops even after surgical or percutaneous repair (3%) [START_REF] Engelfriet | Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease[END_REF] . The origin of PAH is multifactorial. It depends on the size and nature of the defect (and eventually the lack of repair) but also on genetic and environmental factors [START_REF] Pascall | Pulmonary hypertension in congenital heart disease[END_REF] .

Currently, despite a large number of studies, only right atrial's area and the presence of pericardial effusion are used as ultrasound prognostic tools in PAH 7 . The atria have a simpler geometric structure that is more accessible to non-invasive assessment, especially compared to the right ventricle (RV).

We can distinguish three phases in the cardiac cycle of the right atrium (RA) represented in Figure 1: -the reservoir phase that allows blood to be stored during ventricular systole with closed tricuspid valve -the conduit phase that consists of the passive transfer of blood from superior and inferior vena cava and coronary sinus to the RV during early ventricular diastole -the active contractile phase that represents the atrial contraction at the end of ventricle diastole participating in the filling of the RV. The most widely used method for studying the atria is 2D measurement. Speckle tracking imaging methods are being developed more and more, feasible for the study of both atria. RA strain has already been studied and described as impaired in PAH patients 9 10 . RA longitudinal peak strain was related to clinical severity and prognosis in PAH studies 11 12 .

The aim of the present study was therefore to assess bi-atrial function in patients with CHD-PAH, PAH of other etiologies (non-CHD-related-PAH -nPAH) and healthy controls; to identify differences between the 3 groups and potential prognostic markers. We also sought to study differences within the CHD-PAH cohort, between patients with pre-or post-tricuspid shunt, where timing of onset of PAH varies.

METHODS

Study design and population:

This is a multicenter, prospective study. We included patients with PAH associated with congenital heart disease (CHD-PAH) followed in 4 Volunteers without any significant respiratory or cardiac condition and matched for age and sex to the patients 'group were recruited from the outpatient clinic to serve as controls.

Inclusion criteria were a normal transthoracic echocardiography and sinus rhythm.

Echocardiographic measurements:

Echocardiographic examination was performed using different ultrasound systems (IE-33, EPIQ-7 or EPIQ-CVx (Philips Medical system, Andover, Massachusetts)). Doppler echocardiography was performed according to the recommendations of the European Association of Cardiovascular Imaging 13 14 15 .

Two

Atrial speckle-tracking imaging:

The apical 4-chamber view was used for the atrial strain analysis using Tomtec CPA (TOMTEC Imaging Systems GmbH, Unterschleissheim, Germany). For the study of the strain in 2D of RA, we used the LA software and "switched" the image to trick the software. We then manually adjust the semi-automated tracing to adjust it to the LA / RA endocardial border. The software provided strain and strain rate data as well as atrial fractional area change and ejection fraction.

We studied the three different phases of RA and LA:

-the reservoir phase:

-for longitudinal strain, RASR and LASR (R for reservoir phase), the difference between the first positive deflection and the lowest deflection -the first positive deflection on the strain rate curve corresponding to the ventricular systole (Peak Longitudinal Strain Rate, PLSR)

-the conduit phase:

-for longitudinal strain, RASCD and LASCD (CD for conduit phase), the difference between the second deflection and the first deflection -the first negative deflection on the strain rate curve (Peak Early Diastolic Strain Rate, PEDSR) corresponding to early ventricular diastole -the active contractile phase:

-for longitudinal strain, RASCT and LASCT (CT for contractile phase), the difference between the lowest values and the second deflection -the second negative deflection on the strain rate curve (Peak Active Contraction Strain Rate, PACSR) corresponding to the late ventricle diastole.

Strain and strain rate parameters' measurement method is represented in Figure 2 and Table 1. [26,16 -32,20] and median LASR was 25,45% [24,48 -29,42]. Atrial strain and strain rate data are represented in Table 3.

Figure 2 Atrial phasic function and measurement

Comparison between PAH-CHD and healthy volunteers

There was no difference in age and sex ratio between PAH-CHD patients and healthy volunteers, comparisons are presented in Table 2. LVEF was similar among the 2 groups (p=0,102) but LV diameters were smaller in PAH-CHD patients (for LVEDD p=0,017, for LVESD p<0,001). RA was significantly larger in PAH-CHD (p<0,001 for RA area, RA EDV and ESV). RV function parameters were significantly impaired in PAH-CHD (for S' and TAPSE, p<0,001). Bi-atrial ejection fraction was lower as compared to controls (p<0,001 for both atria). No difference in LA size was observed.

Regarding atrial strain differences: LA and RA reservoir and conduit peak strain were impaired in patients: RASR, RA PLSR and RASCD were all decreased (p<0 ,0001). No difference in RA active contraction strain was observed (RASCT p=0,17) while peak active contraction Strain Rate (PACSR) was significantly decreased (p=0,039). Similar results were observed in the LA: decreased reservoir and conduit phases (for LASR, LASCD, LA PEDSR, p<0,001 and for LA PLSR p=0,001) but no significant difference for the active contraction phase (LASCT p=0,80, LA PACSR p=0,11). LA and RA active contraction phase seems preserved in patients with PAH-CHD.

Comparison between PAH-CHD and n-PAH :

N-PAH patients were older than PAH-CHD patients (p <0.0001) while patients were matched on sex (p=1). Clinical presentation on inclusion was similar (p=0.97 for NYHA class and for 6MWT). However a higher BNP level was observed in n-PAH patients (p = 0.005).

Regarding echocardiographic differences: LV diameters are larger in CHD-PAH while no difference in LA volumes or LVEF was observed; peak tricuspid valve s' was lower in n-PAH (p=0,015) while no difference in TAPSE, RA area and volumes was observed.

Regarding strain differences, no difference in LA and RA longitudinal strain was observed between CHD-PAH and n-PAH (p= 0,90 for RASR, p=0,17 for RASCD). For RA active contractile phase parameters, no significant difference in RASCT (p=0,28) was found whereas a slight but significant decrease in PACSR (p=0,04) was observed.

Differences within the CHD-PAH group:

The CHD-PAH sub-group analysis is represented in Table 4. Clinical and biological characteristics were similar in pre-and post-tricuspid shunt patients, except for the 6min walk test, increased in the pre-tricuspid shunt group (p=0,025). Standard echocardiographic parameters were similar between both groups. Regarding strain parameters, all LA strain components, RA reservoir and active contraction strain were similar in both groups. RA conduit strain was impaired in in post-tricuspid shunt patients, p=0,023 (RASCD -19,94% vs -14,47%).

Survival analysis :

Over a median follow-up of 34 months, the adverse outcome occurred in 28 patients: in 7 patients with PAH-CHD and in 21 patients with n-PAH.

Univariate analysis.

Regarding generic risk factors, PAH-CHD (as opposed to n-PAH) is a protective factor (HR 0,41 [0,17 -0,98]). Whereas the shunt category doesn't influence the patients 'outcome (p=0,72). NYHA class and BNP are also associated with adverse outcomes (HR 3,43 [1,38 -8,53] for BNP>100pg/mL and HR 6,47 [1,45 -28,90] for NYHA>3).

As expected, RA area and pericardial effusion were significantly associated with mortality or transplantation, respectively HR 2,34 [1,02 -5,34] and HR 2,92 [1,23 -6,91].

Impaired RA ejection fraction (<30%) was also associated with the outcome (HR 2,54 [1,21 -5,35]).

LA impaired reservoir and conduit strain was associated with death or transplantation (LASR: HR 0,95 [0,91 -0,99] and LASCD HR 1,06 [1,01 -1,12]). LA active contraction strain was not associated with outcome.

RA decreased reservoir and conduit strain are associated with death or transplant: RASR HR 0,94 [0,91-0,98], RA PLSR HR 0,32 [0,11-0,94]; RASCD HR 1,08 [1,03-1,14]. No significant association with outcome was found for the active contraction phase. Univariate analysis results are represented in a Forest Plot (Figure 3).

Multivariate analysis.

When adjusted only on echocardiographic parameters, RASR is the only independent predictor of outcomes: RASR≤30%, HR 3,1 [1,33 -7,13], in particular independently from RA area.

On multivariate "classic" analysis, BNP is associated with death or transplant (BNP>138pg/mL, HR 4,59 [1,62 -13,00]). Decreased RA reservoir and conduit strain are independently associated with outcomes: RASR≤30%, HR 3,47 [1,52 -7,92]; RASCD>-8% HR 3,13 [1,04 -9,42]; RA PEDSR HR 7,52 [1,55 -39,9]. LA reservoir and conduit phase were not associated with outcomes on multivariate analysis. Multivariate analysis Forest plot is presented on Intra-observer variability: Concordance correlation coefficients for RASR, RASCD, RASCT, were respectively 0,93, 0,92 and 0,73. For LASR, LASCD and LASCT, concordance correlation coefficients were respectively 0,86, 0,87 and 0,80. For strain rate parameters, mean intra observer variability concordance correlation coefficient was 0,79.

Inter-observer variability. Concordance correlation coefficients for RASR, RASCD, RASCT, were respectively 0,95, 0,87 and 0,92. For LASR, LASCD and LASCT, concordance correlation coefficients were respectively 0,96, 0,87 and 0,76. For strain rate parameters, mean intra observer variability concordance correlation coefficient was 0,76.

DISCUSSION

In this prospective, multicenter study, reservoir and conduit atrial strain parameters are impaired in patients with CHD-PAH. The active contractile phase is preserved in both PAH groups. This is the first study aiming to investigate atrial strain in CHD-PAH patients. RA reservoir and conduit strain are independently associated with outcomes in our PAH cohort, RASR ≤30% and RASCD>-8% each identify patients with more than 3-fold-increased risk of death and transplant.

Clinical severity with increased BNP, NYHA class, a dilated right atrium and pericardial effusion were statistically associated with outcomes. This is consistent with current knowledge 1613 . Congenital heart disease appears to be a protective factor for mortality in PAH patients.

Decreased RA EF <30% is significantly associated with more death or transplantation in our cohort. In a previous MRI study (Darsaklis et al) [START_REF] Darsaklis | Right atrial emptying fraction noninvasively predicts mortality in pulmonary hypertension[END_REF] investigating 160 group 1 and 5 PH patients, RA EF had a robust inverse association with death (HR per 5 % change in RA EF: 0,83[0,73-0,94]). We hereby provide the first echocardiographic data on RA EF and PAH prognosis using the speckle tracking technique.

Analyzing atrial strain, we observed that RA reservoir and conduit strain are independently related to the composite endpoint, even when adjusted on the atrial area. The atrial phasic function independence from the volume status has been previously suggested in the LA. In a retrospective cohort (Huynh et al) of 195 patients with LA dilatation, LA volumes, LA strain and LV filling pressure were measured at baseline and after medical therapy or surgery for valvular heart disease. Normalized or improved LV filling pressure at follow-up was not associated with normalization of LA volumes but was associated with normalized LA strain independently of LA volumes [START_REF] Huynh | Functional and Anatomic Responses of the Left Atrium to Change in Estimated Left Ventricular Filling Pressure[END_REF] . LA function has already been described as a reflect of LV diastolic dysfunction in a JACC state of art review [START_REF] Thomas | Left Atrial Structure and Function, and Left Ventricular Diastolic Dysfunction[END_REF] . In our study, we confirm on the right side, the independence of atrial strain from atrial area and volumes.

Impaired reservoir and conduit phase are the reflect of RV diastolic dysfunction and especially RV relaxation and chamber stiffness. Both RV and LV diastolic dysfunction have been suggested in previous studies. Singh et al [START_REF] Singh | Abstract 19958: Occult Left Atrial Dysfunction in Severe Pulmonary Arterial Hypertension: A Novel Application of Left Atrial Strain[END_REF] Physiologically, we now know that the RV to answer an increase in afterload adapts by thickening, rigidifying but maintaining its systolic function [START_REF] Haddad | Right Ventricular Function in Cardiovascular Disease, Part I: Anatomy, Physiology, Aging, and Functional Assessment of the Right Ventricle[END_REF] . RV pressure overload generates excessive RV hypertrophy, fibrosis, and tissue remodeling, with subsequent impairment of RV relaxation and diastolic function. Facing the increase in RV end-diastolic pressure, the RA adapts with an increase in contractility (active contraction phase) and distensibility (reservoir phase) to maintain the filling of the RV. This adaptative mechanism was found in animal experimentation 25 26 . When causing an acute pulmonary artery occlusion, the RA reservoir phase becomes predominant compared to the conduit or active contraction. This is also reproduced by inducing chronic PAH over three months in dogs who thus presented an increased reservoir but decreased conduit function. A reservoir phase alteration identified in the course of PAH would suggest a failure in the RA adaptation, and therefore an adverse turning point in the disease course.

The assessment of atrial strain in open atrial septal defect (ASD) patients is challenging but we choose to trace as usual in 4-chamber view, and as the defect is not always seen on the apical view, our data were interpretable. In the case of a large defect in apical view, there was no endocardial tracing in the area of the ASD to exclude the defect. Indeed, pre-tricuspid shunt patients had similar reservoir strain as post-tricuspid shunt patients, suggesting that our method was applicable to ASD patients. Post-tricuspid shunt patients had reduced RA conduit strain suggesting that long term RV pressure overload leads to impaired passive RA emptying. This is consistent with previous data suggesting impaired diastolic function in classic Eisenmenger patients, despite preserved systolic function 27 28 . Despite the prognosis difference between CHD-PAH and n-PAH, there was no significant difference in atrial function. This might be explained by the long-standing high pulmonary pressures in CHD-PAH patients associated with RV diastolic dysfunction but preserved RV systolic function with the "RV fetal phenotype" [START_REF] Haddad | Right Ventricular Function in Cardiovascular Disease, Part II: Pathophysiology, Clinical Importance, and Management of Right Ventricular Failure[END_REF] .

Limitations

Considering RA strain reproducibility, the inter-and intra-observer variability has been described between 6 and 12% [START_REF] Padeletti | Reference Values of Right Atrial Longitudinal Strain Imaging by Two-Dimensional Speckle Tracking: Right Atrial Longitudinal Strain Reference Values[END_REF] . In our study, for both atria, inter-and intra-observer variabilities were clinically acceptable for longitudinal strain parameters, but not for strain rate parameters. That may explain why most studies only investigate atrial strain, especially reservoir strain. The variability may also vary according to the used software. Furthermore, conduit and active contraction strain parameters were manually measured, whereas it could have been done automatically performed with other software, thus improving the variability

The software used was made to study the LA and we had to switch the image to study the RA but to date, there is no available RA dedicated software and the anatomy of the RA resemble the LA so that the results might not be influenced by an anatomic "a priori". Even with manual measures, we managed to study all the three phases as recommended by EACVI. Our measures are consistent with other studies. In our healthy group, RA longitudinal strain values are similar with healthy volunteers' values in Peluso et al study [START_REF] Peluso | Right atrial size and function assessed with threedimensional and speckle-tracking echocardiography in 200 healthy volunteers[END_REF] . Prieto et al also found an alteration of the reservoir and conduit phase of the RA but a preserved contractile phase, in a study with patients with PAH and a large proportion (36%) of patients with Eisenmenger syndrome 32 .

To compare our patients, we choose to match on age and sex healthy volunteers and CHD-PAH patients. Unfortunately, given our current cohort of n-PAH patients we could only try to match th n-PAH patients on sex and on a 10-years range group. Thus, the n-PAH patients were significantly older than CHD-PAH patients. This was expected given the natural history of n-PAH that develops later in life. Atrial strain in its reservoir and conduit phases appears of great interest for the risk stratification of PAH including CHD-PAH. This might be an early marker of poor prognosis.

CONCLUSION

Automatic atrial strain software may help the development of future studies, in particular to study the impact of advanced therapy on atrial function.

  REDJIMI Nassim : toujours disponible, d'un calme impressionnant quelle que soit la situation, merci pour ces deux semestres à l'USIC et pour tous les autres moments où nous avons travaillé ensemble. Dr SARTRE Benjamin : Dr Sartre Little ! Quel plaisir d'avoir travaillé avec toi, toujours avec humour et sourire ! Pleins de bonheur à ta petite famille ! N'oublie pas les gougouttes ! Dr SCARLATTI Didier : merci pour mon semestre au C, pour tes avis rythmologiques, pour m'avoir accueilli au bloc, pour ta gentillesse et les discussions immobilières. Je suis très contente de travailler avec toi à l'avenir. Dr SCHOUVER Dan : c'était très agréable de travailler avec toi pendant mon premier semestre à l'USIC, merci pour ta bienveillance et disponibilité. Dr SQUARA Fabien : je te remercie pour nos visites au B, pour ta sagesse rythmologique avec ces nombreux avis. Dr THIRY Michel : Michel le magnifique, toujours souriant et disponible, merci pour tes avis éclairés, ta gentillesse et ton humour.

  DES ILLUSTRATIONS ............................................................................................ RESUME .................................................................................................................................. ABSTRACT ............................................................................................................................. INTRODUCTION .................................................................................................................... METHODS ............................................................................................................................... 1. Study design and population: ........................................................................................ 2. Echocardiographic measurements: ................................................................................ 3. Atrial speckle-tracking imaging: ................................................................................... 4. Statistical analysis: ........................................................................................................ RESULTS ................................................................................................................................. 1. Population characteristics : ............................................................................................ 2. Comparison between PAH-CHD and healthy volunteers ............................................. 3. Comparison between PAH-CHD and n-PAH : ............................................................. 4. Differences within the CHD-PAH group: ..................................................................... 5. Survival analysis : ......................................................................................................... 6. Intra and inter-observer variability: ............................................................................... DISCUSSION .......................................................................................................................... CONCLUSION ........................................................................................................................ BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................... SERMENT D'HIPPOCRATE .................................................................................................

Figure 1

 1 Figure 1 Atrial phasic function .................................................................................................

Figure 2

 2 Figure 2 Atrial phasic function and measurement ...................................................................

Figure 3

 3 Figure 3 Univariate analysis forest plot ...................................................................................

Figure 4

 4 Figure 4 Multivariate analysis forest plot ................................................................................

Figure 5

 5 Figure 5 RASR and RASCD Kaplan-Meier curves ....................................................................

Figure 1

 1 Figure 1 Atrial phasic function Adapted from: Riesenkampf E, et al. AM J Physiol Heart Circ Physiol 2010;299:H364-71 8

  different staff cardiologists with advanced training in echocardiography, blinded to other results and to each other, interpreted 2D-echo datasets. Three consecutive cycles were averaged for every parameter. Left atrial area, right atrial area, LV end-diastolic and endsystolic diameter, LVEF were measured. The tricuspid annular peak systolic velocity (s') was obtained by placing a tissue Doppler sample volume at the lateral tricuspid annulus. Tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) was measured using M-mode from the tricuspid lateral annulus. The gradient between RV and right atrium (RA) was derived from the peak flow velocity of the tricuspid regurgitation (TR).

Figure 4 .

 4 Kaplan-Meier curves for RASR and RASCD are presented in Figure 5.

Figure 3 Figure 4 Figure 5 6 .

 3456 Figure 3 Univariate analysis forest plot

  Alteration of RA reservoir or conduit strain (RASR or RASCD) indicate a 3-fold increased risk of death or transplantation in our PAH population including both CHD-and n-PAH. Patients with CHD-PAH present the same degree of RA function impairment as compared to n-PAH but are still relatively preserved from adverse outcomes. Despite the impaired atrial function, the preserved RV function previously described in this group may explain their survival advantage.

TABLE

Table 1

 1 Atrial phasic strain and strain rate parameters ............................................................

Table 2

 2 Population characteristics ............................................................................................

Table 3

 3 Atrial strain and strain rate results ..............................................................................

Table 4

 4 Sub group characteristics ............................................................................................

	RESUME
	Introduction : L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une complication fréquente
	des cardiopathies congénitales (CC), avec une prévalence chez l'adulte de 5 à 10%. Ceci a un
	impact sur la mortalité et la morbidité, augmentant la charge en soins de ces patients. Les
	oreillettes présentent une structure géométrique plus simple et plus accessible à une évaluation
	non invasive, notamment par rapport au ventricule droit. Le strain atrial a déjà été étudié chez
	les patients avec une HTAP, son altération est associée à une plus grande sévérité clinique et à
	un pronostic péjoratif. Le but de notre étude était donc d'évaluer la fonction bi-atriale chez les
	patients atteints d'HTAP-CC, d'HTAP d'autres étiologies et de témoins sains ; d'identifier les
	différences entre les 3 groupes et les marqueurs pronostiques potentiels atriaux dans cette
	population de patients.

Méthode et Résultats : Nous

  avons inclus dans cette étude prospective de cohorte, 65 patients présentant une HTAP-CC, 67 patients avec une HTAP d'autres causes et 65 témoins appariés sur l'âge et le sexe par rapport au groupe d'HTAP-CC. Une échocardiographie et une évaluation clinique ont été réalisées. Le strain et strain rate des trois phases atriales ont été mesurés pour les deux oreillettes à partir d'une coupe 4-cavités. Nous avons étudié comme paramètre pronostic un critère composite : décès et transplantation. Les paramètres du strain atrial sont diminués

  specialized centers. Clinically stable PAH patients were prospectively enrolled into a standardized echocardiographic protocol during two different periods: from March 2011 to March 2014 and from January 2017 to February 2020. The study protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki. If they consented to the study after appropriate information, patients were included in the study.

Pulmonary hypertension was diagnosed according to right heart catheterization data, when mean pulmonary artery pressure at rest was >25 mmHg and the pulmonary capillary wedge pressure was < 15 mmHg. Patients with CHD-PAH were matched on sex and age to a control "healthy volunteer" group and to a group of patients with PAH not related to CHD.

Patients with poor acoustic windows or complex congenital heart disease such as univentricular heart and systemic right ventricle were excluded from this study in order to standardize the echocardiographic analysis and facilitate the interpretation of echocardiographic parameters. Demographic, clinical data (age, gender, diagnosis, NYHA class, specific advanced therapy), BNP plasma levels (Beckman Access 2, Triage BNP assay (Biosite Diagnostics Inc, San Diego, California, USA)) and 6-minute walk test distance were also collected at baseline (time of echocardiography, qualifying the patient for inclusion).

Follow-up was considered from the date of echocardiography and continued until patients either died/were transplanted or reached the end of the study (closure of 1 st follow-up was realized in June 2015 with the 1 st cohort, closure of the 2 nd period was realized in 2021). Clinical outcome included mortality related to PAH or transplant.

Table 1 Atrial phasic strain and strain rate parameters

 1 Statistical analysis was performed using MedCalc Statistical Software version 19.4.0 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium). The continuous variables distributed according to the normal distribution were expressed as mean ± standard deviation, the other quantitative variables as median [95% confidence interval]. Qualitative variables were expressed as number of subjects (percentage). Differences between continuous variables were analyzed by Wilcoxon test. Qualitative data were compared using Fisher's test.The association between the different parameters studied and transplant-free survival was assessed using univariable and multivariable Cox proportional hazard regression analysis, using the date of echocardiography as start date. Multivariate survival analysis was performed

	Parameter	Reservoir phase	Conduit phase	Active contraction phase
	Longitudinal	RASR and LASR	RASCD and LASCD	RASCT and LASCT
	Strain
	Strain Rate	Peak Longitudinal	Peak Early Diastolic	Peak Active Contraction
	(SR)	Strain Rate	Strain Rate	Strain Rate
		(PLSR)	(PEDSR)	(PACSR)

twice: 1/ including all univariate echocardiographic predictors of outcomes 2/ including previously described predictors of outcomes: NYHA class, BNP, 6MWT, CHD-PAH, pericardial effusion and RA area. In addition, receiver operating characteristics curve was used to derive the best cut-off value to predict survival. Variability was assessed by intra-class correlation analysis; a good agreement being defined by an intra-class correlation coefficient >0.80. For all analyses, statistical significance was defined as p<0.05.

RESULTS

1. Population characteristics :

Population characteristics are represented in

Table 2 .

 2 Results of strain measurements are presented in Table3. A total of 197 patients were included: 65 patients with PAH-CHD

	(29% with pre-tricuspid shunt, 62% with post-tricuspid shunt), 67 patients with n-PAH and 65
	healthy volunteers.
	In the PAH-CHD group, the median age was 38 years [36,00 -43,97], 65% of patients
	were women. Underlying congenital heart condition in CHD-PAH patients was atrial septal
	defect in 19(29%), ventricular septal defect in 23(35%), complete atrio-ventricular septal defect
	in 12(18%), arterial duct in 4(0,06%), common arterial trunk in 1(0,01%) and repaired shunt in
	6(0,1%). PAH-CHD patients were all symptomatic, 40% of them had a functional NYHA class
	3 or 4 and overall their median 6MWT distance was 359 meters ±131 on inclusion. Median
	In n-PAH, median age upon inclusion was 58 years [51,11 -58,42]. Sixty-five per cent
	of patients were women. Forty per cent had a class NYHA>2, medium 6MWT distance was
	373 meters ±116. Median BNP was 96 pg/mL [69,35 -213,78]. Patients were treated according
	to ESC Guidelines. Regarding echographic parameters, mean TAPSE was 20 mm ±5,83. The
	median RA area was 23cm 2 [20,01 -25,99], 13% had pericardial effusion. Median RASR was
	30,11%

BNP was 58 pg/ml

[71,94 -132,38]

. Regarding echocardiographic parameters, mean TAPSE was 20 mm ±5,47, median RA area was 21cm 2 [ 19,85 -23,95], 12% had pericardial effusion.

Median RASR was 29,67%

[27,34 -31,91

] and median LASR was 25,62%

[25,95 -30,95]

.

Atrial strain and strain rate data are represented in Table

3

.

Table 2 Population characteristics

 2

		Group 1	Group 2	Group 3	p	p
		Congenital PAH	Control PAH (n=67)	Healthy (n=65)	1 vs 2	1 vs 3
		(n=65)
			Clinical, biological and invasive characteristics
	Age (years)	38 [36,00 -43,97]	58 [51,11 -58,42]	36 [35,38 -42,20]	<0,0001	0,69
	Women	65%	65%	65%	1	1
	NYHA Class>2	40%	40%		0,97
	BNP (pg/mL)	58	96		0,006
		[71,94 -132,38]	[69,35 -213,78]
	6MWT (m)	359 ±131	373 ±116		0,50
	mPAP by catheterism	57,50	45,00		0,07
	(mmHg)	[34,97 -84,03]	[41,41 -49,68]
			2D echographic parameters
	LVEF (%)	66,87	65,00	62,70	0,44	0,102
		[61,26 -69,97]	[62,60 -66,99]	[61,49 -64,81]
	LVEDD (mm)	42,50	46,00	45,00	0,013	0,017
		[39,15 -44,03]	[43,75 -47,91]	[43,47-46,93]
	LVESD (mm)	24,00	28,00	33,11	0,032	<0,0001
		[21,66 -25,54]	[24,72 -29,28]	[29,03-37,19]
	TAPSE (mm)	19,55 ±5,47	19,63 ±5,83	25,21 ±3,41	0,82	<0,0001
	RA area (cm²)	21,00	23,00	14,12 ±3,51	0,13	<0,001
		[19,85 -23,95]	[20,01 -25,99]
	Pericardial effusion	12,3%	13,2%		0,87
	S'(cm/s)	10,47 ±2,30	11,66 ±2,75	13,59 ±1,70	0,015	<0,0001
	Max TRv (m/s)	4,82	4,03	2,13	<0,0001	<0,0001
		[4,08 -8,45]	[3,73 -4,09]	[2,08 -2,21]
	Peak RV-RA Gradient	91,50	63,00	18,00	<0,0001	<0,0001
	(mmHg)	[82,71 -97,59]	[57,97 -68,81]	[17,47 -19,72]
			EF and volumes
	RA EF Right Atrial	34,04 ±10,31	35,84 ±13,37	46,89 ±10,68	0,49	<0,0001
	(%)
	RA	56,24	59,26	26,37	0,73	<0,0001
	EndDiastolicVolume	[53,59 -76,04]	[55,59 -84,85]	[26,57 -32,33]
	(mL)
	RA	90,68	94,23	52,57	0,46	<0,0001
	EndSystolicVolume	[81,76 -113,80]	[87,12 -120,12]	[50,96 -60,41]
	(mL)
	RA FAC (%)	28,60 ±8,13	30,00 ±11,11	40,74 ±8,04	0,47	<0,0001
	LA EF (%)	41,19 ±12,19	41,56 ±13,30	53,40 ±9,71	0,81	<0,0001
	LA	26,19	31,29	26,56	0,12	0,67
	EndDiastolicVolum	[24,34 -34,82]	[29,17 -36,87]	[23,71 -28,92]
	(mL)
	LA EndSystolicVolum	44,18	53,56	56,27	0,030	0,013
	(mL)	[42,88 -56,31]	[50,85 -62,20]	[51,29 -60,80]
	LA FAC (%)	30,58 ±9,46	31,05 ±10,26	41,34 ±8,03	0,70	<0,0001

Table 3 Atrial strain and strain rate results

 3

		Group 1	Group 2	Group 3	p	p
		PAH-CHD (n=65)	Control PAH	Healthy (n=65)	1 vs 2	1 vs 3
			(n=67)
			RIGHT ATRIAL STRAIN
			Reservoir phase
	RASR	29,67	30,11	44,15	0,90	<0,0001
		[27,34 -31,91]	[26,16 -32,20]	[42,10 -47,39]
	RA PLSR	1,07	1,14	1,56	0,44	<0,0001
		[1,00 -1,17]	[1,06 -1,19]	[1,48 -1,66]
			Conduit phase
	RASCD	-15,85	-13,76	-28,52	0,17	<0,0001
		[-18,09 --14,40]	[-16,61 --12,25]	[-31,98 --27,48]
	RA PEDSR	-0,61	-0,57	-1,27	0,29	<0,0001
		[-0,76 --0,55]	[-0,69 --0,42]	[-1,36 --1,16]
			Active contraction phase
	RASCT	-13,50	-14,61	-14,26	0,28	0,17
		[-14,74 --12,06]	[-16,26 --13,08]	[-16,12 --13,82]
	RA PACSR	-1,04	-1,28	-1,17	0,04	0,039
		[-1,21 --0,98]	[-1,55 --0,92]	[-1,29 --1,12]
			LEFT ATRIAL STRAIN
			Reservoir phase
	LASR	25,62	25,45	36,16	0,53	<0,0001
		[25,95 -30,95]	[24,48 -29,42]	[35,58 -41,38]
	LA PLSR	1,00
		[0,99 -1,23]

Table 4 Pre-vs Post-tricuspid shunt patients

 4

		Pre-tricuspid shunt	Post-tricuspid shunt	p
		(n=19)	(n=40)
		Clinical, biological and invasive characteristics
	Age (years)	41,67 ±18,75	39,83 ±14,56	0,63
	Women	74%	63%	0,52
	NYHA Class>2	50%	42%	0,09
	BNP (pg/mL)	71 [61,88 -163,00]	65 [61,91 -149,70]	0,42
	6MWT (m)	402 ±82,52	318 ±124,43	0,025
	TR Max V (m/s)	4,84 [2,21 -11,50]	4,84 [4,68 -5,08]
	Peak RV-RA gradient (mmHg)	89,65 ±28,16	96,68 ±22,02	0,33
		2D echographic parameters
	LVEF (%)	67,70 ±11,75	62,80 ±12,61	0,35
	LVEDD (mm)	38,63 ±7,79	42,53 ±9,50	0,12
	LVESD (mm)	22,07 ±6,95	25,45 ±6,04	0,16
	TAPSE (mm)	21,25 ±6,08	19,03 ±5,20	0,20
	RA area (cm²)	26,23 ±11,59	20,30 ±5,50	0,13
	Pericardial effusion	5%	18%	0,26
	S'(cm/s)	10,87 ±2,45	10,13 ±2,13	0,31
			EF and volumes
	RA EF(%)	36,33 ±10,33	33,80 ±10,69	0,44
	RA EndDiastolicVolume(mL) 58,96 [44,95 -107,18]	55,67 [49,60 -72,25]	0,55
	RA EndSystolicVolume(mL) 98,21 [72,57 -162,47]	85,97 [76,07 -107,43]	0,37
	RA FAC(%)	30,86 ±8,02	28,20 ±8,32	0,34
	LA EF(%)	42,71 ±15,29	40,05 ±10,55	0,60
	LA EndDiastolicVolume(mL)	34,34 ±30,42	27,87 ±13,53	0,97
	LA EndSystolicVolume(mL) 45,92 [37,24 -74,60]	41,33 [38,74 -53,02]	0,40
	LA FAC(%)	33,04 ±11,77	29,26 ±8,26	0,37
		Longitudinal strain parameters
	RASR 29,67 [27,12 -32,12]	30,76 [25,83 -43,07]	0,10
	RASCD -19,94 [-27,96 --14,42] -14,47 [-16,26 --12,33]	0,023
	RASCT -13,73 [-15,44 --11,75] -14,33 [-16,71 --10,42]	0,85
	LASR 29,13 [18,89 -42,69]	25,07 [22,80 -27,51]	0,37
	LASCD -19,69 [-25,14 --11,44] -13,81 [-15,11 --12,01]	0,14
	LASCT -10,99 [-15,96 --9,01]	-12,33 [-14,12 --9,88]	0,78
		Strain rate parameters
	RA PLSR	1,11 ±0,38	1,11 ±0,32	0,93
	RA PEDSR	-0,54 [-0,81 --0,43]	-0,62 [-0,83 --0,53]	0,73
	RA PACSR	-1,16 [-1,41 -0,99]	-0,96 [-1,22 --0,91]	0,19
	LA PLSR	1,18 [0,98 -1,47]	1,00 [0,92 -1,23]	0,24
	LA PEDSR	-0,85 [-1,13 --0,54]	-0,62[-0,90 --0,63]	0,81
	LA PACSR	-1,02 [-1,32 --0,74]	-0,98 [-1,15 --0,82]	0,78

  found an impaired LA strain in patients with severe PAH, without LA dilation, suggesting subclinical LV diastolic dysfunction whereas Richter et al.[START_REF] Richter | Association of right atrial conduit phase with right ventricular lusitropic function in pulmonary hypertension[END_REF] identified a decrease in right atrial conduit phase with RV lusitropy alteration.Besides dilatation, the intrinsic atrial function mostly reflects RV diastolic dysfunction and is a candidate for the early prediction of RV maladaption and thus PAH severity. Our study confirms the independent prognosis role of RA function, independently from other known echo predictors of outcomes: pericardial effusion and right atrial area. This is consistent with others studies, where decreased right atrial strain is associated with mortality in PAH patients: Alenezi et al. found that decreased reservoir and conduit phases of RA in 63 patients with PAH were statistically associated with mortality and hospitalization[START_REF] Alenezi | Clinical Utility and Prognostic Value of Right Atrial Function in Pulmonary Hypertension[END_REF] . D'Alto et al.[START_REF] D'alto | Right atrial function and prognosis in idiopathic pulmonary arterial hypertension[END_REF] , in 104 idiopathic PAH patients identified poorer reservoir, conduit and contractile function in patients who experienced clinical worsening (death, lung transplantation, initiation of intravenous or subcutaneous prostanoids, or worsening of PAH). On the latter, we found opposite data on active contractile function but our endpoint was different: death or transplantation as compared to a larger definition of clinical worsening.

ABSTRACT

Introduction : Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a frequent complication of congenital heart disease (CHD). PAH has a major impact on mortality and morbidity, rising the burden of care in CHD patients. Atrial strain, already studied in PAH patients, has been related to clinical severity and adverse outcomes. The aim of the present study was therefore to assess the prognostic role and compare bi-atrial function in patients with CHD-PAH, PAH from other causes (n-PAH) and healthy controls.

Methods and Results :

We included in this prospective cohort study 65 patients with CHD-PAH, 67 patients with n-PAH and 65 healthy volunteers matched on sex and age to CHD-PAH patients. Transthoracic echocardiography, clinical assessment, BNP measurement and 6MWT were performed at baseline. Classic echocardiographic measurements and atrial function studying the 3 different phases strain and strain rate were measured in both. Atrial strain parameters are decreased in patients with CHD-PAH as compared to healthy volunteers, especially the right atrial (RA) reservoir (RASR 29,67% vs 44,15%, p<0,0001) and conduit phase (RASCD -15,85 vs -28,52, p<0,0001), but also left atrial (LA) reservoir and conduit phases. Active contractile phase seems preserved in both PAH group. Atrial function was comparable between CHD-PAH and n-PAH patients. On univariate analysis, congenital heart disease, NYHA class, BNP, LVEDD, TAPSE, RA area, pericardial effusion, RA ejection fraction, RASR, RASCD, LASR were significantly associated with death and/or transplant. On multivariate analysis, BNP, pericardial effusion, RA ejection fraction, RASR and RASCD were independently associated with death or transplantation. RA reservoir (RASR≤30%)or conduit (RASCD>-8%) strain identified patients with a more than 3-fold-increased risk of death or transplant.

Conclusion :

Patients with CHD-PAH do not differ in atrial adaptation in comparison with n-PAH. Impaired RASR and RASCD identify high risk PAH patients. RA conduit or reservoir function impairment represent a severity marker of PAH, including in patients with CHD-PAH suggesting the importance of RV diastolic dysfunction. This might be an early marker of poor prognosis. Those new parameters of interest should be studied further.

SERMENT D'HIPPOCRATE

Au moment d'être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité.

Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.

Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.

Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.

Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.

Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité.

Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque.