Caroline Lefeuvre

Véronique Apaire-Marchais
email: veronique.marchais@univ-angers.fr

Dochead dossier Sous-dochead La

Keywords: cancer, dépistage, frottis cervico-utérin, papillomavirus humains, vaccination

En France, le cancer du col de l'utérus (CCU) représente la douzième cause de cancer chez la femme. Actuellement, la stratégie globale de prévention s'appuie sur la vaccination des jeunes filles âgées de 11 à 14 ans contre les papillomavirus humains, associée à la réalisation d'un frottis cervico-utérin tous les trois ans chez les femmes de 25 à 65 ans.

T1 Les papillomavirus humains génitaux

Les papillomavirus sont des petits virus ubiquitaires qui infectent l'humain (Human papillomavirus, HPV) et de nombreuses espèces animales avec une spécificité d'espèce étroite.

T2 Structure du virus

TEG1 Les papillomavirus sont des virus non enveloppés à acide désoxyribonucléique (ADN), appartenant à la famille des Papillomaviridae. La particule virale, d'environ 55 nm de diamètre, se compose d'une nucléocapside icosaédrique de 72 capsomères comportant une protéine majeure L1 associée à une protéine mineure et plus interne, nommée L2 [START_REF] Alain | Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l'infection[END_REF]. Son génome est constitué d'une molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire et circulaire de 8 000 paires de bases associée à des histones cellulaires (figure 1).

TEG1 Trois régions génomiques sont distinctes (figure 2) :

• une région précoce E "Early" codant des protéines non structurales dites précoces (E1 à E7) ;

• une région tardive L "Late" codant des protéines structurales dites tardives qui correspondent aux protéines de la capside virale (L1 et L2) ;

• une région régulatrice, non codante, située entre L1 et E6/E7, dite LCR (Long Control Region) ou URR (Upstream Regulatory Region) portant des séquences cibles pour de nombreux facteurs de transcription cellulaires et pour la protéine E2, et à l'origine de la réplication virale.

T2 Classification des HPV

TEG1 Les Papillomaviridae sont une grande famille de plus de 200 virus humains. Leur classification repose sur le séquençage du gène codant la protéine majeure de capside L1 [START_REF] Villiers | Classification of papillomaviruses[END_REF]. Ils sont classés en genres (degré d'homologie de la séquence nucléotidique L1 inférieur à 60 %), parmi lesquels cinq correspondent aux virus humains α, β, γ, μ, ν [START_REF] Alain | Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l'infection[END_REF]. Au fil de l'évolution, ces virus se sont adaptés progressivement à leur hôte, favorisant une "spécialisation" de certaines espèces virales en termes de tropisme et de pathogénicité. Leur classification permet donc de les différencier en fonction de leur tropisme, de leur propriété biologique et de leur potentiel oncogénique [START_REF] Alain | Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l'infection[END_REF]. • la transmission directe par contact cutanéo-muqueux ou muqueuse-muqueuse, majoritaire, l'infection HPV étant l'une des infections sexuellement transmissibles (IST) les plus fréquentes ;

• une transmission indirecte (mains, linge, objets ou surfaces contaminées), possible en raison de la résistance de sa capside nue dans le milieu extérieur ;

• une transmission verticale de la mère à l'enfant lors de l'accouchement.

T2 Données épidémiologiques

TEG1 À l'échelle mondiale, le CCU est le quatrième cancer le plus fréquent chez la femme [START_REF]Cancer today[END_REF], avec plus de 500 000 nouveaux cas par an et de grandes disparités géographiques [5]. En France, il est placé au douzième rang en termes de fréquence, avec environ 3 000 nouveaux cas chaque année. Concernant la mortalité, il se situe au quatrième rang mondial (environ 270 000 décès par an), au premier rang dans les pays en développement et au dixième en France (environ 1 100 décès par an) [START_REF]Cancer today[END_REF][START_REF] Hamers | Vers la généralisation du dépistage organisé du cancer du col de l'utérus[END_REF]7]. Le pic de mortalité dans le monde est à 50 ans. En 2012, parmi les 14 millions de cancers recensés, 640 000 étaient attribuables aux virus HPV, soit près de 5 % [START_REF] Plummer | Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis[END_REF].

TEG1 L'infection par les HPV muqueux ano-génitaux est l'une des IST les plus fréquentes en raison d'une charge virale importante au niveau des voies ano-génitales à la phase productive de l'infection. La diminution de la transmission sexuelle par les préservatifs reste incomplète. Les co-infections sont fréquentes (20 à 30 %) chez les femmes et y compris les co-infections HPV HR-HPV BR, du fait de leur mécanisme de transmission similaire [START_REF] Clifford | Chapter 3: HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases[END_REF].

TEG1 L'acquisition du virus est précoce puisque la majorité des infections du col de l'utérus à HPV sont observées dans les mois ou les toutes premières années suivant le début de l'activité sexuelle [START_REF] Winer | Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students[END_REF]. La prévalence est en moyenne de 12 % [START_REF] Forman | Global burden of human papillomavirus and related diseases[END_REF] et elle varie selon l'âge, la population étudiée et la localisation géographique. Le premier pic est constaté en moyenne chez les jeunes femmes de moins de 25 ans quand le second, plus modéré, est observé chez les femmes ménopausées après 50 ans. En effet, la prévalence de l'infection diminue du fait de la clairance spontanée du virus pour atteindre 10 % à partir de 30 ans [START_REF] Alain | Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de l'infection[END_REF]. Dans 90 % des cas, les infections du col de l'utérus à HPV sont spontanément résolutives au bout de deux à trois ans.

T2 Pouvoir pathogène

TEG1 L'infection à HPV de la muqueuse génitale peut être à l'origine de condylomes acuminés ou de verrues génitales, des lésions bénignes, récidivantes, fréquentes et liées à des HPV BR (6 ou 11) dans 90 % des cas.

TEG1 Bien qu'il s'agisse d'une infection habituellement transitoire, elle peut parfois persister (10 % des cas) et mener à l'apparition de lésions précancéreuses pouvant évoluer vers un carcinome invasif. Les principaux facteurs favorisant la persistance de l'infection à papillomavirus et la progression vers le cancer sont :

• des facteurs viraux, notamment une infection persistante par un HPV HR, l'intégration du génome ;

• l'âge ;

• des facteurs liés à l'hôte innés ou acquis tels que la réponse immunitaire, la régulation de l'expression des gènes viraux et cellulaires ; l'immunosuppression chez les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs au stade sida constitue un facteur de risque ;

• des facteurs exogènes comme le tabagisme, l'imprégnation estrogénique du col (contraception orale ou grossesse), la précocité des rapports sexuels et le nombre cumulé de partenaires sexuels, ainsi que la co-infection avec d'autres agents sexuellement transmissibles (VIH +/-Herpes simplex virus de type 2 et Chlamydia trachomatis).

T1 Moyens de prévention

Le CCU est une maladie évitable, la stratégie globale de prévention s'appuie sur :

• en prévention primaire, la vaccination, qui vise à éviter l'infection par les HPV de type HR (16 et 18 notamment) oncogènes ;

• en prévention secondaire, le dépistage par le frottis cervico-utérin (FCU), dont le but est de détecter le plus précocement possible les lésions précancéreuses et cancéreuses, pour les traiter avant qu'elles ne se transforment en cancer, mais qui comporte des limites de sensibilité.

Même si l'infection à HPV est considérée comme l'une des IST les plus fréquentes, les moyens de protection classiques tels que l'usage du préservatif sont insuffisants pour prévenir l'infection. [START_REF] Huh | Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance[END_REF].

T2 La vaccination

Points à retenir

• Le cancer du col de l'utérus (CCU) est attribuable dans près de 100 % des cas à une infection par un ou plusieurs papillomavirus humains (HPV).

• L'infection HPV est transmissible par contact sexuel, mais non prévenue par le port du préservatif.

• La vaccination est une stratégie complémentaire au dépistage par frottis cervico-utérin dans la prévention globale des CCU.

• La vaccination contre le cancer du CCU est recommandée pour toutes les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans, avant leurs premiers rapports sexuels, avec un rattrapage possible entre 15 et 19 ans révolus.

• La réalisation d'un frottis cervico-utérin est préconisée, tous les trois ans, chez les femmes âgées de 25 à 65 ans, après deux frottis normaux réalisés à un an d'intervalle.

Sur 1 colonne à droite après la puce de fin Références Figures Apa_fig1 Figure 1 .Figure 2 .Figure 3 .Figure 4 .

 Apa_fig11234 Figures Apa_fig1 Figure 1. Structure du virion du papillomavirus. © Elsevier Masson SAS Sur 1 colonne près de son appel

Classification du virus du papillomavirus humain (HPV) muqueux et cutanés en fonction de leur oncogénicité [3]. Niveau de risque Génotypes HPV muqueux 1 Génotypes HPV cutanés 1 (carcinogène)

  de haut risque oncogène (HPV HR) qui favorisent l'apparition de lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus ; les génotypes 16 et 18 sont les plus prévalents.Le caractère oncogène des papillomavirus dépend essentiellement du type et non de l'appartenance à un genre ou une espèce.

	Tableau 1. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
		51, 52, 56, 58, 59
	2A (probablement carcinogène)	68
	2B (possiblement carcinogène)	26, 53, 66, 67, 70, 73, 82,	5, 8 (chez les patients avec
		30, 34, 69, 85, 97	épidermodysplasie
			verruciforme)
	3 (non classifiable comme	6, 11	HPV des genres β (sauf 5 et 8)
	carcinogène)		et γ
	1 Les génotypes 6, 11, 16 et 18 sont les plus prévalents.
			Se distinguent ainsi
	les HPV cutanés (Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus et
	Nupapillomavirus), responsables de verrues plantaires et palmaires, et ceux à tropisme muqueux
	(Alphapapillomavirus) qui sont impliqués dans des lésions au niveau des muqueuses ano-génitales ou
	oropharyngées (tableau 1).

TEG1 Parmi les HPV muqueux, deux classes sont individualisées (tableau 1) :

• les HPV de bas risque oncogène (HPV BR) qui sont associés à des lésions bénignes telles que les condylomes acuminés et dont les génotypes 6 et 11 sont les plus fréquemment retrouvés dans ce type de lésions ;

• les HPV

Sur 2 colonnes (ou 1colonne + marge) près de son appel T1 Épidémiologie et pouvoir pathogène des infections à HPV TEG1 Trois modes de transmission des papillomavirus sont décrits :

  dont 50 % liés à HPV 16) et 50 % des lésions précancéreuses de haut grade. Dans 90 % des cas, il s'agit de carcinomes épidermoïdes et dans 10 % des cas d'adénocarcinomes.

TEG1 Les HPV ano-génitaux peuvent être impliqués dans des lésions précancéreuses et cancéreuses, principalement au niveau du col de l'utérus mais aussi de l'anus, de la vulve, du vagin ou encore du pénis. Ce sont les HPV HR qui déterminent la transformation cancéreuse. Près de 100 % des cancers du col de l'utérus sont associés aux HPV HR, les HPV HR 16 et 18 induisant 70 % d'entre eux (

TEG1 Entre 2007 et 2012, les recommandations vaccinales françaises s'adressaient aux jeunes filles âgées de 14 ans, avec

  Les vaccins ne sont pas interchangeables et toute vaccination initiée avec Gardasil® ou Cervarix® doit être menée à son terme avec le même vaccin. un rattrapage possible jusqu'à 23 ans, et un schéma vaccinal de trois doses. Depuis 2012, la vaccination est recommandée pour toutes les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans (schéma à deux doses), avant leurs premiers rapports sexuels, avec un rattrapage possible entre 15 et 19 ans révolus (schéma à trois doses)[START_REF]Infections à HPV des jeunes filles : révision de l'âge de vaccination[END_REF]. Ainsi, la vaccination est d'autant plus efficace que les jeunes filles n'ont pas été exposées au risque d'infection HPV. De même, la réponse immunitaire est également meilleure chez les jeunes filles de 10 à 15 ans que chez les femmes de 16 à 23 ans[START_REF] Block | Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women[END_REF]. Il est important de rappeler que la vaccination est une stratégie complémentaire au dépistage dans la prévention globale des CCU.

	• les lésions malpighiennes intraépithéliales de bas grade (Low-Grade Squamous Intraepithelial
	Lesions [LSIL]) ;
	• les lésions malpighiennes intraépithéliales de haut grade (High-Grade Squamous Intraepithelial
	Lesions [HSIL]).
	TEG1 Dans certains cas particuliers, il n'est pas possible de catégoriser les lésions en SIL (Squamous
	Intraepithelial Lesions) de haut ou bas grade. Cependant, la terminologie intermédiaire (ASC-US par
	exemple) ne doit concerner qu'une minorité de cas.
	TEG1 En cas de cytologie ASC-US, une recherche d'HPV à haut risque par biologie moléculaire est
	recommandée en première intention et non une colposcopie et une cytologie répétées (figure 4).
	T2 Vers
	Avant août 2018, deux vaccins ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) étaient TEG1 Lorsque le FCU est non satisfaisant, il doit être réitéré dans les trois mois. Un FCU est qualifié commercialisés en France : d'anormal si l'examen anatomo-cyto-pathologique montre [15] :
	• Gardasil® (Merck-Sanofi-Pasteur), vaccin quadrivalent, contenant les valences 16, 18, 6 et 11, • pour les lésions malpighiennes, une anomalie de sévérité supérieure ou égale à ASC-US (Atypical produit sur levure et avec un schéma d'administration intramusculaire ; Squamous Cell of Unknowned Significance) ou atypies des cellules malpighiennes de signification
	• Cervarix® (GlaxoSmithKline), vaccin bivalent contenant les valences 16 et 18, produit sur indéterminée ;
	baculovirus et avec un schéma d'administration intramusculaire. • pour les lésions glandulaires, une anomalie de sévérité supérieure ou égale à AGC (Atypical
	TEG1 Néanmoins, 30 % des HPV oncogènes, impliqués dans les lésions génitales et cancéreuses, ne Glandular Cells) ou atypies des cellules glandulaires.
	sont pas couverts par ces vaccins. Depuis fin août 2018, le vaccin Gardasil® 9 avec AMM est

TEG1 La vaccination prophylactique anti-HPV a pour objectif de diminuer l'incidence des lésions génitales à HPV et des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus. Elle ne vise pas à éliminer une infection HPV ou à traiter une maladie liée à l'HPV. L'utilisation de virus atténués ou inactivés pour la fabrication du vaccin n'est pas envisageable en raison du caractère non cultivable du virus HPV. L'élaboration du vaccin est donc basée sur les propriétés d'auto-assemblage des protéines de capside L1 sous forme de pseudo-particules virales (Virus-Like Particle

[VLP]

). La surexpression de la protéine majeure de capside L1 est obtenue en système baculovirus/cellule d'insecte ou en levures recombinantes (Saccharomyces cerevisiae) (figure

3

). TEG1 D'un point de vue antigénique, ces structures vides et dépourvues de génome viral sont analogues à la capside virale. Elles sont donc à l'origine de la production des anticorps neutralisants protecteurs. Ces derniers atteignent la muqueuse génitale par transsudation à partir du plasma. commercialisé en France. Par rapport au vaccin Gardasil® classique, il contient cinq valences d'HPV HR en plus : 31, 33, 45, 52, 58. Les neuf génotypes d'HPV présents sont responsables de 90 % des cancers du col de l'utérus

[START_REF] Huh | Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial[END_REF]

et de 80 % des lésions précancéreuses de haut grade. Les jeunes filles et jeunes femmes non antérieurement vaccinées reçoivent désormais Gardasil® 9.

T2 Le frottis cervico-utérin

Le dépistage peut être individuel ou généralisé.

T3 Le dépistage individuel TEG1 L'existence d'un dépistage individuel (ou spontané) depuis une cinquantaine d'années sur le

continent européen a permis de réduire de façon significative l'incidence et la mortalité liées au CCU. Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS), malgré une sensibilité médiocre, le dépistage reste basé sur le triage cytologique. La réalisation d'un FCU (conventionnel sur lame ou de préférence en milieu liquide) est préconisée, tous les trois ans, chez les femmes âgées de 25 à 65 ans, après deux FCU normaux réalisés à un an d'intervalle. L'implication multidisciplinaire des gynécologues, médecins généralistes et sages-femmes est importante pour le promouvoir

[START_REF]Dépistage et prévention du cancer du col de l'utérus[END_REF]

. Le prélèvement de cellules est effectué au niveau de la jonction endocol-exocol, siège des lésions les plus fréquentes. Il est réalisé en respectant certaines conditions : à distance d'un rapport sexuel (48 heures), en dehors des périodes menstruelles, en l'absence de tout traitement local ou d'infection et, si nécessaire, après traitement estrogénique chez la femme ménopausée. TEG1 Depuis 2014, la terminologie Bethesda des lésions du col utérin encourage la distinction de deux types de lésions cytologiques sans intermédiaire

[START_REF] Nayar | The Pap Test and Bethesda 2014. « The reports of my demise have been greatly exaggerated. » (after a quotation from Mark Twain)[END_REF]

:

une généralisation du dépistage TEG1 En 2010, 13 départements ont lancé une expérimentation du dépistage organisé pendant trois ans, avec

  le soutien de la Direction générale de la santé (DGS) et en association avec l'Institut national du cancer (INCa), selon un protocole commun couvrant 13,4 % de la population cible nationale[START_REF] Duport | Pathologie cervico-utérine : Dépistage et surveillance des lésions précancéreuses et cancéreuses[END_REF]. L'organisation, confiée à des structures de gestion locales, a été basée sur l'incitation des femmes (par courrier) n'ayant pas réalisé de FCU depuis plus de trois ans à faire ce prélèvement, avec relance si le dépistage n'était pas réalisé dans les neuf à douze mois. Les résultats de ces études sont encourageants car le gain du dépistage organisé a été estimé à 12 points en moyenne pour atteindre 62 % de la population cible[START_REF] Hamers | Vers la généralisation du dépistage organisé du cancer du col de l'utérus[END_REF].

TEG1 Le programme de santé publique du Plan cancer 2014-2019

  [START_REF]Plan cancer 2014-2019 : priorités et objectifs[END_REF] a pour objectif premier de favoriser des diagnostics précoces en luttant contre les inégalités d'accès et de recours au dépistage du CCU. En favorisant un dépistage organisé à l'échelle nationale, l'objectif est d'atteindre un taux de couverture proche de 80 % au terme des cinq ans et que le dépistage soit plus facile d'accès aux populations vulnérables ou les plus éloignées du système de santé.

T1 Perspectives TEG1 Le développement de méthodes de dépistage non invasives et plus acceptables par la population féminine permettrait

  de proposer une autre stratégie de dépistage pour les femmes peu ou pas dépistées. Dans le but d'élargir le dispositif au niveau national, le Plan cancer 2014-2019 prévoit notamment de positionner l'auto-prélèvement comme une alternative chez les femmes réticentes au frottis[START_REF]Plan cancer 2014-2019 : priorités et objectifs[END_REF]. Il est recommandé chez les femmes de plus de 29 ans (selon les pays) tous les cinq ans. Ainsi, un test HPV HR négatif offre une plus grande assurance d'un faible risque de développer un CIN 3 (Cervical Intraepithelial Neoplasia [CIN], lésion histologique de haut grade) comparé à un résultat cytologique négatif

	TEG1 Actuellement, deux types d'auto-prélèvements destinés à la recherche des HPV oncogènes
	sont décrits : vaginal (APV) et urinaire (APU). Cependant, pour le moment, aucune recommandation
	nationale concernant leurs indications et le choix du prélèvement existent. Il pourrait être imaginé, à

l'avenir, que la détection d'HPV HR (sur prélèvements cervicaux ou auto-prélèvement) soit utilisée comme relance après un premier courrier d'incitation au FCU ou en dépistage primaire associé ou non au FCU. Certains pays comme les Pays-Bas, les États-Unis ou l'Australie ont déjà adopté ce test HPV en dépistage primaire

[START_REF] Huh | Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance[END_REF][START_REF] Hall | The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study[END_REF]

.


Justine Bénevent

Isabelle Lacroix
email: isabelle.lacroix@univ-tlse3.fr

Praticien Hospitalier

Sous-dochead La santé au féminin La grossesse, une période souvent critique pour la prise de médicament

Keywords: grossesse, médicament, petits maux de la grossesse

Prescrire et délivrer un traitement à une femme enceinte n'est pas un acte anodin. Pour évaluer au mieux la balance bénéfice-risque d'un médicament pendant la grossesse, il faut prendre en compte différents éléments tels que la période de grossesse, les données intrinsèques au produit mais aussi la pathologie maternelle. Le conseil à l'officine permet de soulager la plupart des petits maux de la grossesse.

T1 Une consommation médicamenteuse importante pendant la grossesse TEG1 La consommation médicamenteuse est courante chez les femmes enceintes puisque, selon une étude réalisée en Europe, en Amérique et en Australie, 81 % d'entre elles sont exposées à au moins un médicament (sur ordonnance ou en vente libre) pendant la grossesse. Deux tiers des femmes enceintes recourent à des médicaments en vente libre [START_REF] Lupattelli | Medication use in pregnancy: a cross-sectional, multinational web-based study[END_REF].

TEG1 Les femmes françaises sont parmi les plus exposées d'après une revue sur la prescription de médicaments pendant la grossesse dans les pays développés [START_REF] Daw | Prescription drug use during pregnancy in developed countries: a systematic review[END_REF]. Une étude française précise qu'elles prennent en moyenne onze médicaments différents durant cette période [START_REF] Lacroix | Prescription of drugs during pregnancy: a study using EFEMERIS, the new French database[END_REF]. Parmi les plus consommés, certains sont bien évalués pendant la grossesse, tels que le paracétamol et l'amoxicilline, alors que de nombreux autres ont un profil de sécurité d'utilisation inconnu dans ce contexte. C'est le cas de nombreux produits de la sphère ORL (fusafungine, hélicidine, tuaminoheptane…), des veinotoniques et d'autres tels que la dompéridone, largement prescrite et pourtant peu évaluée chez les femmes enceintes. Des femmes sont également encore exposées à des médicaments tératogènes dont le bénéfice n'est jamais supérieur aux risques, comme les rétinoïdes ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) après six mois de grossesse par exemple.

T1 Évaluer les risques pendant la grossesse

Lorsqu'une femme enceinte prend un médicament, les risques pour son enfant dépendent, d'une part, de la période d'exposition pendant la grossesse et, d'autre part, des propriétés intrinsèques du médicament, c'est-à-dire de ses propriétés pharmacocinétiques (passage du placenta, demi-vie d'élimination) et pharmacodynamiques (données animales et humaines).

T2 En fonction de la période de grossesse TEG1 Connaître la période de grossesse exacte pendant laquelle a eu lieu l'exposition au médicament est essentiel pour évaluer le risque. La période d'exposition correspond à la période de prise à laquelle s'ajoute la période d'élimination du médicament et de ses métabolites éventuels de l'organisme maternel. Sept demi-vies sont nécessaires pour que 99 % du médicament soient éliminés. Selon la période d'exposition, l'embryon ou le foetus est exposé à un risque différent, la grossesse pouvant être scindée en quatre périodes (figure 1) : TEG1 De J0 à J12 (période du "tout ou rien"), si le blastocyste subit une agression, soit il meurt (avortement précoce passant inaperçu car la femme n'a pas encore eu de retard de règles), soit des processus de réparation et de remplacement d'éléments atteints lui permettent de continuer à se développer normalement (la grossesse se poursuit sans séquelles).

TEG1 De J12 à J60 (jusqu'à la fin du deuxième mois de grossesse), les organes se mettent progressivement en place chez l'embryon (organogenèse). L'exposition à un agent tératogène peut alors induire une malformation congénitale, voire une fausse couche. La formation des organes suit un calendrier précis et une malformation ne peut survenir que lorsqu'il y a une exposition à un agent tératogène pendant la période de formation de l'organe cible. Ainsi, le coeur traverse une période de sensibilité tératogène maximale entre le 20 e et le 40 e jour de grossesse, les membres entre le 24 e et le 36 e jour.

Les plus grands tératogènes décrits à ce jour sont :

• les rétinoïdes comme l'isotrétinoïne, l'alitrétinoïne et l'acitrétine (anomalies de l'oreille, du système nerveux central et du système cardiovasculaire) ;

• la thalidomide (anomalies réductionnelles des membres supérieurs et/ou inférieur [amélie, phocomélie, hémimélie]) ;

• les antivitamines K (hypoplasies nasales, ponctuations épiphysaires et retard de croissance) ;

• l'acide valproïque (syndrome polymalformatif incluant anomalie de fermeture du tube neural, dysmorphie faciale…) ;

• le mycophénolate mofétil (malformations des oreilles, de la face et des doigts).

TEG1 De J60 à J240 intervient la phase de maturation et de perfectionnement des organes. Les expositions maternelles aux agents exogènes peuvent alors induire différents types d'effets foetotoxiques : arrêt de croissance général aboutissant à une hypotrophie, défaut de maturation d'organes, troubles fonctionnels ou du comportement, voire risque carcinogène. Par exemple, à partir du sixième mois de grossesse, les AINS entraînent, entre autres, un risque de fermeture prématurée du canal artériel pouvant conduire à la mort in utero. Pour leur part, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les sartans peuvent être à l'origine d'une insuffisance rénale foetale ou néonatale. L'exposition médicamenteuse in utero pendant cette période peut également être responsable d'effets à long terme, tels que des troubles neurodéveloppementaux et des pathologies de l'enfance. Par exemple, les enfants nés de mères traitées par acide valproïque (Dépakine®) pendant la grossesse ont un risque augmenté de survenue de troubles neurocomportementaux [START_REF] Christensen | Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism[END_REF]. Le diéthylstilbestrol (Distilbène®) a, quant à lui, été impliqué dans la survenue de cancers gynécologiques et d'infertilité chez les enfants exposés in utero [START_REF] Tournaire | Birth defects in children of men exposed in utero to diethylstilbestrol (DES)[END_REF]. La prise d'alcool pendant la grossesse expose également à des risques à long terme pour l'enfant, incluant des troubles du développement psychomoteur.

TEG1 Une exposition en période néonatale (fin de grossesse) peut également entraîner des effets périnatals tels qu'un syndrome d'imprégnation du nouveau-né, dont le système métabolique est encore immature pour éliminer correctement le médicament et/ou ses métabolites présents à la naissance. Elle peut aussi déclencher un syndrome de sevrage, après élimination du médicament par le nouveau-né, si ce dernier présente un potentiel addictif.

T2 En fonction des propriétés intrinsèques du médicament

TEG1 Les propriétés pharmacocinétiques du médicament jouent un rôle primordial dans le risque lié à son administration pendant la grossesse :

• le premier élément à prendre en compte est sa capacité à franchir le placenta, sachant que le passage transplacentaire des molécules de faible poids moléculaire (inférieur à 500 Da), non ionisées et lipophiles est supérieur à celui des autres (peu de médicaments ne passent pas le placenta) ;

• le deuxième élément est sa demi-vie d'élimination, ce paramètre permettant d'estimer la durée exacte de l'exposition (période de prise + sept demi-vies d'élimination). En règle générale, la prise de médicaments à demi-vie longue doit être évitée pendant la grossesse.

TEG1 Les propriétés pharmacodynamiques du médicament en cas d'exposition pendant la grossesse sont évaluées au regard, d'une part, des données animales collectées au cours des phases précoces des essais cliniques, et, d'autre part, des données humaines, souvent peu nombreuses, voire inexistantes, recueillies progressivement après la mise sur le marché.

Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), les firmes pharmaceutiques doivent réaliser des tests précliniques incluant, entre autres, des expériences de toxicité de la reproduction chez l'animal [START_REF] Stadler | Developmental and reproductive toxicology: interest and interpretation[END_REF]. Le médicament doit être testé chez deux espèces, dont une n'appartenant pas à la catégorie des rongeurs. Les effets ainsi observés chez les animaux sont ensuite mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) dans la rubrique "données précliniques". Il faut être prudent lors de l'interprétation de données animales. Les effets délétères peuvent parfois n'être rapportés qu'à doses très élevées. Dans ce type de situation, il est difficile de distinguer les effets néfastes liés au médicament de ceux liés à la toxicité du médicament chez la femelle gestante. De plus, l'extrapolation des résultats d'études sur les animaux à des grossesses humaines est délicate ; la sensibilité aux effets tératogènes peut être différente d'une espèce à l'autre. En l'absence de données humaines, les données animales permettent d'orienter la surveillance échographique de la grossesse vers les organes cibles observés chez l'animal.

Les données humaines sur le profil de sécurité du médicament pendant la grossesse sont souvent insuffisantes. Pour des raisons éthiques, les femmes enceintes ne sont généralement pas incluses dans les essais cliniques réalisés avant l'AMM (sauf s'il est spécifiquement destiné à être utilisé pendant la grossesse). De ce fait, les données sont inexistantes lors de la mise sur le marché. Elles sont ensuite obtenues par le biais de deux situations : le hasard et la nécessité. Certaines femmes sont exposées à des médicaments alors qu'elles ne se savent pas enceintes (le hasard). Dans la deuxième situation (la nécessité), la prise de médicaments est parfois inévitable pendant la grossesse, par exemple en cas de maladies chroniques comme l'asthme, le diabète, ou de pathologies aiguës, telle une infection. Dans de telles conditions, l'absence de traitement pourrait être plus dangereuse que la prise de médicament.

Les données ainsi recueillies peuvent être disponibles sous forme de cas rapportés dans la littérature, de petites séries ou d'études épidémiologiques (études cas-témoin et études de cohorte). Les cas rapportés dans la littérature ou les petites séries ne permettent pas de confirmer ou infirmer un risque mais peuvent parfois constituer des signaux (plusieurs cas rapportés similaires) qui orienteront la surveillance échographique de la grossesse. Les études épidémiologiques permettent, quant à elles, de confirmer ou non un risque lié à l'exposition à un médicament chez la femme enceinte. Elles doivent, toutefois, être interprétées avec un esprit critique. En effet, il est important lors de leur lecture, de se poser la question du nombre de femmes enceintes incluses et de la prise en compte des principaux facteurs de confusion. Il faut, par exemple, comparer plus de 1 000 femmes exposées au médicament étudié à autant de témoins (non exposées) pour écarter un risque malformatif multiplié par environ 1,5 ; le taux de malformations en population générale étant compris entre 2 et 3 %.

T2 Balance bénéfice-risque

Pour évaluer au mieux la balance bénéfice-risque, plusieurs éléments doivent être considérés et discutés avec les différents acteurs concernés (médecins, pharmaciens, patiente…). TEG1 Prendre en compte la pathologie maternelle est indispensable. Les patientes enceintes et les professionnels de santé sont parfois tentés d'interrompre ou de changer un ou des médicaments par crainte de leurs effets délétères. Cet arrêt peut avoir des conséquences graves pour la patiente et le foetus. Il peut conduire à une décompensation de pathologies graves (nécessitant un traitement) telles que l'asthme, le diabète, l'épilepsie ou certaines maladies psychiatriques. La santé de la mère est un élément primordial et ne doit pas être négligée. À l'inverse, pour certaines pathologies bénignes, des conseils hygiéno-diététiques peuvent être proposés en première intention. TEG1 L'efficacité du médicament et ses effets délétères potentiels constituent le second critère déterminant. Cela paraît évident, lorsqu'une femme enceinte est exposée à un médicament, il faut qu'il soit efficace. Pourtant, en France, beaucoup de produits, n'ayant pas fait la preuve de leur activité (ceux de la sphère ORL ou utilisés contre les "jambes lourdes" par exemple) sont prescrits et délivrés aux femmes enceintes [START_REF] Lacroix | Prescription of drugs during pregnancy: a study using EFEMERIS, the new French database[END_REF]. Lorsqu'un traitement est nécessaire, il faut donc préférer celui, parmi les alternatives possibles (efficaces), qui sera le mieux évalué et le moins à risque pendant la grossesse.

TEG1 La période de grossesse détermine le risque. Ainsi, un médicament pourra, par exemple, entraîner une anomalie de fermeture du tube neural si la patiente a été exposée entre deux et quatre semaines de grossesse, période de fermeture du tube neural chez l'embryon.

TEG1 Une surveillance échographique minutieuse de la grossesse, notamment des organes cibles, peut être envisagée lorsqu'une femme a été (ou doit être) exposée à un médicament tératogène, soit par nécessité (médicament indispensable), soit par accident (grossesse ignorée par exemple). Cependant, certains effets, tels que les troubles neurocomportementaux (observés notamment avec le valproate) ne sont pas décelables à l'échographie et peuvent parfois justifier une interruption médicale de grossesse.

T2 Trouver l'information

TEG1 Le RCP constitue le document de référence dans le cadre de l'utilisation des médicaments. Deux rubriques sont particulièrement utiles aux professionnels de santé pour trouver des renseignements adaptés à la grossesse. La rubrique "données précliniques" regroupe les données concernant les organes cibles, recueillies lors des tests de toxicité sur la reproduction chez l'animal, sont mentionnées dans la rubrique "données précliniques". Dans la rubrique "grossesse, fertilité et allaitement", six libellés concernant la prescription ou la délivrance à une femme enceinte peuvent être utilisés : contre-indiqué ; ne doit pas être utilisé, sauf si ; déconseillé ; à éviter par prudence ; utilisation envisageable ; utilisation possible pendant la grossesse. La mention "contre-indication" interdit, de façon règlementaire, l'utilisation du médicament pendant la grossesse. Elle est, en général, utilisée dans les situations où les bénéfices ne sont jamais supérieurs aux risques. C'est le cas du valproate dans l'indication "troubles bipolaires". Les autres mentions laissent la possibilité d'employer le médicament, selon la balance bénéfices-risques pour la patiente et son enfant. Les différents libellés sont établis selon les données animales et humaines disponibles (tableau 1). L'indication et la présence ou non d'alternative(s) thérapeutique(s) mieux évaluée(s) seront également prises en compte. TEG1 Le site du Centre de référence sur les agents tératogènes (Crat) est également un outil d'informations sur les risques des médicaments pendant la grossesse et l'allaitement, disponible pour les professionnels de santé et le grand public [START_REF]Centre de référence sur les agents tératogènes (Crat)[END_REF].

T1 Conseil à l'officine

Parmi les petits maux de la grossesse parmi les plus fréquents, et pour lesquels la femme enceinte recherche un conseil en pharmacie, nous retrouvons les troubles digestifs, les pathologies ORL, la fièvre et les jambes lourdes. D'une façon générale, lorsque la prise en charge de la pathologie le permet, il faut proposer des mesures hygiéno-diététiques en première intention (encadré 1). Les médicaments homéopathiques peuvent également représenter une alternative intéressante dans la prise en charge des petits maux mais, attention de ne pas proposer de teintures mères ou de dilution 1 DH qui contiennent des principes actifs non évalués. Il faut aussi se méfier des médicaments présentés comme homéopathiques mais qui contiennent de l'allopathie (par exemple de l'aspirine) ou de l'alcool (certains sirops anti-toux). La phytothérapie et l'aromathérapie sont peu évaluées chez la femme enceinte et ne doivent pas être conseillées.

Encadré 1. Les bons réflexes au comptoir

• Penser que toute femme en âge de procréer est potentiellement enceinte. Une affiche dans l'officine conseillant aux patientes enceintes de le signaler à leur pharmacien peut faciliter leur identification.

• Lorsqu'une femme en âge de procréer est exposée à un médicament à risque tératogène ou foetotoxique de façon chronique, il est important de l'informer sur la nécessité d'une consultation préconceptionnelle qui permettra d'adapter son traitement en vue d'une future grossesse.

• Conseiller la prise d'acide folique en cas de désir de grossesse.

• Lorsqu'une patiente enceinte se présente à l'officine, mettre en garde contre l'automédication (anti-inflammatoires non stéroïdiens surtout).

• Ne conseiller un médicament que s'il est nécessaire et bien évalué, en tenant compte de la période de grossesse.

• Choisir des spécialités contenant un seul principe actif bien évalué.

• Éviter les médicaments récents non évalués ou anciens sans rubrique grossesse dans le résumé des caractéristiques du produit.

Sur 1 colonne + marge près de son appel (une seule colonne de texte à l'intérieur)

T2 Nausées-vomissements TEG1 Les nausées-vomissements sont très fréquents en début de grossesse et le plus souvent bénins. TEG1 Des conseils hygiéno-diététiques peuvent être proposés en première intention : fractionner les repas, éviter les sucres rapides et les aliments gras, privilégier les sucres lents (pâtes, riz…), les légumes, les fruits et les produits laitiers. TEG1 En seconde intention, la doxylamine (Donormyl®), antihistaminiques H1 très bien évalué chez la femme enceinte, peut être proposée bien qu'il n'ait pas l'AMM dans cette indication en France, contrairement aux États-Unis ou au Canada. Ce médicament peut donc être conseillé en cas de vomissements gravidiques [START_REF] Trottier | Treating constipation during pregnancy[END_REF]. Il faut toutefois se méfier de ses effets sédatifs lors d'utilisation éventuelle en fin de grossesse (risque de sédation chez le nouveau-né) ou chez les patientes conductrices de véhicules ou travaillant sur des machines à risque. Parmi les médicaments à prescription obligatoire, le métoclopramide est le mieux évalué dans l'indication nausées et vomissements [START_REF] Koren | Safety considerations surrounding use of treatment options for nausea and vomiting in pregnancy[END_REF]. La dompéridone possède, pour sa part, un effet tératogène à fortes doses chez l'animal (anomalies du squelette, oculaires et cardio-vasculaires) et ne bénéficie d'aucune donnée dans l'espèce humaine. Elle ne doit donc pas faire partie des médicaments de première intention dans cette indication.

T2 Constipation

TEG1 La constipation concerne près de 30 % des femmes enceintes, une fréquence qui s'explique par l'effet relaxant que la progestérone exerce sur les muscles lisses de l'intestin. Par ailleurs, le volume utérin compresse le système digestif et favorise la constipation. En fin de grossesse, les femmes ont tendance à faire moins d'exercice physique, ce qui peut aussi constituer un facteur favorisant. TEG1 Des petits moyens peuvent être conseillés en première intention, que ce soit chez la femme enceinte ou en population générale (figure 2). Seule l'alimentation riche en fibres et l'ingestion d'une quantité suffisante d'eau, si possible riche en magnésium, ont fait réellement la preuve de leur efficacité. Si les conseils hygiéno-diététiques ne résolvent pas la situation, le recours aux médicaments peut être envisagé. TEG1 Les données sur l'efficacité des médicaments de la constipation sont peu nombreuses. Les laxatifs osmotiques et les laxatifs de lest ne sont pas ou peu absorbés au niveau digestif et peuvent donc être utilisés chez la femme enceinte [START_REF] Trottier | Treating constipation during pregnancy[END_REF]. Parmi les osmotiques, le polyéthylène glycol (PEG) sera préférentiellement employé car plusieurs études cliniques ont démontré son efficacité et ses effets indésirables (ballonnements et flatulences) sont moindres. Dans la catégorie des laxatifs de lest, les fibres solubles étant plus efficaces que les insolubles, il convient de préférer le psyllium (ispaghul). Les laxatifs lubrifiants diminuent l'absorption des vitamines liposolubles et sont donc proscrits chez la femme enceinte. Enfin, les laxatifs stimulants ont fait la preuve de leur efficacité mais ont des effets indésirables plus importants (troubles électrolytiques et irritations de la muqueuse digestive). Il n'y a pas de données chez la femme enceinte et compte tenu de ces effets indésirables, leur utilisation doit être évitée pendant la grossesse. TEG1 Les médicaments locaux, plutôt indiqués dans les constipations terminales pour stimuler le réflexe exonérateur, comme la glycérine, les lavements ou ceux produisant du dioxyde de carbone dans l'ampoule rectale, peuvent être employés de façon ponctuelle pendant la grossesse.

T2 Reflux gastro-oesophagien

TEG1 Le reflux gastro-oesophagien (RGO), qui concerne presque la moitié des femmes enceintes, est favorisé par l'effet relaxant de la progestérone et des estrogènes sur le sphincter inférieur de l'oesophage. La compression exercée par le volume utérin sur l'estomac facilite également le passage du liquide gastrique vers l'oesophage.

TEG1 Dans un premier temps, des conseils peuvent être donnés : éviter les épices, les mets gras, le café, etc., mais aussi la position horizontale après les repas, et surélever la tête du lit de 10 à 15 cm (figure 3). TEG1 Si les mesures hygiéno-diététiques sont insuffisantes, les pansements gastriques (sels d'aluminium, de magnésium, de calcium et de sodium, associés ou non à la diméticone et la siméticone) peuvent être proposés à la femme enceinte [START_REF]Pregnancy and drugs used in gastro-oesophageal reflux[END_REF]. Les données de la littérature sont peu nombreuses, mais le recul d'utilisation est important. Par ailleurs, ces médicaments ne sont pas ou peu absorbés par la muqueuse digestive. TEG1 Quelques éléments orientent le choix des pansements gastriques : éviter le sodium en cas d'hypertension artérielle (HTA) ou de risque d'HTA ; choisir le magnésium en cas de constipation ; proscrire l'aluminium qui est neurotoxique à forte dose lors d'exposition chronique car l'embryon est un organisme en formation ; préférer les conditionnements unidoses pour limiter la consommation. Parmi les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), l'oméprazole est le mieux évalué en cas de grossesse, période durant laquelle son administration n'augmente pas les risques. Pour les antihistaminiques H2, ranitidine et famotidine, les données chez la femme enceinte s'avèrent relativement nombreuses et rassurantes. La nizatidine est peu évaluée et ne doit donc pas être prescrite dans ce contexte. La cimétidine possède des effets anti-androgènes et conduit à des malformations de type féminisation de foetus masculins chez l'animal, sans compter que ce médicament présente de nombreuses interactions. Compte tenu de ces données, elle est donc déconseillée pendant la grossesse.

T2 Pathologies ORL et fièvre TEG1 Les médicaments de la sphère ORL (maux de gorge, rhinorrhée, toux) contiennent de nombreux principes actifs, non évalués chez la femme enceinte. De ce fait, il est préférable de conseiller des bonbons au miel pour le mal de gorge (la sécrétion salivaire ayant un effet apaisant), l'humidification des pièces et un lavage de nez fréquent avec du sérum physiologique. En cas de toux sèche invalidante, un sirop à base de codéine ou de dextrométhorphane peut être utilisé de façon ponctuelle en évitant les expositions de fin de grossesse (effets sédatifs sur l'enfant).

TEG1 En cas de signes de gravité (ganglions, fièvre, bronchite), une consultation médicale s'impose. TEG1 L'antipyrétique de choix pendant la grossesse reste le paracétamol. Les AINS tels que l'ibuprofène et l'aspirine sont formellement contre-indiqués à partir du sixième mois, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de mort in utero, et déconseillés avant.

T2 Jambes lourdes

TEG1 Les problèmes circulatoires au cours de la grossesse sont favorisés par la prise de poids, les effets vasodilatateurs de la progestérone, l'augmentation de masse sanguine, ainsi qu'une compression de la veine cave inférieure et des vaisseaux iliaques par l'utérus gravide. TEG1 Les veinotoniques, pourtant très utilisés chez les femmes enceintes, n'ont pas fait la preuve de leur efficacité et de leur innocuité pendant la grossesse. Les bas de contention peuvent être conseillés si besoin. Par ailleurs, des conseils d'hygiène de vie (marche journalière, douche tiède ou fraîche, surélévation des jambes) peuvent améliorer la circulation veineuse.

T2 À propos du pictogramme "grossesse"

TEG1 Les professionnels de santé sont parfois confrontés aux incohérences des pictogrammes "grossesse" apposés sur les boîtes de médicaments depuis octobre 2017 (figure 4). Ce message de mise en garde doit être présent sur tous les produits qui comportent dans leur RCP des informations indiquant qu'ils sont tératogènes ou foetotoxiques, même uniquement chez l'animal.

TEG1 Il est de la responsabilité des titulaires d'AMM d'identifier les produits concernés et de mettre en oeuvre ces nouvelles dispositions. De ce fait, les laboratoires pharmaceutiques ont "ouvert le parapluie", apposant le pictogramme sur près de deux tiers des médicaments.

TEG1 Le risque principal est de générer une forte inquiétude (parfois à tort) chez les femmes enceintes ou en âge de procréer, pouvant les conduire à arrêter un traitement sans avis médical ou à refuser la prise d'un médicament prescrit par leur médecin, avec de graves conséquences pour ellesmêmes et/ou leur foetus. Certaines spécialités contenant le même principe actif voient, de plus, leur conditionnement arborer des pictogrammes différents.

TEG1 La présence du pictogramme peut cependant être d'une grande utilité particulièrement pour les AINS, les IEC ou les sartans. Les autorités de santé auraient dû définir la liste des médicaments concernés.

T1 Conclusion

L'évaluation du risque des médicaments pendant la grossesse est complexe, propre à chaque situation, et doit tenir compte de différents facteurs tels que la pathologie maternelle, les propriétés du médicament et la période de grossesse.

Le pharmacien joue un rôle particulièrement important d'information, de conseil et de prévention des risques auprès des patientes enceintes, mais également des femmes en âge de procréer. Les données sur médicaments et grossesse évoluent, parfois rapidement, et nécessitent donc, de la part des professionnels de santé, une mise à jour régulière de leurs connaissances.

Points à retenir

• Le pharmacien d'officine a un rôle d'information et de prévention des risques associés aux prises médicamenteuses chez la femme enceinte.

• Le pharmacien doit garder à l'esprit que toute femme en âge de procréer est potentiellement enceinte.

• Les femmes en âge de procréer exposées à des médicaments au long cours ou à des médicaments à risque tératogène doivent être informées de la nécessité d'adapter leur traitement en cas de désir de grossesse.

• La période d'exposition à un médicament pendant la grossesse conditionne la nature du risque.

Figures ben_fig1 Figure 1 .Figure 2 .Figure 3 .Figure 4 .

 ben_fig11234 Figures ben_fig1 Figure 1. Risques médicamenteux selon la période d'exposition pendant la grossesse. © I. Bénevent/Elsevier Masson SAS Sur 2 colonnes (ou 1 colonne + marge) près de son appel

Tableau 1. Algorithme de choix des libellés dans les résumés des caractéristiques du produit. Données issues de femmes enceintes exposées Données issues des études réalisées chez l'animal Absence d'effet malformatif Données non concluantes ou effet tératogène Effet tératogène ou foetotoxique démontré

		Contre-indiqué au cours de la	Contre-indiqué au cours
		grossesse	de la grossesse
		Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace	Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
	Effet tératogène ou	Ne doit pas être utilisé au	Ne doit pas être utilisé
	foetotoxique supposé ou	cours de la grossesse, sauf si la	au cours de la grossesse, sauf
	suspecté	situation clinique rend le	si la situation clinique rend
		traitement indispensable	le traitement indispensable
		Les femmes en âge de procréer	Les femmes en âge de procréer
		doivent utiliser une	doivent utiliser
		contraception efficace	une contraception efficace
	Aucune ou moins de	À éviter par prudence au cours	Déconseillé au cours
	300 grossesses exposées au	de la grossesse	de la grossesse et chez les
	premier trimestre sans		femmes en âge de procréer
	augmentation du risque de		n'utilisant pas de
	malformation		contraception efficace
	Entre

300 et 1 000 grossesses exposées au premier trimestre sans augmentation du risque de malformation

	Utilisation envisageable au	À éviter par prudence au cours
	cours de la grossesse	de la grossesse

Plus de 1 000 grossesses exposées au premier trimestre sans augmentation du risque de malformation

	Utilisation possible au cours	Utilisation possible au cours
	de la grossesse	de la grossesse

Sur 2 colonnes + marge près de son appel TEG1 Une des missions du réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) est

  de répondre à toute question provenant des professionnels de santé, concernant la prescription de médicaments, y compris chez les femmes ayant un projet de grossesse, enceintes ou allaitantes. Les coordonnées des différents CRPV figurent sur les premières pages du Dictionnaire Vidal ou sur le site internet de l'association des CRPV[7].

Sur 1 colonne à droite après la puce de fin

Références


L Prades

Y M Basson

S Robin

F Taïeb

D Narducci

A Cordoba
email: cordoba@o-lambret.fr

J Prades

L Basson

Y M Robin

S Taïeb

F Narducci

D Hudry

L Bresson

A Chevalier

F Le Tinier

X Mirabel

É Lartigau

N Penel

É Leblanc

Adjuvant management of operated uterine sarcomas: A single institution experience

Keywords: sarcome utérin, traitement adjuvant, radiothérapie, chimiothérapie, récidive

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Uterine sarcoma is rare type of cancer that represents between 4 and 9% of malignant uterine tumours [START_REF] Angelo | Uterine sarcomas: a review[END_REF]. These tumours are classified into three groups according to their origin: endometrial stroma tumours, muscle-dependent tumours, and a combination of both. Mullerian mixed tumours and carcinosarcomas have been removed from the classification of uterine sarcomas as of 2003 [START_REF] Kobayashi | The biology of uterine sarcomas: A review and update[END_REF][START_REF] Prat | FIGO staging for uterine sarcomas[END_REF], and are currently considered endometrial carcinomas that have a high-risk of recurrence.

Given the low percentage of lymphatic dissemination, standard surgical treatment consists of total hysterectomy with bilateral adnexectomy; this is pelvic lymphadenectomy either including or excluding the aorta, as well as exploration of the abdominal cavity, which is only performed if the preoperative assessment suspects a localization at this level [START_REF] Goff | Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma: lymph node metastases and sites of recurrence[END_REF][START_REF] Major | Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group study[END_REF][START_REF] Pautier | Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for high-grade undifferentiated sarcomas of the uterus[END_REF].

Relatively few prognostic factors have been definitively identified for uterine sarcoma. The data currently published in the literature do not give recommendations regarding adjuvant treatments to be administered; the randomized studies alone have not formally established the value of adjuvant treatment (neither for chemotherapy nor for radiotherapy), after the surgical procedure [START_REF] Omura | A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group Study[END_REF][START_REF] Reed | Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874)[END_REF].

Due to the rarity of this disease, most series (both retrospective and prospective) contain a mixture of anatomopathological types, such as leiomyosarcoma and undifferentiated sarcomas with adenosarcomas, as well as carcinosarcomas in the past.

Regarding the role of radiotherapy on local and locoregional control, most retrospective series show a benefit in terms of local and regional control in patients treated by postoperative radiotherapy [START_REF] Sampath | The role of adjuvant radiation in uterine sarcomas[END_REF][START_REF] Gadducci | Uterine leiomyosarcoma: analysis of treatment failures and survival[END_REF][START_REF] Gadducci | Endometrial stromal sarcoma: analysis of treatment failures and survival[END_REF][START_REF] Leath | A multi-institutional review of outcomes of endometrial stromal sarcoma[END_REF][START_REF] Wright | The role of radiation in improving survival for early-stage carcinosarcoma and leiomyosarcoma[END_REF][START_REF] Wong | Postoperative radiotherapy improves local control and survival in patients with uterine leiomyosarcoma[END_REF][START_REF] Brooks | Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989-1999[END_REF][START_REF] Livi | Uterine sarcoma: twentyseven years of experience[END_REF] . The term "local recurrence," as commonly described in the literature, has always included vaginal recurrence, nodal recurrence, and pelvic recurrence without vaginal or nodal recurrence; in our study, we describe the different recurrence sites at the pelvic level.

The objective of this study was to describe the adjuvant management modalities (radiotherapy or chemotherapy) and recurrence sites after surgery for high-grade non-metastatic uterine sarcoma at our institution from 2000 to 2015. Secondary study objectives were to identify: (i) predictive factors of pelvic and metastatic recurrence; and (ii) predictive factors of overall survival.

Patients and methods

Between January 2000 and December 2015, 50 patients, who received surgery for non-metastatic uterine sarcoma, were presented at a multidisciplinary consultation meeting to discuss adjuvant management: radiotherapy, chemotherapy or no adjuvant treatment.

The inclusion criteria for this analysis were: patients over 18 years of age, score according to the World Health Organization (WHO) of no more than 2 at diagnosis, surgery for sarcoma of the uterine body by total hysterectomy and bilateral adnexectomy (pelvic and aortic lymphadenectomies were performed according to the preoperative assessment), anatomopathological re-reading in a reference centre to confirm the diagnosis. The exclusion criteria were: low-grade endometrial stroma sarcoma, metastatic sarcoma, carcinosarcoma, sarcoma that developed in the irradiated region, history of pelvic radiotherapy, history of carcinology of less than 5 years.

For each patient, the following data were collected: date of diagnosis corresponding to the date of the biopsy or, failing that, the date of the first histological report that diagnosed sarcoma. Concerning characteristics of the surgery, the following data were collected: date of the surgery, place where it was performed, approach used, fragmentation of the excision part during the operation, pelvic and/or aortic lymphadenectomy, quality of the surgical resection, date of a possible totalizing surgery (corresponding to a second surgical time allowing total hysterectomy and bilateral adnexectomy, if not performed during the first surgery).

The following histological data (not available for all patients) was collected: maximum tumour size, grade, degree of differentiation, necrosis, mitotic index, Ki67, hormone receptors, peri-nervous sheaths, lymph emboli, cervical involvement, degree of myometrial infiltration, stage according to the International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) 2009, lymph node status, notion of capsular rupture.

Data on adjuvant radiotherapy and adjuvant brachytherapy, including total radiation dose, and fractionation schedule were collected. For chemotherapy or adjuvant systemic treatment, the following data were collected: protocol used, number of cures achieved, and start and end dates of treatment.

The data concerning recurrence included the date of recurrence, as well as the recurrence sites.

Vaginal recurrence was clinically observed during a monitoring consultation at the clinical examination. Pelvic lymph node recurrence was defined as nodal recurrence located at the level of the lymph node region and visualized by imaging. Centropelvic recurrence is a radiologic finding and is defined as pelvic recurrence neither vaginal nor nodal recurrence. Pelvic recurrence corresponded to a vaginal and/or pelvic lymph node recurrence, and/or a centropelvic recurrence, as defined above.

Metastatic recurrence was defined as a radiological finding suggestive of distant disease or as anatomopathological finding.

The parameters assessed included overall survival, survival without recurrence, survival without metastatic recurrence, and survival without pelvic recurrence. The final endpoint was date of death or, failing that, the date of the last consultation at our centre. The population characteristics were described using standard descriptive statistical methods.

Survival curves were estimated using the Kaplan-Meier method. The prognostic factors are identified by the log-rank test and Cox hazard modelling. The significance threshold was set at 0.05. All statistical analyses were performed using R version 3.4.3 (R Core Team, Vienna, Austria).

Results

Initial patient characteristics

Clinical and surgical data are presented in Table 1.

Histological data

The distribution of patients by histologic type was as follows: 43 patients had a leiomyosarcoma, (86%), four a high-grade uterine sarcoma (8%), two a rhabdomyosarcoma (4%), and one had a liposarcoma (2%).

The average tumour size was 8.7 cm and the average mitotic index was 22 mitoses (e.t 15) per ten large fields. Hormone receptors were expressed in six cases (12%) and not expressed in four cases (8%) (data was unavailable for 40 patients [80%]). Cervical involvement was noted in three patients, myometrial infiltration in 30 patients (60%), and pelvic lymph node involvement in one patient (2%).

Lesions were stage I according to FIGO classification in 23 patients (46%), stage II in eight patients (16%), and stage III in two patients (4%); this data was not available for 17 patients (34%).

Adjuvant pelvic radiotherapy

Eighteen patients (36%) received pelvic radiotherapy treatment (three-dimensional conformal radiotherapy), with a total dose between 45 and 50.4 Gy in daily 1.8 Gy fractions, five times per week.

The treated volume corresponded to the pelvic region conventionally treated using Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) recommendations for high-risk endometrial cancer [START_REF] Small | Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer[END_REF].

Adjuvant brachytherapy

Four patients (8%) received brachytherapy after adjuvant radiotherapy as a single fraction, 6.2 Gy fraction prescribed 5-mm deep from the upper third of the vagina.

Chemotherapy

Six patients received adjuvant chemotherapy (12%): three patients exclusively (7.5%), and three patients after adjuvant radiotherapy and/or brachytherapy (5.7%). Among these six patients, one had histological type other and received an IVA protocol, and five patients with leiomyosarcoma received chemotherapy consisting of doxorubicin-dacarbazine, adriblastine-ifosfamide, and cisplatin-vepeside protocols in one, three, and one patient(s), respectively.

Characteristics of failure

During the follow-up period, 39 patients had recurrence (78%). Of these 39 patients, 22 had metastatic recurrence without pelvic recurrence (58%), two had isolated pelvic recurrence, (5%) and 15 had both pelvic and metastatic recurrence (synchronous or metachronous) (378%). There was a total of 37 metastatic recurrences (74%) and 17 pelvic recurrences (34%), of which three were vaginal, three pelvic lymph node, and 12 centropelvic recurrences. Note that one patient had both pelvic and vaginal lymph node recurrence.

Monitoring and survival data

During the follow-up period, 23 patients died. The median follow-up time was 73 months and the median overall survival was 102 months (95% confidence interval [CI]: 68-not reached, in months). A total of 39 metastatic recurrences were observed within the follow-up interval. The median diseasefree survival was 23 months (95% CI: 16-50 months). For survival without metastatic recurrence, 37 metastatic recurrences were observed during the follow-up interval. The median metastatic nonrecurrence survival was 23 months (95% CI: 18-52 months). For survival without pelvic recurrence, 17 pelvic recurrences were observed within the follow-up interval. The median survival time without pelvic recurrence was 227 months (95% CI: 56-not reached, in months).

Survival

Overall survival and survival rates without pelvic recurrence are plotted in fig. 1.

The factors associated with overall survival in the univariate analysis (p<0.05) were age (p=0.032, hazard ratio [HR]=1.055) and chemotherapy (p=0.01, HR=3.25). Due to the low number of events, a multivariate analysis was not performed for overall survival.

For survival without pelvic recurrence, only adjuvant radiotherapy (p=0.005, HR=0.15) was significantly associated with survival without pelvic recurrence in the univariate analysis. Moreover, only two pelvic recurrences were observed among the 17 patients who received adjuvant radiotherapy (12%), when compared to the 16 patients out the 33 who did not receive adjuvant radiotherapy (48%).

For survival without metastatic recurrence, age was the only factor significantly associated with non-recurrence metastatic survival in the univariate analysis (p=0.021, HR=1.04).

For survival without recurrence, age (greater than 55 years vs. 55 years or under; p=0.05, HR=1.91) and adjuvant radiotherapy (p=0.041, HR=0.50) were significant factors in the univariate analysis.

In the multivariate analysis of prognostic factors, age and radiation therapy were significantly associated with metastatic-free survival (age, p=0.015, HR=2.37; radiation therapy, p=0.013, HR=0.41).

Discussion

In this study, we report adjuvant management and survival data for 50 patients who received surgery for high-grade, non-metastatic uterine sarcoma between 2000 and 2014. We identified the significant factors associated with treatment outcome and different types of survival. Notable, age was consistently a factor in the various forms of survival, as well as adjuvant treatment type (radiation therapy and chemotherapy).

Uterine sarcoma is a rare and aggressive form of uterine cancer that has a very poor prognosis, primarily due to a strong metastatic potential. Local control has always been a subject of debate because USs have always been classified as endometrial tumours with a high risk of recurrence.

The prognostic factors significantly associated with an increase in overall survival were: age (above 55 years vs. under 55 years); adjuvant chemotherapy showed a worse overall survival, probably because these patients receiving chemotherapy presented worse prognosis. Adjuvant radiotherapy was the prognostic factor in the multivariate analysis that was significantly associated with increased survival, but without pelvic recurrence (all sites combined). Prognostic factors for increased survival without metastatic recurrence included age and adjuvant radiotherapy.

While we wanted to differentiate between the three types of pelvic recurrence (regional, vaginal, and centropelvic-not lymph node or vaginal), this was not possible due to the low number of pelvic recurrences, as well as the association between radiotherapy treatment and the different sites of recurrence not being able to be established, which is we included vaginal, centropelvic and ganglion recurrences into the classification of pelvic recurrence.

Our descriptive data on the distribution between histological type, age at diagnosis for these different types, and the low lymph node-positive rates associated with the low lymph node involvement rates are consistent with the data in the literature (Table 2).

The standard treatment for uterine sarcoma is total hysterectomy with bilateral adnexectomy [START_REF] Pautier | Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for high-grade undifferentiated sarcomas of the uterus[END_REF].

The role of pelvic with or without aortic lymphadenectomy is not clearly established because of the low prevalence of lymph node metastases in uterine sarcoma cases; recently, a cohort of patients from the American Cancer Database, in which more than 6000 patients were operated on for uterine leiomyosarcoma, were found to have a lymph node metastasis rate of 6-11%. Moreover, it has been reported that women with positive lymph nodes have a decreased disease-specific survival rate [START_REF] Seagle | Prognosis and treatment of uterine leiomyosarcoma: A National Cancer Database study[END_REF].

Adjuvant radiotherapy has been widely utilized to treat uterine sarcoma. The majority of retrospective studies show a benefit in terms of local/pelvic control when patients are compared to those who did not receive adjuvant therapy (Table 2).

In the series by Livi et al., after 3 years, local recurrence rates of 28%, 31%, 62%, and 76% were recorded for patients who received external beam radiotherapy plus intracavitary irradiation, external beam radiotherapy only, no adjuvant treatment, and adjuvant chemotherapy, respectively [START_REF] Livi | Uterine sarcoma: twentyseven years of experience[END_REF].

The only randomized phase III study to compare adjuvant radiotherapy to no adjuvant treatment after surgery for uterine sarcoma included leiomyosarcoma (44.2%), carcinosarcoma (41%), and a proportion of patients with endometrial sarcoma (15%) [START_REF] Reed | Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874)[END_REF]. Carcinosarcoma is the only anatomopathological type to show benefit from adjuvant radiotherapy in terms of pelvic control.

However, carcinosarcomas should be considered high-grade adenocarcinomas and not sarcomas. Adjuvant radiation therapy is not administered for leiomyosarcoma or endometrial stromal sarcomas.

One of the most important retrospective series published by Sampath et al., evaluated the effect of adjuvant radiotherapy in the postoperative management of non-metastatic uterine sarcoma and find an overall reduction of 53% of locoregional recurrences in irradiated patients compared to those who only received surgery [START_REF] Sampath | The role of adjuvant radiation in uterine sarcomas[END_REF]. Particularly in leiomyosarcomas, the decreased recurrence risk was 2-16% at five years in patients who were irradiated. The treatment volume was typically a volume that included the pelvic lymph node region and a classic centropelvic volume in external radiotherapy treatment for high-risk endometrial tumours [START_REF] Small | Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer[END_REF].

Most studies do not differentiate between vaginal recurrence, pelvic lymph node recurrence, and pelvic non-vaginal or lymph node recurrence.

The natural history of uterine sarcoma is characterized by a strong propensity to develop metastases, especially the pulmonary types. Adjuvant chemotherapy for uterine sarcoma was also evaluated in a phase III study. This gynaecologic oncology group study showed no benefit with adjuvant chemotherapy, either in terms of progression-free survival or local survival, in patients receiving surgery for uterine sarcoma (leiomyosarcoma and carcinosarcoma). Similarly, administration of adjuvant systemic therapy was not associated with an increase in overall survival or without metastatic recurrence in a multivariate analysis, due to the small number of patients who received adjuvant treatment [START_REF] Wolfson | A gynecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation (WAI) vs. cisplatinifosfamide and mesna (CIM) as post-surgical therapy in stage I-IV carcinosarcoma (CS) of the uterus[END_REF]. Pautier et al. evaluated the impact of chemotherapy based on cisplatin, doxorubicin and ifosfamide in addition to pelvic radiotherapy in patients operated for a non-metastatic uterine sarcoma; they found an increase in progression-free survival but at the cost of increased toxicity in the chemotherapy arm with two toxic deaths [START_REF] Pautier | A randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and cisplatin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with localized uterine sarcomas (SARCGYN study). A study of the French Sarcoma Group[END_REF].

Currently, the decision of whether or not to perform adjuvant treatment after surgery in uterine sarcomas is linked to the presence of factors of poor prognosis such as morcellation of the surgical piece, the presence of positive lymph node, lymphovascular infiltration or positive margins. In this sense, the Memorial Sloan Kettering hospital group has developed a 5-year predictive recurrence nomogram in order to select patients for adjuvant treatment in those with the greatest locoregional risk or distant metastasis [START_REF] Zivanovic | A nomogram to predict postresection 5-year overall survival for patients with uterine leiomyosarcoma[END_REF]. For uterine sarcoma limited to the uterus, chemotherapy is not indicated [START_REF] Hensley | Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: Results of a prospective study[END_REF]; it may be proposed in women with stage III and IV endometrial cancers. This is a retrospective, single-centre study that evaluated the contribution of adjuvant radiotherapy to patient survival, and is more homogeneous than most previous studies, to the extent that CS have been excluded. In addition, this is the first study to specifically address the sites of pelvic recurrence of uterine sarcoma. In our study, adjuvant radiotherapy was significantly associated with an increase in survival without local recurrence but was not associated with a benefit in terms of overall survival.

Adjuvant radiotherapy shows utility in pelvic control, but this has not been found for vaginal or lymph node control due to a lack of sufficient event; however, all lymph node and vaginal recurrences in the series have been observed in patients who have not received adjuvant radiotherapy and brachytherapy.

As with all retrospective studies, our study suffers from selection bias, in particular the selection of adjuvant treatments and surgical techniques linked to an over-representation of FIGO stage I disease. In addition, due to a limited number of patients and several missing data points, the statistical significance of the study is low. Given the prognostic role of the histological type described in the literature and confirmed in our study, and as the histological type is a significant variable in multivariate overall survival analysis, it would have been interesting to be able to stratify the different types of survival without recurrence by histological type, but the small number of events would have made the results difficult to interpret. Finally, we did not present any information regarding late toxicity and the different types of treatments.

Conclusion

Pelvic adjuvant radiotherapy decreases the rate of local vaginal recurrence. Based on our results, adjuvant radiotherapy for uterine sarcoma has benefits in terms of pelvic control. These indications will probably have to be established on the basis of personalized anatomopathological prognostic factors. However, the data from this study are insufficient to provide recommendations on the volumes to be irradiated; in particular, these data are not robust enough to suggest irradiating only the centropelvic volume without including the pelvic nodes.

Table 2 .

 2 Main studies evaluating surgery and radiotherapy of uterine sarcoma.

	Study	N	Stage	Histology	Radiotherapy Lymphadenecto	Media	Overall	Comments
									results
						my	n	survival	Local or
									locoregional
							follow-		Failure
									Disease-free
							up
									survival
	Livi et	141 I 50,3%	Leiomyosarcom	radiotherapy	Not performed	24	26,3% (2	Local
			II 9,2%	a: 51%	31%				recurrence
	al. [16]		III 22%	Carcinosarcoma	external		month	years)	31%
			IV 18,4%	: 29,8%	beam				28%
				endometrial	radiotherapy		s		62%
				stromal	28% external
				sarcoma: 15,6%	beam
				Other: 3%	radiotherapy
					+
					brachytherap
					y
					No
					radiotherapy
	Sampat	365	I 30%	Carcinosarcoma	Radiotherapy	Negative: 51,6%	120	37% (5	local-regional
			II 7,2%	: 51,4%	: 36%	Positive: 7,9%			failure-free
	h et al.	0	III 11,8%	Adenosarcoma:	No	Unknown: 40,5%	month	years)	survival
			IV 13,3%	3,6%					radiotherapy
	[9]		unknow	endometrial	radiotherapy		s		arm: 93%
				stromal					No
			n 37.4%	sarcoma: 14.9%	: 64%
				Leiomyosarcom					radiotherapy
				a: 25.3%
				Other: 4.9%					arm: 85%
	Gadduc	126 I 68,9%	leiomyosarcom	Radiotherapy	5%	50	33% (10	No difference
			II 1,6%		: 19%
	ci et al.		III 12,7%	a	No		month	years)	between
			IV 15,9%
	[10]				radiotherapy		s		radiotherapy
					: 81%				arm and no
									radiotherapy
									arm
	Gadduc	56	I 57,5%	endometrial	Radiotherapy	10%	92	NS	No differences
			II 3%	stromal	Low grade:
	ci et al.		III 24,2%	sarcoma	15%		month		between
			IV 15,1%	low grade: 26	High grade:
	[11]			high grade: 40			s		radiotherapy
					30%
									arm and no

Figure legend


Henri-Corto Stoeklé

Jean-François Deleuze

Guillaume Vogt
email: guillaume.vogt@inserm.fr

Society, law, morality and bioethics: a systemic point of view Société, droit, morale et bioéthique : un point de vue systémique

Keywords: Bioethics, Law, Morality, Society, Systemic Résumé

Society can be seen as a system that organizes interactions between individuals to ensure its survival, through legal and moral standards in particular. Law and morality enact and apply these standards, whereas bioethics studies their operationality in the precise case of the emergence of new phenomena relating to natural sciences or medicine. In other words, whereas law and morality judge new phenomena, bioethics studies them to identify the ethical issues they raise, to evaluate the associated risks and benefits and to propose solutions, which may include modifying the standards, to maximize the survival of society. This systemic approach can help us to understand why and how bioethics differs from law and morality, and more.

Background

Society can be seen as a system, a "collection of elements interacting dynamically and organized around a goal" in which the elements are individuals and the interactions are the sharing and exchanging of material and immaterial things [START_REF] Rosnay | Le macroscope: vers une vision globale [the macroscop: toward a global view[END_REF]. The overall aim is the survival of society. Various phenomena, such as new natural science or medical phenomena, may emerge. Society must then determine whether the phenomenon concerned has a positive or negative effect on its survival and decide how to react. Bioethics intervenes at this point, but in a very different way from law and morality. This systemic approach can show us how and why bioethics is different from law and morality.

Systemic approach and society

Let us begin by presenting the systemic approach. This approach is at the crossroads between structuralism, cybernetics, information theory and general systems theory [START_REF] Saussure | Cours de linguistique générale[END_REF][START_REF] Lévi-Strauss | Anthropologie structurale [Structural Anthropology[END_REF][START_REF] Lévi-Strauss | Anthropologie structurale deux [Structural anthropology two[END_REF][START_REF] Wiener | La cybernétique : information et régulation dans le vivant et la machine[END_REF][START_REF] Ashby | Requisite variety and its implications for the control of complex systems[END_REF][START_REF] Ashby | Principles of the self organizing system[END_REF][START_REF] Shannon | A Mathematical Theory of Communication[END_REF][START_REF] Bertalanffy | General system theory[END_REF][START_REF] Wiener | Cybernétique et société: l'usage humain des êtres humains [the human use of human beings[END_REF]. It is suitable for use in studies of complex entities, defined as entities resulting in the organization of a large number and diversity of interacting elements [START_REF] Morin | Introduction à la pensée complexe [introduction to complex thought[END_REF]. These entities exist at different scales and in different forms. We can thus opt for a systemic approach in formal sciences, in natural sciences and in human sciences [START_REF] Herbert | Les sciences de l'artificiel [The science of the artificial[END_REF]. Whatever the scientific discipline, this approach is holistic, teleological, graphical and operational (Figure 1) [START_REF] Durand | La systémique [the systemic[END_REF].

This approach is holistic because it studies complex entities in their entirety, through the interactions between elements, rather than considering the individual elements separately.

It is teleological because it studies these entities according to their goals rather than their origins. It is graphical because it studies these entities with the help of a graphical language. It is operational because it studies these entities with a view to acting on them to help achieve the goals of the system. This approach can thus be used to delimit a system, defined as "a collection of dynamically interacting elements organized around a goal", to represent this system graphically and to act upon it according to its aim [START_REF] Rosnay | Le macroscope: vers une vision globale [the macroscop: toward a global view[END_REF].

The systemic approach can also distinguish feedback: actions that respond to effects and act on those effects [START_REF] Wiener | La cybernétique : information et régulation dans le vivant et la machine[END_REF][START_REF] Wiener | Cybernétique et société: l'usage humain des êtres humains [the human use of human beings[END_REF]. At the scale of the system, this feedback follows the emergence of phenomena potentially affecting the goal of the system. This approach can, therefore, be used to determine the possible effects of emerging phenomena on this goal, and the possible feedback effects of the system in response to these phenomena (Figure 1). We can use this approach to study a society. A society results from the organization of large number of diverse interacting individuals [START_REF] Wiener | Cybernétique et société: l'usage humain des êtres humains [the human use of human beings[END_REF]. It is a complex entity [START_REF] Morin | Introduction à la pensée complexe [introduction to complex thought[END_REF]. The systemic approach is, thus, entirely appropriate.

Let us adopt a synthetic, graphical approach (Figure 2). A society is a collection of individuals that interact, over space and time, through the exchange and sharing of material and immaterial things [START_REF] Lugan | La systémique sociale [The social systemic[END_REF][START_REF] Parsons | The social system[END_REF][START_REF] Luhmann | Systèmes sociaux : Esquisse d'une théorie générale [Social Systems: Outline of a General Theory[END_REF]. These interactions are organized, over space and time, by society, to ensure its survival [START_REF] Lugan | La systémique sociale [The social systemic[END_REF][START_REF] Parsons | The social system[END_REF][START_REF] Luhmann | Systèmes sociaux : Esquisse d'une théorie générale [Social Systems: Outline of a General Theory[END_REF]. A society is thus a system, defined as "a collection of dynamically interacting elements organized around a goal" in which the elements are the individuals and the interactions are the exchanges and sharing of material and immaterial things; the goal is the survival of the society [START_REF] Rosnay | Le macroscope: vers une vision globale [the macroscop: toward a global view[END_REF].

Let us assume that a phenomenon relating to natural sciences or medicine then emerges (Figure 2). A phenomenon in this context is a recurrent or singular entity, with one or several characteristics that are observable, representable, qualifiable and/or quantifiable over space and/or time. A phenomenon is considered to relate to natural sciences or medicine when it presents characteristics that link it to one or other of these domains [START_REF] Stoekle | Médecine personnalisé et bioéthique: enjeux éthiques dans l'échange et le partage des données génétiques [personalized medicine and bioethics: ethical issues in the exchange and sharing of genetic data[END_REF]. Society must evaluate the effect of the phenomenon on its survival and decide how to act in return (feedback) to amplify or reduce this effect (Figure 2) [START_REF] Buckley | Sociology and modern systems theory[END_REF]. At this point, law, morality and bioethics come into play.

Law and morality versus bioethics

A society organizes interactions between individuals and different groups of individuals with a view to its survival, through legal and moral standards in particular [START_REF] Lugan | La systémique sociale [The social systemic[END_REF][START_REF] Parsons | The social system[END_REF]. A standard is a collection of rules allowing a system to organize itself optimally and to function optimally according to its goal [START_REF] Lugan | La systémique sociale [The social systemic[END_REF][START_REF] Parsons | The social system[END_REF]. A legal standard is inscribed in law (but not only), whereas a moral standard is not [START_REF] Muriel | Introduction au droit [Introduction to law[END_REF]. Infringement of a legal standard can lead to penal, judicial or civil punishment, whereas infringement of a moral standard can lead only to societal sanctions [START_REF] Muriel | Introduction au droit [Introduction to law[END_REF]. However, together, they allow a society to organize itself and to consider the effect of phenomena relating to natural sciences or medicine on its survival. Let us continue with this systemic approach.

These considerations are based mostly on the judgments of law and morality (Figure 3). Law and morality enact and apply legal and moral standards [START_REF] Stoekle | Médecine personnalisé et bioéthique: enjeux éthiques dans l'échange et le partage des données génétiques [personalized medicine and bioethics: ethical issues in the exchange and sharing of genetic data[END_REF]. If law and morality consider a phenomenon to be legal and moral, i.e. to respect legal and moral standards, then society will consider the phenomenon concerned to have a positive effect on its survival and will act to promote it. Conversely, if they consider the phenomenon to be illegal and immoral, i.e. not respecting legal and moral standards, then society will consider the phenomenon concerned to have a negative effect on its survival and will act to suppress it.

More precisely, if law and morality consider a phenomenon to be legal and moral, society will consider the phenomenon to have a positive effect on its survival and will act to amplify that effect (Figure 3). Conversely, if they consider it to be illegal and immoral, then society will consider the phenomenon to have a negative effect on its survival and will act to decrease that effect (Figure 3). Nevertheless, individuals or groups of individuals can oppose the effects of society, by reacting differently. An ethical issue is an entity or situation in which certain individuals or groups of individuals oppose the legal and moral standards in place and react differently to emerging phenomena. Bioethics intervenes at this point (Figure 4).

Bioethics studies this phenomenon, to identify the ethical issues and propose solutions, by evaluating the benefits and risks, to determine whether this phenomenon really does have a positive or negative effect on the survival of society (Figure 4) [START_REF] Stoekle | Médecine personnalisé et bioéthique: enjeux éthiques dans l'échange et le partage des données génétiques [personalized medicine and bioethics: ethical issues in the exchange and sharing of genetic data[END_REF]. The solutions proposed, based on this evaluation, aim to act on this phenomenon, and on society, to amplify positive effects and reduce negative effects, thereby having a positive or negative feedback effect on the phenomena and society itself, through the maintenance of or changes to legal and moral standards (Figure 4). Bioethics could also use a systemic approach for this purpose [START_REF] Stoekle | Médecine personnalisé et bioéthique: enjeux éthiques dans l'échange et le partage des données génétiques [personalized medicine and bioethics: ethical issues in the exchange and sharing of genetic data[END_REF].

Indeed, the phenomena considered here have the particular characteristic of being related to natural sciences of medicine, but they often arise from the organization of a large number of diverse interacting elements. Above all, they are complex entities. The systemic approach could therefore, be entirely appropriate for studies of this type of phenomenon in bioethics. By studying the phenomenon, in its entirety, through the interactions between elements relative to its goal, with the aid of graphical language, bioethics enables us to identify ethical issues more clearly, to evaluate the benefits and risks more effectively, and to propose better solutions.

Conclusion

The systemic approach can help us to understand that the function of bioethics is not to enact or to apply legal and moral standards. Instead, it is to study the operationality of these standards. In the face of the emergence of a phenomenon relating to natural sciences or medicine, bioethics seeks to identify solutions, which may, or may not imply a modification of these standards. More precisely, whereas law and morality judge new phenomena, bioethics studies them, to identify the ethical issues, to evaluate the benefits and risks and to propose solutions that may or may not imply a modification of these standards, but which are designed to maximize the survival of society. The quality of the solutions proposed is, thus, essential, and depends on the method used. We suggest, here, the systemic approach.

A wide variety of methods exists in bioethics [START_REF] Langavant | Bioéthique: méthode et compléxité[END_REF], especially in empirical bioethics [START_REF] Davies | A systematic review of empirical bioethics methodologies[END_REF]. The systemic approach is just new one. Actually, this approach has already been used in the past [START_REF] Langavant | Bioéthique: méthode et compléxité[END_REF], and more recently to study the emergence, in France, of the phenomenon of personalized medicine [START_REF] Stoekle | Médecine personnalisé et bioéthique: enjeux éthiques dans l'échange et le partage des données génétiques [personalized medicine and bioethics: ethical issues in the exchange and sharing of genetic data[END_REF], through the observation of 23andMe in particular [START_REF] Stoekle | 23andMe: a new two-sided databanking market model[END_REF], and multidisciplinary molecular tumor boards [START_REF] Stoekle | Molecular Tumor Boards: Ethical Issues in the New Era of Data Medicine[END_REF]. Personalized medicine is commonly defined as the adaptation of treatment to the various characteristics of the patient, including genetic characteristics in particular [START_REF] Hamburg | The path to personalized medicine[END_REF]. The solution proposed in this case was dynamic informed consent [START_REF] Stoekle | Toward dynamic informed consent[END_REF]. This type of consent would favor the development of this phenomenon in France, and would not necessarily require a feedback effect on this phenomenon and society through a modification of standards [START_REF] Stoekle | Médecine personnalisé et bioéthique: enjeux éthiques dans l'échange et le partage des données génétiques [personalized medicine and bioethics: ethical issues in the exchange and sharing of genetic data[END_REF].

The systemic approach merits wider use in bioethics. It should also be improved further, to make it even more appropriate in this context. The quality of the solutions proposed depends on such improvement, as might the survival of a society. However, with the dawning of the era of artificial intelligence, other methods will undoubtedly be invented. Creativity in research should not, in any case, be limited. It would also be relevant to distinguish between "macroethical" (at the scale of society) and "microethical" (at the scale of the individual) issues, because we are well aware that the use of a method, and even the method itself, may vary, if these issues can be better identified.

However, whatever the method used, such research activities can only take place in dedicated laboratories of trained researchers. In other words, bioethics requires bioethics laboratories and bioethicists and continuation of the development of this field as an academic discipline in its own right. Bioethics should not become a legal and moral object of law and morality. Furthermore, it should not become a political or ideological object of anyone and should remain free to be used anywhere, to drive ideas often at complete odds with reality, and the survival of society.

Like society, bioethics requires bioethicists who have followed a dedicated and complete university training (Bachelors, Masters and PhD) and not just an additional specialization at the end of their training or during their diverse and various professional careers. Furthermore, in addition to belonging to bioethics laboratories, bioethicists, like biostatisticians and bioinformaticians, should also be integrated into scientific and medical laboratories. Indeed, new phenomena relating to science or medicine emerge almost every day. It would not be unreasonable for society to wish to integrate bioethicists directly at the source of these phenomena rather than simply consulting them in cases of problems or to obtain approval.

Perspectives

Bioethics thus differs from law and morality, and from all forms of ideology. Just like genetics, which is an academic discipline practiced by geneticists in genetics laboratories, bioethics should become an academic discipline practiced by bioethicists in bioethics laboratories or in scientific and medical laboratories. Continuing to establish bioethics as an academic discipline in its own right, that is developed, practiced and taught as such, and creating new bioethics laboratories, training bioethicists and, perhaps refounding bioethics for the 21 st century is the principal necessity for both bioethics and society.

Figures legendFigure 1 .Figure 2 .Figure 3 .

 123 Figures legend

Figure 4 .

 4 Figure 4. Schematic diagram of the possible effects of a phenomenon relating to natural sciences or medicine on the survival of a system, such as society, and the role of bioethics in the underlying mechanism. Elements positive for the survival of society are shown in blue, whereas elements negative for the survival of society are shown in red.