J'aimerai remercier également tous les membres actuels et passés du labo qui ont partagé mon quotidien durant ces trois années : Fabienne et Aurélie qui ont été de bons conseils et avec qui j'ai partagé mes repas et les horoscopes, Ben, mon « coach » de muscu avec qui j'ai passé de très bons moments au labo ou en dehors et d'agréables soirées bien arosées, je te souhaite bon courage pour la dernière ligne droite, Chacha et Khadi, les deux algériennes, que j'ai beaucoup taquiné mais bon… qui aime bien chatie bien  et maintenant l'arabe n'a plus de secret pour moi (psakhtek les filles) bon courage aussi pour la rédaction, P-A mon voisin de paillasse pendant un an, jamais je pourrai oublier les longues heures au labo a écouter FIP et ces titres mythiques comme « je veux de la lumière », une chanson pour dépressif ou encore tes blagues douteuses, Samar qui adore chanter avec une cuillère en bois sur du John Legend et imiter Rihana avec mon umbrella, bon courage pour tes 2 prochains stages à Rennes et tous les stagiaires : Coralie qui a aussi subi FIP, Clément et ses colonnes interminables, Margarita « of course », JD le québecois avec ses chansons pour enfant, Maddalen, rentré trop tôt.

Bref, merci à vous tous pour les bons moments que vous m'avez fais vivre et qui ont fais passer ces trois années très très vite dans la joie, la bonne humeur le tout agrémenté de sifflements/chants ^^.

Merci aussi à Aurélie, Fabienne, Joëlle et Bertrand d'avoir relu les nombreuses parties de ma longue thèse et d'avoir enlevé quelques virgules ;-) Je terminerai par remercier mes amis et potes de promo (Chaton, Toto, Vince, Vale, Soufy, MAC, Amandine, MAD, Alex&Océ) avec qui je passe toujours de bons weekend ou que ce soit ainsi que mes collocs (M&M'S), toujours prêtes pour une soirée saucisse, sauccisse et qui ont partagé avec moi les différents moments de la thèse et finalement mes frères, mes parents et grands-parents qui m'ont toujours soutenu dans mes choix.

De nos jours, parmi toutes les transformations chimiques dont disposent les chimistes organiciens, le réarrangement sigmatropique [3,3] constitue un outil puissant afin de créer une liaison C-C ou encore C-hétéroatome. La force de ce réarrangement réside dans sa capacité à réorganiser structurellement une unique molécule contrairement aux réactions communes qui privilégient l'assemblage de 2 molécules (Schéma 1). 1

Schéma 1 : Principe général d'un réarrangement et d'une réaction classique

Parmi les différents réarrangements sigmatropiques [3,3] existants, on peut citer le réarrangement de Cope et celui de Claisen qui font partie de ceux les plus couramment utilisés en synthèse organique (Schéma 2). 2

Schéma 2 : Réarrangements sigmatropique [3,3] de Cope et Claisen

Afin d'accéder à des molécules azotées, selon la même approche, de nouvelles réactions ont été mises au point en particulier celle découverte en 1974 par Overman 3 permettant, sous l'effet de la chaleur, de transformer les trichloroacétimidates allyliques en trichloroacétamides correspondants (Schéma 3).

Schéma 3 : Réarrangement sigmatropique [3,3] d'Overman

Bien que certaines améliorations récentes aient été apportées à cette transformation, comme par exemple l'utilisation de catalyseur afin que celle-ci puisse s'effectuer à plus basse température, 4 le réarrangement sigmatropique [3,3] d'allyl cyanate en allyl isocyanate, jusqu'ici peu utilisé, est en train d'émerger, comme une nouvelle méthode efficace de préparation d'amines allyliques. 5 Historique du réarrangement [3,3]

d'allyl cyanate

Le réarrangement sigmatropique [3,3] d'allyl cyanate en allyl isocyanate a été découvert, de façon inopinée, en 1970 par A. Holm et C. Christophersen, à partir de thiatriazoles allyliques. 6,7 Sous l'effet de la chaleur (voire à température ambiante), le motif hétérocyclique, 5-alkoxy-1,2,3,4-thiatriazole, se décompose pour conduire à un allyl cyanate intermédiaire qui se réarrange spontanément, générant la formation d'un allyl isocyanate comme seul produit de réaction (Schéma 4). A l'époque, cette transformation a reçu peu d'écho dans la communauté scientifique, principalement due aux conditions de formation relativement longues du système hétérocyclique à partir d'un alcool allylique et à la stabilité du motif thiatriazole, pouvant avoir un caractère explosif, comme rapporté dans la littérature.

Schéma 4 : Réarrangement d'allyl cyanate en allyl isocyanate via la décomposition du motif thiatriazole

En 1978, Overman et coll., 8 ont appliqué ce réarrangement sigmatropique sur le géraniol avec succès en apportant comme modification au processus, la formation directe de l'allyl cyanate, intermédiaire nécessaire au réarrangement, à partir de l'alcool allylique, sans passer par la formation d'un motif thiatriazole, en utilisant du BuLi et du chlorure de cyanogène à 0 °C. Cependant, ce n'est qu'à partir de 1991, avec les travaux d'Ichikawa, que ce réarrangement a réellement commencé à retenir l'attention des chimistes. 9 En se basant sur les travaux d'Appel 10 permettant la déshydratation d'amides en nitriles, il a été imaginé que la fonction carbamate (-OCONH2) pourrait permettre la synthèse d'une fonction cyanate (O-CN) en mettant en jeu le même type de réaction (CCl4, PPh3, NEt3, ClC2H4Cl, 60 °C, 100 min). Cette découverte a permis, au groupe d'Ichikawa, de montrer qu'à partir des allyl carbamates, via une réaction de déshydratation suivie d'un réarrangement spontané, on pouvait obtenir les allyl isocyanates correspondants, dans des conditions douces et plus sécuritaires que celles précédemment décrites. Afin de mettre en évidence, sans ambigüité, la formation de l'isocyanate, la pyrrolidine, en tant que nucléophile, a été ajoutée au milieu réactionnel, formant ainsi une urée dont la structure était déjà décrite dans la littérature 11 (Schéma 5).

Schéma 5 : Mise en évidence du réarrangement d'allyl cyanate en isocyanate via la déshydratation d'allyl carbamate

Ce nouveau procédé a également l'avantage que les précurseurs, les allyl carbamates, peuvent être aisément préparés à partir des alcools en utilisant le trichloroacétylisocyanate (TCA-NCO). Il est à noter que la fonction isocyanate, créée lors de cette transformation, peut être piégée par d'autres types de nucléophiles comme les alcools, les thiols 12 ou encore les organométalliques. 13 Puis, les conditions de déshydratation ont, encore, été optimisées (CBr4, PPh3, NEt3, CH2Cl2, -20 °C), en se référant aux conditions modifiées d'Appel, pour la formation d'isonitriles à partir de formamides, montrant que le réarrangement, après formation de l'allyl cyanate intermédiaire, peut s'effectuer à des températures plus basses que l'ambiante. 9,14 Par la suite, afin d'éviter la formation de l'oxyde de triphénylphosphine difficile à éliminer du milieu réactionnel, d'autres modes opératoires, dont celui décrit par Casini 15 (TFAA/pyridine), ont été envisagés, pour former la fonction cyanate à partir d'une fonction carbamate, toujours par analogie par rapport à ce qui était décrit, dans la littérature, concernant les réactions de déshydratation d'amides en nitriles. Ces conditions peuvent être modifiées, en utilisant la triéthylamine comme base, et ont été appliquées aux allyl carbamates, avec succès. 16 L'allyl cyanate intermédiaire, se formant après déshydratation du carbamate, est très difficile à observer en RMN 1 H de part sa faible durée de vie. Cependant, Banert et Melzer ont réussi à l'observer, pour la première fois, en 2001. 17 Afin de retarder le rapide réarrangement sigmatropique [3,3] de l'allyl cyanate, un ester disubstitué a été synthétisé, en 2 étapes avec un rendement de 44%, à partir d'éthyl acétoacétate. Ce composé, en présence de triéthylamine et de ClCN a conduit au cyanate correspondant, un solide blanc pouvant être isolé et caractérisé par RMN, à température ambiante. Cette stabilité peut être attribuée, en partie, à la conjugaison de la double liaison avec la fonction cyanate. Pour que le réarrangement sigmatropique ait lieu, il est alors nécessaire de chauffer et il a été montré que la vitesse de transformation de cet allyl cyanate en isocyanate est dépendante du solvant utilisé. En effet, dans le chloroforme (80°C), le réarrangement s'effectue 40 fois plus vite que dans le cyclohexane (Schéma 6).

Schéma 6 : Observation par RMN d'un allyl cyanate se réarrangeant en allyl isocyanate

Afin de démontrer que ce réarrangement pouvait s'effectuer avec un bon transfert de chiralité, différents travaux ont été décrits, en utilisant des allyl carbamates enantiomériquement enrichis. On peut citer, en particulier, les travaux d'Ichikawa publiés, en 2005. 18 Un allyl carbamate chiral (90% ee) a été préparé à partir de l'alcool correspondant.

Puis, l'isocyanate, obtenu selon les conditions d'Ichikawa, a été piégé avec du méthanol, en présence d'étain. Le contrôle stéréochimique a été déterminé, en transformant l'allylamine en amino alcool, par coupure oxydante de la double liaison, suivie d'une réduction de la fonction carbonyle. Un excès énantiomérique de 84% a été mesuré, après dérivatisation de l'amino alcool en ester de Mosher montrant ainsi un bon transfert de la chiralité (Schéma 7).

Schéma 7 : Transfert de chiralité via la dérivatisation d'un amino alcool en ester de Mosher

De plus, il a été démontré que ce réarrangement était un outil efficace pour la synthèse asymétrique d'amines quaternaires. La (S)-ketamine, un anesthésiant utilisé lors d'opération chirurgicale, a été synthétisé par Kiyooka et coll. 19 à partir d'un alcool énantioenrichi (99% ee) portant un groupement aryle (Schéma 8). Le carbamate a été engagé dans la réaction « one-pot » de déshydratation/réarrangement pour conduire à l'allyl isocyanate correspondant, isolé avec un rendement de 98%. Ce dernier a ensuite été réduit en méthylamine, à l'aide de LiAlH4. Après ozonolyse du dérivé aminé, la synthèse de la (S)-ketamine a été achevée avec un excès énantiomérique de 99% obtenu par une analyse HPLC chirale.

Schéma 8 : Synthèse totale de la (S)-Kétamine en utilisant le réarrangement d'allyl cyanate en allyl isocyanate

Un mécanisme de ce réarrangement a été proposé par Ichikawa, à partir de ces observations et du fait que seul le composé allyl isocyanate de stéréoisomérie E pour la double liaison est observé, lors de cette transformation. Il est supposé que la formation de l'allyl isocyanate passe par une approche suprafaciale, impliquant un état de transition chaise ou le groupe R 3 occupe une position équatoriale (voie A). Cette hypothèse expliquerait la configuration E de la nouvelle double liaison formée ainsi que la configuration absolue du centre quaternaire crée. Dans le cas où le groupe R 3 se place en position axiale (voie B), l'état de transition n'est pas favorisé à cause de la gêne stérique occasionnée (Schéma 9).

Schéma 9 : Mécanisme du réarrangement d'allyl cyanate en allyl isocyanate

Applications de ce réarrangement pour la synthèse de produits naturels Compte tenu du fait que ce réarrangement à la particularité de s'effectuer dans des conditions douces et avec un bon contrôle de la stéréochimie, cette réaction est tout à fait appropriée pour la synthèse de molécules polyfonctionnalisées et plus particulièrement de produits naturels. Depuis les travaux d'Ichikawa, 20 un nombre non négligeable de publications utilisant ce type de réarrangement, dans une synthèse totale, sont apparues. 5 En particulier, ce réarrangement a été utilisé pour la synthèse d'alcaloïdes, mais également pour la synthèse d'aminoglycosides ainsi que d'amino acides.

Deux alcaloïdes, la (-)-epibatidine 21 (Schéma 10) et la (+)-conagenine 22 (Schéma 11) ont pu être synthétisés, grâce à l'utilisation du réarrangement sigmatropique [3,3].

Schéma 10 : Synthèse totale de la (-)-épibatidine via l'utilisation du réarrangement sigmatropique [3,3] Schéma 11 : Synthèse totale de la (+)-conagenin via l'utilisation du réarrangement sigmatropique [3,3] En outre, il a été aussi employé pour la préparation d'amino acides non naturels tels que le lacosamide 16 , d'amino sucres comme le D-vicenisamine 23 et de molécules azotées, la (S)-ketamine 19 par exemple (Figure 1). Figure 1 : Exemples de produits naturels préparés via le réarrangement sigmatropique [3, 3] Plus récemment, le groupe de Thomas 24 a utilisé le réarrangement sigmatropique [3,3] dans sa stratégie de synthèse de pipéridines bicycliques. L'alcool allylique, préparé en 6 étapes à partir de l'acide cyclobutanecarboxylique, a été engagé pour la formation de l'allyl carbamate correspondant. Après déshydratation et réarrangement de ce dernier, l'isocyanate a été piégé avec du phénylméthanolate de sodium, afin de générer le groupement protecteur N-CBz, avec un rendement global de 83 %, à partir du carbamate. Différentes pipéridines bicycliques telles que celle représentée ont pu être synthétisées, en 11 étapes, à partir de l'allylamine protégée (Schéma 12).

Schéma 12 : Synthèse totale de pipéridines bicycliques via le réarrangement d'allyl cyanate en allyl isocyanate

Nos travaux

Les allylboranes et allylsilanes appartiennent à la famille des allylmétaux, qui sont des intermédiaires de synthèse très utilisés en chimie organique, notamment, pour l'obtention d'alcools homoallyliques substitués, de manière stéréocontrolée. [25][26][27][28] Nous avons émis l'hypothèse que si nous effectuons ce réarrangement à partir d'allyl carbamates borylés ou silylés, on pourrait accéder à une nouvelle famille d'allylboranes et d'allylsilanes substitués en alpha par un groupement isocyanate. A ce stade, on pourrait imaginer soit de traiter les intermédiaires par un nucléophile pour former les dérivés -azotés correspondants, soit de les engager directement en présence d'un électrophile (aldéhyde par exemple) pour former les alcools homoallyliques correspondants (Schéma 13).

Schéma 13 : Notre stratégie de synthèse d'alcools homoallyliques via le réarrangement sigmatropique d'allyl cyanates, obtenus à partir d'allyl carbamates

A partir des allyl carbamates borylés énantiomériquement enrichis (chapitre 1), nous avons montré que cette méthodologie peut permettre d'accéder efficacement à la synthèse de carbamates ou urées cycliques à 7 chainons ainsi qu'à la préparation de -butyrolactones.

Cette méthodologie a été utilisée en particulier pour la première synthèse de la (-)-Galbacin.

En ce qui concerne les composés cycliques azotés, ceux-ci ont été testés en tant qu'inhibiteur du protéasome (chapitre 2).

A partir des allyl carbamates silylés, nous avons pu développer une nouvelle synthèse asymétrique d'-amino allylsilanes (chapitre 3). Au cours d'une étude de leur réactivité, il a été mis au point la synthèse des disiloxanes correspondants dans des conditions douces.

Nous avons également voulu appliquer le réarrangement sigmatropique [3,3] à des allyl carbamates substitués par un groupement aromatique, substrats n'ayant pas été utilisés dans la littérature, avec cette méthodologie. Or, lors de la synthèse de ces allyl carbamates de départ, à partir des alcools correspondants, nous ne les avons pas obtenus mais nous avons mis en évidence un réarrangement sigmatropique [3,3] inattendu qui dépend fortement des effets électroniques des substituants portés sur le noyau aromatique (chapitre 4, Schéma 14).

Etude et applications du réarrangement sigmatropique à partir d'allyl cyanates borylés

Les allylboranes et allylboronates sont des composés appartenant à la famille des organoboranes qui ont largement été utilisés ces dernières années en synthèse organique. En particulier, ils ont la particularité de pouvoir s'additionner dans des conditions neutres sur des électrophiles, tels que les dérivés carbonylés (aldéhydes, cétones) pour former, après traitement, des alcools homoallyliques qui sont des intermédiaires très utiles en synthèse organique (Schéma 15). 25 Il est toutefois à noter que la vitesse de réaction peut fortement dépendre de la nature des substituants présents sur le réactif d'allylboration ainsi que sur l'électrophile.

Schéma 15 : Allylboration sur un composé carbonylé pour obtenir, après traitement, un alcool homoallylique

Différentes conditions opératoires peuvent être employées pour cliver la liaison oxygène-bore, comme par exemple, des conditions acides (voire sur silice) ou basiques ainsi que l'utilisation d'un agent complexant de l'atome de bore tel que la triéthanolamine. 29,30 Cette réaction est d'autant plus intéressante que l'on peut contrôler la stéréochimie relative et (ou) absolue des alcools homoallyliques attendus, de part la nature des états de transition générés durant cette réaction.

Mécanisme et stéréochimie

En 1979, Hoffmann et Zeiss 31 ont été les premiers à étudier la diastéréosélectivité de cette réaction et il a été mis en évidence que la stéréochimie de la double liaison présente dans l'allylboronate régit la configuration relative des deux stéréocentres formés (Schéma 16).

Schéma 16 : Induction de la configuration relative de l'alcool homoallylique, par la configuration de l'allylboronate

Lorsque l'allylboronate de départ est de configuration E, la configuration relative de l'alcool homoallylique obtenu est anti. En revanche, on obtient, très majoritairement, le diastéréomère syn quand la double liaison de l'allylboronate est de configuration Z. Cette prédictibilité est en partie à l'origine de la grande popularité de cette réaction dans la communauté scientifique.

Ce sont des états de transition à six centres avec une conformation chaise, appelés également Zimmerman-Traxler. Dans le cas de la réaction d'allylboration avec un aldéhyde, il s'agit de l'atome de bore et de l'atome d'oxygène de la fonction aldéhyde. Deux états de transition sont alors possibles (TS1 et TS2), sur une même face d'addition, en fonction de la disposition du groupement R de la fonction aldéhyde (Schéma 17). On admet généralement que l'état de transition le plus favorisé (TS1, le moins énergétique) est celui où le groupement R est en position pseudo-équatoriale, puisque des interactions stériques de type 1,3 di-axiales sont observées entre le groupement R et un substituant Y de l'atome de bore, voire également avec un atome d'hydrogène, défavorisant ainsi la formation de l'autre état de transition (TS2). 32,33 Dans le cas des boronates (Y=OR), une possible liaison hydrogène, entre l'atome d'hydrogène, de la fonction aldéhyde et un des atomes d'oxygène du groupement boronate, a été évoquée, pour justifier la stabilisation de l'état de transition TS1 par rapport à TS2.

Il est donc important, lors de la synthèse du réactif d'allylboration de bien contrôler la stéréochimie de la double liaison puisqu'elle conditionne la structure spatiale du produit formé (Schéma 18).

Schéma 18 : Deux alcools homoallyliques anti ou syn, en fonction de la configuration de l'allylboronate de départ

En ce qui concerne l'énantiosélectivité de la réaction, différentes approches peuvent être privilégiées pour favoriser une face d'attaque de la fonction carbonylée d'un aldéhyde achiral par l'allylboronate : soit en introduisant une copule chirale sur l'atome de bore, comme par exemple, un ester tartrique 34,35 (Schéma 19A) soit en catalysant la réaction d'allylboration, par un acide de Lewis ou de Brönsted chiral 36,37 (Schéma 19B). Dans les deux cas, les excès énantiomériques peuvent être excellents.

Schéma 19 : Induction asymétrique en utilisant une copule chirale (A) ou catalysé par un acide de Brönsted (B)

Compte tenu de ces différents aspects stéréochimiques et sachant que les conditions de réaction d'allylboration peuvent être compatibles avec un grand nombre de groupements fonctionnels, cette réaction a été utilisée avec succès dans la synthèse d'une grande variété de produits naturels, avec comme exemples récents, la (+)-Chinensiolide B 38 (Schéma 20A) ou les néolignanes naturelles possédant un motif 2,3-dihydrobenzofurane 39 (Schéma 20B).

A. Le composé anti-Z est obtenu majoritairement, avec une excellente énantiosélectivité.

B.

Cela peut être justifié par le Schéma 22 dans lequel, l'état de transition TS1 est favorisé par rapport à TS2, par la préférence que l'atome de chlore a à se mettre en position pseudo-axiale, par rapport à une position pseudo-équatoriale.

Schéma 22 : Influence du positionnement axial ou équatorial de l'atome de chlore, sur la configuration anti-Z ou anti-E de l'alcool homoallylique obtenu

Cette observation expérimentale est également valable lorsque le substituant en  de l'atome de bore est un autre atome d'halogène (Br, par exemple), mais également un groupe alkoxy ou aminé. Des effets stéréoélectroniques sont invoqués pour expliquer ce phénomène. 41 Par contre, lorsque le substituant est un groupe aryle, la proportion de Z/E peut être inversée et d'autres effets, comme l'effet stérique, sont mis en avant pour expliquer cela. 42 La taille du substituant ainsi que l'encombrement du diol sur l'atome de bore seront alors à prendre en compte pour expliquer les résultats. 43

Les α-amino allylboronates : synthèse et applications

Parmi cette famille d'allylboronates substitués, les -amino allylboronates et leurs dérivés sont intéressants pour principalement deux raisons. Ceux-ci peuvent, par allylboration, permettre l'accès aux alcools homoallyliques possédant une double liaison fonctionnalisée de type ènamide par exemple. De plus, ces -amino allylboronates permettent, par hydrogénation ou fonctionnalisation de la double liaison, de préparer des dérivés d'-aminoboronates qui sont des composés à fort potentiel biologique. 44,45 On peut citer, le bortezomib qui est le principe actif du Velcade ® , indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple (Figure 2). Différentes méthodes ont été décrites, dans la littérature, pour synthétiser des dérivés d'-amino allylboronates. On peut citer les travaux de Pietruszka qui a utilisé un réarrangement sigmatropique [3,3] d'Overman, à partir d'allyltrichloroacétamidates borylés, pour accéder à des α-amino allylboronates. 46 Outre les conditions opératoires dures mises en oeuvre (chauffage > 150°C), la réaction conduit à un mélange de diastéréomères avec un rendement modeste (Schéma 23). Malheureusement, l'induction asymétrique de ce processus réalisé en présence d'un ligand chiral n'a pas pu être établie (Schéma 24). 47

Schéma 24 : Essai d'induction asymétrique par amination allylique avec un ligand chiral

Certaines méthodes permettent d'accéder aux composés cycliques en mettant en oeuvre une réaction de métathèse cyclisante 48 (Schéma 25A) ou une réaction d'hétéro Diels-Alder 49 (Schéma 25B). Toutefois, celles-ci ont montré de sérieuses limitations en termes de rendement ou de généralisation de l'approche utilisée.

A.

B.

Schéma 25 : Deux méthodes d'accès à des composés cycliques par (A) réaction de métathèse cyclisante et (B) réaction d'hétéro Diels-Alder

La méthode la plus couramment utilisée, pour préparer ces intermédiaires de synthèse de façon stéréocontrôlée, est celle résultant d'une réaction de substitution nucléophile de type SN2, à partir des -chloro allylboronates correspondants, avec des nucléophiles azotés, comme indiqué dans le Schéma 26 ci-dessous. 29

Schéma 26 : Synthèse stéréocontrôlée de dérivés α-amino allylboronates

Le problème majeur de cette méthode réside dans la préparation des dérivés α-chlorés qui peut être fastidieuse et dans le maintien de l'intégrité stéréochimique de ceux-ci dans les conditions de la réaction (épimérisation éventuelle causée par LiCl). 50 Il apparait donc important de proposer de nouvelles voies de synthèse asymétrique permettant d'accéder à ces motifs pour pouvoir étudier de façon plus approfondie leur réactivité. C'est donc avec cet objectif que nous nous sommes intéressés au réarrangement sigmatropique [3,3] d'allyl cyanate en isocyanate, en utilisant comme produit de départ des carbamates borylés.

I. Optimisation du mode opératoire pour obtenir les ènecarbamates cycliques

Au laboratoire, il a été mis en évidence l'obtention d'ènecarbamates cycliques, énantiomériquement enrichis, à partir d'allyl carbamates borylés, basée sur une séquence réactionnelle incluant un réarrangement sigmatropique [3,3], suivi d'une allylboration et d'une cyclisation intramoléculaire. 51 La première étape consiste en la transformation du carbamate en fonction cyanate, en utilisant des conditions de déshydratation décrites dans la littérature. En ce qui nous concerne, nous avons modifié le protocole, en utilisant la triphénylphosphine supportée qui a pour effet de ralentir la vitesse de réaction, bien que la conversion reste complète. L'allyl cyanate n'a pu être isolé car il se réarrange spontanément pour conduire à l'intermédiaire de synthèse, l'-isocyanato allylboronate (Schéma 29). A.

Synthèse des carbamates allyliques

Les carbamates allyliques énantioenrichis sont obtenus, en s'inspirant des travaux de Wang, 53 par hydroboration du (S)-butynol, préalablement protégé par un groupement D'autres carbamates de départ ont pu être préparés à partir des alcools propargyliques correspondants avec de bons rendements globaux en suivant le même protocole 54 (Figure 3).

Les excès énantiomériques, indiqués ci-dessous, correspondent à ceux mesurés pour les alcools sous forme acétate.

B. Conditions de déshydratation

D. Conditions de cyclisation intramoléculaire

La dernière étape de notre séquence réactionnelle, la cyclisation intramoléculaire, consiste à cliver la liaison O-B, afin de générer un alcoolate in situ, pouvant réagir de façon intramoléculaire, sur l'isocyanate (Figure 6). Pour ce faire, nous avons choisi de comparer l'utilisation d'une solution saturée de NaHCO3, de silice, de résine acide Dowex et de triéthanolamine que les travaux de Bubnov Compte tenu de la faible stéréosélectivité observée et du faible rendement obtenu lorsque R = OMe, nous n'avons pas cherché à améliorer cette réaction.

II. Extension de la méthodologie à la synthèse d'ènehydroxyurées cycliques à 7 chaînons.

Les composés possédant une fonction nitroso, que l'on peut appeler également Cnitroso, ont été utilisés très récemment en tant qu'électrophiles dans des réactions d'allylation, comme par exemple avec les allylstannanes. 60 Quelques rares exemples ont été rapportés à ce jour avec les composés organoborés. Les premiers travaux, dans cette thématique, ont été décrits par Bubnov et coll., 30 Rdt en 7a a (%) 16 25 39 a Rendement établi après purification sur gel de silice. Nous pouvons déjà remarquer que les temps de réaction sont relativement longs, pour avoir une conversion complète ou du moins acceptable. La différence entre les deux solvants provient du fait que l'éther peut se coordonner sur l'atome de bore, impliquant une gêne pour former l'état de transition à six centres (donc une vitesse de réaction réduite). Le résultat le plus important est que quelque soit le solvant utilisé, l'ènurée souhaitée 13a n'est pas obtenue ou bien en mélange avec un autre composé. La structure du produit 14a a été mise en évidence, après purification, comme étant un tétrahydrofurane, obtenu sous forme de deux diastéréomères. En revanche, la molécule acyclique ènurée 13a est obtenue sous forme d'un seul diastéréomère. On peut donc supposer que la formation de la molécule cyclique provient de 13a, via une réaction de cyclisation intramoléculaire, assistée par l'atome de bore (Figure 14). Par la suite, nous avons concentré nos efforts sur la réactivité des ènurées acycliques 13. Comme nous l'avons montré précédemment, celles-ci peuvent être transformées, quantitativement, en milieu acide, en hémi-aminals cycliques 14 (Figure 17). Compte tenu du faible rendement obtenu, nous n'avons pas procédé à plus de tests.

Nos efforts se sont tournés vers l'utilisation des hémi-aminals cycliques 16, comme intermédiaires de synthèse de γ-butyrolactones disubstituées.

IV. Nouvelle voie d'accès aux -butyrolactones disubstituées énantiomériquement enrichies.

Les lactones, et plus précisément les trans γ-butyrolactones, disubstituées en position 4 et 5, sont des motifs que l'on retrouve dans un grand nombre de molécules naturelles comme la (+)-eldanolide 80,81 ou dans des molécules odorantes comme les (+)-trans-whisky 82 et (+)-trans-cognac lactones 83 (Figure 18). Les diverses γ-butyrolactones disubstituées sont obtenues avec des rendements de modestes à bons même si cela nous semble tout à fait correct compte tenu du nombre d'étapes impliquées dans cette séquence réactionnelle. La lactone 18l est obtenue à partir de l'allylcarbamate borylé (R)-4a. L'utilisation d'aldéhydes aliphatiques, comme le pentanal et l'hexanal, nous a permis d'obtenir les deux produits naturels, la (+)-whisky lactone et la (+)cognac lactone, respectivement. Les pouvoirs rotatoires de ces molécules correspondent parfaitement à ceux qui sont décrits dans la littérature, 83,85,87,88 indiquant que le maintien de l'intégrité stéréochimique de notre processus est excellent.

Ayant entre nos mains une méthode efficace pour préparer ce type de lactone, nous avons entrepris de les utiliser, en tant qu'intermédiaires de synthèse, pour préparer d'autres produits naturels comme la (-)-galbacin.

B.

Application à la synthèse de la (-)-galbacin

Les γ-butyrolactones, substituées en position 4 et 5, peuvent être employées comme précurseurs pour la synthèse d'autres familles de molécules telles que l'Odoratisol C 89 ainsi que pour préparer des -méthylène γ-butyrolactones à fort potentiel biologique (Schéma 67). 90,91 Schéma 67 : Utilisation des γ-butyrolactones disubstituées pour synthétiser des produits d'intérêt biologique L'Odoratisol C fait partie de la famille des lignanes possédant un motif tétrahydrofurane. Ces molécules sont issues de plantes et possèdent d'intéressantes propriétés biologiques. 92,93 Quelques exemples de cette famille de molécules sont représentés dans le Schéma 68 ci-dessous.

Schéma 68 : Exemples de lignanes naturelles

Parmi toutes les molécules représentées ci-dessus, seule la (-)-galbacin n'a jamais été synthétisée c'est pourquoi nous avons voulu procéder à sa première synthèse totale. La (-)galbacin est une molécule naturelle, isolée pour la première fois, en 1954, à partir de Himantandra baccata 94 puis, par la suite, en 2010, à partir de Myristica fragrans Houtt. 95 Elle possède des activités modérées anticancéreuse, 96 anti-obésité, 95 et contre la tuberculose, 97 .

Une L'attribution des deux stéréomères s'est faite à partir des constantes de couplage entre C2-H et C3-H et en les comparant avec celles décrites de la littérature. 98 Pour la synthèse de la (-)galbacin, il nous faut obtenir la lactone possédant possédant la configuration du composé 20.

Toutefois, de part le faible rendement obtenu en utilisant le KHMDS, l'approche utilisant le LiHMDS a été conservée, sachant qu'une étape ultérieure d'épimérisation du centre C2-Me sera nécessaire.

Afin de rationnaliser la stéréosélectivité observée, lors de la réaction d'alkylation des lactones, en fonction du contre ion utilisé, nous avons effectué des calculs, en se basant sur une étude théorique qui avait été effectuée dans la littérature, à partir de lactone monosubstituée. 99 Ainsi, nous avons utilisé une combinaison de paramètres de calculs à savoir

RMN 13 C

(125 MHz, Dmso-d6) δ 178.0, 147. Une fois cette lactone 20 en notre possession, la dernière étape a consisté à introduire le groupement benzodioxole. Pour cela, notre approche s'inspire de celle utilisée dans de nombreuses synthèses de tétrahydrofurane, décrites dans la littérature, à savoir une réaction de type Friedel et Craft sur un dérivé acétalique. 89,98 La transformation de la lactone 20 en acétal 21 s'effectue en 2 étapes, sans purification intermédiaire du lactol, avec un rendement global de 67 % (Schéma 71). Tout d'abord, le lactol est obtenu par réduction de la lactone 20, via l'utilisation de DIBALH, en 1 heure à -78 °C. Puis, l'acétal 21 est finalement obtenu au moyen du triméthyl orthoformate, en présence de méthanol, à température ambiante, en 5 h. D'après la littérature, l'introduction du motif 1,3-benzodioxole doit s'effectuer en présence d'un acide de Lewis comme BF3 ou SnCl4. En ce qui nous concerne, nous avons privilégié l'utilisation du second car ayant déjà été utilisé sur une molécule structurellement proche de la (-)-galbacin. 86 On peut toutefois penser que l'utilisation du BF3.OEt2 conduirait au produit avec la même stéréochimie.

Conclusion

Dans ce chapitre, nous avons mis en évidence qu'à partir des allyl carbamates borylés, la méthodologie incluant un réarrangement sigmatropique [3,3]

Experimental Part

I.

General information

Tetrahydrofuran (THF) was distilled over sodium/benzophenone, dichloromethane (DCM) was distilled over P2O5. Amines were distilled over potassium hydroxide.

Trifluoroacetic anhydride was distilled over P2O5. Alcohols were distilled over calcium hydride (CaH2).

NMR spectra were recorded on Bruker apparatus at 300, 400 or 500 MHz for 1 H and 75, 101 or 126 MHz for 13 C. Chemical shifts of 1 H and 13 C NMR were referenced to Me4Si as internal reference. Data are represented as follows: chemical shift (ppm), multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad), coupling constant J (Hz) and integration.

All high-resolution mass spectra (HRMS) were recorded on a Bruker Micro-Tof-Q II or on a Waters Q-Tof 2 at the CRMPO (Centre Régional de Mesures de Physiques de l'Ouest -Rennes-France) using positive ion electrospray.

Purifications on a silica gel were carried out on Acros silica gel 0.006-0.200 mm, 60

A. Analytical thin layer chromatography was performed on Merck Silica gel 60 F254 plates.

X-ray crystallographic data were collected on an APEXII crystal diffractometer at the Centre de diffraction, Rennes.

The optical rotations were measured on a Perkin Elmer Model 341 polarimeter (sodium D-line: 589nm, mercury I-line: 365 nm).

Melting points were measured on a melting point apparatus Stuart SMP10.

All analytical high-performance liquid chromatography (HPLC) were performed on a Shimadzu Prominence equipped with diode array UV detectors, using Chiralpak IA and IC columns.

II. Synthesis of starting allyl carbamates 4

A.

Protection of enantioenriched alcohols with TBS group

General procedure for protection : to a solution of desired alcohol (35 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (1M) was added TBSCl (42 mmol, 1.2 eq) and imidazole (70 mmol, 2 eq).

The reaction mixture was stirred at r.t. for 16 hours. Then, water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The collected organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified through a silica pad (eluent pentane / CH2Cl2, 9/1).

(S)-(But-3-yn-2-yloxy)(tert-butyl)dimethylsilane (S)-1

C10H20OSi M = 184.3540 g.mol -1 General procedure starting from (S)-3-butyn-2-ol (2.8 mL, 35 mmol). The crude product was purified through a silica pad (eluent pentane / CH2Cl2, 9/1) to give (S)-1 as a colourless oil (6.45 g, 100%). Rf = 0.45 (pentane / CH2Cl2, 98:2).

1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 4.51 (qd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).

Spectral data were identical to those reported in literature. 51

(R)-(But-3-yn-2-yloxy)(tert-butyl)dimethylsilane (R)-1

C10H20OSi M = 184.3540 g.mol -1 General procedure starting from (R)-3-butyn-2-ol (1 g, 14.3 mmol). The crude product was purified through a silica pad (eluent pentane / CH2Cl2, 9/1) to give (R)-1 as a colourless oil (2.55 g, 97%). Rf = 0.16 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 4.51 (qd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).

Spectral data were identical to those reported in literature. 51

B. Hydroboration of enantioenriched protected alcohols 1

General procedure for hydroboration : to the desired protected alcohol (13.8 mmol, 1 eq), cold at 0 °C, under argon atmosphere, was added dropwise pinacolborane (20.8 mmol, 1.5 eq) and then, Schwartz's reagent (1.39 mmol, 0.10 eq.). The reaction mixture was stirred at r.t.

under argon for 3 days. The crude product product was diluted by Et2O and washed with H2O.

The organic layer was dried over MgSO4, filtrated and concentrated in vacuo. The crude product was purified by bulb to bulb distillation (Kugelrhor).

(S,E)-Tert-butyldimethyl((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)but-3-en-2-yl)oxy)silane (S)-2

C16H33BO3Si M = 312.3320 g.mol -1 General procedure starting from (S)-1 (6.5 g, 36 mmol). The crude product was purified by bulb to bulb distillation (90 °C under 0.39 mbar) to give (S)-2 as a colourless oil (8.55 g, 76%).

(R,E)-Tert-butyldimethyl((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)but-3-en-2-yl)oxy)silane (R)-2

C16H33BO3Si M = 312.3320 g.mol -1 General procedure starting from (R)-1 (2.6 g, 13.9 mmol). The crude product was purified by bulb to bulb distillation (90 °C under 0.39 mbar) to give (R)-2 as a colourless oil (2.76 g, 65%). Spectral data were identical to those reported in literature. 51 C.

Deprotection of enantioenriched alcohols 2

General procedure for deprotection : to a solution of protected vinylboronate (30.7 mol, 1 eq.) in ethanol (0.22M) was added HCl 3.6 N in ethanol (35.3 mmol, 1.15 eq.). The reaction mixture was stirred at r.t. for 2h -5h, and diluted with a saturated aqueous solution of NaHCO3 until pH 7. Ethanol was removed under vacuo and the aqueous layer was extracted three times with AcOEt. The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by bulb to bulb distillation (Kugelrhor).

(S,E)-4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-2-ol (S)-3

C10H19BO3 M = 198.0690 g.mol -1 General procedure starting from (S)-2 (9.6 g, 30.7 mmol). The crude product was purified by bulb to bulb distillation (100 °C under 0.39 mbar) to give (S)-3 as a colourless oil (5.8 g, 95%). General procedure starting from (R)-2 (2.8 g, 8.8 mmol). The crude product was purified by bulb to bulb distillation (100 °C under 0.39 mbar) to give (R)-3 as a colourless oil (1.52 g, 87%). Spectral data were identical to those reported in literature. 51

D. Synthesis of enantioenriched carbamates 4

General procedure for the synthesis of carbamates: A solution of allylic alcohol (22.3 mmol, 1 eq.) in anhydrous dichloromethane (0.18M) under argon atmosphere was cooled at General procedure starting from (S)-3 (4.4 g, 22.3 mmol). The crude product was purified by recrystallisation in diisopropylether to give (S)-4a as a white solid (2.33 g, 53%).

(R,E)-4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-2-yl carbamate (R)-4a

C11H20NBO4 M = 241.0940 g.mol -1 General procedure starting from (R)-3 (1.52 g, 7.68 mmol). The crude product was purified by recrystallisation in diisopropylether to give (R)-4a as a white solid (775 mg, 52%).

III. Synthesis and reactivity of cyclic enecarbamates 5a-c

A.

Preparation of cyclic ènecarbamates 5a-c

To a solution of boronate (S)-4a (0.21 mmol, 1 eq.) in dry dichloromethane (0.10M) cold at 0 °C, under argon atmosphere, were added triphenylphosphine (0.53 mmol, 2.5 eq.) and triethylamine (0.42 mmol, 2 eq.). A solution of tetrabromomethane (0.59 mmol, 2.8 eq.) in dry dichloromethane (1.15M) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours and then the desired aldehyde (0.25 mmol, 1.2 eq.) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C during 16 hours. Finally, triethanolamine (0.23 mmol, 1.1 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 2 more hours. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The collected organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography. [α]I 20 = -66 (365 nm, c = 1.00 , MeOH).

m.p. = 144 °C.

(6S,7S)-6-Methyl-7-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one

B. Synthesis of trisubstitued cyclopropanals 6

To a solution of enecarbamate 5c (0.109 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (0.13M), cold at -78 °C, under argon atmosphere was added BF3.Et2O (0.164 mmol, 1.5 eq). The reaction mixture was stirred at -78°C for 90 min. Then, phosphate buffer was added and the mixture was allowed to stand up at r.t. for 5 min. The aqueous phase was extracted three times with CH2Cl2. The organic layer was washed twice with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 9/1) to give 6 (2 mg, 10%) as a colourless oil. Spectral data were identical to those reported in literature. 59

(3R)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-methylcyclopropane-1-carbaldehyde

IV. Synthesis of cyclic enehydroxyureas 7a-n

To a solution of boronate 4 (0.21 mmol, 1 eq.) in dry dichloromethane (0.10M) cold at 0 °C, under argon atmosphere, was added TFAA (0.63 mmol, 3 eq.) and triethylamine (0.95 mmol, 4.5 eq.). The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then the desired nitroso (0.32 mmol, 1.5 eq.) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C during 16 hours.

Finally, triethanolamine (0.23 mmol, 1.1 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 2 more hours. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The collected organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography.

(S)-2-(4-Bromophenyl)-7-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)one 7a

C11H11BrN2O2 M = 283.1250 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (52 mg, 0.22 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2) to give 7a as an orange oil (24 mg, 39%). Rf = 0.27 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -55 (589 nm, c = 0.50, CH2Cl2). (m, 2H), 5.98 (ddd, J = 9.7, 6.4, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 9.7, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.80 (qt, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H). General procedure starting from (S)-4a (51 mg, 0.21 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2 to 7/3) to give 7b as an orange oil (15 mg, 34%). Rf = 0.27 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -46 (589 nm, c = 0.25, CH2Cl2).

(S)-2-(4-Chlorophenyl)-7-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)one 7c

C11H11ClN2O2 M = 238.6710 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (51 mg, 0.21 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 7c as an orange oil (20 mg, 39%). Rf = 0.31 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -56 (589 nm, c = 0.45, CH2Cl2).

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.92 (br s, 1H), 7.52 -7.06 (m, 4H), 5.99 (ddd, J = 9.7, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 9.7, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.82 (qt, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

(S)-2-(4-Fluorophenyl)-7-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)one 7d

C11H11FN2O2 M = 222.2194 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (52 mg, 0.22 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to give 7d as an orange oil (22 mg, 44%). Rf = 0.28 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -68 (589 nm, c = 0.50, CH2Cl2). (m, 2H), 5.99 (ddd, J = 9.7, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 9.7, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.82 (qt, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Ethyl (S)-4-(7-methyl-3-oxo-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-2(3H)yl)benzoate 7e

C14H16N2O4 M = 276.2920 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (65 mg, 0.27 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to give 7e as an orange oil (22 mg, 29%). Rf = 0.23 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -50 (589 nm, c = 0.75, CH2Cl2).

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 8.02 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.00 (ddd, J = 9.7, 6.4, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 9.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.86 -4.76 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(S)-7-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)-one

7f C11H11N3O4 M = 249.2260 g.mol -1
General procedure starting from (S)-4a (51 mg, 0.21 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to give 7f as a yellow solid (34 mg, 65%). [α]D 20 = -51 (589 nm, c = 1.10, CH2Cl2)

Rf

(R)-2-(4-Bromophenyl)-7-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)one 7g

C11H11BrN2O2 M = 283.1250 g.mol -1 General procedure starting from (R)-4a (50 mg, 0.20 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2) to give 7g as an orange oil (22 mg, 38%). Rf = 0.29 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = + 10 (589 nm, c = 0.45, CH2Cl2).

(R)-2-(4-Chlorophenyl)-7-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)one 7h

C11H11ClN2O2 M = 238.6710 g.mol -1 General procedure starting from (R)-4a (31 mg, 0.13 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to give 7h as an orange oil (15 mg, 49%). Rf = 0.31 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = + 65 (589 nm, c = 0.45, CH2Cl2).

(R)-7-Methyl-2-(p-tolyl)-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)-one 7i

C12H14N2O2 M = 218.2560 g.mol -1 General procedure starting from (R)-4a (52 mg, 0.22 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 7i as an orange oil (17 mg, 36%). Rf = 0.32 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = + 40 (589 nm, c = 0.30, CH2Cl2). General procedure starting from (R)-4a (40 mg, 0.17 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to give 7j as a yellow solid (21 mg, 49%). Rf = 0.23 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = + 58 (589 nm, c = 0.55, CH2Cl2). General procedure starting from (S)-4c (100 mg, 0.32 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 7k as an orange oil (40 mg, 37%). Rf = 0.42 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -33 (589 nm, c = 0.80, CH2Cl2).

(R)-2-(4-Bromophenyl)-7-pentyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)-one 7m

C15H19BrN2O2 M = 339.2330 g.mol -1 General procedure starting from (R)-4c (103 mg, 0.31 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 7m as an orange oil (34 mg, 32%). Rf = 0.42 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = + 60 (589 nm, c = 0.50, CH2Cl2). [α]D 20 = + 6 (589 nm, c = 2.25, CH2Cl2).

V. Reactivity of enehydroxyurea 7a

A.

Alkylation of enurea 7a

To a solution of 7a (0.03 mmol, 8 mg, 1.0eq) in dry dimethylformamide (0.42M), under argon atmosphere, was added iodomethane (0.48 mmol, 40 L, 16 eq) and silver oxide (0.12 mmol, 28 mg, 4.0 eq). The solution was stirred at room temperature during 36 hours in the dark. The medium was filtered on celite, and diluted with Et2O and water. The two phases were separated and the organic layer was washed with water several times, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under vacuo. The crude product was filtered through a silica pad (eluent: cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 9 as an orange oil (6 mg, 63%).

(S)-2-(4-Bromophenyl)-4,7-dimethyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)-one 9

C12H13BrN2O2 M = 297.1520 g.mol -1 Rf = 0.34 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -40 (589 nm, c = 0.15, CH2Cl2). = 9.0 Hz, 2H), 5.99 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (qt, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

B. Protection of enurea 7a with benzoyl group

To a solution of 7a (10 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq) in dry dichloromethane (0.3M), under argon atmosphere, was added triethylamine (16 µL, 0.108 mmol, 3 eq), DMAP (5 mol %) and anhydride (20 µL, 0.108 mmol, 3 eq). The solution was stirred at room temperature during 36 hours. A saturated solution of sodium chloride was added to the medium. Two phases were separated and three extractions were realized on the aqueous phase. The organic phases were combined, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/AcOEt, 9/1 to 8/2) to give 10 (6 mg, 43%) as a colourless oil.

(S)-4-Benzoyl-2-(4-bromophenyl)-7-methyl-4,7-dihydro-1,2,4oxadiazepin-3(2H)-one 10

C18H15BrN2O3 M = 387.2330 g.mol -1 Rf = 0.57 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -130 (589 nm, c = 0.20, CH2Cl2).

C. Catalytic hydrogenation of enehydroxyurea 7a

In a reaction flask, enurea 7a (0.036 mmol, 1 eq) and PtO2 (0.004 mmol, 10 mol%) were dissolved in AcOEt (0.25 M). Air was replaced by hydrogen via vacuum (procedure repeated twice to make sure there is no trace of air left). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered through a pad of celite, rinsed with AcOEt and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/AcOEt, 8/2 to 0/10) to give 11 (3 mg, 27%) as a colourless oil.

(S)-2-(4-Bromophenyl)-7-methyl-1,2,4-oxadiazepan-3-one 11

C11H13BrN2O2 M = 285.1410 g.mol -1 Rf = 0.10 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]D 20 = -136 (589 nm, c = 0.13, CH2Cl2).

VI. Synthesis of α-amino allylboronates 12a-c

To a solution of boronate (S)-4a (0.25 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (0.13M), cold at 0°C and under argon atmosphere, were added TFAA (0.75 mmol, 3 eq) and triethylamine

(1.121 mmol, 4.5 eq). The reaction mixture was stirred at 0°C for one hour. Then, the desired nucleophile (1.00 mmol, 4 eq) was added and the reaction mixture was stirred at r.t. for 16 hours. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were washed with a saturated solution of NH4Cl, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography.

(R,E)-1,1-Diethyl-3-(1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-2en-1-yl)urea 12a

C15H29BN2O3 M = 296.2180 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (60 mg, 0.25 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 0/10) to give 12a as an orange oil (56 mg, 76%). Rf = 0.30 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 0/10).

[α]I 20 = -105 (365 nm, c = 1.15, CH2Cl2).

(R,E)-N-(1-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-2-en-1yl)acetamide 12c

C12H22BNO3 M = 239.1220 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (37

VII. Synthesis of acyclic ènecarbamates 15b and enureas 13

To a solution of boronate (S)-4a (0.21 mmol, 1 eq.) in dry dichloromethane (0.10M) cold at 0 °C, under argon atmosphere, were added triphenylphosphine (0.53 mmol, 2.5 eq.) and triethylamine (0.42 mmol, 2 eq.). A solution of tetrabromomethane (0.59 mmol, 2.8 eq.) in dry dichloromethane (1.15M) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours.

Then, the desired aldehyde (0.25 mmol, 1.2 eq.) was added at 0 °C and the reaction mixture was stirred at 25°C during 16 hours.

In case of aminoester hydrochloride (0.32 mmol, 1.5 eq), triethylamine (0.42 mmol, 2 eq) was added and the mixture was stirred at 25°C for 24 hours.

In case of alcohol, methanol (2 mL) was added and the mixture was stirred at 25°C for 24 hours.

In case of amine, HNEt2 (0.32 mmol, 1.5 eq) was added and the solution was stirred at 25°C for 24 hours. The reaction medium was concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography to give the desired acyclic enureas 13 or ènecarbamate 15b.

1,1-Diethyl-3-((3S,4S,Z)-4-hydroxy-3-methyl-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)but-1-en-1-yl)urea

1,1-Diethyl-3-((3S,4S,Z)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-3-methylbut-1en-1-yl)urea 13d

C17H26N2O3 M = 306.3999 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.12 mmol, 28 mg), p-methoxybenzaldehyde (0.14 mmol, 17 µL) and diethylamine (0.17 mmol, 18µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3 to 4/6) to give 13d (17 mg, 45%) as an orange oil. Rf = 0.12 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4).

[α]D 20 = -271 (589 nm, c = 0.95, CH2Cl2).

3-((3S,4S,Z)-4-(4-Bromophenyl)-4-hydroxy-3-methylbut-1-en-1-yl)-1,1diethylurea 13e

C16H23N2O2Br M = 355.2700 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.

Methyl 2-(3-((3S,4S,Z)-4-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-3-methylbut-1-en-1yl)ureido)acetate 13g

C15H19N2O4Br M = 371.2264 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.

Methyl ((3S,4S,Z)-4-hydroxy-3-methyl-4-(4-nitrophenyl)but-1-en-1yl)carbamate 15b

C13H16N2O5 M = 280.2765 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.42 mmol, 100 mg) using p-nitrobenzaldehyde (0.50 mmol, 76 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 15b (105 mg, 89%) as a yellow oil. Rf = 0.13 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]I 20 = -34 (365 nm, c = 2.50, CH2Cl2). Then, the desired aldehyde (0.25 mmol, 1.2 eq.) was added at 0°C and the reaction mixture was stirred at 25°C during 16 hours.

In case of alcohol, methanol (2 mL) was added and the mixture was stirred at 25°C for 24 hours.

In case of amine, HNEt2 (0.32 mmol, 1.5 eq) was added and the solution was stirred at 25°C for 24 hours. The reaction medium was concentrated under vacuo. The crude product product was purified by silica gel chromatography to give the desired acyclic enureas or enecarbamate.

Finally, HCl 3.4N in dioxane (0.06 mmol, 0.2 eq.) was added to the crude product or ènecarbamate 15b and the mixture was stirred at room temperature for one hour. After completion, the reaction media is dry under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography to give the desired compound 14 and 16.

1,1-Diethyl-3-((4S,5S)-4-methyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)tetrahydrofuran-2-yl)urea 14a

C17H23F3N2O2 M = 344.3782 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (25 mg, 0.10 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 14a as a colourless oil (15 mg, 44%). Rf = 0.05 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α]I 20 = -106 (365 nm, c = 0.50, CH2Cl2).

Tert-butyl 3-((2S,3S)-5-(3,3-diethylureido)-3-methyltetrahydrofuran-2-yl)-1H-indole-1-carboxylate 14i

C23H33N3O4 M = 415.5340 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (25 mg, 0.10 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 6/4) to give 14i as a colourless oil (20 mg, 48%). Rf = 0.19 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4).

[α]I 20 = -32 (365 nm, c = 0.90, CH2Cl2).

Methyl (((4S,5S)-5-(4-bromophenyl)-4-methyltetrahydrofuran-2yl)carbamoyl)-L-alaninate 14j

C16H21BrN2O4 M = 385.2580 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (49 mg, 0.20 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 5/5) to give 14j as a beige solid (43 mg, 56%). Rf = 0.22 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 5/5).

m.p. : 193 -194°C.

[α]I 20 = -97 (436 nm, c = 1.20, CH2Cl2).

IX. Synthesis of γ-butyrolactones

A.

Acetalisation of hemi-aminal 16b

To a solution of hemi-aminal 16b (53 mg, 0.19 mmol, 1 eq) in dichloromethane (0.04M) was added HCl 4M in dioxane (122 µL, 0.48 mmol, 2.5 eq) and MeOH (78 µL, 1.90 mmol, 10 eq). The solution was stirred at r.t. for 2 hours. Then, the reaction media was neutralized with a 2M NaOH solution. The aqueous phase was extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 17b as a yellow oil (43 mg, 95%). Spectral data were identical to those reported in literature. 74 B.

(2S,3S)-5-methoxy-3-methyl-2-(4-nitrophenyl)tetrahydrofuran

Oxidation of acetal 16b into lactone 18b

To a solution of acetal 17b (44 mg, 0.19 mmol) in dry dichloromethane (0.15M), cooled at 0°C, were added BF3.Et2O (47 µL, 0.38 mmol, 2 eq.) and a solution of m-CPBA (93 mg, 0.38 mmol, 2 eq) in dry dichloromethane (0.50M). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and quenched with a saturated solution of NaHCO3. The aqueous phase was extracted with Et2O.

The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under vacuo.

The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : pentane/Et2O 7/3 to 0/10) to give 18b as an orange oil (37 mg, 87%).

(4S,5S)-4-Methyl-5-(4-nitrophenyl)dihydrofuran-2(3H)-one 18b

C11H11NO4 M = 221.2120 g.mol -1 Rf = 0.12 (pentane/Et2O 5/5).

[α]D 20 = + 13 (589 nm, c = 1.60, CH2Cl2).

Chiral HPLC : Chiralcel OD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, 230 nm, 18b 59.6 min, ee = 98.2 %, 18l 64.9 min.

C.

General procedure for synthesis of lactones 18a-l from 4

To a solution of boronate 4 (0.21 mmol, 1eq.) in dry dichloromethane (0.10M), under argon atmosphere were added trifluoroacetic anhydride (0.63 mmol, 3 eq.) and triethylamine (0.95 mmol, 4.5 eq.). The solution was stirred at 0°C for an hour then aldehyde (0.25 mmol, 1.2 eq.)

was added. The resulting solution was stirred at 0°C for an hour and then at 25°C for 16 hours.

Methanol (2 mL) was added and the solution was stirred at 25°C for 24 hours. The reaction medium was concentrated under vacuo.

To a solution of the crude product in dry dichloromethane (0.10M) were added methanol (4.20 mmol, 20 eq.) and HCl 4N in dioxane (2.10 mmol, 10 eq.). The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction media was diluted with dichloromethane and neutralized with NaOH 2M. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. Organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under vacuo.

To a solution of the crude product in dry dichloromethane (0.15M), cooled at 0°C, were added BF3.Et2O (0.42 mmol, 2 eq.) and a solution of m-CPBA (0.42 mmol, 2 eq.) in dry dichloromethane (0.50M). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and quenched with a saturated solution of NaHCO3. The aqueous phase was extracted with Et2O. The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography to give the desired lactones. [α]I 20 = + 15 (365 nm, c = 0.40, CH2Cl2).

(4S,5S)-4-Methyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)dihydrofuran-2(3H

(4S,5S)-5-(4-Fluorophenyl)-4-methyldihydrofuran-2(3H)-one 18c

C11H11FO2 M = 194.2054 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.42 mmol, 100 mg) using p-fluorobenzaldehyde (0.50 mmol, 54 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: pentane/Et2O, 9/1 to 7/3) to give 6ad (47 mg, 58%) as a yellow oil. Rf = 0.14 (pentane/Et2O 7/3).

[α]I 20 = + 30 (365 nm, c = 1.05, CH2Cl2). [α]D 20 = + 13 (589 nm, c = 0.75, CH2Cl2); litt : [α]D 25 = + 12 (589 nm, c = 1.00, CHCl3)

(4S,5S)-4-Methyl-5-(p-tolyl)dihydrofuran-2(3H)-one 18e

C12H14O2 M = 190.2420 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using 4-methylaldehyde (0.25 mmol, 30 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: pentane/Et2O, 9/1 to 8/2) to give 6af (12 mg, 31%) as an orange oil. Rf = 0.27 (pentane/Et2O, 9/1, 5% Et3N).

[α]I 20 = + 30 (365 nm, c = 0.35, CH2Cl2). [α]I 20 = + 41 (365 nm, c = 1.45, CH2Cl2). Spectral data were identical to those reported in literature. 87

(4S,5S)-5-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-4-methyldihydrofuran-2(3H)-one 18i

C12H12O4 M = 220.2240 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using piperonal (0.25 mmol, 38 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 9/1 to 8/2) to give 18i (20 mg, 42%) as a colourless oil. Rf = 0.19 (cyclohexane/AcOEt, 8/2).

[α]I 20 = + 94 (365 nm, c = 0.35, CH2Cl2).

(4S,5R)-5-Butyl-4-methyldihydrofuran-2(3H)-one 18j

C9H16O2 M = 156.2250 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using pentanal (0.32 mmol, 34 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: pentane/Et2O, 10/0 to 8/2) to give 18j (13 mg, 40%) as a colourless liquid. Rf = 0.20 (cyclohexane/AcOEt, 8/2).

[α]D 20 = + 50 (589 nm, c = 0.60, CHCl3); litt : [α]D 25 = + 60 (589 nm, c = 0.71, CHCl3) [α]I 20 = + 37 (589 nm, c = 0.33, CH2Cl2). General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using p-nitrobenzaldéhyde (0.32 mmol, 48 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: pentane/Et2O, 5/5 to 0/10) to give 18l (30 mg, 65%) as a yellow oil. Rf = 0.12 (pentane/Et2O 5/5). [α]D 20 = + 15 (589 nm, c = 0.50, CH2Cl2). Spectral data were identical with those reported in the literature. 98

B. Epimerisation of lactone 19

To a solution lactone 19 (45 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) in MeOH (0.25M) was added dropwise a solution of MeONa 1M (475 µL, 0.475 mmol, 2.5 eq.). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction media was quenched with saturated NaCl solution.

The aqueous phase was extracted with 3x4mL Et2O. The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give Nicotlactone B 20 as a yellow oil (31 mg, 69%). Spectral data were identical with those reported in the literature. 98,101 C.

(3S,4S,5S)-5-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3,4-dimethyldihydrofuran-2(3H)-

Reduction of lactone 20 in acetal 21

A solution of aklylated lactone 20 (20 mg, 0.09 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (0.32M), under argon atmosphere, was cold at -78°C. A solution of DIBALH 1M (140 µL, 0.144 mmol, 1.6 eq.) in hexane was added and the mixture was stirred at -78°C for one hour.

Then, methanol (0.1M), trimethyl orthoformate (37 µL, 0.33 mmol, 3.7 eq.) and APTS.H2O

(60 mg, 0.31 mmol, 3.4 eq.) were added. The mixture was stirred at room temperature for 5

hours. The reaction media was cold at 0 °C and saturated NaHCO3 was added. The aqueous phase was extracted with 3x2mL AcOEt. The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1) to give 21 as a yellow oil (15 mg, 67%).

5-((2S,3S,4S)-5-Methoxy-3,4-dimethyltetrahydrofuran-2yl)benzo[d][1,3]dioxole

D. Friedel-Craft reaction on acetal 21

A solution of acetal 21 (14 mg, 0.06 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (0.06M) was cold at -78°C. Then, 1,3-benzodioxole (47 µL, 0.41 mmol, 6.9 eq.) and SnCl4 (90 µL, 0.09 mmol, 1.5 eq.) were added and the mixture was stirred at -78°C for 2 hours. A saturated NH4Cl solution was added and the aqueous phase was extracted with 3x2mL CH2Cl2. The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : pentane/ CH2Cl2 7/3 to 5/5) to give (-)galbacin 22 as a colourless oil (17 mg, 85%).

5,5'-((2S,3S,4S,5S)-3,4-Dimethyltetrahydrofuran-2,5-diyl)bis(benzo[d][1,3]dioxole) (-)galbacin 22

C20H20O5 M = 340.3750 g.mol -1 Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

[α]D 20 Spectral data were identical with those reported in the literature. 102

XI. X-Ray Crystallographic data

A.

Crystal data of 5a

B.

Crystal data of 7a C.

Crystal data of 8

D.

Crystal data of (-)-galbacin 22

Introduction

Le protéasome ou protéasome 26S, est un complexe enzymatique, localisé dans le noyau et le cytoplasme des cellules eucaryotes. 106,107 Sa principale fonction cellulaire est la dégradation des protéines usagées ou défectueuses par la voie ubiquitine-protéasome (Figure 24). Cette voie de dégradation est essentielle aux processus cellulaires comme le cycle cellulaire, la régulation de l'expression des gènes, l'apoptose ou la réponse au stress oxydant.

Un dysfonctionnement de cette voie de dégradation est impliqué dans de nombreuses pathologies comme le cancer, les maladies auto-immunes, les dystrophies musculaires etc.… C'est la raison pour laquelle c'est une cible pour la découverte de nouveaux médicaments. 108 Un schéma simplifié du fonctionnement de la voie ubiquitine-protéasome est présenté Chez les eucaryotes, les protéasomes 26S ont une architecture commune. Ils se composent d'un coeur catalytique 20S recouvert de 2 complexes régulateurs 19S (Figure 24A). Le coeur catalytique, de forme cylindrique, est constitué de 28 sous unités arrangées 7 par 7 sur 4 anneaux adjacents. Les 2 anneaux extérieurs sont notés,  les 2 intérieurs sont notés . Ce sont les anneaux β qui portent les 6 sites actifs (Figure 24B), ayant 3 activités protéolytiques différentes de nature chymotrypsine-like (ChT-L, sous unité β5), trypsine-like (T-L, sous unité β2) et post-acide (PA, sous unité β1). 110 Toutes les sous-unités catalytiques β1, β2 et β5 présentent une thréonine N-terminale dont l'oxygène (Thr1Oγ) agit comme nucléophile lors de l'hydrolyse des liaisons peptidiques.

Un mécanisme détaillé de l'hydrolyse a été proposé par l'équipe de Groll dans une publication de l'année dernière. 111 Lors de la catalyse par la thréonine, il y a assistance par 4 autres acides aminés (Asp17, Arg19, Lys33 et Gly47) dans l'activation de la thréonine et la stabilisation des intermédiaires réactionnels. Le Schéma 73 montre que la Lysine33, stabilisée par l'Arg19 et l'Asp17, est responsable de l'activation du groupe hydroxyle de la Thréonine1, qui attaque le carbonyle de la liaison peptidique pour former le premier intermédiaire tétrahédrique stabilisé par la Glycine47. Cet oxyanion permet de cliver la liaison peptidique pour former un acyle enzyme et la libération du résidu aminé. La formation de l'intermédiaire tétrahédrique 2, aussi stabilisé par la Glycine47, est effectuée par l'assistance d'une molécule d'eau. Finalement, l'oxyanion résultant est responsable de la libération du résidu acide et de la régénération du site actif, disponible pour une nouvelle réaction enzymatique.

Schéma 73 : Mécanisme d'hydrolyse d'une protéine par le protéasome

Les sous unités catalytiques du protéasome constitutif, que l'on note 1c, 2c et 5c sont remplacées par des sous unités différentes 1i, 2i et 5i dans l'immunoprotéasome.

Elles se différencient toutes par la nature des sous-sites de reconnaissance du substrat protéique (Figure 25). En particulier, la nature de l'aminoacide 45 localisé au fond de la poche S1 (Arg pour 1c, Gly pour 2c et Met pour 5c) oriente la spécificité de chaque sous unité catalytique, ce qui induit généralement des spécificités de types PA pour 1c, T-L pour 2c et ChT-L pour 5c. La recherche de nouveaux inhibiteurs du protéasome est très active car 3 puissants inhibiteurs de type peptidique sont actuellement utilisés dans le traitement de cancers (Figure 26). 108,[112][113][114] Les peptides ont souvent des propriétés pharmacocinétiques médiocres. 115 C'est pourquoi, on leur préfère des petites molécules organiques, de masse molaire inférieure à 500 g/mol. 116 Or les inhibiteurs non-peptidiques du protéasome sont moins développés que les peptidiques.

Comme nos cycles à 7 possèdent une structure originale 51 et qu'il est possible de cribler l'activité inhibitrice du protéasome au laboratoire (Equipe COrInt, groupe du professeur Joëlle Vidal), nous avons testé l'ènecarbamate cyclique 5a (Figure 27). Il a révélé une inhibition intéressante du protéasome constitutif 20S humain. Cette première touche nous a conduit à étudier les relations structure activité de cette molécule.

I. Le protéasome et ses inhibiteurs

Parmi tous les inhibiteurs connus, à ce jour, on trouve majoritairement 5 grandes familles de peptides : les aldéhydes (MG132), les boronates (ixazomib, Figure 26), les vinyl sulfone (NLVS), les époxycétones (Epoxomicin), la lactacystin et ses dérivés ou des peptides cycliques comme le TMC-95A (Figure 28). 108,[112][113][114] Initialement employés comme sonde in vitro pour investiguer l'activité catalytique du protéasome comme le MG132, les inhibiteurs utilisés se sont révélés être efficaces pour engendrer l'apoptose de lignées cellulaires leucémiques, ce qui a conduit à la mise sur le marché de 3 médicaments anticancéreux (Figure 26). Puis, il s'est avéré que ces inhibiteurs peuvent constituer de potentiels médicaments, pour traiter de nombreuses maladies telles que la tuberculose, la dystrophie musculaire ou encore des troubles immunologiques, neurologiques, inflammatoires et métaboliques. 108,117,118 Le peptide cyclique TMC-95, quant à lui, inhibe le protéasome de manière noncovalente, c'est-à-dire sans créer de liaison chimique avec les sites actifs. Le réseau de liaisons hydrogène que développe le TMC-95 avec les sous-sites S1, S3, S4 et S5 du protéasome de levure a également été caractérisé par diffraction des RX. 121 Avant 2010, la très grande majorité des inhibiteurs du protéasome connus étaient de nature peptidique. 113 Seuls quelques inhibiteurs naturels non-peptidiques avaient été identifiés, comme le salinosporamide (marizomib) ayant fait l'objet d'essais cliniques pour traiter le myélome multiple, des polyphénols extraits du thé (épigallocatechin-3-gallate, EGCG), ou des terpénoides (celastrol) (Figure 30). 113 Certaines familles de molécules inhibent le protéasome en créant une liaison covalente de manière réversible 133-135 ou de manière irréversible comme les imidazolines 136,137 (IC50 = 0,13 µM, activité ChT-L du protéasome 20S constitutif humain) (Figure 34). 229 M) (Figure 35). La structure RX du complexe avec le protéasome de levure montre une occupation des sous-sites S1 et S3 (Figure 25). Nous avons également étudié l'influence du temps d'incubation de l'inhibiteur avec l'enzyme avant de déclencher la réaction enzymatique en introduisant le substrat (Figure 43).

Sur les deux lots de 5a étudiés, il n'y pas d'influence notable du temps d'incubation sur l'inhibition, ce qui indique qu'il n'y pas inhibition irréversible lente.

Influence de la densité électronique du groupement aryle R1 sur l'inhibition

Nous avons donc appliqué la méthode développée et optimisée au laboratoire pour la synthèse d'ènecarbamates cycliques à 7 chaînons détaillée dans le chapitre 1 (Figure 45). Par la suite, nous avons décidé de tester l'inhibition de cycles à 7 chaînons substitués par un hétérocycle, présent dans de nombreuses molécules biologiquement actives.

Influence de divers hétérocycliques en R 1 sur l'inhibition

Notre choix s'est porté sur 3 hétérocycles différents à savoir la pyridine, le thiazole et l'indole, dont l'atome d'azote a été préalablement protégé par un groupement Boc.

La Figure 47 représente l'approche utilisée pour synthétiser les 3 ènecarbamates cycliques portant un hétérocycle.

Schéma 77 : Etats de transition de la réaction d'allylboration avec la pyridine expliquant le ratio diastéréomérique

En effet, même si l'état de transition 1, où le groupement pyridine se place en position équatoriale, afin de limiter la gêne stérique, est favorisé on constate que la chélation de l'atome de bore par l'azote rend l'état de transition 2 possible ce qui pourrait générer minoritairement le diastéréoisomère syn.

Les résultats biologiques obtenus pour ces 3 différents cycles à 7 chaînons sont regroupés dans le Tableau IV. Nous avons continué notre étude en évaluant l'importance de la stéréochimie ainsi que la longueur de la chaine présente en C6.

C. Influence de la stéréochimie et du groupe R 3 en position C6 des ènecarbamates cycliques sur l'inhibition

Outre l'étude de l'influence de la substitution en C6 de nos cycles, nous avons également voulu évaluer l'importance de la stéréochimie sur l'inhibition du protéasome. En effet, en chimie médicinale, dès lors qu'une molécule possède un ou plusieurs centres asymétriques, il est nécessaire de tester les autres stéréoisomères qui peuvent avoir un impact positif, neutre voire même négatif. 152 Nous pouvons, par exemple, citer le cas très connu de la thalidomide (Figure 49) qui sous sa forme lévogyre possède des propriétés sédatives et hypnotiques alors que sa forme dextrogyre cause des malformations congénitales. 153 Ainsi, afin de tester l'importance de la stéréochimie et de la substitution en C6, nous avons tout d'abord préparé les cycles à 7 chaînons selon la méthode optimisée mais cette fois-ci en utilisant des carbamates allyliques diversement substitués, optiquement actifs ou racémique (Figure 50).

D. Influence de la fonction du cycle à 7 chaînons sur l'inhibition

En utilisant différents électrophiles (aldéhydes ou nitrosos), plusieurs cycles à 7 chaînons ont pu être synthétisés (voir Chapitre 1). L'ènecarbamate à 7 chaînons possédant un atome de brome 5a possède la meilleure activité, il sera donc comparé à son analogue avec la fonction ènurée 7a afin d'évaluer l'importance du squelette sur l'inhibition du protéasome humain (Figure 52). Pour terminer cette étude, nous avons voulu tester différents produits de transformation du cycle 5a obtenus en conditions acides ou basiques.

Entrée

E. Influence des produits de transformation sur l'inhibition

La fonction carbamate ayant montré une certaine réactivité en conditions acides 51 Nous constatons avec ces expériences que les conditions réactionnelles utilisées pour générer les aldéhydes in situ n'impactent pas les résultats obtenus. En effet, l'aldéhyde issu de 5a en solution (entrée 1) et la forme isolée 24 comportent les mêmes propriétés inhibitrices Parmi tous les composés testés, aucun ne s'avère inhiber le protéasome constitutif. Afin de comprendre ce phénomène, il sera nécessaire de mener des études plus approfondies.

F. Criblage de certains ènecarbamates cycliques sur l'immunoprotéasome

Après avoir choisi dix cycles à 7 chaînons ou produits de transformation, représentatifs de la bibliothèque de molécules réalisées, nous les avons criblés sur l'immunoprotéasome en espérant obtenir une sélectivité.

La Figure 57 regroupe les molécules testées ainsi que les résultats obtenus.

Entrée Composé % inhibition de l'immunoprotéasome humain a

ChT-L (%) T-L PA

1 5a 3

Experimental Part

I.

General information

Tetrahydrofuran (THF) was distilled over sodium/benzophenone, dichloromethane (DCM) was distilled over P2O5. Amines were distilled over potassium hydroxide.

Trifluoroacetic anhydride was distilled over P2O5. Alcohols were distilled over calcium hydride (CaH2).

All aldehydes were washed before use with a saturated aqueous solution of NaHCO3.

The organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuum.

NMR spectra were recorded on Bruker apparatus at 300, 400 or 500 MHz for 1 H and 75, 101

or 126 MHz for 13 C. Chemical shifts of 1 H and 13 C NMR were referenced to Me4Si as internal reference. Data are represented as follows: chemical shift (ppm), multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad), coupling constant J (Hz) and integration.

All high-resolution mass spectra (HRMS) were recorded on a Bruker Micro-Tof-Q II or on a Waters Q-Tof 2 at the CRMPO (Centre Régional de Mesures de Physiques de l'Ouest -Rennes-France) using positive ion electrospray.

Purifications on silica gel were carried out on Acros silica gel 0.006-0.200 mm, 60 A.

Analytical thin layer chromatography was performed on Merck Silica gel 60 F254 plates.

X-ray crystallographic data were collected on an APEXII crystal diffractometer.

The optical rotations were measured on a Perkin Elmer Model 341 polarimeter (sodium D-line: 589nm or mercury I-line: 365 nm).

Melting points were measured on a melting point apparatus Stuart SMP10.

All analytical high-performance liquid chromatography (HPLC) were performed on a Shimadzu Prominence equipped with diode array UV detectors, using Chiralpak IA and IC columns.

(6S,7S)-7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5g

C14H17NO4 M = 263.2930 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and 3,4-dimethoxybenzaldehyde (0.25 mmol, 42 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3 to 6/4) to give 5g (10 mg, 18%) as a white solid. Rf = 0.16 (cyclohexane/EtOAc, 6/4).

[α]I 20 = -156 (365 nm, c = 0.40, CH2Cl2).

m.p. = 150 -153 °C. General procedure starting from (S)-4a (0.17 mmol, 42 mg) and p-chlorobenzaldehyde (0.20 mmol, 28 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5h (26 mg, 64%) as a beige solid. Rf = 0.16 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

[α]I 20 = -13 (365 nm, c = 0.30, CH2Cl2).

m.p. = 143 -145 °C.

(6S,7S)-7-(4-Iodophenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5j

C12H12INO2 M = 329.1337 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.20 mmol, 47 mg) and p-iodobenzaldehyde (0.24 mmol, 56 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5j (51 mg, 79%) as a yellow solid. Rf = 0.24 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

[α]I 20 = -141 (365 nm, c = 2.00, CH2Cl2). m.p. = 175 -177 °C.

(6S,7S)-7-(3-Bromophenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5k

C12H12BrNO2 M = 282.1370 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.20 mmol, 47 mg) and m-bromobenzaldehyde (0.24 mmol, 56 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5k (28 mg, 49%) as a yellow solid. Rf = 0.13 (cyclohexane/EtOAc, 8:2).

[α]I 20 = -124 (365 nm, c = 1.00, CH2Cl2).

m.p. = 95 -98 °C

(6S,7S)-7-(4-Bromophenyl)-6-pentyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one

5p 51 C16H20BrNO2 M = 338.2450 g.mol -1
To a solution of boronate 4 (0.17 mmol, 1 eq.) in dry dichloromethane (0.10M), under argon atmosphere were added trifluoroacetic anhydride (0.51 mmol, 3 eq.) and triethylamine (0.77 mmol, 4.5 eq.). The solution was stirred at 0 °C for an hour then aldehyde (0.20 mmol, 1.2 eq.) was added. The resulting solution was stirred at 25 °C for 16 hours and then triethanolamine (0.19 mmol, 1.1 eq) was added and the mixture was stirred at 25 °C for 2 more hours. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2.

The collected organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo.

The crude product product was purified by silica gel chromatography.

(6S,7S)-6-Methyl-7-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5f

C18H24BNO4 M = 329.2030 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.17 mmol, 41 mg) and ρpinacolboranatobenzaldehyde (0.20 mmol, 47 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5f (16 mg, 30%) as a white solid. Rf = 0.17 (cyclohexane/EtOAc, 6:4).

[α]I 20 = -90 (365 nm, c = 0.65, CH2Cl2). m.p. = 183 -186 °C.

7-(4-Bromophenyl)-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5r

C11H10BrNO2 M = 268.1100 g.mol -1 General procedure starting from 4b (51 mg, 0.23 mmol) and p-bromobenzaldehyde (63 mg, 0.34 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2 to 7/3) to give 5r as a white solid (17 mg, 27%).

Rf

, 1H), 5.58 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H),

Hz, 1H).

13 C NMR (101 MHz, acetone-d6, δ ppm) 155.7, 139.9, 131.

HRMS (ESI)

m/z calcd. for C11H10 79 BrNO2Na [M+ Na] + 289.9787; found 289.9785.

C. N-Alkylation of 5a

To a solution of 5a (0.181 mmol, 51mg, 1.0eq) in dry dimethylformamide (430 L), under argon atmosphere, was added iodomethane (2.896 mmol, 180 L, 16eq) and silver oxide (0.724 mmol, 168 mg, 4.0eq). The solution was stirred at room temperature during 15 hours in the dark. The medium was filtered on celite, and diluted with Et2O and water. The two phases were separated and the organic layer was washed with water several times, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under vacuo. The crude product was filtered through a silica pad (eluent: cyclohexane/AcOEt 70/30) to give 23a as a colourless oil (53.5 mg, quant.).

(6S,7S)-7-(4-Bromophenyl)-3,6-dimethyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)one 23a

C13H14BrNO2 M = 296.1640 g.mol -1 Rf = 0.42 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 70/30).

[α] 20 I = -167 (365 nm, c = 0.03, MeOH).

HRMS (ESI)

m/z calcd. for C13H14NO2 79 BrNa [M+Na] + 318.0106; found 318.0105.

D. Protection of 5a with Boc group

To a solution of 5a (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) in dry dichloromethane (0.3M), under argon atmosphere, was added triethylamine (37 µL, 0.27 mmol, 1.5 eq), DMAP (5 mol%) and ditert-butyl dicarbonate (61 µL, 0.27 mmol, 1.5 eq) .The solution was stirred at room temperature during 16 hours. A saturated solution of sodium chloride was added to the medium. Two phases were separated and 3 extractions with CH2Cl2 were realized on the aqueous phase. The organic phases were combined, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 23b (67 mg, 99%) as a white solid.

Tert-butyl (6S,7S)-7-(4-bromophenyl)-6-methyl-2-oxo-6,7-dihydro-1,3oxazepine-3(2H)-carboxylat 23b

C17H20BrNO4 M = 382.2540 g.mol -1 Rf = 0.70 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

[α]I 20 = -222 (365 nm, c = 1.45, CH2Cl2).

m.p. = 134 -137 °C. (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H),

E. Protection of 5a with benzoyl group

To a solution of 5a (14 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) in dry dichloromethane (0.3M), under argon atmosphere, was added triethylamine (13 µL, 0.09 mmol, 1.5 eq), DMAP (5 mol %) and anhydride (17 µL, 0.09 mmol, 1.5 eq). The solution was stirred at room temperature during 36 hours. A saturated solution of sodium chloride was added to the medium. Two phases were separated and 3 extractions were realized on the aqueous phase. The organic phases were combined, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/AcOEt, 9.5/0.5 to 9/1) to give 23c (10 mg, 42%) as a white solid.

(6S,7S)-3-Benzoyl-7-(4-bromophenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 23c

C19H16BrNO3 M = 386.2392 g.mol -1 Rf = 0.24 (cyclohexane/EtOAc, 9/1).

[α]I 20 = -146 (365 nm, c = 0.35, CH2Cl2).

m.p. = 125 -127 °C.

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.73 -7.67 (m, 4H),

F. Hydrolysis of 5a

Under acidic conditions

To a solution of 5a (0.11 mmol, 30 mg, 1.0 eq.) in tetrahydrofuran (0.18M) was added a solution of 1M HCl in tetrahydrofuran (0.21 mmol, 0.23 mL, 2 eq.). The solution was stirred at r.t. during 48 hours and diluted with AcOEt and a saturated aqueous solution of NaHCO3.

The two phases was separated and the organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/EtOAc 8/2 to 7/3) to give 24 as a colourless oil (8 mg, 35%).

(1S,2S)-1-(4-Bromophenyl)-2-methyl-4-oxobutyl carbamate 24

C12H14BrNO3 M = 300.1520 g/mol Rf = 0.38 (cyclohexane/EtOAc, 1/1). Spectral data were identical to those in literature. 51

Under basic conditions

To a solution of enecarbamate 23b (20 mg, 0.06 mmol, 1 eq) in MeOH (0.11M) was added CsCO3 (4 mg, 0.012 mmol, 20 mol%) and stirred at r.t. for the required time. Then, water and CH2Cl2 were added. The aqueous phase was extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by flash chromatography.

III. Crystal data of 23c

Préparation d'α-amino allylsilanes

Compte tenu de tous ces atouts, cette réaction a largement été utilisée en synthèse multi-étapes ce qui a nécessité la mise au point de méthodes efficaces pour la synthèse de ces réactifs. 164 Même si de nombreuses méthodes ont été développées pour la préparation des allylsilanes α-substitués énantioenrichis, peu de chose ont été faite concernant les dérivés azotés ainsi que vis-à-vis de leurs réactivités.

Néanmoins, nous pouvons citer l'approche développée par Sieburth et coll.

Schéma 98 : Préparation des carbamates vinylsilanes à partir des alcools correspondants

Les composés ainsi obtenus ont été engagé dans la suite de notre synthèse incluant comme étape clé le réarrangement sigmatropique [3,3] Nous avons donc testé ces deux conditions sur notre substrat modèle. Après piégeage de l'isocyanate formé avec de la benzylamine durant 4 h à température ambiante, l'urée a pu être isolée par chromatographie sur gel de silice (Figure 60). excès diastéréomériques ou énantiomériques ce qui montre une nouvelle fois l'excellent transfert de chiralité lors de ce processus. A. Réactivité de la double liaison. Pour pallier à ce problème, il serait également envisageable de s'inspirer des travaux de Nguyen, 175 qui a encapsulé un substrat possédant deux oléfines distantes ce qui leur a permis de se rapprocher et de pouvoir réagir entre elles (Figure 68).

Conditions

C. Les alcools comme nucléophiles

Conclusion

En conclusion de ce chapitre, nous avons, grâce à l'utilisation du réarrangement sigmatropique [3,3] d'allyl cyanates silylés, décrit l'accès, de façon stéréocontrôlée, à des amino allylsilanes substitués en α par des fonctions carbamato et uréido (Schéma 123).

I. General information

Tetrahydrofuran (THF) was distilled over sodium/benzophenone, dichloromethane (DCM) was distilled over P2O5. Amines were distilled over potassium hydroxide.

Trifluoroacetic anhydride was distilled over P2O5. Alcohols were distilled over calcium hydride (CaH2).

NMR spectra were recorded on Bruker apparatus at 300, 400 or 500 MHz for 1H and Melting points were measured on a melting point apparatus Stuart SMP10.

All analytical high-performance liquid chromatography (HPLC) were performed on a Shimadzu Prominence equipped with diode array UV detectors, using Chiralpak IA and IC columns.

General procedure starting from (R)-28 (19.7 mmol, 2.8 g, 1 eq.). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2) to give (R)-29 as colourless oil (2.49 g, 88%).

[α] 20 D = -7 (c= 1.03, CH2Cl2).

B.

General procedure for the synthesis of vinylsilanes (S)-34 and (R)-

35 171
General procedure : A mixture of PtCl2 (0.074 mmol, 1 mol%) and XPhos (0.148 mmol, 2 mol%) in anhydrous THF (0.5 mL) was heated at 50°C for 30 minutes until a yellow mixture was obtained. The corresponding propargyl alcohol (7.14 mmol, 1 eq.) was added followed by the slow addition of dimethylphenylsilane (10.71 mmol, 1.5 eq.). A strong emission of hydrogen was observed. The reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours then the THF was removed under vacuo. Water (3 mL) was added and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 x 5 mL). The combined organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo.

A solution of the crude product product (3.52 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (0.05 M) was stirred at room temperature. A solution of 1M TBAF in THF (4.23 mmol, 1.2 eq.) was added.

The reaction mixture was left at r.t. for an hour then THF was removed under vacuo. Water (20 mL) was added and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL). The combined organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using Cyclohexane/AcOEt as eluent.

(S,E)-4-(Dimethyl(phenyl)silyl)but-3-en-2-ol (S)-34

C12H18OSi M = 206.3600 g.mol - III. General procedure for the synthesis of α-substituted allylsilanes

In an oven dried 10 mL round-bottomed flask, under argon atmosphere, carbamate (0.32 mmol, 1 eq.) and triphenylphosphine (0.80 mmol, 2.5 eq.) were stirred in anhydrous dichloromethane (0.16 M). Triethylamine (0.64 mmol, 2 eq.) was added and the reaction mixture was cooled at 0°C. A solution of tetrabromomethane (0.90 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (0.90 M) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours and the desired nucleophile (0.48 mmol, 1.5 eq.) was added. In case of a hydrochloride nucleophile, triethylamine (0.64 mmol, 2 eq.) were added. In case of an alcohol as nucleophile, DMAP (5 mol%) was added in catalytic amount. The reaction mixture was stirred at r.t. during 4 hours.

Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The collected organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography

(R,E)-1-Benzyl-3-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)urea 36a

C15H24N2OSi M = 276.4550 g.mol -1 General procedure starting from (S)-30 (

(S,E)-1,1-Diethyl-3-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)urea 36e

C12H26N2OSi M = 242.4380 g.mol -1 General procedure starting from (R)-30 (

Methyl (R,E)-((1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamoyl)glycinate 36g

C11H22N2O3Si M = 258.3930 g.mol -1

General procedure starting from (S)-30 (50 mg, 0.27 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3 to 5/5) to give 36g as an orange oil (67 mg, 96%).

1-((1R,2S)-2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-3-((S,E)-1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)urea 36i

C17H26N2O2Si M = 318.4920 g.mol -1 General procedure starting from (R)-30 (63 mg, 0.34 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 6/4 to 5/5) to give 36i as a yellow solid (87 mg, 80%). Rf = 0.13 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

m.p = 63 -64°C.

[α] 20 D = -47.1 (c= 3.48, CH2Cl2).

The diastereomeric excess was determined by 13 C, de > 95%.

Methyl (R,E)-((1-(dimethyl(phenyl)silyl)but-2-en-1-yl)carbamoyl)glycinate 36j

C16H24N2O3Si M = 320.4640 g.mol -

(S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropyl((S,E)-1-(trimethylsilyl)but-2-en-1 yl)carbamate 37c

C22H36N2O4Si M = 420.6250 g.mol -1

General procedure starting from (R)-30 (63 mg, 0.34 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2) to give 37c as a white solid (83 mg, 58%). Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 95/5).

m.p = 125 -126°C.

[α] 20 D = -17.3 (c= 1.30, CH2Cl2).

The diastereomeric excess was determined by 13 C, de > 95%.

Methyl (S,E)-(1-(dimethyl(phenyl)silyl)oct-2-en-1-yl)carbamate 37g

C18H29NO2Si M = 319.5200 g.mol -1

IV. Hydrogenation of ureas 36b and 36j

In a reaction flask, urea (0.141 mmol, 1 eq.) and catalyst (0.014 mmol, 10% w/w) were dissolved in AcOEt (0.25 M). Air was replaced by hydrogen via vacuum (procedure repeated twice to make sure there is no trace of air left). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered through a pad of celite, rinsed with AcOEt and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography.

V. Hydrogenation of carbamate 37f

In a reaction flask, carbamate 37f (0.263 mmol, 1 eq.) and Pd/C (0.026 mmol, 10% w/w) were dissolved in AcOEt (0.25 M). Air was replaced by hydrogen via vacuum (procedure repeated twice to make sure there is no trace of air left). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was filtered through a pad of celite, rinsed with AcOEt and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 45 as a colourless oil (63 mg, 90%).

Methyl (R)-(1-(dimethyl(phenyl)silyl)butyl)carbamate 45

C14H23NO2Si M = 265.4220 g.mol -1 Rf = 0.22 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

[α] 20 D = -2.3 (c= 1.90, CH2Cl2).

Introduction

Dans la littérature, la séquence réactionnelle déshydratation/réarrangement sigmatropique [3,3] a été employée sur de nombreux carbamates dont notamment les composés substitués en  par un groupement alkyle présentant une fonction allyle terminale. 5 Le processus se déroule normalement pour conduire aux intermédiaires attendus qui, après piégeage de la fonction isocyanate par un nucléophile, peuvent permettre la formation de différents scaffolds, tels que des 1,2-amino alcools 18 Ce type de réarrangement est décrit dans des conditions basiques, en chauffant (75 °C) 185 et en employant, la plupart du temps, des complexes de métaux (type Pd ou Hg) comme catalyseurs (Schéma 130). 3,186,187 En revanche, aucune réaction sans présence de métaux n'a été décrite dans la littérature.

B. En utilisant des isocyanates activés

Afin de confirmer l'importance de la nature électronique de l'isocyanate utilisé, l'alcool allylique 48a a été traité par des isocyanates activés par des groupements fonctionnels électro-attracteurs, tels que le tosyle ou le benzoyle, comme l'évoque Barrett 190 (Figure 77).

Ces différents isocyanates réagissent à température ambiante avec l'alcool allylique 48a sans ajout de base. On peut supposer que le carbamate ramifié intermédiaire 61a en C1, généré par réaction de l'alcool diénique 48a sur le tosyl isocyanate, subit spontanément un premier oxoréarrangement [3,3] pour conduire à un autre carbamate 62a, en position C3. Ce dernier est alors sujet à un second oxo-réarrangement [3,3]

Entrée

Experimental Part

To the crude product was added a solution of K2CO3 (1.03 g, 7.44 mmol, 4 eq.) in a mixture MeOH/H2O (7.1/1.8 mL). The solution was stirred at r.t. for 15 h and then extracted three times with AcOEt. The organic layer was washed twice with brine and dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by recrystallisation with i-Pr2O to afford 49a as a white solid (282 mg, 73%).

III. Synthesis of allylic carbamates from 48a

Conditions A (for PhNCO and iPrNCO) : to a solution of allylic alcohol 48a (0.70 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (0.35M) were added the desired isocyanate (1.05 mmol, 1.5 eq), Et3N (1.05 mmol, 1.5 eq) and DMAP (0.04 mmol, 5 mol%). The reaction was stirred at reflux for 16 hours. Dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by silica gel chromatography.

Conditions B (for TsNCO and PhCONCO) : to a solution of allylic alcohol 48a (0.70 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (0.70M) was added the desired isocyanate (0.84 mmol, 1.2 eq).

The reaction was stirred at room temperature for 15 or 30 min. Dichloromethane was evaporated and the crude product was purified by silica gel chromatography. IV. Synthesis of allylamine derivatives from carbamate 49a

1-(4-Methoxyphenyl

General procedure : to a solution of carbamate 49a (0.25 mmol, 1 eq.) in dry dichloromethane (0.13M) cooled at 0 °C under argon atmosphere was added TFAA (0.75 mmol, 3 eq.) and triethylamine (1.13 mmol, 4.5 eq.). The reaction mixture was stirred at 0°C

for 1 hour and then the desired nucleophile (0.38 mmol, 1.5 eq.) and Ti(Ot-Bu)4 (0.025 mmol, 10 mol%) if necessary were added at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 25°C during the required time. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The collected organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography. General procedure using 49a (50 mg, 0.24 mmol) and N-benzyl allylamine (56 µL, 0.36 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/ AcOEt 9/1 to 7/3) to give 58 as a colourless oil (40 mg, 50%). Rf = 0.54 (cyclohexane/EtOAc, 7/3). General procedure using hexadienal (1.05 g, 10.9 mmol) and 3M solution of phenylmagnesium bromide (5.8 mL, 17.4 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/ AcOEt 9/1 to 7/3) to give 60a as a colourless oil Spectral data were identical to those reported in the literature. 192 C.

Synthesis of diene 63 and 65

To a solution of diene 60 (0.17 mmol, 1 eq) in CH2Cl2 (0.30M) was added the desired isocyanate (0.17 mmol, 1 eq). The reaction mixture was stirred at r. VII. Oxo-rearrangement with TMS-allyl alcohol 68 and BMIDA allyl alcohol 71

A.

Preparation of allyl alcohols with TMS group 68

BuLi (1.6M in hexane, 15.4 mL, 54.7 mmol) was added dropwise to a solution of alcohol 1phenylprop-2-yn-1-ol 66 (1.0 mL, 8.22 mmol, 1 eq) in THF (7.0 mL) cooled at 0°C. TMSCl (4.2 mL, 32.9 mmol, 4 eq) was added and the solution was stirred at r.t. for 1h. Brine (5 mL) was added and the product was extracted with EtOAc (35 mL). The combined organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in THF (5 mL) and 1M HCl (1 mL) was added. The solution was stirred at r.t.

for 1h. The solution was cooled to 0°C and a saturated aqueous solution of NaHCO3 (3 mL) was added. The product was extracted with EtOAc (35 mL). The combined organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc/cyclohexane, 2:98 to 12:88) to afford alcohol 67 (659 mg, 39%) as a yellow oil. Spectral data were identical with those reported in the literature. 203 BH3•DMS (0.80 mL, 8.30 mmol, 1 eq) was added dropwise to a solution of distilled (α)pinene (2.2 mL, 16.6 mmol, 2 eq) in THF (2.7 mL) cooled at 0°C. The solution was stirred at r.t. for 6h. After cooling to 0°C, alkyne 69 (1.70 g, 8.30 mmol, 1 eq) was added dropwise. The solution was then stirred at r.t. for 18h. After cooling to 0°C, freshly distilled CH3CHO (4.6 mL, 83.0 mmol, 10 eq) was added. The flask was then sealed and the solution was stirred at rt for 6.5h. The solution was then reduced under vacuum. The crude product product was dissolved in toluene (12 mL) and DMSO (1.9 mL). MIDA (1.10 g, 7.47 mmol, 0.9 eq) was added and the solution was refluxed for 16h. The solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (acetone/EtOAc, 1:5 to 1:3) to afford alcohol 71 (636 mg, 27%) as a white solid.

1-Phenyl-3-(trimethylsilyl)prop-2-yn-1-ol 67

C. Iodination of N-methyl allylamine 80

To a solution of allylamine 80 (24 mg, 0.05 mmol, 1 eq) in THF (0.10 M) was added a solution of NaOH 3N (51 µL, 0.15 mmol, 3 eq). The mixture was stirred at r.t. for 5 min.

Then, a solution of I2 (26 mg, 0.10 mmol, 2 eq) in THF (0.20 M) was added and the mixture was a stirred at r.t. for 10 min. A saturated solution of Na2S2O3 and Et2O were added. The aqueous phase was extracted three times with Et2O. The combined organic layers were washed with NaCl, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was used without further purification to afford the desired product 81 (36 mg, 70% in crude product by 1 H NMR) as orange oil.

(E)-N-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-iodoallyl)-N

X. X-Ray Crystallographic data

A.

Crystal data of 78b

  Ce travail a été réalisé à l'Université de Rennes 1 au sein du groupe « Chimie Organique et Interfaces » (COrInt) de l'UMR CNRS 6226, sous la direction du Dr François Carreaux. Tout d'abord, je tiens à adresser mes remerciements aux Drs François Carreaux et Betrand Carboni pour m'avoir accueilli au sein du laboratoire et de m'avoir confié ce sujet de thèse. Leur encadrement et aide durant la rédaction m'ont permis de mener à bien ce projet et ainsi de rendre un manuscrit de qualité. Ces trois dernières années ont été très enrichissantes tant sur le plan scientifique qu'humain et même si cela a été difficile par moment j'ai pu progresser et me dépasser grâce à vos conseils et remarques. Je tiens également à remercier la région Bretagne et Villapharma Research qui ont financé mes trois années de recherche et sans qui tous ces résultats n'auraient pas pu être obtenus. Je remercie tout particulièrement le Dr José Manuel Villalgordo, PDG de la societé pharmaceutique espagnole Villapharma Research qui a fait le déplacement jusqu'à Rennes pour une réunion scientifique concernant mes travaux. J'adresse aussi mes remerciements au Pr Joëlle Vidal avec qui j'ai pu me familiariser aux tests enzymatiques et qui m'a beaucoup appris sur le protéasome. Je voudrais aussi remercier Thierry Roisnel du service de diffraction des RX que j'ai beaucoup solicité pour analyser mes « cristaux » et autres objets étranges, Philippe Jéhan du service de spectrométrie de masse du CRMPO qui a effectué mes analyses en urgence et Clément Orione du service de RMN du CRMPO qui était toujours disponible pour répondre à mes questions. Je voudrais remercier le Pr Réné Grée et son équipe a qui j'ai très souvent emprunté des produits et Mme Sylvie Dumast qui m'a beaucoup aidé dans la gestion de mon accident de travail. Je souhaite remercier les membres de mon jury, le Dr Isabelle McCort, chargée de recherche CNRS à l'Université de Paris Descartes, le Professeur Jean-luc Renaud à l'Université de Caen et le Professeur Joëlle Vidal à l'Université de Rennes 1, pour avoir accepté de constituer mon jury et d'évaluer mon travail.

Schéma 14 :

 14 Mise en évidence d'un nouveau réarrangement sigmatropique, à partir d'alcools homoallyliques portants un noyau aromatiqueChapitre 1 :

Schéma 17 :

 17 Deux états de transition possibles, en fonction de la disposition du groupement R de l'aldéhyde et d'un allylborane E

Schéma 20 : 40 Schéma 21 :

 204021 Utilisation de la réaction d'allylboration pour la synthèse de produits naturels Les allylboronates α-hétérosubstitués sont également de très bons outils en synthèse organique, pour accéder aux alcools homoallyliques possédant un hétéroatome sur la double liaison. Le contrôle diastéréomérique (configuration relative des stéréocentres formés) suit la même règle que précédemment (allylboronate E → adduit anti majoritaire). En revanche, la stéréochimie de la double liaison formée est, elle, gouvernée par la position du groupement en α du bore dans l'état de transition (atome de chlore dans notre exemple) (Schéma 21). De façon générale, le transfert de chiralité est complet, à partir d'un dérivé -chloré énantiomériquement enrichi. Transfert de chiralité par réaction d'allylboration, à partir d'un dérivé (R)-α-chloro allylboronate

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Représentation du Bortezomib, principe actif du Velcade ®

Schéma 23 :

 23 Réarrangement sigmatropique [3,3] d'Overman à partir d'un allyltrichloroacétamidate, possédant une copule chirale Une méthodologie a été développée, au laboratoire, pour la synthèse d'α-amino allyltrifluoroborates, basée sur une réaction d'amination allylique, catalysée à l'iridium.

Schéma 29 :Schéma 30 :

 2930 Déshydratation du carbamate borylé et réarrangement sigmatropique [3,3] de l'allyl cyanate obtenu Cet allyl cyanate intermédiaire (R-OCN) non isolé, résulte d'une déshydratation du carbamate (R-OCONH2) de départ, via l'utilisation des conditions d'Ichikawa 9 : PPh3, CBr4 et NEt3. Un mécanisme probable serait le suivant : la triphénylphosphine est activée par le CBr4 pour former la paire d'ion représentée dans le Schéma 30A. 52 Après déprotonation du carbamate par l'anion CBr3, l'ion alkoxy généré attaque le groupement phosphonium, pour conduire à un oxyphosphonium intermédiaire. Ce dernier se transforme en libérant de l'oxyde de triphénylphosphine et finalement la triéthylamine déprotone l'ion intermédiaire pour conduire au cyanate (Schéma 30B). Mécanisme de déshydratation d'un carbamate en cyanate, en utilisant PPh3, CBr4 et Et3N Il a été montré au laboratoire que ce dernier réagissait, à température ambiante, avec le 4-bromobenzaldéhyde, dans une réaction d'allylboration. A ce stade, il a été supposé que l'addition devait conduire majoritairement à l'adduit anti, d'après les règles précédemment établies. De plus, on devait s'attendre à obtenir l'isomère Z majoritaire, substitué par la fonction isocyanate, intermédiaire favorable pour subir une réaction d'addition intramoléculaire. Ceci s'est vérifié par la suite car l'utilisation d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sur le brut réactionnel, a permis, en hydrolysant la liaison oxygènebore, de générer une fonction alcool suffisamment nucléophile pour venir s'additionner sur la fonction isocyanate, à température ambiante, conduisant à la formation d'un ènecarbamate cyclique à 7 chaînons. Seul un diastéréomère est observé, dans le brut réactionnel, par RMN 1 H. Le composé est isolé, avec un rendement global de 54 %, à partir du carbamate allylique borylé et un excès énantiomérique maintenu. La configuration absolue des centres stéréogènes a été confirmée, par diffraction des rayons X (Schéma 31). Schéma 31 : Synthèse et structure RX d'un ènecarbamate cyclique à 7 chaînons, par la séquence allylboration/cyclisation intramoléculaire Grâce à ce procédé, quelques exemples de composés cycliques ont pu être synthétisés. 51 Lors d'un test biologique préliminaire, il a été mis en évidence que certains composés pouvaient être reconnus par des protéines présentes dans le protéasome. Il nous est apparu important d'augmenter, significativement, notre libraire de molécules cycliques. Pour ce faire, nous avons cherché à améliorer notre procédé, en terme de rendement et de simplification de purification.

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Représentation des trois autres carbamates énantioenrichis et leurs rendements globaux

Schéma 42 : 62 Schéma 43 :

 426243 en utilisant comme réactif d'allylboration, le triallylborane. Dans ces conditions, deux produits sont obtenus de façon peu sélective (ratio 3:2) résultant d'une Oet N-allylboration (Schéma 42). Le caractère acide de Lewis de ce réactif étant très prononcé, la complexation de l'atome d'oxygène ou de l'atome d'azote avec l'atome de bore peut s'effectuer de manière indifférenciée conduisant, après traitement avec la triéthanolamine, à la formation d'un mélange de deux produits. On note toutefois, une légère préférence pour la complexation à l'atome d'azote, générant le produit O-allyl. Allylboration avec un nitroso pour former les produits de N-et O-allylboration Cette difficulté a été en partie résolue en utilisant cette fois-ci des allylboronates. La réaction d'allylboration, vis-à-vis des composés nitroso, est plus lente mais permet d'instaurer une sélectivité non négligeable en faveur de la formation de l'allyloxyamine. 61 Les travaux de Morken ont montré qu'il était également possible de cliver la liaison N-O dans les conditions de réaction permettant un accès aux alcools allyliques. Plus intéressant sont les résultats décrits par l'équipe de Studer qui met en évidence la synthèse asymétrique d'allyloxyamines en utilisant des allylboronates -substitués chiraux et des aryl nitrosos (Schéma 43). Synthèse asymétrique d'allyloxyamines à partir d'allylboronate α-substitué Compte tenu du bon transfert de chiralité lors de la réaction d'allylboration, nous avons décidé de tester la réactivité des composés nitrosos avec notre méthodologie. Après allylboration, l'atome d'azote étant par nature plus nucléophile que l'atome d'oxygène, on pourrait s'attendre à une réaction d'addition nucléophile sur la fonction isocyanate conduisant à des composés cycliques de type N-alkoxy urées. Or, très peu de molécules cycliques à 7chaînons possédant ce motif ont été décrites dans la littérature ce qui nous a conforté dans notre idée.63 Nous avons donc cherché dans un premier temps à optimiser les conditions réactionnelles avec ces électrophiles, tout en gardant à l'idée de développer un processus séquentiel one-pot. Pour la réaction de déshydratation de la fonction carbamate, il nous a semblé plus judicieux d'utiliser les conditions décrites par Casini (TFAA, Et3N)57 plutôt que l'association PPh3, CBr4 et Et3N. En effet, la triphénylphosphine peut réagir avec les composés nitrosos pour conduire à la formation des iminophosphoranes correspondants.64 Bien que l'allyl cyanate se réarrange spontanément, nous avons voulu étudier le processus réactionnel (déshydratation/réarrangement/allylboration) à partir du carbamate (S)-4a par RMN 1 H. Dans le CD2Cl2 à 0 °C, on s'aperçoit que la conversion de la réaction domino (déshydratation/réarrangement) est complète après 60 minutes (Figure8). On peut donc en conclure que la vitesse de réaction de déshydratation (si l'on considère que c'est l'étape déterminante dans la réaction domino) est donc plus rapide dans ces conditions que lorsqu'on utilise l'association PPh3, CBr4 et Et3N (2 h à 0°C). Il est également à noter qu'à aucun moment durant cette étude, le cyanate intermédiaire n'a pu être observé.

Figure 8 :

 8 Figure 8 : Spectre RMN 1H de l'α-isocyanato allylboronate

Figure 9 :

 9 Figure 9 : Spectre RMN 1H de l'étape d'allylboration avec le p-bromophénylnitroso

Figure 10 :

 10 Figure 10 : Cyclisation intramoléculaire en ènehydroxyurée dans différentes conditions

Schéma 44 :

 44 Procédé optimisé d'accès aux ènehydroxyurées cycliquesUne analyse par diffraction des rayons X du composé 7a, nous a permis d'établir, sans ambigüité, la stéréochimie de la molécule, confirmant l'obtention du produit de O-allylation (Figure11).

Figure 11 : 65 Schéma 45 :

 116545 Figure 11 : Structure par diffraction des rayons X de 7a

Figure 13 :

 13 Figure 13 : Allylboration entre le composé 12a et le p-(trifluorométhyl)benzaldéhyde

Figure 14 :

 14 Figure 14 : Mécanisme supposé d'obtention du tétrahydrofurane substitué 14a, à partir de l'ènurée 13a

Figure 16 :

 16 Figure 16 : Formation des molécules 15 et 16 après la séquence allylboration et piégeage avec le méthanol

Figure 17 :

 17 Figure 17 : Hydrolyse acide de diverses ènurées en hémi-aminals 14a, 14i-j

Figure 18 :

 18 Figure 18 : Diverses γ-butyrolactones disubstituées naturelles

Schéma 65 :

 65 Synthèse, en version racémique et sans purification intermédiaire, de la lactone 18bLes différents échantillons ont été passés en HPLC chirale. Si l'on compare les deux chromatogrammes ci-dessous Figure19(échantillon racémique) et Figure20(échantillon énantiomériquement enrichi), on a pu déterminer un excès énantiomérique de 98.2 %, pour la lactone 18b ce qui montre que le transfert de chiralité est élevé.

Figure 19 :Figure 20 : 9 )

 19209 Figure 19 : Chromatogramme HPLC de l'échantillon racémique (18b + 18l)

Schéma 66 :

 66 Diverses γ-butyrolactones disubstituées, préparées à partir de 4a et (S)-4c

  B3LYP et LANL2DZ pour modéliser, respectivement, la géométrie et l'énergie de molécules iodées. Il est à noter que les énergies libres de Gibbs ont été calculées à -20 °C (253.15 K) et sous une atmosphère. La Figure 22 ci-dessous montre le profil de la réaction d'alkylation de l'énolate de lithium Li-18i avec l'iodure de méthyle.

Figure 22 :Schéma 70 :

 2270 Figure 22 : Profil de la réaction d'alkylation de l'énolate de lithium Li-18i avec le MeI

Schéma 71 :

 71 Réduction et réaction de Friedel et Craft sur la lactone 20 pour obtenir la (-)-galbacinL'introduction du motif 1,3-benzodioxole est réalisé avec un rendement de 85 % à partir de l'acétal 21 et de façon hautement stéréosélective puisqu'un seul diastéréomère est formé. La mesure du pouvoir rotatoire de la (-)-galbacin synthétique est en accord avec celle donnée dans la littérature, à partir de la molécule extraite.102 De plus, l'analyse par diffraction aux rayons X, nous a confirmé, sans ambigüité, la structure et la stéréochimie de notre molécule, la (-)-galbacin 22 (Figure23).

Figure 23 :

 23 Figure 23 : Structure de la (-)-galbacin 22 par diffraction aux RX

Schéma 72 :

 72 et une réaction d'allylboration, permettait d'accéder à une grande diversité de molécules de façon stéréocontrôlée, résumée dans le Schéma 72 ci-dessous. Les diverses molécules synthétisées à partir d'allylcarbamate borylé 4 En effet, après optimisation des conditions réactionnelles, une librairie d'ènecarbamates et ènehydroxyurées à 7 chaînons a été constituée. De plus, en fonction du nucléophile introduit (amine ou alcool), on accède soit à des ènurées acycliques, soit à des hémi-aminals cycliques. Nous avons montré que l'on pouvait utiliser ces scaffolds pour obtenir des γ-butyrolactones disubstituées, dont deux lactones naturelles, les (+)-cognac et (+)-whisky lactones. Pour finir, nous avons valorisé notre méthodologie en réalisant la première synthèse totale de molécules naturelles telles que la Nicotlactone B et la (-)-galbacin.

1 H

 1 NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 6.60 (dd, J = 17.9, 4.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 17.9, 1.7 Hz, 1H), 4.38 -4.25 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

1 H

 1 NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) (6.65 (dd, J = 18.1, 4.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 18.1, 1.4 Hz, 1H), 4.47 -4.22 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, J = 1.1 Hz, 3H).

0°C and trichloroacetylisocyanate ( 23

 23 .4 mmol, 1.05 eq.) was added slowly. The reaction mixture was stirred at 0°C for 5h. Dichloromethane was removed under vacuo and a solution of K2CO3 (89.2 mmol, 4 eq.) in a mixture MeOH/H2O (88/22 mL) was added. The solution was stirred at r.t. for 15 h and then extracted three times with AcOEt. The organic layer was washed twice with brine and dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo.

  .1370 g.mol-1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and p-bromobenzaldehyde (0.25 mmol, 47 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5a (40 mg, 68%) as a white solid. Rf = 0.25 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

7 . 19 F

 719 trifluoromethyl)benzaldehyde (0.25 mmol, 34 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5b (33 mg, 58%) as a white solid. Rf = 0.16 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).[α] 20 I = -82 (365 nm, c = 1.00 , CH2Cl2). m.p. = 176 -178 °C. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 9.9, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J = 9.9, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 2.93 (dqdd, J = 9.5, 7.3, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H).13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.8, 142.5, 131.0 (q, J = 32.6 Hz), 127.6, 125.7 (q, J = 3.8 Hz), 121.3, 124.0 (q, J = 272.2 Hz), 114.7, 85.0, 39.5, 18.NMR (376 MHz, CDCl3, δ ppm) -62.7. HRMS (ESI) m/z calcd. for C13H12F3NO2Na [M+Na] + 294.0712; found 294.0713.(6S,7S)-7-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)one 5cC13H15NO3 M = 233.2670 g.mol-1 General procedure starting from (S)-4a (0.22 mmol, 53 mg) and p-methoxybenzaldehyde (0.26 mmol, 32 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5c (23 mg, 45%) as a yellow solid. Rf= 0.23 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3). [α]I 20 = -113 (365 nm, c = 0.85, CH2Cl2). mp = 122 -125 °C. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.25 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 9.9, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 9.9, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (dqdd, J = 9.5, 7.2, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

  .2290 g.mol-1

1 H

 1 NMR (400 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.87 (br s, 1H), 7.54 -7.34 (m, 2H), 7.22 -6.92

13 C

 13 NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 160.7 (d, J = 241.7 Hz), 160.3, 123.4 (d, J = 8.2 Hz), 122.8 (d, J = 10.8 Hz), 138.9, 115.7 (d, J = 22.8 Hz), 113.8 (d, J = 4.5 Hz), 80.7, 20.1. HRMS (ESI) m/z calcd. for C11H11FN2O2Na [M+Na] + 245.0697; found 245.0694.

= 0 . 23 (

 023 Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3). m.p. = 115 -118 °C.

1 H

 1 NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.92 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.98 (ddd, J = 9.7, 6.4, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 9.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.86 -4.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

1 H

 1 NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.16 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.01 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 9.7, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.87 (qt, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H).(S)-2-(4-Bromophenyl)-7-pentyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)-one 7kC15H19BrN2O2 M = 339.2330 g.mol-1

1 H

 1 NMR (400 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.50 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J

1 Rf = 0 . 45 (

 1045 Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3). 1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) Dia 1 : 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.55 (ddd, J = 13.2, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 1.84 (td, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 13.2, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Dia 2 : 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.32 -2.21 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 8.8, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

)-one 18a C12H11F3O2M

 18a = 244.2132 g.mol-1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using p-(Trifluoromethyl)benzaldehyde (0.25 mmol, 34 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 8/2) to give 18a (39 mg, 75%) as an orange oil. Rf = 0.21 (cyclohexane/AcOEt 8/2).

1 H

 1 NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (dddd, J = 10.8, 8.4, 7.0, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.0, 10.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

13 C NMR ( 75

 75 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 176.0, 163.6 (d, J = 245.0 Hz), 135.8 (d, J = 3.1 Hz), 129.4 (d, J = 8.5 Hz), 116.2 (d, J = 21.8 Hz), 87.7, 40.6, 37.5, 16.0. 19 F NMR (282 MHz, Acetone-d6, δ ppm) -115.2. HRMS (ESI) m/z calcd. for C11H11FO2Na [M+Na] + 217.0635; found 217.0636. .2410 g.mol -1General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using 4-méthoxybenzaldéhyde (0.25 mmol, 30 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 8/2 to 7/3) to give 18d (21 mg, 47%) as an orange oil. Rf = 0.16 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

1 H

 1 NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 2.58 -2.46 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 15.9, 10.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 175.9, 139.1, 132.5, 129.3, 122.8, 87.5, 40.6, 37.4, 16.0. HRMS (ESI) m/z calcd. for C11H11 79 BrO2Na [M+Na] + 276.9835; found 276.9837.(4S,5S)-4-Methyl-5-phenyldihydrofuran-2(3H)-one 18gC11H12O2 M = 176.2150 g.mol-1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using benzaldehyde (0.25 mmol, 26 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 8/2) to give 18g (15 mg, 41%) as a colourless oil. Rf = 0.33 (cyclohexane/AcOEt, 8/2).[α]D20 = -9 (589 nm, c = 0.75, CDCl3) ; litt : [α]D 25 = + 1.1 (589 nm, c = 0.90, CHCl3)

31 - 2 .

 312 .2520 g.mol-1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using hexanal (0.25 mmol, 30 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 8/2) to give 18h (13 mg, 35%) as a colourless oil.Rf = 0.19 (cyclohexane/AcOEt, 8/2).[α]D20 = + 70 (589 nm, c = 0.27, CHCl3); litt : [α]D 25 = + 72 (589 nm, c = 1.00, CHCl3) 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 4.03 (td, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.75 -2.61 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.73 -1.60 (m, 4H), 1.38 -1.28 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 5.8 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 176.6, 87.5, 37.2, 36.1, 34.0, 31.6, 25.4, 22.5, 17.5, 14.0.

(

  4S,5S)-5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyldihydrofuran-2(3H)-one 18kC13H16O4 M = 236.2670 g.mol-1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) using 3,4dimethoxybenzaldehyde (0.25 mmol, 42 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 18k (20 mg, 39%) as a green oil. Rf = 0.20 (cyclohexane/AcOEt, 7/3).

  .2120 g.mol-1

1 H

 1 NMR (400 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz 2H), 5.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.61 -2.52 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 16.3, 10.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H). .3200 g.mol -1General procedure starting from (S)-4c (0.21 mmol, 61 mg) using 4-nitrobenzaldehyde (0.25 mmol, 38 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane/AcOEt, 9/1) to give 18m (18 mg, 30%) as an orange oil Rf = 0.26 (cyclohexane/AcOEt, 8/2).

20 C13H14O4M 1 Rf = 0 . 30 (

 201030 = 234.2510 g.mol -Cyclohexane/ Ethyl acetate 8/2).[α]D20 = -27 (589 nm, c = 0.45, MeOH); litt : [α]D25 = -18 (589 nm, c = 0.03, MeOH).

21 C14H18O4M 1 Rf = 0 . 39 (

 211039 = 250.2940 g.mol -Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.81 -6.73 (m, 4H), 5.94 (s, 4H), 4.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.89 -1.76 (m, 2H), 1.62 -1.50 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

  = -103 (589 nm, c = 0.88, CHCl3); litt : [α]D 25 = -119 (589 nm, c = 0.02, CHCl3) 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.94 (s, 4H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.83 -1.67 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 6H).13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 147.9, 147.1, 136.5, 119.9, 108.1, 106.7, 101.1, 88.4, 51.2, 13.9.

Figure 24 .

 24 Figure 24. La protéine marquée par des chaines de poly-ubiquitine est hydrolysée par le protéasome 26S en peptides d'environ 8 à 22 acides aminés qui sont présentés à la surface de la cellule pour engendrer une réponse immunitaire ou bien être pris en charge par les autres protéases pour conduire aux aminoacides. 106

Figure 24 :

 24 Figure 24 : A. Représentation schématique de la dégradation des protéines par la voie ubiquitine-protéasome, B. Structure générale de l'anneau β présentant les sous-unités catalytiques β1, β2 et β5 et l'activité catalytique associée

  108

Figure 25 :

 25 Figure 25 : Représentation schématique d'un site actif de protéase avec son substrat protéique.

Figure 26 :

 26 Figure 26 : Structure des inhibiteurs du protéasome utilisés en thérapeutique anticancéreuse.

Figure 27 :

 27 Figure 27 : Représentation de l'ènecarbamate cyclique 5a

Figure 28 :Schéma 74 :

 2874 Figure 28 : Différents inhibiteurs peptidiques connus du protéasome

Figure 29 :Schéma 75 :

 2975 Figure 29 : Formule chimique de l'Oprozomib

Figure 30 :

 30 Figure 30 : Structure de quelques inhibiteurs naturels non-peptidiques

Figure 31 :

 31 Figure 31 : Structure des sulfonylpipérazines

Figure 34 :

 34 Figure 34 : Structure des imidazolines

Figure 32 :Figure 33 :

 3233 Figure 32 : Structure des oxadiazoles

Figure 35 :

 35 Figure 35 : Structure des hydroxyurées

Figure 37 :

 37 Figure 37 : Structure de la phakelline

Figure 36 :Figure 38 :

 3638 Figure 36 : Structure des homopipérazines

Figure 39 :Schéma 76 :Figure 40 :

 397640 Figure 39 : Structure de la sulfonylpipérazine VR23

Figure 41 :

 41 Figure 41 : (A) Courbe du pourcentage d'inhibtion du composé 24 en fonction de la concentration, (B) équation permettant la détermination de l'IC50

Figure 42 :

 42 Figure 42 : Valeurs d'IC50 des activités ChT-L et PA obtenues pour le composé 5a (protéasome 20S humain constitutif, pH = 8, 37 °C)

Figure 43 :

 43 Figure 43 : Influence du temps d'incubation entre le protéasome constitutif (pH 8, 37 °C) et l'inhibiteur 5a (50 µM) sur le pourcentage d'inhibition

Figure 44 :

 44 Figure 44 : Représentation de la planification de l'étude de relation structure-activité des cycles à 7 chaînons

Figure

  Figure 45 : Synthèse « one-pot » d'ènecarbamates cycliques à 7 chaînons, portant des groupements électroattracteurs et électrodonneurs

  Nous pouvons conclure de ces différents résultats que parmi les 4 atomes d'halogène (entrées 1 à 4), seul le composé 5a, portant un atome de brome, montre une bonne inhibition (> 80 %) pour les activités ChT-L et PA. Ceci nous laisse à penser que la taille de l'atome pourrait également entrer en considération dans l'inhibition du protéasome constitutif. En revanche, les quatre cycles à 7 chaînons testés 5a et 5h-j n'inhibent pas le protéasome pour l'activité T-L.Les résultats des cycles 5k (entrée 5) et 5l (entrée 6), possédant, respectivement, un atome de brome en méta et 2 atomes de brome en méta et para, indiquent que ces molécules n'inhibent pas le protéasome et que par conséquent seul un atome de brome en position para est nécessaire pour obtenir une bonne inhibition.

Figure 47 :

 47 Figure 47 : Synthèse « one-pot » d'ènecarbamates cycliques à 7 chaînons, portant un hétérocycle

Figure 49 Figure 50 :Schéma 79 :

 495079 Figure 49 : Représentation des deux énantiomères de la thalidomide

  8, 1 h d'incubation à 37 °C, inhibition à 100 M. ni = no inhibition.

Figure 52 :

 52 Figure 52 : Résultats des tests biologiques réalisés sur des cycles à 7 chaînons ènecarbamate ou ènehydroxyurée

Figure 53 :

 53 Figure 53 : Résultats des tests biologiques réalisés sur les produits de transformation du cycle 5a

Figure 54 :

 54 Figure 54 : Valeurs d'IC50 des activités ChT-L et PA obtenues pour le composé 24 (protéasome 20S constitutif, pH = 8, 37 °C)

Figure 56 :

 56 Figure 56 : Inhibition du protéasome constitutif (pH 8, 37 °C) des aldéhydes engendrés in situ.

Figure 55 :

 55 Figure 55 : Structure de la base, tris(hydroxymethyl)aminomethane, du tampon utilisé

Figure 57 :

 57 Figure 57 : Résultats des tests biologiques réalisés sur l'immunoprotéasome avec 10 composés

Figure 58 :

 58 Figure 58 : Valeurs d'IC50 des activités ChT-L et PA obtenues pour le composé 24 (immunoprotéasome 20S, pH = 8, 37 °C)

  .6830 g.mol-1

[α]I 20 =

 20 + 208 (365 nm, c = 1.20, CH2Cl2). m.p. = 115 -118 °C. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.27 -7.23 (m, 1H), 6.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 9.9, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 9.8, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 3.22 (dqdd, J = 9.6, 7.7, 6.6, 4.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

  = 0.15 (cyclohexane/EtOAc, 7:3). mp = 130 -132 °C. 1 H NMR (300 MHz, acetone-d6, δ ppm) 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92 (dddd, J =

1 H

 1 NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.96 -4.85 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.81 (dqdd, J = 9.5, 7.1, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

13 C NMR ( 75

 75 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.5, 138.0, 131.

1 H

 1 NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58

  , J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (dqdd, J = 9.7, 7.1, 2.7, 1.9 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

Schéma 83 : 59

 8359 system, space group monoclinic, P 21 Unit cell dimensions a = 10.7967(17) Å, alpha = 90 ° b = 5.9544(10) Å, beta = 90.894(6) ° IV. Inhibition assays using purified human 20S proteasome Purified human 20S constitutive proteasome cCP and 20S immunoproteasome iCP were obtained from Boston Biochem. The fluorogenic substrates Suc-LLVY-AMC (ChT-L activity, cCP and iCP), Z-LLE-βNA (PA activity, cCP) and Boc-LRR-AMC (T-L activity, cCP and iCP) were obtained from Bachem and Ac-PAL-AMC (PA activity, iCP) from Boston Biochem. Proteasome activities were determined by monitoring the hydrolysis of the appropriate substrate (exc = 360 nm and em = 460 nm for AMC substrates; exc = 340 nm and em = 404 nm for the NA substrate). The enzyme-catalyzed fluorescence emission was followed for 45 min at 37°C in microplates using the FLUOstar Optima (BMG Labtech). The enzymes were either untreated (controls) or treated by various concentrations of the tested compounds. Before use, substrates and compounds were previously dissolved in DMSO. The percentage of this co-solvent was maintained equal to 2% (v/v) in all experiments. In addition to DMSO, the buffers (pH 8) used to measure ChT-L and PA activities contained 20 mM Tris-HCl, 10% glycerol, 0,01% (w/v) SDS whereas the buffer used for T-L activity was devoid of SDS. The enzyme concentrations were 0.3 nM in both cases; the substrate concentrations were 20 µM for Suc-LLVY-AMC (ChT-L activity of cCP and iCP), 50 µM for Z-LLE-βNA (PA activity of cCP), 50 µM for Ac-PAL-AMC (PA activity of iCP) and 50 µM for Boc-LRR-AMC (T-L activity of cCP and iCP). To determine the IC50 values (inhibitor concentration giving 50% inhibition) the enzyme (cCP or iCP) and inhibitors (0.001-50 µM) were incubated for 15 min before the measurement of the remaining activity. They were obtained by fitting the experimental data to eq 1 (n: Hill number), with V0 being the initial rate of the control and Vi the initial rate in the presence of the tested compound at the concentration [I]. du réarrangement sigmatropique à partir d'allyl cyanates silylés Introduction Généralités Les allylsilanes, tout comme les allylboranes, appartiennent à la famille des allylmétaux. Ceux-ci sont connus pour réagir sur des électrophiles tels que les aldéhydes, conduisant à la formation diastéréosélective d'alcools homoallyliques, de configuration syn ou anti. (Schéma 83). Les allylmétaux ont pu être classé en 3 catégories en fonction de l'allylmétal utilisé et de la diastéréosélectivité obtenue. 158 Réaction générale et simplifiée d'addition électrophile allylmétal-aldéhyde Dans cette introduction, nous nous intéresserons, plus particulièrement, aux réactions de type II puisque celles-ci incluent l'atome de silicium. Les allylsilanes diffèrent des allylboronates, notamment, par le mécanisme réactionnel mis en jeu lors de l'addition de l'allylmétal sur le dérivé carbonylé. Le Tableau V ci-dessous recense les principales différences qui existent entre ces deux types de réaction. Tableau V : Principales différences entre les réactions d'addition allylmétal-aldéhyde de type I Dépend du ratio Z/E de l'allylmétal Syn majoritaire Etat de transition 6 centres type Zimmerman-Traxler ouvert Catalyseur Pas nécessaire Acide de Lewis (AL) Parmi les premiers travaux à avoir mis en évidence la réactivité des allylsilanes vis-àvis des dérivés carbonylés, on peut citer ceux de Sakurai et coll. 159 Il a été montré qu'une grande variété de composés carbonylés, activée par le TiCl4, pouvaient réagir avec les allylsilanes, de façon stéréosélective et avec de bons rendements. Par exemple, le (E)-3phényltriméthylallylsilane réagit en présence de TiCl4 sur le butyraldéhyde pour conduire à la formation majoritaire d'un alcool homoallylique de configuration relative syn, avec un bon rendement de 87 % (Schéma 84). Schéma 84 : Addition du butyraldéhyde sur le (E)-3-phényltriméthylallylsilane Mécanisme et stéréochimie A la suite de ces résultats, cette réaction, également appelée allylation d'Hosomi-Sakurai, a suscité un intérêt grandissant dans la communauté scientifique car constituant un outil supplémentaire à la création de liaison C-C. Dans un premier temps, la diastéréosélectivité de la réaction a été étudiée en faisant varier la nature stéréochimique (Z ou E) de l'allylsilane -substitué. 160 Les résultats montrent que quelque soit la géométrie de la double liaison de l'allylsilane utilisé, la configuration relative des 2 nouveaux stéréocentres formés est majoritairement syn (Figure

Figure 59 :Schéma 85 :Schéma 86 :Schéma 87 :

 59858687 Figure 59 : Réaction d'allylation d'Hosomi-Sakurai en fonction de la configuration de l'allylsilane utilisé

Schéma 89 :Schéma 90 : 9 Schéma 91 :Schéma 92 :Schéma 93 : Résolution enzymatique de 28 LSchéma 94 :Schéma 95 :

 89909919293289495 dans les années 2000, qui a utilisé le réarrangement rétro Aza-Brook en présence d'un ligand chiral, la (-)-sparteine (Schéma 89). 165,166 Synthèse d'α-amino allylsilanes via le réarrangement rétro Aza-Brook Une autre méthode a été employée, il s'agit d'une réduction du type Meerwein-Pondorf-Verley de N-tosylsilylimines, en présence d'un amide chiral (Schéma 90). 167 Réduction asymétrique de N-tosylsilylimines en α-silylamines Nous avons donc envisagé, via le réarrangement d'allyl cyanate en isocyanate, d'apporter notre contribution à la synthèse de ce type de réactif, en partant d'allyl carbamate silylés énantiomériquement enrichis, (Schéma 91) sachant qu'une version diastéréosélective avait déjà été proposée dans la littérature. 55 Ces substrats sont d'autant plus intéressants que par une étape de réduction de la double liaison, nous pouvons espérer accéder aux -amino silanes correspondants qui peuvent présenter des activités biologiques intéressantes. Principe d'utilisation du réarrangement sigmatropique sur des allyl cyanates silylés Notre projet a donc démarré par la préparation des vinylsilanes possédant une fonction carbamate, en série racémique puis en version asymétrique. I. Préparation des γ-carbamates vinylsilanes de départ Nous avons donc commencé par la synthèse racémique du carbamate vinylsilane 30, portant un groupement TMS, à partir du but-3-yn-2-ol, afin de valider notre étude concernant le réarrangement. En s'inspirant des travaux de Brook 168 et Gouverneur, 169 la triple liaison terminale du but-3-yn-2-ol est, comme le montre le Schéma 92 ci-dessous, silylé avec un groupement TMS, afin de pouvoir ensuite réduire la fonction alcyne en alcène de stéréochimie (E) au moyen d'une solution de Red-Al. Le carbamate racémique correspondant est finalement préparé en faisant réagir l'alcool allylique avec le trichloroacétylisocyanate (TCA-NCO) suivi d'une hydrolyse basique. Le composé attendu 30 est ainsi obtenu en 4 étapes, avec un rendement global de 57 %. Synthèse du carbamate vinylsilane 30 racémique Avant de procéder à la version asymétrique, nous avons préparé de façon énantiosélective les but-3-yn-2-ols silylés. Pour ce faire, une résolution enzymatique a été mise en oeuvre. 170 En utilisant l'Amano Lipase, les deux énantiomères sont alors différenciés via une réaction d'acétylation réalisée en présence de vinyl acétate. Par purification sur gel de silice, les produits sont obtenus avec de très bons excès énantiomériques, 98.7 % pour l'alcool (S) et 97.0 % pour l'acétate de configuration (R) (Schéma 93). Ceux-ci ont été mesurés par GC chirale. 'acétate (R) peut ainsi être réduit en alcool en utilisant une solution de DIBALH dans l'hexane 170 à basse température de manière quasi-quantitative. (Schéma 94). Réduction de (R)-31 en alcool (R)-28 Les deux énantiomères peuvent être ainsi transformés en vinyl silanes 29 en utilisant le protocole mis au point en version racémique incluant une étape de réduction de la triple liaison suivie d'une transformation en deux étapes de la fonction alcool en carbamate (Schéma 95). Synthèse des carbamates vinylsilanes (R) et (S) Les deux carbamates de départ sont obtenus, en 5 ou 6 étapes, à partir du but-3-yn-2-ol racémique avec de bons rendements globaux de 46 % pour le (S) et 60 % pour le (R). De plus, les excès énantiomériques, mesurés par HPLC chirale, indiquent qu'il n'y a pas eu de perte de chiralité durant l'obtention des carbamates énantioenrichis. Afin d'étudier si l'encombrement stérique lié aux substituants de l'atome de silicium peut avoir un effet sur la vitesse de la réaction domino déshydratation/réarrangement, les dérivés carbamates portant un groupe SiMe2Ph ont été préparés. Leurs synthèses diffèrent de celles des dérivés TMS par la façon dont est introduit l'atome de silicium sur la molécule. Le (S)-but-3-yn-2-ol et le (R)-1-octyn-3-ol commerciaux sont engagés dans une réaction d'hydrosilylation avec le diméthylphénylsilane, en présence d'une quantité catalytique de PtCl2 et de XPhos, dans le THF à 50 °C pendant 12 h (Schéma 96). 171 Contrairement à ce qui avait été décrit dans la littérature, la formation du produit désiré (βmonosilylé) est accompagnée de deux autres produits qui résultent d'une hydrosilylation en position avec protection concomitante de la fonction alcoolβdisilylé) et l'autre régioisomère α de la réaction sous forme alcool libre (monosilylé).

Schéma 96 : 89 aSchéma 97 :

 968997 Hydrosilylation de 2 alcools propargyliquesLes proportions de ces différents produits, déterminées par RMN1 H, sont regroupées en fonction de l'alcool de départ utilisé dans le Tableau VII ci-dessous. Tableau VII : Proportions des différents produits d'hydrosilylation en fonction de l'alcool utilisé Entrée Alcool propargylique β-monosilylé β-disilylé α-monosilylé Ratio αréaction relancée, résultats obtenus après 2 fois 12 h à 50 °C. Nous avons constaté que l'hydrosilylation s'effectue majoritairement en position β. A ce stade, il n'a pas été possible de séparer par chromatographie sur gel de silice les régioisomères. La séparation s'effectuera lors des étapes ultérieures. En ce qui concerne la proportion d'alcool libre en présence d'alcool protégé, cela peut-être facilement résolu en traitant le brut réactionnel avec une solution de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) dans le THF (Schéma 97). Après une heure à température ambiante, nous obtenons exclusivement le régioisomère  non protégé (S)-32 ou (R)-33. Déprotection de la fonction alcool via une solution de TBAF Les alcools vinyliques silylés (S)-32 et (R)-33 ont été préparés, en 2 étapes à partir des alcools propargyliques correspondants, avec de bons rendements globaux de 83 % et 54 % respectivement. Cette différence de rendements peut s'expliquer par une faible réactivité de l'alcool (R)-pent lors de la réaction d'hydrosilylation. Les alcools sont transformés en carbamates de la même façon que précédemment, en utilisant le tricholoroacétylisocyanate (TCA-NCO), suivi d'une hydrolyse basique (Schéma 98). Les composés (S)-34 et (R)-35 sont obtenus avec de bons rendements mais surtout nous avons pu constater, en les analysants par HPLC chirale, que l'excès énantiomérique était maintenu durant la synthèse à partir des alcools propargyliques.

Figure 60 :Schéma 99 :

 6099 Figure 60 : Comparaison des conditions de déshydratation du carbamate 30 via la formation d'urée

Figure 61 :

 61 Figure 61 : Graphique de conversion du carbamate (bleu) en allyl isocyanate (rouge) en fonction du temps

1 .

 1 Réaction d'époxydation Notre idée est inspirée des travaux d'Hoveyda, 174 dans lesquels l'oxydation stéréosélective d'allylsilanes avec un agent d'oxydation tel que l'acide m-chloroperbenzoique conduit à la formation des époxydes correspondants, qui peuvent subir ultérieurement une ouverture, lors de la désilylation par traitement avec du TBAF (Schéma 108). Schéma 108 : Formation et ouverture d'époxyde à partir d'allylsilane Nous avons effectué plusieurs essais regroupés dans la Figure 65, en faisant varier différents paramètres tels que le nombre d'équivalents de m-CPBA, l'ajout ou non de NaHCO3 comme base mais également en modulant la température et le temps.

Figure 66 :

 66 Figure 66 : Essais de métathèse cyclisante sur l'allylsilane 37h

Figure 67 :

 67 Figure 67 : Produits obtenus lors de la métathèse cyclisante du composé 37h

Figure 68 : 69 .Figure 71 :Figure 72 Figure 72 : 2 . 73

 6869717272273 Figure 68 : Encapsulation d'un substrat portant deux oléfines pour favoriser la métathèse

Figure 73 :

 73 Figure 73 : Essais de cyclisation intermoléculaire avec le butyraldéhyde

Schéma 123 :

 123 Synthèse asymétrique d'α-carbamato et α-uréido allylsilanesDe plus, nous avons testé leurs réactivités dans différentes conditions résumées dans le Schéma 124 ci-dessous.

75 ,

 75 101 or 126 MHz for 13C. Chemical shifts of 1H and 13C NMR were referenced to Me4Si as internal reference. Data are represented as follows: chemical shift (ppm), multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad), coupling constant J (Hz) and integration. All high-resolution mass spectra (HRMS) were recorded on a Bruker Micro-Tof-Q II or on a Waters Q-Tof 2 at the CRMPO (Centre Régional de Mesures de Physiques de l'Ouest -Rennes-France) using positive ion electrospray. Purifications on a silica gel were carried out on Acros silica gel 0.006-0.200 mm, 60 A. Analytical thin layer chromatography was performed on Merck Silica gel 60 F254 plates. X-ray crystallographic data were collected on an APEXII crystal diffractometer at the Centre de Diffraction, Rennes. The optical rotations were measured on a Perkin Elmer Model 341 polarimeter (sodium D-line: 589nm).

Schéma 130 :

 130 Exemple de oxo-réarrangement de type Claisen catalysé par un complexe de mercure Cette nouvelle réaction tandem « one-pot » permet d'accéder aux carbamates allyliques linéaires de façon plus rapide (2 étapes à partir de l'alcool allylique) comparées à celles généralement utilisées dans la littérature (3 étapes à partir de l'alcool allylique) 188 (Schéma 131). Schéma 131 : Préparation des carbamates allyliques linéaires en 3 étapes Au vu de ce résultat préliminaire, nous avons décidé d'étudier de façon plus approfondie cette séquence réactionnelle qui s'effectue dans des conditions neutres, en essayant de mettre en évidence les intermédiaires réactionnels et les facteurs déterminants pour la réalisation de celle-ci. De plus, afin de montrer les limitations de la méthode, nous avons également substitué la double liaison terminale, en particulier avec un atome de bore (Schéma 132). Schéma 132 : Objectifs de l'étude de la réaction tandem « one-pot » d'accès aux carbamates linéaires I. Mise en évidence d'un oxo-réarrangement sigmatropique [3,3] dans des conditions neutres Notre étude a commencé par la synthèse du 1-(4-méthoxyphényl)prop-2-en-1-ol 48a qui sera utilisé comme modèle pour mettre en évidence un oxo-réarrangement sigmatropique [3,3]. Le composé 48a est obtenu par addition du bromure de vinyle magnésium sur le p-anisaldéhyde avec un très bon rendement (Schéma 133). 189 Schéma 133 : Préparation du substrat modèle 48a L'alcool allylique 48a a ensuite été mis dans les conditions de formation du carbamate ramifié, c'est-à-dire en ajoutant le trichloroacétylisocyanate sur l'alcool. La réaction est suivie par RMN 1 H en utilisant le chloroforme deutéré comme solvant. Après 15 minutes à 0 °C, une conversion complète a été constatée. En outre, nous avons observé la formation exclusive d'un seul produit qui n'est pas le produit attendu. Après évaporation du solvant, une trituration dans l'éther diisopropylique à froid a permis d'isoler le carbamate linéaire 51a, instable sur gel de silice (Schéma 134). A aucun moment, il n'a été détecté en RMN 1 H l'intermédiaire ramifié 50a ce qui indiquerait que la vitesse du réarrangement à cette température est très rapide. D'autre part, la stéréochimie de la double liaison est parfaitement contrôlée puisque le composé 51a, s'est avéré être, étant donné la mesure des constantes de couplage (J = 15.8 Hz), l'isomère E. Il est à noter que cette réaction s'effectue également en utilisant le dichlorométhane comme solvant, à la place du CDCl3. Schéma 134 : Formation du carbamate linéaire 51 Afin de ralentir la vitesse de réaction et d'essayer de mettre en évidence l'intermédiaire ramifié 50a, nous avons diminué la température. A -70 °C, après 15 minutes, la réaction de carbamoylation est certes ralentie, comme le montre la présence résiduelle de produit de départ dans le brut réactionnel, par RMN basse température, mais le seul produit formé est le N-trichloro carbamate linéaire 51a. Cette observation semble indiquer que la vitesse du réarrangement oxo est plus rapide que la réaction de carbamoylation à partir de ce substrat. La réaction a été reproduite sans purification de l'intermédiaire 51a afin d'obtenir le carbamate linéaire 49a selon une séquence incluant trois réactions : la carbamoylation, le réarrangement oxo et l'hydrolyse basique (Schéma 135). Dans ces conditions, le (E)-3-(4méthoxyphényl)allyl carbamate 49a est obtenu avec un rendement global de 73 %, à partir de l'alcool allylique 48a (62 % à partir de l'anisaldéhyde).

Schéma 135 : 63 Figure 75 :

 1356375 Figure 75 : Addition nucléophile sur l'alcool 48a avec des isocyanates désactivés

Figure 76 :

 76 Figure 76 : Carbamate linéaire 54 obtenu après purification du composé 52

Figure 78 :

 78 Figure 78 : Principales caractéristiques des états de transition TS1 (conformations chaise ou bateau) relatif à la transformation de 48a en 56a. Données calculées d'après le niveau de théorie M06-2X(PCM)/6-31+G*//B3LYP(PCM)/6-31G*, en utilisant le chloroforme comme solvant. Les distances des liaisons sont données en Å. Les angles dièdres ω sont définis par les atomes a-b-c-d et sont exprimés en degré et en valeurs absolues. Les nombres dans les encadrés correspondent aux énergies relatives et énergies de Gibbs (à 298K, entre parenthèses) et sont exprimés en kcal/mol. Les nombres en bleus représentent les charges des NBO du motif 1-(4methoxyphenyl)allyl.

Figure 79 :a

 79 Figure 79 : Représentation des différents alcools allyliques utilisés en fonction de leurs natures électroniques

Figure 80 :

 80 Figure 80 : Etude de la réactivité de divers alcools allyliques 48 vis-à-vis de la carbamoylation avec le TCA-NCO

Figure 81 :

 81 Figure 81 :Synthèse d'allyl carbamates linéaires diversement substitués 56

Figure 84 :55 et 56 .

 8456 Figure 84 : Synthèse des N-tosyl allylamines 78

(E)- 3 -( 4 - 1 Rf = 0 .

 3410 Methoxyphenyl)allyl carbamate 49a C11H13NO3 M = 207.2290 g.mol -12 (cyclohexane/EtOAc, 7/3). m.p. = 60 -62 °C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 2H), 4.63 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H).

1-( 4 -Methoxyphenyl)allyl isopropylcarbamate 53 C14H19NO3M

 453 = 249.3100 g.mol-1 General procedure (conditions A) using 48a (115 mg, 0.70 mmol) and iPrNCO (104 µL, 1.05 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/ AcOEt 95/5 to 80/20) to give 53 as a yellow solid (62 mg, 63 %). Rf = 0.18 (cyclohexane/EtOAc, 9/1). m.p. = 120 -123 °C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.01 (ddd, J = 17.1, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.34 -5.11 (m, 2H), 4.57 (br s, 1H), 3.88 -3.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 6H).

13 C NMR ( 75

 75 MHz, CDCl3, δ ppm) 159.5, 154.9, 137.1, 131.7, 128.7, 116.1, 114.0, 113.6, 76.0, 55.3, 23.1. HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H19NO3Na [M+Na] + 272.1257; found 272.1254. (E)-3-(4-methoxyphenyl)allyl tosylcarbamate 56a C18H19NSO5 M = 361.4121 g.mol -1

1, 1 -

 1 Diethyl-3-(1-(4-methoxyphenyl)allyl)urea 57C15H22N2O2 M = 262.3530 g.mol-1 General procedure using 49a (21 mg, 0.10 mmol) and HNEt2 (16 µL, 0.15 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/ AcOEt 8/2 to 7/3) to give 57 as a colourless oil (11 mg, 43%). Rf = 0.51 (cyclohexane/EtOAc, 7/3).

1 H

 1 NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.04 (ddd, J = 16.8, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 5.50 (ddt, J = 7.2, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 -5.14 (m, 2H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

13 C

 13 NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 159.0, 156.5, 139.1, 134.2, 128.5, 115.0, 114.1, 55.8, 55.4, 41.4, 14.1. HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H22N2O2Na [M+Na] + 328.1268; found 328.1270.

1 H

 1 NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.36 -7.27 (m, 2H), 7.28 -7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.95 (ddd, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.78 (ddt, J = 17.5, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 5.52 -5.45 (m, 1H), 5.17 (ddt, J = 15.1, 3.5, 1.6 Hz, 2H), 5.13 -5.04 (m, 2H), 4.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 -4.40 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).

General procedure :

  to a solution of hexadienal (10.9 mmol, 1 eq) in THF (0.22M) cooled at -78 °C was added a solution of the desired arylmagnesium bromide in Et2O (17.4 mmol, 1.6 eq). The reaction mixture was left to stand up to room temperature and quenched after 3 hours with a saturated solution of NH4Cl and AcOEt. The aqueous layer was extracted three times with AcOEt. The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography.

( 1 .

 1 72 g, 57%). combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product 64a was used without further purification. , CDCl3, δ ppm) 7.44 -7.33 (m, 3H), 7.34 -7.28 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 15.6, 10.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 15.2, 10.4, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 4.49 -4.34 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

C12H16SiOM 1 1H

 1 = 204.3403 g.mol-1 B.Preparation of allyl alcohols with BMIDA group 71 TMSCl (0.25 mL, 1.96 mmol, 0.1 eq) was added to a mixture of alcohol 66 (2.4 mL, 19.6 mmol, 1 eq) and HMDS (2.1 mL, 9.82 mmol, 0.5 eq). The solution was heated at 50°C for 16h. After cooling, the solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by bulb-to-bulb distillation (Kugelrohr) (P = 0.2 mbar, b.p. = 50 -60 °C) to afford alkyne 69 (3.40 g, 85%) as a yellow oil. Trimethyl((1-phenylprop-2-yn-1-yl)oxy)silane 69 C12H16SiO M = 204.3403 g.mol -NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.53 -7.47 (m, 2H), 7.40 -7.28 (m, 3H), 5.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 0.20 (s, 9H).

13 C

 13 NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 141.1, 128.5, 128.0, 126.4, 84.5, 74.0, 64.5, 0.24.

1 Rf = 0 . 28 (

 1028 Acetone/AcOEt 1/3). m.p = 69 -74 °C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.42 -7.35 (m, 2H), 7.35 -7.26 (m, 2H), 7.26 -7.18 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 17.7, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H).

  Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié le réarrangement sigmatropique[3,3] d'allyl cyanates borylés et silylés, obtenus par déshydratation des carbamates correspondants, en allyl isocyanates (Schéma 160). Ces derniers ont pu être utilisés comme intermédiaires de synthèse pour accéder à des produits originaux, non décrits et pouvant posséder des activités biologiques. Schéma 160 : Réarrangement [3,3] d'allyl cyanates borylés et silylés Dans le premier chapitre, nous nous sommes intéressés au réarrangement [3,3] d'allyl cyanates substitués par un groupement Bpin. Cet α-isocyanato allylboronate chiral (S)-4aNCO, possédant des propriétés nucléophiles et électrophiles, a été engagé en tant qu'intermédiaire dans 3 séquences réactionnelles, résumées ci-dessous (Schéma 161). Schéma 161 : Diverses molécules obtenues à partir de l'allyl isocyanate borylé (S)-4aNCO -Une séquence allylboration/cyclisation intramoléculaire (voie A) formant des ènecarbarmates 5 ou ènehydroxyurées 7 originaux.

  Nous avions émis l'hypothèse que ce réarrangement devrait conduire aux -isocyanato allylboronates énantiomériquement enrichis correspondants. Ces composés peuvent subir différents types de transformations qui sont liées à la présence du motif allylboronate

	(addition sur un électrophile), mais également au groupement isocyanate (addition d'un
	nucléophile) (Schéma 27). En effet, la présence du groupement allylboronate, conférant le
	caractère nucléophile, permet d'engager ces composés, dans une réaction d'allylboration, avec
	divers électrophiles (E + ), tels que des aldéhydes. De plus, ces composés possèdent aussi un
	site électrophile, dû à la présence du groupement isocyanate, qui peut être piégé par une
	pléthore de nucléophiles (NuH), tels que les amines ou les alcools, de façon intra ou
	intermoléculaire.

Schéma 27 : Deux réactivités possibles à partir de l'α-isocyanato allylboronate Objectifs de ce chapitre Au cours d'une étude préalable de cette méthodologie, il a été montré qu'il était possible d'accéder aux ènecarbamates cycliques à 7 chaînons, en mettant en place, à partir des -isocyanato allylboronates, une séquence réactionnelle incluant une réaction d'allylboration sur des aldéhydes, suivie d'une cyclisation intramoléculaire. 51 Notre premier objectif, dans ce chapitre, a été d'optimiser le mode opératoire existant pour pouvoir accéder de façon optimale à une grande diversité de molécules. Ces composés seront évalués dans des tests biologiques afin d'initier une étude de relation structure-activité. Nous avons également profité de cette mise au point pour étudier leur réactivité dans divers conditions opératoires. Dans un deuxième temps, nous avons montré qu'il était possible d'étendre cette méthodologie à la synthèse d'ènehydroxyurées cycliques à 7 chaînons, en utilisant des composés nitroso, comme électrophiles. Dans une troisième partie, nous avons cherché à modifier, voire inverser la séquence réactionnelle (allylboration/addition nucléophile), afin de montrer que ces allylboronates, substitués en  par une fonction isocyanate, peuvent permettre d'accéder aux -butyrolactones fonctionnalisées (Schéma 28). Schéma 28 : Synthèse de diverses molécules, à partir de la séquence déshydratation/réarrangement [3,3] d'allyl cyanate borylés

Schéma 32 : Préparation du carbamate allylique énantioenrichi (S)-4a

	TBDMS, en présence de pinacolborane et de catalyseur de Schwartz. Après déprotection de la
	fonction alcool en milieu acide, l'alcool réagit avec le trichloroacétylisocyanate, à 0 °C dans
	le dichlorométhane. Une hydrolyse basique, au moyen d'une solution de K2CO3, dans un
	mélange eau/méthanol permet d'accéder au (S)-allyl carbamate, énantiomériquement enrichi,
	en 4 étapes, avec un rendement global de 38 % sur une échelle de 4 g (Schéma 32). Sa pureté
	énantiomérique n'a pu être déterminée par HPLC chirale, du fait de son instabilité. L'excès
	énantiomérique du (S)-butynol, sous forme acétate, a été mesuré par GC chirale pour être

comparé à celui des divers produits obtenus, après la séquence réactionnelle effectuée sur l'allyl carbamate (S)-4a, afin d'évaluer le transfert de chiralité.

Déshydratation de la fonction carbamate selon les conditions d'Ichikawa et Casini

	Entrée	Conditions de déshydratation	Rendement isolé en 5a (%)
	1	Ichikawa 9 : PPh3, CBr4, Et3N, CH2Cl2, 0 °C, 2 h	54
	2	Casini 57 : TFAA, Et3N, CH2Cl2, 0 °C, 1 h	43
	Figure 4 : Temps de réaction (heures)	2	16	24
	Rendement en 5a a (%)	40	54	51

Dans la littérature, la déshydratation d'une fonction carbamate en cyanate a été réalisée notamment par le groupe de Spino

55

qui a comparé différentes conditions réactionnelles. Les conditions de Baldwin

56

(Tf2O, DIPEA, CH2Cl2, -78 °C), celles d'Ichikawa

9

(PPh3, CBr4, Et3N, CH2Cl2, -20 °C) et celles de Casini

57

(TFAA, Et3N, CH2Cl2, 0 °C) ont été utilisées pour effectuer cette transformation. Les 2 dernières ayant conduit le groupe de Spino, à l'obtention de l'isocyanate désiré avec de bons rendements isolés

de

65 % et 99 %, respectivement. Nous avons donc décidé de focaliser notre attention sur ces dernières deux conditions réactionnelles. Comme il a été mentionné précédemment, les conditions d'Ichikawa ont déjà été testées, au laboratoire, en utilisant la triphénylphosphine supportée. En réalisant la même réaction avec la triphénylphosphine non supportée, nous avons constaté que l'oxyde de triphénylphosphine, principale difficulté lors des étapes de purification, ne gênait pas la chromatographie sur silice. De plus, la triphénylphosphine supportée augmente le temps de réaction et coûte beaucoup plus chère que la version non supportée. Ainsi, nous utiliserons pour les réactions le nécessitant, la triphénylphosphine non supportée. Par la suite, nous avons testé les conditions de Casini pour déshydrater l'allyl carbamate en allyl cyanate lui permettant de se réarranger en allyl isocyanate. Le mécanisme réactionnel supposé, pour accéder à un cyanate (R-OCN), à partir d'un carbamate (R-OCONH2) est détaillé ci-dessous (Schéma 33). Schéma 33 : Mécanisme possible de déshydratation d'un carbamate en cyanate en utilisant un mélange TFAA/TEA L'addition de la triéthylamine sur l'anhydride trifluoroacétique génère le trifluoroacétate de trifluoroacétyl triéthylammonium (Schéma 33A). Puis, la forme alkoxy, de la fonction carbamate, attaque le carbonyle de l'ion trifluoroacétyl triéthylammonium, pour accéder à un ion intermédiaire. Ce dernier est déprotoné par la triéthylamine et libère un sel de trifluoroacétate de triéthylammonium. Finalement, une seconde déprotonation par la triéthylamine permet d'accéder à la fonction cyanate (Schéma 33B).

Afin de pouvoir comparer les 2 méthodes de déshydratation, nous avons procédé à la séquence allylboration/cyclisation, dans les mêmes conditions, que décrites précédemment, pour obtenir le rendement du carbamate cyclique à 7 chaînons. Nos résultats obtenus, via les 2 méthodes, sont regroupés ci-dessous (Figure

4

).

On remarque que les 2 conditions de déshydratation testées permettent d'obtenir le carbamate cyclique désiré. En revanche, en utilisant les conditions d'Ichikawa, on accède à la molécule attendue avec un rendement un peu plus élevé de 54 % contre 43 % pour celles de Casini.

Nous avons ensuite optimisé la seconde étape clé de notre séquence réactionnelle, à savoir la réaction d'allylboration.

C. Conditions d'allylboration

Concernant la réaction d'allylboration, nous avons étudié l'influence du temps sur le rendement en carbamate cyclique à 7 chaînons. Pour cela, nous avons effectué successivement, sur le carbamate de départ, la déshydratation selon les conditions d'Ichikawa, l'allylboration, en utilisant le p-bromobenzaldéhyde comme modèle et la cyclisation avec une solution de NaHCO3 (Figure 5). Nous avons laissé l'α-isocyanato allylboronate réagir avec l'aldéhyde à température ambiante pendant 2, 16 et 24 heures. Les rendements obtenus sont regroupés Figure 5. a Rendement déterminé par RMN 1 H avec le 4-méthoxynitrobenzène comme étalon interne Figure 5 : Influence du temps de réaction d'allylboration, avec le p-bromobenzaldéhyde, sur le rendement en cycle 5a On remarque donc que le temps optimal, pour cette étape d'allylboration, est de 16 heures afin d'obtenir le rendement RMN 1 H le plus élevé à savoir 54 %. Au bout de 24 heures, on observe une légère diminution du rendement (51 %) probablement due à une dégradation de l'intermédiaire acyclique. Aucun autre composé, nettement identifiable, n'a été observé, par RMN 1 H, sur les bruts réactionnels.

Finalement, nous nous sommes intéressés à la dernière étape clé de notre optimisation, la cyclisation intramoléculaire.

Etude de la cyclisation intramoléculaire dans différentes conditions

	Réactifs	NaHCO3 aq. (~2 mL)	SiO2 (1.5 g/160 mg brut)	Dowex H +	N(CH2CH2OH)3 (1.1 éq.)
	Rdt en 5a isolé (%)	54	59	Dégradation	68
		Figure 6 :

30

ont montré comme efficace pour cliver la liaison O-B, dans des conditions douces. Les rendements, déterminés par RMN 1 H, des différentes conditions testées sont regroupés Figure

6

.

Nous constatons, par ces expériences, que le rendement en carbamate cyclique est un peu plus élevé (59 %) en utilisant des conditions, légèrement acide, avec la silice plutôt qu'une solution aqueuse de NaHCO3 (54 %). Dans le cas de la résine Dowex H + , seule une dégradation du milieu réactionnel a été observée, sans doute en raison d'une trop forte acidité.

Notre cycle à 7 chaînons de référence 5a est obtenu, avec un meilleur rendement de 68 % en utilisant la triéthanolamine, connue pour sa capacité à complexer l'atome de bore. En effet, un boronate de pinacol, en présence de triéthanolamine, conduit à la formation de l'alcool libre et de 2 sous-produits, à savoir, le pinacol et le triéthanolamine borate (Schéma 34).

Schéma 34 : Rupture de la liaison O-B par la triéthanolamine Les

	En suivant les conditions réactionnelles mises au point précédemment, on accède, de façon
	« one-pot », aux ènecarbamates cycliques 5b et 5c, en 3 étapes, avec des bons rendements de
	58 % et 45 %, respectivement (Figure 7). Cette différence peut s'expliquer par le fait que le
	groupement électroattracteur CF3 rend l'aldéhyde plus électrophile que le groupement OMe,
	favorisant ainsi l'étape d'allylboration.

conditions réactionnelles optimales, pour obtenir les ènecarbamates cycliques, sont représentées dans le Schéma 35 ci-dessous. Il est à noter que les 3 étapes, nécessaires à l'obtention de ces molécules hétérocycliques, se produisent toutes in situ, les réactifs sont justes additionnés au fur et à mesure.

Schéma 35 : Conditions réactionnelles optimisées d'obtention des ènecarbamates cycliques à 7 chaînons

Outre l'ènecarbamate cyclique à 7 chaînons, substitué par le p-bromophényle, nous avons voulu préparer 2 autres hétérocycliques, possédant sur l'aryle un groupement électroattracteur (CF3) et un électrodonneur (OMe) afin de pouvoir étudier leur réactivité. Figure 7 : Les trois ènecarbamates cycliques à 7 chaînons obtenus via notre approche

Après avoir réussi la synthèse de ces 3 ènecarbamates cycliques à 7 chaînons, nous nous sommes intéressés à leur réactivité en présence d'un acide de Lewis, par analogie avec la transformation que nous avions observée au laboratoire dans un travail précédent.

51

En effet, nous avions montré que les cycles à 7 chaînons, convenablement fonctionnalisés, pouvaient donné lieu à une réduction de cycle, en présence de BF3.Et2O et d'un nucléophile, pour former des pyrrolidines tétrasubstituées (Schéma 36).

Schéma 36 : Réduction d'un ènecarbamate cyclique en pyrrolidine tétrasubstituée

La contraction de cycle peut s'expliquer, comme le montre le Schéma 37, par la complexation de l'acide de Lewis sur l'oxygène de la fonction carbamate favorisant ainsi la substitution par l'atome d'azote avec, vraisemblablement de façon concomitante, perte de CO2. Cette réaction est fortement dépendante de la nature du substituant présent sur le noyau aromatique, les groupements électrodonneurs favorisant le processus. Schéma 37 : Mécanisme de réduction d'un ènecarbamate par le BF3.Et2O Une publication récente a également montré que le carbone portant la fonction carbamate, en présence d'acide de Lewis, pouvait subir une réaction de substitution électrophile aromatique, via la formation d'un supposé carbocation intermédiaire (Schéma 38).

58 Schéma 38 : Synthèse de la Mersicarpine, via ouverture d'un carbamate, en présence d'un acide de Lewis Nous

  Deux diastéréomères sont obtenus en proportion presque équivalente ce qui laisserait penser que la réaction de substitution est plutôt de type SN1, du fait de la formation d'un carbocation intermédiaire qui doit être stabilisé par le groupement méthoxy mésomère donneur. La stéréochimie des 2 stéréomères formés a été déterminée, par RMN 1 H, via les constantes de couplage, par comparaison avec celles décrites dans la littérature.

avons donc émis l'hypothèse que la fonction ènecarbamate, présente dans les molécules cycliques 5a-c, pourrait jouer le rôle de nucléophile et en présence d'acide de Lewis pourrait venir substituer le carbone au pied du noyau aromatique (Schéma 39). Afin de favoriser la réaction, la molécule 5c, possédant un groupement méthoxy en para du noyau aromatique, a été choisie comme modèle. Schéma 39 : Mécanisme supposé de contraction de cycle d'un ènecarbamate, via le BF3.Et2O En présence de BF3.Et2O, dans le dichlorométhane, à basse température, le motif cyclopropanal, après traitement, est effectivement obtenu mais avec un rendement très faible (Schéma 40). 59 Schéma 40 : Mécanisme détaillé de l'obtention de cyclopropanals trisubstitués En effet, la même réaction a été effectuée avec des cycles à 7 chaînons portant des substituants sur le noyau aromatique de nature électronique différente (R = CF3 et Br) (Schéma 41). Dans ces cas, le cyclopropanal attendu n'est pas obtenu mais un autre aldéhyde, non isolé, qui doit résulter de l'hydrolyse de l'ènecarbamate cyclique, lors du traitement aqueux (Schéma 41). Il apparait donc que la réaction soit très dépendante de la densité électronique du noyau aromatique.

Schéma 41 : Synthèse de différents aldéhydes à partir d'autres ènecarbamates, en présence de BF3.Et2O

47). 67

	D'après les résultats obtenus, il apparait que nous pouvons changer la taille du
	substituant sur la double liaison de l'allyl boronate sans que cela ait un effet notable sur le
	rendement. De plus, comme cela avait été décrit dans la littérature, 62 les composés nitrosos,
	substitués en ortho, ne réagissent pas en allylboration. L'argument avancé est que cela doit
	être dû à l'encombrement stérique. Dans notre cas, en utilisant l'ortho méthylphénylnitroso, le
	La formation de ce sous-produit n'empêche pas que la réaction domino soit complète composé attendu n'est effectivement pas obtenu. Cependant, un autre produit 8 a été isolé
	mais cela peut compliquer la purification du produit final. C'est pourquoi dans certains cas, (17 %) dont la structure a été validée, grâce à une analyse par diffraction des rayons X
	indiqués dans le Schéma 48, un traitement supplémentaire avec de l'hydrazine, dans (Schéma 49A). En se référant à la littérature, 68-70 nous pourrions imaginer que ce composé
	l'acétonitrile, est nécessaire pour transformer ce sous-produit en un composé moins polaire provienne d'une réaction de cycloaddition [4+2] entre le diène ci-dessous et le composé
	(symbolisé par #). nitroso.
	Tous les cycles obtenus ont été purifiés par chromatographie flash sur gel de silice et sont Dans la littérature, la réaction de cycloaddition entre un diène et un composé nitroso
	regroupés dans le Schéma 48. est connue pour conduire à deux régioisomères nommés proximal et distal. 71 Ces termes ont
	été définis par Boger 72 en fonction de la distance entre l'oxygène du composé nitroso et le
	A.	B.

Schéma 46 : Oxydation de l'aniline en phénylnitroso

Il est à noter que dans certains cas, en fonction de la qualité des lots de carbamate allylique utilisé ainsi que des réactifs, on peut observer lors de la réaction domino (déshydratation/réarrangement), un sous-produit dont la structure a été mise en évidence après purification. Il s'agit du produit résultant de la réaction entre l'anhydride trifluoroacétique et la triéthylamine (Schéma centre de plus haute priorité du diène (soit le carbone substitué dans notre cas). Il est donc possible que le régioisomère distal soit également présent dans le brut réactionnel mais n'a pas pu être isolé (Schéma 49B).

Schéma 49 : (A) Structure RX et rétrosynthèse du produit 8 d'allylboration isolé, avec le 2-nitrosotoluène. (B) Représentation des deux régioisomères possibles

	Etant donné que l'-isocyanato allylboronate intermédiaire ne réagit pas en tant que
	réactif d'allylboration, il est envisageable qu'il est à l'origine de la formation du diène. Or
	pour l'instant, nous n'avons aucun argument à mettre en avant pour expliquer sa formation si
	ce n'est que l'on peut supposer que la transformation doit s'effectuer lors du traitement avec
	la triéthanolamine étant donné que ce type de sous-produit n'a jamais été observé, dans les
	autres cas, auparavant. Afin de démontrer cela, nous avons traité directement le milieu
	réactionnel après formation de l'allylboronate avec de la triéthanolamine afin de mettre en
	évidence la formation du diène. Malheureusement, l'essai n'a pas été très concluant. Les
	études mécanistiques devront se poursuivre.
	Malgré ces cas particuliers, la réaction semble relativement généralisable et comme les
	composés obtenus sont originaux d'un point de vue structural, nous avons testé leur réactivité
	en les impliquant dans diverses réactions (Schéma 50). Nous avons montré ainsi qu'il était
	possible de protégé la fonction ènamide par un groupe méthyle et benzoyle. De même, il est
	possible d'obtenir le produit saturé par hydrogénation catalytique, avec un rendement à
	optimiser.

Schéma 50 : Protections et hydrogénation de l'ènehydroxyurée 7a

	de l'intermédiaire, issu de la réaction domino déshydratation/réarrangement, par un grand
	nombre de nucléophiles. De plus, très peu de synthèses de dérivés de type ènecarbamates et
	ènurées fonctionnalisées, de façon stéréocontrôlée, sont décrites dans la littérature, malgré
	tous les travaux effectués sur la réactivité de ces groupes fonctionnels (site électrophile en  et
	site nucléophile en  de l'atome d'azote) (Schéma 51). 73 Dans la grande majorité des cas, les
	modèles utilisés sont relativement simples d'un point de vue structural.
	III. Adaptation de la méthodologie pour obtenir des molécules
	acycliques
	Contrairement aux molécules cycliques, les molécules acycliques peuvent offrir une
	plus grande diversité moléculaire car nous pouvons envisager de piéger la fonction isocyanate

Schéma 51 : Réactivité d'ènecarbamate en présence d'un électrophile et d'un nucléophile

	Pour ce faire, nous avons envisagé deux approches (Schéma 52):
	-La voie A qui passe par la formation des dérivés -amino allylboronates, avant de les
	engager dans une réaction d'allylboration (addition nucléophile suivie d'allylboration). Cette
	voie a déjà fait l'objet d'une étude préliminaire au laboratoire mais en version racémique. 74
	-la voie B pour laquelle l'ordre des réactions est inversé, c'est-à-dire que l'on commence cette
	fois-ci par une réaction d'allylboration avant de piéger le produit résultant par un nucléophile
	externe à la molécule (allylboration suivie d'addition nucléophile).
	A.	Addition nucléophile suivie d'une allylboration (voie A)
	Comme nous l'avons vu auparavant, l'α-isocyanato allylboronate peut être généré
	selon deux modes opératoires (PPh3, CBr4, Et3N ou TFAA, Et3N), avec une conversion
	complète dans les deux cas. Afin d'évaluer notre approche, nous avons choisi le second
	procédé. Après formation in situ de l'α-isocyanato allylboronate, divers nucléophiles sont
	ajoutés au milieu réactionnel, formant par conséquent des dérivés d'α-amino allylboronates
	énantiomériquement enrichis (

Schéma 53). Schéma 53 : Conditions générales d'obtention des dérivés α-amino allylboronates énantioenrichis 12 Nous

  avons testé trois classes de nucléophiles, amines, alcools et thiols. Les différentes molécules obtenues et leurs rendements sont regroupés dans la a Déterminée par RMN 1 H. b Rdt établi après purification sur gel de silice.

	Figure 12 ci-dessous. Lorsque la diéthylamine est utilisée, comme nucléophile, nous
	obtenons le composé 12a désiré avec 76% de rendement après purification. Le méthanol
	réagit également sur l'isocyanate pour conduire au carbamate 12b avec une conversion totale
	d'après la RMN 1 H du brut réactionnel. Malheureusement, le produit n'a pu être purifié à
	cause de son instabilité sur gel de silice. Finalement, l'amide 12c est obtenu par addition de
	l'acide thiolacétique, sur la fonction isocyanate, selon un protocole décrit par Crich et
	Sasaki, 75,76 mais cette fois ci encore le composé se décompose lors de la chromatographie
	flash.
	Entrée	NuH	Conversion a (%)	Produit	Rendement b (%)
	1	HNEt2	100	12a	76
	2	MeOH	100	12b	-
	3	HSAc	100	12c	-
	a Déterminée par RMN 1 H. b Rdt établi après purification sur gel de silice.

Figure 12: Résultats obtenus pour la formation des 3 dérivés d' α-amino allylboronates énantioenrichis Compte tenu de l'instabilité des composés 12b et 12c sur silice, nous les avons donc

	Entrée	Solvant	Temps (jours)	Conversion a (%)	Ratio 13a/14a a
	1	CH2Cl2	5	100	0/100
	2	Et2O	7	77	69/31
	engagées sans purification intermédiaire dans des réactions d'allylboration, en utilisant le 4-
	trifluorométhylbenzaldéhyde, comme électrophile modèle et en faisant varier les conditions
	(solvant, temps). Les résultats obtenus à partir de l'-uréido allylboronate 12a sont regroupés
	ci-dessous (a Déterminée par RMN 1H.
	Figure 13).

a Déterminée par RMN 1H.

Schéma 54). Schéma 54 : Hydrolyse acide de l'ènurée 13a en tétrahydrofurane 14a Afin de déterminer si la formation de la molécule cyclique pouvait être dépendante de la nature du substituant de l'allylboronate de départ, les allylboronates 12b et 12c ont été

	Ceci a été confirmé lors de la transformation de 13a en 14a, en milieu acide afin de
	favoriser la cyclisation. En utilisant une solution aqueuse de HCl dans le dichlorométhane, la
	réaction est quantitative au bout d'une heure, à température ambiante (engagés dans une réaction d'allylboration. En partant de l'-amido allylboronate 12c, on
	observe, par RMN 1 H dans les bruts réactionnels après 4 jours de réaction, un rapport 1/1
	entre les molécules acyclique 13c et cyclique 14c. Dans le cas de l'-carbamato allylboronate
	12b, après 48 h à température ambiante, le composé cyclique 16b est observé dans le brut
	réactionnel comme seul produit de la réaction (Schéma 55). Il apparait donc que si l'on veut
	préparer les molécules acycliques exclusivement, cette voie semble peu appropriée.

Schéma 55 : Réactions d'allylboration à partir des amino allylboronates 12b et 12c

	Il est à noter que la différence de vitesse d'allylboration, entre les dérivés d'-amino
	allylboronates 12a-c (> 48 h) et l'-isocyanato allylboronate (16 h), vis-à-vis des aldéhydes,
	est due à une liaison covalente entre l'atome de bore et la fonction carbonylée du groupe urée
	ou carbamate (plus forte dans le cas de l'urée) ralentissant ainsi la cinétique de la réaction.
	B.	Allylboration suivie d'une addition nucléophile (voie B)
	Nous avons donc décidé d'engager l'-isocyanato allylboronate dans une réaction
	d'allylboration puis de piéger la fonction isocyanate avec un nucléophile externe à la
	molécule. L'addition du nucléophile s'effectue directement dans le milieu réactionnel, une
	fois que la réaction d'allylboration est considérée comme étant complète. La diéthylamine a
	été choisie comme représentante de la famille des amines. Le clivage de la liaison O-B
	s'effectue durant la purification sur gel de silice, afin d'éviter l'étape de cyclisation en
	tétrahydrofurane. Dans ces conditions, l'ènurée acyclique désirée 13a est obtenue sous la
	forme d'un seul diastéréomère, avec un bon rendement global de 64 % à partir de (S)-4a
	(Schéma 56). Aucune trace de molécule cyclique n'a été détectée, par RMN 1 H, lors de cette
	séquence.

Schéma 56 : Procédé général d'obtention d'ènurée acyclique 13a, à partir du carbamate (S)-4a

	Notre intuition de purifier le composé alors qu'il était encore sous forme O-B semble
	avoir été une bonne solution pour conserver la molécule sous forme acyclique, car si l'on
	passe à nouveau le produit final OH 13a sur gel de silice, on obtient une partie du composé
	sous forme cyclique 14a (Schéma 57). Ce résultat semblerait indiquer que sur la silice,
	l'étape de cyclisation est plus lente que l'étape d'hydrolyse de la liaison O-B.

Schéma 57 : Passage de l'ènurée 13a sur gel de silice générant en partie le composé 14a

	Pour montrer la généralisation du procédé, nous avons fait varier la nature des
	aldéhydes ainsi que celles des dérivés aminés. En particulier, nous avons utilisé un acide
	aminé pour piéger la fonction isocyanate. Comme l'ester méthylique de glycine est sous
	forme chlorhydrate, un excès de triéthylamine est ajouté au milieu réactionnel. Toutes les
	ènurées sont obtenues sous forme d'un seul diastéréomère et avec des rendements allant de 40
	à 85 %. Le maintien de l'excès énantiomérique durant ce procédé « one-pot » sera confirmé,
	par la suite, après avoir effectué quelques transformations chimiques sur ces composés (voir
	partie lactone, IV.A.) (

Figure 15). Figure 15 : Diverses ènurées acycliques 13 obtenues à partir du carbamate (S)-4a

	Ayant un procédé efficace en main, nous avons voulu changer la nature du nucléophile
	en utilisant un alcool à la place d'une amine.
	Nous avons opté dans un premier temps pour le méthanol. Par RMN 1 H, il a été
	montré que la consommation de l'isocyanate allylique borylé est plus lente qu'avec une
	amine. La conversion est complète après 24 heures à température ambiante. Par contre, les
	deux produits, acycliques et cycliques, sont présents, dans la plupart des cas, dans le milieu
	réactionnel, avant même d'effectuer la purification. Le méthanol semble jouer un double rôle,
	se condenser sur la fonction isocyanate mais également hydrolyser la liaison O-B. Cependant,
	dans le cas ou est utilisé le 4-nitrobenzaldéhyde (entrée 2), de façon surprenante, seul le
	composé acyclique 15b est obtenu (89 %). Nous n'avons pas d'explication à cette observation
	à ce jour. L'ensemble des résultats obtenus après purification est regroupé dans

la Figure 16. Entrée RCHO Ratio 15/16 a Produit isolé Rdt 15 (%) Rdt 16 b (%)

	1	4-CF3C6H4CHO	20/80	16a c	-	51
	2	4-NO2C6H4CHO	100/0	15b	89	-
	3	4-BrC6H4CHO	10/80	16e c	-	70
	4	4-FC6H4CHO	16/84	16h c	-	59

a Ratio déterminé dans le brut réactionnel, par RMN 1 H. b Rendement isolé obtenu après traitement en conditions acides.

c Composés non caractérisés et engagés directement pour les réactions suivantes.

Schéma 58 : Formation de cyclopropanals trisubstitués 6, à partir de l'ènurée 13d

	59,77-79 Lorsque
	l'on traite le composé 13d en présence d'anhydride triflique et de 2,6-lutidine, dans le
	dichlorométhane, on obtient après hydrolyse, le cyclopropanal trisubstitué 6 sous la forme de
	deux diastéréomères, en proportion 60/40 (Schéma 58). La stéréochimie des 2 stéréomères
	formés a été déterminée, par RMN 1 H, via les constantes de couplage, par comparaison avec
	celles décrites dans la littérature. 59 L'obtention de ces deux diastéréomères indique que la
	réaction de substitution doit plutôt s'effectuer selon un mécanisme de type SN1 que SN2. Il est
	probable que la présence en para du groupement méthoxy, sur le noyau aromatique, favorise
	la formation d'un carbocation intermédiaire.

59). Schéma 59 : Stratégie de synthèse de γ-butyrolactones disubstituées, à partir d'hémi-aminal

	relativement été peu utilisée alors que celle-ci peut être une source considérable de diversité
	moléculaire. Nous avons donc émis l'hypothèse que les hémi-aminals cycliques, que nous
	obtenons dans notre séquence réactionnelle, pourraient être des intermédiaires utiles pour
	préparer ces motifs structuraux, via la formation d'un acétal suivie d'une oxydation (Schéma
	L'idée a donc été de mettre au point ces deux réactions supplémentaires pour pouvoir
	les inclure dans un procédé « one-pot », à partir de l'allylcarbamate (S)-4a. Cette synthèse
	« one-pot » permettrait de limiter le nombre d'étapes de purification mais aussi de maintenir
	l'intégrité stéréochimique de notre séquence réactionnelle.
	A.	Mise au point du procédé et généralisation
	Pour la mise au point de ces réactions, nous avons sélectionnés comme modèle l'hémi-
	aminal 16d, préparé selon le procédé Figure 16. Celui-ci pourrait être susceptible de subir
	une épimérisation au niveau du carbone 5, portant le groupe aromatique, en milieu acide, du
	fait de la présence de la fonction méthoxy en para (Schéma 60). Ce phénomène sera
	facilement détectable, par RMN 1 H, de part la formation potentielle de 2 diastéréomères
	supplémentaires.
	Parmi les différentes stratégies décrites dans la littérature permettant d'accéder de
	façon stéréocontrôlée aux γ-butyrolactones disubstituées, 84 la réaction d'allylboration a

Schéma 60 : Epimérisation du carbone 5 de l'hémi-aminal 16d, en milieu acide

	Deux modes opératoires acides ont été choisis, dans un cas le composé 16d est traité
	avec de l'acide sulfurique, dans une solution de MeOH/CH2Cl2, à température ambiante
	pendant 1 h. Dans le deuxième cas, 16d est mise en présence d'une solution d'acide
	chlorhydrique 4M, dans le dioxane, durant 2 h (Schéma 61). Dans les deux cas, la conversion
	est complète et la RMN 1 H, du brut réactionnel, indique sans ambigüité la formation de
	l'acétal cyclique sous forme d'uniquement deux diastéréomères, en proportion équivalente.
	Ce résultat indique qu'à ce stade aucune épimérisation n'a eu lieu.

Schéma 61 : 2 Méthodes d'hydrolyse acide de l'hémi-aminal 16d en acétal 17d

	Le procédé utilisant l'acide chlorhydrique a été privilégié pour la suite de l'étude car
	moins de sous-produits sont générés. A ce stade, nous n'avons pas cherché à purifier l'acétal
	car un de nos objectifs est de limiter le nombre de purification. Ainsi, le brut réactionnel sera
	utilisé pour la mise au point de l'étape d'oxydation. Pour ce faire, nous avons envisagés 2
	méthodes possibles. La première consiste à oxyder l'acétal 17d en présence de m-CPBA et
	d'un acide de Lewis, le BF3.Et2O. 29,85 Quant à la deuxième, nous avons effectué l'oxydation,
	en 2 étapes successives : réduction de l'

acétal 17d en lactol puis oxydation en lactone en utilisant le chlorochromate de pyridinium (Schéma 62). 86 Dans les deux cas, par RMN 1 H du brut réactionnel, on observe la formation de la lactone 18d, sous forme d'un seul diastéréomère ce qui élimine définitivement l'hypothèse d'une épimérisation éventuelle. Schéma 62 : Formation de la lactone 18d selon les 2 méthodes envisagées

	Les meilleures conditions d'oxydation sont celles utilisant le m-CPBA et BF3.Et2O. En
	effet, l'oxydation, en 2 étapes, via le lactol, nous permet d'obtenir la lactone désirée 18d, avec
	environ le même rendement de (40 %) que celle effectuée avec l'acide perbenzoïque (45 %).
	Il n'est donc nullement nécessaire d'ajouter une étape supplémentaire à la synthèse de ces
	lactones.
	Après avoir validé la méthode d'obtention des lactones, à partir des hémi-aminals 16
	correspondants, nous avons cherché à effectuer leurs synthèses directement à partir de l'allyl
	carbamate (S)-4a. La voie B, en utilisant le méthanol comme nucléophile externe, est celle
	qui a été retenue comme étant la plus adéquate, pour obtenir rapidement les hémi-aminals.
	Nous avons donc effectué, à partir du ènecarbamate acyclique 15b, quelques tests de
	réactivité pour trouver les meilleures conditions, afin d'accéder à l'acétal 17b correspondant,
	en limitant le nombre d'étapes (Schéma 63). La cyclisation de 15b en hémi-aminal 16b
	s'effectue, avec un bon rendement, en utilisant une solution aqueuse de HCl dans le
	dichlorométhane, suivie par une acétalisation en présence de méthanol. Le rendement global
	en acétal 17b est de 88 %, sur deux étapes, avec une purification intermédiaire. Afin de
	diminuer le nombre d'étapes, nous avons traité le composé 15b, dans des conditions qui
	pourraient favoriser, non seulement l'étape de cyclisation mais également l'acétalisation
	(réaction tandem « one-pot »). Ainsi, l'ènecarbamate 15b, en présence de méthanol et d'acide
	chlorhydrique 4M dans le dioxane, pendant 2 h, permet d'accéder, de façon stéréocontrôlée et
	en une seule étape, à l'acétal désiré

17b. Schéma 63 : Cyclisation et acétalisation de l'ènecarbamate 15b en 1 ou 2 étapes

	domino et ainsi éviter la purification (Schéma 64). Dans ces nouvelles conditions, l'acétal
	17b, à partir de (S)-4a, est obtenue avec un rendement global de 85 % et une seule
	purification est réalisée. De plus, il ne sera pas forcément nécessaire d'effectuer la purification
	pour réaliser la réaction d'oxydation ultérieure comme on le verra par la suite.
	A partir de l'allyl carbamate (S)-4a de départ, en utilisant la voie B, il nous est donc
	possible d'obtenir l'acétal 17b, avec un rendement global de 76%. Cependant, les conditions
	opératoires d'Ichikawa (PPh3, CBr4, Et3N), employées pour effectuer la séquence
	réactionnelle déshydratation/réarrangement, nous imposent d'effectuer la purification de
	l'ènecarbamate 15 pour éliminer les sous-produits formés. Nous avons opté pour l'utilisation
	de l'anhydride trifluoroacétique, en présence de triéthylamine, afin d'effectuer la réaction

Schéma 64 : Synthèse « one-pot » de l'acétal 17b et oxydation en lactone 18b

	Le dernier point, que nous voulions vérifier, concernait le transfert de chiralité durant
	nos réactions. De façon similaire, un mélange racémique d'une lactone a été préparé, à partir
	de l'allyl carbamate borylé racémique, avec un bon rendement global sachant que cette fois-ci
	l'acétal intermédiaire n'a pas été isolé (Schéma 65).

Schéma 69 : Analyse rétrosynthétique de la (-)-galbacin à partir de la lactone 18i Comme décrit dans le Schéma 66, la lactone 18i a

	analyse rétrosynthétique montre que cette molécule naturelle pourrait être obtenue
	à partir de la lactone 18i (Schéma 69). Une réaction d'alkylation en position C3 et
	l'introduction du motif 1,2-méthylènedioxybenzène en C2, via une réaction de substitution
	électrophile aromatique (SEAr) pourrait conduire à la formation de la molécule désirée.
	été obtenue avec un rendement
	global de 42 %, à partir de l'allyl carbamate borylé (S)-4a. Nous avons voulu ensuite
	introduire le groupement méthyle en  du carbonyle. Pour ce faire, nous avons testé la
	réaction de méthylation, en utilisant deux bases, le LiHMDS et le KHMDS dans les mêmes
	conditions opératoires (dilution, température, temps) (

Figure 21).

	Entrée	M	Conversion a (%)	Ratio 19/20	Rdt b (%)
	1	Li	77	88/12	72
	2	K	65	5/95	11
	a Déterminé par RMN 1 H et sur la base du produit de départ récupéré. b Etabli après purification sur gel de silice.

Figure 21 : Alkylation de la lactone 18i, en utilisant le LiHMDS et le KHDMS

	On remarque, tout d'abord, que l'utilisation du LiHMDS permet d'obtenir,
	majoritairement, le composé méthylé 19 (ratio 88/12) alors que le rapport est inversé lorsque

l'on utilise la même base mais avec le potassium comme contre ion. Il est à noter que ce phénomène, lié à la nature du contre ion, avait déjà été rapporté dans la littérature.

62

NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 6a

6

C12H14O2 M = 190.2420 g.mol -1 Rf= 0.58 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

1 H : 9.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17 -7.11 (m, 2H), 6.89 -6.76 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 1.98 -1.84 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 6b : 9.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H), 2.22 -2.13 (m, 1H), 1.98 -1.86 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

13 C NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm

) 165.4, 158.0, 145.2, 129.7, 125.7, 121.7, 118.0, 113.0, 80.0, 60.3, 18.9, 13.7. HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H16N2O4Na [M+Na] + 299.1002; found 299.1003.

pentyl-4,7-dihydro-1,2,4-oxadiazepin-3(2H)-one

	General procedure starting from (R)-4c (111 mg, 0.37 mmol). The crude product was purified
	by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 7n as an
	orange solid (88 mg, 78%).
	Rf = 0.46 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).
	m.p. = 140 -143 °C.
	7n
	C15H19N3O4
	M = 305.3340 g.mol -1

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.92 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.00 (ddd, J = 9.8, 6.4, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 9.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.64 (ddt, J = 7.0, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 1.73 -1.56 (m, 2H), 1.32 -1.18 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

(R)-2-(4-Nitrophenyl)-7-

  = 15.2, 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.24 -5.13 (m, 1H), 3.39 (qd, J = 7.2, 5.2 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 6.5, 1.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 1.5 Hz, 12H).

	13 C NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 162.2, 135.4, 120.2, 79.5, 42.4, 25.8, 25.6, 18.0,
	13.7.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H29 11 BN2O3Na [M+Na] + 319.2163; found 319.2161.
	Methyl (R,E)-(1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-2-en-1-
	yl)carbamate 12b
	C12H22BNO4
	M = 255.1210 g.mol -1

1 H NMR (400 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 6.83 (br s, 1H), 5.47 (ddd, J General procedure starting from (S)-4a (50 mg, 0.21 mmol). The crude product was characterized without intermediate purification. Rf = 0.15 (AcOEt).

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 6.01 (br s, 1H), 5.56 -5.40 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (br s, 1H), 1.68 -1.50 (m, 3H), 1.22 (s, 12H).

Spectral data were identical to those reported in literature.

103

300 MHz, Acetone-d6, δ ppm

  ) 8.95 (br s, 1H), 5.43 (dddd, J = 15.2, 7.5, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30 (dtd, J = 15.3, 7.1, 6.7, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 1.1

	Rf = 0.35 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
	Hz, 3H), 1.61 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 2.0 Hz, 12H).
	Spectral data were identical to those reported in literature. 103

mg, 0.15 mmol). The crude product was characterized without intermediate purification.

1 H NMR (

4-hydroxy-3-methylhept-1-en-1-yl)urea 13f

	C13H26N2O2
	M = 242.3577 g.mol -1
	General procedure starting from (S)-4a (0.12 mmol, 28 mg), butyraldehyde (0.15 mmol,
	13 µL) and diethylamine (0.19 mmol, 19 µL). The crude product was purified by
	chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 6/4) to give 13f (12 mg, 40%) as a
	yellow oil.
	[α]I 20 = -262 (365 nm, c = 0.50, CH2Cl2).
	4 Hz, 2H),
	7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J =
	7.7, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.33 (qd, J = 7.2, 5.9 Hz, 4H), 2.74 -2.57 (m, 1H),
	1.15 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

13 mmol, 30 mg), p-bromobenzaldehyde (0.15 mmol, 28 mg) and diethylamine

(0.19 mmol, 20µL

). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 6/4) to give 13e (31 mg, 67%) as a yelow solid. Rf = 0.13 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4). m.p. = 97 -100 °C. 1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 7.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.13 C NMR (75 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 153.8, 144.0, 130.9, 128.7, 125.8, 120.3, 109.3, 78.9, 40.8, 38.9, 17.5, 13.4.

HRMS (ESI)

m/z calcd. for C16H23N2O2

79

Br Na [M+Na] + 377.0835; found 377.0839.

1,1-

Diethyl-3-((3S,4R,Z

)-Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4).

[α]I 20 = + 130 (365 nm, c = 0.75, CH2Cl2).

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 9.9, 9.3, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 9.3, 8.7, 0.6 Hz, 1H), 3.55 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 3.31 (qd, J = 7.2, 2.6 Hz, 4H), 2.43 -2.27 (m, 1H), 1.52 -1.43 (m, 3H), 1.41 -1.34 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 -0.86 (m, 3H).

13 C NMR (75 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 153.8, 124.8, 107.9, 75.3, 40.7, 37.4, 37.0, 18.6, 17.0, 13.6, 13.4. HRMS (ESI) m/z calcd. for C13H26N2O2Na [M+Na] + 265.1887; found 265.1886.

  Dia 1 : 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 6.10 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.67 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.17 -2.05 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.65 -1.55 (m, 1H), 1.21 -1.14 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

	Dia 2 : 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (dtd, J = 8.4,
	4.2, 1.3 Hz, 2H), 5.93 (ddd, J = 8.2, 6.6, 4.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J =
	7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.66 -2.53 (m, 1H), 2.53 -2.42 (m, 1H), 2.18 -
	2.03 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.24 -1.12 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
	13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm)
	Dia 1 : 156.1, 149.7, 135.9, 124.4, 123.4, 122.8, 122.5, 121.1, 120.2, 115.2, 83.6, 82.5, 80.6,
	41.2, 40.8, 38.2, 28.2, 16.1, 13.8.
	Dia 2 : 156.0, 149.7, 135.9, 124.5, 123.4, 122.8, 122.5, 121.1, 120.0, 115.3, 83.7, 82.4, 81.0,
	42.2, 40.7, 38.2, 28.2, 17.4, 13.8.

HRMS (ESI)

m/z calcd. for C23H33N3O4Na[M+Na] + 438.2363; found 438.2362.

NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm)

	Dia 2 : 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd,
	J = 9.5, 6.6, 3.3 Hz, 2H), 4.45 -4.29 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.17 -1.99 (m, 3H), 1.32 (d, J =
	7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
	13 C NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 172.1, 172.0, 158.0, 158.0, 142.8, 142.2, 132.0,
	132.0, 131.6, 129.8, 129.3, 129.2, 121.5, 121.4, 87.6, 85.9, 82.6, 82.3, 52.0, 52.0, 44.0, 42.4,
	42.3, 42.2, 41.7, 41.2, 16.1, 15.4.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C16H21 79 BrN2O4Na [M+Na] + 407.0577; found 407.0582.
	Methyl ((4S,5S)-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)tetrahydrofuran-2-
	yl)carbamate 16b
	C13H16N2O5
	M = 280.2800 g.mol -1
	Dia 1 : 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.92 -5.77 (m, 1H),
	4.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.22 -2.12 (m, 1H),
	1.79 (ddd, J = 12.7, 11.2, 7.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
	Dia 2 : 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.70 (ddd, J = 9.9, 7.2, 3.0 Hz, 1H),
	4.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.30 (ddt, J = 10.4, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 2.21 -2.11 (m,
	1H), 2.09 -2.01 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
	1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 13 C NMR (75 MHz, Acetone-d6, δ ppm)
	Dia 1 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 -5.82 Dia 1 : 157.1, 150.8, 148.4, 128.1, 124.1, 85.7, 83.7, 52.0, 44.4, 42.3, 41.0, 15.1.

(m, 2H), 4.45 -4.29 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.54 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.17 -1.99 (m, 1H), 1.59 (ddd, J = 12.6, 11.0, 7.7 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

General procedure starting from 15 (64 mg, 0.23 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 6/4) to give 16b as an orange solid (60 mg, 93%). Rf = 0.28 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4).

m.p. = 96 -98°C.

[α]D

20

= -35 (589 nm, c = 2.70, CH2Cl2). 1 H Dia 2 : 156.9, 150.2, 148.3, 128.0, 124.2, 87.4, 83.3, 52.0, 44.4, 42.3, 40.8, 16.0, HRMS (ESI) m/z calcd. for C13H16N2O5Na [M+Na] + 303.0951; found 303.0951.

1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 7.45 -7.34 (m, 5H), 5.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.60 -2.46 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4

	Hz, 3H).

13 C NMR (

75 MHz, CDCl3, δ ppm) 176

  .1, 139.7, 129.4, 129.4, 127.2, 88.4, 40.6, 37.6, 16.1. Spectral data were identical to those reported in literature.105

  The organic phases were washed with saturated NaCl solution, combined, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 19 as a yellow oil (40 mg, 72% BRSM).

	(3R,4S,5S)-5-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3,4-dimethyldihydrofuran-2(3H)-
		one 19
		C13H14O4
		M = 234.2510 g.mol -1
	Rf = 0.30 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 8/2).
	A.	Alkylation of lactone 18i
	To a solution of lactone 18i (0.24 mmol, 53 mg, 1.0 eq) in dry tetrahydrofurane (0.19 M),
	under argon atmosphere and cooled at -78°C, was added a solution of 1M LiHMDS in THF

1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89 -2.71 (m, 1H), 2.48 -2.28 (m, 2H), 1.71 -1.55 (m, 1H), 1.55 -1.42 (m, 1H), 1.39 -1.17 (m, 6H), 0.92 -0.80 (m, 3H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 175.3, 148.1, 145.7, 126.7, 124.1, 85.2, 53.4, 45.1, 34.9, 32.1, 31.6, 30.9, 22.4, 14.2, 13.9. HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H19NO4Na [M+Na] + 300.1206; found 300.1203.

X. Synthesis of Nicotlactone B and (-)-galbacin (0.34 mmol, 340 µL, 1.4eq). The solution was stirred at -78°C during 30 minutes. Then, MeI (1.45 mmol, 90 µL, 6 eq.) was added and the solution was left to warm up to -20°C in 3 hours. The mixture was quenched with a saturated solution of ammonium chloride and diluted with AcOEt. Two phases were separated and 3 extractions were realized with AcOEt on the aqueous phase. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 6.85 -6.73 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 179.6, 148.2, 147.9, 132.2, 119.5, 108.3, 106.2, 101.4, 85.8, 42.3, 38.5, 12.5, 10.4.

Table 1 : Crystal data and structure refinement of 5a

 1

	Empirical formula	C24 H24 Br2 N2 O4
	Formula weight	564.27
	Temperature	140(2) K
	Wavelength	0.71073 A
	Crystal system, space group	Monoclinic, P21
	Unit cell dimensions	a = 13.1190(10) A alpha = 90 deg
		b = 6.9319(5) A	beta = 108.710(10) deg.
		c = 13.4090(10) A gamma = 90 deg
	Volume	1154.97(15) A^3
	Z	2
	Calculated density	1.623 Mg/m^3
	Absorption coefficient	3.543 mm^-1
	F(000)	568
	Crystal size	0.20 x 0.20 x 0.12 mm
	Theta range for data collection	2.64 to 27.00 deg.
	Limiting indices	-16<=h<=16, -8<=k<=8, -17<=l<=17
	Reflections collected / unique	16737 / 5040 [R(int) = 0.1061]
	Completeness to theta = 27.00	99.9 %
	Absorption correction	Analytical
	Max. and min. transmission	0.8401 and 0.5158
	Refinement method	Full-matrix least-squares on F^2
	Data / restraints / parameters	5040 / 1 / 289
	Goodness-of-fit on F^2	0.887
	Final R indices [I>2sigma(I)]	R1 = 0.0492, wR2 = 0.0923
	R indices (all data)	R1 = 0.0870, wR2 = 0.0977
	Absolute structure parameter	-0.016(13)
	Largest diff. peak and hole	1.055 and -0.701 e.A^-3

Supplementary crystallographic data of compound 5a, is available from the Cambridge Crystallographic Data Centre website, under the reference CCDC 793777.

Table 2 : Crystal data and structure refinement of 7a

 2

	Empirical formula	C11 H11 Br N2 O2
	Formula weight	283.13
	Temperature	150 K
	Wavelength	0.71073 Å
	Crystal system, space group	orthorhombic, P 21 21 21
	Unit cell dimensions	a = 5.9010(4) Å, alpha = 90 °
		b = 8.0055(6) Å, beta = 90 °
		c = 24.0743(17) Å, gamma = 90 °
	Volume	1137.28(14) Å3
	Z	4
	Calculated density	1.654 (g.cm-3)
	Absorption coefficient	3.601 mm-1
	F(000)	568
	Crystal size	0.500 x 0.070 x 0.025 mm
	Theta range for data collection	3.056 to 27.456 °
	Limiting indices	-7<=h<=5, -10<=k<=10, -31<=l<=31
	Reflections collected / unique	7049 / 2598 [R(int) = 0.0719]
	Completeness to theta = 27.00	0.994
	Absorption correction	multi-scan
	Max. and min. transmission	0.914 , 0.727
	Refinement method	Full-matrix least-squares on F^2
	Data / restraints / parameters	2598 / 0 / 137
	Goodness-of-fit on F^2	1.211
	Final R indices [I>2sigma(I)]	R1 = 0.0637, wR2 = 0.1224
	R indices (all data)	R1 = 0.0863, wR2 = 0.1294

Supplementary crystallographic data of compound 7a, is available from the Cambridge Crystallographic Data Centre website, under the reference CCDC 1578066.

Table 3 : Crystal data and structure refinement for 8

 3

	Empirical formula	C13 H13 F3 N2 O2
	Formula weight	286.25
	Temperature	150 K
	Wavelength	0.71073 Å
	Crystal system, space group	triclinic, P -1
	Unit cell dimensions	a = 5.3183(7) Å, alpha = 74.805(4) °
		b = 10.5056(13) Å, beta = 82.127(5) °
		c = 12.2415(14) Å, gamma = 80.744(4) °
	Volume	648.21(14) Å3
	Z	2
	Calculated density	1.467 (g.cm-3)
	Absorption coefficient	0.128 mm-1
	F(000)	296
	Crystal size	0.580 x 0.030 x 0.020 mm
	Crystal color	colourless
	Theta range for data collection	2.972 to 27.483 °
	Limiting indices	-6<=h<= 6

Supplementary crystallographic data of compound 8, is available from the Cambridge Crystallographic Data Centre website, under the reference CCDC 1578067.

Table 4 : Crystal data and structure refinement for 22

 4

	Empirical formula	C20 H20 O5
	Formula weight	340.36
	Temperature	150 K
	Wavelength	0.71073 Å
	Crystal system, space group	monoclinic, C 2
	Unit cell dimensions	a = 17.823(2) Å, alpha = 90 °
		b = 6.9975(7) Å, beta = 100.799(5) °
		c = 27.834(4) Å, gamma = 90 °

Supplementary crystallographic data of compound 22, is available from the Cambridge Crystallographic Data Centre website, under the reference CCDC 1578065.

45 : Synthèse « one-pot » d'ènecarbamates cycliques à 7 chaînons, portant des groupements électroattracteurs et électrodonneurs

Ainsi, on accède, via notre approche, à 6 cycles à 7 chaînons, substitués par des groupements modulant la densité électronique sur le noyau aromatique. On remarque, tout d'abord, que l'utilisation d'aldéhydes, substitués par les groupements électroattracteurs (NO2 et CF3) conduit à la formation des ènecarbamates cycliques 5e et 5b, avec des rendements plus élevés que dans le cas des aldéhydes possédant le groupement électrodonneur OMe. Ceci s'explique par le fait que le groupement méthoxy rend les aldéhydes moins électrophiles, contrairement à ceux substitués par un nitro, par exemple. Le cycle à 7 chaînons 5d possédant un noyau aromatique non substitué, qui servira d'élément de comparaison pour cette partie des tests biologiques, a été obtenu avec un rendement modeste de 44 %. Dans le cas du groupement électroattracteur Bpin, le faible rendement de 30 % en ènecarbamate cyclique obtenu peut s'expliquer par l'instabilité de ce dernier sur la silice, lors de la purification.

Les résultats des tests biologiques, réalisés sur les cycles à 7 chaînons, sont regroupés dans le Tableau II.

Tableau II :

Résultats des tests biologiques réalisés sur les cycles à 7 chaînons possédant des noyaux aromatiques électroattracteurs et électrodonneurs

	Entrée	Inhibiteur	R	R'	ChT-L	% inhibition a T-L	PA
	1	5a	Br	H	86	37	84
	2	5d	H	H	ni	4 b	ni
	3	5e	NO2	H	ni	34 b	8
	4	5b	CF3	H	ni	8 b	23
	5	5f	BPin	H	x 1,2 c	5	x 2 c
	6	5c	OMe	H	ni	28 b	3
	7	5g	OMe	OMe	ni	3 b	ni

a pH = 8, 1 h d'incubation à 37 °C, inhibition à 100 M. b 15 min incubation à 37 °C. ni = no inhibition. c facteur d'activation. Dans ce tableau, nous ne notons pas d'inhibition significative puisque les résultats obtenus pour ces divers cycles à 7 chaînons indiquent, tous, un taux d'inhibition inférieur à 34 % et ce quelque soit l'activité ChT-L, T-L ou PA testées. On constate donc que la nature électronique du groupement présent sur le noyau aromatique n'influence vraisemblablement pas les activités catalytiques du protéasome. En revanche, on note une légère activation du protéasome, pour les sites ChT-L et PA, en utilisant le carbamate cyclique, possédant un groupement Bpin (entrée 4). Par la suite, nous avons focalisé notre attention sur la synthèse et l'évaluation biologique des cycles à 7 chaînons dont le noyau aromatique est substitué par des atomes d'halogène.

2. Influence des atomes d'halogène du groupement aryle en R 1 sur l'inhibition

En suivant la même méthode que citée précédemment, nous avons pu préparer 6 autres ènecarbamates cycliques à 7 chaînons possédant un ou plusieurs atomes d'halogène comme le montre la Figure

46

ci-dessous. Figure 46 : Synthèse « one-pot » d'ènecarbamates cycliques à 7 chaînons, portant un ou plusieurs atomes d'halogène Pour étudier l'influence des atomes d'halogènes présents sur le noyau aromatique d'ènecarbamate cyclique, les 6 molécules représentées ci-dessus ont été préparées avec des rendements variant de 30 à 79 %. Nous avons, dans un premier temps, synthétisé les carbamates cycliques possédant en position para les 4 différents atomes d'halogène (F, Cl, Br et I). Puis, de part les bons résultats biologiques obtenus sur le carbamate cyclique 5a nous ayant amené à mener cette étude, nous avons décidé d'observer l'influence de la position et du nombre d'atome de brome sur l'inhibition du protéasome. Ainsi, les carbamates cycliques 5k et 5l ont été préparés avec des rendements respectifs de 49 % et 47 %. Les résultats biologiques des tests effectués sur ces 6 ènecarbamates sont résumés dans le Tableau

III. Tableau III : Résultats des tests biologiques réalisés sur les cycles à 7 chaînons possédant un ou plusieurs atomes d'halogène

	Entrée	Inhibiteur	R	R'	ChT-L	% inhibition a T-L	PA
	1	5i	F	H	ni	15	7
	2	5h	Cl	H	5	20	nd
	3	5a	Br	H	86	37	84
	4	5j	I	H	6	10	nd
	5	5k	H	Br	10	14	nd
	6	5l	Br	Br	19	20	ni

a pH = 8, 1 h d'incubation à 37 °C, inhibition à 100 M. ni = no inhibition. nd = non déterminé

  Concernant le cycle 5o possédant le motif indole, une protection du NH, de l'aldéhyde de départ, sous forme de carbamate, via le groupement Boc, a été requise dans le but d'éviter l'addition nucléophile sur la fonction isocyanate.

	Ainsi, nous avons réussi, grâce à notre méthode, à synthétiser les 3 ènecarbamates
	cycliques désirés avec de modestes rendements de 43 % et 46 % pour les cycles 5m et 5o. En
	ce qui concerne le cycle à 7 chaînons 5n possédant le motif thiazole, un rendement un peu
	plus faible de 22 % a été obtenu ce qui peut s'expliquer par une mauvaise qualité de
	l'aldéhyde commercial utilisé.
	De plus, nous avons remarqué, dans les bruts réactionnels des cycles 5m et 5n, la
	présence d'un autre diastéréoisomère dont le ratio est respectivement de 94/6 et 87/13. Cette
	diminution de diastéréosélectivité peut s'expliquer par la présence de l'atome d'azote, sur les

2 hétérocycles concernés, qui peut venir chélater l'atome de bore, dans l'état de transition de l'étape d'allylboration et donc venir influencer la diastéréosélectivité de la réaction comme le montre le Schéma 77.

Tableau IV : Résultats des tests biologiques réalisés sur les cycles à 7 chaînons possédant un hétérocycle

	Entrée	Inhibiteur	Hétérocycles	ChT-L	% inhibition a T-L	PA
	1	5m		ni	7	ni
	2	5n		ni	16	ni
	3	5o		23	15	19
	a pH = 8, 1 h d'incubation à 37 °C, inhibition à 100 M. ni = no inhibition,

Dans cette étude, nous ne constatons pas d'inhibition des cycles 5m et 5n portant, respectivement, les motifs pyridine et thiazole et ce quelque soit l'activité catalytique testée. On remarque une très légère inhibition d'environ 15 à 20 % concernant le cycle 5o, possédant la structure indole protégé, qui ne fera pas l'objet d'études plus approfondies. Ensuite, nous avons concentré nos efforts sur une autre partie de nos molécules à savoir le NH.

B.

Influence du groupe R 2 porté par l'atome d'azote sur l'inhibition Afin d'étudier l'effet du NH sur une éventuelle activité biologique, nous avons protégé l'atome d'azote du cycle à 7 le plus prometteur 5a avec différents groupements tels que le méthyle, comme déjà décrit au laboratoire,

51

les groupements Boc ou benzoyle (

Schéma 78). Schéma 78 : Protection du NH du cycle à 7 chaînons 5a par un Me, Boc et benzoyle

		Les résultats biologiques des cycles à 7 chaînons comportant un NH protégé sont
	regroupés Figure 48.
	Entrée	R 2	Composé	ChT-L	% inhibtion a T-L	PA
	1	H	5a	86	37	84
	2	Me	23a	24	15 b	19
	3	t-BuOCO	23b	6	10 b	2
	4	PhCO	23c	nd	Nd	nd

La protection de l'atome d'azote, avec un groupement méthyle, s'effectue quantitativement en présence d'oxyde d'argent et d'iodométhane dans le DMF, durant la nuit, à température ambiante. Il en est de même pour la protection avec un groupement Boc, en utilisant du Boc2O et de la triéthylamine dans le dichlorométhane. En revanche, on note un rendement moyen de 42 % concernant la protection avec un groupement benzoyle, au moyen d'anhydride benzoïque, de triéthylamine et de DMAP dans le dichlorométhane. a pH = 8, 1 h d'incubation à 37 °C, inhibition à 100 M. b 15 min incubation à 37 °C. ni = no inhibition, nd = not determined Figure 48 :

Résultats des tests biologiques réalisés sur le cycle 5a protégé par différents groupements

  De part ces résultats, nous remarquons que le cycle 23b dont l'atome d'azote est très encombré par un groupement Boc (entrée 3) conduit à des pourcentages d'inhibition plus faibles que ceux obtenus ou l'azote du cycle 23a est protégé par un méthyle (entrée 2). Les meilleurs résultats restent, une fois de plus, ceux du cycle 5a ou l'atome d'azote est substitué par un atome d'hydrogène.

  Malheureusement, le cycle 27 n'a pas été obtenu ce qui pourrait s'expliquer selon nous par la présence du motif benzyle, connu pour être déprotégé dans ces conditions.Les résultats des tests biologiques effectués sur les formes hydrolysées 26 et 24, de l'ènecarbamate cyclique 5a sont présentés dans la Figure53.

	Entrée	Composé	ChT-L	% inhibition a T-L	PA
	1	24	98	47 b	96
	2	26	11	19	nd
					et
	basiques, 154,155 nous avons voulu, pour finir, hydrolyser nos cycles à 7 chaînons afin d'obtenir
	des molécules acycliques.

Dans un premier temps, nous avons engagé, l'hétérocycle 5a, le plus prometteur pour l'instant, en conditions acides, au moyen d'une solution molaire d'acide chlorhydrique dans le THF à température ambiante pendant 2 jours (Schéma 80). a pH = 8, 1 h d'incubation à 37 °C, inhibition à 100 M. ni = no inhibition, nd = not determined

  Ainsi, quelques milligrammes de 5a ont été mis en suspension et sous agitation dans le tampon à pH 8 et à 37 °C pendant une heure. Après extraction quantitative, une analyse par RMN 1 H montre que l'ènecarbamate 5a est inchangé.

		De par les bons résultats obtenus pour l'aldéhyde 24, nous avons voulu effectuer un
	criblage de différents aldéhydes, à partir de nos cycles à 7 chaînons, sur le protéasome
	constitutif. Pour ce faire, afin d'évaluer le potentiel d'autres aldéhydes, nous avons procédé à
	l'hydrolyse acide in situ des ènecarbamates cycliques en solution dans le DMSO (10mM), en
	les traitant par une solution 3M d'acide chlorhydrique. Une analyse par RMN 1 H de
	l'expérience menée sur 5a, en tube RMN (DMSO-D6, 10 mM) a montré une conversion
	complète 5a en 24 et aucune dégradation. Par conséquent,
	nous avons reproduit ces conditions réactionnelles sur une
	série de cinq cycles à 7 chaînons convenablement choisis
	(Figure 56).
	entrée Substrat	R 1	R 2	R 3	ChT-L (%) TL (%) PA (%)
	1	5a	4-BrC6H4	H	CH3	80 a	nd	nd
	2	5d	C6H5	H	CH3	ni	ni	ni
	3	5b	4-CF3C6H4	H	CH3	ni	ni	ni
	4	5g	3,4-diOMeC6H3	H	CH3	ni	16	ni
	5	23a	4-BrC6H4	CH3	CH3	ni	ni	ni
	6	5q	4-BrC6H4	H	C5H11	30	nd	28

Etant donné que les IC50 de 5a et 24 sont très semblables, nous nous sommes demandé si l'ènecarbamate 5a peut s'hydrolyser en 24 dans le tampon où s'effectue la réaction enzymatique. Afin de neutraliser le HCl et tamponner la solution à pH environ 8, nous avons rajouté de la base du tampon Tris (Figure 55). Les solutions ainsi obtenues ont été incubées avec l'enzyme. Les résultats sont présentés dans la Figure 56. a : l'aldéhyde purifié 24 donne dans les mêmes conditions 98 % d'inhibition. ni = no inhibition. nd = non déterminé.

NMR (300 MHz, acetone-d6, δ ppm

  Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 9.8, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 2.94 (dqdd, J = 9.5, 7.2, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) 7.41-7.29 (m, 5H), 6.52 (br s, 1H), 5.74 (ddd, J = 9.8, 7-(4
	6.3, 2.1 13 C NMR (101 MHz, CDCl3, ppm) 157.7, 138.5, 128.6, 127.1, 121.0, 114.8, 85.8, 39.4,
	18.9.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H13NO2Na [M+Na] + 226.0844; found 226.0847.
	(6S,7S)-6-Methyl-7-(4-nitrophenyl)-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one
	5e 51
	C12H12N2O4
	M = 248.2380 g.mol -1
	9.9, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 2.96 (dqdd, J = 9.7, 7.1, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
	13 C NMR (75 MHz, acetone-d6, δ ppm) 156.5, 148.9, 147.7, 129.4, 124.4, 122.6, 114.2,
	84.1, 40.3, 18.7.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H12N2O4Na [M+Na] + 241.0695; found 271.06197.

General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 51 mg) and p-nitrobenzaldehyde (0.25 mmol, 38 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5e (28 mg, 53%) as a white solid. Rf= 0.15 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α] D

20

= -20 (589 nm, c = 1.00, MeOH).

m.p. = 205°C.

1 H ) 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.90 (ddd, J = 9.9, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J =

-bromophenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one rac-5a 54

	C12H12BrNO2
	M = 282.1370 g.mol -1
	General procedure starting from rac-(S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and p-bromobenzaldehyde
	(0.25 mmol, 47 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent :
	cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give rac-5a (29 mg, 48 %) as a white solid.
	Rf = 0.25 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.65 (ddd, J = 9.8, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 9.8, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 2.82 (dqdd, J = 9.5, 7.2, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 0.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

  J = 9.9, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 9.9, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.00 -2.89 (m, 1H), 0.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

	1 H NMR (300 MHz, acetone, δ ppm) 7.77 (s, 1H), 7.06 -7.03 (m, 1H), 6.98 -6.94 (m, 2H),
	5.87 (ddd, 13 C NMR (75 MHz, acetone, δ ppm) 157.2, 150.5, 133.0, 122.4, 120.7, 114.4, 112.3, 111.7,
	85.7, 56.2, 56.1, 40.1, 19.2.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for (C14H17NO4Na) [M+ Na] + 286.1050; found 286.1052.

1 H NMR (300 MHz, acetone, δ ppm

	(6S,7S)-7-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one
	5i
	C12H12FNO2
	M = 221.2314 g.mol -1
	General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and p-fluorobenzaldehyde (0.25
	mmol, 28 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent :
	cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5i (18 mg, 39%) as a yellow solid.
	Rf = 0.17 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).
	[α]I 20 = -94 (365 nm, c = 0.65, CH2Cl2).
	13 C NMR (75 MHz, acetone, δ ppm) 156.8, 139.5, 134.5, 129.9, 129.4, 122.5, 114.2, 84.6,
	40.2, 19.0.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H12N 35 ClO2Na [M+ Na] + 260.0449; found 260.0448.

) 7.84 (br s, 1H), 7.47 (s, 4H), 5.89 (ddd, J = 9.9, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 9.9, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 2.98 -2.87 (m, 1H), 0.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H). m.p. = 130 -132 °C. 1 H NMR (300 MHz, acetone-d6, δ ppm ) 7.81 (br s, 1H), 7.51 -7.46 (m, 2H), 7.21 -7.15 (m, 1H), 5.87 (ddd, J = 9.9, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 9.9, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 2.96 -2.85 (m, 1H), 0.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

13 C NMR (75 MHz, acetone-d6, δ ppm) 162.6 (d, J = 244.8 Hz), 156.0, 135.9 (d, J = 3.2 Hz), 129.2 (d, J = 8.3 Hz), 121.6, 115.1 (d, J = 21.6 Hz), 113.3, 83.9, 39.4, 18.1. 19 F NMR (376 MHz, Acetone-d6, δ ppm) -115.3. HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H12FNO2Na [M+ Na] + 244.0744; found 244.0743.

-6-methyl-2-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1,3-oxazepin-7- yl)-1H-indole-1-carboxylate 5o

	[α]I 20 = -160 (365 nm, c = 0.50, CH2Cl2). mp = 124 -127 °C 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.68 -8.52 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.76 (ddd, J = 9.8, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 2.95 (dqdd, J = 9.6, 7.1, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H). Tert-butyl 3-((6S,7S)C19H22N2O4
	13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.5, 150.1, 148.6, 134.7, 123.9, 121.3, 114.6, 83.4, M = 342.3950 g.mol -1
	53.6, 39.4, 18.8.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C11H12N2O2Na [M+ Na] + 227.0791; found 227.0791.
	General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and tert-Butyl 3-formyl-1H-
	(6S,7S)-6-Methyl-7-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5n indole-1-carboxylate (0.25 mmol, 61 mg). The crude product was purified by chromatography
	(silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 8/2 to 7/3) to give 5o (33 mg, 46%) as a yellow solid.
		C9H10N2O2S
	Rf = 0.23 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).	M = 210.2510 g.mol -1
	1 H NMR (300 MHz, acetone, δ ppm) 7.85 (br s, 1H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.86 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.75 (ddd, J =
	7.7, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.48 -7.33 (m, 2H), 5.87 (ddd, J = 10.0, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.9, 6.3, 2.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 -4.86 (m, 1H), 3.00 -2.92 (m, 1H), 0.91
	9.7 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 9.9, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 2.92 (dqdd, J = 9.4, 7.1, 2.2, 2.2 Hz, 1H), (d, J = 7.1 Hz, 3H).
	0.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, acetone-d6, δ ppm) 156.0, 155.3, 143.3, 138.0, 122.6, 113.6, 78.8, 41.3,
	13 C NMR (75 MHz, acetone, δ ppm) 156.7, 143.2, 132.2, 131.3, 131.0, 127.1, 122.9, 122.5, 19.2.
	114.2, 84.6, 40.1, 18.9. HRMS (ESI) m/z calcd. for C9H10N2O2SNa [M+Na] + 233.0355; found 233.0355.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H12 79 BrNO2Na [M+ Na] + 303.9944; found 303.9945.

General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and thiazole-5-carbaldehyde (0.25 mmol, 29 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 8/2 to 4/6) to give 5n (9 mg, 22%) as a yellow solid. Rf = 0.30 (cyclohexane/EtOAc, 4:6).

[α]I 20 = + 113 (365 nm, c = 0.40, CH2Cl2). m.p. = 134 -136 °C.

  Dia 1 : 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.84 -5.72 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.17-1.94 (m, 1H), 1.83 -1.65 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H). calcd. for C16H22 79 BrNO3Na [M+Na] + 378.0675; found 378.0676.

	Dia 2 : 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.68 -5.55 (m, 1H),
	4.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.32 -2.19 (m, 1H), 2.17 -1.94 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (d, J =
	6.5 Hz, 3H).
	Major dia :
	13 C NMR (75 MHz, Acetone-d6, ppm) 153.9, 144.7, 131.6, 129.7, 124.4, 121.0, 111.1,
	79.9, 78.2, 39.2, 28.5, 18.0.

1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6, ppm) : HRMS (ESI) m/z

Table 5 : Crystal data and structure refinement of 23c

 5

	Empirical formula	C19 H16 Br N O3

Tableau 6 : Cyclisation du modèle deutéré par différents acide de Lewis Entrée Acide de Lewis Ratio proximal/distal

  Les résultats expérimentaux reflètent que l'acide de Lewis joue un rôle important sur le ratio proximal/distal obtenu. Dans tous les cas, l'orientation synclinale est préférée. De

				Ratio Z/E (A)	Ratio Z/E (B)
			(A/B)
	1	BF3.Et2O	75/25	94/4	94/6
	2	SnCl4	60/40	91/9	94/6
	3	CF3SO3H	95/5	93/7	94/6
	4	SiCl4	98/2	95/5	-

plus, les ratios Z/E des produits A (orientation proximal) et B (orientation distal) sont tous, très majoritairement, en faveur de l'oléfine de configuration Z. Cette observation a permis de conclure que le groupement silylé s'oriente en anti par rapport à l'attaque de l'aldéhyde avant son élimination, assistée par un nucléophile.

Nous pouvons donc résumer la réaction d'addition d'un allylsilane sur un aldéhyde (ou dérivé carbonylé) de la façon suivante (Schéma 88) :

Schéma 88 : Mécanisme général et simplifié de la réaction d'allylation d'Hosomi-Sakurai

  d'allyl cyanate en allyl isocyanate. Afin de mettre au point les conditions opératoires, le -carbamate vinylsilane racémique 30 a été utilisé comme substrat modèle.

	II. Vers un accès aux dérivés d'α-amino allylsilanes
	énantiomériquement enrichis.
	A.	Mise au point du réarrangement sigmatropique [3,3] d'allyl cyanate
	en allyl isocyanate
	Comme nous l'avons vu dans le chapitre 1, différentes conditions sont disponibles
	pour réaliser la réaction domino déshydratation/réarrangement à partir des carbamates. En
	particulier, nous pouvons citer les plus utilisées, celles d'Ichikawa (PPh3, CBr4, Et3N,
	CH2Cl2) et celles de Casini (TFAA, Et3N, CH2Cl2).

Librairie d'α-carbamato allylsilanes à partir des allyl carbamates correspondants

  Une autre catégorie de nucléophile, les alcools, a été testée pour piéger la fonction isocyanate résultant du réarrangement. Dans un premier temps, l'ajout du méthanol au milieu réactionnel a été réalisé dans les mêmes conditions que pour les amines, à savoir à température ambiante. A notre surprise, le carbamate 37a n'est pas formé dans ces conditions. La non réactivité de l'isocyanate en  du groupe silylé vis à vis du méthanol a été confirmé par RMN au cours de la réaction. Ceci est d'autant plus surprenant que la fonction isocyanate en  du groupe boronate (voir chapitre 1) ne présente pas la même réactivité (conversion complète). L'utilisation de DMAP en quantité catalytique, et le chauffage durant une nuit au reflux du milieu réactionnel ont été nécessaire à l'obtention du carbamate 37a désiré. Ces nouvelles conditions ont permis d'obtenir une petite librairie d'-carbamato allylsilanes (Schéma 102). Les excès diastéréomériques et énantiomériques des produits obtenus ont été déterminés soit par RMN 1 H soit par HPLC chirale. Dans tous les cas, on observe que ces nouvelles conditions d'addition du nucléophile sur la fonction isocyanate n'ont pas eu de répercussion sur le maintien de l'intégrité stéréochimique.

	Schéma 102 : En utilisant des alcools primaires, les rendements sont tout à fait acceptables de 45 à
	87 %. La limite de notre approche a été atteinte quand nous avons voulu piéger l'isocyanate
	avec un alcool secondaire (l'isopropanol). En effet, l'allylsilane désiré 37e a pu être isolé avec
	un excellent excès énantiomérique (97 %) mais avec une chute du rendement à 40 %. Cet
	effet stérique a été confirmé lorsque le t-Butanol a été utilisé. Aucune réaction n'a été
	observée dans les conditions précédentes, même en travaillant avec un large excès d'alcool.
	Nous avons alors appliqué d'autres conditions décrites dans la littérature pour piéger la
	fonction isocyanate avec des alcools encombrés en employant un acide de Lewis comme
	catalyseur. 172 Dans ces nouvelles conditions en utilisant le Ti(Ot-Bu)4, le produit désiré n'a pu
	être obtenu (Schéma 103).

Schéma 103 :

Essai de synthèse de l'α-carbamato allylsilane en utilisant le t-BuOH uréido

  allylsilane rac-36e, la base et les conditions (temps, température) ont été modifiées sans permettre un début de réaction. L'ajout d'un éther couronne comme additif afin de complexer le contre ion n'a également pas permis de faire évoluer la réaction vers le produit alkylé. Le produit de départ est récupéré en grande majorité. Il est à noter que nous n'avons pas essayer d'utiliser une base plus forte telle que le n-BuLi car il a été observé dans la

	littérature qu'un réarrangement de type Aza-Brook pouvait s'effectuer à partir d'(α-silylallyl)-
	amines arylées (Schéma 107). 30
	Schéma 107 : Réarrangement Aza-Brook d'un α-amino allylsilane
	A la suite de ces différents échecs, nous nous sommes focalisés sur la réactivité de la
	double liaison.

allylsilane 37h via l'alcool allylique

  Nous avons donc engagé le composé 37h dans une réaction de métathèse cyclisante en utilisant l'Hoveyda Grubbs 2 ième génération comme catalyseur, selon des conditions déjà décrite dans la littérature pour la synthèse d'urée cyclique à 7 chainons.32 Les résultats obtenus sont représentés ci-dessous (Figure66).

	Entrée	Substrat	m-CPBA	NaHCO3	Conditions	Résultats
	1		rac-37e	1.3 éq.	1.2 éq.	-78 °C à t.a., 18 h	-
	2		rac-37e	3 éq.	-		t.a., 3 h	dégradation
	3		rac-37b	3 éq.	3.6 éq.	t.a., 3 h	dégradation
			Figure 65 : Essais de formation d'époxyde en utilisant le m-CPBA
	Entrée	Solvant	Conditions	Conversion	Résultats
	1	Malheureusement, malgré nos efforts, l'époxyde désiré n'a pas été obtenu, quelque CH2Cl2 (60 mM) Reflux, 16 h 100 % homométathèse
	soit les conditions utilisées, seuls des produits de dégradation ou bien l'allylsilane de départ 2 Toluène (6 mM) 90 °C, 16 h 90 % a homométathèse + isomérisation
	sont observés, par RMN 1 H du brut réactionnel. Faute de temps et de produit, nous n'avons
	pas essayé d'autres réactifs d'oxydation.
			2. Réaction cyclisante de métathèse
		Notre idée est d'englober la double liaison du motif allylsilane dans un processus de
	métathèse cyclisante afin d'accéder à un allylsilane cyclique. La question était donc de savoir
	comment introduire un deuxième motif allyl dans la molécule. La première stratégie était
	d'introduire un groupement allyle sur l'atome d'azote pour tester cette réaction mais comme il
	a été indiqué précédemment, cela n'a pas été possible. Nous avons donc envisagé comme
	deuxième stratégie de piéger la fonction isocyanate par un nucléophile comportant un motif
	allyle, comme par exemple l'alcool allylique. Le modèle 37h a été préparé sous forme
	racémique dans un premier temps pour valider la stratégie. Il a été obtenu avec un rendement
	global de 43 % à partir de 30.

Schéma 109 : Synthèse de l'α-a Sur la base du produit de départ récupéré.

Essais de cyclisation intramoléculaire à partir de l'allylsilane 37i

  Lors de nos essais de cyclisation intramoléculaire, assistés par le TFA, comme acide de Brönsted, une réaction est observée, quand le milieu réactionnel est laissé remonter à température ambiante en 3 h, mais avec un faible de taux de conversion de 38 % (entrée 2).Cependant, le composé isolé, après purification sur gel de silice, avec un rendement de 26 %, n'est pas celui attendu. Une analyse RMN 1 H, nous laisse penser que la molécule 47 pourrait être celle représentée sur le Schéma 121, notamment par la présence de la double liaison

	Entrée	Réactif	Conditions	Conversion (%)	Résultats
	1	TFA	0 °C, 2 h	0	-
	2	TFA	0 °C à t.a., 3 h	38	Sous-produit
	3	TMSOTf	-75 °C, 1 h	0	-
	4	TMSOTf	t.a., 16 h	100	dégradation
	Figure 74 : caractéristique du motif triméthylsilyl allylsilane et par l'absence de signaux caractéristiques
	d'un groupement acétal ou aldéhyde. Malheureusement, la structure n'a pas pu être confirmée
	par HRMS du fait de sa faible stabilité dans le temps. Le mécanisme de sa formation pourrait
	être le suivant :
	Schéma 121 :

Mécanisme et structure possible de la molécule issue de la réaction d'addition avec le TFA Dans

  le cas ou le TMSOTf est utilisé comme réactif, une dégradation complète du milieu réactionnel est observée (entrée 4).

NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)

	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.59 -7.48 (m, 2H), 7.42 -7.33 (m, 3H), 6.12 (dd, J =
	18.8, 4.3 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 18.8, 1.1 Hz, 1H), 5.33 -5.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.34 (d, J
	= 6.5 Hz, 3H), 0.37 (s, 6H).
	13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 147.1, 138.5, 134.0, 133.7, 129.2, 128.0, 127.9, 73.0,
	20.1, -2.5.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C13H19NO2SiNa [M+Na]+ 272.1083; found 272.1083
	(R,E)-1-(Dimethyl(phenyl)silyl)oct-1-en-3-yl carbamate (R)-35
	C17H27NO2Si
	M = 305.4930 g.mol -1
	General procedure starting from (R)-33 (425 mg, 1.62 mmol). The crude product was purified
	by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 95/5 to 90/10) to give (R)-35 as a
	colourless oil (440 mg, 89 %).
	Rf = 0.19 (Cyclohexane/ Ethyl acetate (9/1)
	Mix of isomers α/β (89/11)
	[α]20 D = + 8.8 (c= 1.65, CH2Cl2)
	Chiral HPLC: Chiralpak IC, heptane/i-PrOH = 95/5, flow rate = 1mL/min, 272nm, (S,E)
	enantiomer 11.9 min, the (R,E) enantiomer 14.3 min, ee = 88%.
	7.54 -7.46 (m, 2H), 7.37 -7.33 (m, 3H), 6.05 -5.98
	(m, 2H), 5.16 (td, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 1.59 -1.22 (m, 8H), 0.93 -0.83 (m, 3H), 0.34 (d, J =
	6.56 Hz, 6H).
	13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.0, 146.2, 138.4, 133.9, 129.1, 128.4, 127.8, 76.6,
	34.3, 31.6, 24.8, 22.6, 14.0, -2.5, -2.6.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H27NO2SiNa [M+Na]+ 328.1709; found 328.1709
	1

1 H

NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)

  61 mg, 0.33 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 85/15 to 80/20) to give 36e as a yellow oil (70 mg, 88%).

	(R,E)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)urea 36f
	C15H24N2O2Si
	M = 292.4540 g.mol -1
	General procedure starting from (S)-30 (85 mg, 0.45 mmol). The crude product was purified
	by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2 to 6/4) to give 36f as a brown
	solid (118 mg, 89%).
	Rf = 0.23 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).
	m.p = 111 -112°C.
	[α] 20 D = + 17.7 (c= 0.82, CH2Cl2).
	Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 90/10, flow rate = 1mL/min, 230 nm, (R,E)
	enantiomer 11.4 min, ee = 94.6%, the (S,E) enantiomer 15.9 min.
	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.23 -7.19 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (br s,
	1H), 5.50 -5.39 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 1.70 (d, J = 4.1 Hz, 3H),
	0.03 (s, 9H).
	Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 85/15). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.3, 156.1, 132.1, 130.2, 122.8, 122.6, 114.4, 55.6,
	[α] 20 D = + 2.0 (c= 1.02, CH2Cl2). 27.0, 18.0, -3.6.
	Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 97/3, flow rate = 1mL/min, 230nm, (R,E)
	enantiomer 8.6 min, ee = 96.7%, the (S,E) enantiomer 9.2 min.
	5.51 -5.24 (m, 2H), 4.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 -
	3.85 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.72 -1.61 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.03 (s,
	9H).
	13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.3, 130.6, 121.4, 44.2, 41.5, 17.9, 14.0, -3.4.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H26N2OSiNa [M+Na] + 265.1707; found 265.1707.

1 H HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H24N2O2SiNa [M+H] + 315.1499; found 315.1501.

NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 159

	5.29 (m, 2H), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.36 -4.28 (m, 1H),
	3.56 (br s, 1H), 2.98 (dd, J = 16.5, 5.2 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 16.4, 2.0 Hz, 1H), 1.67 -1.61
	(m, 3H), 0.03 (s, 9H).
	.9, 141.7, 140.2, 130.1, 127.9, 126.9, 125.2, 124.5,
	122.9, 73.8, 58.7, 45.2, 39.2, 17.8, -3.6.

1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.23 -7.10 (m, 4H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 -13 C HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H26N2O2SiNa [M+Na] + 341.1661; found 341.1661.

NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 157

  NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 156.6, 129.5, 122.1, 68.1, 45.0, 22.3, 22.2, 17.9, -3.7.

	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 5.43 -5.33 (m, 2H), 4.90 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49
	(br, 1H), 3.70 (br, 1H), 1.71 -1.64 (m, 3H), 1.22 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 6H), 0.03 (s, 9H).
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C11H23NO2SiNa [M+Na] + 252.1396; found 252.1396.
	Methyl (R,E)-(1-(dimethyl(phenyl)silyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37f
	C14H21NO2Si
	M = 263.4120 g.mol -1
	General procedure starting from (S)-34 (50 mg, 0.20 mmol). The crude product was purified
	by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 37f as a
	colourless oil (46 mg, 87%).
	Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 98/2, flow rate = 1mL/min, 234nm, (R,E)
	enantiomer 8.3 min, ee = 96.2%, the (S,E) enantiomer 9.4 min.
	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.52 -7.47 (m, 2H), 7.41 -7.34 (m, 3H), 5.45 -5.25 (m,
	2H), 4.50 (br, 1H), 3.98 -3.91 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.71 -1.62 (m, 3H), 0.35 (s, 3H), 0.33
	(s, 3H).
	.3, 135.3, 134.3, 129.8, 129.1, 128.1, 122.8, 52.2,
	44.6, 18.0, -4.8, -5.0.
	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.34 -7.15 (m, 5H), 5.46 -5.37 (m, 2H), 4.80 (br, 1H), HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H21NO2SiNa [M+Na] + 286.1239; found 286.1241.
	4.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 -3.94 (m, 3H), 3.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.95 -2.73 (m, 2H),
	1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.08 (s, 9H).
	13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 156.5, 155.3, 137.4, 129.4, 129.0, 128.5, 126.5, 122.5,
	79.4, 65.4, 51.4, 45.2, 38.0, 28.4, 17.8, -3.7.
	HRMS (ESI) m/z calcd. for C22H36N2O4SiNa [M+Na] + 443.2342; found 443.2341.

13

C Rf = 0.23 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

[α] 20 D = + 10.2 (c= 1.53, CH2Cl2).

13 C

2,2-Dimethoxyethyl (E)-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37i

	C12H25NO4Si
	M = 275.4200 g.mol -1
	General procedure starting from 30 (49 mg, 0.26 mmol). The crude product was purified by
	silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8.5/1.5) to give 37i as a yellow oil
	(44 mg, 61%).
	Rf = 0.21 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).
	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 5.39 (qd, J = 3.5, 2.1 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
	4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 1.68
	(d, J = 3.4 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H).

13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 156.3, 129.1, 122.5, 101.8, 63.3, 54.0, 54.0, 45.3, 17.9, -3.7.

). Schéma 127 : Préparation de carbamates allyliques substitués par un groupe alkyle

  ou allylurées fluorées 184 comme indiqué dans le Schéma 126. De plus, cela permettrait d'accéder à des intermédiaires de synthèse selon une stratégie différente de celle utilisée généralement dans la littérature. Dans le cadre d'une étude préliminaire réalisé au sein de notre laboratoire, par Vincent Rousteau, un étudiant de master, nous avions choisi comme substrat modèle, l'alcool allylique 48a possédant un groupement méthoxy (-I, +M) sur le noyau aromatique. Lors de sa transformation en carbamate dans les conditions classiques, nous n'avons pas observé la formation du produit attendu mais un autre composé et ce avec une conversion complète. En RMN 1 H du brut réactionnel après hydrolyse basique, nous observons le déplacement caractéristique des hydrogènes se trouvant sur une double liaison disubstituée conjuguée et un signal correspondant à deux hydrogènes à 4.71 ppm. Nous avons donc émis l'hypothèse que le produit formé était un carbamate allylique primaire (B) et non secondaire (A) (Schéma 128). Il est à noter que cette observation n'avait jamais été répertoriée à notre connaissance dans la littérature.

	Schéma
	Lors de nos recherches dans la littérature, concernant ce réarrangement sigmatropique
	[3,3], nous avons constaté que les substrats carbamates possédant un groupe aromatique en
	position  n'avaient jamais été utilisés dans ce processus. Etant donné que le réarrangement

Schéma 126 : Réarrangement sigmatropique [3,3] d'allyl cyanates α-substitués Les carbamates, substitués par un groupement alkyle en , sont obtenus selon une méthode classique à partir des alcools allyliques en présence du trichloroacétyl isocyanate (TCA-NCO), suivie d'une hydrolyse basique (Schéma 127cyanate-isocyanate peut avoir un caractère carbocationique, il nous semblait intéressant d'étudier l'effet ou non que pourrait avoir un groupement aryle diversement substitué, sur le déroulement du processus.

128 : Mise en évidence de la formation d'un carbamate linéaire B et non branché A comme attendu

Une hypothèse plausible pour expliquer ce résultat serait que l'alcool 48a, traité par le trichloroacétylisocyanate, conduirait à un produit intermédiaire qui subit un oxoréarrangement sigmatropique

[3,3]

pour donner le N-trichloroacétyl carbamate linéaire correspondant (Schéma 129). Ce dernier, après hydrolyse basique, évoluerait vers le composé allylique 49a observé en RMN 1 H. Schéma 129 : Mécanisme envisagé de l'oxo-réarrangement sigmatropique

[3,3]

Réaction de l'alcool 48a avec des isocyanates activés

  Les conversions sont complètes en 15 à 30 minutes à température ambiante et les intermédiaires ramifiés ne sont pas détectés en RMN 1 H. Les seuls composés formés sont les carbamates linéaires 55 et 56a qui se révèlent stables sur gel de silice et isolés sous la forme d'un seul stéréoisomère E avec de bons rendements (> 60 %).

		R	Temps (min)	Produit	Rdt isolé (%)
	1	Benzoyle	30	55	63
	2	Tosyle	15	56a	90
		Figure 77 :

Selon nous, leur formation pourrait s'expliquer par un équilibre dû à une prototropie accentuée par l'acidité du NH des fonctions carbamates, générées à partir d'isocyanates activés (Schéma 137). Cette hypothèse permettrait d'expliquer cette différence de réactivité de l'alcool allylique 48a vis-à-vis des différents isocyanates utilisés, activés ou non.

Schéma 137 :

Explication possible pour justifier la réaction des isocyanates activés

  Avant de généraliser cette réaction, nous avons voulu montrer que les carbamates ainsi obtenus et plus particulièrement le composé 49a sont des intermédiaires synthétiques intéressants. En effet, il peut subir un réarrangement sigmatropique[3,3] d'allyl cyanate dans les conditions de Casini (TFAA, Et3N, CH2Cl2, 0 °C, 30 min), précédemment utilisées durant

	cette thèse. Nous accédons ainsi, de façon « one-pot » à des dérivés d'allylamines substitués
	par une fonction urée ou carbamate, selon la nature nucléophile qui piège l'intermédiaire
	isocyanate (Schéma 138).

Schéma 138 : Synthèse de dérivés d'allylamines ramifié via la réaction domino de déshydratation/réarrangement/addition nucléophile

	III. Généralisation du réarrangement oxo sigmatropique
	A.	A partir d'alcools allyliques
	Avant de généraliser la réaction à partir d'alcool allyliques diversement substitués,
	nous avons envisagé qu'un autre facteur, à savoir la nature électronique du noyau aromatique,
	pouvait influencer cette réaction. Nous pouvons supposer que plus celui-ci est enrichi en
	électron, plus cela doit favoriser la rupture de la liaison C-O en α du cycle, via un
	intermédiaire de type carbocationique ou non.
	Dans le cadre d'une collaboration avec le laboratoire du Dr. Fernando Cossio, de
	l'Université du pays basque, à San Sebastian en Espagne, des calculs DFT ont été effectués
	sur la transformation de 48a en 56a (Schéma 139).
	Avec des amines, telles que la diéthylamine ou la N-benzylallylamine, à température
	ambiante, durant 3 h, on accède, facilement, à partir du carbamate 49a, à des urées allyliques
	ramifiées, non décrites dans la littérature et avec des rendements globaux de 50 et 55 %
	respectivement qui sont acceptables compte tenu du nombre de réactions impliquées dans le
	processus. De même en additionnant l'alcool benzylique, catalysé par le Ti(Ot-Bu)4, sur
	l'isocyanate, à température ambiante, on accède à un carbamate allylique ramifié 59, jamais
	préparé à ce jour, avec un rendement global modeste de 45 %.

Schéma 139 : Réaction étudiée par des calculs de DFT

). 192 Schéma 143 : 2 voies possible d'accès au carbamate diénique 63a

  Après traitement et purification, ce dernier est alors mis en réaction avec le tosyl isocyanate pour conduire au carbamate 63a dont les spectres RMN ( 1 H et 13 C) sont identiques avec ceux du produit obtenu en utilisant notre méthodologie. Il est à noter que le rendement global de 88 %, obtenu via l'alcool réarrangé 64a, est légèrement inférieur à celui obtenu en utilisant la séquence carbamoylation/réarrangement oxo (90 %).

	Etant donné que le réarrangement à partir de l'alcool diénique 60a peut s'effectuer à
	température ambiante alors que le noyau aromatique ne porte aucun substituant donneur
	d'électron, nous avons envisagé de maintenir ces conditions réactionnelles et d'utiliser des
	substrats réputés « paresseux » pour la réalisation du réarrangement (60b, R = Cl). Ceci est
	résumé dans le tableau de la Figure 82.
	Entrée	R	R'	Produit	Rdt isolé (%)
	1	H	Ts	63a	90
	2	H	PhCO	63b	93
	3	Cl	Ts	65a	85
	4	Cl	PhCO	65b	90

spontané permettant la formation du carbamate diénique isolé 63a. Nous avons constaté par RMN 1 H qu'en partant d'un mélange de stéréoisomères, seul le carbamate (E,E) est obtenu via ce processus. Afin de confirmer la stéréochimie du produit final et de montrer l'intérêt synthétique de ce processus one-pot, nous avons envisagé une voie alternative pour synthétiser le carbamate 63a. Pour ce faire, l'alcool diénique 64a dans lequel toutes les doubles liaisons ont une configuration E a été préparé selon des conditions décrites dans la littérature basée sur un 1,5-réarrangement d'alcools allyliques (Schéma 143

Figure 82 : Synthèse de carbamates diéniques via un double oxo-réarrangement

  Quelque soit le substrat ou l'isocyanate activé utilisé, le produit issu du réarrangement a été obtenu à température ambiante avec un très bon rendement après purification.Il est à noter que la réaction effectuée avec le trichloroacétyl isocyanate conduit aux produits linéaires attendus après 2 h à température ambiante. Malheureusement, il n'a pas été possible de les purifier à cause de leur instabilité sur gel de silice.

	Schéma 146 :

Préparation de l'alcool allylique 71 portant une fonction BMIDA Les

  deux alcools allyliques 68 et 71 ont d'abord été mis en présence du tosyl isocyanate à température ambiante. Dans ces conditions, dans les deux cas, la formation des carbamates ramifiés 72 et 73 a été observée comme attendu, compte tenu de la faible capacité de ces substrats à évoluer via un réarrangement sigmatropique (Schéma 147

). Schéma 147 : Synthèse des carbamates ramifiés 72 et 73,substitués par SiMe3 et BMIDA Par

  contre, lorsque ces alcools sont chauffés à 80 °C dans le toluène, nous observons la formation des carbamates linéaires dans des proportions qui varient en fonction de la nature du substituant (Schéma 148). Avec le composé silylé 68, après 72 h de chauffage, un mélange de carbamate ramifié 72 et de produit réarrangé 74, non séparables par purification sur gel de silice, a été obtenu. Avec le composé BMIDA 71, le composé réarrangé 75 est obtenu exclusivement après seulement 47 h de chauffage et avec un rendement de 69 % après purification. Cette différence de réactivité peut s'expliquer par la présence de l'atome de bore sous forme MIDA, qui doit avoir un caractère sp 3 du fait de la liaison covalente possible avec l'atome d'azote du ligand, favorisant ainsi la formation d'un pseudo intermédiaire carbocationique en  du bore.Le composé 78a est en fait une allylamine tosylée possédant l'atome de bore sur une double liaison de stéréochimie E. En effet, il a été constaté par RMN 1 H un motif vinyl boronate et l'absence de signal caractéristique d'une fonction carbonyle en13 C. Nous avons émis l'hypothèse que la formation de ce produit pourrait provenir d'un premier réarrangement oxo à partir du carbamate ramifié. Par la suite, ce dernier pourrait subir une deuxième réaction péricyclique que l'on pourrait qualifier de chélotropique, dans le sens ou l'atome d'oxygène de la fonction carbamate, en α de la fonction boronate, pourrait se lier de façon intramoléculaire à l'atome de bore pour favoriser la décarboxylation et donc la faisabilité de cette nouvelle réaction (Schéma 151).

	Schéma 151 :

Mécanisme possible de formation du composé 78a

  Des études théoriques sur le mécanisme de ce processus sont actuellement en cours dans le laboratoire de notre partenaire qui tendraient à confirmer les hypothèses indiquées cidessus. Compte tenu de la nouveauté de ce processus, nous avons voulu démontrer sa généralisation et ce d'autant plus que nous ne sommes pas dans les meilleurs conditions pour que s'effectue le réarrangement oxo (noyau aromatique riche en électron), conditions sine qua non pour que la deuxième réaction puisse avoir lieu.Pour ce faire, nous avons opté pour une nouvelle méthodologie pour la synthèse des alcools allyliques, impliquant une étape d'hydroboration, non plus avec le diisopinocampheylborane (Ipc2BH) mais directement avec le pinacol borane.A.Préparation des alcools allyliques borylés 77 et généralisation du processus La première étape est la réaction du bromure d'éthynylmagnésium sur des aldéhydes aromatiques qui ont été sélectionnés selon leurs natures électroniques.193 Les alcools propargyliques obtenus, sont alors protégés et engagés dans une réaction d'hydroboration, en présence du catalyseur de Schwartz (Cp2ZrHCl) et de pinacolborane. Après hydrolyse acide, les alcools 77 sont obtenus en quatre étapes avec des rendements modérés (Figure83).

	Entrée	Ro	Rm	Rp	Produit	Rdt isolé (%)
	1	H	H	H	77a	62
	2	OMe	H	H	77b	34
	3	H	H	OMe	77c	29
	4	H	H	Me	77d	61
	5	H	H	Cl	77e	38
	6	H	-OCH2O-		77f	56
	7	H	OMe	OMe	77g	38
	8	H	Ph		77h	57

Figure 83 : Préparation des alcools allyliques borylés 77

  Les faibles rendements constatés pour certains alcools peuvent s'expliquer par la nécessité d'effectuer plusieurs étapes de purification sur gel de silice, afin d'obtenir un produit pur occasionnant des pertes de produit.Les alcools 77 préparés sont alors chauffés, en présence de tosyl isocyanate pour obtenir les N-tosyl allylamines 78 correspondantes Figure84.

	Entrée Susbtrat	Ro	Rm	Rp	Conditions	Produit	Rdt isolé (%)
	1	77a	H	H	H	Tol-d8, 80°C, 40h	78a	70
	2	77b	OMe	H	H	CDCl3, 50°C, 14h	78b	82
	3	77c	H	H	OMe	CDCl3, 50°C, 2h	78c	57
	4	77d	H	H	Me	Tol-d8, 80°C, 40h	78d	59
	5	77 e	H	H	Cl	Tol-d8, 80°C, 120h	78e	52
	6	77f	H	-OCH2O-	CDCl3, 50°C, 16h	78f	80
	7	77g	H	OMe OMe	CDCl3, 50°C, 16h	78g	48 a
	8	77h	H	Ph		Tol-d8, 80°C, 40h	78h	15
	.

a Composé pur à 80 % par RMN 1 H.

13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 159

  .7, 157.0, 133.9, 130.2, 129.1, 128.0, 121.3, 114.1, 66.1. HRMS (ESI) m/z calcd. for C11H13NO3Na [M+Na] + 230.0793; found 230.0786.

)allyl phenylcarbamate 52

  General procedure (conditions A) using 48a (136 mg, 0.83 mmol) and PhNCO (136 µL, 1.25 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : cyclohexane/ AcOEt 95/5 to 80/20) to give 52 as a colourless oil (36 mg, 16%).

	C17H17NO3
	M = 283.3270 g.mol -1

Rf = 0.28 (cyclohexane/EtOAc, 8/2).

1 H NMR (

300 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 7.43 -7.26 (m, 6H), 7.11 -7.05 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.10 (ddd, J = 17.2, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.42 -5.26 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).

13 C NMR (

101 MHz, Acetone-d6, δ ppm

  ) 160.5, 153.5, 140.1, 138.1, 132.4, 129.6, 129.4, 123.4, 119.1, 116.2, 114.6, 76.7, 55.5. HRMS (ESI) m/z calcd. for (C17H17NO3Na) [M+Na] + 306.1101; found 306.1099.

13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 158

  .9, 157.5, 138.9, 138.1, 134.1, 133.9, 128.8, 128.3, 127.5, 117.1, 114.8, 114.0, 56.0, 55.4, 50.5, 49.9. HRMS (ESI) m/z calcd. for C21H24N2O2Na [M+Na] + 359.1730; found 359.1729.

	1 H NMR (
	Benzyl (1-(4-methoxyphenyl)allyl)carbamate 59
	C18H19NO3
	M = 297.3540 g.mol -1

400 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1.2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 7.37 -7.22 (m, 6H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 1.8H), 2.42 (s, 1.2H).

13 C NMR (

126 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 150.6, 145.2, 143.7, 139.2, 134.4, 134.1, 133.9, 129.8, 129.7, 129.6, 128.9, 128.5, 128.3, 127.9, 126.5, 122.5, 67.1, 21.8. General procedure using 1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol at 90 °C during 4 days (70 % conversion). The crude product was purified by silica gel chromatography (Cyclohexane/AcOEt 8/2) to afford 56d as a yellow oil (45 mg, 40%). NMR spectra of 56d in CDCl3 at 298K revealed the presence of two conformers (rotamers) in a ratio (99/1). Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).

	HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H20ClSN2O4 [M+NH4] + 383.0832; found 383.0826.
	(E)-3-(4-Nitrophenyl)allyl tosylcarbamate 56d
	C17H16SN2O6
	M = 376.3830 g.mol -1
	Rf = 0.15 (Cyclohexane/AcOEt 8/2).
	Major rotamer :

1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.18 (d, J = 8.5 13 C

NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 145

  .4, 142.3, 135.5, 132.4, 129.8, 128.6, 127.4, 126.8, 124.2, 66.6, 21.9. HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H20SN3O6 [M+NH4] + 394.1067; found 394.1067. .33 -7.29 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.04 -5.88 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).

	(E)-3-(p-Tolyl)allyl tosylcarbamate 56e
	C18H19SNO4
	M = 345.4130 g.mol -1

713 C NMR (

101 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 150.6, 148a.2, 147.9, 145.2, 135.6, 135.3, 130.3, 129.7, 128.5, 126.5, 121.8, 119.9, 108.4, 105.9, 101.3, 67.5, 21.7, 21.6. HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H17SNO6Na [M+Na] + 398.0670; found 398.0672. VI. Synthesis of dienes substituted with carbamate 63 and 65 A. Preparation of diene 60 from Grignard reaction

75 MHz, CD2Cl2, δ ppm

  t. for 2 hours. Then, the dichloromethane was removed under vacuo. The crude product was not subjected to purification by chromatography on silica gel. , 10.3, 1.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 5.36 -5.24 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ) 150.3, 145.8, 136.2, 136.1, 133.8, 133.1, 132.8, 132.5, 130.3, 130.1, 129.3, 128.8, 128.8, 128.2, 126.8, 74.7, 22.0, 20.4. Due to instability HRMS analysis was not performed.

	15.2
	(3E,5E)-6-Phenylhexa-3,5-dien-2-yl benzoylcarbamate 63b
	C20H19NO3
	M = 321.3760 g.mol -1

13 C NMR (

13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 169

  .1, 169.0, 148a.3, 145.0, 128.9, 127.7, 127.1, 76.2, 62.2, 47.4. The α carbon to boron was not visible. HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H16NO5BNa Na [M+Na] + 312.10137; found 312.1016.C.Addition of TsNCO on allyl alcohol with TMS 68 and BMIDA 71TsNCO (26 µL, 0.170 mmol, 1 eq) was added to a solution of alcohol 68(35 mg, 0.170

mmol, 1 eq) in toluene-d8 (0.85 mL). The solution was stirred at r.t. for 2h, then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc/cyclohexane, 1:7) to afford carbamate 72 (55 mg, 81%) as a viscous colourless oil.

(E)-1

-Phenyl-3-(trimethylsilyl)allyl tosylcarbamate 72

	C20H25SNO4Si
	M = 403.5673 g.mol -1
	Rf = 0.22 (Cyclohexane/AcOEt 3/1).

1 H NMR (

400 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 8.01 -7.94 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 -7.28 (m, 5H, Ph), 7.27 -7.21 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 18.6, 5.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 18.6, 1.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), -0.06 (s, 9H). 149.7, 145.0, 141.4, 137.6, 135.6, 133.3, 129.6, 128.6, 128.4, 128.4, 127.3, 80.5, 21.7, -1.5. HRMS (ESI) m/z calcd. for (C20H25SNO4Si Na) [M+Na] + 426.11658; found 426.1165.TsNCO (21 µL, 0.138 mmol, 1 eq) was added to a solution of alcohol 71 (40 mg, 0.138 mmol, 1 eq) in CDCl3 (0.69 mL). The solution was stirred at r.t. for 3h, then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (acetone/EtOAc, 1:7) to afford carbamate 73 (33 mg, 49%) as a white solid.

	13 C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm)

(E)-

3-(6-Methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-1-phenylallyl tosylcarbamate 73

	C22H23SBN2O8
	M = 486.3026 g.mol -1

Rf = 0.28 (Acetone/AcOEt 1/3). m.p = 125 -130 °C.

1 H NMR (

300 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 7.92 -7.87 (m, 2H), 7.45 -7.39 (m, 2H), 7.37 -7.27 (m, 5H), 6.18 -6.10 (m, 2H, H-1), 5.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

13 C NMR (

75 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 168.9, 168.9, 150.9, 145.5, 141.9, 139.3, 137.6, 130.4, 129.3, 129.0, 128.8, 127.8, 80.1, 62.4, 62.3, 47.5, 21.5. The α carbon to boron was not visible.HRMS (ESI)m/z calcd. for C22H23N2O8SNa [M+Na] + 509.11604; found 509.1154. TsNCO (21 µL, 0.138 mmol, 1 eq) was added to a solution of alcohol 71 (40 mg, 0.138 mmol, 1 eq) in toluene-d8 (0.69 mL). The solution was heated at 80°C for 47h, then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (acetone/EtOAc, 1:9 to 1:5) to afford carbamate 75 (46 mg, 69%) as a white solid.

(E)-1-(

6-Methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-3-phenylallyl tosylcarbamate 75

	C22H23SBN2O8
	M = 48a6.3026 g.mol -1
	Rf = 0.34 (Acetone/AcOEt 1/5).
	m.p = 165 -170 °C.
	1 H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 9.83 -9.72 (br s, 1H), 7.85 -7.78 (m, 2H), 7.40 -7.28
	(m, 5H), 7.28 -7.22 (m, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 4.62

-4.44 (m, 4H), 4.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

13 C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 162.8, 162.6, 150.6, 144.7, 139.8, 138.2, 137.2, 130.0, 129.3, 129.1, 128.8, 127.7, 119.6, 66.3, 60.8, 55.0, 21.6. The α carbon to boron was not visible. 1 H NMR (

300 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.75 -6.64 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 17.9, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

13 C NMR (

75 MHz, CDCl3, δ ppm

  ) 147.8, 147.2, 146.6, 143.0, 136.7, 131.3, 129.6, 129.4, 127.8, 127.5, 121.8, 108.8, 108.0, 101.1, 83.4, 63.6, 37.9, 24.8, 24.7, 21.5. HRMS (ESI) m/z calcd. for C24H30BNSO6Na [M+Na] + 494.1779; found 494.1773.

  J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 14.6, 1.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

	(d,
	,4-
	dimethylbenzenesulfonamide 81
	C18H18INO4
	M = 471.3095 g.mol -1

Table 8 : Crystal data and structure refinement of 78b

 8

Schéma 52 : 2 voies envisagées d'allylboration et addition nucléophile sur l'α-isocyanato allylboronate

H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) (6.65 (dd, J = 18.1, 4.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 18.1, 1.4 Hz, 1H), 4.47 -4.22 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, J = 1.1 Hz, 3H).Spectral data were identical to those reported in literature.51

F NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm) -120.0

C NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 160.1,

145.0, 135.0, 129.7, 123.0, 121.3, 113.6,

F NMR (282 MHz, Acetone-d6, δ ppm) -76.5.

C NMR (101 MHz, Acetone-d6, δ ppm) 160.2,

142.4, 132.0, 128.6, 122.5, 117.3, 116.5,

H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)

Le problème de la faible nucléophilie des α-amino allylsilanes pourrait peut-être être résolu en s'inpirant des travaux de Carreira 182 (Schéma 122). Les auteurs ont effectué cette réaction intermoléculaire de façon énantiosélective via l'activation in situ de l'aldéhyde, en employant un complexe de TiF4/(S)-BINOL comme catalyseur.Schéma 122 : Enantiosélective allylation utilisant un complexe TiF4/(S)-BINOLEn plus, d'une bonne tolérance vis-à-vis de divers groupements fonctionnels avec ces conditions, 183 les alcools homoallyliques ont été obtenus avec de bons rendements et puretés énantiomériques.

H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 6.01 (dd, J = 18.8, 4.6 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 18.8, 1.3

H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.68 (d, J = 8.2 Hz,

2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.42 -

C NMR (101 MHz, CDCl3, δ ppm) 157.5, 136.2, 134.1, 129.5, 128.1, 52.2, 41.1, 33.9, 20.4,

14.0, -4.5, -5.1.

H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1.6H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H),

C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 156.6, 153.5, 130.1, 128.7, 127.6, 120.9, 110.6, 83.2,

C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 150.0,

143.2, 137.7, 136.1, 133.2, 132.9, 129.3, 128.6,

H NMR (340 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.74 (d, J = 8.3 Hz,

2H), 7.30 -7.27 (m, 2H), 6.75 -

H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.68 (d, J = 8.1 Hz,

2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.76

Remerciements

Schéma 48 : Les différentes ènehydroxyurées synthétisées via la méthode optimisée

Les rendements en ènehydroxyurées cycliques varient de modérés à bons (29-78 %). Il semble que la nature du substituant sur le noyau aromatique ait une influence sur le rendement. Cependant, il est difficile de rationnaliser les résultats. En effet, on pouvait s'attendre à ce que l'utilisation de composés nitrosos portant un groupement électro-attracteur en para conduisent aux meilleurs résultats. Ceci s'est effectivement produit avec un groupement nitro, par contre le résultat obtenu avec le composé nitroso portant une fonction ester est surprenant. A ce stade nous n'avons pas d'explication à ce faible rendement si ce n'est que différents sous produits se forment avec le produit désiré mais nous n'avons pas encore pu déterminer leurs structures.

Chapitre 2 : Evaluation biologique des cycles à 7 chaînons et dérivés sur le protéasome

Schéma 80 : Synthèse de 24 par hydrolyse acide de l'ènecarbamate 5a

Nous accèdons, dans ces conditions, à un aldéhyde 24, optiquement actif et disubstitué par une fonction carbamate et le p-bromophényle, avec un rendement de 35 %.

Ensuite, nous avons soumis le cycle à 7 chaînons 23b, dont l'atome d'azote était protégé par un groupement Boc, dans des conditions basiques, en présence de carbonate de césium, dans le méthanol (Schéma 81).

Schéma 81 : Hydrolyse basique de 23b, en présence de Cs2CO3

En laissant le milieu réactionnel, à température ambiante, pendant 90 min, nous accèdons à l'ènecarbamate acyclique protégé 25 avec un bon rendement de 65 %. On a constaté qu'en laissant cette même réaction se dérouler pendant 48 heures, on peut accéder à l'hémi-aminal protégé 26 également avec un bon rendement de 70 %.

Ainsi, en modulant le temps réactionnel, nous arrivons en conditions basiques à isoler, avec des bons rendements, soit la forme ouverte 25 soit la forme hémiaminal cyclique 26 (d.r. = 57/ 43). Afin de pouvoir étudier l'influence de la double liaison du cycle 5a sur l'inhibition, nous l'avons engagé dans une réaction d'hydrogénation catalytique via des conditions utilisées au laboratoire (Schéma 82). 54 Schéma 82 : Hydrogénation catalytique sur 5a II. Synthesis and chemical modifications of compounds 5 A.

General procedure for the synthesis of cyclic enecarbamates via

Ichikawa's conditions

To a solution of boronate 4 (0.21 mmol, 1 eq.) in dry dichloromethane (0.10M) cold at 0 °C, under argon atmosphere, was added triphenylphosphine (0.53 mmol, 2.5 eq.) and triethylamine (0.42 mmol, 2 eq.). A solution of tetrabromomethane (0.59 mmol, 2.8 eq.) in dry dichloromethane (1.15M) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours and then the desired aldehyde (0.25 mmol, 1.2 eq.) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C during 16 hours. Finally, triethanolamine (0.23 mmol, 1.1 eq.) was added and the mixture was stirred at 25°C for 2 more hours. Water was added and the aqueous layer was extracted three times with CH2Cl2. The collected organic layers were dried with MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography.

(6S,7S)-6-Methyl-7-phenyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5d 51

C12H13NO2 M = 203.24 g/mol General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and benzaldehyde (0.25 mmol, 25 µL). The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent :

cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 5d as a colourless oil (31 mg, 71%). Rf = 0.25 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

[α] 20 I = + 9.0 (365 nm, c = 1.00, MeOH).

(6S,7S)-7-(3,4-Dibromophenyl)-6-methyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)one 5l

C12H11Br2NO2 M = 361.0330 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.22 mmol, 53 mg) and 3,4-dibromobenzaldehyde (0.26 mmol, 70 mg). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 7/3) to give 5l (37 mg, 47%) as a beige solid. Rf = 0.24 (cyclohexane/EtOAc, 7:3).

[α]I 20 = -123 (365 nm, c = 1.60, CH2Cl2).

m.p. = 125 -127 °C.

(6S,7S)-6-Methyl-7-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)-one 5m

C11H12N2O2 M = 204.2290 g.mol -1 General procedure starting from (S)-4a (0.21 mmol, 50 mg) and 3-pyridinecarboxaldehyde (0.25 mmol, 24 µL). The crude product was purified by chromatography (silica gel, eluent : cyclohexane/AcOEt, 8/2 to 7/3) to give 5m (20 mg, 43%) as a yellow solid. Rf = 0.31 (EtOAc/1% MeOH).

General procedure starting from (S)-4c (50 mg, 0.17 mmol) and p-bromobenzaldehyde (38 mg, 0.20 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 5p as a white solid (22 mg, 38%). Rf = 0.15 (cyclohexane/EtOAc 80/20).

[α] 20 I = +152.9 (365nm, c = 1.00, MeOH).

m.p. = 89 °C. (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 9.9, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 9.9, 2.9, 0.8 Hz, 1H), 2.82 (dtd, J = 9.0, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 1.34-1.02 (m, 8H), 0.82 (t, J = 7.1

Hz, 3H).

HRMS (ESI)

m/z calcd. for C16H20NO2 79 BrNa [M+Na] + 360.0575; found 360.0575.

(6R,7R)-7-(4-Bromophenyl)-6-pentyl-6,7-dihydro-1,3-oxazepin-2(3H)one 5q 54

C16H20BrNO2 M = 338.2450 g.mol -1 General procedure starting from (R)-4c (100 mg, 0.34 mmol) and p-bromobenzaldehyde (75 mg, 0.40 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent :

cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 5q as a white solid (43 mg, 37%).

[α] 20 I = -156 (365 nm, c = 1.00, MeOH).

B.

General procedure for the synthesis of cyclic ènecarbamate 5 via

Casini's conditions

Tert-butyl ((3S,4S,Z)-4-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-3-methylbut-1-en-1yl)carbamate 25

C16H22BrNO3 M = 356.2600 g.mol -1 General procedure starting from 23b (20 mg, 0.06 mmol) and for 90 min. The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 75/25) to give 25 as a colourless oil (14 mg, 65%). Rf = 0.26 (cyclohexane/EtOAc, 8/2).

[α] 20 D = -19 (589 nm, c = 0.25, CH2Cl2).

Tert-butyl ((4S,5S)-5-(4-bromophenyl)-4-methyltetrahydrofuran-2yl)carbamate 26

C16H22BrNO3 M = 356.2600 g.mol -1 General procedure starting from 23b (29 mg, 0.08 mmol) and for 48 hours. The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1) to give 26 as a solid (20 mg, 70%).

Rf

B. Les amines et acides aminés comme nucléophiles

Synthesis of vinylsilanes (S)-29 and (R)-29

To a suspension of magnesium (0.40 mol, 9.7 g, 2.8 eq.) in dry tetrahydrofuran (200 mL)

under argon was added dropwise ethyl bromide (0.40 mol, 30 mL, 2.8 eq.) to produce a slow reflux. The heterogenous reaction mixture was stirred at 50°C for 1h. The reaction mixture was cooled to 0°C and a solution of propargyl alcohol (0.14 mol, 10 g, 1 eq.) in dry THF (10 mL) was added dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for 17h and chlorotrimethylsilane (0.4 mol, 51 mL, 2.8 eq.) was added dropwise at 0°C. The solution was refluxed for 3h and then allowed to cool to room temperature. The solution was cooled to 0°C and hydrolysed with 1.4 N sulfuric acid (80 mL). The reaction was extracted with Et2O (3x150 mL). The combined organic extracts were then washed with H2O (3x150 mL), dried over MgSO4, filtered, and concentrated to give the crude product which was purified by distillation (76°C under 20 mbar) to afford 28 as a colourless oil (16.7 g, 84%).

4-(Trimethylsilyl)but-3-yn-2-ol 28

C7H14OSi M = 142.2710 g.mol -1

1 H NMR (300 MHz, CDCl3,  ppm) 4.52 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.17 (s, 9H).

Spectral data were identical to those reported in literature. 168,169 To a solution of 28 (91 mmol, 13.0 g, 1 eq.) and vinyl acetate (728 mmol, 67 mL, 8 eq.) in pentane (132 mL) was added Amano lipase AK (2.58 g). After stirring at room temperature for 24 hours, the suspension was filtered off and solvent evaporated. The products were purified by flash chromatography (silica gel, eluent: pentane/CH2Cl2 9/1 to 7/3). (R)-31 was obtained as a colourless oil (6.4 g, 38%, ee = 97%). (S)-28 was obtained as a colourless oil (5.8 g, 45%, ee = 98.7%). Chiral GC: 80°C for 10 min, then 5 °C/min up to 120 °C and 10 min at this temperature, (S)enantiomer 17.81 min, (R)-enantiomer 17.99 min, ee = 97%.

1 H NMR (300 MHz, CDCl3,  ppm) 5.46 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7

Hz, 3H), 0.17 (s, 9H).

Spectral data were identical to those reported in literature. 170

(S)-4-(Trimethylsilyl)but-3-yn-2-ol (S)-28

C7H14OSi M = 142.2710 g.mol -1 Rf = 0.10 (pentane/CH2Cl2 70/30).

Chiral GC of its acetate: 80°C for 10 min, then 5 °C/min up to 120 °C and 10 min at this temperature, (S)-enantiomer 17.81 min, ee = 98.7%, (R)-enantiomer 18.23 min.

To a solution of (R)-31 (8.1 mmol, 1.5 g, 1 eq.) in hexane (9.8 mL), cooled at -78°C and under argon was added dropwise 1M solution of DIBALH in hexane (12.3 mL, 1.5 eq.).The solution is stirred for 30 min and poured into a rapidly stirred mixture of 74 mL of Rochelle's salt and 49 mL of Et2O. Once the Et2O layer clarifies; it is separated.

The aqueous layer was extracted with 3x50 mL Et2O. The combined organic layers were washed with 3x75 mL brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by bulb-to-bulb distillation (Kugelrhor) (60°C under 15 mbar) to afford (R)-28 as a colourless oil (1.1 g, 96%).

To a solution of propargylalcohol (5.6 mmol, 1 eq.) in dry THF (0.7M), cooled at 0 °C, was slowly added a solution of Red-Al (65% solution in toluene, 19.0 mmol, 2.2 eq.). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 22h. Then, it is poured into a rapidly stirred mixture of HCl 1N and Et2O for 15 min. The two phases were separated and the aqueous layer was extracted with Et2O. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo.

(S,E)-4-(Trimethylsilyl)but-3-en-2-ol (S)-29

C7H16OSi M = 144.2890 g.mol -1 General procedure starting from (S)-28 (5.6 mmol, 0.8 g, 1 eq.).

(R,E)-4-(Trimethylsilyl)but-3-en-2-ol (R)-29

C7H16OSi M = 144.2890 g.mol -1 General procedure starting from (S)-but-3-yn-2-ol (560 µL, 7.14 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 95/5 to 90/10) to give (S)-34 as colourless oil (1.22 g, 83%). Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

Mix of isomers α/β (13/87).

[α]D = + 6.1 (c= 2.45, CH2Cl2).

(R,E)-1-(Dimethyl(phenyl)silyl)oct-1-en-3-ol (R)-35

C16H26OSi M = 262.4680 g.mol -1 General procedure starting from (R)-1-octyn-3-ol (578 µL, 3.96 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 95/5) to give (R)-35

as yellow oil (561 mg, 54%). Rf = 0.37 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

Mix of isomers α/β (12/88).

[α]D = -1.6 (c= 2.57, CH2Cl2).

C.

General procedure for the synthesis of carbamates 30, (S)-34, (R)-

35

General procedure : A solution of vinylsilane (4.6 mmol, 1 eq.) in anhydrous CH2Cl2 (0.12 M) under argon atmosphere was cooled at 0°C and trichloroacetylisocyanate (6.9 mmol, 1.5 eq.) was added slowly. The reaction mixture was stirred at 0°C for 5 hours. CH2Cl2 was removed under vacuo and a solution of K2CO3 (13.8 mmol, 3 eq.) in a mixture of MeOH (31 mL) and water (15 mL) was added. The solution was stirred at r.t. overnight and then MeOH was removed under vacuo. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 x 30 mL). The organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography with Cyclohexane/AcOEt as eluent.

(S,E)-4-(Trimethylsilyl)but-3-en-2-yl carbamate (S)-30

C8H17O2Si M = 187.3140 g.mol -1 General procedure starting from (S)-29 (713 mg, 4.9 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2) to give (S)-30 as a white solid (698 mg, 76%). Rf = 0.21 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 9/1).

[α]D = -24.2 (c= 1.10, CH2Cl2).

m.p = 54 -55 °C.

Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 99/1, flow rate = 1mL/min, 220nm, (S,E) enantiomer 24.9 min, ee = 98.5%, the (R,E) enantiomer 27.9 min.

Hz, 1H), 5.28 -5.17 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.07 (s, 9H).

Methyl (((R,E)-1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamoyl)-L-alaninate 36b

C12H24N2O3Si M = 272.4200 g.mol -1

General procedure starting from (S)-30 (80 mg, 0.43 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 36b as a yellow solid (83 mg, 71%). Rf = 0.26 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

m.p = 138 -139°C.

[α] 20 D = + 40.9 (c= 0.64, CH2Cl2).

The diastereomeric excess was determined by 13 C NMR, de > 95%.

Methyl (((R,E)-1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamoyl)-L-prolinate 36c

C14H26N2O3Si M = 298.4580 g.mol -1 General procedure starting from (S)-30 (68 mg, 0.36 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3) to give 36c as an orange solid (86 mg, 80%). Rf = 0.18 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

m.p = 83 -85°C.

[α] 20 D = -35.0 (c= 3.83, CH2Cl2).

The diastereomeric excess was determined by 1 H NMR, de > 95%.

(S,E)-1-Isobutyl-3-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)urea 36d

C12H26N2OSi M = 242.4380 g.mol -1 General procedure starting from (R)-30 (69 mg, 0.37 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 75/25) to give 36d as an orange oil (72 mg, 80%). Rf = 0.12 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 8/2).

[α] 20 D = -20.0 (c= 2.37, CH2Cl2). Rf = 0.23 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4).

[α] 20 D = + 12.9 (c= 2.86, CH2Cl2).

Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 93/7, flow rate = 0.8mL/min, 220nm, (R,E) enantiomer 14.9 min, ee = 96.5%, the (S,E) enantiomer 17.0 min.

(S,E)-1-Methoxy-1-methyl-3-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)urea 36h

C10H22N2O2Si M = 230.3830 g.mol -1

General procedure starting from (R)-30 (60 mg, 0.32 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 36h as a yellow oil (57 mg, 77%). Rf = 0.41 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 80/20).

[α] 20 D = -2.5 (c= 2.60, CH2Cl2).

Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 97/3, flow rate = 1mL/min, 230nm, (R,E) enantiomer 7.6 min, the (S,E) enantiomer 8.3 min, ee = 93.8%.

(R,E)-3-(1-(Dimethyl(phenyl)silyl)but-2-en-1-yl)-1-methoxy-1-methylurea 36k

C15H24N2O2Si M = 292.4540 g.mol -1 General procedure starting from (S)-34 (60 mg, 0.24 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1 to 8/2) to give 36k as a yellow oil (52 mg, 74%). Rf = 0.28 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 8/2).

[α] 20 D = + 9.7 (c= 2.62, CH2Cl2).

Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 90/10, flow rate = 1mL/min, 230 nm, (R,E) enantiomer 5.8 min, ee = 95.9%, the (S,E) enantiomer 7.1 min.

Methyl (S,E)-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37a

C9H19NO2Si M = 201.3410 g.mol -1 General procedure starting from (R)-30 (67 mg, 0.36 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 95/5 to 90/10) to give 37a as a white solid (55 mg, 75%). Rf = 0.32 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 90/10).

m.p = 61 -62°C.

[α] 20 D = -28.4 (c= 1.74, CH2Cl2).

Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH =98/2, flow rate = 1mL/min, 272 nm, (R,E) enantiomer 6.2 min, the (S,E) enantiomer 6.8 min, ee = 93.8%.

4-Iodobenzyl (S,E)-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37b

C15H22NIO2Si M = 403.3355 g.mol -1 General procedure starting from (R)-30 (60 mg, 0.32 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 95/5) to give 37b as a yellow oil (76 mg, 59%). Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 95/5).

[α] 20 D = -6.8 (c= 2.72, CH2Cl2).

Chiral HPLC: Chiralpak IA, heptane/i-PrOH = 90/10, flow rate = 1mL/min, 230 nm, (R,E) enantiomer 6.1 min, the (S,E) enantiomer 6.9 min, ee = 95.5%.

Prop-2-yn-1-yl (R,E)-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37d

C11H19NO2Si M = 225.3630 g.mol -1 General procedure starting from (S)-30 (76 mg, 0.41 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 9/1) to give 37d as an orange oil (42 mg, 45%). Rf = 0.25 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 90/10).

[α]

Isopropyl (S,E)-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37e

C11H23NO2Si M = 229.3950 g.mol -1 General procedure starting from (R)-30 (

Allyl (E)-(1-(trimethylsilyl)but-2-en-1-yl)carbamate 37h

C11H21NO2Si M = 227.3790 g.mol -1 General procedure starting from 30 (

Methyl (R)-((1-(dimethyl(phenyl)silyl)butyl)carbamoyl)glycinate 42

C16H26N2O3Si M = 322.4800 g.mol -1 General procedure starting from 36j (45 mg, 0.141 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 7/3 to 6/4) to give 42 as a white solid (28 mg, 61%). Rf = 0.24 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 6/4).

m.p = 61 -62°C.

[α]

VI. General procedure for formation of disiloxane derivatives 44 and 46

In a reaction flask, urea 36k or carbamate 37f (0.141 mmol) and PtO2 (40% w/w) were dissolved in AcOEt (0.25 M). Air was replaced by hydrogen via vacuum (procedure repeated twice to make sure there is no trace of air left). The mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The mixture was filtered through a pad of celite, rinsed with AcOEt and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography.

1,1'-((1R,1'R)-(1,1,3,3-Tetramethyldisiloxane-1,3-diyl)bis(butane-1,1diyl))bis(3-methoxy-3-methylurea) 44

C18H42N4O5Si2 M = 450.7270 g.mol -1 General procedure starting from 36k (185 mg, 0.633 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatrography (eluent : cyclohexane/AcOEt 8/2 to 7/3) to give 44 as a white solid (157 mg, 55%). Rf = 0.21 (Cyclohexane/ Ethyl acetate 7/3).

m.p = 72 -73°C.

[α] 20 D = -4.0 (c= 3.63, CH2Cl2).

VII. X-Ray Crystallographic data

A.

Crystal data of 36b

B.

Crystal data of 44 II. Mise en évidence de l'importance de la nature de l'isocyanate utilisé.

Dans un deuxième temps, nous avons engagé divers isocyanates sur l'alcool allylique 48a.

A. En utilisant des isocyanates désactivés

IV. Cas particuliers

I. General information

Tetrahydrofuran (THF) was distilled over sodium/benzophenone, dichloromethane (DCM) was distilled over P2O5. Amines were distilled over potassium hydroxide.

Trifluoroacetic anhydride was distilled over P2O5. Alcohols were distilled over calcium hydride (CaH2).

NMR spectra were recorded on Bruker apparatus at 300, 400 or 500 MHz for 1H and Purifications on a silica gel were carried out on Acros silica gel 0.006-0.200 mm, 60

A. Analytical thin layer chromatography was performed on Merck Silica gel 60 F254 plates.

X-ray crystallographic data were collected on an APEXII crystal diffractometer at the Centre de Diffraction, Rennes.

Melting points were measured on a melting point apparatus Stuart SMP10.

All analytical high-performance liquid chromatography (HPLC) were performed on a Shimadzu Prominence equipped with diode array UV detectors, using Chiralpak IA and IC columns.

II. Synthesis of starting alcohols 48a and carbamate 49a

A.

Preparation of alcohol 48a

To a solution of p-anisaldehyde (1.77 g, 13 mmol, 1 eq) in dry THF (0.72M) under argon atmosphere cooled at 0 °C was added a solution of 1.6M vinylmagnesium bromide (8.9 mL, 14.3 mmol, 1.1 eq) in THF. After 2 hours at 0 °C, the reaction mixture was allowed to warm up at r.t., quenched with a saturated aqueous NH4Cl solution and extracted three times with Et2O. The combined organic layers were washed twice with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluent : Cyclohexane /AcOEt 7/3) to give 48a as a colourless oil (2.09 g, 98%).

1-(4-Methoxyphenyl)prop-2-en-1-ol 48a

C10H12O2 M = 164.2040 g.mol -1 Rf = 0.15 (cyclohexane/EtOAc, 7/3). Spectral data were identical to those reported in the literature. 189

B. Preparation of carbamate 49a

To a solution of allylic alcohol 48a (305 mg, 1.86 mmol, 1 eq.) in anhydrous dichloromethane (0.18M) under argon atmosphere was cooled at 0°C was added slowly trichloroacetylisocyanate (232 µL, 1.95 mmol, 1.05 eq.). The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 h. Dichloromethane was removed under vacuo to afford 51a as colourless oil (642 mg, 98%).

(E)-3-(4-Methoxyphenyl)allyl (2,2,2-trichloroacetyl)carbamate 51a

C13H12Cl3NO4 M = 352.5920 g.mol -

B. Synthesis of linear N-tosyl allyl carbamates 56

General procedure : to a solution of allylic alcohol 48a-k (0.3 mmol, 1 eq) in chloroform or toluene (0.2 M) under argon atmosphere, p-toluensulfonylisocyanate (0.36 mmol, 1.2 eq) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature or warmed at reflux during the required time. The conversion of the reaction can be followed by 1 H NMR using deuterated solvent. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the crude product was purified by flash column chromatography on silica gel to afford the desired product 56ak.

(E)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)allyl tosylcarbamate 56h

C19H19SNO5 M = 373.4230 g.mol -1

General procedure using 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)prop-2-en-1-ol at r. Spectral data were identical to those reported in the literature. 191

(E)-3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)allyl tosylcarbamate

(2E,4E)-1-(4-Chlorophenyl)hexa-2,4-dien-1-ol 60b

C12H13ClO2 M = 208.6850 g.mol -1

General procedure using hexadienal (1.03 g, 10.7 mmol) and 1M solution of 4chlorophenylmagnesium bromide (17.2 mL, 17.2 mmol). The crude product 60b was used without further purification. Spectral data were identical to those reported in the literature. 192 B. [1,5] Rearrangement of diene 60a into 64a

General procedure : a solution of diene 60a in a mixture water/dioxane (9/1) was heated at 80 °C for 2 hours. Then, the aqueous layer was extracted three times with AcOEt. The General procedure using 60a (30 mg, 0.17 mmol) and benzoyl isocyanate (22 µL, 0.17 mmol)

to afford 63b as a slight yellow oil (53 mg, 93%).

(3E,5E)-6-Phenylhexa-3,5-dien-2-yl tosylcarbamate 63a

C20H21NO4S M = 371.4510 g.mol -1

General procedure using 60a (30 mg, 0.17 mmol) and tosyl isocyanate (27 µL, 0.17 mmol) to afford 63a as a yellow oil (58 mg, 90%). Due to instability 13 C and HRMS analysis were not performed.

(3E,5E)-6-(4-Chlorophenyl)hexa-3,5-dien-2-yl benzoylcarbamate 65b

C20H18ClNO3 M = 355.8180 g.mol -1

General procedure using 60b (20 mg, 0.10 mmol) and benzoyl isocyanate (12 µL, 0.10 mmol)

to afford 65b as a yellow oil (32 mg, 90%).

Due to instability HRMS analysis was not performed.

(3E,5E)-6-(4-Chlorophenyl)hexa-3,5-dien-2-yl tosylcarbamate 65a

C20H20ClNSO4 M = 405.8930 g.mol -1

General procedure using 60b (20 mg, 0.10 mmol) and tosyl isocyanate (15 µL, 0.10 mmol) to afford 65a as a yellow oil (35 mg, 85%). Spectral data were identical with those reported in the literature. 202 A solution of alkyne 67 (650 mg, 3.18 mmol, 1 eq) in THF (2 mL) was added to a solution of Red-Al (60% in toluene, 1.9 mL, 6.36 mmol, 2 eq) in THF (4 mL) cooled at 0°C. The solution was stirred at r.t. for 22h. 1M HCl (0.5 mL) was added dropwise followed by water (4 mL).

The product was extracted with Et2O (33 mL). The combined organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (EtOAc/cyclohexane, 1:9) to afford alkene 68 (526 mg, 80%) as a yellow oil.

(E)-1-Phenyl-3-(trimethylsilyl)prop-2-en-1-ol 68

C12H18SiO M = 206.3600 g.mol -1 Rf = 0.38 (Cyclohexane/AcOEt 7/1). To this crude residue were added HMDS (5 mmol, 0.50 eq) and TMSCl (1 mmol, 0.10 eq). The reaction mixture was heated at 90°C for 3 hours. After concentration, the crude product was used for the next step without intermediate purification.

This crude reisude was cooled at 0°C under argon atmosphere, pinacolborane (15 mmol, 1.5 eq) was added dropwise then, Schwartz's reagent (1.0 mmol, 0.10 eq.). The reaction mixture was stirred at r.t. under argon for 20 hours. The crude product was diluted by Et2O and washed with H2O. The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was used for the last step without intermediate purification.

To a solution of the crude product in THF (1.30M), cooled at 0°C and under argon atmosphere, was added an aqueous solution of HCl 1M (, 1.1 eq). The reaction mixture was stirred at r. General procedure using benzaldehyde ( General procedure using o-methoxybenzaldehyde (1.08 g, 7.9 mmol). The crude product was purified by bulb-to-bulb distillation (Kugelrhor) (135-140 °C under 0.2 mbar) to afford 77b as a white solid (780 mg, 34%).

m.p. = 73-74 °C.

(E)-N-(1-(4-Methoxyphenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)allyl)-4-methylbenzenesulfonamide 78c

C23H30BNSO5 M = 443.3650 g.mol -1

General procedure using 77c (31 mg, 0.11 mmol) in conditions A (50 °C, 2 h). The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, eluent : Cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to afford 78c as a yellow oil (28 mg, 57%). Rf = 0.30 (cyclohexane/EtOAc, 7/3).

(E)-N-(1-(4-Chlorophenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)allyl)-4-methylbenzenesulfonamide 78e

C22H27BClNSO4 M = 447.7810 g.mol -1

General procedure using 77e (70 mg, 0.24 mmol) in conditions B (80 °C, 120 h). The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, eluent : Cyclohexane/AcOEt /) to afford 78e as a yellow oil (56 mg, 52%). Rf = 0.35 (cyclohexane/EtOAc, 7/3).

(E)-N-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)allyl)-4-methylbenzenesulfonamide 78f

C23H28BNSO6 M = 457.348a0 g.mol -1

General procedure using 77f (200 mg, 0.66 mmol) in conditions A (50 °C, 16 h). The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, eluent : Cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to afford 78f as a yellow oil (242 mg, 80%). Rf = 0.37 (cyclohexane/EtOAc, 7/3).

IX. Reactivity of γ-boronato allylamines 78f

A.

Iodination of allylamine 78f

To a solution of allylamine 78f (46 mg, 0.10 mmol, 1 eq) in THF (0.10 M) was added a solution of NaOH 3N (100 µL, 0.30 mmol, 3 eq). The mixture was stirred at r.t. for 5 min.

Then, a solution of I2 (51 mg, 0.20 mmol, 2 eq) in THF (0.20 M) was added and the mixture was a stirred at r.t. for 10 min. A saturated solution of Na2S2O3 and Et2O were added. The aqueous phase was extracted three times with Et2O. The combined organic layers were washed with NaCl, dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuo. The crude product was purified by flash column chromatography (silica gel, eluent :

Cyclohexane/AcOEt 9/1 to 7/3) to afford the desired product 79 (36 mg, 79%) as yellow oil.

N-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-iodoallyl)-4-methylbenzenesulfonamide

B. Crystal data of 78f

Abstract

Nowadays, among all chemical transformations in the organic chemist's toolbox, [3,3] sigmatropic rearrangements represent a powerful method to create carbon-carbon or even carbon-heteroatom bonds. The allyl cyanate to allyl isocyanate rearrangement, underused so far, is becoming an attractive method to prepare substituted allylamines. In this context, I studied and applied in my thesis this [3,3] rearrangement on diversely substituted allyl cyanates for the synthesis of molecules of biological interest. First, we used borylated allyl cyanates to prepare, stereoselectively, cyclic seven membered enecarbamates and enehydroxyureas as well as γ-butyrolactones. This methodology was applied to the first total synthesis of (-)-Galbacin. Then, a library of cyclic enecarbamates was performed to study the structure-activity relationship on the human proteasome. Next, the study of silylated allyl cyanates allowed us to prepare some new enantioenriched α-amino allylsilanes. Finally, we brought to light an unexpected oxorearrangement from aryl substituted allyl carbamates.