Frédéric Castinetti
email: frederic.castinetti@ap-hm.frcesrecommandationsont

Francoise Borson-Chazot

Benjamin Bouillet

Najiba Lahlou

ENDOCRINOPATHIES INDUITES PAR L'IMMUNOTHERAPIE: SYNTHESE DU CONSENSUS 2018 DE LA SOCIETE FRANCAISE D'ENDOCRINOLOGIE Immunotherapy-induced endocrinopathies : insights from the 2018 French Endocrine Society Guidelines

Keywords: CTLA4, PD-1, PD-L1, Thyroiditis, Hypophysitis, Adrenal insufficiency, diabetes

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ENDOCRINOPATHIES INDUITES PAR L'IMMUNOTHÉRAPIE : SYNTHÈSE DU CONSENSUS 2018 DE LA SOCIÉTÉ FRANÇAISE D'ENDOCRINOLOGIE

Immunotherapy-induced endocrinopathies : insights from the 2018 French Endocrine Society Guidelines

RÉSUMÉ

Au cours des dix dernières années, la prise en charge des cancers a été modifiée par l'utilisation de plus en plus fréquente de l'immunothérapie. Cependant, ces molécules exposent à des effets secondaires, parmi lesquels des toxicités endocriniennes. Les indications de ces molécules étant en constante augmentation du fait de leur efficacité, il est important que les endocrinologues et les oncologues sachent dépister, prendre en charge et surveiller ce type de toxicité. Dans cette optique, la Société Française d'Endocrinologie a initié la rédaction d'un consensus d'experts sur les toxicités endocriniennes de l'immunothérapie. Le texte présenté ici est une synthèse pour l'oncologue de ces avis d'experts : il est en particulier souligné le bilan initial à effectuer, la surveillance, les situations d'urgence pour lesquelles la prise en charge oncologique immédiate est cruciale, et la place de l'interaction entre l'oncologue référent et l'endocrinologue (que ce soit pour le diagnostic, le suivi ou la prise en charge). Ces points seront abordés pour chacune des quatre endocrinopathies induites, à savoir la thyroïdite, l'hypophysite, le diabète sucré et l'insuffisance surrénale. Enfin, une mise en perspective de la prise en charge de ces endocrinopathies et des recommandations globales du CTCAE (Common terminology criteria for adverse events) sera également effectuée.

Mots-clés : CTLA4, PD-1, PD-L1, Thyroïdite, hypophysite, insuffisance surrénale, diabète

ABSTRACT

The management of cancer patients has changed due to the considerably more frequent use of immune checkpoint inhibitors (ICPI). However, the use of ICPI has a risk of side-effects, particularly endocrine toxicity. Since the indications for ICPI are constantly expanding due to their efficacy, it is important that endocrinologists and oncologists know how to look for this type of toxicity and how to treat it when it arises. In view of this, the French Endocrine Society initiated the formulation of a guidance document on ICPI-related endocrine toxicity. In this paper, we summarize the main insights of experts' opinions, from an oncologist viewpoint: initial screening, monitoring, emergency situations for which immediate management by the oncologist is crucial, as well as the roles of the interactions between oncologists and endocrinologists. These points will be detailed for each endocrinopathy, ie. dysthyroidism, hypophysitis, fulminant diabetes and primary adrenal insufficiency. In each chapter, expert opinion will be given on the diagnosis, management and monitoring for each complication. Finally, the CTCAE

Introduction

Les effets secondaires des immunothérapies peuvent toucher plusieurs organes ou systèmes. Le système endocrinien est fréquemment concerné, raison pour laquelle il a semblé important à la Société Française d'Endocrinologie de rédiger des avis d'experts pour le diagnostic et la prise en charge de ces effets secondaires [START_REF] Castinetti | ON ENDOCRINE COMPLICATIONS OF NEW ANTI-CANCER THERAPIES[END_REF]. Dans le texte présenté ici ces recommandations sont déclinées du point de vue de l'oncologue : l'objectif est de faciliter le diagnostic de ces endocrinopathies induites en détaillant les points d'appel, d'alerter sur la possibilité de complications aiguës justifiant une prise en charge urgente en oncologie, et de préciser les situations pour lesquelles l'endocrinologue doit être sollicité (pour le diagnostic, la thérapeutique ou le suivi). Ce texte a également pour objectif de montrer les limites des recommandations globales du CTCAE pour le traitement des endocrinopathies : il sera en particulier souligné l'absence de contre-indication à la poursuite de l'immunothérapie, ainsi que les très rares indications de recours à la corticothérapie à très fortes doses en cas d'endocrinopathie induite par l'immunothérapie. Pour ceux qui souhaiteraient aller plus avant dans les mécanismes, le diagnostic et la prise en charge de ces effets secondaires endocriniens, l'intégralité des textes est en libre accès sur le site de la Société Française d'Endocrinologie, et a fait l'objet d'une synthèse en open access dans Endocrine Related Cancer (2).

Évaluation initiale et surveillance endocrinienne

Un patient traité par immunothérapie est à risque de développer une hypophysite, une thyroïdite, et à un degré moindre, un diabète ou une insuffisance surrénale primaire. Cependant la fréquence des endocrinopathies est variable selon la molécule et la classe médicamenteuse (anti CTLA-4 ou anti PD-1/PD-L1). Le bilan hormonal avant immunothérapie permet de s'assurer de la normalité du bilan initial. Il est décrit dans la table 1. La surveillance au cours de l'immunothérapie est maximale en début de traitement. Le bilan de surveillance, identique au bilan initial, devra, ainsi, être effectué toutes les cures pendant six mois, puis toutes les deux cures pendant les six mois suivants, puis uniquement sur signe d'appel clinique [START_REF] Castinetti | ENDOCRINE SIDE-EFFECTS OF NEW ANTICANCER THERAPIES: OVERALL MONITORING AND CONCLUSIONS[END_REF]. Le patient doit être un acteur clé de sa surveillance. Il faudra qu'il soit éduqué aux signes évocateurs d'hypophysite, de dysthyroïdie, d'insuffisance surrénale, et de diabète tels que décrits ci-après, bien que les signes cliniques soient parfois peu spécifiques dans ce contexte de néoplasie. Une attention toute particulière devra être apportée aux signes cliniques évocateurs d'insuffisance surrénalienne aigue, les seuls à constituer une urgence médicale thérapeutique (décrits en table 2).

Dysthyroïdie induite par l'immunothérapie

Les atteintes thyroïdiennes constituent les effets secondaires endocriniens les plus fréquents au cours de l'immunothérapie des cancers, et peuvent concerner jusqu'à 50 % des patients si l'on prend en compte les formes frustes caractérisées par une modification isolée de la TSH. Le risque de dysthyroïdie est plus important lors des associations anti-CTLA-4/anti-PD-1 ou sous anti-PD-1 que sous anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 donnés en monothérapie. Il s'agit de thyroïdites pour lesquelles une phase d'hyperthyroïdie transitoire peut précéder une hypothyroïdie. Les signes sont cependant peu spécifiques : en phase aiguë, une hyperthyroïdie peut être évoquée devant un amaigrissement, des palpitations, des diarrhées, une perte de poids, une nervosité avec insomnie. Le plus souvent, cette phase passe inaperçue. Les signes d'hypothyroïdie sont souvent difficiles à mettre en évidence dans ce contexte néoplasique. Dans les formes sévères, une asthénie marquée et un ralentissement psychomoteur peuvent être au premier plan. En cas de suspicion de dysthyroïdie, le diagnostic repose sur le dosage plasmatique de la TSH (basse en cas d'hyperthyroïdie, augmentée en cas d'hypothyroïdie) ; la sévérité est appréciée par le retentissement clinique, et l'augmentation de la T4L pour l'hyperthyroïdie, ou l'importance de l'augmentation de la TSH pour l'hypothyroïdie. En cas de dysthyroïdie, la prise en charge implique le recours à un endocrinologue (qui pourra également compléter le bilan étiologique en cas de doute sur le mécanisme physiopathologique). La prise en charge de l'hyperthyroïdie se limite le plus souvent à une surveillance clinique et biologique (évolution des taux de T4) associée à un traitement symptomatique par bêta-bloquants en cas de manifestations cliniques importantes. Le traitement de l'hypothyroïdie repose sur la lévothyroxine. Ce traitement sera poursuivi pendant toute la durée de l'immunothérapie, et adapté sur la surveillance de la TSH. À l'arrêt de l'immunothérapie, une récupération étant possible, l'endocrinologue pourra proposer une diminution progressive des doses de levothyroxine sous surveillance. Sauf cas très particulier (hyperthyroïdie d'une particulière sévérité), la corticothérapie n'a pas sa place dans la prise en charge de la dysthyroïdie induite par l'immunothérapie. De même, L'immunothérapie ne devra en aucun cas être arrêtée en cas de dysthyroïdie, tout au plus reportée de quelques jours en phase aiguë. Enfin, la présence d'une pathologie thyroïdienne préexistante, même traitée ne contreindique pas un traitement par immunothérapie et l'existence d'une dysfonction thyroïdienne secondaire à une première molécule d'immunothérapie (anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1) ne contre-indique pas l'utilisation d'une nouvelle molécule d'immunothérapie (4).

Hypophysite induite par l'immunothérapie

L'oncologue doit évoquer le diagnostic d'atteinte hypophysaire secondaire à l'immunothérapie devant l'apparition de céphalées inhabituelles et d'une asthénie marquée liée à la présence d'un déficit antéhypophysaire. Moins fréquemment, l'atteinte hypophysaire peut se manifester par des troubles visuels ou un syndrome polyuro-polydipsique (diabète insipide). En cas de déficit corticotrope aigu, le tableau pourra être plus bruyant tel que décrit en table 2. Le type d'immunothérapie et le délai de survenue des symptômes par rapport à l'initiation de l'immunothérapie peuvent également orienter le diagnostic : la prévalence de l'hypophysite est estimée à 4-20 % sous anti-CTLA-4 (délai moyen de survenue de deux à trois mois), 0,6 % sous anti-PD-1/PD-L-1 (délai moyen de 3 à 5 mois) et 8 % en cas d'association ipilimumab/nivolumab (délai moyen d'un mois). En cas de suspicion d'hypophysite, il est préférable de réaliser, d'emblée un bilan biologique et d'imagerie avant d'appeler l'endocrinologue, pour ne pas retarder la prise en charge. Le bilan biologique est précisé en table 3. Il devra être complété par la réalisation d'une IRM centrée sur l'hypophyse avec injection de gadolinium, idéalement en phase aiguë, dans un but de confirmation diagnostique et d'élimination des diagnostics différentiels (notamment une métastase hypophysaire). Une IRM normale n'élimine pas le diagnostic. La découverte fortuite d'une image évocatrice d'hypophysite à l'IRM sans déficit anté-hypophysaire au bilan hormonal, impose de maintenir une surveillance du bilan biologique à la recherche d'un déficit corticotrope d'installation secondaire (dosage d'ACTH et cortisol à 8 heures ou en cas de signe évocateur de déficit aigu tels que décrits table 2) une fois par semaine pendant un mois. En cas de signes évocateurs de déficit corticotrope aigu, l'urgence est la prise en charge médicamenteuse, et il ne faudra pas attendre le résultat du dosage de cortisol pour instaurer un traitement substitutif : il est recommandé d'injecter 100 mg d'hémisuccinate d'hydrocortisone par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous cutanée, puis d'instaurer une perfusion continue sur 24 heures de 100 mg d'hémisuccinate d'hydrocortisone. Le diagnostic sera confirmé secondairement par l'endocrinologue devant une cortisolémie basse contemporaine d'un dosage d'ACTH bas ou normal. Ce déficit corticotrope étant le plus souvent définitif, une éducation du patient devra être effectuée par l'endocrinologue aux facteurs de décompensation devant justifier une adaptation des doses, et aux signes de déficit aigu (table 4) [START_REF] Cortet | Group 5: Acute adrenal insufficiency in adults and pediatric patients[END_REF]. Les autres traitements substitutifs (thyréotrope, gonadotrope) seront discutés avec l'endocrinologue : le plus souvent ces traitements ne seront pas instaurés lors du diagnostic, du fait de leur récupération dans la majorité des cas, et leur bénéfice sera réévalué un à trois mois plus tard. La corticothérapie à forte dose n'est justifiée qu'en cas de symptomatologie particulièrement invalidante : troubles visuels, céphalées d'intensité majeure. Elle n'a pas de rôle sur le devenir des déficits hypophysaires. Il est important de préciser que la poursuite de l'immunothérapie n'est pas contre-indiquée en présence d'une hypophysite ou de déficits hypophysaire secondaires à cette hypophysite. Tout au plus, son administration pourra être décalée en phase aiguë. L'existence d'une hypophysite secondaire à une première molécule d'immunothérapie (anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1) ne contre-indique pas l'utilisation d'une nouvelle molécule d'immunothérapie. L'existence d'un antécédent de pathologie hypophysaire ne contre-indique pas le traitement par immunothérapie ; une adaptation du traitement substitutif pourra être nécessaire et sera discutée avec l'endocrinologue [START_REF] Briet | EXPERT OPINION ON PITUITARY COMPLICATIONS IN IMMUNOTHERAPY[END_REF].

Diabète sucré induit par l'immunothérapie

L'oncologue doit évoquer un diagnostic de diabète sucré induit par l'immunothérapie en présence d'un syndrome polyuro-polydipsique, le plus souvent brutal (diabète fulminant), associé à des signes d'acidocétose (amaigrissement, troubles digestifs). Ces signes doivent conduire à la réalisation en urgence d'une glycémie veineuse. En cas de glycémie pathologique, un traitement par insuline en multiinjections sera instauré en urgence en coordination avec l'endocrinologue, qui pourra également compléter le bilan (HbA1c, Ac anti GAD, lipase) et éduquer le patient. La corticothérapie à fortes doses n'a pas sa place dans ce contexte, et l'immunothérapie n'est pas contre-indiquée : elle pourra tout au plus être décalée le temps de normaliser la glycémie. Ce diabète doit être considéré comme définitif, avec un objectif d'HbA1C à adapter à l'état général et aux comorbidités, mais en général < 8%. À ce jour, les cas ont été exclusivement décrits avec les anti-PD-1/PDL-1, seuls ou en association avec les anti-CTLA4 (mais jamais avec les anti-CTLA4 seuls), avec une incidence de moins de 1 %. Du fait de la présentation fulminante, tout patient sous anti-PD-1 ou PD-L1 doit donc être éduqué aux signes annonciateurs de diabète (syndrome polyuro-polydipsique, amaigrissement) ou d'acidocétose (vomissements, troubles digestifs). En cas de diabète pré-existant au traitement par anti-PD-1/PD-L1, une auto-surveillance glycémique pourra être proposée ou renforcée si elle était déjà pratiquée [START_REF] Smati | EXPERT OPINION ON IMMUNOTHERAPY INDUCED DIABETES[END_REF].

Insuffisance surrénalienne primaire induite par l'immunothérapie

Il s'agit d'une atteinte rare de l'immunothérapie. À ce jour, seuls 6 cas sous anti-CTLA4 ou anti-PD1/PD-L1 ont été suffisamment documentés sur le plan hormonal pour affirmer l'existence d'une insuffisance surrénalienne primaire, c'est-à-dire d'une toxicité directe de l'immunothérapie au niveau surrénalien (et non au niveau hypophysaire). La distinction entre origine hypophysaire ou surrénalienne impose la réalisation d'un dosage d'ACTH (élevé en cas d'atteinte surrénalienne, normal ou diminué en cas d'atteinte hypophysaire).

Cette insuffisance surrénalienne primaire est souvent diagnostiquée sur un mode brutal tel que décrit dans la table 2. Cependant, le diagnostic peut aussi être évoqué devant un tableau fruste d'altération de l'état général avec hyponatrémie et/ou hyperkaliémie. Un dosage de cortisol soit donc être effectué au moindre doute (en urgence en cas de tableau aigu ; à huit heures en absence de signe de gravité, un cortisol > 500 nmol/l éliminant alors le diagnostic). Ainsi, en situation d'urgence, du fait d'un risque vital, Il est recommandé de prélever immédiatement un ionogramme, la cortisolémie et si possible l'ACTH quelle que soit l'heure, puis d'injecter 100 mg d'hémisuccinate d'hydrocortisone par voie intra-veineuse, intra-musculaire ou sous cutanée, puis d'instaurer une perfusion continue sur 24 heures de 100 mg d'hémisuccinate d'hydrocortisone avec réhydratation sans attendre les résultats du cortisol. La prise en charge diagnostique et thérapeutique par un endocrinologue est indispensable. Pour la prise en charge plus spécifique, la corticothérapie à très forte dose n'a pas de rôle dans l'insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne aiguë, l'immunothérapie peut être reportée, mais ne doit en aucun cas être définitivement contre-indiquée. L'immunothérapie peut être ré-introduite aux doses habituelles dès que le patient est correctement substitué par l'hydrocortisone et stabilisé sur le plan clinique et biologique (ionogramme sanguin). Le patient doit être suivi par un endocrinologue pour établir une surveillance au long cours et pour dispenser une éducation thérapeutique axée sur la prévention des épisodes aigus (décrits en table 4) (8).

CONCLUSION

La survenue d'une endocrinopathie au cours d'une immunothérapie nécessite une prise en charge concertée endocrinologue/oncologue. Ce risque justifie une éducation des patients, mais aussi une formation des oncologues permettant une orientation diagnostique précoce en cas de signes d'alertes cliniques et/ou biologiques lors des examens de surveillance systématiques. Les recommandations de surveillance présentées dans ce texte, et rédigées par des endocrinologues, sont plus strictes que les recommandations générales de l'ESMO et de l'ASCO : Il nous semble cependant indispensable de conseiller ce rythme rapproché pour permettre un dépistage précoce des endocrinopathies induites par l'immunothérapie et une prise en charge rapide, qui doivent éviter de retarder de façon prolongée la cure suivante d'immunothérapie. Ce texte court doit être un moyen de faciliter le travail de concertation entre les différentes spécialités prescrivant ce type de traitement, et celles traitant leurs effets secondaires endocriniens.

Conflit d'intérêt

Aucun.

Tableau 1: Bilan endocrinien à effectuer avant instauration de l'immunothérapie

Glycémie veineuse à jeun (si anti-PD1/PD-L1) Natrémie TSH, T4l Cortisol à 8 heures (en absence de prise de corticoïdes) LH, FSH, testostérone chez l'homme / LH, FSH estradiol chez la femme avec cycles irréguliers, FSH chez la femme ménopausée

Tableau 2 :Table 3 :

 23 Signes évocateurs d'insuffisance surrénale aigueAsthénie, fatigabilité, somnolence, confusion, agitation Anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales diffuses Hypotension artérielle, hypotension orthostatique, tachycardie, déshydratation Pâleurs, sueurs Hyperthermie Crampes Bilan à réaliser en cas de suspicion d'hypophysite Ionogramme sanguin (hyponatrémie liée au déficit corticotrope) T4l, TSH (insuffisance thyréotrope : T4 abaissée, TSH normale) Cortisolémie et ACTH (idéalement à 8 heures sauf situation évoquant un déficit aigu) en l'absence de traitement par glucocorticoïde de synthèse (déficit corticotrope : cortisolémie basse, ACTH basse ou normale) LH, FSH et estradiol chez la femme non ménopausée sans contraception orale en cas de troubles menstruels ou FSH chez la femme ménopausée, LH, FSH et testostérone totale chez l'homme ProlactineTable 4 : informations importantes concernant l'adaptation du traitement de l'insuffisance surrénalienne/déficit corticotrope à diffuser au patient, et à connaître par l'oncologue référentNe jamais arrêter le traitement par hydrocortisone Manger normalement salé Éviter la prise de diurétiques/laxatifs en automédication Porter sur soi une carte d'insuffisant surrénalien Doubler les doses en cas de situation de stress pour l'organisme telles qu'infection, fièvre, anesthésie, toute pathologie aigue… Ces conditions pourront être détaillées dans le cadre d'une éducation thérapeutique, indispensable à la prise en charge optimale du déficit (se rapprocher dans ce cas d'un Centre endocrinologique expert dans la prise en charge de l'insuffisance surrénalienne)

Remerciements

À l'ensemble des membres du consensus SFE 2018 : Fredeŕique Albarel (Marseille), Françoise Archambeaux (Limoges), Jeŕome Bertherat (Paris), Benjamin Bouillet (Dijon), Perrine Buffier (Dijon), Claire Briet (Angers), Bertrand Cariou (Nantes), Philippe Caron (Toulouse), Olivier Chabre (Grenoble), Philippe Chanson (Bicetre), Christine Cortet (Lille), Christine Do Cao (Lille), Delphine Drui (Nantes), Magali Haissaguerre (Bordeaux), Seǵoleǹe Hescot (Paris) Fredeŕic Illouz (Angers), Emmanuelle Kuhn (Paris), Najiba Lahlou (Pannes), Emilie Merlen (Lille), Veŕonique Raverot (Lyon), Sarra Smati (Nantes), Bruno Verges (Dijon). Les auteurs remercient également le Dr Vincent Amodru pour son aide lors de la rédaction de ce manuscrit.


Kevin Malleron

Aurélie Gensbittel

Hakeim Talleb

Zhuoxiang Ren

Aurelie Gensbittel

magnetoelectric transducers for power supply of small biomedical devices

Keywords:

I. INTRODUCTION

urrently, the digital "nomads" wireless technologies have attracted much attention in the international scientific community, to the point that we now speak of "Internet of Thing" (IoT). The IoT is based on the idea that identifiable objects are monitored and controlled via the Internet. To achieve this goal, it is necessary to design embedded microsystems composed of wireless sensor nodes (WSN) while solving one of the major issues that is the excessive use of batteries in a huge number of power supplied sensors. The major concerns is that the batteries must be changed or require chargers because their limited lifetime and moreover they are made with pollutant elements which are harmful for the environment. To reduce the excessive use of pollutants while insuring the energy autonomy, the wireless sensors should be ideally supplied by energy harvesting techniques from environmental energy unpurposefully introduced or by wireless energy transmission (solution studied here) which is more appropriated when the replacement of battery is not recommended. This opens the field of self-powered or wirelessly powered low power electronic devices, which would revolutionize our society. For example, in the health domain, there is an increasing interest in developing selfpowered or wirelessly powered invasive sensors to enable remote postoperative monitoring (after orthopedic or vascular surgery for instance) and to assure an instantaneous feedback on the health conditions of the patient, which is crucial for the fragile populations. In this context, a challenge to be addressed is to power wirelessly low power small biomedical devices (few 100 µW) imbedded inside a human body for a distance communication greater than 5 cm while respecting the base restrictions and the reference levels of the dosimetry standards [START_REF]International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP)[END_REF].

Among the most proposed and studied solutions of the energy transmission techniques for micro-systems in biomedical domain, we find essentially transducers based on acoustic energy using piezoelectric materials or electromagnetic energy using inductive coupling between coils or RF transmission between antennas [START_REF] Song | Omnidirectional Ultrasonic Powering for Millimeter-Scale Implantable Devices[END_REF][START_REF] Basaeri | A Review of Acoustic Power Transfer for Bio-Medical Implants[END_REF]. Use of acoustic energy is restricted by the contact between the body and the employed ultrasonic transmitter. The recoverable electromagnetic energy by inductive coupling or RF transmission for micro-systems is often low to allow a useful supply for a distance of communication greater than 5 cm. One solution to ensure an efficient wireless power transfer (at few cm of the body) would be to use a transducer device that gets simultaneously the performances of the piezoelectric material and the power transfer by the inductive coupling, such as for instance the magnetoelectric (ME) composite that combine the magnetostrictive and piezoelectric materials [START_REF] Talleb | Finite element modeling of a magnetoelectric energy transducer including the load effect[END_REF]. The composite ME materials are usually composed either of laminated bulk layers or magnetostrictive particles elements [START_REF] Corcolle | Generic formalism for homogenization of coupled behavior: Application to magnetoelectroelastic behavior[END_REF][START_REF] Talleb | Multiphysic modeling of multiferroic artificial materials by the finite element method[END_REF] inside a piezoelectric matrix material. The working principle of the ME transducer is as follows: under an external magnetic field composed of a harmonic magnetic field and a static magnetic field , a vibration will be excited inside the ME composite to produce a voltage between the electrodes of the piezoelectric material. In the case of laminated structures, such as the Terfenol-D/PZT/Terfernol-D for example, the ME composite exhibits a significant voltage (few volts [START_REF] Record | Direct and converse magnetoelectic effect in laminate bonded Terfenol-D-PZT composites[END_REF] [START_REF] Dong | Enhanced magnetoelectric effects in laminate composites of Terfenol-D/Pb(Zr,Ti)O3 under resonant drive[END_REF]) under resonance condition. In this way and as shown experimentally in [START_REF] Wang | Electrical resistance load effect on magnetoelectric coupling of magnetostrivtive/piezoelectric laminated composite[END_REF], the deliverable output power for a ME composite having dimensions 14mm (length) x 3 mm (height) x 6 mm (width) can reach few mW in matching impedance condition. Consequently, low power electronic devices can be wireless powered straightforwardly. Nevertheless, as specified the magnetostrictive layers have to be excited by an external static magnetic field and work around a bias point in order to maximize the ME effect. In the case of the Terfenol-D, the static magnetic bias field is relatively high (between 200Oe to 600Oe), even though in the health application, this is smaller than the authorized reference level limit of 2000Oe [START_REF]International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP)[END_REF]. Moreover, as illustrated in Figure 1, for an imbedded small device, two small opposite permanent magnets may have to be envisaged to immerse a ME composite inside a uniform high static magnetic bias field. C Fig. 1. Illustration of the structure using permanent magnet as static bias field.

Recent studies [START_REF] Chen | Large self-biased effect and dual-peak magnetoelectric effect in different three-phase magnetostrictive/piezoelectric composites[END_REF][START_REF] Chen | Near-Flat Self-Biased Magnetoelectric Response in Three-Phase Metglas/Terfenol-D/PZT-Laminated Composites[END_REF][START_REF] Xu | Zero-Biased Magnetoelectric Effects in Five-Phase Laminate Composites With FeCoV Soft Magnetic Alloy[END_REF] propose to reduce the level of the required static magnetic bias field of the magnetostrictive bulk layers. It consists of adding, above or below the bulk layers, thin amorphous magnetostrictive layers having low required static magnetic bias field (close to 10 Oe) and high relative permeability (> 40000) such as the FeCuNbSiB or the Metglas. Those studies focus on reducing the magnetic bias by adding a thin layer at the top of their devices. In this research context, we propose to investigate experimentally the influence of the Metglas layer on ME composites Terfenol-D/PZT-5H with different configurations and compare their performances. The paper is structured as follows. The section II gives a short theoretical description of the impact of the external magnetic bias field on the mechanical stress and a simplified equivalent circuit model in linear dynamic regime. The section III introduces the studied composite ME structures and the experimental set-up. The section IV shows the measurement results in static and dynamic regimes for different ME configurations and illustrates the impact of the Metglas on the performance of the ME transducer, followed by some conclusive discussions.

II. SIMPLIFIED THEORY CONSIDERATION

Consider a bilayer composite ME shown in Figure 2 where the piezoelectric layer (P) is polarized to the transversal plan along the direction y and the magnetostrictive layer (M) is magnetized with a static magnetic bias field along the direction x. The relation between the stress and the strain inside the ME composite is given by the following constitutive law:

c c e h , (1)
where represents a pres-stress condition (here T 0), is the magnetic induction, is the electric field. e, h , , c , c denote respectively, the linear piezoelectric coefficient, the non-linear piezomagnetic coefficient and the stiffness tensors under constant electric field and magnetic induction, respectively.

Fig. 2. Illustration of a bilayer ME composite

A. Non-linear relation between stress and magnetic induction

The term h , represents the induced stress T due to the magnetostriction force and can be expressed as a nonlinear quadratic expression of the magnetic induction [START_REF] Thu | Finite element modeling of magnetic field sensors based on nonlinear magnetoelectric effect[END_REF].

T ∝ (2) where represents a proportional coefficient. It is obvious that a small increase of will lead to a large increase of the stress T .

Consider now, the case illustrated in Figure 3 namely a magnetostrictive thin layer of high permeability (Metglas for example) placed above a magnetostrictive bulk layer of lower permeability (Terfenold-D for example). The induced effective stress inside the global volume depends on when the optimal static magnetic bias fields of the magnetostrictive thin layer and bulk layer are reached. Because of the high permeability of the thin Metglas layer, the magnetic induction in the thin layer will be much more important than in the bulk layer. This will increase significantly the mechanical stress of the thin layer according to the relation (2) as illustrated in Figure 3, and consequently improve the magnetoelectric coefficient of the transducer.

Further, if the Metglas is placed between the bulk Terfenold-D layer and the piezoelectric layer, it will concentrate the stress near the piezoelectric layer and improve the mechanical energy transfer. In other word, the Metglas concentrates the induction magnetic flux and the mechanical stress to create a more important volume stress on the PZT-5H. The impedance Zm represents the mechanical part in which Cm, Lm and Rm are respectively the mechanical stiffness, the mass and the mechanical damping. The electrical part is represented by the clamped capacitor Co of the piezoelectric element. The coefficients ! and " are transformer ratios symbolizing the magnetomechanical and electromechanical coupling coefficients [15]. The parameter to predict the performance of ME composites is given by the ME voltage coefficient # $ i.e. the transfer function [START_REF] Dong | Longitudinal and transverse magnetoelectric voltage coefficients of magnetostrictive/ piezoelectric laminate composite: experiments[END_REF]. When a impedance electrical load % & is connected between the electrodes of the piezoelectric, # $ is given by:

where < "" is the peak-to-peak output voltage and = is the pulsation of the dynamic signal . The resonance frequency of the composite ME corresponds to the mechanical resonance frequency defined by the following relation [START_REF] Talleb | Finite element modeling of a magnetoelectric energy transducer including the load effect[END_REF]- [START_REF] Xu | Zero-Biased Magnetoelectric Effects in Five-Phase Laminate Composites With FeCoV Soft Magnetic Alloy[END_REF]:

> ? @ A B C D E F DDDD (4)
where L, G D and H I DDD are, respectively, the equivalent length, the averages of the Young modulus and the mass density of the layered transducer, which can be analytically determined.

III. ME SAMPLES AND EXPERIMENTAL SET-UP

The measurements were carried out, respectively, on both the bilayer and trilayer structures with four different combinations: two combinations for the bilayer structure, PZT-5H/Metglas and PZT-5H/Terfernol-D; and two combinations for the trilayer structure, PZT-5H/Metglas/Terfenol-D, PZT-5H/Terfernol-D/Metglas as represented in Figures 5(a The length of the PZT-5H is chosen longer than the magnetostrictive layers in order to connect conveniently the electrical impedance load Zload that represents symbolically the input impedance of an electronic device it supplies. Otherwise, this emplacement could be used to put the electronic device. To guarantee the continuity of the mechanical coupling between each material interface contact, the adjacent layers have been bonded conjointly with an epoxy resin (SADER epoxy progressive) under a pre-stress during 24 hours. The deliverable output power is maximal under matching condition, i.e. when the external electrical load %load is equals to the real part of internal impedance X T re % T . In this case, the output voltage < is equals to < TU /2. Thus, the deliverable output power [ ?!\ is extracted as:

[ ?!\ ] ^_. a . b _ (5)
The schematic of the experimental set-up is presented in Figure 7. During the measurements, the ME transducer was placed inside a cylinder region of 10 mm diameter and 20 mm long. To acquire the small harmonic magnetic field a coil with 100-turn of Cu wire (0.2 mm diameter) was wrapped around the ME composite and the driving field has been created by a harmonic ac current generated with an arbitrary waveform generator (Rohde & Schwarz HM8150). A control loop ensures the ac current inside the coil to generate the desired rms of the ac magnetic field at each frequency step. The uniform static magnetic field 30-1600 Oe was obtained by adjusting the distance d between the permanent magnets along a moving rail. The calibration between the distance d and the magnitude of the static magnetic field has been controlled by a Gaussmeter in the middle of the cylinder region. The peakpeak output voltage has been measured with a digital oscilloscope (Keysight MSO7054A) with the input impedance 1 MΩ. A photoresistor controlled by LED has been used as a pure resistive adaptive load Zload to extract the internal impedance of the composite ME at each frequency step. Each adjustment and data acquisition had been achieved automatically under a computer driven with a Matlab® program.

IV. MEASUREMENTS AND DISCUSSIONS

A. Measurement of optimal static magnetic bias field

In order to obtain the optimal static magnetic bias field , the ME coefficient # has been measured in low frequency (at 1 kHz) while imposing the harmonic magnetic field at 6 Oe. Figure 8(a) and 8(b) present the measurement results of all four configurations for the normalized ME coefficient # # $ /J " in function of the static magnetic bias field.

Comparison of measurements between the bilayer and the trilayer structures shows the influence of the thin Metglas layer. As expected, the PZT/Metglas sample presents a high magnetoelectric static coefficient in low field, while the PZT/Terfenol-D sample present it in a higher static field (results summarized in table 1). In the low field, we can see the influence of the Metglas leading to a local maximum for the PZT/Terf/Met and PZT/Met/Terf samples.

As for the trilayer structures, we see that the PZT/Terf/Met sample is slightly better that the PZT/Terf sample. This shows that the Metglas layer improves slightly the mechanical transfer. But the optimal static bias field remains the same with or without Metglas. On the contrary, the PZT/Met/Terf sample presents a lower static # at the frequency 1kHz and the optimal bias field is a little bit higher. It can be noticed that this study allows determining where the optimal static magnetic bias field occurs and the ME coefficients do not have much sense because the transducer is not under the resonance. Table 1. Optimal static bias field (ref. Fig. 8) at 1 kHz.

B. Dynamic measurements

Figure 9(a) and 9(b) show dynamic responses of the ME coefficient # for all cases for a dynamic field at 1 Oe under the optimal static field shown in Table 1. The resonances frequencies as well as the pick value of # are indicated in Table 2. The resonance frequency is chosen as the frequency which exhibits the highest ME coefficient. In figure 9(a), we assume that the second peak corresponds to another mode of the material created by the difference of length between the piezoelectric and the magnetoelectric phases. In figure 9(b), this second peak is hidden by the quality factor.

This measurement confirms that the bilayer PZT/Metglas present the lowest magnetoelectric coefficient while the PZT/Terf is much higher.

The sample PZT/Met/Terf has lower ME coefficient # and higher bias field in the previous low frequency measurement. However, it presents the highest # in dynamic under the resonance. This confirms that the Metglas layers concentrate the stress around the piezoelectric layers.

On the other hand, the trilayer PZT/Terf/Met is better than the bilayer PZT/Terf in low frequency measurement. In dynamic regime, those two samples seem equivalent which shows that the effect of the Metglas layers added on the top of a sample does not improve the ME coefficient.

C. Discussions

The resonance frequency of the transducer calculated by ( 4) is 70 kHz. Compare with the measured resonance frequencies shown in Table 2, slight shifts are observed. Those shifts are due to the influence of the resin epoxy in the global Young's modulus [START_REF] Talleb | Finite element modeling of a magnetoelectric energy transducer including the load effect[END_REF]- [START_REF] Xu | Zero-Biased Magnetoelectric Effects in Five-Phase Laminate Composites With FeCoV Soft Magnetic Alloy[END_REF] as well as the variances between the real material properties and those considered in the modeling.

Table 3 shows the measurement results of the internal impedance performed in according to the procedure mentioned in section III. The internal impedance of each ME composite sample is smaller than which of the PZT layer. This result is due to the mechanical damping from the magnetostrictive layers [START_REF] Brissaud | Matériaux piézoélectriques: caractérisation, modélisation et vibration[END_REF]. Figure 10 presents the frequency dependence of the deliverable output power. We can notice that the Metglas improves significantly the deliverable output power of the sample PZT/Met/Terf in exhibiting a high power close to 600µW.

D. Potential application in biomedical domain

Consider a biomedical sensor chip that works with a power requirement of 0.6 mW, in this case the main advantages (illustrated in Figures 11 and12) to use the proposed composite ME PZT/Metglas/Terfenol-D are:

-Possible incorporation with a minimally invasive (a medical catheter for instance).

-Low specific absorption by the human body for frequencies lower than 100 kHz delivered by a distant external source. In this experimental study it is shown that adding a Metglas layer between the PZT-5H and the Terfenol-D improves significantly the output voltage as well as the deliverable output power in resonance regime. The low working frequency and the low magnetic field magnitude respecting the reference level of the dosimetry standards [START_REF]International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP)[END_REF] as well as the small dimensions of the ME composite are propitious to design ME energy transducer for wireless powering of embedded electronic devices in biomedical domain. The experiment results presented in this paper will be explored in the future work to establish appropriate models that can be integrated in circuit simulators (VHDL-AMS, VerilogA, Spice) for the design and optimization of ME based energy transducers.

VI. APPENDIX

Properties materials: PZT-5H : Young's module = 6.09x10 10 N.m -2 Density H = 7750 kg.m -3 Terfenol-D: Young's module = 2.27x10 10 N.m -2 Density H = 9250 kg.m -3 Relative permeability: g h@ g hh 9.3 Metglas: Young's module = 10x10 10 N.m -2 Density H = 7180 kg.m -3 Relative permeability: g h@ g hh 15000

Fig. 3 .

 3 Fig. 3. Illustration of the magnetostrictive thin layer effect on a magnetostrictive bulk layer B. Linear consideration in dynamic regime Under the assumption of small signal dynamic field around the selected static magnetic bias field , the term h , can be linearized as a simple coefficient h. The equivalent circuit model of the ME composite in Figure 2 in resonance regime can be represented by the well-known Mason model as shown in Figure 4 [14].

Fig. 4 .

 4 Fig. 4. Mason model of the ME composite under resonance

  ) and 5(b), respectively. The dimensions of magnetostrictive layers are J !@ 1 LL, M ! 14 LL, O 10 LL for Terfernol-D and J ! 35 μL, M ! 14 LL, O 10 LL for Metglas. Both layers are poled along the longitudinal direction. For the PZT-5H, the dimensions are J " 1 LL, M " 20 LL and O 10 LL for all configurations. Its surfaces are covered with 3μm thick Au electrodes and it was poled along the transversal direction. The mechanical-electric-magnetic properties and parameters of the different materials are given in the Appendix.

  Fig. 5. The studied trilayer ME composites

Fig. 6 .

 6 Fig. 6. The simplified equivalent circuit of a ME composite

Fig. 7

 7 Fig. 7 Experimental Set-up.

  (a) Static magnetoelectric coefficients for a high static magnetic field. (b) zoom on the low fields.

Fig. 8 .

 8 Fig. 8. Static magnetoelectric coefficients Sample Optimal static field [Oe] c d [V/cmOe] PZT/Metglas 38 1.2 PZT/Metglas/ Terfenol-D 682 1.4 PZT/ Terfenol-D 525 1.8 PZT/ Terfenol-D /Metglas 525 2

  (a) Sample PZT/Metglas and PZT/Metglas/Terfenol-D. (b) Sample PZT/Terfenol-D and PZT/Terfenol-D/Metglas.

Fig. 9 . 2 .

 92 Fig. 9. Frequency dependence of the normalized ME coefficient # Sample Resonance Frequency [kHz] c d [V/cmOe] PZT/Metglas 68.4 68.6 PZT/Metglas/Terfenol-D 69.4 243 PZT/ Terfenol-D 70.4 198 PZT/ Terfenol-D /Metglas 70.4 187 Tab.2. Summary of dynamic magnetoelectric coefficient for each sample.

3 .Fig. 10 .

 310 Fig.10. Frequency dependence of the [ ?!\ .

Fig. 11 .Fig. 12 .

 1112 Fig.11. Illustration of the ME composite into a catheter