M M Bacin Franck -Begue

René-Jean -Beytout Jean -Boire

Jean-Paul -Bommelaer Gilles -Boucher

Jean- Louis -Cano Noël -Cassagnes Jean -Catilina

Pierre -Chabannes Jacques - Chamoux

Jean -Chipponi Jacques -Chollet

Philippe -Citron Bernard -Clement Gilles - Coudert

Jean -Dastugue Bernard -Dauplat

Jacques -Dechelotte Pierre - Demeocq

François -De Riberolles

Charles -Deteix Patrice -Escande

Georges -Mme Fonck

Yvette -M Gentou

Claude -Mme Glanddier

Bernard -Jacquetin Bernard -Mme Lavarenne

Jeanine -Mm Laveran

Henri -Lesourd Bruno -Levai

Gérard -Michel Jean- Luc -Mondie

Jean-Michel -Philippe Pierre -Plagne

Robert -Planche Roger - Ponsonnaille

Jean -Rey Michel -Mme Rigal

Danièle -Mm Rozan

Pierre -Sirot Jacques -Ribal

Jean-Pierre -Souteyrand Pierre - Tanguy

Alain -Terver Sylvain -Thieblot

Philippe -Tournilhac Michel - Vanneuville Guy -Viallet

Jean-François -Mme Veyre

Annie Professeurs Emerites

M M Aumaitre

Olivier -Avan Paul -Bazin

Jean-Etienne -Caillaud Denis - Dapoigny

Michel -Dubray Claude -Eschalier

Jean-Louis - Labbe André -Mme Lafeuille

Hélène -Mm Lemery Didier -Lusson

Jean-René -Pouly Jean-Luc

M Vago

Philippe Histologie

Embryologie Cytogénétique

Exceptionnelle M Classe

Franck Durif

M Neurologie

Louis Boyer

M Canis

Michel Gynécologie-Obstétrique

Mme Penault-Llorca

Frédérique Anatomie

Cytologie Pathologiques

M Bignon

Yves Jean Cancérologie

Biologique M Boirie

Yves Nutrition

Humaine M Clavelou

Pierre Neurologie

M Gilain

Laurent O R L M Lemaire

Jean-Jacques Neurochirurgie

M Camilleri

Lionel Chirurgie Thoracique

M Cardio-Vasculaire

Pierre-Michel Llorca

Adultes M Psychiatrie D'

Denis Pezet

Digestive M Chirurgie

Bertrand Souweine

Médicale M Réanimation

Stéphane Chirurgie Boisgard

Orthopédique

Mme Traumatologie

Martine Duclos

M Physiologie

Jeannot Schmidt

Urgence M Médecine D'

Marc Berger

M Hématologie

Jean-Marc Garcier

M Rosset

Eugénio Chirurgie

Vasculaire M Soubrier

Martin Rhumatologie

M Abergel

Armando Hépatologie

Mme Barthelemy

Isabelle Chirurgie Maxillo-Faciale

M Ruivard

Marc Médecine

Interne M Verrelle

M. D'INCAN Pierre Radiothérapie Option Clinique

Michel Dermatologie -Vénéréologie

Mme Jalenques

Isabelle Psychiatrie D'adultes

Classe M Gerbaud

Laurent Epidémiologie

M Tauveron

Igor Endocrinologie

Métaboliques M Maladies

Thierry Mom

M Oto-Rhino-Laryngologie

Ruddy Richard

Vincent Sapin-Defour

Jacques-Olivier Cancérologie

M Coudeyre

Mme Godfraind

Catherine Anatomie

M Laurichesse

Henri Maladies

Infectieuses Et

Tropicales M Tournilhac

Olivier Hématologie

M Chiambaretta

Frédéric Ophtalmologie

M Filaire

Marc Anatomie

Chirurgie Thoracique

Denis Gallot

Laurent Guy

M Urologie

Ousmane Traore

Hospitalière M Hygiène

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Interne M Médecine

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Virologie M Bactériologie

Cachin Florent

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Frédéric Physiologie

M Futier

Emmanuel Anesthésiologie-Réanimation

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Anne-Elisabeth Néphrologie

M Motreff

Pascal Cardiologie

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Clinique M Rabischong

Benoît Gynécologie

Obstétrique M Chabrot

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Mme Henquell

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Virologie M Pomel

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Histologie M Cornelis

François Génétique

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Tropicales M Authier

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Médicale M Brousse

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Alexandre Néphrologie Réanimation

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Neurologie M Sakka

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Adultes M Thaveau

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Yannick Oncogénétique

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Publique M Soler Cédric

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Mme Marteil Gaëlle

PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS

Concordance of information given by ultrasonography and faecal calprotectin to monitor patients with crohn's disease (the fusion study)

Kelly Mathieu

CONCORDANCE OF INFORMATION GIVEN BY ULTRASONOGRAPHY AND FAECAL CALPROTECTIN TO MONITOR PATIENTS WITH CROHN'S DISEASE (THE FUSION STUDY)

Directeur

MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DES UNIVERSITES

REMERCIEMENTS :

A notre Président du jury :

A Monsieur le Professeur Armando ABERGEL, vous me faites l'honneur de présider cette thèse. Merci pour votre enseignement et votre expérience en hépatologie qui ont été inestimables tout au long de mon internat.

A notre jury de thèse :

A Monsieur le Professeur Anthony BUISSON, je te suis très reconnaissante de m'avoir accompagnée dans ce travail de thèse. Merci pour ton soutien et pour le partage de ton expérience pendant ces 4 années.

A Madame la Maitre de Conférence Régine QUINARD, je vous remercie de participer à ce jury de thèse et de juger ce travail qui me tient particulièrement à coeur.

A Monsieur le Docteur Benoit MAGNIN, je te suis évidemment reconnaissante d'avoir accepté de faire partie de ce jury de thèse et d'évaluer mon travail. Merci pour ton expérience, ta bienveillance et pour m'avoir accompagné durant ces 6 mois dans le service de radiologie.

LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES :

Etat actuel des connaissances :

ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES :

La maladie de Crohn est une pathologie du tube digestif responsable d'une inflammation chronique de la paroi intestinale à l'origine de la perte progressive de son fonctionnement physiologique 1,2 . Elle fait partie, avec la rectocolite hémorragique, des maladies inflammations de l'intestin.

Epidémiologie :

On constate deux pics d'âge dans le développement de la maladie : le premier entre 20-40 ans et le second entre 50-60 ans 3 . Elle touche globalement aussi bien les hommes que les femmes avec un ratio à 0.8. L'incidence de la maladie de Crohn est plus forte dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement. On retrouve ainsi une incidence en Amérique du Nord de 20.2 pour 100,000 habitants par an et de 12.7 pour 100,000 habitants par an en Europe du Nord, contre 5.0 habitants par en Asie et au Moyen-Orient 3 . L'incidence en France est, elle, de l'ordre de 5 pour 100 000 habitants. Dans les pays en voie d'industrialisation, on note cependant une augmentation de l'incidence de la maladie parallèlement avec l'industrialisation du pays et l'adoption par sa population d'un mode de vie occidental. Par exemple, en Asie, l'incidence augmente de 0,54 pour 100 000 habitants par an 4 . Bien entendu, ces études sont difficiles à homogénéiser au niveau mondial car l'accès au soin ainsi que les critères de diagnostic de la maladie ne sont pas identiques entre les pays. Ainsi, l'évaluation de l'incidence dans les pays en voie d'industrialisation est probablement sous-estimée. Néanmoins, il est indéniable que l'industrialisation et l'urbanisation des pays et des villes sont associées à un changement dans l'assainissement collectif, dans l'exposition à la pollution mais aussi dans le régime alimentaire et les habitudes de vie de la population. Tous ces facteurs sont donc de potentiels facteurs de risque environnementaux du développement des maladies inflammatoires de l'intestin 3 .

Rappels physiopathologiques

L'origine précise de la maladie de Crohn est encore inconnue à ce jour mais on suspecte qu'elle est l'aboutissement de l'interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux, une modification du microbiote intestinal et une réponse immunitaire inadaptée menant à l'altération de la barrière épithéliale digestive 5,6 (Figure 1). Figure 1 : Représentation schématique de la physiopathologie de la maladie de Crohn

Localisation et symptômes de la maladie

Contrairement à la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn peut toucher l'ensemble du tractus digestif : de la bouche à l'anus. L'atteinte iléale est la localisation la plus fréquente de la maladie et concerne deux malades sur trois 7 . La maladie peut également engendrer des lésions ano-périnéales touchant le canal anal, la peau du périnée, le bas-rectum et la cloison recto-vaginale. Les principales lésions élémentaires sont les ulcérations, les suppurations et les sténoses. Ces processus chroniques exposent à un risque de dysplasie et de cancer du canal anal ou du rectum 8 qui imposent une vigilance particulière. Dans près de 50% des cas, des manifestations extra-digestives sont associés à la maladie de Crohn tel que des douleurs articulaires (20-30%), un psoriasis, une aphtose (10-30%) ou une uvéite 9 . L'érythème noueux (15%) est associé avec une maladie active alors que la spondylarthrite ankylosante ou la cholangite sclérosante primitive sont indépendantes de l'activité de la maladie 5 .

Les symptômes sont variables et dépendent de la localisation de maladie et de l'existence ou non de complication. Les symptômes les plus fréquents sont une diarrhée qui peut être sanglante en cas d'atteinte colique et des douleurs abdominales souvent peu spécifiques, une asthénie associée plus ou moins une anorexie et une perte de poids 5 .

La présence de complication telle qu'une sténose peut engendrer un syndrome de Koenig ; les fistules peuvent être asymptomatiques si elles sont entéro-entérale mais symptomatiques en cas de fistule entéro-urinaire (infections à répétition, pneumaturie) ou recto-vaginale (dyspareunie, évacuation de selles par le vagin) 5 .

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Crohn est évoqué sur un faisceau d'arguments comprenant la clinique, les marqueurs biologiques (CRP, calprotectine fécale), plus ou moins associé à une imagerie mettant en évidence une iléo-colite. Le diagnostic est ensuite confirmé par l'endoscopie où on peut retrouver un érythème et un oedème muqueux, des ulcérations aphtoïdes ainsi que des ulcérations superficielles et profondes 5 (Figure 3). Typiquement, l'inflammation muqueuse est segmentaire, asymétrique et transmural. L'examen microscopique des biopsies peut mettre en évidence une perte de substance, une distorsion des glandes, une infiltration lympho-plasmocytaire du chorion, voire transmurale, souvent sous forme de nodules lymphoïdes [START_REF] Kucharzik | Use of Intestinal Ultrasound to Monitor Crohn's Disease Activity[END_REF] . Le granulome épidermoïde est retrouvé dans 15% des biopsies mais jusqu'à 70% des pièces chirurgicales 5 .

Histoire naturelle de la maladie de Crohn

La classification de Montréal est largement utilisé pour classifier la maladie selon l'âge du diagnostic, la localisation de la maladie, et le phénotype (inflammatoire, sténosant, fistulisant) 11,12 (Figure 4). La localisation initiale de la maladie (iléale ou colique) reste globalement stable dans le temps, avec moins de 15 % d'évolution d'une forme à l'autre au bout de 10 ans de suivi [13][14][15] ; néanmoins même si la plupart des patients présente un phénotype inflammatoire au moment du diagnostic, 50% d'entre eux modifieront leur phénotype au cours de la maladie et développeront une complication (sténose/fistule/abcès) dans les 20 ans après le diagnostic, indépendamment des caractéristiques initiales de la maladie 5 .

La moitié des patients nécessiteront une chirurgie dans les 10 ans après le diagnostic avec un risque de récidive clinique post-opératoire d'environ 50% après 10 ans 4,5 , de récidive endoscopique dans 80% des cas et une reprise chirurgicale sera nécessaire chez 30% d'entre eux. 15 Un tiers des patients nécessiteront des interventions multiples et 14% des patients avec une atteinte sévère -en particulier avec composante rectale -auront une stomie définitive 16 .

L'histoire naturelle de la maladie de Crohn a longtemps été caractérisée par une alternance de période de rémission et de rechute plus ou moins associé à l'apparition de complications. En réalité, une inflammation importante est présente chez la moitié des patients asymptomatiques et évolue de manière chronique jusqu'à la destruction intestinale caractérisée par l'apparition de complications (sténoses, fistules) ou le recours à une résection intestinale (Figure 5).

Objectifs thérapeutiques :

L'objectif du traitement est de restaurer une vie normale aux patients et pour cela d'obtenir une rémission clinique avec disparition des signes inflammatoires 5 . Jusqu'au début des années 90, l'objectif thérapeutique dans la maladie de Crohn était l'obtention d'une rémission clinique avec le moins d'effets secondaires thérapeutiques possibles 17 . Avant l'avènement des anti-TNF, la plupart des traitements ne changeaient pas l'histoire naturelle de la maladie : rechute, hospitalisation, complication.

En effet, les corticoïdes permettent un soulagement rapide des symptômes sur le courtterme mais, même à fortes doses sur un temps prolongé, ils induisent la rémission endoscopique coliques chez seulement 29% des patients et n'améliorent pas les lésions iléales sévères 18,19 . Et même si les immunosuppresseurs permettent d'arriver à un meilleur taux de rémission à 1 an (40%), ils ne parviennent pas à changer le nombre de complications ou d'intervention chirurgical 20 . A contrario, il a été prouvé que les anti-TNF alpha induisent une amélioration rapide des symptômes et une réduction significative des lésions endoscopiques iléales et coliques après 4 semaines de traitement 21 . Ils permettent également de diminuer le temps de traitement par corticoïdes et donc des complications induits par ces derniers.

Cette rémission endoscopique permet d'obtenir une rémission clinique soutenue sur le long-terme 22 et diminue le risque de rechute 17 , d'hospitalisation, de complications et d'intervention chirurgical lourde [23][24][START_REF] Baert | Mucosal Healing Predicts Sustained Clinical Remission in Patients With Early-Stage Crohn's Disease[END_REF] . Obtenir une rémission endoscopique améliore donc le pronostic sur le court et moyen terme. De plus, on sait que la sévérité de l'inflammation microscopique au fil de temps est un facteur de risque indépendant dans le développement du cancer colorectal. La rémission endoscopique des lésions coliques diminue le risque de développer une néoplasie et le ramène au même taux que celui de la population générale [START_REF] Gupta | Histologic Inflammation Is a Risk Factor for Progression to Colorectal Neoplasia in Ulcerative Colitis: A Cohort Study[END_REF][START_REF] Rutter | Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk[END_REF] .

L'émergence des anti-TNF a donc pleinement participé au changement de paradigme : de la disparition des symptômes à la rémission endoscopique ; le but étant d'obtenir une rémission prolongée et d'ainsi parvenir à modifier l'histoire naturelle sur la maladie sur le long terme. C'est également le cas après une résection chirurgical où la corrélation avec la clinique et les lésions endoscopiques est faible [START_REF] Regueiro | Crohn's disease activity index does not correlate with endoscopic recurrence one year after ileocolonic resection[END_REF] . D'autres études ont démontré que la correspondance entre les scores cliniques tel que le CDAI et une maladie de Crohn active est faible (40% environ seulement) [START_REF] Schoepfer | Fecal Calprotectin Correlates More Closely With the Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) than CRP, Blood Leukocytes, and the CDAI[END_REF][START_REF] Cellier | Correlations between clinical activity, endoscopic severity, and biological parameters in colonic or ileocolonic Crohn's disease. A prospective multicentre study of 121 cases. The Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives[END_REF] -sa fiabilité étant meilleure pour diagnostiquer une maladie modérée et sévère [START_REF] Schoepfer | Fecal Calprotectin Correlates More Closely With the Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) than CRP, Blood Leukocytes, and the CDAI[END_REF] . Tout l'enjeu est donc de trouver des modalités d'évaluation de l'inflammation endoscopique sensibles, peu couteuses et facilement réitérables afin de nous guider dans la décision thérapeutique.

Outils de suivi de l'activité inflammatoire d'une maladie de Crohn a) La coloscopie :

La coloscopie reste le gold-standard pour évaluer l'activité inflammatoire d'une maladie de Crohn puisqu'il permet facilement d'objectiver la disparition des ulcérations. Elle a également un rôle prépondérant dans le dépistage du cancer colorectal [START_REF] Annese | European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease[END_REF][START_REF] Spiceland | Endoscopy in inflammatory bowel disease: Role in diagnosis, management, and treatment[END_REF] . Deux score endoscopiques sont utilisés à ce jour pour évaluer la rémission endoscopique : le CDEIS et le SES-CD [START_REF] Annese | European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease[END_REF][START_REF] Sipponen | Endoscopic evaluation of Crohn's disease activity: Comparison of the CDEIS and the SES-CD †[END_REF][START_REF] Khanna | Responsiveness of Endoscopic Indices of Disease Activity for Crohn's Disease[END_REF] -qui ont une bonne reproductibilité entre inter-observateur [START_REF] Daperno | Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn's disease: the SES-CD[END_REF] , même si les seuils retenus par les experts internationaux (SESCD< 2, CDEIS< 6) pour la définition de la cicatrisation muqueuse n'ont pas été validés [START_REF] Vuitton | IOIBD technical review on endoscopic indices for Crohn's disease clinical trials[END_REF] .

Cependant la coloscopie reste un examen invasif à risque de complication [START_REF] Lohsiriwat | Colonoscopic perforation: Incidence, risk factors, management and outcome[END_REF] , coûteux, et moyennement accepté par les patients notamment à cause de la préparation nécessitant l'ingestion de PEG. De plus même en prenant soin de cathétériser la valvule de Bauhin, la coloscopie peut s'avérer normale chez un patient ayant une localisation plus haute de la maladie. Dans ce cas, le suivi nécessite d'autre modalité d'examen comme les imageries en coupe [START_REF] Meral | Is ileocecal valve intubation essential for routine colonoscopic examination?[END_REF][START_REF] Samuel | Endoscopic Skipping of the Distal Terminal Ileum in Crohn's Disease Can Lead to Negative Results From Ileocolonoscopy[END_REF] .

b) L'imagerie en coupe : scanner, IRM

L'imagerie en coupe est une bonne alternative pour évaluer l'extension et l'activité de la maladie -en particulier iléale -ainsi que la présence de complications (sténose, fistule, abcès). L'IRM est préférable car, non irradiante, elle réduit le risque lié à une irradiation répétée chez des patients qui seront amenés à être régulièrement évaluer par une imagerie en coupe. L'IRM permet de mettre en évidence une maladie active et d'évaluer la sévérité des lésions iléocoliques avec une bonne corrélation avec des scores endoscopiques comme le CDEIS [START_REF] Rimola | Magnetic resonance for assessment of disease activity and severity in ileocolonic Crohn's disease[END_REF][START_REF] Steward | Non-perforating small bowel Crohn's disease assessed by MRI enterography: Derivation and histopathological validation of an MR-based activity index[END_REF][START_REF] Rimola | Magnetic resonance imaging for evaluation of Crohn's disease: Validation of parameters of severity and quantitative index of activity[END_REF][START_REF] Ordás | Accuracy of Magnetic Resonance Enterography in Assessing Response to Therapy and Mucosal Healing in Patients With Crohn's Disease[END_REF] . Elle a également un rôle privilégié dans l'évaluation des lésions périnéales [START_REF] Flynn | Inflammatory Bowel Disease Presentation and Diagnosis[END_REF] et son rôle dans l'évaluation de la cicatrisation transmurale -qu'il n'est pour le moment pas possible de définir en endoscopie -reste à déterminer. Toutefois la reproductibilité et la standardisation de l'examen restent encore à déterminer. De plus, l'IRM reste un examen couteux avec des délais pouvant être longs qui n'est pas réalisable chez les patients claustrophobes ou porteurs de certains pacemakers. Sa réalisation nécessite, comme pour le scanner, l'ingestion de produit de contraste pour distendre les anses grêles et permettre leur analyse ce qui, comme pour la coloscopie, n'est pas facilement acceptable par tous les patients [START_REF] Panes | Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: Joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines[END_REF] .

c) Les marqueurs biologiques : CRP et calprotectine fécale

La CRP est une protéine produite principalement par le foie en réponse à la libération de cytokines (interleukine 6, TNFα, interleukine 1β) au niveau des zones inflammatoires ; c'est un biomarqueur de l'inflammation systémique [START_REF] Coffin | Troubles fonctionnels intestinaux et maladies inflammatoires chroniques intestinales[END_REF] , non spécifique à l'inflammation intestinale. Ce marqueur est depuis longtemps utilisé dans le suivi de la maladie de Crohn ; un taux anormal et répété de la CRP peut prédire un risque de perte de réponse sous anti-TNF [START_REF] Nancey | La boîte à outils du suivi des patients[END_REF] . Cependant, la CRP n'est pas utilisable chez tous les patients. En effet, il existe de nombreux variants génétiques et certains patients ne synthétisent pas ou peu de CRP en réponse à une situation inflammatoire. La fréquence de ces variants est mal connue chez les MICI [START_REF] Coffin | Troubles fonctionnels intestinaux et maladies inflammatoires chroniques intestinales[END_REF] et ainsi un quart des patients porteurs d'une maladie de Crohn n'élèvent pas leur CRP [START_REF] Coffin | Troubles fonctionnels intestinaux et maladies inflammatoires chroniques intestinales[END_REF][START_REF] Nancey | La boîte à outils du suivi des patients[END_REF][START_REF] Henriksen | C-reactive protein: a predictive factor and marker of inflammation in inflammatory bowel disease. Results from a prospective population-based study[END_REF] . De plus la corrélation entre la CRP et les scores endoscopiques tel que le SES-CD est imparfaite -en particulier chez les patients avec une activité légère de la maladie [START_REF] Schoepfer | Fecal Calprotectin Correlates More Closely With the Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) than CRP, Blood Leukocytes, and the CDAI[END_REF] . 20% des patients en poussée garde une CRP normale [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] .

La calprotectine (ou protéine S100A8-A9) est une glycoprotéine de 36 kDa de poids moléculaire appartenant à la famille des protéines S100 ; identifiée pour la première fous en 1980 par Fagerhol et al. [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] . Elle est contenue dans des granules cytoplasmiques et représente 5 % des protéines totales et 60 % des protéines cytosoliques des polynucléaires neutrophiles qui constituent la source principale de calprotectine. Elle est sécrétée par les cellules lorsqu'elles sont soumises à un stress ou à un signal de mort cellulaire et elle est détectable dans le sérum, les selles, les urines, la salive ou le liquide synovial [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] . La calprotectine aurait des propriétés antibactériennes, antifungiques et immunomodulatrices [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] . Dans les maladies inflammatoires de l'intestin, les polynucléaires neutrophiles sont exsudés dans la lumière digestive, permettant la détection de la calprotectine dans les selles. Il a été démontré qu'il existe une excellente corrélation entre l'excrétion fécale de la calprotectine et l'activité clinique, endoscopique et histologique de la maladie [START_REF] Saverymuttu | 111Indium autologous granulocytes in the detection of inflammatory bowel disease[END_REF] . Contrairement à la CRP, la calprotectine fécale n'est pas affectée par l'inflammation extérieure au tube digestif [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] . Son taux s'élèvent quasisystématiquement en cas d'activité inflammatoire intestinale [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] et elle a une grande sensibilité et spécificité pour les MICI [START_REF] Menees | A Meta-Analysis of the Utility of C-Reactive Protein, Erythrocyte Sedimentation Rate, Fecal Calprotectin, and Fecal Lactoferrin to Exclude Inflammatory Bowel Disease in Adults With IBS[END_REF] quelle que soit la localisation de la maladie même si son seuil de détection doit être plus bas en cas de maladie iléale isolé [START_REF] Sipponen | Endoscopic evaluation of Crohn's disease activity: Comparison of the CDEIS and the SES-CD †[END_REF] (il semble plus bas : 200µg/g contre 250µg/g 55 ). Une concentration < 50µg/g chez un patient symptomatique est associé à un risque de MICI de 1%. Le dosage de la calprotectine fécale peut donc départager les patients potentiellement porteurs d'une maladie inflammatoire de ceux souffrants d'une maladie de l'intestin irritable et permettre de mieux orienter les patients éligibles à la coloscopie [START_REF] Menees | A Meta-Analysis of the Utility of C-Reactive Protein, Erythrocyte Sedimentation Rate, Fecal Calprotectin, and Fecal Lactoferrin to Exclude Inflammatory Bowel Disease in Adults With IBS[END_REF][START_REF] Van Rheenen | Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis[END_REF] . A contrario, une calprotectine au-dessus de 250mg/g de selles est bien corrélée à la présence de lésions endoscopiques significatives [START_REF] Nancey | La boîte à outils du suivi des patients[END_REF] et une normalisation de la calprotectine fécale en fin d'induction d'un anti-TNF chez des patients en rémission est hautement prédictif d'une rémission prolongée à un an [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF] .

La CRP et la calprotectine fécale sont tous les deux des facteurs prédictifs de rechutes mais la calprotectine fécale (> 250µg/g) s'élève plus précocement que la CRP avant la rechute clinique [START_REF] De Suray | P274 Close monitoring of CRP and fecal calprotectin levels to predict relapse in Crohn's disease patients. A sub-analysis of the STORI study[END_REF] ; elle est également mieux corrélée au score endoscopique que la CRP ou le CDAI 32,58 . La calprotectine fécale peut également être utilisé dans la suivi de la maladie postopératoire et détecter une récidive avec une meilleure VPN que la CRP ou le CDAI (>93%) avec un seul de 100µg/g [START_REF] Boschetti | Quand et comment utiliser la calprotectine fécale au cours des MICI ? 8[END_REF][START_REF] Wright | Measurement of Fecal Calprotectin Improves Monitoring and Detection of Recurrence of Crohn's Disease After Surgery[END_REF] . On note cependant une possible variabilité intra-individuelle des valeurs et un dosage répété de la calprotectine fécale au cours du temps est certainement plus performant qu'un dosage ponctuel [START_REF] Nancey | La boîte à outils du suivi des patients[END_REF] . La calprotectine fécale est donc un marqueur fiable, peu coûteux et facile à réitérer pour évaluer la rémission endoscopique. Cependant, elle n'est, à ce jour, pas remboursée par la sécurité sociale et son coût bien que modéré (62€) reste à la charge des patients si le prélèvement est effectué en dehors du CHU et l'acceptabilité de cet examen par les patients n'est pas optimale.

d) L'échographie :

Contrairement à la coloscopie ou aux imageries en coupe, l'échographie est un examen non invasif, non irradiant, facilement accessible qui ne nécessite pas l'ingestion de produit de contraste et qui est bien acceptée par les patients. La qualité de l'examen peut tout même être gêné par la présence de gaz et tous les segments du tube digestif peuvent ne pas être examiné avec la même précision [START_REF] Panes | Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: Joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines[END_REF] . En général, l'iléon terminal, le sigmoïde et souvent le colon ascendant et descendant sont vus de manière adéquate (meilleure sensibilité et spécificité) chez la plupart des patients. L'iléon proximal et le jéjunum peuvent être difficilement examiné dues à la multiple superposition des anses et leur localisation dans le pelvis. L'examen du colon transverse peut être compliqué à cause des variations anatomiques ainsi que le rectum par localisation profonde [START_REF] Panes | Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: Joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines[END_REF] , [START_REF] Calabrese | Bowel Ultrasonography in the Management of Crohn's Disease. A Review with Recommendations of an International Panel of Experts[END_REF] .

L'inflammation intestinale est généralement évaluée grâce à plusieurs critères échographiques :

-L'épaississement de la paroi : prise dans le plan sagittal et axial ; une épaisseur > 3mm identifie une maladie active avec une Se 88% et Sp 93% [START_REF] Lu | Bowel Ultrasound State of the Art: Grayscale and Doppler Ultrasound, Contrast Enhancement, and Elastography in Crohn Disease: Bowel Ultrasound State of the Art[END_REF] .

-L'hyperémie : une l'hyperémie plus ou moins importantes dans les parois digestives peuvent se développer par néoangiogenèse, déclenchée par l'inflammatoire. Elle est corrélée à la sévérité des lésions endoscopiques et histologiques [START_REF] Ripollés | Crohn Disease: Correlation of Findings at Contrast-enhanced US with Severity at Endoscopy[END_REF][START_REF] Romanini | Quantitative analysis of contrast-enhanced ultrasonography of the bowel wall can predict disease activity in inflammatory bowel disease[END_REF][START_REF] Drews | Comparison of sonographically measured bowel wall vascularity, histology, and disease activity in Crohn's disease[END_REF] et est facilement détectée grâce au doppler-couleur [START_REF] Ripollés | Crohn Disease: Correlation of Findings at Contrast-enhanced US with Severity at Endoscopy[END_REF][START_REF] Medellin-Kowalewski | Quantitative Contrast-Enhanced Ultrasound Parameters in Crohn Disease: Their Role in Disease Activity Determination With Ultrasound[END_REF] .

-L'infiltration de la graisse mésentérique : visualisée comme une structure hyperéchogène entourant le tube digestif. Sa corrélation avec l'activité de la maladie est moindre que l'épaississement des parois et elle peut également être présente chez les patients avec une maladie quiescente, sans apparaitre comme un facteur de rechute [START_REF] Maconi | Prevalence and clinical significance of sonographic evidence of mesenteric fat alterations in Crohn's disease[END_REF] .

-Adénomégalie : des adénomégalies localisées peuvent être retrouvés dans les maladies actives. Elles ne sont pas spécifiques à un processus inflammatoire et peuvent être la conséquence d'une étiologie néoplasique ou infectieuse [START_REF] Lu | Bowel Ultrasound State of the Art: Grayscale and Doppler Ultrasound, Contrast Enhancement, and Elastography in Crohn Disease: Bowel Ultrasound State of the Art[END_REF] .

Une revue systématique réalisée sur plus de 63 articles, estimait que l'échographie dans le diagnostic du Crohn avait une sensitibilité de près de 80% et une spécificité de près de 97%. Le diagnostic reposait principalement fait sur l'épaisseur de la paroi intestinal avec un seuil de 3mm (Se 88%, Sp 93%) [START_REF] Calabrese | Bowel Ultrasonography in the Management of Crohn's Disease. A Review with Recommendations of an International Panel of Experts[END_REF] .

L'échographie permet également de diagnostiquer les complications :

-Sténose : épaississement des parois intestinales associé à un rétrécissement de la lumière avec ou sans la majoration du diamètre de la lumière de l'intestin proximal (25-30mm) -Abcès : structure arrondie, anéchogène, aux parois irrégulières, présentant souvent un renforcement postérieur. Le diagnostic des abcès pelviens profonds ou rétropéritonéaux est plus difficile à cause de la superposition des anses, de la présence de gaz et du possible liquide stagnant dans les anses. L'échographie peut également servir de repérage pour un éventuel drainage.

-Fistule : structure hypoéchogène avec ou sans contenu hyperéchogène L'échographie a également un rôle dans l'évaluation de la récidive post-opératoire avec une bonne sensibilité et spécificité avec un seuil plutôt autour de 4mm [START_REF] Castiglione | Oral contrast-enhanced sonography for the diagnosis and grading of postsurgical recurrence of Crohn's disease[END_REF] (Se 81%, Sp 88%).

Plusieurs scores ont été mis au point pour caractériser la poussée inflammatoire en prenant en compte différents critères (épaisseur de la paroi, signal doppler, infiltration de la graisse, dédifférenciation de la paroi, mise en évidence d'ulcération, présence de complication). Les critères les plus précis retenus sont l'épaississement de la paroi intestinale et la prise de couleur en doppler. Ces deux facteurs seuls ont une corrélation significative avec le score endoscopique SES-CD [START_REF] Saevik | Gastrointestinal Ultrasound Can Predict Endoscopic Activity in Crohn's Disease[END_REF][START_REF] Ripollés | Evaluation of Crohn's Disease Activity: Development of an Ultrasound Score in a Multicenter Study[END_REF][START_REF] Goertz | Bowel wall thickening and hyperemia assessed by high-frequency ultrasound indicate histological inflammation in Crohn's ileitis[END_REF] (avec une sensibilité à 94% et une valeur prédictive négative de 96%). Ces deux critères ont cependant leur limite : dans le cadre d'une inflammation chronique, on peut observer un épaississement de la paroi même avec une maladie inactive [START_REF] Maconi | Abdominal ultrasound in the assessment of extent and activity of Crohn's disease: clinical significance and implication of bowel wall thickening[END_REF] ; concernant le doppler, le signal peut être modifié par la localisation de l'inflammation et les patients en surpoids [START_REF] Medellin | Role of contrast-enhanced ultrasound in evaluation of the bowel[END_REF] .

La qualité et la précision de l'échographie est limitée chez les patients en surpoids, par la présence de gaz ou dans les atteintes profondes. Elles dépendent également de la qualité de l'échographe et de l'expérience de l'opérateur. Il n'y a pas d'étude formelle sur la courbe d'apprentissage mais une étude Italienne estimait qu'il fallait approximativement 6 mois et 100 examens pour gagner en compétence [START_REF] Calabrese | Bowel Ultrasonography in the Management of Crohn's Disease. A Review with Recommendations of an International Panel of Experts[END_REF][START_REF] Condino | Anti-TNF-alpha treatments and obstructive symptoms in Crohn's Disease: A prospective study[END_REF] . Néanmoins, une bonne reproductibilité a été retrouvé pour la mesure de l'épaisseur des parois et le doppler -l'épaissement des parois restant le critère le plus performant [START_REF] Saevik | Gastrointestinal Ultrasound Can Predict Endoscopic Activity in Crohn's Disease[END_REF]74 .

Plusieurs travaux étudient la possibilité d'utiliser l'échographie de contraste pour une meilleure visualisation de l'extension de la maladie et des complications. Elle semble améliorer la corrélation inter-opérateur, surtout chez les moins expérimentés, même si le gain de précision qu'elle apporte reste faible (5%). De plus, elle nécessite l'ingestion de produit de contraste qui pose le même problème de compliance que pour la coloscopie et l'IRM [START_REF] Castiglione | Oral contrast-enhanced sonography for the diagnosis and grading of postsurgical recurrence of Crohn's disease[END_REF] . Afin d'adapter au mieux le traitement des patients porteurs d'une maladie de Crohn et ainsi obtenir une rémission sur le long-terme, il est indispensable d'avoir à notre disposition des outils fiables, bien corrélés à l'activité endoscopique de la maladie pour nous guider au mieux dans notre choix thérapeutique. Nous avons vu que la rémission clinique n'est pas suffisamment bien corrélée à l'activité de la maladie, que la coloscopie est un examen invasif, couteux, difficile à réitéré, nécessitant une préparation par PEG, inconfortable pour les patients. De même, les imageries en coupes sont couteuses, irradiante pour le scanner, avec un délai pouvant être long pour l'IRM et nécessitent eux aussi l'ingestion de produit de contraste. A contrario, l'échographie et la calprotectine fécale sont deux examens peu couteux, non invasifs, simples d'accès et facile à réitérer, même si l'acceptabilité de la calprotectine fécale par les patients est moins bonne que pour l'échographie. L'échographie est donc un examen particulièrement intéressant pour le suivi de la maladie. Cependant, en dépit des études prouvant ses performances, elle reste à ce jour peu utilisée en pratique courante et sa place dans le suivi de la maladie de Crohn en rapport avec la calprotectine fécale reste à ce jour inconnue. L'objectif de cette étude (FUSION) était donc d'évaluer la concordance des résultats fournis la calprotectine fécale et l'échographie et la performance de ces deux examens pour prédire la nécessité d'intensification thérapeutique.

Intestinal ultrasonography as an alternative to faecal calprotectin to

monitor patients with Crohn's disease: Experience from a novice ultrasonographist.

INTRODUCTION

Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease (BD) that can dramatically affect the quality of life of patients 1 . Due to its transmural behaviour (involvement of the entire thickness of the intestinal wall), the natural course of CD leads to bowel damage (stenosis, fistula) which requires intestinal resection in approximately one half of the patients 2,3 .

To restore a "normal life", which is the long-term goal for the patients, the short and midterm therapeutic objectives have evolved in the last decade 4 . Clinical remission is not enough because it has failed to alter the natural history of the disease. The current target is the combination of clinical remission and endoscopic mucosal healing since it is associated with improved outcomes (reduced risk of relapse, hospitalization, or intestinal resection) 4 . However, the use of this therapeutic target is limited by the poor acceptability of repeated colonoscopies 5 .

Faecal calprotectin, better accepted than colonoscopy 5 , is a non-invasive biomarker of endoscopic inflammatory activity in CD. The CALM study recently showed that a tight monitoring with clinical and biological evaluation (CRP and faecal calprotectin) with therapeutic intensification if clinical or biological remission was not achieved, was associated with an improved rate of endoscopic mucosal healing at 1 year compared to historical management based on symptoms only 6 . Thus, the "CALM" strategy is considered as the reference for non-invasive monitoring 4 . Bowel ultrasonography is another non-invasive tool to assess disease activity in patients with CD. Despite the available data on the performances of ultrasonography to assess disease activity [7][8][9][START_REF] Kucharzik | Use of Intestinal Ultrasound to Monitor Crohn's Disease Activity[END_REF][11][12] , its use is currently limited. It could partly be due to the perceived inter-reader variability across radiologists/gastroenterologists and the presumed decreased accuracy to assess colonic segments. The ACCEPT study showed that ultrasonography was better accepted than stools collection in CD patients 5 . In this context, the implementation of ultrasonography into treat-to-target strategies is attractive 7,11 . However, it is still unknown how to place ultrasonography compared to calprotectin in daily practice. The

Outcomes

The primary endpoint was agreement between IUS and faecal calprotectin (> 150 µg/g) to detect active CD. Active CD per US was defined as one among the following lesions:

abnormal bowel thickness (> 3 mm), abnormal vascular pattern (colour Doppler signal > 1), or loss of bowel wall layer stratification or mesenteric fat wrapping) 7 . The need for therapeutic escalation was defined according to the judgement of an experienced IBD physician blinded from the IUS results and based on the detection of active CD by an objective tool such as MRI, colonoscopy or wireless capsule endoscopy. Acceptability by the patients was assessed by an acceptability numerical scale ranging from 0 to 10 (10 = perfect acceptability) 5,14,15 .

Data collection

Study data were collected from the medical records, were anonymized and managed using an electronic data capture tool hosted at Clermont-Ferrand University Hospital (REDCap,Research Electronic Data Capture) 16 . REDCap is a secure, web-based application designed to support data capture for research studies, providing 1) an intuitive interface for validated data entry; 2) audit trails for tracking data manipulation and export procedures; 3) automated export procedures for seamless data download to common statistical packages; and 4) procedures for importing data from external sources.

We collected anonymized data on patients characteristics (age, smoking, gender), CD characteristics (duration, location, phenotype), prior IBD medications, current medications (dose, interval, concomitant immunosuppressants), clinical (PRO2) and biological (CRP, faecal calprotectin) activities as well as IUS data.

Sample size calculation

Regarding the primary endpoint to assess agreement between bowel ultrasound and faecal calprotectin to detect active disease measured by kappa coefficient with a half-width of the 95% CI of 15 as the half-width of the confidence interval and with an expected kappa at 0.85, at least 57 patients will be necessary.

Statistical Analysis

Continuous data were expressed according to their statistical distribution with mean and standard deviation. The assumption of normality was analyzed suing Shapiro-Wilk test. The agreement between bowel ultrasound and faecal calprotectin was assessed by Cohen kappa coefficient. The results were interpreted according to the recommendations from Altman and colleagues 17 : <0.4: no agreement, 0.4-7: poor agreement, >0.7: moderate to strong agreement.

Then, the performances (sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values)

were calculated with 95% confidence interval. To look for a potential learning curve related to the novice ultrasonographist, a sensitivity analysis (cumulative analysis every 5 patients) was performed focusing on the agreement between IUS and faecal calprotectin. Furthermore, the acceptability was compared using Student paired test. The homoscedasticity was checked using

Pittman's test. The result was expressed with effect-size and 95% confidence interval.

Statistical analyses were performed using Stata software (version 15, StataCorp, College Station, US). All statistical tests were carried out for a two-sided type I error at 5%.

which is highly dependent of the assay kit 20 , while the definition of active CD on IUS was consensual 7,21 .

Our study was the first to assess the agreement between IUS and faecal calprotectin. We reported here a poor agreement based on the classification suggested by Altman and colleagues 17 with a kappa-coefficient of 0.536 (included within 0.4 and 0.7). This result highlight that IUS and faecal calprotectin did not provide the same type of information. In a recent study including 105 patients with ileal CD, the authors reported a significant but moderate correlation between faecal calprotectin levels and the inflammatory activity detected with IUS (Spearman correlation coefficient = 0.502; P < 0.001) 13 . No agreement study was performed in a such study.

We found interesting performances of IUS to detect active CD based on faecal calprotectin level with high negative predictive value (94.0%) underlining the low likelihood of having a high level of faecal calprotectin in case of normal IUS. Compared to our pragmatic gold standard, while faecal calprotectin had higher positive predictive value (76.9% vs 70.0%), IUS presented with a better negative predictive value (88.9% vs 81.4%). It could be partly explained by the fact that the IBD physicians used commonly faecal calprotectin for decisionmaking. IUS seems to be more effective to detect lesions within the non-terminal ileum in our study. Faecal calprotectin is known to be mainly impacted by the area of the lesion 22 rather than the severity by itself, it is why it is recommended to use lower threshold to assess isolated ileal lesions due to shorter lesions than in colonic CD 23 . Of note, we did not see any impact of the novice ultrasonographist on the results as the negative predictive value of IUS was very good in our study (88.9%). Our ultrasonographist missed potentially colonic lesions in only one patient, which could confirm that colonic evaluation using IUS is more difficult than ileal assessment 9 .

As the positioning of the different non-invasive tools is questionable to monitor patients with CD, the potential complementarity of IUS and faecal calprotectin observed in our study should be noted. In a recent study including 154 patients with CD, it has been shown that transmural evaluation by MRI is highly relevant to predict the risk of bowel damage progression 19 . In the IRMA study, a complementarity of faecal calprotectin with transmural (using MRI) evaluation has been reported to predict the risk of bowel damage 24 . IUS, which is better accepted by the patients than MRI, could be a potential alternative to MRI.

We decided to perform the study with a novice ultrasonographist to assess the feasibility of IUS and the potential learning curve of a such procedure. It seemed to us highly relevant due to the recent enthusiasm for the widespread of IUS in the management of patients with CD and the fact that the possibilities of IUS training dramatically vary across the world. We did not see any learning curve regarding the agreement between IUS and faecal calprotectin, but the duration of IUS diminished over time to plateau after 24 procedures. These two results advocate for the feasibility of the fast implementation of IUS in IBD centers.

The main limitation of our study is the lack a second senior ultrasonographist to assess the inter-reader agreement to evaluate the performances of the novice, which was not possible to organize in our study. In addition, it was not able to record the IUS pictures. However, we performed a prospective cross-sectional study and used a pragmatic gold standard based on current practice of an experienced IBD physician. In addition, we provided interesting data for the potential implementation of IUS in an IBD center thanks to the data from a novice ultrasonographist.

ANNEXE TABLES

Figure 1 :Figure 2 :

 12 Figure 1 : Représentation schématique de la physiopathologie de la maladie de Crohn

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Exemple de lésions endoscopiques de maladie de Crohn : érosions aphtoïdes (A),

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Classification de Montréal prenant en compte la localisation et le phénotype de la

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Représentation schématique de la physiopathologie de la maladie de Crohn

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Flow chart illustrating the selection of the patients participating to the FUSION study.

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Proportion of patients needing therapeutic escalation according to the result avec

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Comparison of acceptability by the patients between intestinal ultrasonography and

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Duration of IUS procedure over time (4A) and learning curve of IUS (evaluation of

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Principales lésions ano-périnéales de la maladie de Crohn

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Exemple de lésions endoscopiques de maladie de Crohn : érosions aphtoïdes (A),

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Classification de Montréal prenant en compte la localisation et le phénotype de la

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Représentation schématique de l'histoire naturelle de la maladie de Crohn.

  Ce changement de paradigme a été validé lors du STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) initiative de l'IOIBD (International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases). Elle définit la rémission clinique et la normalisation des marqueurs biologiques et fécaux comme des objectifs à court-terme et la rémission endoscopique comme objectif sur le long-terme[START_REF] Turner | STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD[END_REF] . Le STIDE II ajoute la restauration de la qualité de vie, l'absence d'invalidité/incapacité et un développement staturo-pondéral normal chez l'enfant. La cicatrisation muqueuse est définie par la disparition des ulcérations à l'iléocoloscopie, ou sur les autres modalités d'imagerie. La guérison transmural n'est pas un objectif formel mais doit être considéré comme un marqueur d'une rémission profonde[START_REF] Turner | STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD[END_REF] .Le traitement ciblé ou « treat to target » est défini par l'administration d'un traitement adapté au risque évolutif individuel et à l'activité de la maladie. L'intensification thérapeutique doit être progressif, sans pour autant retarder l'initiation d'un traitement qui pourrait induire une perte de leur efficacité -en particulier chez les patients à risque de développer une maladie invalidante -, en se basant sur des signes objectifs d'inflammation. La mise en évidence d'une inflammation persistante doit s'accompagner d'un ajustement thérapeutique[START_REF] Bouguen | Traitement personnalisé dans les MICI (« treat-to-target[END_REF] . Cet ajustement thérapeutique ne peut se baser uniquement sur les symptômes cliniques, comme c'était le cas auparavant, puisque ces derniers sont peu corrélés à l'inflammation. En effet, Baars et collaborateurs ont montréque jusqu'à 65% des patients en rémission clinique présentaient encore des lésions endoscopiques et histologiques à la coloscopie de réévaluation à 2 ans[START_REF] Baars | Majority of patients with inflammatory bowel disease in clinical remission have mucosal inflammation[END_REF] .

Figure 1 :

 1 FIGURES LEGENDS

Figure 2 :

 2 Figure 2: Proportion of patients needing therapeutic escalation according to the result avec

Figure 3 :

 3 Figure 3: Comparison of acceptability by the patients between intestinal ultrasonography and

Figure 4 :

 4 Figure 4: Duration of IUS procedure over time (4A) and learning curve of IUS (evaluation of

Table 1 :

 1 Baseline characteristics of the patients with Crohn's disease included in the FUSION study.

Table 2 :

 2 Description of the location and the main lesions observed during intestinal ultrasound to monitor 66 patients with Crohn's disease.

Table 3 :

 3 Performances of intestinal ultrasonography to detect active Crohn's disease compared to faecal calprotectin as reference.

Table 1 :

 1 Baseline characteristics of the patients with Crohn's disease included in the FUSION study.

	Characteristics	n = 66 patients	n = 56 patients
	Age at the time of inclusion (mean ± sd)	37.7 ± 14.9 years	39.1 ± 15.4 years
	Disease duration (median [IQR])	11.0 [6.0-20.0]	13.0 [6.0-20.3]
	Male gender (n, %)	27 (40.9)	22 (39.3)
	Active smokers (n, %)	18 (27.2)	16 (32.0)
	History of bowel resection (n, %)	21 (31.8)	19 (39.3)
	Montreal classification
	Location of the disease (n, %)
	L1	19 (28.9)	17 (30.4)
	L2	11 (16.6)	10 (17.9)
	L3	35 (53.0)	29 (51.8)
	Upper gastrointestinal tract (n, %)	9 (13.6)	8 (14.3)
	Phenotype (n, %)
	B1	31 (47.0)	28 (50.0)
	B2	15 (22.7)	12 (21.4)
	B3	19 (28.9)	16 (28.6)
	Perianal lesions (n, %)	7 (10.6)	7 (12.5)
	Currents medications
	Corticosteroids (n, %)	1 (1.5)	1 (1.8)
	Thiopurines (n, %)	9 (13.6)	9 (16.7)
	Methotrexate (n, %)	4 (6.1)	2 (3.6)
	Infliximab (n, %)	10 (15.1)	7 (12.7)
	Adalimumab (n, %)	21 (31.8)	19 (34.5)
	Golimumab (n, %)	1 (1.5)	1 (1.8)
	Ustekinumab (n, %)	19 (28.8)	15 (27.3)
	Vedolizumab (n, %)	1 (1.5)	1 (1.8)
	Filgotinib (n, %)	1 (1.5)	1 (1.8)
	Disease activity
	Clinical remission according to PRO2 (n, %)	46 (69.7)	37 (66.1)
	n: number, sd: standard deviation, IQR: interquartile range, PRO2: patients-reported outcomes

Table 2 :

 2 Description of the location and the main lesions observed during intestinal ultrasound to monitor 66 patients with Crohn's disease.

Table 3 :

 3 Performances of intestinal ultrasonography to detect active Crohn's disease compared to faecal calprotectin as reference.

		Sensitivity	Specificity	PPV	NPV	LR+	LR-
			IUS vs Fcal as reference
	Fcal > 150 µg/g	84.6%
		[54.6 -98.1]

Acknowledgments:

We thank CHU Clermont-Ferrand (DRCI) for its recurrent support and Dilek COBAN and Maëva BAZOGES for their work.

Disclosures:

Anthony BUISSON: Consulting fees for Abbvie, Amgen, Arena, Biogen, Celtrion, CTMA, Fresenius-Kabi, Galapagos, Guty Care, Janssen, MSD, Nexbiome, Pfizer, Roche, Takeda and Tillotts. Lecture fees for Abbvie, Amgen, Biogen, Fresenius-Kabi Galapagos, Janssen, Mayoli-Spindler, MSD, Norgine, Pfizer, Roche, Takeda, Tillotts and Vifor Pharma. Research grants from Abbvie, Celltrion, Janssen, Pfizer, Takeda.

Aims:

To assess the agreement between IUS and Fcal to detect active CD and to compare these two monitoring tools to determine the need for therapeutic escalation.

Methods:

In this cross-sectional prospective study, we consecutively included CD patients ≥ 18 years-old with concomitant IUS and Fcal testing within 7 days. IUS was performed by a novice ultrasonographist. The endpoints were the agreement between IUS and Fcal (> 150 µg/g) to detect active CD and the need for therapeutic escalation.

Results: Among 66 patients undergoing IUS, 56 patients had also Fcal testing. The agreement between IUS and Fcal to detect an active CD was 80.4 % (κ-coefficient=0.536±0.127). Fcal, IUS or both had respectively the following positive (76.9%[54.0-99.8], 70.0%[49.9-90.1], and 81.8%[59.0-100.0]) and negative (81.4% [69.8-93.0], 88.9%[78.6-99.2], and 80.0% [68.3-91.7]) predictive values to detect active CD requiring therapeutic escalation. Using a 10 pointsacceptability numerical scale, IUS presented with a better acceptability than Fcal (9.5 ± 1.2 vs 8.0 ± 2.3, p < 0.0001). Contrary to the agreement with Fcal, the duration of IUS procedure decreased over time (correlation coefficient = -0.54, p=0.001) and plateaued between 15 and 20 minutes-long from the 24 th procedure.

Conclusion:

IUS and faecal calprotectin does not give the same information and could be complementary to monitor patient with CD. The implementation of IUS in IBD centers seems to be quickly feasible.

Keywords: Crohn's disease, faecal calprotectin, ultrasonography, monitoring, inflammatory bowel disease. question is to determine whether the ultrasound evaluation is able to give the same information than faecal calprotectin or could be complementary 13 .

In the FUSION (Comparison of inFormation given by UltraSonography and faecal calprotectIn to monitor patients with CrOhN's disease) study, we aimed to assess the agreement between intestinal ultrasonography (IUS) and faecal calprotectin to detect active CD and to compare these two monitoring tools to determine the need of therapeutic escalation.

PATIENTS AND METHODS

Ethical considerations

The study was performed in accordance with the Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice and applicable regulatory requirements. The study was approved by local Ethics Committee (IRB00013412, "CHU de Clermont Ferrand IRB #1", IRB number 2022-CF024) with compliance to the French policy of individual data protection. All authors had access to the study data and reviewed and approved the final manuscript.

Patients and study design

We led a prospective cross-sectional observational study in one IBD referral center. In routine practice, faecal calprotectin testing is performed to monitor patients with CD. We consecutively included all the patients with CD (≥ 18 years-old) coming at the IBD center for a routine visit. Most of the patients brought their stools sample routinely for daily practice. For those who did not, they were asked for collecting stools within the next 7 days. To reduce intraindividual variation, the stools were collected in the morning of the day of IUS. Patients were instructed to transport the stool samples in a dedicated container at room temperature. Fecal samples were immediately transferred upon patient arrival to the Clermont-Ferrand hospital Biochemistry Laboratory. Calprotectin was measured using quantitative immunoturbidimetry test (LIAISON® [Diasorin Laboratories, Saluggia, Italy], according to the manufacturer's instructions. Laboratory personnel, who were blinded to IUS results, performed the analyses.

IUS was performed by an physician but novice ultrasonographist (K.M) who benefit from two training sessions by an experienced radiologist (J.J), to be able to assess the feasibility, the performances, and the potential learning curve of a physician unexperienced to practice IUS in patients with CD. For each patient, jejunum, non-terminal ileum, terminal ileum (last 30 cm), right colon, transverse colon, left/sigmoid colon, and rectum were assessed by IUS.

RESULTS

Baseline characteristics of the patients

Overall, 66 patients underwent IUS to assess disease activity. Among them, 15.2% (10/66) did not provide any stools sample. Then, 56 patients had both IUS and faecal calprotectin testing (Figure 1). The main characteristics of these patients are detailed in Table 1. While the median level of faecal calprotectin was 61 [17 -118], 13 patients (23.2%) had a level of Fcal above 150 µg/g. At least one active segment was detected in 20 patients (35.7%).

The description of the location and the type of IUS lesions is detailed in Table 2.

Agreement between IUS and faecal calprotectin to detect active disease

The agreement between IUS and faecal calprotectin (cut-off value > 150µg/g) was of 80.4 % to detect an active CD with κ-coefficient of 0.536 ± 0.127. A sensitivity analysis using a threshold > 100 µg/g found an agreement of 69.6 % with κ-coefficient of 0.331 ± 0.133 between these two monitoring tools.

Performances of IUS to detect active disease compared to faecal calprotectin as reference

Considering the level of faecal calprotectin (> 150 µg/g) as reference, the performances of IUS to detect active CD were as following: sensitivity = 84.6% [54.6- 3). When using a level of faecal calprotectin > 100 µg/g as gold standard, the performances of IUS to detect active CD were as following: sensitivity = 57.9% 3).

Comparative performances and complementarity of IUS and faecal calprotectin to detect the need to therapeutic escalation

Among the 56 patients who underwent both IUS and faecal calprotectin evaluations, 19 (33.8%) required a therapeutic escalation. The performances of faecal calprotectin, IUS and both to detect active CD requiring therapeutic escalation are presented in Table 3.

The proportion of patients requiring therapeutic escalation was 8.8% (3/34), 50.0%

(1/2), 55.6% (5/9) and 81.8% (9/11), among the subgroups with faecal calprotectin < 150 µg/g and normal IUS, faecal calprotectin > 150 µg/g and normal IUS, faecal calprotectin < 150 µg/g and abnormal IUS, and faecal calprotectin > 150 µg/g and abnormal IUS, respectively (p < 0.001) (Figure 2).

We investigated the discrepancies between IUS and faecal calprotectin. Among the two patients with high level of faecal calprotectin but normal IUS, one with faecal calprotectin = 1420 µg/g is known for an isolated colonic CD while the other with faecal calprotectin = 328 µg/g had a normal MRI and was known for previous ileal and right colon location. In the other hand, among the 9 patients with faecal calprotectin < 150 and abnormal IUS, 5 patients had active disease on non-terminal ileum (faecal calprotectin ranging from 13 to 57 µg/g) with bowel thickness ranging from 3.2 to 5.0 mm, and 4 of them had abnormal colour doppler signal and loss of bowel wall stratification. In addition, 5 patients had terminal ileum involvement (one patient with concomitant pre-terminal ileum involvement) with bowel thickness ranging from 4.0 to 6.5 mm (faecal calprotectin ranging from 13 to 90 µg/g). The only patient who presented with fistula and abscesses had both elevated faecal calprotectin value and abnormal IUS.

Acceptability of IUS and faecal calprotectin by the patients

Using a 10 points-acceptability numerical scale, IUS presented with a better acceptability than faecal calprotectin (9.5 ± 1.2 vs 8.0 ± 2.3, p < 0.0001) (Figure 3).

Learning curve of IUS procedure

As expected, the duration of IUS procedure decreased over time (correlation coefficient = -0.54, p = 0.001) and ranged from 40 to 15 minutes (Figure 4A). Of note, this duration plateaued between 15 and 20 minutes-long from the 24 th procedure (Figures 4A). The agreement between IUS and faecal calprotectin did not change over time (Figure 4B).

DISCUSSION

In this study, we showed that the agreement between IUS and faecal calprotectin was limited to detect active CD. While we confirmed the performances of these two tools to monitor patients with CD, we found that they could be complementary to detect active CD with better acceptability by the patients for IUS. Finally, we did not observe a learning curve to detect active CD, but we reported that around 25 IUS procedures are warranted to perform the examination between 15 and 20 minutes.

We performed a cross-sectional study to know whether IUS was able to give the same information than faecal calprotectin to monitor patients with CD. Then, we chose to assess the agreement between these two monitoring tools and the performances of IUS to detect active CD (compared to faecal calprotectin as reference as suggested by the CALM study 6 ) or to assess the need to escalate the medications. For this latter endpoint, its definition was matter of debate.

Ileo-colonoscopy alone was not suitable as it could miss ileal lesions, which could be unattainable by the scope. In this context, the addition of small bowel wireless capsule endoscopy would have been of great value. However, these two endoscopic procedures are restricted to the assessment of the mucosa, while IUS could provide information on the transmural pattern. Then, performing an MRI would also have been of great interest to assess transmural inflammation 18,19 . As a result, performing colonoscopy, small bowel wireless capsule endoscopy and MRI would have been the best gold standard of this study but would have led to dramatically limit the recruitment of the patients due to multiple burdensome examinations. Then, we favoured a pragmatic approach in choosing the need of therapeutic escalation based on the current practice of an experienced IBD physician, who used to perform morphological examinations according to the clinical situation. The choice of faecal calprotectin cut-off value was based of our experience on our assay to measure this biomarker,

CONCLUSION :

IUS and faecal calprotectin does not give the same information and could be complementary to monitor patient with CD. The implementation of IUS in IBD centers seems to be quickly feasible due to the lack of learning curve for performances and the low number of procedures to reach the optimal duration of IUS procedure.

Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque.

SERMENT D'HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette FACULTE et de mes chers CONDISCIPLES, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'Honneur et de la Probité dans l'exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et je n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail. Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les moeurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes MAÎTRES, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.

Que les HOMMES m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'OPPROBRE et méprisé de mes confrères si j'y manque.