Les sarcoglycanopathies font partie du groupe des dystrophies musculaires des ceintures (LGMD pour limb girdle muscular dystrophy) autosomiques récessives et sont causées par des mutations dans des glycoprotéines transmembranaires appelées sarcoglycanes (SG) [START_REF] Duggan | Mutations in the sarcoglycan genes in patients with myopathy[END_REF]. Les sarcoglycanes (SG) alpha (α), bêta (b), gamma (g) et delta (d), font partie du complexe glycoprotéique associé à la dystrophine (DGC). La dystrophine et le DGC, via une liaison du cytosquelette d'actine à la matrice extracellulaire, confère une réelle stabilité au sarcolemme et protège les fibres musculaires striées et cardiaques de l'apparition de lésions induites par la contraction musculaire [START_REF] Gao | The dystrophin complex: structure, function, and implications for therapy[END_REF][START_REF] Nigro | Genetic basis of limb-girdle muscular dystrophies: The 2014 update[END_REF]. On dénombre quatre gènes associés aux dystrophies des ceintures : SGCA (correspondant à la LGMD-R3), SGCB (pour la LGMD-R4), SGCG (pour la LGMD-R5) et SGCD (pour la LGMD-R6), et qui codent respectivement les protéines sarcoglycanes de type alpha, bêta, delta et gamma (Figure 1). Deux autres sarcoglycanes, nommés epsilon (codé par le gène SGCE) et zêta (codé par le gène SGCZ), ne sont pas associées à des maladies musculaires. Le gène SGCE peut entraîner un tableau de dystonie héréditaire avec myoclonies. Quant au gène SGCZ, il n'a été incriminé, à ce jour, dans aucune maladie génétique humaine [START_REF] Asmus | Myoclonus-dystonia due to genomic deletions in the epsilon-sarcoglycan gene[END_REF].

Épidémiologie (Tableau I)

Les sarcoglycanopathies représentent la troisième cause la plus fréquente de LGMD de transmission autosomique récessive après les calpaïnopathies et les dysferlinopathies [START_REF] Ghaoui | Use of whole-exome sequencing for diagnosis of limb-girdle muscular dystrophy: outcomes and lessons learned[END_REF][START_REF] Liu | Estimating prevalence for limb-girdle muscular dystrophy based on public sequencing databases[END_REF]. La prévalence estimée est de 3,4/100 000 pour le SGCA, 0,8/100 000 pour le SGCB, 0,1/100 000 pour le SGCG et 0,07/100 000 pour le SGCD ; mais elle est très variable à travers le monde. En France, on estime la prévalence à environ 400 patients atteints de sarcoglycanopathies génétiquement confirmées. Les mutations du SGCA sont les plus répandues en Europe [START_REF] Trabelsi | Revised spectrum of mutations in sarcoglycanopathies[END_REF], tandis que les mutations du SGCG sont les plus courantes dans la population nord-africaine et tzigane [START_REF] Dalichaouche | g-sarcoglycan and dystrophin mutation spectrum in an Algerian cohort[END_REF]. Les mutations du SGCB sont ubiquitaires [START_REF] Trabelsi | Revised spectrum of mutations in sarcoglycanopathies[END_REF][START_REF] Alavi | LGMD2E is the most common type of sarcoglycanopathies in the Iranian population[END_REF][START_REF] Moore | Limb-girdle muscular dystrophy in the United States[END_REF][START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF] LGMD DYSTROPHIE MUSCULAIRE DES CEINTURES exceptionnelles et semblent cantonnées à la population brésilienne [START_REF] Vainzof | Seven autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophies in the Brazilian population: from LGMD2A to LGMD2G[END_REF]. De nombreuses mutations ont été rapportées mais on notera que certaines mutations sont particulièrement prépondérantes, comme la mutation homozygote c.525delT (p.Phe175Leufs*20) du gène SGCG (observées chez les patients d'Afrique du Nord et du pourtour méditerranéen) ou la mutation c.229C>T (p.Arg77Cys) retrouvée à l'état homozygote ou hétérozygote composite dans le gène SGCA [START_REF] Duggan | Mutations in the sarcoglycan genes in patients with myopathy[END_REF][START_REF] Trabelsi | Revised spectrum of mutations in sarcoglycanopathies[END_REF][START_REF] Piccolo | A founder mutation in the gammasarcoglycan gene of gypsies possibly predating their migration out of India[END_REF].

Clinique

Les sarcoglycanopathies puis les gènes impliqués ont été identifiés dans les années 1990 [START_REF] Roberds | Missense mutations in the adhalin gene linked to autosomal recessive muscular dystrophy[END_REF] et depuis, plusieurs études ont essayé de préciser les caractéristiques phénotypiques et génotypiques de chacune d'entre elles [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF][START_REF] Eymard | Primary adhalinopathy (α-sarcoglycanopathy): clinical, pathologic, and genetic correlation in 20 patients with autosomal recessive muscular dystrophy[END_REF][START_REF] Semplicini | Clinical and genetic spectrum in limb-girdle muscular dystrophy type 2E[END_REF][START_REF] Xie | Clinical and genetic spectrum of sarcoglycanopathies in a large cohort of Chinese patients[END_REF]. La présentation clinique des sarcoglycanopathies est celle d'une LGMD caractérisée par une atteinte symétrique des muscles des ceintures pelvienne et scapulaire ainsi que du tronc, avec divers degrés d'atteinte cardiorespiratoire [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF][START_REF] Semplicini | Clinical and genetic spectrum in limb-girdle muscular dystrophy type 2E[END_REF][START_REF] Tasca | MRI in sarcoglycanopathies: a large international cohort study[END_REF][START_REF] Van Westrum | Cardiac involvement in Dutch patients with sarcoglycanopathy: a cross-sectional cohort and follow-up study[END_REF]. Un décollement des omoplates, une pseudohypertrophie des mollets et de la langue, ainsi que des CPK très élevées (> 1 000 U/l) complètent typiquement le tableau clinique (Figure 2). Dans les formes les plus sévères, elles peuvent mimer en tout point une dystrophie musculaire de type Duchenne. Dans les formes moins sévères, elles peuvent être confondues avec une dystrophie musculaire de Becker. Des phénotypes plus rares, tels qu'une hyperCKémie peu ou symptomatique, ou une intolérance à l'effort, ont également été rapportés [START_REF] Kyriakides | European federation of the neurological societies guidelines on the diagnostic approach to paucisymptomatic or asymptomatic hyperCKemia[END_REF]. Une scoliose est présente chez 33 à 48 % des patients, indépendamment du gène concerné, et des rétractions musculotendineuses apparaissaient fréquemment au cours de l'évolution de la maladie. On notera qu'il est quasi-impossible de faire la distinction, au niveau clinique, entre les quatre sous-types de sarcoglycanopathie.

Évolution

Le début des symptômes, telle que la faiblesse des membres inférieurs, se situe dans la première décennie. Il est plus précoce pour les patients g-SG que α-SG [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF]. Dans une grande majorité de cas, la perte de la marche est observée au cours de l'adolescence ou au cours de la deuxième décennie [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF]. L'atteinte des muscles cardiaque et respiratoires fait souvent partie du tableau clinique [START_REF] Fanin | LGMD2E patients risk developing dilated cardiomyopathy[END_REF][START_REF] Politano | Evaluation of cardiac and respiratory involvement in sarcoglycanopathies[END_REF][START_REF] Sveen | Cardiac involvement in patients with limb-girdle muscular dystrophy type 2 and becker muscular dystrophy[END_REF]. La présence d'une cardiomyopathie dilatée est plus élevée dans les b-SG (20-26 %) et les g-SG (12-37 %) tandis que celle-ci est moins fréquente dans les α-SG (0,6-11 %). Une insuffisance respiratoire restrictive est fréquente menant dans 23-29 % des cas à une ventilation non invasive et plus rarement, dans 2 % des cas, à une trachéotomie [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF]. La diminution de la capacité vitale est corrélée avec la perte de la marche [START_REF] Guimarães-Costa | Clinical correlations and long-term follow-up in 100 patients with sarcoglycanopathies[END_REF].

Diagnostic

Le diagnostic de certitude de sarcoglycanopathie repose sur l'analyse des quatre gènes des sarcoglycanes, soit par séquençage Sanger (analyse gène par gène), soit par NGS (Next Generation Sequencing), en utilisant un tions faux sens peuvent être à l'origine d'une très faible expression de la protéine voire d'une absence complète de l'expression de celle-ci [START_REF] Sandonà | Sarcoglycanopathies: molecular pathogenesis and therapeutic prospects[END_REF][START_REF] Bianchini | Unveiling the degradative route of the V247M a-sarcoglycan mutant responsible for LGMD-2D[END_REF].

Perspectives thérapeutiques

Les mutations des sarcoglycanes sont de nature autosomique récessive et correspondent à une perte de fonction de la protéine. [START_REF] Guimarães-Costa | Clinical correlations and long-term follow-up in 100 patients with sarcoglycanopathies[END_REF], la c.848G>A (p.Cys283Tyr) [START_REF] Merlini | Homogeneous phenotype of the gypsy limb-girdle MD with the gsarcoglycan C283Y mutation[END_REF]). Des défauts quantitatifs comme des délétions d'exons entiers peuvent aussi être mis en évidence.

Prédicteurs de progression

Une étude européenne récente a montré que les mutations conduisant à l'absence ou à un taux de moins de 30 % de l'expression d'une des protéines sont associées à un phénotype plus sévère, avec une perte de la marche survenant avant l'âge de 18 ans [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF]. La précocité de l'âge du début des symptômes est corrélée avec une évolutivité plus marquée de la maladie [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF]. Globalement, les patients porteurs de mutations sur les gènes SGCB et SGCG ont un phénotype plus sévère et une perte de la marche plus précoce que les patients ayant des mutations du gène SGCA [START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF]. L'analyse des mutations peut être utile pour prédire l'expression de la protéine dans de nombreuses maladies. En général, la présence de deux mutations tronquées est associée à une perte totale ou sévère de l'expression des protéines [START_REF] Guglieri | Clinical, molecular, and protein correlations in a large sample of genetically diagnosed Italian limb girdle muscular dystrophy patients[END_REF][START_REF] Winckler | Clinicogenetic lessons from 370 patients with autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy[END_REF]. Néanmoins, les corrélations génotypes-phénotypes restent difficiles à établir, une mutation faux-sens pouvant créer un site d'épissage cryptique ou une dégradation des sarcoglycanes lors de leur passage dans le réticulum endoplasmique. Par conséquent, certaines muta-

LGMD-R3

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LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

  médecine/sciences 2020 ; 36 (hors série n° 2) : 22-7 m/s hors série n° 2, vol. 36, décembre 2020 DOI : 10.1051/medsci/2020243

Figure 1 .

 1 Figure 1. Les quatre sarcoglycanes (a, b, g, d) font partie du complexe DGC associé à la dystrophine. © AFM-Téléthon.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Cas de sarcoglycanopathie-alpha chez un jeune homme de 25 ans présentant une dystrophie musculaire des ceintures évoluant lentement depuis l'enfance. On notera la pseudo-hypertrophie des mollets (A, B), l'hyperlordose (A), les rétractions achilléennes (A, B), le décollement des omoplates (B) et la discrète macroglossie (C).Deux mutations hétérozygotes ont été identifiées dans le gène SGCA (une mutation d'épissage dans l'intron 6 et une mutation dans l'exon 3, la p.R77C).

  ], les mutations dans le SGCD restent

	> Les sarcoglycanopathies font partie des dys-
	trophies musculaires de s ceintures (LGMD) auto-
	somiques récessives et représentent la troisième
	cause la plus fréquente d'entre elles. Elles sont
	consécutives à un déficit d'un des sarcogly-
	canes α, b, g, ou d. La présentation clinique
	habituelle est celle d'une atteinte symétrique
	des muscles des ceintures pelvienne et scapu-
	laire ainsi que du tronc, associée à une atteinte
	cardiorespiratoire plus ou moins sévère et une
	élévation franche des créatine-phospho-kinases
	(CPK). Les premiers symptômes apparaissent
	au cours de la première décennie, la perte de
	la marche survenant souvent au cours de la
	deuxième décennie. Les lésions sont de type
	dystrophique sur la biopsie musculaire. Il s'y
	associe une diminution ou une absence d'immu-
	nomarquage du sarcoglycane correspondant au
	gène muté, et dans une moindre mesure des trois
	autres sarcoglycanes associés. De nombreuses
	mutations ont été rapportées dans les quatre
	gènes impliqués et quelques-unes d'entre elles
	sont prépondérantes dans certaines popula-
	tions. À ce jour, il n'existe pas de traitement
	curatif ce qui n'empêche pas de voir se dévelop-
	per de nombreux essais cliniques, notamment en
	thérapie génique. <

Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des sarcoglycanopathies

  (d'après le site web neuromuscular.wustl.edu et[START_REF] Alonso-Pérez | New genotype-phenotype correlations in a large European cohort of patients with sarcoglycanopathy[END_REF][START_REF] Guimarães-Costa | Clinical correlations and long-term follow-up in 100 patients with sarcoglycanopathies[END_REF]). Deux cohortes ont été analysées : l'une avec une biopsie réalisée précocement sur deux patients à 45 jours et sur un patient à 90 jours, et l'autre plus tardive avec une biopsie réalisée après 6 mois chez trois patients. Les patients ont tous reçus un traitement préalable comportant de la methylprednisolone. Les résultats de la première cohorte ont montré une augmentation de 4 à 5 fois de l'expression de la sarcoglycane α, une restauration du complexe sarcoglycane et une augmentation de la taille des fibres musculaires[START_REF] Mendell | Limb-girdle muscular dystrophy type 2D gene therapy restores α-sarcoglycan and associated proteins[END_REF]. Aucun effet indésirable majeur n'a été noté. Des anticorps neutralisants contre l'AAV ont été observés dès la deuxième semaine après l'injection. Les résultats de la deuxième cohorte[START_REF] Mendell | Sustained alphasarcoglycan gene expression after gene transfer in limb-girdle muscular dystrophy, type 2D[END_REF] ont montré une expression persistante du sarcoglycane α chez deux sujets sur trois. Il a été démontré que le patient avec le résultat négatif avait développé des anticorps neutralisants et une réponse cellulaire T dès le deuxième jour après injection. L'essai concernant le sarcoglycane g, quant à lui, était promu par Généthon et s'est déroulé entre 2006 et 2011, avec le Pr Serge Herson (Groupe

				Hospitalier Pitié-Salpêtrière) comme investigateur
				principal. L'essai a consisté à injecter dans le muscle
	Gène	SGCA	SGCB extenseur radial du carpe, et à doses croissantes SGCG SGCD
	Prévalence (pour 100 000 habitants)	3,4	0,8	0,1 (3,0 × 10 10 vg, 1,5 × 10 10 vg, et à 4,5 × 10 10 vg en 0,07 deux injections, sur 3 cohortes de 3 patients), un
				Ubiquitaire. vecteur exprimant l'ADN complémentaire codant le
	Répartition géographique ou ethnique Début des symptômes (ans)	Ubiquitaire. Très fréquente en Europe 10	Ubiquitaire 5 sarcoglycane g humain, sous la dépendance d'un pro-Prépondérant en Afrique du Nord et chez les Tziganes Brésil 5 2-10 moteur dérivé de la desmine (AAV1-des-hgSGC). Les résultats obtenus trente jours après l'injection ont permis de détecter le vecteur chez tous les patients	LGMD
				sauf un ainsi que la présence de la protéine par
	Perte de la marche (ans)	18	16	14 immunohistochimie, et la reconstitution du complexe 9-16
	Myocardiopathie dilatée (%)	0,6-11	20-26 sarcoglycane dans le troisième groupe [48]. Aucun 12-37 Rare
				effet indésirable majeur n'a été observé. Les patients
	Insuffisance respiratoire (% sous VNI) la dépendance du promoteur dérivé de la créatine kinase (tmck) 27-47 Tableau I. 25 28 23-32 Rare sont tous devenus séropositifs pour le vecteur AAV1 et un patient a déclenché une réponse cytotoxique contre la capside du vecteur. Un essai avec une approche par perfusion de membres a été réalisé pour le sarcoglycane (NCT01976091) entre 2015 et 2019. Le produit injecté (SRP-9004) était un vecteur de sérotype rh74 exprimant l'ADN complé-mentaire codant le sarcoglycane α, sous la dépendance du promoteur tmck (scAAVrh74.tMCK.hSGCA). La par-ticularité de ce vecteur est qu'il est double brin, par complémentarité des brins. Ce produit a été licencié à Myonexus Therapeutics, une biotech rachetée par le laboratoire pharmaceutique Sarepta Therapeutics en 2019. Cet essai de phase I/II avec escalade de dose était également sous la responsabilité du Dr Jerry Mendell. Six patients ont été injectés sur un total de 9 patients prévu initialement. Un premier patient adulte non-ambulant a été injecté dans l'artère fémorale à la dose de 1 E 12 vg/kg dans un membre puis cinq patients âgés de 8 à 13 ans ont reçu de façon bilatérale soit 1 E 12 vg/kg/membre soit 3 E 12 vg/kg/membre. Les résul-du vecteur et de la protéine avec une augmentation de force objectivée chez deux patients mais ne s'accom-pagnant pas d'une amélioration notable du test de marche (6MWT) [49]. Tout aussi intéressant, un premier essai de phase I/ II (NCT03652259) utilisant une administration systé-mique d'un produit de thérapie génique a débuté en octobre 2018 pour le sarcoglycane b. Cet essai spon-sorisé par le laboratoire Sarepta Therapeutics a pour objectif d'évaluer à différentes doses un AAV de sérotype rh74 exprimant l'ADN complémentaire codant le sarco-glycane b humain, sous la dépendance du promoteur MHCK7 (scAAVrh74.MHCK7.hSGCB ; SRP-9003). Cet essai doit se terminer en décembre 2020 mais des résultats intermédiaires très encourageants ont déjà été annoncés par Sarepta Therapeutics. Six patients âgés entre 4 et tats ont montré à six mois post-injection la présence à la dose de 3,25 × 10¹¹ vg.	DYSTROPHIE MUSCULAIRE DES CEINTURES

m/s hors série n° 2, vol. 36, décembre 2020

m/s hors série n° 2, vol. 36, décembre 2020

ans ont été injectés avec deux doses : soit 5 E 13 vg/kg, soit 1 E

vg/ kg. Les biopsies musculaires prélevées à 90 jours montrent une bonne expression de la protéine (environ 36 % pour la première cohorte et 62 % pour la deuxième). Les évaluations fonctionnelles montrent une amélioration avec une augmentation de 5,7 % sur l'échelle NSAD (North Star Assessment for Dysferlinopathy) 18 mois après injection pour le première cohorte et 3,7 % à 6 mois pour la deuxième cohorte. Les effets indésirables ont été modérés voire minimes. En conclusion, les résultats obtenus dans ces essais cliniques sont très encourageants et montrent l'intérêt de poursuivre dans cette voie de thérapie génique. De prochains essais devraient voir le jour prochainement puisque Sarepta Therapeutics a un programme incluant les sarcoglycanes b, α et g. Généthon, pour sa part, prépare un essai en administration systémique pour le sarcoglycane g dans un futur très proche, puis un deuxième ciblant le sarcoglycane α. ‡

SUMMARY

Sarcoglycanopathies: state of the art and therapeutic perspectives Sarcoglycanopathies are the third most common cause of autosomal recessive limb girdle muscular dystrophies (LGMD). They are the result of a deficiency in one of the sarcoglycans α, b, g, or d. The usual clinical presentation is that of a symmetrical involvement of the muscles of the pelvic and scapular girdles as well as of the trunk, associated with more or less severe cardio-respiratory impairment and a marked increase of serum CK levels. The first symptoms appear during the first decade, the loss of ambulation occurring often during the second decade. Lesions observed on the muscle biopsy are dystrophic. This is associated with a decrease or an absence of immunostaining of the sarcoglycan corresponding to the mutated gene and, to a lesser degree, of the other three sarcoglycans. Many mutations have been reported in the four incriminated genes and some of them are prevalent in certain populations. To date, there is no curative treatment, which does not prevent the development of many clinical trials, especially in gene therapy. ‡ REMERCIEMENTS À Célia Thevenard (Généthon) pour le travail de recherche bibliographique et la génération du tableau de la section thérapeutique.

Pathologie


Edoardo Malfatti
email: edoardo.malfatti@aphp.fr

Isabelle Richard

LGMD DYSTROPHIE MUSCULAIRE DES CEINTURES

Les calpaïnopathies sont dues à des variants pathologiques, bi-alléliques ou mono-alléliques, dans le gène CAPN3, celui-ci codant une enzyme protéolytique, la calpaïne 3 [1]. La calpaïne 3 (NP_000061.1 CAPN3) est une cystéine protéase non lysosomale de 94-kDa, dépendante du calcium et principalement exprimée dans les muscles squelettiques. Les fonctions de la calpaïne 3, non complétement élucidées à ce jour, sont à la fois protéolytiques et non protéolytiques. Elle joue un rôle dans le maintien de l'intégrité et de la fonction musculaire, en régulant le renouvellement des protéines sarcomériques et en maintenant l'intégrité de la structure des sarcomères [2]. Dans la fibre musculaire, la calpaïne 3 est, du fait de sa liaison avec la titine [3,4], située dans au moins deux régions du sarcomère, la bande I et la ligne M. Le déficit en calpaïne 3 produit des altérations sarcomériques qui finissent par entraîner la mort des fibres musculaires. Des mutations dans le gène CAPN3 ont été initialement décrites chez les « Petits Blancs des Hauts » [1,5], une population endogame établie dans l'île française de la Réunion, dans l'Océan Indien. Ce groupe de patients présentait une dystrophie musculaire à début juvénile avec une tendance à marcher sur la pointe des pieds, des difficultés à courir, une scapula alata, une démarche dandinante, et une hyperlordose. Parmi les autres caractéristiques, M. Fardeau et collaborateurs avaient noté une faiblesse symétrique des muscles proximaux plus que des muscles distaux des membres, du tronc et de la zone périscapulaire, une laxité des muscles abdominaux, une scoliose et des rétractions tendineuses notamment au niveau des tendons d'Achille. La biopsie musculaire montrait un tableau de nécrose et de régénération avec en plus un aspect lobulé du sarcoplasme des fibres révélé par les techniques oxydatives (Figure 1). Ce tableau, correspondait parfaitement à l'entité clinico-pathologique décrite par Erb en 1884. La dystrophie des ceintures liée à des mutations du gène CAPN3 a été appelée pendant longtemps « LGMD-2A », en référence à la nomenclature internationale adoptée en 1995 à Naarden, aux Pays-Bas [START_REF] Bushby | Diagnostic criteria for the limb-girdle muscular dystrophies: report of the ENMC consortium on limb-girdle dystrophies[END_REF]. Plus récemment, elle a été rénommée LGMD-R1, en 2017, suite à la révision de la nomenclature intervenue à l'occasion d'un nouveau workshop de l'European Neuromuscular Center (ENMC) [START_REF] Straub | 229 th ENMC international workshop: limb girdle muscular dystrophies. Nomenclature and reformed classification Naarden, the Netherlands, 17-19[END_REF]. Depuis la découverte du > Les calpaïnopathies sont des dystrophies musculaires des ceintures héréditaires, le plus souvent avec une transmission autosomique récessive (AR). Des formes autosomiques dominantes (AD) de présentation moins sévère sont de plus en plus rapportées. Les calpaïnopathies avec mutations autosomiques récessives du gène de la calpaïne 3 (CAPN3) sont associées à la dystrophie musculaire des ceintures de type R1 (OMIM 253600) ou LGMD-2A, selon l'ancienne nomenclature. La LGMD-R1 est la plus fréquente de toutes les formes de LGMD, sa prévalence étant estimée entre [START_REF] Gonzalez-Mera | Heterozygous CAPN3 missense variants causing autosomal-dominant calpainopathy in seven unrelated families[END_REF] LGMD DYSTROPHIE MUSCULAIRE DES CEINTURES à éosinophiles) ou les myopathies métaboliques (la forme tardive de maladie de Pompe en particulier). Des cas bénins de faiblesse musculaire minime et/ou hyperCKémie isolée ont été également décrits [START_REF] Lostal | 233 rd ENMC International workshop:: clinical trial readiness for calpainopathies[END_REF]. Il est souvent difficile de différencier cliniquement une calpaïnopathie d'une autre forme de dystrophie musculaire des ceintures tant les phénotypes peuvent être chevauchants.

Le phénotype clinique associé aux formes autosomiques dominantes est très homogène, indépendamment du type de mutation, dans ce cas précis des délétions ou des variants faux sens. Les patients ont une hyper-CKémie isolée ou une myopathie proximale et axiale évoluant lentement, avec marche dandinante, scapula alata et hyperlordose de début à l'âge adulte. Un certain degré d'asymétrie a été rapporté [START_REF] Vissing | A heterozygous 21-bp deletion in CAPN3 causes dominantly inherited limb girdle muscular dystrophy[END_REF]. Les CPK sont augmentées chez tous les patients, y compris chez les asymptomatiques [START_REF] Cerino | Novel CAPN3 variant associated with an autosomal dominant calpainopathy[END_REF].

Diagnostic

Le diagnostic de certitude des lésions de nécrose/ régénération associées à une calpaïnopathie primitive repose sur l'analyse du gène CAPN3. La biopsie musculaire permet en amont de mettre en évidence des lésions de nécrose/régénération associées, dans certains cas, à la présence de fibres lobulées composées de myofibrilles désalignées [START_REF] Keira | Characterization of lobulated fibers in limb girdle muscular dystrophy type 2A by gene expression profiling[END_REF]. Le Western blot de la calpaïne 3 est utile dans le diagnostic de la calpaïnopathie et hautement spécifique lorsque la protéine est absente ou fortement réduite. Environ deux tiers des individus porteurs de variants pathologiques dans le gène CAPN3 présentent une perte complète ou une réduction sévère de la protéine calpaïne 3. Les 20 à 30 % restants ont une quantité normale de protéine (mais avec une perte de fonction de celle-ci) [START_REF] Milic | A third of LGMD2A biopsies have normal calpain 3 proteolytic activity as determined by an in vitro assay[END_REF], ce qui peut induire en erreur. Les résultats des immunoblots de la calpaïne 3 doivent donc être interprétés avec prudence, car l'analyse n'est ni complètement spécifique ni complètement sensible. En outre, les résultats doivent être interprétés en prenant en compte l'expression des autres protéines musculaires et le degré de préservation de l'échantillon étudié. On notera que la diminution du signal de la calpaïne 3 est parfois due à d'autres myopathies (titinopathie, dysferlinopathie), cette diminution étant alors considérée comme un phénomène secondaire. L'IRM musculaire met souvent en évidence un pattern de substitution fibro-adipeuse très évocateur impliquant principalement, aux membres inférieurs, les adducteurs de hanche et les ischio-jambiers [START_REF] Barp | European muscle MRI study in limb girdle muscular dystrophy type R1/2A (LGMDR1/LGMD2A)[END_REF]. Les extenseurs de la colonne vertébrale sont plus sévèrement touchés que les rotateurs de la colonne vertébrale, comme en sévère et, dans une certaine mesure, plus asymétrique [START_REF] Vissing | A heterozygous 21-bp deletion in CAPN3 causes dominantly inherited limb girdle muscular dystrophy[END_REF]. La LGMD-D4 a également été décrite dans un groupe de seize patients non apparentés portant une délétion hétérozygote en phase (c.598_621del15) [START_REF] Nallamilli | Genetic landscape and novel disease mechanisms from a large LGMD cohort of 4656 patients[END_REF]. Plus récemment, des variants faux-sens ont été décrits comme pathologiques dans d'autres familles [START_REF] Gonzalez-Mera | Heterozygous CAPN3 missense variants causing autosomal-dominant calpainopathy in seven unrelated families[END_REF][START_REF] Vissing | A single c.1715G>C calpain 3 gene variant causes dominant calpainopathy with loss of calpain 3 expression and activity[END_REF][START_REF] Cerino | Novel CAPN3 variant associated with an autosomal dominant calpainopathy[END_REF].

Les calpaïnopathies représentent à ce jour la forme la plus fréquente de LGMD, avec une prévalence rapportée de 10 à 70 cas par million d'habitants [START_REF] Lostal | 233 rd ENMC International workshop:: clinical trial readiness for calpainopathies[END_REF]. En France, il existerait en théorie entre 670 et 4 200 patients atteints d'une LGMD-R1 mais la réalité se situe plus dans la partie basse de la fourchette. Des mutations récurrentes ont été décrites dans certaines populations (Île de la Réunion, Pays Basque, Croatie, Inde, communautés Amish) [START_REF] Lostal | 233 rd ENMC International workshop:: clinical trial readiness for calpainopathies[END_REF]

Clinique

La présentation clinique de la LGMD-R1 est celle d'une dystrophie musculaire progressive avec faiblesse musculaire symétrique prédominant sur les muscles axiaux du tronc et les muscles proximaux des quatre membres. Les patients développent progressivement, au début de l'adolescence le plus souvent, des difficultés pour monter les escaliers, pour courir et se relever de la position assise. S'ensuit une faiblesse axiale des muscles para-vertébraux et des membres supérieurs, avec un déficit de l'élévation des bras (Figure 1A). À l'examen physique, le patient se présente avec un ventre proéminent (Figure 1A), des muscles bien galbés de la loge antérieure des cuisses (Figure 1A, probablement d'origine compensatoire, une hyperlordose, et une scapula alata symétrique (Figure 1C). Des rétractions modérées, les plus souvent achilléennes, peuvent apparaitre. La marche est dandinante. L'amyotrophie touche d'abord la loge postérieure de la cuisse (Figure 1C) puis la loge des adducteurs. Des douleurs rachidiennes peuvent accompagner ce tableau en cas de déficit musculaire axial marqué (environs 50 % des cas) [START_REF] Gonzalez-Mera | Heterozygous CAPN3 missense variants causing autosomal-dominant calpainopathy in seven unrelated families[END_REF]. La situation de handicap qui découle de ces déficiences a un impact important sur le maintien de la position debout et sur les transferts. La perte de la marche survient en moyenne dans les quinze années qui suivent le début de la maladie [START_REF] Richard | Natural history of LGMD2A for delineating outcome measures in clinical trials[END_REF]. témoigne l'incidence plus élevée des lordoses, par rapport aux scolioses. L'importance de la substitution fibro-adipeuse musculaire est significativement corrélée avec le type de mutation du gène CAPN3 : les patients n'ayant en particulier aucun ou un seul allèle nul ont une atteinte plus légère, par rapport à ceux présentant deux allèles nuls (ces allèles prédisant l'absence de la protéine calpaïne 3). L'infiltration graisseuse du muscle est également fortement corrélée avec les évaluations fonctionnelles [START_REF] Barp | European muscle MRI study in limb girdle muscular dystrophy type R1/2A (LGMDR1/LGMD2A)[END_REF].

Perspectives thérapeutiques

Les déficits en calpaïne 3 sont majoritairement autosomiques récessifs et en rapport avec une perte de fonction de la protéine. Les formes, plus rares, à transmission dominante pourraient également être associées à une perte de fonction. Il reste encore de nombreux points à élucider concernant le rôle exact de cette protéase. L'identification du gène qui la code a déjà ouvert la voie au développement d'une approche thérapeutique par remplacement de gène. À ce jour, et en général, cette stratégie repose pour les maladies neuromusculaires sur un transfert de gène médié par des vecteurs dérivés du virus adénoassocié (AAV). Une telle approche est en développement à Généthon. Une première preuve de principe a été obtenue en 2006, montrant l'efficacité d'un vecteur AAV1 exprimant la calpaïne 3 sous la dépendance d'un promoteur musculaire spécifique capable de restaurer le phénotype de souris déficientes en calpaïne 3, après injection intramusculaire ou loco-régionale [START_REF] Bartoli | Safety and efficacy of AAV-mediated calpain 3 gene transfer in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy type 2A[END_REF]. Cette étude a montré une expression du transgène avec une localisation satisfaisante au niveau des sarcomères, qui s'est accompagnée d'une restauration de l'activité protéolytique, une correction de l'atrophie musculaire ainsi qu'une amélioration de la force. L'injection systémique de ce produit de thérapie génique a toutefois conduit à une cardiotoxicité liée à l'expression ectopique de la calpaïne 3 dans le coeur. Ces difficultés ont conduit à la mise au point et à l'utilisation de vecteurs viraux de seconde génération, ceuxci permettant de faire disparaitre la cardiotoxicité sans pour autant compromettre l'effet thérapeutique dans le muscle squelettique [START_REF] Roudaut | Restriction of calpain3 expression to the skeletal muscle prevents cardiac toxicity and corrects pathology in a murine model of limb-girdle muscular dystrophy[END_REF]. Ce résultat a été obtenu soit par l'introduction de séquences cibles d'un micro ARN spécifique du muscle cardiaque, le miR208a, au niveau de la cassette d'expression du transgène, soit par l'utilisation de séquences promotrices dérivées du promoteur endogène. Afin de confirmer la bonne tolérance de ce nouveau type de vecteur, une étude pilote de biodistribution et de sécurité a été menée chez le primate non humain, démontrant qu'une injection unique du vecteur était bien tolérée pour une dose correspondant à la dose thérapeutique, avec, en particulier, une absence totale d'effet délétère au niveau cardiaque [START_REF] Lostal | Titin splicing regulates cardiotoxicity associated with calpain 3 gene therapy for limb-girdle muscular dystrophy type 2A[END_REF]. Notre équipe s'est aussi attachée à comprendre les mécanismes responsables de la toxicité et a identifié un mécanisme permettant d'expliquer comment l'activité de la calpaïne 3 était régulée dans le muscle squelettique [START_REF] Lostal | Titin splicing regulates cardiotoxicity associated with calpain 3 gene therapy for limb-girdle muscular dystrophy type 2A[END_REF]. Une région particulière de la titine, une protéine impliquée dans l'élasticité du muscle à laquelle s'accroche la calpaïne 3, va en effet jouer un rôle inhibiteur de l'activité enzymatique. De façon intéressante, ce mécanisme de régulation semble

Figure 1 .

 1 Figure 1. A-C. Tableau clinique d'un patient atteint de LGMD-R1. A. Déficit de l'élévation de bras avec rétropulsion du dos lors de la manoeuvre. B. Protrusion abdominale en relation avec la faiblesse des muscles abdominaux. Aspect bien galbé de la loge externe de la cuisse (flèches), probablement d'origine compensatoire. C. Scapulae alatae symétrique. Atrophie de la loge postérieure de la cuisse. D-F. Démonstration de l'efficacité du transfert de gène de la calpaïne 3 dans un modèle animal. D. Western-blot montrant l'expression du transgène dans le muscle soléaire et son absence dans le coeur. E. Histologie du muscle avant transfert de gène dans un modèle knock-out pour la calpaïne 3. F. Histologie du muscle après transfert de gène dans le même modèle qui montre une nette amélioration du tableau histopathologique avec absence de fibres en nécrose et de signes de régénération.

  humain et coeur de souris. Fort de ces résultats encourageants, un essai clinique est aujourd'hui en préparation à Généthon. ‡ Fardeau M, Hillaire D, Mignard C, et al. Juvenile limb-girdle muscular dystrophy. Clinical, histopathological and genetic data from a small community living in the Reunion Island. Brain 1996 ; 119 : 295-308.

		SUMMARY
		Calpainopathies: state of the art and therapeutic
		perspectives
		Calpainopathies are inherited limb-girdle muscular dys-
		trophies, most often following an autosomal recessive
		(AR) transmission. Autosomal dominant (AD) forms
		with less severe presentation are increasingly repor-
		ted. Calpainopathies with autosomal recessive (AR)
		mutations of the calpain3 gene (CAPN3) are associated
		with limb girdle muscular dystrophy type R1 (LGMD-R1,
		OMIM 253600) also referred to as LGMD-2A according
		to the old nomenclature. LGMD-R1 is the commonest
		form of all LGMDs, with an estimated prevalence of 10
		to 70 cases per million inhabitants, that is a cohort of
		between 670 and 4,200 patients in France theoritically.
		Patients present a symmetrical proximal axial myopathy
		manifesting itself between the first and second decade.
		The clinical course is variable. The level of Creatine-
		Kinase (CK) is usually high and there is no cardiac invol-
		vement. From a therapeutic perspective, the autosomal
		recessive form of calpainopathy is quite suitable to gene
		replacement strategies; the viability of recombinant
		AAV-mediated calpain 3 transfer has been demonstra-
		ted in animal models and clinical trials are expected in
		the coming years. Meanwhile, natural history studies are
		needed to prepare for future clinical trials. ‡
		REMERCIEMENTS
		Nous tenons à remercier Célia Thévenard (Généthon) pour son
		aide lors de l'écriture du manuscrit.
		LIENS D'INTÉRÊT
		Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les
		données publiées dans cet article.
		RÉFÉRENCES
		1. Richard I, Broux O, Allamand V, et al. Mutations in the proteolytic enzyme
		calpain 3 cause limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Cell 1995 ; 81 :
	Les CPK sont constamment élevées, sauf à un stade fonctionnel très avancé de la maladie où elles ont tendance à se normaliser. Il n'y	27-40. 2. Duguez S, Bartoli M, Richard I. Calpain 3: a key regulator of the sarcomere? FEBS J 2006 ; 273 : 3427-36.
	a pas d'atteinte cardiaque. Dans une première étude d'histoire natu-	3. Kinbara K, Sorimachi H, Ishiura S, Suzuki K Muscle-specific calpain, p94,
	relle de la LGMD-R1 [14], 11 % des patients présentaient une capacité	interacts with the extreme C-terminal region of connectin, a unique region flanked by two immunoglobulin C2 motifs. Arch Biochem Biophys 1997 ; 342 :
		99-107.
		4. Sorimachi H, Kinbara K, Kimura S, et al. Muscle-specific calpain, p94,
		responsible for limb girdle muscular dystrophy type 2A, associates with
		connectin through IS2, a p94-specific sequence. J Biol Chem 1995 ; 270 :
		31158-62.
		5.

vitale inférieure à 50 %. Si l'atteinte respiratoire, de type restrictif, est très rarement observée dans la LGMD-R1, il faut néanmoins systématiquement la rechercher. Même si le tableau clinique est en général très homogène, le déficit en calpaïne peut parfois imiter de nombreuses autres maladies neuromusculaires telles que les myopathies inflammatoires (myosite différer entre coeur

© Maud Beuvin, Teresinha Evangelista


Rocío Nur

Villar Quiles

Isabelle Richard

Céline Bouchet-Seraphin

Tanya Stojkovic
email: stojkovic.tanya@aphp.fr

La dystrophie musculaire des ceintures de type R9 liée au gène FKRP : État des lieux et perspectives thérapeutiques

teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

La dystrophie musculaire des ceintures de type R9 liée au gène FKRP

État des lieux et perspectives thérapeutiques

Rocío Nur Villar Quiles 1 , Isabelle Richard 2,3 , Céline Bouchet-Seraphin 4 , Tanya Stojkovic 1 > Les mutations du gène FKRP codant la fukutinrelated protein (FKRP) sont à l'origine d'un large éventail de myopathies allant de formes sévères de dystrophies musculaires congénitales associées à des anomalies structurales du système nerveux central, jusqu'à des tableaux de myalgies à l'effort ou d'hyperCKémie asymptomatique, en passant par une forme de dystrophie musculaire des ceintures, la LGMD-R9 (ex-LGMD-2I), pour limb girdle muscular dystrophy récessive de type R9. La LGMD-R9 se caractérise par un déficit proximal des ceintures prédominant initialement aux membres inférieurs, avec une atteinte respiratoire et cardiaque pouvant conditionner le pronostic vital. Le taux sérique de CPK est nettement élevé et s'accompagne, sur la biopsie musculaire, d'une formule dystrophique associée à une réduction de la glycosylation de l'α-dystroglycane visible en immunomarquage et par immunoblot. L'IRM musculaire montre typiquement une atteinte des muscles proximaux (iliopsoas, adducteurs, grands fessiers, quadriceps) avec une relative préservation des muscles de la loge antérieure des cuisses (gracilis et sartorius). L'analyse génétique, par séquençage spécifique du gène FKRP ou d'un panel regroupant l'ensemble des gènes impliqués dans la glycosylation de l'α-dystroglycane, ou bien d'un panel plus large de gènes, confirme généralement le diagnostic, la mutation la plus fréquente étant le faux-sens p.(Leu276Ile). Actuellement, le traitement de la LGMD-R9 est symptomatique, requérant une approche pluridisciplinaire. Une étude prospective d'histoire naturelle de la maladie est en cours en Europe (GNT-015-FKRP). Des approches thérapeutiques inédites sont envisagées, telles que la thérapie génique médiée par des vecteurs dérivés du virus adéno-associé (AAV). Celle-ci est efficace dans les modèles animaux, permettant une correction des défauts de glycosylation de l'α-dystroglycane et une aug-La dystrophie musculaire des ceintures de type R9 (ex-LGMD-2I) est une maladie autosomique récessive consécutive à des mutations du gène FKRP. Ce gène est localisé sur le chromosome 19 (19q13.3) et code la fukutin-related protein (FKRP) [1-3]. La FKRP est une protéine ubiquitaire, plus abondante dans les muscles squelettique et cardiaque. Elle est localisée dans l'appareil de Golgi, dans le réticulum sarcoplasmique et à proximité du sarcolemme (Figure 1). La FKRP a une activité glycosyltransférase et fait partie des dix-neuf enzymes impliquées dans la glycosylation de l'α-dystroglycane. La glycosylation est un processus clé pour

29

LGMD DYSTROPHIE MUSCULAIRE DES CEINTURES fréquentes de LGMD en Europe, du fait d'une mutation fondatrice (c.826C >A ; p.(Leu276Ile)) dont la fréquence allélique est de ~1/400. Cette mutation est particulièrement fréquente en Europe du nord où la prévalence de la LGMD-R9 se situerait autour de 1/54 000 d'après une étude conduite au Danemark et en Norvège [START_REF] Stensland | Prevalence, mutation spectrum and phenotypic variability in Norwegian patients with limb girdle muscular dystrophy 2I[END_REF]. Des mutations du gène FKRP ont été également détectées chez des patients présentant un tableau de dystrophie musculaire congénitale associée à un retard mental et à des anomalies structurales du système nerveux central telles que des dysplasies du cortex cérébral et/ou des kystes cérébelleux [START_REF] Topaloglu | FKRP gene mutations cause congenital muscular dystrophy, mental retardation, and cerebellar cysts[END_REF], ainsi que chez des patients ayant des anomalies corticales plus sévères encore et des malformations oculaires comparables à celles décrites dans les syndromes de Walker Warburg (WWS) et du « Muscle-Eye-Brain disease » (MEB) [START_REF] De Bernabé | Mutations in the FKRP gene can cause muscle-eye-brain disease and Walker-Warburg syndrome[END_REF].

Présentation clinique de la dystrophie musculaire des ceintures de type R9

L'éventail clinique de la myopathie des ceintures liée à des mutations du gène FKRP est très étendu, allant de formes sévères évoquant une dystrophie musculaire de Duchenne (Duchenne-like), avec une progression rapide du déficit moteur et perte de la marche à l'adolescence, jusqu'à des formes plus bénignes avec conservation de la marche, et y compris des tableaux d'hyperCKémie asymptomatique [2,[START_REF] Poppe | Cardiac and respiratory failure in limbgirdle muscular dystrophy 2I[END_REF]. Il existerait aussi un certain degré de variabilité intrafamiliale. L'âge des premiers symptômes s'étend de la petite enfance jusqu'à l'âge adulte. Le plus souvent, toutefois, la maladie débute dans la deuxième décennie avec des difficultés liées à une faiblesse musculaire proximale, notamment aux membres inférieurs, avec une démarche dandinante et des difficultés pour la montée des escaliers. Dans une étude compilant les données de trentehuit patients, un tiers d'entre eux rapportaient des symptômes apparus dans l'enfance sous la forme d'une marche digitigrade ou de difficultés pour courir et/ou faire du sport [2]. Dans deux tiers des cas, les patients présentent des crampes et des myalgies à l'effort, notamment aux mollets, ainsi que des épisodes de myoglobinurie dans un tiers des cas [START_REF] Sveen | High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 2I in Denmark[END_REF][START_REF] Carlson | Illness-associated muscle weakness in dystroglycanopathies[END_REF]. Par ailleurs, lors d'épisodes fébriles, les patients peuvent présenter une aggravation brutale, mais réversible, de la faiblesse motrice sur une durée pouvant varier de quelques jours à plus d'un mois. Lors de ces épisodes, l'augmentation du taux des CPK peut être très importante [START_REF] Carlson | Illness-associated muscle weakness in dystroglycanopathies[END_REF]. Typiquement, le phénotype clinique de la LGMD-R9 se caractérise par une faiblesse proximale des ceintures maintenir l'intégrité structurale de l'ancrage entre le sarcolemme et la matrice extracellulaire [START_REF] Alhamidi | Fukutin-related protein resides in the Golgi cisternae of skeletal muscle fibres and forms disulfide-linked homodimers via an N-terminal interaction[END_REF]. La FKRP a été identifiée grâce à son homologie avec la fukutine, une protéine déjà connue pour son implication dans une dystrophie musculaire congénitale autosomique récessive décrite initialement au Japon (Fukuyama-type congenital muscular dystrophy, FCMD) et caractérisée par l'association d'un phénotype musculaire sévère et de malformations cérébrales (micropolygyrie) [START_REF] Kobayashi | An ancient retrotransposal insertion causes Fukuyama-type congenital muscular dystrophy[END_REF]. Par la suite, des mutations du gène de la fukutine (FKTN) ont été impliquées dans un spectre clinique plus étendu avec des formes plus sévères mais aussi des formes qui l'étaient moins, notamment sans atteinte du système nerveux central [START_REF] Muntoni | Muscular dystrophies due to glycosylation defects[END_REF]. Des mutations du gène FKRP ont été décrites chez des patients présentant une dystrophie musculaire congénitale (de type MDC1C selon la nomenclature internationale) caractérisée par un début dans les premiers mois de vie, une hypotonie et une faiblesse musculaire, une élévation du taux sérique de CPK, un retard du développement moteur avec retard ou absence d'acquisition de la marche, mais sans atteinte du système nerveux central [START_REF] Brockington | Mutations in the fukutin-related protein gene (FKRP) cause a form of congenital muscular dystrophy with secondary laminin α2 deficiency and abnormal glycosylation of α-dystroglycan[END_REF]. Une réduction de la glycosylation de l'α-dystroglycane a été détectée en immunomarquage sur biopsie musculaire et en western blot. Peu après, des mutations du gène FKRP furent associées à une forme de dystrophie musculaire des ceintures (LGMD-R9) associée à une atteinte cardiaque mais sans atteinte structurelle au niveau cérébral Récemment, une étude longitudinale évaluant la fonction cardiaque chez ces patients a montré une diminution de 0 à 4 % par an de la FEVG [START_REF] Petri | Progression of cardiac involvement in patients with limb-girdle type 2 and Becker muscular dystrophies: a 9-year follow-up study[END_REF]. L'IRM cardiaque montre souvent une fibrose ainsi qu'une dégénérescence graisseuse du myocarde associées à la diminution de la fonction contractile et du volume du ventricule gauche [START_REF] Wahbi | Cardiac assessment of limb-girdle muscular dystrophy 2I patients: an echography, Holter ECG and magnetic resonance imaging study[END_REF]. Cet examen apparaît plus sensible pour détecter des anomalies cardiaques comparativement aux explorations conventionnelles (ECG et échocardiogramme). Il n'existe pas de corrélation entre l'atteinte cardiaque et la gravité du déficit musculaire [START_REF] Sveen | High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 2I in Denmark[END_REF][START_REF] Wahbi | Cardiac assessment of limb-girdle muscular dystrophy 2I patients: an echography, Holter ECG and magnetic resonance imaging study[END_REF]. Par conséquent, la surveillance cardiaque doit être systématique et régulière chez ces patients.

Diagnostic et explorations complémentaires

Le diagnostic repose sur la combinaison des signes cliniques, de la biopsie musculaire, de l'imagerie musculaire et de l'analyse génétique. Le taux sérique de CPK est élevé et peut atteindre jusqu'à dix fois la limite supérieure de la normale. La biopsie musculaire (Figure 4) montre des lésions compatibles avec un processus dystrophique telles que des fibres arrondies, de taille inégale, ou des fibres avec une relative préservation de la force distale (Figure 2). L'atteinte prédomine initialement aux membres inférieurs, avec une atteinte des psoas, des adducteurs de hanche et des quadriceps. Aux membres supérieurs, on observe souvent un décollement des omoplates. Le déficit prédomine sur les muscles de la ceinture scapulaire ainsi que sur les triceps et les biceps brachiaux [2, [START_REF] Mercuri | Phenotypic spectrum associated with mutations in the fukutin-related protein gene[END_REF][START_REF] Bourteel | Clinical and mutational spectrum of limb-girdle muscular dystrophy type 2I in 11 French patients[END_REF]. Les formes plus sévères avec un tableau Duchenne-like peuvent avoir aussi une atteinte prédominant initialement aux membres supérieurs [START_REF] Mercuri | Phenotypic spectrum associated with mutations in the fukutin-related protein gene[END_REF]. L'âge de début dans ces formes est plus précoce avec une perte de la marche notée au cours des premières décennies de la vie (Figure 3). LGMD DYSTROPHIE MUSCULAIRE DES CEINTURES niveau protéique. Une correction des défauts de glycosylation de l'α-dystroglycane, et en conséquence une augmentation de sa capacité de liaison à la laminine-211, ont pu être démontrées. Ces effets moléculaires ont permis une correction de la pathologie observée sur coupes histologiques de muscle ainsi qu'une restauration de la force [START_REF] Gicquel | AAV-mediated transfer of FKRP shows therapeutic efficacy in a murine model but requires control of gene expression[END_REF]. Dans l'ensemble, ces données constituent des arguments en faveur de l'utilisation du transfert du gène FKRP médié par l'AAV comme approche thérapeutique de la LGMD-R9. Le laboratoire Généthon se prépare activement dans la perspective d'un essai clinique à court/ moyen terme. Le chemin vers un tel essai reste toutefois complexe : il comprend pour la partie préclinique une étape éventuelle d'amélioration du vecteur, la détermination de la dose minimale efficace par le biais d'études chez l'animal, et des études réglementaires de toxicité et de biodistribution. Pour la partie production, il faut mettre au point des méthodes industrielles respectant les normes GMP (Good Manufacturing Practices), une procédure de contrôle-qualité et une production des lots cliniques qui se fait dans des unités dédiées. Pour ce qui concerne le développement clinique, la préparation et soumission du dossier aux agences est en cours. Grâce à une collaboration internationale, une étude prospective d'histoire naturelle est en cours d'achèvement en Europe (GNT-015-FKRP). Elle implique des centres danois, allemands, anglais et français. En France, l'étude est coordonnée par le Centre de référence des maladies neuromusculaires Nord/Est/Îlede-France à l'Institut de myologie (Paris). Le but de cette étude est de caractériser l'évolution et l'histoire naturelle de la LGMD-R9 ainsi que d'identifier des marqueurs cliniques, fonctionnels et d'imagerie qui pourraient garantir le succès à venir des essais thérapeutiques. En parallèle aux approches de thérapie génique, des études précliniques suggèrent que le ribitol, un pentose alcool retrouvé dans des composés naturels, pourrait avoir des vertus thérapeutiques. La FKRP est une enzyme participant à la biosynthèse de la chaîne glycanique de l'α-DG en catalysant l'addition de ribitol-5-phosphate sur la chaîne du glycan O-mannosyl précédemment formée sous l'action des enzymes POMT1/POMT2, POMGNT2, B3GALNT2 et POMK [START_REF] Kawanaga | Identification of a posttranslational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy[END_REF]. Le substrat de cette réaction est le cytidine di-phosphate, (CDP)-ribitol, qui est synthétisé par la protéine isoprenoid synthase (ISPD) [START_REF] Gerin | ISPD produces CDP-ribitol used by FKTN and FKRP to transfer ribitol phosphate onto α-dystroglycan[END_REF]. Il a été montré que l'administration orale de ribitol conduisait à une augmentation de synthèse de CDP-ribitol et restaurait à un niveau thérapeutique la glycosylation de l'α-dystroglycane dans un modèle murin de FKRP portant une mutation faux-sens [START_REF] Cataldi | Ribitol restores functionally glycosylated α-dystroglycan and improves muscle function in dystrophic FKRP-mutant mice[END_REF]. Le mécanisme sous-tendant cet effet positif est de compenser par un excès de substrat la diminution de la fonction de la FKRP mutée, la condition étant de facto que les mutations n'aient pas LGMD-R9 is characterized by a proximal girdle deficit predominantly in the lower limbs to start with, with respiratory and cardiac damage that may affect the vital prognosis. Serum CK levels are markedly elevated and, on muscle biopsy, is detected a dystrophic formula associated with a reduction in the glycosylation of α-dystroglycan by immunostains and immunoblotting. Muscle MRI typically shows damage to proximal muscles (iliopsoas, adductors, gluteus maximus, quadriceps) with relative preservation of the muscles of the anterior compartment of the thighs (gracilis and sartorius). Genetic analysis, by specific sequencing of the FKRP gene or of a panel grouping together all the genes involved in the glycosylation of α-dystroglycan, or a larger panel of genes, generally confirms the diagnosis, the most frequent mutation being the missense p.(Leu276Ile). Currently, treatment of LGMD-R9 is symptomatic, requiring a multidisciplinary approach. A prospective study of the natural history of the disease is currently underway in Europe (GNT-015-FKRP). New therapeutic approaches are envisaged, such as gene therapy mediated by vectors derived from the adeno-associated virus (AAV). This is effective in animal models, allowing correction of defects in the glycosylation of alpha-dystroglycan and an increase in its binding capacity to the extracellular matrix. At the same time, preclinical studies have shown, in an animal model, the efficacy of ribitol, an alcohol pentose found in natural compounds, which has led to a phase I trial whose clinical development is underway. ‡

LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

TIRÉS À PART T. Stojkovic

Figure 1 .

 1 Figure 1. Représentation schématique de la localisation cellulaire des protéines impliquées dans la glycosylation de l'a-dystroglycane (adapté de[START_REF] Barresi | Dystroglycan: from biosynthesis to pathogenesis of human disease[END_REF]).

  Les patients présentent classiquement une hypertrophie des mollets et parfois de la langue [2, 14]. En général, les rétractions musculotendineuses ne sont ni fréquentes ni au premier plan, mais certains patients avec un phénotype plus sévère peuvent avoir des rétractions marquées, notamment aux membres inférieurs. La présence d'une lordose lombaire est possible, tandis que la scoliose et/ou la rigidité spinale sont rares. L'atteinte respiratoire est présente chez environ 50 % des patients, et peut survenir alors qu'ils sont encore en capacité de marcher. Une ventilation nocturne non-invasive est nécessaire dans 25 à 50 % des

Figure 2 .Figure 3 .

 23 Figure 2. Phénotype typique de LGMD-R9. On observe un décollement des omoplates (A), ainsi qu'une hypertrophie des mollets (B) chez une patiente encore capable de marcher malgré un déficit musculaire modéré à prédominance proximale.

Figure 4 .

 4 Figure 4. Biopsie musculaire. On observe un aspect dystrophique des fibres musculaires caractérisé par une variation de taille des fibres et une augmentation du tissu conjonctif en H&E (A). Réduction de l'immunomarquage de l'α-dystroglycane (B) alors que celui du b-dystroglycane est normal.

CFigure 5 .

 5 Figure 5. IRM musculaire. On observe une atrophie graisseuse des muscles paravertébraux (A). Au niveau des cuisses, il existe une atteinte prédominante sur les muscles de la loge postérieure des cuisses avec préservation des muscles gracilis et sartorius (B). Aux jambes, on note une atrophie graisseuse modérée des muscles gastrocnémiens (C).

RÉFÉRENCES 1 .

 1 Brockington M, Yuva Y, Prandini P, et al. Mutations in the fukutin-related protein gene (FKRP) identify limb girdle muscular dystrophy 21 as a milder allelic variant of congenital muscular dystrophy MDC1C. Hum Mol Genet 2001 ; 10 : 2851-9. 2. Poppe M, Cree L, Bourke J, et al. The phenotype of limb-girdle muscular dystrophy type 2I. Neurology 2003 ; 60 : 1246-51. 3. Hara Y, Balci-Hayta B, Yoshida-Moriguchi T, et al. A Dystroglycan mutation associated with limbgirdle muscular dystrophy. N Engl J Med 2011 ; 34464 : 939-46.

SUMMARY Limb-Girdle Muscular Dystrophy type R9 linked to the FKRP gene: state of the art and therapeutic perspectives

  aboli entièrement la fonction enzymatique ou la possibilité d'attachement du substrat à la chaîne glycanique. En prélude à un passage chez des patients atteints de LGMD-R9, un essai de phase I sur volontaires sains, sponsorisé par ML Bio Solutions, a débuté cette année pour évaluer la sécurité et la dose optimale après administration orale de ce produit. En conclusion, l'ensemble de ces travaux permet d'espérer que dans un futur proche des solutions thérapeutiques pourront être mises à disposition des patients présentant une LGMD-R9. ‡ Mutations in the FKRP gene encoding the fukutin-related protein (FKRP) cause a wide spectrum of myopathies, ranging from severe forms of congenital muscular dystrophies associated with structural abnormalities of the central nervous system, to exertional myalgia or asymptomatic hyperCKemia, and to a form of limb girdle muscular dystrophy, LGMD-R9, (ex-LGMD-2I).

m/s hors série n° 2, vol. 36, décembre 2020


Yue Xiu

Member, IEEE, Ertugrul Basar, Senior Member, IEEE Jun Zhao

Fellow, IEEE Marco Di Renzo

Member, IEEE Ning Wei

Uplink Achievable Rate Maximization for Reconfigurable Intelligent Surface Aided Millimeter Wave Systems with Resolution-Adaptive ADCs

Keywords: Reconfigurable intelligent surface, millimeterwave communication, resolution-adaptive analog-to-digital converter, block coordinated descent algorithm

In this letter, we investigate the uplink of a reconfigurable intelligent surface (RIS)-aided millimeter-wave (mmWave) multi-user system. In the considered system, however, problems with hardware cost and power consumption arise when massive antenna arrays coupled with power-demanding analog-todigital converters (ADCs) are employed. To account for practical hardware complexity, we consider that the access point (AP) is equipped with resolution-adaptive analog-to-digital converters (RADCs). We maximize the achievable rate under hardware constraints by jointly optimizing the ADC quantization bits, the RIS phase shifts, and the beam selection matrix. Due to the nonconvexity of the feasible set and objective function, the formulated problem is non-convex and difficult to solve. To efficiently tackle this problem, a block coordinated descent (BCD)-based algorithm is proposed. Simulations demonstrate that an RIS can mitigate the hardware loss due to use of RADCs, and that the proposed BCD-based algorithm outperforms state-of-the-art algorithms.

I. INTRODUCTION

Millimeter-wave (mmWave) communication systems play an important role in fifth generation (5G) wireless networks. MmWave communication systems can offer a higher transmission capacity compared with their microwave counterpart. However, they are impaired by blockages, which affect their reliability, especially in urban environments characterized by the presence of large and densely deployed buildings [START_REF] Rangan | Millimeter-wave cellular wireless networks: Potentials and challenges[END_REF], [START_REF] Renzo | Stochastic geometry modeling and analysis of multi-tier millimeter wave cellular networks[END_REF].

To enhance the reliability of mmWave communication systems, several solutions can be employed [START_REF] Renzo | Stochastic geometry modeling and analysis of multi-tier millimeter wave cellular networks[END_REF]. Recently, the emerging technology of reconfigurable intelligent surfaces (RISs) has been proposed for enhancing the system performance, especially at high frequency bands [START_REF] Rangan | Millimeter-wave cellular wireless networks: Potentials and challenges[END_REF]. In particular, by appropriately co-phasing the incident signals, RISs provide high beamforming gains that increase the coverage of mmWave communication systems, without the need of using Yue Xiu and Ning Wei are with University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, China (E-mail: xiuyue@std.uestc.edu.cn). Jun Zhao is with School of Computer Science and Engineering, Nanyang Technological University, Singapore (E-mail: junzhao@ntu.edu.sg). Ertugrul Basar is with Department of Electrical and Electronics Engineering Koc ¸University, Istanbul, Turkey (E-mail: ebasar@ku.edu.tr). Marco Di Renzo is with Université Paris-Saclay, CNRS, CentraleSupélec, Laboratoire des Signaux et Systèmes, 91192 Gif-sur-Yvette, France. (E-mail: marco.direnzo@centralesupelec.fr). Wei Sun is with School of Computer Science and Engineering, Northeastern University, Shenyang 110819, China (E-mail: weisun@stumail.neu.edu.cn). Guan Gui is with College of Telecommunications and Information Engineering, Nanjing University of Posts and Telecommunications, Nanjing, China (E-mail: guiguan@njupt.edu.cn).

power amplifiers and multiple radio frequency (RF) chains that are, on the other hand, needed if relays are employed [START_REF] Di Renzo | Smart radio environments empowered by reconfigurable intelligent surfaces: How it works, state of research, and road ahead[END_REF]- [START_REF] Zhou | Spectral and energy efficiency of IRS-assisted MISO communication with hardware impairments[END_REF], [START_REF] Yildirim | Modeling and analysis of reconfigurable intelligent surfaces for indoor and outdoor applications in future wireless networks[END_REF], [START_REF] Basar | Wireless communications through reconfigurable intelligent surfaces[END_REF].

Recently, RIS-aided communication systems have been investigated in several works. In [START_REF] Perović | Achievable Rate Optimization for MIMO Systems with Reconfigurable Intelligent Surfaces[END_REF], the authors proposed a projected gradient method (PGM) for maximizing the achievable rate of RIS-aided multiple-input multiple-output (MIMO) systems. In [START_REF] Perovic | Channel capacity optimization using reconfigurable intelligent surfaces in indoor mmWave environments[END_REF], the authors analyzed the capacity of RIS-aided indoor mmWave systems and studied effectiveness of RISs to alleviate the impact of blockages. In [START_REF] Pradhan | Hybrid precoding design for reconfigurable intelligent surface aided mmwave communication systems[END_REF], the authors analyzed the joint passive and hybrid beamforming optimization of mmWave systems, and a low-complexity iterative algorithm was proposed.

In mmWave communication systems, the prohibitive cost and power consumption of the hardware components at the access points (APs) make the realization of fully-digital solutions very difficult. For these reasons, hybrid analogdigital processing schemes are usually employed to reduce the number of RF chains [START_REF] Pradhan | Hybrid precoding design for reconfigurable intelligent surface aided mmwave communication systems[END_REF]. In addition, low-resolution analogto-digital converters (ADCs) are often employed in order to further reduce the hardware cost and power consumption. In particular, a viable solution to find a good trade-off between hardware complexity, power consumption, cost, and performance is to use resolution adaptive ADCs (RADCs) [START_REF] Choi | Resolution-adaptive hybrid MIMO architectures for millimeter wave communications[END_REF].

To the best of our knowledge, no research work has yet investigated the design and optimization of RIS-aided mmWave communication systems with RADCs. Therefore, it is meaningful to study the impact of using RADCs for application to RIS-aided uplink mmWave communication systems. Specifically, we consider the problem of maximizing the achievable rate by jointly optimizing the beam selection matrix at the AP, the RIS phase shifts, and the ADC quantization bits at the AP. The resulting optimization problem is nonconvex, and, thus, it is difficult to solve. To circumvent this issue, we propose a block coordinated descent (BCD)-based algorithm. Simulations reveal that by dynamically adjusting the resolution of the RADCs, and the phase shifts of the RIS, the hardware loss can be mitigated and the throughput of RISaided mmWave systems can be improved.

II. SYSTEM MODEL AND PROBLEM FORMULATION

We consider a multi-user uplink mmWave communication system, where K single-antenna users are served by an AP with M RF chains and N antennas. To assist the communication between the AP and the users, an RIS equipped with N r reflecting elements is assumed to be available, as illustrated in Fig. 1. We adopt a geometric model for the mmWave channels [START_REF] Pradhan | Hybrid precoding design for reconfigurable intelligent surface aided mmwave communication systems[END_REF]. In particular, h k ∈ C Nr×1 denotes the channel from the kth user to the RIS, and H = [h 1 , . . . , h K ] ∈ C Nr×K is the channel matrix that accounts for the K users, s = [s 1 , . . . , s K ] T ∈ C K×1 with s k ∼ CN (0, 1) denotes the kth user's data, Θ = diag(θ) ∈ C Nr×Nr denotes the RIS reflection matrix, where θ = [βe jφ1 , . . . , βe jφN r ] ∈ C 1×Nr , φ i ∈ [0, 2π], ∀ i = 1, . . . , N r , and β = 1 denote the phase shift and the amplitude reflection coefficient of the ith reflecting element of the RIS, respectively. Due to the presence of large objects, e.g., buildings, the direct links from the users to the AP are assumed to be weak, and, therefore, are ignored. The signal received by the AP through the RIS can be expressed as

y = GΘHs + n, (1)
where n ∼ CN (0, σ 2 I N ) is the additive white Gaussian noise vector and I N denotes an N × N identity matrix, and G ∈ C N ×Nr is the channel matrix between the RIS and the AP. The received signal y ∈ C N ×1 is processed by the AP by applying a hybrid combiner with RADCs. The hybrid combiner is denoted by F = DW ∈ C N ×M , where D ∈ C N ×S is a codebook matrix, and W ∈ C S×M denotes a selection matrix with binary entries w s,m ∈ {0, 1}. After applying the hybrid combiner, the signal is denoted as

ȳ = F H GΘHs + F H n. (2)
The M pairs RADCs are assumed to be connected to the RF processor in order to make the control of the quantization bits more flexible and precise, thereby reducing the allocation of the quantization error. The quantization noise of the RADCs for the real and imaginary parts of y and ȳ is taken into account by employing a linear additive quantization noise model (AQNM) [START_REF] Dong | Spatially correlated massive MIMO relay systems with low-resolution ADCs[END_REF]. Thus, the quantized signal can be formulated as

ỹ = F ( ȳ) = F α ȳ + n q , (3)
where F (•) denotes the quantization operator and F α = αI M ∈ C M×M , where I M is an M × M identity matrix and α = π √ 3 2 4 -b denotes the normalized quantization error for b quantization bits [START_REF] Dong | Spatially correlated massive MIMO relay systems with low-resolution ADCs[END_REF]. Also, n q denotes the quantized noise, whose mean and covariance matrix are 0 and

A a = F α F b diag(F H GΘHH H G H Θ H F +σ 2 F H F ), respectively, with F b = bI M ∈ C M×M .
According to this model, the detected signal of the kth user is given by

ŝk = u H k F α F H GΘHx + u H k F α F H n + u H k n q , (
4) where u k denotes the decoding vector of the kth user. For convenience, we define w = vec(W ) ∈ C SM×1 and

u = [u T 1 , . . . , u T K ] T ∈ C MK×1 .
Based on this model, the achievable rate of the kth user is given in [START_REF] Zhou | Spectral and energy efficiency of IRS-assisted MISO communication with hardware impairments[END_REF], shown in the next page.

We are interested in optimizing the phase shifts of the RIS Θ, the allocation of the quantization bits b of the RADCs, the selection matrix w, and the decoding vector u to maximize the uplink achievable rate. This problem can be formulated as

max Θ,b,u,w K k=1 R k (6a) s.t. S s=1 w s,m = 1, M m=1 w s,m ≤ 1, w s,m ∈ {0, 1}, ∀ s, m, ( 6b
) |θ i | = 1, (6c) b min ≤ b ≤ b max , b is an integer. ( 6d
)

III. PROPOSED BCD ALGORITHM

A. Optimization of b and w

For given u and Θ, the problem in ( 6) is rewritten as

max b,w K k=1 R k (7a) s.t. (6b), (6d). (7b)
The problem in ( 7) is non-convex due to the nonconvexity of (6b) and (6d). Therefore, to handle the non-convex discrete constraint (6d), we relax constraint (6d) into a continuous constraint, i.e., b min ≤ b ≤ b max . (8) According to [START_REF] Choi | Resolution-adaptive hybrid MIMO architectures for millimeter wave communications[END_REF], b is rounded as

b(δ) = ⌊b * ⌋, if b * -⌊b * ⌋ ≤ δ ⌈b * ⌉, otherwise, (9)
where 0 ≤ δ ≤ 1 is chosen based on [START_REF] Choi | Resolution-adaptive hybrid MIMO architectures for millimeter wave communications[END_REF]. In addition, in order to address the difficulties caused by constraint (6b), an appropriate transformation is required. In particular, (6b) can be transformed into the following equivalent form

w T s e m = ŵs,m , S s=1 w T s e m = 1, (10)
w T s e m (1 -ŵs,m ) = 0, (11)
w s 0, w T s 1 M ≤ 1, 0 ≤ ŵs,m ≤ 1, (12)
where e m = I(:, m) and

1 M = [1, . . . , 1] T ∈ R M×1 .
To deal with the bilinear variables, w T s e m (1ŵs,m ) = 0 can be transformed into the following constraints by the Schur complement [START_REF] Boyd | Convex Optimization[END_REF] w T s e m r s,m r s,m 1ŵs,m 0,

T s e m (1 -ŵs,m ) ≤ r 2 s,m , (13) and w
where r s,m is an auxiliary variable. In order to deal with the bilinear function on the left-hand side of ( 14), the sequential convex approximation (SCA) method based on the arithmetic geometric mean (AGM) inequality is adopted. Accordingly, ( 14) can be rewritten as

w T s e m (1 -ŵs,m ) ≤ 1 2 (w T s e m η s,m ) 2 + ( 1 -ŵs,m η s,m ) 2 ≤ r 2 s,m , (15)
R k = log 1 + |u H k F α F H GΘh k | 2 l =k |u H k F α F H GΘh l | 2 + σ 2 u H k F α F H 2 + u H k A a u k . ( 5
)
B k = K l=1 F α F H GΘh l h H l Θ H G H F F H α + σ 2 F α F H F F H α + A a . ( 32
) D k = l =k F α F H GΘh l h H l Θ H G H F F H α + σ 2 F α F H F F H α + A a . ( 33
)
where η s,m is a feasible point. To tighten the upper bound, η s,m is iteratively updated. In particular, at the n-th iteration η s,m is expressed as

η (n) s,m = (1 - ŵ(n-1) s,m )/((w T s ) (n-1) e m ). (16
) However, the constraint in ( 15) is still non-convex. Then, we use the SCA method to transform (15) into the following convex constraint

1 2 (w T s e m η s,m ) 2 + ( 1 -ŵs,m η s,m ) 2 -rs,m (r s,m -rs,m ) ≤ 0.
(17) Moreover, by introducing the auxiliary variables ω k and ζ to deal with the non-convex objective function in (7a), R k is rewritten as

R k = log 1 + ζ|wA k | 2 /ω k , (18)
where

ω k = l =k |u H k F α F H GΘh l | 2 + σ 2 u H k F α F H 2 + u H k A a u k , (19)
A k = ((D H GΘh k ) T ⊗ (u H k F α )) H , (20)
+ 2 ζ π √ 3 ln 4 π √ 3 2 ζ2 (ζ -ζ) ≤ 0, log 4 ( π √ 3 2ζ ) -b ≥ 0. ( 22
)
Due to the coupling between ζ and w, however, the objective function in (18) is still intractable. To obtain a tractable problem, (18) is transformed to

R k = log(1 + ρ k ), (23) where
ρ k ≤ ζ|wA k | 2 /ω k .
(24) By using a similar line of thought, we have

ζ t k t k |wA k | 2 0, (25)
t 2 k /ω k ≥ ρ k .
(26) Then, we use the SCA method based on the first-order Taylor expansion to tackle (26). Specifically, the left-hand side of (26) is non-convex with respect to t k and ω k , and thus it can be tightly bounded from below with its first-order Taylor approximation. In particular, for any fixed points ( tk , ωk ), we have

t 2 k ω k ≥ 2 tk ωk t k - t2 k ω2 k ω k ≥ ρ k . (27)
By applying the SCA method in [START_REF] Zhou | Spectral and energy efficiency of IRS-assisted MISO communication with hardware impairments[END_REF], we iteratively update tk and ωk at the nth iteration as

ω(n) k = ω (n-1) k , t(n) k = t (n-1) k . ( 28
)
Therefore, the problem in ( 7) is transformed into the following convex problem max b,w,rs,m, ŵs,m,ρk,ζ,tk

K k=1 log 2 (1 + ρ k ) (29a)
s.t. ( 10), ( 12), ( 13), ( 17), ( 22), ( 25), ( 27).

(29b) The SCA-based algorithm is given in Algorithm 1.

Algorithm 1: SCA-based algorithm for solving problem [START_REF] Perovic | Channel capacity optimization using reconfigurable intelligent surfaces in indoor mmWave environments[END_REF].

1 Initialization: rs,m , ωk , tk , ∀ k. 2 Repeat 3 Update {b (n) , w (n) , r (n) s,m , ŵ(n) s,m , ρ (n) k , ζ (n) , t (n)
k } with fixed rs,m , ωk , tk by solving (29).

4 Update η (n) s,m , ω (n+1) k , t(n+1)
k based on ( 16) and (28). 5 Update n = n + 1. 6 Until Convergence.

B. Optimization of u and Θ

For given b, w, Θ, the problem in ( 6) is rewritten as

max u k K k=1 R k . ( 30
)
Since the achievable rate of the kth user is only related to the decoding vector of the kth user, maximizing K k=1 R k is equivalent to maximizing R k of each user by optimizing the decoding vector u k of each user. Therefore, the problem in (30) can be recast as

max u k u H k B k u k u H k D k u k , ∀ k, ( 31
)
where B k and D k are given in (32) and (33) at the top of this page. We use the majorize-minimization (MM) algorithm to solve (31) [START_REF] Song | Optimization methods for designing sequences with low autocorrelation sidelobes[END_REF]. Specifically, let

y = u H k D k u k , h(u k ) = u H k B k u k y
is jointly convex in u k and y because B k is positive definite. Thanks to the convexity, we have

h(u k ) = u H k B k u k u H k D k u k ≥ 2 Re( ūH k B k u k ) ūH k D k ūk - ūH k B k ūk ( ūH k D k ūk ) 2 u H k D k u k + c. ( 34
) Based on Lemma 1 in [10], a lower bound of u H k D k u k is u H k D k u k ≤ u H k λ max (D k )u k + 2Re(u H k (D k -λ max (D k )I) ūk ), (35)
where λ max (D k ) is the maximum eigenvalue of matrix D k . Substituting (35) into (34), we have

u H k B k u k u H k D k u k ≥ 2 Re( ūH k B k u k ) ūH k D k ūk - ūH k B k ūk ( ūH k D k ūk ) 2 (u H k λ max (D k ) u k + 2Re(u H k (D k -λ max (D k )I) ūk ) ≥ g(u k | ūk ) +[h( ūk ) -g( ūk | ūk )],
(36) where

g(u k | ūk ) = 2 Re( ūH k B k u k ) ūH k D k ūk - ūH k B k ūk ( ūH k D k ūk ) 2 (u H k λ max (D k ) u k + 2Re(u H k (D k -λ max D k ) ūk ). (37) h( ūk ) = ( ūH k B k ūk )/( ūH k D k ūk ).
(38) Since h( ūk )g( ūk | ūk ) is a constant, the decoding vector optimization problem in each iteration of the MM algorithm is equivalent to solving the following problem max

u k g(u k | ūk ) = Re[(v (t) ) H u k -β (t) u H k u k ], (39)
where

v (t) = B k ū(t) k ( ū(t) k ) H D k ū(t) k - ( ū(t) k ) H B k ū(t) k [D k -λ max (D k )I] [( ū(t) k ) H D k ū(t) k ] 2 × ū(t) k , (40)
β (t) = (λ max (D k ) ūH k B k ūk )/( ūH k D k ūk ) 2 .
(41) By checking the first-order optimality condition of (40), we have u

(t+1) k = v (t) /β (t) .
(42) The MM-based algorithm is given in Algorithm 2 .

Algorithm 2: MM-based algorithm for (30). We are then left with the optimization of Θ. For given b, u k and W , ( 6) is rewritten as

max Θ K k=1 R k (43a) s.t. (6c).
(43b) The problem in (43) can be solved by using the manifold optimization (MO) algorithm [START_REF] Absil | Optimization algorithms on matrix manifolds[END_REF]. Finally, the BCD-based algorithm for solving problem ( 6) is summarized in Algorithm 3.

Algorithm 3: BCD-based Algorithm for problem [START_REF] Perović | Achievable Rate Optimization for MIMO Systems with Reconfigurable Intelligent Surfaces[END_REF].

1 Initialization: b (0) , w (0) , u (0)
k , Θ (0) . 2 Repeat 3 Update b (j) and w (j) by using Algorithm 1. 4 Update u (j) k by using Algorithm 2. 5 Update Θ (j) by using the MO algorithm.

6 Update j = j + 1. 7 Until Convergence. 8 Output: b * , w * , u * k , Θ * .

C. Complexity Analysis

In this section, we compare the computational complexity of the proposed BCD-based algorithm with the following state-of-the-art algorithms.

• Hybrid combining-based scheme with MO (SHC-MO):

This is a codebook-based hybrid combination scheme, where the hybrid combiner is obtained by maximizing the system achievable rate. The RIS phase shifts are obtained by using the MO algorithm. • Minimum mean-square error quantization bit allocations with MO (MMSQE-BA-MO): It is a variant of the algorithm in [START_REF] Jinseok | Resolution-adaptive hybrid MIMO architectures for millimeter wave communications[END_REF], which optimizes the detection vectors of the users and the allocation of the quantization bits.

The MO algorithm is used to obtain RIS phase shifts. The total computational complexity of each iteration of the BCD-based algorithm is O(SM 3.5 + K 2.5 + KN t + N r N t ). Algorithm 3 has lower computational complexity than the SHC-MO algorithm, which amounts to O(M 6 +KN t +N r N t ) FPOS, and the MMSQE-BA-MO algorithm, which amounts to O(M 6 + M 2 N + KN 2 t ) FPOS. Therefore, our proposed BCD-based algorithm provides a better compromise between computational complexity and performance as confirmed by the numerical results illustrated in the next section.

IV. NUMERICAL RESULTS

As shown in Fig. 1, we consider a single-cell system where K = 10 users are uniformly distributed in the area (2, 30, 0) m and (2, 90, 0) m. The simulation setup is N t = 64, N r = 16, S = 12, M = 8, b min = 1, b max = 5, σ 2 = -110 dBm. The location of the AP is (0, 0, 0) m and the location of the RIS is (0, 40, 20) m. The mmWave channels from the AP to the RIS, and from the RIS to the kth user are expressed as

G = 1/βL 1 L1-1 l=0 αa T (N T , θ l )a T R (N r , ϕ l , φ l ), (44)
h k = 1/ βk L k L k -1 l=0 αk a R (N r , ϑ k ), (45)
where β and βk denote the large-scale fading coefficients. L 1 and L k denotes the number of paths between the AP and the RIS, and between the RIS and the kth user, respectively. β and βk are generated according to a complex Gaussian distribution [START_REF] Jinseok | Resolution-adaptive hybrid MIMO architectures for millimeter wave communications[END_REF], [START_REF] Basar | SimRIS channel simulator for reconfigurable intelligent surface-empowered communication systems[END_REF] β = CN (0, 10 -0.1κ ) (46) βk = CN (0, 10 -0.1κ k ) (47) where κ = 72 + 29.2 log 10 d + ζ and κ k = 72 + 29.2 log 10 d + ζ k . d denotes the propagation distance, ζ ∼ CN (0, 1) and ζ k ∼ CN (0, 1) account for the log-normal shadowing [START_REF] Rangan | Millimeter-wave cellular wireless networks: Potentials and challenges[END_REF], α and αk denote the small-scale fading coefficients whose distribution is CN (0, 1) [START_REF] Pradhan | Hybrid precoding design for reconfigurable intelligent surface aided mmwave communication systems[END_REF]. Also, a T (•) and a R (•) denote the array steering vectors at the AP and RIS, respectively. In addition to the SCH-MO and MMSQE-BA-MO schemes, we also compare the following two schemes with Algorithm 3:

• Power allocation and hybrid combining with MO (PHC-MO): It is a variant of [18], which is implemented by a phase shifter, while considering the optimization of the user digital combiner. • NO-RIS: In this scheme, the RIS is not used. However, the quantization bits and the beam selection are optimized by using Algorithm 1 and Algorithm 2. We investigate the convergence behavior of Algorithm 3 in Fig. 2. We observe that the algorithm converges quickly, and, in general, only a few iterations are needed for ensuring the convergence. This shows that the proposed algorithm has low complexity. Fig. 3 exhibits the achievable sum rate (ASR) as a function of the number of reflecting elements of the RIS. We observe that the proposed algorithm achieves the best ASR.

Although the resolution of the ADC for the NO-RIS scheme is higher than that of the RIS-aided schemes, we observe that the proposed BCD-based algorithm yields the same ASR as the NO-RIS scheme when the number of reflecting elements is N r = 12. This finding validates the feasiblity of using RISs to mitigate the impact of low-resolution ADCs. Fig. 4 shows the ASR as a function of the number of RF chains. Compared with all the other competing schemes, the proposed BCD-based algorithm yields the best ASR. From Fig. 4, we observe that the ASR increases with M . This is because a large number of RF chains can yield a high signal gain and can mitigate the interference. In addition, although the resolution of the ADC in the NO-RIS scheme is high, when the RF chains are 4 and 6, the proposed scheme and the conventional SHC-MO and MMSQE-BA-MO with RIS outperform the NO-RIS scheme. The result shows that there is no need to user a large number of RF chains when the system is aided by an RIS. Fig. 5 shows the ASR versus the maximum number of quantization bits for different schemes. Once again, we observe that the proposed BCD-based algorithm yields the best ASR. If b max = 3, in particular, the proposed RIS-aided scheme outperforms the NO-RIS scheme with 8 bits. This result highlights that the use of RISs can alleviate the impact of quantization noise.

V. CONCLUSION

The uplink achievable rate optimization problem for mmWave communications with hardware limitations at the AP was investigated, by jointly optimizing the RIS phase shifts, the beam selection matrix, decoding vector, and the quantization bits to maximize the sum rate. To deal with the resulting non-convex problem, a BCD-based algorithm is proposed. Simulation results showed that the proposed algorithm outperforms conventional algorithms in terms of ASR.

Fig. 1 :

 1 Fig. 1: RIS-aided uplink mmWave communication system.

log 4 ((π √ 3 )

 3 /(2ζ))b = 0. (21) To tackle the non-convex constraint in (21), we use the SCA method to transform (21) in the following convex constraints b

7

 7 Output: w * , b * .

4

 4 Update t = t + 1 5 Until: Convergence. 6 Output: the solution u * k

Fig. 4 :

 4 Fig. 3: Convergence

Fig. 5 :

 5 Fig. 5: ASR versus M .

Fig. 6 :

 6 Fig. 6: ASR versus b max .