Iphigénie Cavadias
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Keywords: cancer du sein, hormonothérapie, bouffées de chaleur, système Kisspeptine breast cancer, hormone therapy, hot flushes, Kisspeptin system

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme et le premier en cause de mortalité par cancer en France. Parmi les différents sous-types du cancer du sein, la forme prédominante est celle caractérisée par des récepteurs hormonaux positifs (plus de 70 % des cancers du sein). L'hormonothérapie joue ainsi un rôle primordial dans la stratégie de prise en charge de ces cancers en situation adjuvante et métastatique. Les deux types d'hormonothérapie adjuvante utilisés sont les modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes et les anti-aromatases. Le fulvestrant, anti-oestrogène, est utilisé seul ou en association avec d'autres molécules en situation métastatique. Les bouffées de chaleur sont un des symptômes les plus fréquemment rapportés par les patientes sous hormonothérapie. Le traitement hormonal substitutif, actuellement le plus efficace contre les bouffées de chaleur, est contre-indiqué chez les patientes ayant un antécédent personnel de cancer du sein.

Diverses classes thérapeutiques de médicaments ont été testées dans cette indication mais sans franche efficacité dans les études menées jusqu'à ce jour, et de plus associées à des effets secondaires non négligeables. La découverte récente de l'implication du système Kisspeptine situé au niveau hypothalamique dans le mécanisme de genèse des bouffées de chaleur ouvre la voie à de nouveaux traitements symptomatiques possibles. Les antagonistes du récepteur de la neurokinine 3 ont donné des résultats préliminaires encourageants chez les patientes ménopausées indemnes de cancer, et pourraient être envisagés chez les patientes sous hormonothérapie pour un cancer du sein. Des études complémentaires de plus grande envergure sont nécessaires afin de confirmer ces premiers résultats.

Bouffées de chaleur et cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs : mécanismes et prise en charge

Introduction

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme et le premier en cause de mortalité par cancer en France. L'incidence est de 58 459 nouveaux cas en 2018 selon les chiffres de l'INCa [1], stable depuis 2004 (date de la mise en place en France du dépistage organisé). Parmi les différents sous-types du cancer du sein, la forme prédominante est celle caractérisée par des récepteurs hormonaux positifs (plus de 70 % des cancers du sein) [2]. L'hormonothérapie joue ainsi un rôle primordial dans la stratégie de prise en charge de ces cancers aussi bien en situation adjuvante que métastatique. Dans quelques cas (patientes âgées, risque anesthésique) l'hormonothérapie peut également constituer le premier, voire le traitement exclusif du cancer du sein. Les deux types d'hormonothérapie utilisés en situation adjuvante sont les modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes (SERM, exclusivement le tamoxifène dans cette indication) et les inhibiteurs de l'aromatase. Le tamoxifène est principalement utilisé chez les patientes non ménopausées mais aussi chez les patientes ménopausées en cas d'intolérance ou de contre-indication aux inhibiteurs de l'aromatase. Les inhibiteurs de l'aromatase sont principalement utilisés chez les patientes ménopausées mais peuvent également être utilisés chez les patientes non ménopausées en association avec une suppression ovarienne (par agonistes de la GnRH ou annexectomie bilatérale). Le fulvestrant, anti-oestrogènes de la classe des SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulators), est utilisé seul ou en association avec d'autres molécules en situation métastatique.

Les bouffées de chaleur sont un des symptômes les plus fréquemment rapportés par les patientes sous hormonothérapie par tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase. Ces bouffées de chaleur sont le résultat des modifications hormonales induites par les traitements à visée oncologique. De surcroît, le fait d'avoir eu une chimiothérapie au préalable, fréquente dans la prise en charge des patientes non ménopausées, entraîne une hypoestrogénie provisoire ou définitive responsable de bouffées de chaleur. L'intensité des bouffées de chaleur est parfois plus sévère que celle des femmes arrivant à une ménopause naturelle et altère nettement la qualité de vie des patientes, cela risquant de conduire à un manque d'observance du traitement.

Les patientes ménopausées sous inhibiteurs de l'aromatase sont également susceptibles de développer des bouffées de chaleur. Elles s'expliquent par la privation oestrogénique accentuée par les inhibiteurs de l'aromatase et en particulier dans les années suivant la ménopause [START_REF] Santen | Managing Menopausal Symptoms and Associated Clinical Issues in Breast Cancer Survivors[END_REF].

Le traitement hormonal substitutif qui est actuellement le traitement le plus efficace contre les bouffées de chaleur est contre-indiqué chez les patientes ayant un antécédent personnel de cancer du sein. Diverses classes thérapeutiques de médicaments ont été testées dans cette indication mais sans franche efficacité dans les différentes études menées jusqu'à ce jour, et de plus associées à des effets secondaires non négligeables. La découverte récente de l'implication du système Kisspeptine situé au niveau hypothalamique dans le mécanisme de genèse des bouffées de chaleur ouvre la voie à de nouveaux traitements symptomatiques possibles.

L'objectif de cet article est de comprendre les mécanismes des bouffées de chaleur et l'impact des traitements d'hormonothérapie en cas de cancer du sein hormonosensible, et de répertorier les traitements symptomatiques disponibles de ces bouffées de chaleur afin d'améliorer la qualité de vie de ces patientes et in fine d'augmenter l'observance du traitement. Au moment de la ménopause, la température corporelle centrale, pour laquelle les mécanismes de dissipation de la chaleur sont activés, diminue par rapport à celles des femmes non ménopausées [START_REF] Freedman | Physiology of hot flashes[END_REF]. Il en résulte les signes caractéristiques des bouffées de chaleur à savoir une sensation soudaine de chaleur qui commence généralement au niveau du visage et de la partie supérieure du thorax, avec une diffusion secondaire au reste du corps. La sensation peut persister pendant plusieurs minutes et être associée à une sudation et des palpitations. La fréquence de ces épisodes et le moment de survenue sur le nycthémère sont variables, certaines femmes ayant tendance à ressentir des symptômes principalement la nuit. Chez de nombreuses femmes, il en résulte des réveils nocturnes [START_REF] De Zambotti | Magnitude of the impact of hot flashes on sleep in perimenopausal women[END_REF], de l'anxiété et une détérioration significative de la qualité du sommeil [START_REF] Erlik | Association of waking episodes with menopausal hot flushes[END_REF].

Mécanismes des bouffées de chaleur

La zone spécifique responsable de la genèse des bouffées de chaleur se situe dans l'hypothalamus [START_REF] Mulley | Hot flushes after hypophysectomy[END_REF]. La sudation et la vasodilatation sont initiées dans l'aire pré-optique de l'hypothalamus et permettent la perte de chaleur afin de réguler la température corporelle centrale. Il a précédemment été démontré que des changements de la température centrale du corps ont tendance à se produire environ quinze minutes avant la majorité des bouffées de chaleur [START_REF] Freedman | Core body temperature and circadian rhythm of hot flashes in menopausal women[END_REF]. Les mécanismes compensatoires de perte de chaleur sont plus sensibles aux minimes changements de température corporelle centrale chez les femmes ménopausées [START_REF] Freedman | Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes[END_REF].

Au niveau moléculaire, plusieurs neurotransmetteurs sont impliqués dans le développement des bouffées de chaleur parmi lesquels la noradrénaline, qui est considérée comme le neurotransmetteur le plus important pour abaisser le point de température corporelle centrale [START_REF] Freedman | Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes[END_REF]. La libération de noradrénaline au niveau du centre thermorégulateur est inhibée par les endorphines et les catéchol-oestrogènes, produit métabolite des oestrogènes. La sérotonine est également un autre médiateur important impliqué dans la perte de chaleur. La modification du taux d'oestrogène est associée à une augmentation des récepteurs de la sérotonine, suggérant que ce neurotransmetteur contribue aussi aux bouffées de chaleur [START_REF] Blum | The effect of estrogen replacement therapy on plasma serotonin and catecholamines of postmenopausal women[END_REF].

De nouvelles voies de signalisation ont été mises en évidence récemment. Le système Kisspeptine, situé dans l'hypothalamus en amont des neurones à GnRH, est composé de neurones à Kisspeptine dans le noyau antéroventral périventriculaire et d'une sous-population de neurones à Kisspeptine appelée neurones KNDy (Kisspeptine, Neurokinine B et Dynorphine) au niveau du noyau arqué. L'implication de ce système a déjà été mise en évidence dans la fonction neuroendocrine reproductive, dans la génération de pulses de GnRH/LH et dans les mécanismes de rétrocontrôle négatif de la GnRH par les stéroïdes sexuels [START_REF] Moore | KNDy Cells Revisited[END_REF].

Les oestrogènes agissent de façon différente sur les neurones à Kisspeptine en fonction de la localisation de ces derniers. Alors que les oestrogènes exercent un rétrocontrôle positif sur les neurones à Kisspeptine situés dans le noyau antéroventral périventriculaire, ils exercent au contraire un rétrocontrôle négatif sur les neurones KNDy dans le noyau arqué. Leur action se fait via les récepteurs aux oestrogènes, ER alpha et ER bêta présents à la surface des deux populations de neurones à Kisspeptine [START_REF] Treen | Divergent Regulation of ER and Kiss Genes by 17β-Estradiol in Hypothalamic ARC Versus AVPV Models[END_REF].

Après avoir observé que les neurones KNDy étaient modifiés chez les femmes ménopausées, s'est développée la théorie que ces neurones KNDy étaient impliqués dans le mécanisme des bouffées de chaleur. Les neurones KNDy se projettent dans l'aire pré-optique qui exprime le récepteur de la neurokinine 3 (NK3R) et l'activation de ce récepteur réduit la température corporelle centrale [START_REF] Rance | Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes[END_REF]. La figure 1 résume les hypothèses physiopathologiques des bouffées de chaleur. Une étude a démontré la causalité directe de la neurokinine B dans la genèse des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées [START_REF] Jayasena | Neurokinin B administration induces hot flushes in women[END_REF]. En effet, l'administration directe de neurokinine B chez des femmes en bonne santé sans symptôme notable particulier déclenchait des bouffées de chaleur. La découverte de ces nouvelles voies de signalisation a ouvert la porte à de nouvelles classes thérapeutiques possibles dans la prise en charge des bouffées de chaleur.

Hormonothérapie : efficacité dans le cancer du sein et mode d'action

Suppression ovarienne chimique ou chirurgicale

La freination ovarienne par suppression de la fonction ovarienne soit par annexectomie soit par analogues de la GnRH (gonadotropin-releasing hormone) en ajout des inhibiteurs de l'aromatase a démontré de meilleurs résultats chez les jeunes femmes non ménopausées avec un cancer du sein précoce à haut risque de récidive en situation adjuvante [START_REF] Bernhard | Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials[END_REF][START_REF] Francis | Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer[END_REF]. Dans cette même population, la suppression de la fonction ovarienne est fréquemment ajoutée aux traitements anti-oestrogéniques en situation métastatique [START_REF] Cristofanilli | Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptorpositive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[END_REF].

Les analogues de la

Tamoxifène

Le tamoxifène est le traitement adjuvant de référence chez les patientes non ménopausées.

Son caractère protecteur est indiscutable pendant les cinq ans de prise avec une diminution de risque relatif de rechute à cinq ans de 50 % et une diminution du risque de décès de 30 % [START_REF] Palmieri | The 2011 EBCTCG polychemotherapy overview[END_REF]. Une méta-analyse récente démontre même une diminution du risque de rechute après la prise de tamoxifène pendant dix ans vs cinq ans chez les patientes avec une atteinte métastatique axillaire au moment du diagnostic initial [START_REF] Al-Mubarak | Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer: a meta-analysis[END_REF]. [START_REF] Dutertre | Molecular mechanisms of selective estrogen receptor modulator (SERM) action[END_REF]. Dans une grande cohorte de plus de 12 000 patientes à risque de cancer du sein analysant l'effet du tamoxifène en préventif contre placebo, le risque relatif de cancer de l'endomètre sous tamoxifène était de 2,53 [START_REF] Fisher | Tamoxifen for prevention of breast cancer : Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study[END_REF].

Le tamoxifène est un SERM (Selective

Au niveau moléculaire, peu d'études existent sur le mode d'action exact du tamoxifène sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Il agit au niveau des récepteurs aux oestrogènes situés sur les neurones à Kisspeptine. Une étude réalisée sur des rats femelles n'a pas démontré d'efficacité du tamoxifène dans le blocage du rétrocontrôle négatif induit par les oestrogènes sur les neurones KNDy. On remarque néanmoins dans cette étude une augmentation significative des neurones KNDy dans le noyau arqué chez les rats femelles ovariectomisées et supplémentées par estradiol et tamoxifène, mais moins importante que chez les rats femelles uniquement ovariectomisées. On peut donc retenir qu'en présence d'estradiol et de tamoxifène, il existe tout de même une augmentation partielle des neurones KNDy. L'action du tamoxifène sur les récepteurs aux oestrogènes des neurones à Kisspeptine semble bloquer l'action des oestrogènes circulants, pouvant potentiellement ainsi expliquer les bouffées de chaleur sous tamoxifène malgré des taux d'oestrogènes circulants élevés chez les femmes non ménopausées [START_REF] Aquino | Hypothalamic Effects of Tamoxifen on Oestrogen Regulation of Luteinising Hormone and Prolactin Secretion in Female Rats[END_REF].

Inhibiteurs de l'aromatase

Le développement des inhibiteurs de l'aromatase et leur efficacité supérieure démontrée par rapport au tamoxifène chez les patientes ménopausées en ont fait l'hormonothérapie de référence. Les trois molécules disponibles sont l'anastrozole, le létrozole et l'exemestane. En situation adjuvante, elles ont été comparées avec le tamoxifène chez les patientes ménopausées dans les études ATAC [START_REF] Baum | Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial[END_REF], BIG 1-98 [START_REF] Group | Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer[END_REF] et TEAM [START_REF] Van De Velde | Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial[END_REF] respectivement montrant un risque de rechute à cinq ans réduit de 20 % par rapport au tamoxifène dans cette population même si elles n'ont pas démontré d'amélioration de la survie globale. En situation métastatique, les trois molécules ont également montré un meilleur contrôle de la maladie avec un allongement de la survie sans progression par rapport au tamoxifène [START_REF] Nabholtz | Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women : Results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group[END_REF][START_REF] Mouridsen | Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer : Results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group[END_REF][START_REF] Paridaens | Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women : The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group[END_REF].

Les inhibiteurs de l'aromatase agissent par inactivation de l'aromatase qui est une enzyme transformant les androgènes produits par la glande surrénale en oestrogènes chez la femme ménopausée. Ainsi, elles agissent en limitant au maximum la production d'oestrogènes périphériques. Cette diminution d'oestrogènes périphériques accentuée par les inhibiteurs de l'aromatase pourrait ainsi expliquer l'aggravation ou l'apparition de bouffées de chaleur ressenties par ces patientes pourtant ménopausées.

Fulvestrant

Le fulvestrant est un anti-oestrogène principalement utilisé dans les cancers du sein hormonosensibles localement avancés ou métastatiques. En 2016, l'étude FALCON [START_REF] Robertson | Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON) : an international, randomised, double-blind, phase 3 trial[END_REF] comparant la survie sans progression des patientes présentant un cancer du sein hormonosensible localement avancé ou métastatique sans prise d'hormonothérapie antérieure a montré un bénéfice en faveur du fulvestrant seul par rapport à l'anastrozole seul (respectivement 16,6 mois de survie sans progression vs 13,8 mois).

Le fulvestrant est un SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulators) qui agit par liaison aux récepteurs aux oestrogènes et induisant une dégradation de ceux-ci. La dégradation des récepteurs aux oestrogènes au niveau hypothalamique induit un blocage de l'action des oestrogènes circulants sur ces récepteurs qui pourrait ainsi expliquer les bouffées de chaleur ressenties par les patientes sous fulvestrant.

Hormonothérapie et bouffées de chaleur

En effet, dans la large étude prospective SOFT, la recherche annexe concernant la qualité de vie menée sur 1 722 patientes non ménopausées sous hormonothérapie adjuvante, les patientes ayant reçu une chimiothérapie au préalable ont déclaré des bouffées de chaleur au moment de la chimiothérapie et moindres à l'initiation de l'hormonothérapie par tamoxifène seul ou par tamoxifène + freination ovarienne. En revanche, chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, celles ayant reçu le tamoxifène + freination ovarienne avaient des symptômes plus invalidants que sous tamoxifène seul [START_REF] Ribi | Adjuvant Tamoxifen Plus Ovarian Function Suppression Versus Tamoxifen Alone in Premenopausal Women With Early Breast Cancer: Patient-Reported Outcomes in the Suppression of Ovarian Function Trial[END_REF]. Récemment, les effets secondaires de l'hormonothérapie, dont les bouffées de chaleur, ont été rapportés sur une large cohorte prospective française de 4 262 patientes suivies pendant cinq ans insistant sur l'impact non négligeable de ceux-ci dans la vie quotidienne des patientes et expliquant ainsi l'importance de trouver des moyens pour mieux accompagner les patientes sous hormonothérapie [START_REF] Ferreira | Differential impact of endocrine therapy and chemotherapy on quality of life of breast cancer survivors: a prospective patient-reported outcomes analysis[END_REF].

Prise en charge des bouffées de chaleur des patientes aux antécédents personnels de cancer du sein

Les bouffées de chaleur sont difficiles à évaluer avec un vécu différent et très personnel en fonction des patientes. Dans les études, on retrouve différentes échelles d'évaluation essayant de caractériser au mieux ce symptôme. Les deux dimensions des bouffées de chaleur les plus fréquemment évaluées sont la fréquence de celles-ci et leur sévérité ou l'association des deux à travers un score calculé comme étant la fréquence multipliée par la sévérité.

Il ressort également des études une part non négligeable de l'effet placebo qui traduit la complexité du mécanisme des bouffées de chaleur.

On abordera ici uniquement les traitements médicamenteux. Il existe de nombreuses recommandations d'ordre général comme éviter les facteurs potentiellement déclenchant les bouffées de chaleur comme le stress, l'alcool, la caféine, le tabac, la nourriture épicée, les douches chaudes et les environnements chauds. Il est également recommandé de maintenir un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 25 et de pratiquer une activité physique régulière [START_REF]Hot Flashes & Breast Cancer Survivors, Menopause Relief | The North American Menopause Society[END_REF].

Modulation et adaptation des doses et voie d'administration du tamoxifène

Des données contradictoires existent dans la littérature concernant le rapport entre la sévérité des bouffées de chaleur induites par le tamoxifène et le taux d'endoxifène circulant (métabolite actif du tamoxifène) ou le polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Tandis que certaines données soutiennent une corrélation inverse entre concentration d'endoxifène et sévérité des bouffées de chaleur [START_REF] Baxter | Tamoxifen-associated hot flash severity is inversely correlated with endoxifen concentration and CYP3A4*22[END_REF], d'autres données ne démontrent aucun lien formel entre ces deux entités [START_REF] Jansen | CYP2D6 genotype and endoxifen plasma concentration do not predict hot flash severity during tamoxifen therapy[END_REF]. Le polymorphisme du CYP2D6 ne semble pas impliqué dans les bouffées de chaleur. D'autres études ont été menées dans le but de réduire les bouffées de chaleur induites par le tamoxifène en réduisant sa dose journalière ou en modifiant sa galénique. En diminuant la dose de tamoxifène de vingt à dix milligrammes journaliers, il n'a pas été démontré de différence significative sur l'impact des bouffées de chaleur [START_REF] Lee | Tamoxifen-induced severe hot flashes and endoxifen levels: is dose reduction a safe and effective strategy[END_REF].

Une étude randomisée contre placebo a démontré l'efficacité du tamoxifène à la dose de cinq milligrammes par jour pendant trois ans sur le risque de récidive local et controlatéral avec des effets secondaires dont les bouffées de chaleur semblables aux patientes sous placebo mais dans une population majoritairement ménopausée (plus de 55 % de la population à l'étude) [START_REF] Decensi | Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Local and Contralateral Recurrence in Breast Intraepithelial Neoplasia[END_REF].

Le tamoxifène sous forme de gel de 4,hydroxy-tamoxifène appliqué directement sur la peau du sein a été testé dans une étude [START_REF] Rouanet | Neoadjuvant percutaneous 4-hydroxytamoxifen decreases breast tumoral cell proliferation: a prospective controlled randomized study comparing three doses of 4hydroxytamoxifen gel to oral tamoxifen[END_REF]. Le produit absorbé serait concentré au niveau des récepteurs aux oestrogènes et antagoniserait la liaison de l'estradiol au récepteur à l'oestrogène. L'intérêt serait de prévenir les cancers RE+ sans les effets potentiellement délétères du tamoxifène comme la thrombose veineuse et le cancer de l'endomètre. Dans l'étude menée, il n'y avait pas de différence entre les effets secondaires à type de bouffées de chaleur dans le groupe tamoxifène voie orale ou voie percutanée mais la population à l'étude comportait uniquement des femmes ménopausées.

Traitements médicamenteux des bouffées de chaleurs non spécifiques aux patientes sous hormonothérapie (tableau 1)

Le traitement hormonal substitutif qui est actuellement le traitement le plus efficace contre les bouffées de chaleur est bien entendu contre-indiqué chez les patientes en cours de traitement pour un cancer du sein ou ayant eu un antécédent personnel de cancer du sein [START_REF] Holmberg | Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors[END_REF]. Par conséquent de nombreuses alternatives thérapeutiques médicamenteuses non oestrogéniques ont été essayées afin de lutter contre les bouffées de chaleur et en particulier dans cette population [START_REF] Majithia | Management of hot flashes in women with breast cancer receiving ovarian function suppression[END_REF].

L'Abufène est un médicament de la classe des bêta-alanines, un acide aminé pur qui agirait sur les phénomènes de vasodilatation périphérique. Malgré le fait qu'il soit largement prescrit dans cette indication, il n'existe pas d'évaluation fiable de son efficacité. Il semble en pratique avoir des résultats peu probants pour une grande proportion de patientes et ne fait pas l'objet de recommandations de la Haute Autorité de Santé.

Le tableau 1 présente une synthèse des études menées depuis une vingtaine d'années. Si les analyses présentées dans ces études sont pertinentes, force est de constater qu'aucune des molécules étudiées ne fait aujourd'hui l'objet de recommandations nationales.

Des traitements par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de la noradrénaline et de la sérotonine (IRNaS) tels que la venlafaxine ou le citalopram ont été testés dans le traitement des bouffées de chaleur modérées à intenses. Ils agissent par inhibition de l'action de la noradrénaline et de la sérotonine initiatrices de la variation de la température corporelle. L'efficacité des IRNaS varie dans les études avec une diminution des bouffées de chaleur de 37 à 67 % sous traitement vs 27 % à 51 % sous placebo [START_REF] Loprinzi | Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Evans | Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial[END_REF][START_REF] Speroff | Study 315 Investigators. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Archer | A double-blind, randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause[END_REF].

L'efficacité des ISRS est modérée avec une diminution des bouffées de chaleur de 41 à 65 % en fonction des études vs 14 à 41 % sous placebo [START_REF] Barton | Phase III, placebo-controlled trial of three doses of citalopram for the treatment of hot flashes: NCCTG trial N05C9[END_REF][START_REF] Freeman | Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Stearns | Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Stearns | Paroxetine is an effective treatment for hot flashes: results from a prospective randomized clinical trial[END_REF][START_REF] Gordon | Sertraline to treat hot flashes: a randomized controlled, double-blind, crossover trial in a general population[END_REF][START_REF] Grady | Ineffectiveness of sertraline for treatment of menopausal hot flushes: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Kimmick | Randomized, doubleblind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen[END_REF][START_REF] Loprinzi | Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes[END_REF]. Ces molécules ont été testées aussi bien dans des populations ménopausées indemnes de cancer du sein que dans des populations avec antécédent de cancer du sein, en cours ou non d'hormonothérapie. Une large étude menée sur 458 patientes sans antécédent de cancer du sein a analysé l'efficacité de la desvenlafaxine dans la prise en charge des bouffées de chaleur. Après douze semaines de traitement, les auteurs ont montré diminution du nombre de bouffées de chaleur de 65 % et 67 % par rapport au baseline respectivement sous desvenlafaxine 100 et 150 mg/j contre une diminution de 51 % sous placebo par rapport au baseline (différence significative) [START_REF] Archer | A double-blind, randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause[END_REF]. Les effets secondaires sous ISRS et IRNaS sont variés, principalement des nausées, une sécheresse buccale, des insomnies et des troubles digestifs avec anorexie. Par ailleurs, certains des ISRS comme la fluoxétine et la paroxétine sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP2D6, qui joue un rôle essentiel dans l'activation métabolique du tamoxifène [START_REF] Hemeryck | Selective serotonin reuptake inhibitors and cytochrome P-450 mediated drug-drug interactions: an update[END_REF]. Bien qu'une étude ait montré que certains ISRS peuvent abaisser les niveaux d'endoxifène (métabolite actif du tamoxifène) [START_REF] Stearns | Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine[END_REF], l'importance clinique de cette interaction reste controversée [START_REF] Haque | Tamoxifen and Antidepressant Drug Interaction in a Cohort of 16,887 Breast Cancer Survivors[END_REF]. L'ANSM recommande tout de même de ne pas utiliser la fluoxétine ou la paroxétine en cas de traitement par tamoxifène. D'autres molécules pharmaceutiques telles que la gabapentine ou la prégabaline ont été testées dans cette indication. Ces molécules anti-épileptiques sont utilisées pour leur capacité de réduction de l'hyperactivité noradrénergique. La diminution des bouffées de chaleur sous anti-épileptiques varie entre 31 et 71 % en fonction des études vs 15 à 50 % dans le groupe placebo [START_REF] Guttuso | Gabapentin's effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Pandya | Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebocontrolled trial[END_REF][START_REF] Loprinzi | Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of pregabalin for alleviating hot flashes, N07C1[END_REF]. Ces molécules ont été testées aussi bien dans des populations ménopausées indemnes de cancer du sein que dans des populations avec antécédent de cancer du sein, en cours ou non d'hormonothérapie. Dans une large étude menée sur 420 patientes avec antécédent de cancer du sein, en cours ou non d'hormonothérapie, les auteurs ont analysé l'efficacité de la gabapentine sur les bouffées de chaleur. Après quatre à huit semaines de traitement, ils ont montré une diminution significative de la sévérité des bouffées de chaleur sous gabapentine à la dose de 900 mg/j de 49 % par rapport au baseline (après quatre semaines de traitement) et de 46 % par rapport au baseline (après huit semaines de traitement) contre une diminution de 21 % sous placebo (après quatre semaines) et de 15 % (après huit semaines) par rapport au baseline [START_REF] Pandya | Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebocontrolled trial[END_REF]. Les effets secondaires plus souvent observés sont une somnolence, des vertiges, des insomnies et une prise de poids.

La clonidine est un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha 2 ayant une AMM dans le traitement de l'hypertension artérielle mais peu utilisé dans cette indication. Il agit au niveau du centre thermorégulateur par inhibition de l'action de la noradrénaline. Son efficacité est très modérée avec une diminution des bouffées de chaleur de 20 à 38 % vs 20 à 24 % sous placebo dans les études [START_REF] Goldberg | Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes[END_REF][START_REF] Pandya | Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study[END_REF]. Il est à noter que ces deux études ont été menées chez des patientes en cours de traitement par tamoxifène.

Une nouvelle molécule a été découverte et testée chez les femmes ménopausées et indemnes de cancers du sein apportant des résultats encourageants en termes de diminution des bouffées de chaleur. En partant de l'observation que la signalisation de la neurokinine B était augmentée chez les femmes ménopausées et qu'elle était impliquée dans la genèse des bouffées de chaleur, les auteurs ont proposé un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 [START_REF] Prague | Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[END_REF]. Une étude de phase 2 randomisée en double aveugle contre placebo en cross over sur un petit effectif de 37 patientes a évalué l'effet d'un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 (MLE4901) dans le traitement des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées. Le traitement à l'étude a permis de réduire de 73 % le nombre global de bouffées de chaleur hebdomadaires des femmes ménopausées par rapport au baseline après quatre semaines de traitement sans modifier leur taux d'oestrogènes circulant contre une diminution de 28 % avec l'utilisation du placebo. L'effet secondaire principal observé était une élévation des transaminases de cinq à neuf fois la normale chez un dixième des patientes sans élévation de la bilirubinémie avec un retour à la normale dans les trois mois à l'arrêt du traitement. Ce traitement ouvre la porte d'une nouvelle classe thérapeutique qui pourrait améliorer les symptômes de bouffées de chaleur sans exposition aux oestrogènes et pourrait potentiellement être proposé aux patientes sous hormonothérapie pour un cancer du sein souffrant de ces symptômes. Des études complémentaires de plus grande envergure sont nécessaires afin de confirmer ces premiers résultats.

Conclusion

Les bouffées de chaleur secondaires à la prise de l'hormonothérapie constituent un problème Disponible sur: https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-canceren-France/Epidemiologie-des-cancers/Les-cancers-les-plus-frequents/Cancer-du-sein.

[2] Li Y, Yang D, Yin X, Zhang X,

  Curie, Département de chirurgie oncologique, St Cloud, France 2 : Institut Curie, INSERM U900, Saint Cloud, France 3 : Institut Curie, Département d'oncologie médicale, St Cloud, France

L

  'axe hypothalamo-hypophysaire gonadotrope est une entité indispensable au bon fonctionnement des cycles ovulatoires chez la femme. Les neurones à GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) situés au niveau de l'hypothalamus sécrètent de la GnRH qui va par la suite se lier sur les récepteurs membranaires des cellules gonadotropes de l'hypophyse. La GnRH permet la biosynthèse et la sécrétion des gonadotrophines LH (Luteinizing hormone) et FSH (Follicle Stimulating Hormone) au niveau de l'hypophyse. La LH et la FSH ainsi sécrétées par l'hypophyse stimulent la sécrétion d'oestradiol par les ovaires. Les bouffées de chaleur sont liées à un dérèglement du système thermorégulateur au niveau hypothalamique. Leur survenue est étroitement liée à une modification du taux d'oestrogènes.

  GnRH sont disponibles sous forme d'injection mensuelle ou trimestrielle et la voie d'injection diffère en fonction des molécules : goséréline (voie SC), triptoréline (voie SC ou IM) et leucoproréline (voie SC ou IM). Au niveau hypothalamo-hypophysaire, les analogues de la GnRH entraînent initialement une saturation des récepteurs hypothalamiques à la GnRH et donc une décharge transitoire de FSH et de LH avec pour conséquence une augmentation transitoire des oestrogènes (effet flare up). Par la suite, la saturation des récepteurs les rendant insensibles à tout stimulus, il en résulte une diminution des récepteurs hypophysaires à la GnRH et une perte de la pulsatilité de la GnRH aboutissant à une inhibition de l'axe gonadotrope et une diminution des stéroïdes sexuels. Cette diminution d'oestrogènes entraîne des symptômes mimant une ménopause à type de bouffées de chaleur entre autres. L'effet des analogues de la GnRH sur la sécrétion d'oestrogènes endogènes est réversible dans le temps contrairement à l'annexectomie bilatérale qui est une suppression ovarienne définitive.

  Estrogen Receptor Modulator). Chez l'humain, les oestrogènes jouent un rôle clé dans la reproduction et ont des effets protecteurs sur la masse osseuse, le système cardio-vasculaire et le système nerveux central. La plupart des réponses aux oestrogènes sont médiées par les récepteurs aux oestrogènes, ER alpha et ER bêta. Les SERM sont des ligands des récepteurs aux oestrogènes qui dans certains tissus miment le rôle des oestrogènes et dans d'autres bloquent l'action des oestrogènes. Ainsi, les SERM ont une action agoniste ou antagoniste en fonction du tissu dans lequel ils se trouvent. En particulier, le tamoxifène a une action antagoniste des oestrogènes dans la glande mammaire d'où son efficacité dans le traitement des cancers du sein mais une action agoniste des oestrogènes sur la masse osseuse et l'utérus d'où une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les patientes sous tamoxifène

  Il semble ainsi que c'est la variation brutale du taux d'oestrogènes et non un taux d'oestrogènes bas de façon chronique qui entraîne des bouffées de chaleur. Ceci explique ainsi leur présence chez les femmes en péri-ménopause où le taux d'oestrogènes varie régulièrement et de façon moins intense chez les femmes ménopausées à long terme. De même en oncologie, les bouffées de chaleur sont très probablement liées à la variation brutale du taux d'oestrogènes à l'introduction des analogues de la GnRH ou au blocage des récepteurs aux oestrogènes à l'introduction du tamoxifène et dans les suites immédiates et non à long terme.

  notable pour les patientes avec comme conséquence un risque d'inobservance. De nombreuses classes thérapeutiques ont été testées pour la prise en charge des bouffées de chaleur sans franche efficacité. Une nouvelle alternative en lien avec le système Kisspeptine pourrait se présenter comme un traitement symptomatique efficace. Les antagonistes du récepteur de la neurokinine 3 permettraient de diminuer de façon significative les bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées indemnes et pourraient faire leur preuve chez les patientes sous hormonothérapie pour un cancer du sein. Une évaluation rigoureuse sur une large population est nécessaire afin d'évaluer précisément ce nouveau traitement potentiel des bouffées de chaleur. Bibliographie [1] Institut National du Cancer. Le cancer du sein en chiffres [Internet]. [cité 12 janv 2020].

  Huang J, Wu Y, et al. Clinicopathological Characteristics and Breast Cancer-Specific Survival of Patients With Single Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open 2020;3: e1918160. Hypothèses physiopathologiques du mécanisme de genèse des bouffées de chaleur et action des traitements symptomatiques neuronales contrôlant les réponses de dissipation de chaleur dans le système vasculaire et la peau = bouffées de chaleur Aire pré-optique Récepteur de la neurokinine 3

Tableau 1 : Médicaments étudiés dans la prise en charge symptomatique des bouffées de chaleur

	Médicaments	Type	Population à l'étude	Effectif de l'étude	Efficacité	Effets
		d'étude				secondaires
			Inhibiteurs

de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)

  Après 4 semaines de traitement : diminution du nombre de bouffées de chaleur de 37% sous clonidine et 20% sous placebo par rapport au baseline Après 8 semaines de traitement : diminution du nombre de bouffées de chaleur de 38% sous clonidine et 24% sous placebo par rapport au baseline

	[51] Loprinzi, 2009,	contre	d'hormonothérapie sans antécédent de	groupes (prégabaline 75 mg x 2/j,	bouffées de chaleur de 50% sous placebo, 65% sous	prise de poids,
	[61]	Randomisée placebo	Patientes avec ou cancer du sein, en	151 patientes randomisées dans 4 prégabaline 150 mg x 2/j,	Après 4 semaines de traitement : diminution du nombre de prégabaline 75 mg x 2/j et 71% sous prégabaline 150 mg x 2/j	déficit cognitif à la
		contre	sans antécédent de cours ou non	groupes (paroxetine 10 mg/j puis placebo)	bouffées de chaleur de 41% sous paroxetine 10 mg/j vs 14% par rapport au baseline	dose de 150 mg/j
		placebo, en	cancer du sein, en d'hormonothérapie	placebo, paroxetine 20 mg/j puis	sous placebo par rapport au baseline ; diminution du nombre
		cross over	cours ou non	placebo, placebo puis paroxetine Anticholinergique de bouffées de chaleur de 52% sous paroxetine 20 mg vs 27%
	Venlafaxine Loprinzi, 2000, [44] Evans, 2005, [45] Oxybutynine Simon, 2016, Sertraline [65] Gordon, 2006, [52] Grady, 2007, Clonidine [53] Goldberg, Desvenlafaxine Speroff, 2008, [46] Archer, 2009, [47] Kimmick, 2006, 1994, [62] [54] Pandya, 2000, [63] Fluoxetine Loprinzi, 2002, [55] MLE4901 Prague, 2017, [64] Citalopram Barton, 2010, [48] Escitalopram Freeman, 2011, [49] Paroxetine Stearns, 2003, [50] Stearns, 2005, Prégabaline [60] Pandya, 2005, [59] Guttuso, 2003, Gabapentine	Randomisée contre placebo Randomisée contre Randomisée placebo contre Randomisée contre placebo placebo, en cross over Randomisée Randomisée contre Randomisée contre placebo contre placebo, en placebo cross over Randomisée Randomisée contre contre placebo, en placebo cross over Randomisée contre placebo Randomisée contre placebo en Randomisée cross over contre placebo, en Randomisée contre placebo cross over Randomisée contre placebo Randomisée contre placebo Randomisée Patientes avec ou Patientes avec antécédents de cancer du sein ou sous tamoxifène d'hormonothérapie Patientes sans antécédent de Patientes sans cancer du sein antécédent de Patientes sans antécédent de cancer du sein cancer du sein Patientes sous Patientes sans tamoxifène Patientes sans antécédent de cancer du sein antécédent de cancer du sein Patientes sous Patientes sous tamoxifène tamoxifène Patientes sans antécédent de cancer du sein Patientes avec antécédent de cancer du sein, en Patientes sans cours ou non antécédent de d'hormonothérapie cancer du sein Patientes avec ou sans antécédent de cancer du sein, en cours ou non d'hormonothérapie Patientes sans antécédent de cancer du sein Patientes avec ou sans antécédent de cancer du sein, en cours ou non d'hormonothérapie cours ou non placebo cancer du sein, en contre antécédent de Randomisée Patientes avec placebo cancer du sein contre antécédent de Randomisée Patientes sans	229 patientes randomisée dans 4 groupes (venlafaxine 37,5mg/j, venlafaxine 75 mg/j, venlafaxine 150mg/j, placebo) 10 mg/j et placebo puis paroxetine 148 patientes randomisées dans 2 20 mg/j) groupes (oxybutynine, placebo) 97 patientes randomisées dans 2 groupes (sertraline, placebo) 80 patientes randomisées dans 2 groupes (venlafaxine, placebo) Agoniste des récepteurs adrénergiques alpha 2 Après 4 semaines de traitement : diminution du score de bouffées de chaleur de 27% sous placebo, 37% sous venlafaxine 37,5 mg, 61% sous venlafaxine 75 mg et 61% sous venlafaxine 150mg par rapport au baseline sous placebo par rapport au baseline Après 12 semaines de traitement : diminution du nombre de bouffées de chaleur de 80% sous oxybutynine et de 43% sous Après 4 semaines de traitement : 5 bouffées de chaleur en placebo par rapport au baseline moins par semaine sous sertraline par rapport au placebo (différence significative) Après 12 semaines de traitement : amélioration subjective 116 patientes randomisées dans 2 Après 4 semaines de traitement : diminution du nombre de sous venlafaxine, pas de différence significative sur la sévérité 99 patientes randomisées dans 2 Après 6 semaines de traitement : diminution du nombre de groupes (clonidine puis placebo, bouffées de chaleur de 20% sous clonidine par rapport au des bouffées de chaleur 707 patientes randomisées dans 5 groupes (desvenlafaxine 50 mg/j, desvenlafaxine 100 mg/j, Après 12 semaines de traitement : diminution du nombre de bouffées de chaleur de 64% sous desvenlafaxine 100 mg/j par groupes (sertraline, placebo) bouffées de chaleur de 42% sous sertraline et de 41% sous placebo puis clonidine) baseline placebo par rapport au baseline 62 patientes randomisées dans 2 Après 6 semaines de traitement : diminution de 50% de la 198 patientes randomisées dans 2 rapport au baseline groupes (sertraline puis placebo, fréquence des bouffées de chaleur chez 36% des patientes groupes (placebo, clonidine) desvenlafaxine 150 mg/j, placebo puis sertraline) sous sertraline et chez 27% des patientes sous placebo desvenlafaxine 200 mg/j, Analyse en cross over montre une différence significative placebo,) 458 patientes randomisées dans 3 groupes (desvenlafaxine 100 mg/j, desvenlafaxine 150 mg/j, placebo) entre sertraline et placebo Après 12 semaines de traitement : diminution du nombre de 81 patientes randomisées dans 2 Après 4 semaines de traitement : diminution du score de bouffées de chaleur de 65% et 67% respectivement par rapport groupes (fluoxétine puis placebo, bouffées de chaleur de 50% sous fluoxetine et de 36% sous Antagoniste du récepteur de la neurokinine B au baseline sous desvenlafaxine 100 et 150 mg/j vs diminution placebo puis fluoxétine) placebo par rapport au baseline 37 patientes dans 2 groupes Après 4 semaines de traitement : diminution du nombre de de 51% sous placebo (différence significative) par rapport au Analyse en cross over montre une différence significative (MLE4901 puis placebo, placebo bouffées de chaleur de 73% sous MLE4901 et de 28% sous baseline entre fluoxétine et placebo puis MLE4901) placebo par rapport au baseline Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 254 patientes randomisées dans 4 groupes (citalopram 10 mg/j, citalopram 20 mg/j, citalopram 30 mg/j, placebo) Après 6 semaines de traitement : diminution du score de bouffées de chaleur de 23 % sous placebo, 49% sous citalopram 10 mg/j, 50% sous citalopram 20 mg/j et 55% sous citalopram 30 mg/j (pas de différence significative entre les différentes posologies) par rapport au baseline Anti-épileptiques 205 patientes randomisées dans 2 groupes (escitalopram, placebo) Après 8 semaines de traitement : diminution du nombre de bouffées de chaleur de 47% sous escitalopram et de 33% sous placebo (différence significative) par rapport au baseline 165 patientes randomisées dans 3 groupes (paroxetine 12,5 mg/j, paroxetine 25 mg/j, placebo) Après 6 semaines de traitement : diminution du score de bouffées de chaleur de 62 % sous paroxetine 12,5 mg/j, 65% sous paroxetine 25 mg/j et 38% sous placebo par rapport au baseline 207 patientes randomisées dans 3 Après 6 semaines de traitement : diminution du score de Différence significative uniquement à la dose de 900 mg/j par rapport au baseline gabapentine 300 mg/j et de 46% sous gabapentine 900 mg/j bouffées de chaleur de 15% sous placebo, de 31% sous Après 8 semaines de traitement : diminution de la sévérité des par rapport au baseline gabapentine 900 mg/j, placebo) gabapentine 300 mg/j et de 49% sous gabapentine 900 mg/j groupes (gabapentine 300 mg/j, bouffées de chaleur de 21% sous placebo, de 33% sous 420 patientes randomisées dans 3 Après 4 semaines de traitement : diminution de la sévérité des sous placebo par rapport au baseline groupes (gabapentine, placebo) bouffées de chaleur de 45% sous gabapentine 900 mg/j et 29% 59 patientes randomisées dans 2 Après 12 semaines de traitement : diminution du nombre de Etudes	Sécheresse buccale, Sécheresse buccale, dyspepsie, diarrhée insomnie, perte Nausée, asthénie, d'appétit, sécheresse buccale, constipation, nausée vertiges, diarrhée, anxiété, nervosité Sécheresse buccale, Inhibiteur CYP2D6 constipation, prurit, insomnie, Nausée, insomnie, somnolence, sécheresse buccale vertiges Nausée, asthénie, insomnie, nervosité, constipation Elévation des Inhibiteur CYP2D6 transaminases sans élévation dans la bilirubine Pas d'effet Insomnie, vertiges, Inhibiteur CYP2D6 insomnie Nausée, migraine, placebo par rapport au particulier signalé secondaire Pas d'effet placebo périphériques par rapport au cutané, oedèmes particulier signalé vertiges, rash secondaire Somnolence,

avec comparaison de classes moléculaires différentes Venlafaxine Clonidine

  ème semaine de traitement : score de bouffées de chaleur significativement plus bas dans le groupe clonidine vs placebo, pas de différence significative entre venlafaxine et placebo Différence significative au cours des 12 semaines de traitement pour la venlafaxine vs placebo et la clonidine vs placebo Après 12 semaines de traitement : diminution du score de bouffées de chaleur de 71% sous gabapentine, de 72% sous estrogènes et 54% sous placebo par rapport au baseline

	Gabapentine	Randomisée	Patientes sans	60 patientes randomisées dans 3
	Estrogènes	contre	antécédent de	groupes (gabapentine, estrogènes,
	Reddy, 2006,	placebo	cancer du sein	placebo)
	[68]
	Boekhout, 2011, [66] A la 12 Venlafaxine Randomisée contre placebo Patientes avec antécédent de cancer du sein ou sous hormonothérapie 102 patientes randomisées dans 3 groupes (venlafaxine, clonidine, placebo) Randomisée, Patientes avec 66 patientes randomisées dans 2 Après 4 semaines de traitement : 68% des patientes préfèrent
	Gabapentine	groupe 1 vs	antécédent de	groupes (venlafaxine,	le traitement par venlafaxine vs 32% le traitement par
	Bordeleau,	groupe 2, en	cancer du sein ou	gabapentine)	gabapentine
	2010, [67]	cross over	sous		Diminution de 66% du nombre de bouffées de chaleur par
			hormonothérapie		rapport au baseline pour les 2 traitements

Malgré l'évidence que ces traitements anti-hormonaux aient considérablement amélioré la survie des cancers du sein RH positifs, la tolérance de ces traitements demeure un challenge important. Les bouffées de chaleur liées à la prise de l'hormonothérapie constituent l'un des principaux effets secondaires de ce traitement et participent au risque d'inobservance du traitement.Comme tout traitement à prendre au long cours, l'hormonothérapie nécessite une bonne observance des patientes et malheureusement l'adhésion au traitement est souvent sousoptimale. Dans une large étude faite sur une cohorte de 8 769 patientes avec un cancer du sein localisé nécessitant la prise d'une hormonothérapie, seuls 49 % des patientes ont effectivement pris l'hormonothérapie pendant toute la durée préconisée. Les femmes les plus jeunes étaient les plus à risque de non-observance[START_REF] Hershman | Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients[END_REF].L'évaluation des bouffées de chaleur étant très variable en fonction des études, il est difficile de comparer les taux rapportés dans la littérature mais il en ressort que cet effet secondaire est fréquent et rapporté avec tous les types d'hormonothérapie avec un impact plus ou moins important. Ces symptômes diffèrent en fonction du statut ménopausique préalable et en fonction de l'association préalable d'une chimiothérapie qui induit une insuffisance ovarienne transitoire ou définitive.En situation métastatique, les bouffées de chaleur entraînées par le fulvestrant ont été décrites dans les études comparant son efficacité et ses effets secondaires par rapport à d'autres

molécules. Dans l'étude FALCON[START_REF] Robertson | Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON) : an international, randomised, double-blind, phase 3 trial[END_REF], le taux de patientes ayant des bouffées de chaleur tout grade confondu était estimé à 11 % sous fulvestrant contre 10 % sous anastrozole. De même, dans l'étude MONALEESA3[START_REF] Slamon | Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer : MONALEESA-3[END_REF] étudiant l'efficacité d'un inhibiteur de CDK4/6 associé au fulvestrant en première ligne métastatique retrouvait 13,3 % de patientes ayant des bouffées de chaleur sous ribociclib + fulvestrant contre 17 % sous fulvestrant + placebo.En situation adjuvante, les bouffées de chaleur sous inhibiteurs de l'aromatase ont été décrites dans les études comparant l'efficacité et les effets secondaires des différentes molécules par rapport au tamoxifène chez des patientes ménopausées. Dans l'étude ATAC[START_REF] Baum | Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial[END_REF], le taux de bouffées de chaleur sous anastrozole était estimé à 34,3 %, celui sous létrozole dans l'étude BIG 1-98[START_REF] Group | Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer[END_REF] à 37,7 % et celui sous exemestane dans l'étude TEAM[START_REF] Van De Velde | Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial[END_REF] à 35 %. Par ailleurs, les taux rapportés dans ces 3 études étaient tous significativement plus faibles que les taux de bouffées de chaleur sous tamoxifène qui étaient autour de 40 à 45 % dans cette population de patientes ménopausées.Près de 80 % des femmes non ménopausées sous tamoxifène seul déclaraient avoir des bouffées de chaleur dans l'étude SOFT qui comparait la survie sans récidive des femmes non ménopausées sous tamoxifène seul vs tamoxifène + freination ovarienne vs exemestane + freination ovarienne[START_REF] Francis | Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer[END_REF]. De surcroît, l'addition d'une suppression ovarienne augmente ces taux de bouffées de chaleur à plus de 90 % dans le groupe tamoxifène + freination ovarienne et dans le groupe inhibiteur de l'aromatase + freination ovarienne[START_REF] Francis | Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer[END_REF][START_REF] Pagani | Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer[END_REF]. Dans ces populations à l'étude, environ 53 % des patientes avaient eu une chimiothérapie au préalable et les différents groupes étaient stratifiés en fonction de la réalisation ou non d'une chimiothérapie préalable.Des symptômes vaso-moteurs sont également rapportés par les patientes ayant eu une chimiothérapie au préalable. La chimiothérapie entraîne un arrêt provisoire ou définitif de la folliculogénèse aboutissant à une hypoestrogénie. Cet état d'hypoestrogénie induit par la chimiothérapie est un pourvoyeur majeur de bouffées de chaleur avant même la mise sous hormonothérapie. Ainsi les patientes bénéficiant de la chimiothérapie avant l'introduction de l'hormonothérapie déclarent avoir des effets secondaires vasomoteurs importants au moment de la chimiothérapie et donc moindre à l'initiation de l'hormonothérapie en raison d'une variation hormonale moins importante par rapport à l'état oestrogénique post-chimiothérapie[START_REF] Nystedt | Side effects of adjuvant endocrine treatment in premenopausal breast cancer patients: a prospective randomized study[END_REF].


N Pansu
email: n-pansu@chu-montpellier.fr

M Hamoui

F Manna

A Makinson

S Dufour

D Morquin

F Canovas

J Reynes

V Le Moing

Implant retention and high rate of treatment failure in hematogenous acute knee and hip prosthetic joint infections

Keywords: hematogenous infection, conservative surgery, hip prosthetic joint, knee prosthetic joint, Staphylococcus aureus infection hématogène, chirurgie conservatrice, prothèse de hanche, prothèse de genou, Staphylococcus aureus

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Late-onset acute prosthetic joint infections (PJI) are usually considered hematogenous.

These infections are a rare complication of prosthetic joint implants, with an incidence of 0.1-0.6% in a lifetime [START_REF] Ong | Prosthetic joint infection risk after total hip arthroplasty in the Medicare population[END_REF][START_REF] Cook | Late haematogenous infections after total knee arthroplasty: experience with 3013 consecutive total knees[END_REF][START_REF] Maderazo | Late infections of total joint prostheses. A review and recommendations for prevention[END_REF]. Pathophysiology and causative microorganisms differ from early post-operative infections. Nevertheless, treatment guidelines do not consider post-operative and hematogenous prosthetic joint infections differently and in case of acute symptoms for less than three weeks, debridement and implant retention (DAIR) are recommended in hematogenous infections as in early post-operative infections [START_REF] Osmon | Executive Summary: Diagnosis and Management of Prosthetic Joint Infection: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America[END_REF]. High rates of failure have been reported with DAIR [START_REF] Byren | One hundred and twelve infected arthroplasties treated with "DAIR" (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome[END_REF][START_REF] Murillo | A large multicenter study of methicillin-susceptible and methicillinresistant Staphylococcus aureus prosthetic joint infections managed with implant retention[END_REF][START_REF] Vilchez | Efficacy of debridement in haematogenous and early post-surgical prosthetic joint infections[END_REF] but only few studies focused on hematogenous PJI.

We reviewed all hematogenous PJI managed in our center, to analyze the efficacy of various surgical treatment strategies and to search for risk factors associated with treatment failure.

Patients and methods

Population

Medical records of patients admitted for hematogenous PJI at Montpellier university hospital between January 2004 and May 2015 were selected among PJI records extracted from the hospital software and reviewed using a standardized form.

Definitions

Hematogenous PJI was defined as per Tsukayama et al.'s classification: presence of acute symptoms (pain, fever, fluid and/or sinus tract) for less than 21 days before any antibiotic therapy initiation on a prosthetic knee or hip, after an asymptomatic period of more than one year after implantation [START_REF] Tsukayama | Infection after Total Hip Arthroplasty. A Study of the Treatment of One Hundred and Six Infections*[END_REF].

We only included infections microbiologically documented by culture of joint aspirate, intraoperative samples or blood samples positive to any microorganism, excluding Cutibacterium acnes and coagulase-negative staphylococci-positive cultures. Patients with positive blood cultures only were included in case of purulence identified during prosthesis surgery or joint aspiration. Patients who had a previous surgical revision for sepsis were not included.

Surgical treatment was considered adequate when corresponding to the 2013 Infectious Diseases Society of America (IDSA) recommendations [START_REF] Osmon | Executive Summary: Diagnosis and Management of Prosthetic Joint Infection: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America[END_REF]: conservative surgery with implant retention by arthrotomy in case of infection onset ˂3 weeks, in a well-implanted prosthesis with no sinus tract, or implant change otherwise.

Antibiotic therapy was considered adequate if corresponding to the French infectious diseases society (SPILF) guidelines [START_REF] Spilf | Recommandations de bonne pratique clinique : Infections ostéo-articulaires sur matériel (prothèse, implant, ostéosynthèse)[END_REF] or IDSA recommendations [START_REF] Osmon | Executive Summary: Diagnosis and Management of Prosthetic Joint Infection: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America[END_REF]: at least six weeks of treatment using intravenous cefazolin (100 mg/kg/day) or cloxacillin (200 mg/kg/day) or vancomycin (30-40 mg/kg/day) in case of allergy or resistance followed by a combination of oral rifampicin (900-1,800 mg/day), clindamycin (1,800-2,400 mg/day), fusidic acid (1,500 mg/day), co-trimoxazole (2,400/480-3,200/640 mg/day), or quinolone (ofloxacin 400-600 mg/day, ciprofloxacin 1,000-1,500 mg/day, levofloxacin 500-750 mg/day) for Staphylococcus aureus. A short treatment duration with empirical vancomycin was considered adequate for methicillin-susceptible S. aureus if followed by adequate oral therapy, and daptomycin 6-10 mg/kg/day was considered adequate for methicillin-resistant S. aureus in case of renal failure [START_REF] Osmon | Executive Summary: Diagnosis and Management of Prosthetic Joint Infection: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America[END_REF]. For streptococcal infections, an intravenous treatment with amoxicillin (100-200 mg/kg/day) or a third-generation cephalosporin (6 g/day of cefotaxime or 2 g/day of ceftriaxone) followed by oral amoxicillin or clindamycin (in case of intolerance, combined with rifampicin and quinolone or co-trimoxazole) was also tolerated.

For Gram-negative bacilli, intravenous treatment with a third-generation cephalosporin or carbapenem (meropenem 6 g/day or imipenem 3 g/day) followed by oral quinolone or ceftazidime 6 g/day and ciprofloxacin for Pseudomonas aeruginosa was considered adequate.

Successful treatment was defined by resolution of symptoms with a follow-up of more than 12 months after surgery.

Failure was defined by the:

(i)
need for prosthesis removal because of an infectious cause in case of DAIR;

(ii) recurrence of infectious signs on the new implant in case of non-conservative treatment;

(iii) death due to prosthesis-related infection.

Statistical analysis

Statistical

Results

Population

Forty-seven of the 330 PJIs in our hospital were identified as hematogenous PJI, including 33 knee prosthesis infections (three bilateral infections) and 14 hip prosthesis infections (one bilateral infection). Mean age of patients was 72.9 years (range 59-88). Mean time after surgery was 8.9 years (range 1-28.6). The main symptoms were pain (93%) and fever (65%).

Fluid collection of the prosthetic joint and elevated C-reactive protein were more frequent in prosthetic knee infections. Four patients had sinus tract. Nine had osteitis signs on X-rays.

Data is summarized in Table 1.

Microbiological data and suspected portal of entry

In 28 patients with a suspected primary infection, cutaneous infection was the most frequent suspected portal of entry. Among all patients included (n=47), five patients had infective endocarditis and six had other confirmed infectious localizations. Staphylococcus aureus (43%) and streptococcal species (43%) were the most frequent pathogens.

Microbiological data is detailed in Table 2.

Medical therapy

Median duration of antibiotic therapy was 66. were treated with pristinamycin and rifampicin for one and the other patient was only treated with three weeks of adequate treatment followed by imipenem because of another infection. One patient received pristinamycin and ciprofloxacin and one did not receive intravenous therapy for S. aureus infections. The 47 th patient, who was treated with medical therapy only, received co-trimoxazole and rifampicin.

Surgical treatment

Thirty-one patients were treated by conservative surgery (10 by arthroscopy, 21 by arthrotomy) and 15 were treated by prosthesis removal (three with one-stage replacement, 10 with two-stage replacement, two with resection-arthroplasty). One patient was treated with medical therapy only. Median time between symptom onset and surgery was 7 days for knee PJI and 26 days for hip PJI (p=0.016). Conservative treatment was significantly more frequently used for knee PJI (p<0.0001).

Among the nine patients with osteitis signs on X-rays, five were treated with DAIR and four with ablation. Among the four patients who had ablation, only one prosthesis was found unsealed during surgery.

Among the 46 patients who underwent surgery, six showed intraoperative aspect of prosthesis loosening, one in the DAIR group (for which treatment was considered inappropriate) and five in the non-conservative treatment group. Only one of this six patients had osteitis signs on X-rays before surgery.

Outcome

Overall success after the first-line therapy was 48% (22/46) in patients who underwent surgery, 29% (9/31) with conservative surgery, and 87% (13/15) with non-conservative surgery (p=0.0002). The patient treated with medical therapy only was lost to follow up after eight months. Results are presented in Figure 1.

Management was considered inappropriate in 18 of the 31 patients who underwent conservative surgery (58%):

inadequate surgery indication in 7/31 (23%): three patients had a sinus tract (all in the failure group), four presented with symptoms for more than three weeks (three in the failure group, one in the success group);

inadequate surgical procedure in 11/31 patients (35%) treated by arthroscopy (five in the success group, six in the failure group).

Among the 24 patients eligible for DAIR, eight (33%) were cured and among the 13 patients (42%) for whom conservative treatment was considered adequate, only four were cured (31%). Success rates were 37% (7/19) in patients presenting with S. aureus infection (only 21% in the conservative surgery group), 60% (12/20) in patients presenting with streptococcal infection (33% in the conservative surgery group), and 33% (2/6) in patients with Gram-negative bacilli infections.

On Kaplan Meier analysis, probability of treatment failure was significantly higher in case of prosthesis retention (p=0.0004), as shown in Figure 2.

We performed a univariate analysis on possible predictive factors for treatment failure in the 46 patients undergoing surgery. Results are presented in Table 3. When taking into account multiple comparisons, the only factor significantly associated with failure was conservative surgery.

At the end of the follow-up period 31 patients were cured (22 after the first-line therapy, nine after two or more lines of therapy), three died from infection-related causes: two from septic shock when receiving a first-line therapy, one from ventilator-associated pneumonia after surgery for prosthesis removal following two unsuccessful DAIR. Ten patients died from non-infectious causes, one was still receiving treatment for PJI, and two were lost to followup. Only nine patients retained their implant. Outcomes are detailed in Figure 3.

Discussion

Our study is one of the largest focusing exclusively on hematogenous PJI, and revealed poor results in hematogenous PJI treated with DAIR, with more than 70% of failure.

Primary infection was identified in more than half of patients, and similarly to other studies cutaneous infection or traumatism was the main portal of entry [START_REF] Zeller | Analysis of postoperative and haematogenous prosthetic joint-infection microbiological patterns in a large cohort[END_REF], and Staphylococcus aureus was the most frequent pathogen [START_REF] Zeller | Analysis of postoperative and haematogenous prosthetic joint-infection microbiological patterns in a large cohort[END_REF][START_REF] Rakow | Origin and characteristics of haematogenous periprosthetic joint infection[END_REF]. The risk of hematogenous PJI infection following S. aureus bacteremia may be as high as 30% [START_REF] Tande | Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Haematogenous Prosthetic Joint Infection in Patients with Staphylococcus aureus Bacteremia[END_REF][START_REF] Sendi | Periprosthetic joint infection following Staphylococcus aureus bacteremia[END_REF], and this shows the importance of skin care in patients with prosthetic joints.

As previously reported [START_REF] Vilchez | Efficacy of debridement in haematogenous and early post-surgical prosthetic joint infections[END_REF][START_REF] Tande | Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Haematogenous Prosthetic Joint Infection in Patients with Staphylococcus aureus Bacteremia[END_REF][START_REF] Vu | Factors related to outcome of early and delayed prosthetic joint infections[END_REF][START_REF] Rodríguez | Acute haematogenous prosthetic joint infection: prospective evaluation of medical and surgical management[END_REF][START_REF] Setor | Debridement, antibiotics and implant retention for periprosthetic joint infections: A systematic review and meta-analysis of treatment outcomes[END_REF], we observed a high proportion of knee prosthesis infections, with higher rates of failure. Plausible explanations are a larger prosthetic surface and a more complex joint interface [START_REF] Tande | Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Haematogenous Prosthetic Joint Infection in Patients with Staphylococcus aureus Bacteremia[END_REF]. Clinical signs of knee prosthesis infections are more severe, leading to a rapid diagnosis justifying more frequently conservative surgery with DAIR. However, hip prosthesis infection diagnoses are often delayed, and prosthesis exchange is more commonly used, as formerly reported by Vu et al. [START_REF] Vu | Factors related to outcome of early and delayed prosthetic joint infections[END_REF].

We observed high rates of failure when DAIR was performed. In some cases of failure, representing more than half of patients who had conservative surgery, DAIR should not have been performed, as per recommendations, as symptom onset dated from more than three weeks before surgery or as patients presented with sinus tract or prosthesis loosening [START_REF] Osmon | Executive Summary: Diagnosis and Management of Prosthetic Joint Infection: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America[END_REF].

However, even when indications and modalities of DAIR strictly complied with guidelines, success rates remained low.

The effectiveness of DAIR widely varies in the literature, from 11% to 100% [START_REF] Byren | One hundred and twelve infected arthroplasties treated with "DAIR" (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome[END_REF][START_REF] Setor | Debridement, antibiotics and implant retention for periprosthetic joint infections: A systematic review and meta-analysis of treatment outcomes[END_REF][START_REF] Fiaux | Outcome of patients with streptococcal prosthetic joint infections with special reference to rifampicin combinations[END_REF][START_REF] Letouvet | Predictors of failure for prosthetic joint infections treated with debridement[END_REF][START_REF] Marculescu | Outcome of prosthetic joint infections treated with debridement and retention of components[END_REF][START_REF] Konigsberg | Acute haematogenous infection following total hip and knee arthroplasty[END_REF][START_REF] Koh | Open debridement and prosthesis retention is a viable treatment option for acute periprosthetic joint infection after total knee arthroplasty[END_REF] (all types of acute infections). Most studies report a lower effectiveness of DAIR in hematogenous than acute post-operative infections [START_REF] Byren | One hundred and twelve infected arthroplasties treated with "DAIR" (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome[END_REF][START_REF] Murillo | A large multicenter study of methicillin-susceptible and methicillinresistant Staphylococcus aureus prosthetic joint infections managed with implant retention[END_REF][START_REF] Vilchez | Efficacy of debridement in haematogenous and early post-surgical prosthetic joint infections[END_REF][START_REF] Setor | Debridement, antibiotics and implant retention for periprosthetic joint infections: A systematic review and meta-analysis of treatment outcomes[END_REF]. In a study focusing on hematogenous PJI, Konigsberg et al. [START_REF] Konigsberg | Acute haematogenous infection following total hip and knee arthroplasty[END_REF] reported that DAIR was successful in almost 76% of cases. However, Rodriguez et al. [START_REF] Rodríguez | Acute haematogenous prosthetic joint infection: prospective evaluation of medical and surgical management[END_REF] reported a lower rate (59%), more similar to our results. Various causative agents, surgery modalities (quality of debridement, exchange of mobile components), and time between symptom onset and surgery in these studies may explain these discrepancies.

Infection with S. aureus seemed to be associated with conservative treatment failure [START_REF] Byren | One hundred and twelve infected arthroplasties treated with "DAIR" (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome[END_REF][START_REF] Letouvet | Predictors of failure for prosthetic joint infections treated with debridement[END_REF][START_REF] Konigsberg | Acute haematogenous infection following total hip and knee arthroplasty[END_REF][START_REF] Swenson | Preoperative Anemia Is Associated With Failure of Open Debridement Polyethylene Exchange in Acute and Acute Haematogenous Prosthetic Joint Infection[END_REF][START_REF] Deirmengian | Limited success with open debridement and retention of components in the treatment of acute Staphylococcus aureus infections after total knee arthroplasty[END_REF][START_REF] Koyonos | Infection control rate of irrigation and débridement for periprosthetic joint infection[END_REF], possibly due to an earlier diagnosis. Rates of failure for S. aureus infections were 62% according to Lora-Tamayo et al. [START_REF] Byren | One hundred and twelve infected arthroplasties treated with "DAIR" (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome[END_REF] and 57.8% according to Rodriguez et al. [START_REF] Rodríguez | Acute haematogenous prosthetic joint infection: prospective evaluation of medical and surgical management[END_REF]. The causative agent play an important part in treatment outcome in our study. Rate of failure was higher (63%) in staphylococcal than streptococcal infections (40%), even though the difference was not statistically significant probably due to a lack of power. Although streptococcal infections are usually associated with better prognosis [START_REF] Meehan | Outcome of penicillinsusceptible streptococcal prosthetic joint infection treated with debridement and retention of the prosthesis[END_REF][START_REF] Zürcher-Pfund | Pathogen-driven decision for implant retention in the management of infected total knee prostheses[END_REF], recent works reported rates of failure close to 50% with conservative treatment [START_REF] Fiaux | Outcome of patients with streptococcal prosthetic joint infections with special reference to rifampicin combinations[END_REF][START_REF] Zeller | Group B streptococcal prosthetic joint infections: a retrospective study of 30 cases[END_REF], which corroborates our results.

Prosthesis replacement seemed to be associated with better outcome in our study as well as in other studies [START_REF] Bengtson | Haematogenous infection after knee arthroplasty[END_REF][START_REF] Bradbury | The Fate of Acute Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Periprosthetic Knee Infections Treated by Open Debridement and Retention of Components[END_REF]. Nevertheless, this intervention can be difficult and risky, particularly in elderly people or in case of multiple surgeries, and functional results can be less satisfying than with DAIR, especially with knee prostheses. One-stage prosthetic replacement is an increasingly evaluated alternative [START_REF] Jiranek | Surgical Treatment of Prosthetic Joint Infections of the Hip and Knee: Changing Paradigms?[END_REF][START_REF] Ure | Direct-exchange arthroplasty for the treatment of infection after total hip replacement. An average ten-year follow-up[END_REF].

Konigsberg et al. reported that almost 90% of patients were treated within seven days following symptom onset, and they reported high success rates. Other authors reported an association between failure and longer time to surgery [START_REF] Koh | Open debridement and prosthesis retention is a viable treatment option for acute periprosthetic joint infection after total knee arthroplasty[END_REF]. This association was not obvious in our study, as time to surgery tended to be shorter in patients experiencing failure. An explanation is that time to surgery was shorter with knee prosthesis (7 versus 26 days), probably because diagnosis of the infection was easier in these joints, and DAIR was more frequently used and associated with higher failure rates. Of note, time to surgery was identical in patients with knee prosthesis experiencing failure and success (7.5 days in both groups).

Many other prognostic factors have been described (immunosuppressive therapy [START_REF] Murillo | A large multicenter study of methicillin-susceptible and methicillinresistant Staphylococcus aureus prosthetic joint infections managed with implant retention[END_REF],

arthroscopic debridement [START_REF] Byren | One hundred and twelve infected arthroplasties treated with "DAIR" (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome[END_REF], short duration of antibiotic therapy [START_REF] Letouvet | Predictors of failure for prosthetic joint infections treated with debridement[END_REF], associated bacteremia [START_REF] Murillo | A large multicenter study of methicillin-susceptible and methicillinresistant Staphylococcus aureus prosthetic joint infections managed with implant retention[END_REF], sinus tract [START_REF] Marculescu | Outcome of prosthetic joint infections treated with debridement and retention of components[END_REF]) but we did not identify such factors in our work.

Our study has several limitations. Because of its observational design, indication biases may be present, and treatments were not standardized. However to our knowledge, it is one of the largest series of hematogenous PJI. Heterogeneous characteristics of the population and infections are complex. We cannot formally rule out the inclusion of very late post-operative infections instead of hematogenous PJI. Some patients had signs of osteitis on X-rays suggesting chronic infections. Nevertheless, the very long time since implantation of prostheses without clinical symptoms makes this misclassification very unlikely.

Conclusion

If conservative surgical treatment remains the reference for hematogenous PJI for specific patients according to recommendations, the high risk of failure particularly for S. aureus infections, should lead surgeons to reconsidering prosthesis replacement as the preferred option. Prospective studies are nevertheless necessary to confirm these findings.

Disclosure of interest

The authors declare no conflict of interest

Contribution of authors

N. Pansu, M. Hamoui, and V. Le Moing were responsible for designing the study, data collection and analysis, drafting and revising the article, and for the final approval.

F.

  Manna was responsible for major statistical analysis and interpretation of data, reviewing of the article, and final approval. J. Reynes, D. Morquin, A. Makinson, S. Dufour, and F. Canovas made contribution to data interpretation, critically reviewed the article, and approved the final version of the article for publication.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Évolution des 47 infections de prothèse après la première ligne thérapeutique, selon le type de chirurgie Figure 1. Outcome of the 47 PJIs at the end of the first-line therapy, by surgical procedure.

Figure 2 .Figure 3 .

 23 Figure 2. Probabilité de succès selon le type de chirurgie (analyse de type Kaplan Meier) Figure 2. Probability of success by type of surgery (Kaplan Meier analysis)

  Median duration of antibiotic therapy was 65 days [range 46-1,020] for S. aureus infections, 88 days [range 46-198] for streptococcal infections, 92 days [range 44-233] for Gram-negative bacilli infections, and 44 days for Listeria monocytogenes infections.

	Considering oral therapy, 13 (65%) S. aureus infections were treated with a combination
	including rifampicin (four with co-trimoxazole, six with quinolones, two with glycopeptides,
	one with fusidic acid), two only received intravenous therapy with cefazolin and oxacillin and
	four combined with clindamycin, co-trimoxazole, or quinolone. Nine streptococcal infections

5 days [range 11-1,020], including a median of 20 days of intravenous therapy [range 0-124]. All patients received at least six weeks of antibiotic therapy, except two patients who died prematurely from septic shock. Seventeen patients received more than 12 weeks of antibiotic therapy. Two patients only received oral therapy.

were treated with clindamycin, six with amoxicillin, and three with rifampicin and quinolone or co-trimoxazole. Five Gram-negative bacilli infections were treated with quinolones, combined with ceftazidime for Pseudomonas aeruginosa. Amoxicillin was used alone for Campylobacter fetus and combined with rifampicin for Listeria infections. Antibiotic therapy was considered adequate in 42 patients (91%) of the 46 who underwent surgery. Of the four patients with inadequate treatment, two were presenting with streptococcal infections and

  Tableau I. Caractéristiques cliniques, biologiques et radiologiques des 47 infections de prothèses hématogènes TableI. Clinical, biological, and radiological characteristics of 47 hematogenous PJIs.

	Variable	N (%) or median [min-
		max]
	Sex (male/female)	30/17
	Age (years)	72 [59-88]
	Knee prosthesis	33 (70)
	Hip prosthesis	14 (30)
	History of surgical	16 (34)
	revision
	Comorbidities
	Diabetes mellitus	14 (30)
	Chronic renal failure	5 (11)
	Cardiac failure	12 (26)
	Respiratory failure	3 (6)
	Rheumatoid arthritis	3 (6)
	Immunosuppressive	5 (11)
	therapy
	Corticosteroids	4 (8.5)
	Malignancy	3 (6)
	Cirrhosis	2 (4)
	BMI >30 kg/m 2	16 (38)
	Active tobacco	2 (5)
	consumption
	Active alcohol	2 (5)
	consumption

Clinical features

C-reactive protein (mg/l) 219 Positive blood cultures 22 (61)

Radiologic osteitis (X-ray) 9 [START_REF] Zeller | Group B streptococcal prosthetic joint infections: a retrospective study of 30 cases[END_REF] Tableau II. Micro-organismes impliqués et portes d'entrées infectieuses suspectées (sites infectieux à distance) des 47 infections de prothèses hématogènes.