Olivier Manneville

Louis Trosset

Etienne Dambri Ne

DYNAMI SME DE LA VÉGÉTATION DU ROC DE CHÈRE (HAUTE-SAVOIE, FRANCE). EXPRESSION CARTOGRAPHIQUE -RELATIONS AVEC LES SOLS

Keywords: Roc de Chère, links soils-vegetation, vegetation dynamism, natural area managing, lowlevel of north-west Alps

natural or anthropic, gives a map of the dynamic strategies. About this, this area may be considered as a very good ecological model for theorical researchs and to experiment several managing actions of natural patrimony.

En parallèle, une cartographie et une typologie des sols font ressortir les interactions entre ceux-ci et les groupements végétaux. Les formations sur grès acides (callunaies-podzol à alios, par exemple) et les tourbières qui s'y rattachent constituent une entité très intéressante pour appréhender ces relations. Par comparaison avec les monographies établies au début du siècle, le dynamisme de la végétation est démontré et expliqué. L'analyse des facteurs d'évolution tant naturels qu'anthropogènes débouche sur une esquisse cartographique des stratégies de dynamisme. Sur ce dernier point, le site étudié peut être considéré comme un excellent modèle écologique, notamment pour définir une stratégie de gestion des espaces protégés.

Mots-clés : Roc de Chère, corrélations sols-végétation, dynamisme de la végétation, gestion, collinéen des Alpes nord-occidentales.

SUMMARY. -Placed near the lake of Annecy, about 550 m high, Roc de Chère (natural reserve since 1977) shows many ecological conditions wich favorize a very complex vegetation. The main low-level formations are present here. Mapping shows their mosaic-structure, caused by very different lithological facies and by very great microclimatic contrasts.

Besides, typology and mapping of soils malse clear links between them and plant formations. Systems on acidis sandstones (Calluna -heath -podzol with alios, for example) and begs wich are linked to them are very interesting to study these links. By comparson with precedent works of the beginning of the century, vegetation dynamism is shown and explained. The analysis of the evolution agents,

(1), ( 2), (3) : voir adresses des auteurs à la fin de l'article.

INTRODUCTION

Le Roc de Chère, classé en réserve naturelle depuis 1977, a déjà fait l'objet d'études monographiques tant en botanique [START_REF] Bibliographie Guinier | Le Roc de Chère: étude phytogéographique. Essai d'application des principes de la géographie botanique à l'étude détaillée d'une région[END_REF] qu'en Géologie [START_REF] Moret | Promenades botaniques et géologiques à travers le Roc de Chère[END_REF]) et il ne s'agit pas ici d'en refaire une étude complète. Nous avons cherché à affiner sa connaissance écologique en utilisant des techniques plus modernes (cartographie fine, analyses pédologiques) et des comparaisons entre localisation des sols et de la végétation d'une part et entre l'état de référence du couvert végétal (1906) et notre bilan (1984) d'autre part. Cela a abouti à une meilleure compréhension globale des systèmes étudiés et de leur dynamisme: relations entre les groupements végétaux, interactions des types de sol avec la végétation, facteurs et modalités de l'évolution au cours des quatre-vingts dernières années. Ce site s'avère privilégié pour ce genre d'étude de par sa diversité qui permet au scientifique de choisir un thème précis de recherche parmi de nombreux possibles; D'autre part, ce travail doit servir de référence à son tour et être un jalon dans le suivi écologique à long terme du Roc de Chère, tant en vue d'une approche théorique des problèmes de dynamisme qu'à la définition d'une politique de gestion de la réserve. -le plateau septentrional. En pente douce vers le NW, il est parcouru par trois dépressions majeures plus ou moins parallèles, creusées dans le grès calcarifère du nummulitique;

I -LOCALISATION ET FACTEURS ÉCOLOGIQUES

-la partie centrale. ELle constitue un véritable labyrinthe creusé de dépressions surmontées de mamelons ou de "minifalaises", résultats de l'érosion glaciaire. La série supra-urgonienne très complète comporte principalement des grès quartzeux à glauconie, généralement très pauvres en calcaire. Ces grès émergent en un système de deux crêtes orientées NW-SE et séparées par un vallon marécageux, encaissé par endroits.

Cette complexité du relief et de la lithologie est à l'origine de la diversité des biotopes et des biocénoses rencontrés.

C -CLIMAT

Frais plutôt humide il possède une composante montagnarde marquée (fig. 3) (LEPILLER, 1980).

La pluviosité atteint 1 260 mm en moyenne par an à Annecy; l'influence océanique se traduit par le passage de nombreuses perturbations venant des secteurs ouest et l'influence continentale se manifeste, en alternance avec la précédente, et apporte, surtout en été, des précipitations convectives de forte intensité.

Les hauteurs de précipitations journalières supérieures à 25 mm ne sont pas exceptionnelles: elles représentent jusqu'à 5 % de l'effectif. Elles sont dues aux courants aériens venant du sud et induisent un ruissellement superficiel ayant une capacité d'érosion et de transport non négligeable sur tous les faciès de tendance gréseuse.

II -LA VÉGÉTATION : ÉCHANTILLONNAGE DES PRINCIPAUX GROUPEMENTS DU COLLINÉEN

L'extrême diversité de la couverture végétale et la présence simultanée de formations aux exigences écologiques fort éloignées, sinon opposées, ont depuis lontemps soulevé l'intérêt des naturalistes (LEROUX et MORET 1926;[START_REF] Moret | Promenades botaniques et géologiques à travers le Roc de Chère[END_REF]et PLAGNAT, 1962) et des botanistes [START_REF] Bibliographie Guinier | Le Roc de Chère: étude phytogéographique. Essai d'application des principes de la géographie botanique à l'étude détaillée d'une région[END_REF]; elles ont récemment justifié la protection légale de ce site.

A -LES PRINCIPALES FORMATIONS, LEURS PARTICULARITES FLORISTIQUES

Une carte (en couleurs, hors texte), dressée en 1981-1982, permet de les situer et de montrer leur extension respective. La comparaison avec les figures 2 (carte géologique de L. MORET) et 5 (carte des sols dressée en 1983-1984) permet d'en souligner les concordances ou les divergences avec le support édaphique.

La légende circulaire tente de représenter les relations et les gradients écologiques existant entre les quinze types de formations boisées reconnues et quelques-unes des formations spécialisées.

On peut schématiquement reconnaître trois grandes subdivisions dans la végétation de ce massif, chacune étant caractérisée par plusieurs groupements végétaux.

A l'est et sur la bordure sud (chainon oriental et versant du lac proprement dit, en présence de calcaire massif le plus souvent très abrupt, la chênaie pubescente (avec ou sans Buxus sempervirens) et son cortège dominent en adret pour céder la place à la hêtraie thermocalcicole en ubac. Dans ce secteur sont établies les colonies méridionales avec Acer monspessulanus, Colutea arborescens (signalé autrefois), Fumaria procumbens, Aethionema saxatilis, Géranium lucidum, etc. Ces colonies forment l'un des derniers maillons vers le NE de l'ensemble de celles des Alpes nord-occidentales.

Sur les passées marneuses décarbonatées, apparaissent, au milieu de la chênaie pubescente, Calluna vulgaris et Molinia coerulea.

Au nord-ouest (plateau septentrional) et localement sur le versant du lac au sud, en présence de calcaire gréseux, cinq types de chênaies-charmaies peuvent être distinguées; elles sont définies par un double gradient lié d'une part au caractère acide de la roche et d'autre part au facteur température du microclimat stationnel.

Leur complexité et leur instabilité dynamique actuelle (cf. § IV) font qu'il est difficile de toutes les rattacher à des associations reconnues, mis à part la chênaie-charmaie à Vinca minor. Le type le plus original, de tendance thermophile, est très riche en Mespilus germanica (rare dans la région) accompagné d'espèces neutrophiles de la chênaie pubescente (Coronilla ernerus, Géranium sanguineum) ou acidiphiles (Calluna vulgaris, Deschampsia flexuosaT".

-en aval, une tourbière neutrophile étudiée par KLOTZLI (1970); elle présente un faciès à Carex diandra d'un type centro-européen, rare dans les Alpes françaises.

En résumé, le Roc de Chère est donc un conservatoire rassemblant des exemples de la majorité des groupements collinéens et même montagnards (hêtraie) de Haute-Savoie.

B -LES RELATIONS AVEC D' AUTRES SECTEURS ECOLOGIQUES OU BIOGEOGRAPHIQUES

Dans la flore du Roc de Chère, on trouve de nombreuses origines biogéographiques très disparates, qui sont à mettre en rapport avec les diverses influences climatiques de la région savogarde occidentale: cortèges méridional surtout calcicole, avec Acer monspessulanus et Ononis natrix, subatlantique, plutôt acidiphile, avec Calluna vulgaris, centre-européen avec Carex diandra, boréal, des tourbières avec Carex limosa et alpien, très fragmentaire, avec Rhododendron ferrugineum en plus de la flore banale de basse altitude des Alpes du Nord. Les éléments les plus extraordinaires, parce que les plus rares en Savoie, nous paraissent être les crêtes gréseuses à Calluna vulgaris qui ressemblent étonnement aux formations de Fontainebleau sur sables. D'autre part, la présence d'une certain nombre d'espèces est directement ou indirectement d'origine humaine (Robinia pseudoacacia, Cotoneaster horizontaiis, Cardamine hirsuta, ...).

De même, si l'on s'intéresse aux groupements végétaux, à propos de leurs liens avec les diverses séries de végétation reconnues dans la région d'Annecy par [START_REF] Richard | Carte écologique des Alpes au 1/50 000 : Feuille d'Annecy Ugine[END_REF][START_REF] Richard | Carte de la végétation de la France au 1/200 000[END_REF][START_REF] Richard | Carte de la végétation de la France au 1/200 000[END_REF], on remarque que bon nombre de ces séries ont un diverticule qui passe par le Roc de Chère (toutes celles du Collinéen et presque toutes celles du Montagnard et du Subalpin). Ce témoin est localisé là où les conditions écologiques se rapprochent le plus de la série-mère; c'est pourquoi la notion de série ne peut s'appliquer complètement ici, dans ce site entièrement collinéen par l'altitude (440 à 660 m). La figure 4 tente de montrer ces relations écologiques et chorologiques.

On trouve dans ce petit massif, à la fois, des colonies méridionales, des stations abyssales (Rhododendron), une tourbière relique à sphaignes, et des groupements en limite d'aire (callunaie subatlantique et marais à Carex diandra).

III -LES UNITÉS COMPLEXES DE SOLS ET LEURS RELATIONS AVEC LA VÉGÉTATION

Face à la grande diversité des conditions du milieu et à la mosaïque de substrats peu fréquents dans les Alpes à cette basse altitude, nous nous sommes employés :

-à caractériser les différents types de sols; -à analyser la logique de leur répartition en établissant une carte au 1/10 000, ce qui permet une comparaison rapide et précise avec la carte des unités de végétation; -à souligner l'évolution interdépendante ou divergente des phytocénoses et des sols en considérant différents transects.

A -TYPOLOGIE ET REPARTITION DES SOLS

Les observations morphologiques jointes aux caractérisations physico-chimiques classiques (pH, C/N, granulométrie...) nous ont permis de préciser les principaux types de sols en prenant pour cadre les 3 secteurs géomorphologiques dominants. a) Sur les calcaires urgoniens qui forment l'armature du relief au niveau du chaînon oriental et du versant du lac, s'édifient des sols litho et rendo-calciques humifères.

Ces calcaires relativement purs libèrent, par altération, une faible quantité de terre fine qui est piégée dans les fissures et dépressions du lapiaz. Sa décarbonatation est notable au sommet des profils. Dans les petites dépressions qui parsèment le lapiaz, un résidu de décarbonatation plus abondant engendre la mise en place de sols bruns calciques au niveau desquels l'activité biologique est forte.

L'affleurement d'une couche plus marneuse à orbitolines, souvent intercalée au sein de l'urgonien est à l'origine d'un approfondissement des sols, d'où une acidification marquée, parfois associée à un début de lessivage. Sur les fortes pentes, orientées au sud, la décarbonatation superficielle n'a pas lieu. On observe alors des rendzines généralement atypiques du fait de la charge constamment renouvelée en éléments grossiers. b) Les grès calcarifères et conglomérats du nummulithique qui occupent la majeure partie du plateau septentrional se caractérisent par une teneur en calcaire très variable.

Il en résulte une topographie particulière et des aptitudes à l'altération très contrastées. Par décarbonatation, le résidu sableux sera plus ou moins abondant.

Aux zones calcaires formant les reliefs, sont associés des lapiaz nus ou peu comblés avec des sols proches de ceux rencontrés sur urgonien, de type lithocalciques humifères.

Dans les micro-dépressions situées entre les lapiaz, s'est accumulé un matériel de texture sableuse à sablo-argileuse, propice à l'acidification et au lessivage, d'où la présence de sols bruns, plus ou moins lessivés à mull-moder. La présence d'horizons ou de profils de couleur rouge orangé laisse supposer l'amorce d'un processus de rubéfaction qui reste à vérifier.

Au niveau des vallons qui sillonnent le plateau, les sols deviennent plus profonds et sont, très souvent, lessivés. c) Au niveau de la région centrale, affleure un grès vert siliceux à glauconie dont la désagrégation facile est à l'origine de tout un complexe de bosses, mamelons ou dépressions. Peu cohérents, ces sables ont été redistribués par l'érosion, elle-même favorisée par les actions anthropiques. La diversité microclimatique, la dynamique de l'eau nous ont amené à distinguer :

-les pentes faibles orientées vers le NE, au niveau desquelles se différencient des sols bruns profonds avec une micropodzolisation discrète, conséquence de la pauvreté originelle du matériau. Dès que les teneurs en argiles et en calcaire augmentent, ces microhorizons gris et bruns disparaissent;

-les crêtes gréseuses qui ont été régulièrement exploitées et décapées pour fabriquer la "terre de bruyère". Il en résulte des sols peu épais, souvent jeunes, de type humo-cendreux. Par contre, dans les dépressions, se développent des sols profonds. Suivant la profondeur de la nappe qui les affecte, on distingue: soit des podzols aliotiques, soit des podzols meubles et épais, à hydromorphie profonde, soit, si les grès deviennent argileux, des sols ocre podzoliques ou des pseudogleys podzoliques, soit des sols tourbeux souvent colluvionnés par des sables, dans les vallons ménagés entre les crêtes; Unité de sols litho-et rendo-calciques humifères et sols bruns calciques sur lapiaz et éboulis urgoniens. Unité de sols bruns calciques à bruns faiblement lessivés à texture limoneuse-Unité de sols litho-et rendo-calciques humifères et sols bruns lessivés à texture sableuse à mull, sur grès calcaire. Unité de sols bruns acides faiblement lessivés à texture sableuse à mull acide-moder. Unité de sols bruns acides à micropodzols de surface Unité complexe de sols podzoliques: -sols ocre podzoliques -Podzols sur sable et grés et sols podzoliques -Sols humo-cendreux • -pseudogley podzoliquea Sol colluvionné, sableux, hydromorphe. Gley tourbeux acide. Gley calcique. Tourbe. le versant sud où la morphologie des sols varie en fonction de la position: sols podzoliques en pente faible, sols peu épais et tronqués en forte pente, sols bruns acides souvent lessivés en bas de pente, au contact d'assises plus calcaires et plus argileuses.

La répartition des différents types de sols dans le paysage n'est pas aléatoire. Pour un substrat donné, leur distribution s'organise en fonction de la microtopographie (par exemple, sur les lapiaz, les fissures et les mini dépressions) et de la présence d'une nappe apparaissant à des profondeurs variables. Les unités de sols présentées par la figure 5 ont été identifiées par de multiples sondages réalisés à la tarière et par observation d'un certain nombre de plantes indicatrices. Elles deviennent plus complexes au niveau des crêtes gréseuses à cause des multiples variations possibles du substrat minéral (composition, état physique). Sur un territoire ausi exigu, les conditions stationnelles sont fondamentales; elles créent la diversité des milieux favorables à la diversité des formations végétales.

B -LES CORRESPONDANCES ENTRE LES SOLS ET LES GROUPEMENTS VEGETAUX

La comparaison des cartes et transects concrétisent les correspondances entre sols et végétation (fig. 6). Une telle confrontation confirme les observations antérieures très classiques de l'existence de groupements végétaux à tendance acidiphile (unités n°3 à 8, 19 et 20), à tendance neutrophile (unités n°2, 9, 11, 12, 18 et 21) ou à tendance basiphile ou calcicole (unités n°l, 10, 13 à 15).

Certaines divergences s'expliquent assez facilement. En effet, le sol n'est pas perçu de la même manière par les racines des plantes et par le pédologue: une plante qui colonise l'ensemble du sol montre une certaine indépendance vis-à-vis de l'évolution pédologique de surface, dont tient compte le pédologue. Ce fait pourrait justifier, par exemple, les limites chevauchantes entre les "associations" sols bruns acides -sols bruns à micropodzols et hêtraie ombroneutrophile -hêtraie acidiphile.

Ces divergences et paradoxes apparents se répartissent de manière très inégale en fonction des trois grands types de roche-mère du Roc de Chère.

-Sur calcaire massif (Urgonien), la concordance est très satisfaisante avec les groupements calcicoles et la diversité des faciès est liée à l'exposition et à la pente.

-Sur grès acide (de la zone centrale), de bonnes corrélations sont encore visibles, mais moins tranchées que dans le cas précédent. Cela est dû aux phénomènes complexes d'érosion et de circulation d'eau dans le sol évoqués ultérieurement. Les microclimats, très contrastés, jouent ici un rôle primordial dans la répartition des groupements végétaux. -Enfin, sur grès calcaires et marnes, les divergences s'amplifient et deviennent parfois très importantes. Les sols de ces secteurs ne sont pas homogènes, tant horizontalement que verticalement, et l'intensité des phénomènes de décarbonatation est variable. Ainsi, les unités 8, 9, 12 et 15 (parfois 2) possèdent une grande variété de groupes écologiques qui s'éloignent très sensiblement de la tendance générale du groupement en fonction des caractères microstationnels du sol (par exemple, le côtoiement de Sesleria coerulea, Calluna vulgaris et Molinia coerulea en 15).

Sur les marnes urgoniennes à Orbitolines, la dureté relative de la roche et la nature argileuse du résidu de décarbonatation favorisent une évolution tamponnée et lente. Par contre sur les grès calcaires, le faible pourcentage en calcaire de certains faciès est à l'origine d'une décarbonatation plus rapide, libérant un résidu sableux propice à l'acidification et au lessivage.

C -UNE SEQUENCE ORIGINALE LIEE A UN GRADIENT HYDRIQUE

Parmi les différents transects étudiés, celui (fig. 7) situé au contact des pentes gréseuses et du vallon marécageux s'est avéré le plus diversifié et le plus illustratif vis-à-vis de la dynamique de l'eau, qui est le facteur discriminant dans ce secteur lithomorphologique. De plus, les caractéristiques présentées par cette zone centrale sont tout à fait exceptionnelles dans le collinéen savoyard. Il (T) Betula verrucosa, (t) Quercus sessil iflora, (T) Castanea sativa, (9) Fagus sylvatica, (9) Alnus glutinosa, (f) Populus tremula, ( + ) Picea abies, (•) Pinus sylvestris, (w) Calluna vulgaris, Vaccinium myrtillus, («""») Molinia coerulea, («f") Pteridium aquilinum ( s «) Sphaignes, (•) Lichens et mousses pionniers.

SW

A Grès siliceux B Grès plus argileux faiblement calcaire Fig. 7,-Influence de la dynamique de l'eau sur la différenciation des sols et de la végétation le long d'une séquence sur les crêtes gréseuses (ce transect est situé près du symbole T, tourbière, de la figure 6). s'agit de reliefs siliceux qui ont été régulièrement exploités et décapés pendant des décennies pour l'utilisation horticole de la "terre de bruyère". Il en résulte des sols peu épais, souvent jeunes (humo-cendreux) ou tronqués sur les sommets. A l'opposé, les dépressions montrent des sols profonds, développés sur des sables, souvent sans rapport avec le substrat rocheux sous-jacent.

Les grès sont imperméables. Au contact de la roche dont la microtopographie est tourmentée, la circulation de l'eau de percolation est complexe et se fait à l'échelle métrique. Il en résulte des nappes permanentes ou temporaires à écoulement plus ou moins rapide. Le décapage répété a contribué : d'une part à appauvrir un matériau à faible teneur en minéraux altérables ;

-d'autre part à accélérer le colluvionnement des creux aux dépens des reliefs.

A travers la dynamique de l'eau qu'elle impose, cette distribution relative du matériau sableux induit une différenciation originale des sols.

Les dalles nues sont souvent en cours de colonisation par les Cladonia et diverses Bryophytes.

Sur le pourtour de ces dalles, en présence de sables colluvionnés, s'édifient des sols humo-cendreux sur lesquels s'établit une callunaie dense parsemée de quelques arbustes (Betula verrucosa, Pinus sylvestris, Populus tremula...).

Lorsque les sols s'approfondissent et que la nappe affecte une partie importante du profil, s'individualisent des podzols plus ou moins aliotiques. En présence d'une nappe localisée à la base du profil, ce sont des podzols meubles et épais, à hydromorphie profonde qui prédominent. Enfin, sur des grès localement plus argileux, on observe soit des sols ocre podzoliques profonds, soit des pseudogleys podzoliques.

Le sommet des crêtes ainsi qu'une grande partie des pentes dominant le vallon marécageux sont envahis par le bculaie-chênaie (u5) soumise à un microclimat très humide et froid en hiver avec un ensoleillement limité en raison de l'orientation et de l'encaissement.

La couverture arborescente est relativement homogène, avec la dominance de Betula verrucosa, de Quercus sessiliflora et Castanea sativa. Populus tremula et Pinus sylvestris, parfois présents au sommet des versants, constituent des restes de la première phase de colonisation de la callunaie. Dans les zones ombragées, Fagus sylvatica et Picea excelsa prennent de plus en plus d'importance. Ils représentent, sans doute, un stade transitoire vers une hêtraie à Quercus sessiliflora et résineux. S'opposant à l'uniformité de la strate arborescente, le sous-bois est nettement plus diversifié. Calluna vulgaris se rencontre dans les zones plutôt ensoleillées, en haut de pente, et Deschampsia flexuosa sur des sols particulièrement secs; Molinia coerulea et Pteridium aquilinum sont abondantes lorsque la nappe temporaire se rapproche de la surface.

Dans les zones plus ombragées et lorsque la nappe devient profonde, apparaît Vaccinium myrtillus, parfois avec un fort recouvrement.

Au fond du vallon, la tourbière à sphaignes présentée précédemment est installée sur plus de 5 m de tourbe au centre. Sur ses bords, le colluvionnement des sables a engendré une microtopographie irrégulière avec des sols tourbeux plus ou moins profonds, propice à l'installation d'une aunaie glutineuse. Depuis quelques années, la baisse du niveau de la nappe phréatique a favorisé la colonisation de la tourbière par des arbustes, ce qui pourrait aboutir à sa régression prochaine, si des mesures adéquates ne sont pas appliquées.

En résumé l'influence des fluctuations de la nappe et la présence de matériel sableux appauvri par les actions humaines ont contribué à la différenciation de sols complexes dont les caractères se rapprochent de ceux déjà décrits à Fontainebleau (ROBIN, 1979) ou dans les landes de Gascogne [START_REF] Righi | Genèse et évolution des podzols et des sols hydromorphes des landes du Médoc[END_REF]. En outre, ce secteur peut être considéré comme un véritable laboratoire naturel dans lequel est possible une étude chronologique précise des phases de la colonisation végétale et de la genèse des sols.

IV -LE DYNAMISME DE LA VÉGÉTATION. ESSAI DE SYNTHÈSE CARTOGRAPHIQUE

Le grand intérêt des travaux de GUINIER (datant du début du siècle) est de faire connaître assez précisément l'état du site à cette époque. Par comparaison avec nos investigations de 1980-1984 et analyse des travaux intermédiaires [START_REF] Moret | Promenades botaniques et géologiques à travers le Roc de Chère[END_REF]PLAGNAT 1962), on peut appréhender les modalités et les causes de l'évolution de la végétation.

A -LES FACTEURS D' EVOLUTION

Schématiquement, il est possible de séparer les causes d'évolution en deux grands groupes qui interagissent souvent l'un sur l'autre.

-Les causes autogènes

Les causes autogènes du dynamisme sont inhérentes à tout écosystème et agissent rapidement dans ce milieu collinéen au climat très favorable à la vie végétale. a) Les sols évoluent sous l'action de la végétation qui elle-même réagit aux modifications pédologiques: par exemple, au cours du temps, les lapiaz se comblent, les couches gréseuses des crêtes se délitent et les bas de pentes se colluvionnent, ce qui favorise l'enracinement et la croissance des espèces arborescentes.

b) Les tourbières et dépressions marécageuses ont aussi tendance à sa combler par accumulation de matériaux organiques ou minéraux, ce qui entraîne un dessèchement partiel par exhaussement progressif (MANNEVILLE, 1983). c) La végétation se ferme et croît en hauteur, en passant des stades pionniers au stade forestier (il reste moins de 5 ha de cultures et prairies actuellement contre 40 ha au début du siècle, sur environ 200 ha au total. Ceci a pour conséquence principale la régression ou la disparition (mise en évidence par l'inventaire floristique récent de D. JORDAN, pour la DDA de Haute-Savoie) de nombreuses espèces intéressantes telles que Lycopodium inundatum, dans la tourbière, Scleranthus annuus sur les pelouses sèches, ou Colutea arborescens, dans les lisières thermophiles ensoleillées. -La fauche et le pâturage dans les parcelles du plateau nord ont progressivement cessé ainsi que les coupes de bois sur l'ensemble du massif. Ceci s'est donc combiné à l'évolution autogène vue précédemment pour accélérer l'avancée forestière.

-Le prélèvement de "terre de bruyère" sur les crêtes gréseuses, autrefois très actif, a totalement disparu. Il était à l'origine du maintien des callunaies basses et des stades dénudés à lichens.

-Le camping, aujourd'hui interdit, a été plus ou moins directement la cause de divers incendies ayant ravagé les stations de Rhododendron [START_REF] Moret | Une conséquence regrettable du dernier incendie du Roc de Chère: la destruction de la station de Rhododendron ferrugineum[END_REF].

-Le golf central nécessite le maintien du terrain à l'état de gazon très ras et ainsi bloque toute évolution au point que la détermination des espèces y est quasiment impossible.

-Un autre agent, en plus du précédent, pèse encore lourdement sur la végétation. Il s'agit du piétinement de plus en plus fort, quoique très localisé, par les promeneurs à pied ou les chevaux en randonnée des principaux chemins et de certains des belvédères. Cette dégradation envahit leurs pourtours et s'observe surtout sur substrat gréso-sableux où elle aboutit souvent à la disparition complète de tout végétal. de l'état présenté par GUINIER au début du siècle avec l'état actuel permet d'établir le tableau I (tiré de MANNEVILLE, 1983, modifié). Il présente une vision synoptique des processus évolutifs et les séquences les plus caractéristiques sont disposées en fonction des facteurs écologiques prépondérants (lithologie, lumière, humidité). Il montre un réseau complexe de relations notamment une juxtaposition d'unités hétérogènes aux transitions subtiles.

B -LES STRATEGIES EVOLUTIVES

Il faut noter qu'au début du siècle, les stades dynamiques présents étaient sous l'action prépondérante des facteurs exogènes, ce qui correspond aux formations situées dans le haut du tableau. Actuellement le phénomène s'est inversé et les formations dominantes sont essentiellement celles du bas du tableau.

Les divers secteurs écologiques du massif évoluent dans des sens et à des vitesses très différentes suivant les cas; la figure 8 est une représentation de cette diversité dynamique, où sont précisées les principales causes évoquées ci-dessus. Elle permet, par comparaison avec la carte des formations végétales et le tableau I, de connaître l'état actuel de la végétation, son évolution récente et son devenir probable dans les décennies proches, si les conditions ne se modifient pas.

L'intérêt d'un tel document est double : -pratique tout d'abord, en permettant de prévoir l'évolution proche et ainsi de pouvoir gérer rationnellement cet espace protégé, qui ne doit pas rester "sous cloche"; -théorique ensuite et ceci à plusieurs titres.

Si l'évolution générale au Roc de Chère a été rapide, il ressort de ce document que certains secteurs sont restés bloqués à un certain stade, essentiellement les fortes pentes sur calcaire massif où les ligneux sont dispersés et rabougris (les photos de GUINIER de 1906 sont tout à fait semblables à ce que l'on peut voir actuellement). Le blocage est mcins net et beaucoup plus ponctuel dans certains secteurs à Calluna vulgaris, sur les crêtes gréseuses, et il ne durera sans doute pas très longtemps encore.

Le suivi plus ou moins régulier depuis quatre vingt ans permet de se faire une idée de la vitesse et des modalités de la cicatrisation.

Ainsi, le rôle de Robinia pseudoacacia, espèce non signalée par GUINIER ni MORET, peut être souligné dans la colonisation rapide de certains secteurs incendiés ou décapés des pentes gréseuses. Grâce à son activité racinaire, il reconstitue le sol et permet ensuite l'installation, en sous-bois, d'autres feuillus. D'autres exemples seraient à préciser dans la partie nord, où la fermeture du milieu a été spectaculaire et rapide (la figure 8 indique les limites des bois en 1906 et en 1984).

CONCLUSION

Ce présent bilan assorti d'une révision des monographies botaniques établies au début du siècle met en relief la diversité des groupements végétaux et des sols qui font de ce site une zone de référence, un lieu "privilégié scientifiquement". Le Roc de Chère est un laboratoire naturel regroupant en un seul lieu de nombreux aspects typiques des secteurs collinéens savoyards, qui ne sont pas toujours faciles à étudier directement (difficulté d'accès, dispersion, occupation humaine,...); il est ainsi pcssible d'extrapoler les observations et le suivi à l'ensemble de la région. A l'opposé des systèmes très rares dans les Alpes sont présents (comme les formations podzols à alios-callunaie).

En présence de conditions climatiques agressives, de la forte altérabilité des substrats et des pratiques d'utilisation qui se sont radicalement modifiées, notre diagnostic fait apparaître une convergence des groupements vers un petit nombre de stades subclimatiques aux dépens d'espèces rares ou en position originale par rapport à leur aire. Les cartes et transects qui ont été établis doivent servir de témoins dans cet ensemble en évolution permanente. Par delà la diversité microclimatique, les sols et leurs pédoclimats jouent un rôle essentiel dans l'expression des différentes associations végétales et de leurs successions. La protection du site et l'absence de pressions anthropiques trop fortes actuellement permettent de considérer le Roc de Chère comme un modèle dynamique du collinéen. Nous avons essayé de dégager un certain nombre de stratégies évolutives et il serait nécessaire de faire un nouveau bilan dans une vingtaine d'années pour confirmer ou non ces hypothèses. Le dynamisme peut être analysé à diverses échelles depuis l'évolution générale jusqu'à la recolonisation des grès dénudés par les cryptogames (ce dernier aspect mériterait à lui seul des recherches précises et suivies).

  Localisation et facteurs écologiques prépondérants 18 II.-La végétation: échantillonnage des principaux groupements du Collinéen 20 III.-Les unités complexes de sols et leurs relations avec la végétation 23 IV.-Le dynamisme de la végétation, essai de synthèse cartographique 27 en bordure du lac d' Annecy, à une altitude voisine de 550 m, le site du Roc de Chère devenu réserve naturelle en 1977, réunit un ensemble de conditions favorables à une végétation très diversifiée. Les principaux groupements collinéens et submontagnards de la Haute-Savoie sont représentés. Leur cartographie met en évidence une mosaïque complexe due, pour partie, à des faciès lithologiques très disparates et au relief particulièrement tourmenté qui favorise les contrastes microclimatiques.

  Fig.l.-Situation géographique du Roc de Chère.

Fig. 3 .

 3 Fig.3.-Di agramme ombro-thermique -Annecy (1947-1975). (d'après LEPILLER, 1980) Sur le site étudié la lithologie et la topographie sont à l'origine de microclimats plus ou moins conrastés: par exemple, GUINIER (1906) note des différences de l'ordre de 80 mm de précipitations entre Menthon et Talloires seulement distantes de 2,5 km. A Annecy, la température moyenne annuelle atteint 10°2. Le secteur du Roc de Chère bordant le lac possède une position privilégiée: protection des vents froids et convection atmosphérique due au lac. D'autres facteurs (anthropiques notamment) conditionnent aussi le couvert végétal et, seront abordés en fin d'article.

  Fig.4.-Un condensé original des séries de végétation et des cortèges floristiques de la Cluse d'Annecy. ( • espèces typiques présentes actuellement) (le transect est tiré de la carte de la végétation RICHARD, 1973).

Fig. 5 .

 5 Fig.5.-Carte des sols.

  Fig.6.-Transect synthétique montrant les relations roche-mère, sols et végétation, (la position exacte en est précisée sur la figure 6).

2-

  Les causes exogènes Souvent traumatisantes, elles sont liées soit au milieu physique, soit aux activités humaines. a) Dans le premier cas, il s'agit essentiellement du rajeunissement permanent des abrupts gréseux du vallon central par effritement et éboulement. Ainsi, les cryptogames colonisateurs sont-ils toujours abondants et florissant dans se secteur, de surcroît très humide. Sur calcaire massif, ce rajeunissement est moins rapide. b) Dans le deuxième cas (causes d'origine anthropique), on a pu observer une modification des pressions au cours du siècle.

  L'une des particularités du Roc de Chère est un dynamisme "galopant" qui conduit à une banalisation de plus en plus poussée de la végétation. La comparaison CORRECTIF A LA CARTE DE LA VEGETATION DU ROC DE CHERE Seules les 14 petites taches jaunes de la crête gréseuse en contact avec les formations 2, 3 et 6 représentent le stade à Robinier (7) Les autres taches jaunes, plus grandes, situées en périphérie (au nord-est, à l'est, au sud et à l'ouest) correspondent en fait à la Chênaie-Charmaie indifférenciée et devraient être coloriées en vert-jaune (9) TABLEAU I Relations dynamiques entre les principaux groupements végétaux, en fonction des facteurs écologiques déterminants.

Menthon

  Fig.8.-Zonation du site en fonction des facteurs et des vitesses d'évolution du couvert végétal.

Enfin, la zone centrale représente la partie la plus étendue, la plus diversifiée et certainement la plus originale de l'ensemble. Elle se caractérise par une roche-mère très nettement acide et par l'importance du facteur eau aussi bien climatique (exposition en ubac) qu'édaphique (hydromorphie des sols abordées au paragraphe III-3). La végétation est dominée tour à tour par Quercus sessiliflora (en adret) et Fagus sylvatica (en ubac), du moins dans les stades climaciques, qu'accompagnent localement Castanea sativa, Pteridium aquilinum, Vaccinium myrtillus, Calluna vulgaris et diverses Luzula. Au nord, Picea excelsa tend à prendre une place importante, malgré l'altitude faible de 600 m, mais ce phénomène s'avère général en Haute-Savoie. Depuis quelques décennies Robinia pseudoacacia a envahi de nombreuses parcelles abandonnées sur les crêtes gréseuses; il joue un rôle transitoire en enrichissant le sol et en favorisant ainsi la régénération de Fagus sylvatica. Dans d'autres secteurs des crêtes, l'évolution de la végétation n'est pas encore achevée, par suite des contraintes pédologiques; des lambeaux de callunaie très âgée alternent avec une formation disparate à Betula verrucosa, Pinus sylvestris, Populus tremula et Molinia coerulea, Vaccinium myrtillus ou Pteridium aquilinum en sous-bois. Ces deux formations sont rares dans le collinéen régional. (cf. § III-3).Toujours liés au système des crêtes gréseuses, se trouvent diverses stations ponctuelles originales : vires à Rhododendron ferrugineum sur les pentes sans soleil et très humides. C'est l'une des deux stations les plus basses (600 m) du département[START_REF] Moret | Une conséquence regrettable du dernier incendie du Roc de Chère: la destruction de la station de Rhododendron ferrugineum[END_REF]; -groupements pionniers à cryptogames sur grès affleurant, à dominante lichénique (Cladonia spp.) en plein soleil et à dominante bryologique à l'ombre et dans les endroits suintants (Conocephalum conicum, Mnium hornum), avec quelques ptéridophytes d'altitude (Lycopodium selago, Asplenium viride),[MANNEVILLE, 1983).Enfin, dans le vallon marécageux, entre les crêtes, se rencontrent divers types de dépressions humides, dont les deux plus intéressantes sont situées à chaque extrémité :-en amont, une tourbière à sphaignes (proche d'une aunaie glutineuse, à Climacium dendroïdes) de petite taille, mais renfermant encore Salix repens, Carex limosa, Drosera rotundifolia et Menyanthes trifoliata, entre autres. Elle tend à se combler et à se boiser rapidement(MANNEVILLE, 1983);


Msc Cécile Di Folco

PhD Raphaël Couronné

MD, PhD Isabelle Arnulf

MD, PhD Graziella Mangone

MD Smaranda Leu-Semenescu

MD Pauline Dodet

MD, PhD Marie Vidailhet

MD, PhD Jean-Christophe Corvol

MD, PhD Stéphane Lehéricy

PhD Stanley Durrleman
email: stanley.durrleman@inria.fr

Charting Disease Trajectories from Isolated REM Sleep Behavior Disorder to Parkinson's Disease

Keywords: Parkinson's disease, REM sleep behavior disorder, Longitudinal data, Disease modelling

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

earlier disease onset, earlier non-motor and later motor symptoms, more rapid progression of cognitive decline in PD patients with RBD than PD patients without RBD. This pattern was even more pronounced in patients with isolated RBD with early changes in sleep, followed by cognition and non-motor symptoms and later changes in motor symptoms.

Conclusions: Our findings are consistent with the presence of distinct patterns of progression between patients with and without RBD. Understanding heterogeneity of PD progression is key to decipher the underlying pathophysiology and select homogeneous subgroups of patients for precision medicine.

Introduction

Parkinson's disease (PD) has a long prodromal phase during which neuropathological [START_REF] Braak | Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease[END_REF] and clinical (2) changes develop slowly. It is commonly accepted that the progressive onset of motor and non-motor symptoms in PD is secondary to the sequence of brain functional and anatomical alterations. The most influential model describing this prodromal phase, based on neuropathology [START_REF] Braak | Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease[END_REF], does not fully explain the considerable heterogeneity of disease presentation [START_REF] Halliday | The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson's disease[END_REF][START_REF] Halliday | The progression of pathology in Parkinson's disease[END_REF][START_REF] Greenland | The clinical heterogeneity of Parkinson's disease and its therapeutic implications[END_REF]. Increasing evidence suggests that the sequence and timing of clinical and imaging abnormalities vary considerably between patients.

The description and prediction of individual disease trajectories is important to personalize patient care, select more homogeneous sets of patients for clinical trials or contrast postintervention outcomes with the natural course of the disease [START_REF] Venuto | A review of disease progression models of Parkinson's disease and applications in clinical trials[END_REF][START_REF] Cilia | Natural history of motor symptoms in Parkinson's disease and the long-duration response to levodopa[END_REF]. The general approach is to cluster patient data at baseline, and then show that the rates of change in biomarker levels differ significantly between clusters [START_REF] Aleksovski | Disease progression in Parkinson subtypes: the PPMI dataset[END_REF][START_REF] Lawton | Developing and validating Parkinson's disease subtypes and their motor and cognitive progression[END_REF][START_REF] Pablo-Fernández | Prognosis and Neuropathologic Correlation of Clinical Subtypes of Parkinson Disease[END_REF][START_REF] Fereshtehnejad | New Clinical Subtypes of Parkinson Disease and Their Longitudinal Progression: A Prospective Cohort Comparison With Other Phenotypes[END_REF][START_REF] Duarte Folle | Clinical progression in Parkinson's disease with features of REM sleep behavior disorder: A population-based longitudinal study[END_REF]. Such methods have successfully been used to define stereotypic progression profiles, such as a motor-predominant less severe form of the disease relative to a diffuse severe 'malignant' form with greater cognitive impairment, rapid eye movement sleep behavioral disorders (RBD), and dysautonomia [START_REF] Fereshtehnejad | Clinical criteria for subtyping Parkinson's disease: biomarkers and longitudinal progression[END_REF]. However, the assignment of a patient to a particular subtype is questionable, because patients may go through different disease states [START_REF] Severson | Discovery of Parkinson's disease states and disease progression modelling: a longitudinal data study using machine learning[END_REF]. Progression may be better described as a patient-specific sequence of events [START_REF] Oxtoby | Sequence of clinical and neurodegeneration events in Parkinson's disease progression[END_REF], and subtypes are probably overlapping entities within a multidimensional spectrum [START_REF] Marras | Nonmotor features of Parkinson's disease subtypes[END_REF][START_REF] Iddi | Estimating the Evolution of Disease in the Parkinson's Progression Markers Initiative[END_REF]. These approaches aim to summarize heterogeneity in the clinical presentation of the disease, but they provide little information about the differences in progression dynamics.

Disease course mapping is a disease modeling technique that summarizes the range of possible disease trajectories by positioning the progression of each patient relative to a reference population in several dimensions [START_REF] Schiratti | Learning spatiotemporal trajectories from manifold-valued longitudinal data[END_REF][START_REF] Schiratti | A Bayesian Mixed-Effects Model to Learn Trajectories of Changes from Repeated Manifold-Valued Observations[END_REF]. Disease course mapping estimates parameters at the individual level, which measures differences in the dynamics of progression (age at onset and speed of progression) and disease presentation (the relative values of the various biomarkers at a given disease stage). We applied here this novel statistical learning technique for the first time in PD after showing that it predicts specific progression profiles in patients with Alzheimer's and Huntington diseases [START_REF] Koval | AD Course Map charts Alzheimer's disease progression[END_REF][START_REF] Koval | Forecasting individual progression trajectories in Huntington disease enables more powered clinical trials[END_REF]. We propose a disease course map based on a set of clinical and brain imaging markers extracted from three independent longitudinal cohorts of PD patients. We used this approach to compare the trajectories of PD patients with and without RBD, previously shown to have different progression profiles [START_REF] Horsager | Brain-first versus body-first Parkinson's disease: a multimodal imaging case-control study[END_REF][START_REF] Pyatigorskaya | Parkinson Disease Propagation Using MRI Biomarkers and Partial Least Squares Path Modeling[END_REF]. We finally compared these disease course maps to that of patients with isolated RBD, thought to be a good model of the premotor phase of the disease [START_REF] Berg | Prodromal Parkinson disease subtypes key to understanding heterogeneity[END_REF].

Materials and methods

Materials Participants

We used data from three independent longitudinal studies: 1) the Parkinson's Progression French 5-year longitudinal multicenter study in early PD and 3) ICEBERG a 5-year longitudinal single-center study in PD, iRBD, and healthy controls conducted at the Paris Brain Institute (ICM) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02305147), as of January 2021. From these cohorts, we included available data from patients with idiopathic PD, iRBD, and healthy controls.

Definition of RBD status

The status of iRBD patients from PPMI and ICEBERG were based on video-polysomnography (VPG). For PD patients, VPG not being available in the three cohorts, we defined two subgroups according to the presence (PDRBD+) or absence (PDRBD-) of probable RBD based on clinical diagnosis. PDRBD+ was defined as a score ≥ 6 on the RBD screening questionnaire (RBDSQ) [START_REF] Stiasny-Kolster | The REM sleep behavior disorder screening questionnaire--a new diagnostic instrument[END_REF] over the course of the disease in PPMI, a score of ≥ 18 on the Honk-Kong version of the RBDSQ in ICEBERG, and the diagnosis reported by the clinician in DIGPD. In ICEBERG cohort where VPG was available, patients with discordant diagnosis between RBDSQ and VPG were excluded from the analysis. PD patients not fulfilling these criteria were considered PDRBD-. Brain imaging markers were striatal binding ratios (SBR) provided in the PPMI dataset for the putamen (Put.) and caudate nucleus (Caud.) measured by dopamine transporter scans of the ipsi-(Ipsi) or contralateral (Contra) hemisphere.

Clinical and brain imaging markers

We reversed markers that decreased with progression so that all markers increase over the course of the disease. We normalized markers to a scale between 0 (normal value) and 1 (maximum pathological change). For the clinical markers of all cohorts, normal values and maximum pathological changes corresponded to their theoretical maximum and minimum values. For imaging markers, we defined the normal value as the mean SBR of controls at baseline, and the maximum pathological change as a SBR of 0.

Statistical analysis

Participants characteristics

Data are described as means  standard deviation. Comparison between cohorts and subgroups were performed by using ANOVA (parametric) or Kruskal-Wallis (non-parametric) tests followed by t-tests or Mann-Whitney U tests, respectively. Significance was set at p<0.05.

Disease course mapping

Disease course mapping uses a longitudinal data set with a series of markers [START_REF] Schiratti | A Bayesian Mixed-Effects Model to Learn Trajectories of Changes from Repeated Manifold-Valued Observations[END_REF]. It estimates the average progression in the form of a series of logistic curves starting from the value corresponding to a healthy state and ending at the maximum pathological change. Three series of parameters changed the relative shape and position of these curves to account for phenotypic differences between patients and variations in progression (see Supplementary Fig. 1):

-An intermarker spacing for each marker, showing how early (negative intermarker spacing) or late (positive intermarker spacing) the onset of the marker is relative to other markers (Supplementary Fig. 1B).

-A time-shift corresponding to the earliness (negative time-shift) or lateness (positive negative-shift) of disease onset compared to that of the population, taking all markers into account (Supplementary Fig. 1C).

-An acceleration factor corresponding to the fast (factor greater than 1) or slow (factor smaller than 1) speed of progression compared to that of the population, taking all markers into account (Supplementary Fig. 1D).

The Parkinsonian age (PA) is the time index of the set of logistic curves. It represents the age of the theoretical most typical patient in the population and can be understood therefore as a continuous disease staging scale. The chronological age of a patient at a given visit is mapped to one PA using the patient time-shift and acceleration factor, using an affine transform. Two different subjects that are observed at the same disease stage will thus have the same PA but a different chronological age. For an acceleration factor of 2, the duration between two consecutive visits of the patient is twice longer than between the corresponding PA. On average in the population, one year in the PA axis corresponds to one year in chronological age. By contrast, the intermarker spacing does not change the PA of the patient: these variables change the disease presentation of the patient at a given disease stage.

We estimated the disease course map with a non-linear Bayesian mixed-effects model in which the shape and position of the logistics curves represented the fixed effects and the patient individual parameters (intermarker spacings, time-shift, and acceleration factor) the random effects.

PD course map estimation did not require data to be sampled at regular time points or uniform sampling across patients. Disease course mapping does not require imputation for missing data since the model likelihood is informed using available data only. The estimation of the model parameters was shown to be robust to missing data [START_REF] Couronne | Learning Disease Progression Models With Longitudinal Data and Missing Values[END_REF]. If one biomarker is missing for one subject, the values of the other observed biomarkers drive the estimation of the time-shift and acceleration factor, these two variables influencing the dynamics of all biomarkers in the same way. The inter-marker spacing for this biomarker is inferred from the pattern that the set of inter-marker spacing forms at the population level. The model estimates this pattern during the training procedure by analyzing the relationships among intermarker spacings: it does not require all biomarkers to be observed in all patients, but overlapping sub-sets of biomarkers for different patients.

Disease course mapping has several distinctive characteristics in contrast to usual linear mixed models for longitudinal analysis. First, it accounts for the non-linear dynamics of biomarker changes across disease progression stages. The model maps the short-term data of patients at different disease stages to different portions of a curve that depicts a long-term non-linear scenario of change. Second, linear mixed models have two random effects: the slope and the intercept. The intercept captures the variations of the biomarker values at a given time-point.

Such models require therefore that patients are re-aligned in time with respect to a reference time-point, taken as the age at diagnosis or age at baseline for instance. They assume therefore that patients at the chosen reference time-point are at the same disease stage. Several previous works that model individual disease trajectories make such an assumption, whether within a linear [START_REF] Liu | Longitudinal Changes in Parkinson's Disease Symptoms with and Without RAPID EYE MOVEMENT Sleep Behavior Disorder: The Oxford Discovery Cohort Study[END_REF][START_REF] Fereshtehnejad | Evolution of prodromal Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: a prospective study[END_REF] or non-linear framework [START_REF] Darweesh | Trajectories of prediagnostic functioning in Parkinson's disease[END_REF]. By contrast, disease course mapping replaces the intercept by the time-shift, thus capturing the variations in the patients' age at which the biomarker reaches different levels. It uniquely positions the observed progression along two independent axes: early/late and fast/slow progression.

PD Course Maps

We built two PD Course Maps:

-A multimodal course map using both clinical (MDS-UPDRS I, II, III Off, III On, SCOPA-AUT, MoCA, RBDSQ) and imaging markers (Put. Ipsi, Put. Contra, Caud.

Ipsi, and Caud. Contra) with all selected PD patients from the PPMI dataset; -A clinical course map using clinical markers with all selected PD patients from PPMI, ICEBERG and DIGPD datasets: MDS-UPDRS I, II, III Off, III On, SCOPA-AUT and MoCA and MMSE.

For each model, population and individual parameters were estimated. Patients with iRBD were then positioned on these course maps by estimated the individual parameters that best fit the model to the data of each patient. These parameters were compared to that of PD patients.

We performed a sensitivity analysis by estimating three additional models with all selected PD patients from the pooled PPMI, ICEBERG and DIGPD datasets:

-A motor course map using the subparts of MDS-UPDRS III Off: Axial, Bradykinesia, Rigidity, Tremor; -A cognitive course map using MoCA and MMSE; -A dysautonomia course map using SCOPA-AUT only.

Average trajectory description with pathological thresholds

To describe in which order the markers became pathological, we computed a threshold above which a value was considered pathological and reported the PA at which this threshold was reached. We used a balanced logistic regression for each marker of interest to estimate the threshold that best separated the baseline data from control and PD groups, namely the cut-off at which the regression predicts control or PD labels with equal probability [START_REF] Jack | Defining imaging biomarker cut points for brain aging and Alzheimer's disease[END_REF][START_REF] Martínez-Martín | Parkinson's disease severity levels and MDS-Unified Parkinson's Disease Rating Scale[END_REF]. This procedure is illustrated in Supplementary Fig. 3. To compute these thresholds in the Clinical Course Map, we used all data available from PD patients from all 3 cohorts and healthy controls from PPMI and ICEBERG. There are no healthy controls in DIGPD. For the Multimodal Course Map, we used data from PPMI only. As MDS-UPDRS III On is not available for healthy patients, we do not use any threshold for this variable. For the Clinical Course Map, since MMSE is not available in PPMI we computed the threshold as the MMSE value for which the percentile was equal to that of the pathological threshold computed on MoCA.

Confidence intervals, goodness-of-fit and prediction errors

We estimated the variability of the progression model (population parameters), by calculating confidence intervals from 10 repetitions of a five-fold cross-validation method. We also calculated the goodness-of-fit for the training and prediction errors for the test sets at each resampling iteration.

Analysis of interindividual variability

To investigate differences in disease progression between PDRBD+ and PDRBD-patients, we performed a multivariate linear regression analysis between each individual parameter and the following covariates: age at baseline, sex, RBD label and cohort. As the acceleration factor follows a log-normal distribution, we regressed the log-acceleration factor. We used the Bonferroni method to correct for multiple comparisons (one test for each individual parameter).

The P-values are shown after correction and the significance level was set to 5% after correction.

Results

Participants

Study participants

Data from 1007 patients (919 PD, 88 iRBD) were included into our analysis corresponding to a total of 9060 visits, after excluding patients with only one visit and PD patients with discordant diagnosis of RBD (see Supplementary Fig. 4). Participant characteristics are presented in Table 1 (participant characteristics for each cohort are detailed in Supplementary Table 1). The average follow-up duration (± SD) is 6.2±2.1 years for all PD patients of interest of the PPMI study, 3.1±1.2 years for those of ICEBERG, and 4.8±1.8 years for those of DIGPD. Among the 919 PD patients, 534 (58%) were considered PDRBD+, ranging from 42% (ICEBERG) to 66% (PPMI) in the cohorts. At baseline compared to PDRBD-, PDRBD+ had significantly higher scores for MDS-UPDRS I, II and SCOPA-AUT in all three cohorts (p<0.005), and no difference in MDS-UPDRS III and cognitive (MMSE, MOCA) scores (except for MDS UPDRS III on in DIGPD). Patients with iRBD were significantly older and had lower MOCA scores than PD patients and controls. Baseline data from 264 healthy controls were used only to estimate pathological thresholds (68 from ICEBERG, 196 from PPMI). Among the 88 iRBD patients, 16 converted to PD.

PD progression model

The multimodal course map was derived from the 423 PD patients from PPMI and described the typical scenario of PD progression (Fig. 1). Errors in the goodness-of-fit test of the model ranged from 5% to 7%, except for RBDSQ, for which the error was 13% (Supplementary Table 2). We showed, by cross-validation, that the error was no greater when the model was fitted to a new patient than when it was fitted to a patient from the training sample. Therefore, one could analyze the parameters of PD Course Maps estimated on the whole data set.

The estimated age (PA) at which marker values became pathological are shown in Supplementary Table 4 with corresponding thresholds values in Supplementary Table 3.

Ninety five percent of patients visits had a PA between 55. [START_REF] Halliday | The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson's disease[END_REF] This scenario was confirmed by the clinical PD course map obtained from the whole dataset pooling the three cohorts (919 PD patients), which showed the same ordering and similar timings of onset (PA) for diagnosis and clinical markers (Supplementary Fig. 5 and Supplementary Table 5).

Individual trajectory variability

The PD course map represents an average of the typical progression, but also estimates individual parameters for each marker and measure the deviation of each patient trajectory from the average progression (see Supplementary Fig. 1 and Supplementary Table 6). In the multimodal course map, the time-shift variance was 9.5 years, indicating approximately a 10year variability in the age of markers onset between patients. PD patients progressed between 0.58 times (first decile of acceleration factor) slower and 2.19 times faster (last decile) than the mean progression, thus a 4 times difference of the speed of progression between slow and fast progressors.

The standard deviation of the intermarker spacings indicates how variable the onset of a specific marker is over time all other things (pace of progression and age at onset) being equal.

Intermarker spacings with the greatest variability were RBDSQ and MoCA (standard deviation of 10.2 and 10.6 years, respectively), followed by SCOPA-AUT (6.8 years), MDS-UPDRS III on (6.7 years), MDS-UPDRS I (5.3 years), and lastly MDS-UPDRS II, MDS-UPDRS III off and imaging (between 2.4 and 4.4 years, Supplementary Table 6).

The analysis of the correlations of the intermarker spacings shows that an earlier or later progression of MDS-UPDRS III Off and On is not associated to that of non-motor clinical markers (RBDSQ, SCOPA-AUT, MDS-UPDRS I, MoCA) (see Supplementary Fig. 2). 7).

Comparison of PD patients with and without RBD

However, the sensitivity analysis showed that PDRBD+ patients had a significantly faster speed of progression in the cognitive course map (1.38 times faster, log-acceleration factor of 0.32 CI=[0.15, 0.41], p<0.01, Supplementary Table 8) but not in the motor and dysautonomia course maps. In this analysis, PDRBD+ also had a significantly earlier time-shift in the dysautonomia course map (-4.8 years, CI=[-5.9, -3.7], p<0.01) and cognitive course map (-0.37 years, CI=[-0.62, -0.12], p=0.015), but not in the motor course map (Supplementary Table 8).

In the clinical course map, we used the mean values of the individual parameters in each group to calculate the corresponding typical progression scenarios, combining the differences in timeshift, acceleration factor and intermarker spacings (Fig. 2A). The PA at which marker values became pathological for PDRBD-and PDRBD+ are shown in Supplementary Table 4.

Compared to PDRBD-, PDRBD+ had a similar onset of motor symptoms (the overall earlier disease onset compensating the later motor changes onset). PDRBD-patients did not reach pathological threshold for any of the non-motor markers at diagnosis, whereas PDRBD+ showed significant changes in SCOPA-AUT, MDRS UPDRS I before diagnosis, and in MOCA and MMSE at diagnosis.

Progression in isolated RBD as compared to PD patients

The specific disease course of iRBD patients is shown in Fig. 2B (PA at which markers became pathological are given in Supplementary Table Fig. 3 shows the distributions of the parameters of iRBD patients overlaid with the distributions from PDRBD+ and PDRBD-patients. The speed of progression was similar between the three groups, but the time-shift was earlier in PDRBD+ than in PDRBD-patients, and much later in iRBD patients (Fig. 3A). As expected, intermarker spacing in iRBD differed from both groups of PD patients, earlier for RBDSQ and later for MDS UPDRS III (Fig. 3B). Patients with iRBDs also had earlier MDS UPDRS I and MOCA impairment as compared to the two other groups (Fig. 3C-D).

Discussion

In this study, we modeled the progression of PD in its different dimensions (motor, non-motor, imaging) and components (time shift, speed of progression, sequence of markers), from the prodromal to the symptomatic stage. On average the first changes occurred in the contralateral putamen 13 years before diagnosis with an important heterogeneity of progression patterns within the PD population. Patients with RBD had earlier non-motor symptoms and more rapid progression of dysautonomia and cognitive decline than PD patients without RBD. PD patients with RDB presented an intermediate progression pattern between that of patients with iRBD and with PD without RBD.

The mean 13-year duration to PD diagnosis of dopamine transporter changes in the contralateral putamen is consistent with previous results from dopaminergic radiotracer imaging [START_REF] Vingerhoets | Longitudinal fluorodopa positron emission tomographic studies of the evolution of idiopathic parkinsonism[END_REF][START_REF] Moeller | Divergent expression of regional metabolic topographies in Parkinson's disease and normal ageing[END_REF][START_REF] Morrish | Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with [18F]dopa PET[END_REF][START_REF] Stoessl | Positron emission tomography in premotor Parkinson's disease[END_REF][START_REF] Nandhagopal | Longitudinal progression of sporadic Parkinson's disease: a multi-tracer positron emission tomography study[END_REF][START_REF] Fuente-Fernández R De La | Age-specific progression of nigrostriatal dysfunction in Parkinson's disease[END_REF][START_REF] Biondetti | Spatiotemporal changes in substantia nigra neuromelanin content in Parkinson's disease[END_REF] and with compensatory mechanisms maintaining normal motor function during the early stages of degeneration [START_REF] Postuma | How does parkinsonism start? Prodromal parkinsonism motor changes in idiopathic REM sleep behaviour disorder[END_REF]. Our model proposes a typical sequence of symptoms starting with motor symptoms, followed by dysautonomia, sleep disorders starting before diagnosis, and finally cognitive impairment. Motor symptoms onset was estimated on average 9 years before diagnosis in our model confirming that mild motor symptoms occur several years before conversion [START_REF] Fereshtehnejad | Evolution of prodromal Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: a prospective study[END_REF]. It should be noted that the "pathological threshold" defined here by a normalization of the scores across the population was not a "clinically significant" threshold that would have led to a diagnosis of PD.

Our model also highlighted the important heterogeneity of individual trajectories showing a variation of more than 10 years in the time-shift, a 4-fold difference in speed of progression between slow-and fast-progressing subjects and a large variability within and between markers spacing. Results clearly confirm that there are multiple progression profiles in sporadic PD. PDRBD+ patients had earlier disease onset and changes in clinical scores occurring 3 to 5 years (MDS-UPDRS II, MoCA, MDS-UPDRS I), 7 years (SCOPA-AUT) and 16 years (RDBSQ) earlier than in PDRBD-patients. PDRBD+ patients had an earlier onset of most non-motor signs that often occurred before diagnosis in contrast to PDRBD-patients who experienced a longer period with only motor symptoms before diagnosis [START_REF] Fereshtehnejad | New Clinical Subtypes of Parkinson Disease and Their Longitudinal Progression: A Prospective Cohort Comparison With Other Phenotypes[END_REF]. Analysis of the cognitive course map showed that cognitive endpoints progressed significantly faster in PDRBD+. By contrast, motor changes were similar in both groups. However, a finer analysis taking into account the duration between onset of RBD and PD diagnosis showed that a sooner occurrence of RBD was associated with a higher acceleration factor in the clinical course map (as well as a sooner MDS-UPDRS I onset and later dopamine transporter changes in caudate in the multimodal course map), pointing out the need to take into account the timing of RBD onset (Supplementary Table 10). These results further clarify the previous studies which report a faster progression for PD patients with RBD overall [START_REF] Gjerstad | Occurrence and clinical correlates of REM sleep behaviour disorder in patients with Parkinson's disease over time[END_REF][START_REF] Postuma | Markers of neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder and Parkinson's disease[END_REF][START_REF] Goetz | Hallucinations and sleep disorders in PD: ten-year prospective longitudinal study[END_REF][START_REF] Yoritaka | Parkinson's Disease with and without REM Sleep Behaviour Disorder: Are There Any Clinical Differences?[END_REF][START_REF] Postuma | Manifestations of Parkinson disease differ in association with REM sleep behavior disorder[END_REF][START_REF] Rolinski | REM sleep behaviour disorder is associated with worse quality of life and other non-motor features in early Parkinson's disease[END_REF][START_REF] Romenets | Rapid eye movement sleep behavior disorder and subtypes of Parkinson's disease[END_REF]. Imaging studies have also reported different trajectories of the pathological process in the brain of PD with and without RBD [START_REF] Horsager | Brain-first versus body-first Parkinson's disease: a multimodal imaging case-control study[END_REF][START_REF] Pyatigorskaya | Parkinson Disease Propagation Using MRI Biomarkers and Partial Least Squares Path Modeling[END_REF][START_REF] Knudsen | In-vivo staging of pathology in REM sleep behaviour disorder: a multimodality imaging case-control study[END_REF]. By better quantizing the heterogeneity in disease progression, our model may be used in the future to forecast the progression of endpoints of participants at entry of trial and identify the ones who are the most likely to experience a fast worsening of the outcome without the intervention. This strategy has been shown to increase the statistical power of trials [START_REF] Maheux | Forecasting individual progression trajectories in Alzheimer's disease[END_REF].

In isolated RBD, sleep symptoms occurred first, followed by autonomic dysfunction (10.7 years before PD diagnosis), changes in cognition (8.6 years) and non-motor activities of daily living (7.7 years), with motor signs occurring last (5.2 years). Previous studies using different methods reported the same ordering of events with similar time scale [START_REF] Postuma | How does parkinsonism start? Prodromal parkinsonism motor changes in idiopathic REM sleep behaviour disorder[END_REF][START_REF] Fereshtehnejad | Evolution of prodromal Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: a prospective study[END_REF]. Interestingly, PDRBD+ patients had a profile intermediate between those of PDRBD-and iRBD patients, mixing characteristics of the two phenotypes.

Disease course mapping applies multivariate analysis to disease modelling [START_REF] Schiratti | Learning spatiotemporal trajectories from manifold-valued longitudinal data[END_REF][START_REF] Schiratti | A Bayesian Mixed-Effects Model to Learn Trajectories of Changes from Repeated Manifold-Valued Observations[END_REF] allowing to uniquely identifying variations due to differences in progression dynamics (e.g. age at onset and speed of progression) and in disease presentation (e.g. relative timing for biomarkers). This method overcomes some of the limitations of previous modeling strategies [START_REF] Iddi | Estimating the Evolution of Disease in the Parkinson's Progression Markers Initiative[END_REF][START_REF] Koval | AD Course Map charts Alzheimer's disease progression[END_REF][START_REF] Koval | Forecasting individual progression trajectories in Huntington disease enables more powered clinical trials[END_REF][START_REF] Couronne | Learning Disease Progression Models With Longitudinal Data and Missing Values[END_REF]. The temporal alignment of patient data is estimated from the data, not using age at phenoconversion or symptom onset which depend on clinical practice or patient recall. This approach is therefore suitable for application to iRBD patients who have not undergone phenoconversion. It accounts for differences in age at onset and speed of progression. Previous methods clustered patients at baseline and analyzed the progression of each group a posteriori [START_REF] Fereshtehnejad | Clinical criteria for subtyping Parkinson's disease: biomarkers and longitudinal progression[END_REF], based on longitudinal data [START_REF] Fereshtehnejad | Evolution of prodromal Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: a prospective study[END_REF], subtyped with specific neural network architecture using a generic hidden Markov model framework [START_REF] Mestre | Reproducibility of data-driven Parkinson's disease subtypes for clinical research[END_REF][START_REF] Zhang | Data-Driven Subtyping of Parkinson's Disease Using Longitudinal Clinical Records: A Cohort Study[END_REF] or more specialized methods [START_REF] Zhou | Bayesian Longitudinal Modeling of Early Stage Parkinson's Disease Using DaTscan Images[END_REF]. An event-based model was proposed to build a normative progression scenario for PD patients at risk of developing dementia, trained on cross-sectional data [START_REF] Oxtoby | Sequence of clinical and neurodegeneration events in Parkinson's disease progression[END_REF]. Our method complements event-based or Markov models with estimates of the duration between two events in the patient's life.

The reported Parkinsonian Age at which some biomarkers become abnormal falls in a region where the model is not informed by data. 4 biomarkers out of 11 in the Figure 1 fall outside the region where 95% of the data lie. These PA result from the extrapolation of the logistic progression curves back in time. We extrapolated for a period smaller than 3 years for all biomarkers but the SBR in contralateral putamen that shows already very high levels at inclusion in the studies. More generally, the other PA, like all the results presented here, depend on the model assumptions, as for any modeling work. The analysis of the goodness-of-fit shows that the model assumptions are legitimate to explain the changes observed in the data. The confidence intervals around the logistic curves show the robustness of the estimated curves with respect to changes in the training population. Small changes in the observed data are therefore not likely to make great changes in the regions where the model extrapolates.

Another limitation of this study is the selection of the main PD markers. We selected global scales such as SCOPA-AUT or MDS-UPDRS which can be used as endpoints in clinical trials.

Another choice would be to use domain-specific sub-scores assessing pain, anxiety, olfaction, or sleepiness for instance. Such a choice would require the use of modeling techniques combining categorical and ordinal data. Including other clinical, digital, biological and brain imaging markers would be also of interest. RBD was defined clinically, whereas VPG is the gold standard. However, the risk of false RBD diagnosis is rare in PD patients interviewed by experienced neurologists [START_REF] Eisensehr | REM sleep behavior disorder in sleep-disordered patients with versus without Parkinson's disease: is there a need for polysomnography?[END_REF]. The PD course map was estimated with data from patients observed after diagnosis. The information for the prediagnostic period was therefore derived by extrapolation of the model. Latest changes in the MDS-UPDRS in iRBD patients also come from an extrapolation of the model in time since most of them were not observed until phenoconversion, reflecting the fact that most iRBD patients followed for a short period of time do not develop motor symptoms. Furthermore, they might develop other synucleinopathies rarer than PD, which increases the group heterogeneity. Future studies should focus on following more iRBD patients over longer periods of time. The progression of the clinical markers was successfully replicated using PPMI only (multimodal map) or the three datasets combined (clinical map). However, imaging data were only available in PPMI.

Imaging findings would need to be replicated in other longitudinal datasets including the same imaging and clinical biomarkers. Lastly, the present work does not compare PD trajectory to that of healthy aging. Rather, it focused on building numerical models of natural PD progression and comparing the trajectories of different subgroups of PD patients: PD with RBD, PD without RBD and iRBD. In future works, including longitudinal data from healthy controls would allow to distinguish the estimated early PD trajectories from those of healthy aging, and thus identify biomarkers to track the course of the disease as early as possible.

Conclusion

Using a new statistical model, we analyzed the heterogeneity in PD progression. The presence of RBD during PD progression was associated with earlier dysautonomia and impairments of non-motor aspects of daily living and later onset of motor symptoms. iRBD was a more pronounced form of this progression, with the preservation of motor capacities for a longer period, but earlier cognitive impairment. Our model may be suitable for future stratification of PD patients, an important issue to move toward personalized medicine in PD and other neurodegenerative diseases.

Patient consent

Patients gave informed consent for the use of their data in this research. The PPMI, ICEBERG and DIG-PD protocols were approved by the ethics committees of the institutions at which the studies were conducted. Table 1: Characteristics of the study participants. For each biomarker, we report mean and standard deviation at baseline. In each column, we report significant differences with respect to the subgroups: controls

-UPDRS II 0.6±1.

MDS-UPDRS IIII Off 2.3±3. Supplementary Table 1: Characteristics of the study participants of each cohort. For each biomarker, we report the mean and standard deviation at baseline. In PPMI, drugs were not administered from baseline (which explains the later timing of the first value for MDS-UPDRS III On, 2.0±1.3 years after baseline on average). In each column, we report significant differences with respect to the other subgroups: controls (a), PDRBD-(b), PDRBD+ (c) or iRBD (d). 1 : disease duration is defined as the difference between baseline age and age at diagnosis. Abbreviations: SBR = striatal binding ratio, y = years.

  Clinical markers used for our models were scores at each visit of the: -Movement Disorders Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) part I, II, III in off or on states, -Scale for Outcomes in Parkinson disease -Autonomic Dysfunction subscale (SCOPA-AUT), -Montreal Cognitive Assessment (MoCA), -Mini-Mental State Examination (MMSE), -RBDSQ.

  and 75.3 years, meaning that our model represents about 14 years of the disease course, with a mean diagnosis at 61.2  0.3 PA years. The first alterations observed began with a decrease of SBR in the contralateral putamen 12.8  0.7 years before diagnosis, followed by the contralateral caudate at 7.0  0.4 years. Motor impairments respectively measured with the MDS-UPDRS III off and MDS-UPDRS II became pathological 8.8  0.5 and 4.6  0.7 years before diagnosis respectively. Non-motor impairments occurred later: SCOPA-AUT 2.1  0.3 years, MDRS-UPDRS I 1.4  0.2 years, and RBDSQ 0.5  1.0 years before diagnosis. Cognitive marker (MOCA) was the last to reach our pathological threshold, just after diagnosis.

  We compared the individual parameters of PD Course Maps between PDRBD+ and PDRBD-. In the multimodal course map, disease onset (overall time-shift) occurred about 2.8 PA years earlier in PDRBD+ than in PDRBD-patients (CI=[-3.6, -2.1], p<0.01, Table2). Intermarker spacings for MDS-UPDRS I (-1.4 years, CI=[-2.1, -0.7], p<0.01) and SCOPA-AUT (-2.8 years, CI=[-3.8, -1.8], p<0.01) indicated an earlier onset in PDRBD+ patients, whereas intermarker spacings for MDS-UPDRS III indicated a later onset in both the off (1.6 years, CI=[1.0, 2.2] p<0.001) and on (1.9 years, CI=[1.2, 2.6], p<0.001) states. There was no significant difference in the overall speed of progression. Analyses of the clinical course map yielded similar results as in the multimodal course map (Supplementary Table

4

 4

  ). Mean PA at diagnosis was 74.3  0.1 years, 14 years older than the mean age at onset in PD patients. Following sleep disorders (RBDSQ), the disease course appeared to start with autonomic dysfunction (SCOPA-AUT, 63.6  0.3 years), then cognitive impairment (MOCA, 65.7  0.4 years), deterioration of non-motor daily living activities (MDS UPDRS I, 66.6  0.1 years), and lastly motor abnormalities (70.2  0.3 years for MDS-UPDRS II and 69.12  0.2 years for the MDS-UPDRS III off).

Fig. 1 :

 1 Fig. 1: Typical PD progression of 4 imaging biomarkers and 8 clinical markers in the multimodal course map. A: markers progression* from normal value (0) to maximum pathological change (1) along Parkinsonian Age. Transparent regions show the range of PA where the curves are informed by less than 5% of the data B: timepoints at which markers become abnormal*. Vertical lines indicate PA at first symptoms (green) and PD diagnosis (red). *with 95% confidence intervals.

Fig. 2 :

 2 Fig. 2: Typical progression of PDRBD+, PDRBD-and iRBD patients in the clinical course map. The Parkinsonian Age at which clinical markers become pathological for A: PDRBD+ (marron) and PDRBD-(grey), and B: iRBD. Vertical lines indicate the estimated Parkinsonian Age at symptom onset (green) and at PD diagnosis (red).

Fig. 3 :

 3 Fig. 3: Distribution of the individual parameters of PDRBD-, PDRBD+ and iRBD patients. Individual parameters are taken from the multimodal course map: acceleration factor versus age at onset (A), followed by pairs of intermarker spacings (B to D).

  (a), PDRBD-(b), PDRBD+ (c) or iRBD (d). 1 : disease duration is defined as the difference between baseline age and age at diagnosis. SBR = striatal binding ratio, y = years. .2 (c) 7.4±4.9 (c,b) 9.2±5.2 7.8±4.9 (c,d) 10.1±5.2 (b,d,a) Study duration (y) 5.1±3.0 (d,b) 3.5±1.6 (c,a,b) 5.2±2.2 4.7±2.2 (c,a,d) 5.6±2.0 (b,d)

MDSTable 2 :

 2 Associations between individual parameters in the clinical course map and RBD label with correction for cohort effect, sex and baseline age. Coefficients of regression, 95% confidence intervals and corrected p-values are shown. Corrected p-values greater than 1 are set to1. Statistically significant associations are shown in bold typeface.

Supplementary Table 8 :

 8 Associations between individual parameters in each supplementary course maps and RBD label with correction for cohort effect, sex and baseline age. Coefficients of regression, 95% confidence intervals and corrected p-values are shown. Corrected p-values greater than 1 are set to1. Statistically significant associations are shown in bold typeface.

Table 2 : Goodness-of-fit and prediction errors.

 2 Mean errors for the training and test sets, and standard deviation computed over the 50 resampling folds, for both multimodal and clinical course maps.

					PPMI					ICEBERG			DIGPD
			Control	iRBD		PD		Control	iRBD		PD			PD
					Total	PDRBD-	PDRBD+			Total	PDRBD-	PDRBD+	Total	PDRBD-	PDRBD+
	General informa-	Total patients	196	38	423	145	278	68	50	108	63	45	388	177	211
	tion	Male/female	126/70 (d)	32/6 (a,b)	277/146	82/63 (c,d)	195/83 (b)	38/30 (d)	45/5 (a,b,c)	69/39	37/26 (d)	32/13 (d)	233/155	100/77	133/78
		On PD
		Medication/Not on	1/110	1/37	16/400	7/133	9/267	0/67 (c,b)	0/50 (b,c)	95/13	54/9 (d,a)	41/4 (d,a)	374/14	168/9	206/5
		PD Medication
		Age (y)	60.7±11.2 (d)	69.4±5.5 (a,b,c)	61.6±9.7	62.2±9.7 (d)	61.2±9.7 (d)	62.0±9.1 (d)	68.0±5.7 (a,b)	62.0±9.2	59.6±10.0 (d,c)	65.5±6.4 (b)	62.1±9.8	61.0±10.6	62.9±8.9
		Disease duration (y) 1	-	-	0.6±0.5	0.6±0.6	0.5±0.5	-	-	1.4±1.0	1.3±1.0 (d,c)	1.7±1.0 (d,b)	2.6±1.5	2.6±1.5	2.5±1.5
		Number of visit	8.5±2.2 (b,c,d)	12.7±1.7 (a,c,b)	13.9±3.6	12.9±4.0 (a,c,d)	14.5±3.2 (a,d,b)	2.6±1.3 (d,c,b)	3.4±1.2 (a,c)	3.9±1.0	3.7±1.1 (a)	4.1±1.0 (d,a)	5.4±1.7	5.1±1.7 (c) 5.6±1.6 (b)
		Study duration (y)	6.3±2.4 (b,d)	4.8±0.8 (a,c,b)	6.2±2.1	5.7±2.3 (a,c,d)	6.5±1.9 (d,b)	1.7±1.3 (d,c,b)	2.6±1.3 (a,c)	3.1±1.2	2.9±1.2 (a)	3.3±1.1 (d,a)	4.8±1.8	4.6±1.9 (c) 5.0±1.7 (b)
		Symptoms
		durations at	-	-	1.5±1.9	1.5±2.1	1.4±1.7	-	-	1.7±1.7	1.6±1.7	1.8±1.8	0.9±0.9	0.8±0.9	0.9±1.0
		diagnosis (y)
	Autonomic & Daily	MDS-UPDRS I	3.0±3.0 (b,c,d)	7.1±4.0 (a,b)	5.8±4.2	4.8±4.0 (a,c,d)	6.2±4.3 (a,b)	5.0±3.5 (d,c,b)	9.0±5.0 (a,c)	9.7±4.3	8.6±3.9 (a,c)	11.1±4.5 (d,a,b)	7.9±4.8	7.1±4.4 (c) 8.7±5.1 (b)
	living	SCOPA-AUT	5.8±3.7 (b,c,d)	14.9±8.2 (a,c,b)	9.5±6.1	7.3±4.8 (a,c,d)	10.7±6.5 (a,d,b)	7.2±5.8 (d,c,b)	12.8±6.3 (a,b)	12.5±7.3	10.1±6.3 (d,a,c)	15.7±7.5 (a,b)	11.1±6.9	10.2±7.2 (c)	11.8±6.7 (b)
	Motor	MDS-UPDRS II	0.5±1.0 (b,c,d)	2.1±2.4 (a,c,b)	5.7±4.2	4.6±3.4 (a,c,d)	6.3±4.4 (a,d,b)	1.2±1.7 (d,c,b)	2.4±2.1 (a,b,c)	8.0±3.8	6.8±3.7 (d,a,c)	9.7±3.3 (d,a,b)	7.5±4.5	6.7±4.3 (c) 8.2±4.5 (b)
		MDS-UPDRS IIII Off	1.2±2.2 (b,c,d)	4.7±3.9 (a,c,b)	20.4±8.9	19.7±8.1 (a,d)	20.8±9.3 (a,d)	5.6±5.1 (d,c,b)	11.1±6.0 (a,b,c)	29.6±7.5	28.5±7.0 (d,a)	31.2±7.9 (d,a)	28.6±15.8	26.6±14.1	30.2±17.1
		MDS-UPDRS III On	-	25.6±13.9	23.6±11.5	23.7±11.2	23.6±11.6	-	33.3±16.2	26.0±7.6	25.2±7.8	27.1±7.1	20.0±10.1	18.4±9.2 (c)	21.4±10.7 (b)
		Hoehn&Yahr Off	0.0±0.1 (b,c)	0.0±0.0 (c,b)	1.5±0.5	1.5±0.5 (a,d)	1.5±0.5 (a,d)	0.1±0.4 (d,c,b)	0.7±0.9 (a,b,c)	2.0±0.3	2.0±0.2 (d,a,c)	2.1±0.3 (d,a,b)	2.0±0.6	1.9±0.5	2.1±0.6
	Cognition	MoCA	28.2±1.1 (b,c,d)	25.5±4.2 (a,c,b)	27.1±2.3	27.3±2.2 (a,d)	27.1±2.4 (a,d)	27.8±2.0	27.3±2.3	27.5±2.0	27.5±1.8	27.6±2.3	-	-	-
		MMSE	-	-	-	-	-	29.4±0.9	29.0±1.0	29.0±1.0	29.0±1.0	29.0±1.1	28.2±1.9	28.4±1.6	28.1±2.0
	Sleep	RBDSQ	2.8±2.3 (c,d)	9.0±3.0 (a,c,b)	4.1±2.7	2.4±1.4 (c,d)	5.0±2.8 (a,d,b)	-	-	-	-	-	-	-	-
	Imaging (SBR)	Putamen, contralateral	2.1±0.6 (b,c)	-	0.7±0.3	0.7±0.3 (a)	0.7±0.3 (a)	-	-	-	-	-	-	-	-
		Putamen, ipsilateral	2.1±0.6 (b,c)	-	1.0±0.4	1.0±0.3 (a,c)	0.9±0.4 (a,b)	-	-	-	-	-	-	-	-
		Caudate, contralateral	3.0±0.6 (b,c)	-	1.8±0.6	1.9±0.5 (a)	1.8±0.6 (a)	-	-	-	-	-	-	-	-
		Caudate, ipsilateral	3.0±0.6 (b,c)	-	2.2±0.6	2.2±0.6 (a,c)	2.1±0.6 (a,b)	-	-	-	-	-	-	-	-

Table 6 :

 6 Standard deviation of individual parameters for each group of patients, for both the multimodal and clinical course maps. For the acceleration factor, which follows a log-normal distribution, we show the first and last decile.

		Cohort (DIGPD)	Cohort (ICEBERG)	Sex (Female)	Age at Baseline	PDRBD+
	Cognitive
	Course Map
	Time-shift	-0.17 (-0.42, 0.092), p=0.83	0.68 (0.28, 1.1), p=0.0033	0.46 (0.21, 0.71), p=0.0014	0.0073 (-0.0051, 0.02), p=1.0	-0.37 (-0.62, -0.12), p=0.015
	Log-Acceleration	-0.23 (-0.39, -0.13),	0.11 (-0.098, 0.31),	0.047 (-0.082, 0.17),	0.018 (0.011, 0.024),	0.32 (0.15, 0.41),
	factor	p=5.7e-04	p=1.0	p=1.0	p=3.2e-07	p=7.2e-05
	MoCA	-6.9 (-9.6, -4.2), p=2.4e-06	-1.4 (-5.5, 2.8), p=1.0	-2.8 (-5.4, -0.21), p=0.14	0.093 (-0.037, 0.22), p=0.64	-0.77 (-3.4, 1.8), p=1.0
	MMSE	7.6 (4.6, 11.0), p=2.4e-06	1.5 (-3.0, 6.0), p=1.0	3.1 (0.23, 6.0), p=0.14	-0.1 (-0.24, 0.04), p=0.64	0.85 (-2.0, 3.7), p=1.0
	Dysautonomia
	Course Map
	Time-shift	-1.7 (-2.9, -0.52), p=0.0094	-3.7 (-5.5, -1.8), p=0.00018	0.3 (-0.85, 1.4), p=1.0	0.58 (0.52, 0.63), p=3.2e-72	-4.8 (-5.9, -3.7), p=1.1e-15
	Log-Acceleration	-0.032 (-0.09, 0.024),	-0.093 (-0.19, -0.0096),	-0.059 (-0.12, -0.0056),	-0.0013 (-0.004,	0.056 (-0.00088, 0.11),
	factor	p=0.52	p=0.06	p=0.062	0.0015), p=0.72	p=0.11
	Motor Course
	Map
	Time-shift	-3.8 (-8.8, 1.2), p=0.81

Acknowledgements

We are very grateful to the participants of the PPMI, DIG-PD and ICEBERG studies, on whose data this analysis was based.

Editorial support, in the form of medical writing and copyediting, was provided by Julie Sappa of Alex Edelman and Associates. CdF, RC conducted the research, IA, GM, SLS, PD analysed data, MV, JCC, SL, SD designed and supervised the research, all authors contribute to the writing of the paper. The DIGPD Study Group members include: Jean-Christophe Corvol, Alexis Elbaz, Marie Vidailhet, Alexis Brice, Fanny Artaud, Frédéric Bourdain, Jean-Philippe Brandel, Pascal Derkinderen, Franck Durif, Richard Levy, Fernando Pico, Olivier Rascol, Anne-Marie Bonnet, Cecilia Bonnet, Christine Brefel-Courbon, Florence Cormier-Dequaire, Bertrand Degos, Bérangère Debilly, Monique Galitsky, David Grabli, Andreas Hartmann, Stephan

The model showed Recherche (ANR) under grant agreements ANR-10-IAIHU-06 (IHU ICM), ANR-11-INBS-0006, ANR-19-P3IA-0001 (PRAIRIE Institute), ANR-19-JPW2-000 (JPND E-DADS), ANR-21-JPW2-0005-05 (JPND CONTROL-PD); association France Parkinson (PRECISE-PD project), the Fondation d'Entreprise EDF, Biogen Inc., Fondation Thérèse and René Planiol, Fondation Saint Michel. The work received unrestricted support for Research on Parkinson's disease from Energipole (M. Mallart), M. Villain and the Société Française de Médecine Esthétique (M. Legrand).

Funding

This research was funded in part by the European Research Council (ERC) under grant agreement No. 678304, the European Union's Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No. 826421 (TVB-Cloud), Agence Nationale de la

Data availability

ICEBERG data are available from the authors upon reasonable request. Data were analyzed with Leaspy open-source Python software, freely accessible from https://gitlab.com/icminstitute/aramislab/leaspy/.

Conflict of Interest

IA has served in the speaker bureau for UCB Pharma and as a consultant for Idorsia Pharma. SLS has received funds for travel to conferences from UCB Pharma. SL was awarded a research grant from Biogen Inc and has acted as a consultant for Roche. JCC has served on advisory boards for Biogen, Denali, Idorsia, Prevail Therapeutic, Theranexus, UCB, and received grants from Sanofi and the Michael J Fox Foundation outside this work. PD has received funds from UCB and Roche. SD has received grants from Sanofi and is co-inventor of the patent "a method for determining the temporal progression of a biological phenomenon and associated methods and devices" under reference WO/2017/194995

Supplementary material

Supplementary material is available in the appendix. Relative to this population trajectory, each subject is characterized by its individual parameters (intermarker spacings, time-shift, acceleration factor). For example, a 1-year intermarker spacing for a marker means that the changes to that marker occur one year later than would typically be the case. A 1-year time-shift means that markers overall reach the same values one year later than in a typical patient. An acceleration factor of 2 means marker changes are achieved in half the time they would be in a typical patient (twice as long for an acceleration factor of 0.5). were obtained on the clinical course map for non-imaging markers (Supplementary Table 5).

Multimodal course map

Clinical course map

MDS-UPDRS

Supplementary

Supplementary Fig. 3