Patrice Gallet
email: patrice.gallet@yahoo.fr

Arytenoid dislocation is a rare occurrence, for which the pathophysiology is still unclear.

Methods:

We report here an unusual case of spontaneous arytenoid dislocation, which casts doubts on the prevailing classical theory of hemarthrosis.

Results and conclusions:

This case and a review of the literature suggest that arytenoid dislocation could be linked to congenital or acquired arytenoid instability, thus facilitating arytenoid dislocation after even minor trauma. Once the diagnosis is established, we recommend to first attempt reduction, followed by speech therapy, though underlying diseases should be researched.

Spontaneous arytenoid dislocation and crico-arytenoid instability

Patrice Gallet (1, 2)*, Duc Trung Nguyen (1), Bruno Toussaint (1), Cécile Rumeau (1, 2) 1: Service d'ORL et de Chirurgie cervico-faciale, CHRU, Nancy, France 2 Université de Lorraine, Nancy, France

Introduction

Arytenoid dislocation is a rare occurrence [START_REF] Rubin | Arytenoid cartilage dislocation: a 20-year experience[END_REF][START_REF] Paulsen | The joint capsule of the cricoarytenoid joint: biomechanical and clinical aspects[END_REF] the mechanism of which is still unclear [START_REF] Rubin | Arytenoid cartilage dislocation: a 20-year experience[END_REF][START_REF] Paulsen | The joint capsule of the cricoarytenoid joint: biomechanical and clinical aspects[END_REF][START_REF] Lou | BMI May Be the Risk Factor for Arytenoid Dislocation Caused by Endotracheal Intubation: A Retrospective Case-Control Study[END_REF][START_REF] Nerurkar | Arytenoid subluxation after a bout of coughing: a rare case[END_REF][START_REF] Saigusa | Spontaneous dislocation of the arytenoid cartilage[END_REF][START_REF] Okazaki | Unusual cause of hoarseness: Arytenoid cartilage dislocation without a traumatic event[END_REF][7][START_REF] Friedman | High-force simulated intubation fails to dislocate cricoarytenoid joint in ex vivo human larynges[END_REF] .

We report a rare case of spontaneous crico-arytenoid dislocation (CAD), which provides new insights for both mechanisms and treatment.

Case report

While drinking normally from a glass of water, a 34-year old man heard a "crackle", immediately followed by persistent cervical pain, dysphonia, and dysphagia. He came in within 2 hours of symptom onset, with important pain (VNRS: 6/10).

The patient was in excellent general condition, without any medical history. Nasal fiberoptic endoscopy with stroboscopy highlighted the right arytenoid malposition with diminished mobility of the vocal fold (Figure 1), but contraction efforts were still visible. A CT-scan confirmed the diagnosis of arytenoid dislocation(figure 2).

The reduction of the dislocation was attempted under direct laryngoscopy under general anesthesia but failed despite several attempts (pushing the arytenoid from below and/or pulling it from above): when reduced, the arytenoid quickly dropped anteriorly in its previous position, without stability after reduction. After discussion with the patient, another attempt was performed the next day by another surgeon, with the same results. A rheumatologic check-up found no abnormalities. After three months of voice therapy, the arytenoid remained fixed in the same position. Dysphonia was corrected by compensation by the controlateral vocal fold. Dysphagia improved but the patient still described some discomfort.

Discussion

The pathophysiology of crico-arytenoid dislocation (CAD) is unclear. Recently, body mass index was pointed out as an independent risk factor for postoperative arytenoid dislocation [START_REF] Lou | BMI May Be the Risk Factor for Arytenoid Dislocation Caused by Endotracheal Intubation: A Retrospective Case-Control Study[END_REF] . In a cadaveric study, Paulsen failed to obtain any CAD on 36 unfixed larynges, despite several attempts of intubation, extubation or intentional trauma with laryngoscopes 2 . The authors thus suggested that CAD is not directly caused by the trauma but results from the progressive constitution of a hemarthrosis of the cricoarytenoid joint. This hemarthrosis might lead to progressive fibrosis of the joint and subsequent definitive fixation. But our case is not consistent with this theory: the trauma was minor and without a subsequent hematoma. CT-scan and laryngoscopy (performed early after the onset of symptoms) did not find any tumefaction of the joint. Moreover, reduction remained possible, even if it was unstable. In the literature there are many cases of CAD caused by minor trauma: atraumatic tracheal intubations, transesophageal echocardiography, gastrointestinal endoscopy, or laryngeal mask insertion. In all these cases, the forces exerted on arytenoid are described as very subtle. Nerurkar described a case of CAD after a bout of coughing [START_REF] Nerurkar | Arytenoid subluxation after a bout of coughing: a rare case[END_REF] and two other cases of spontaneous CAD are reported in the literature [START_REF] Saigusa | Spontaneous dislocation of the arytenoid cartilage[END_REF][START_REF] Okazaki | Unusual cause of hoarseness: Arytenoid cartilage dislocation without a traumatic event[END_REF] . Unfortunately, for the first one, the diagnosis was too delayed to properly analyse the etiology of CAD [START_REF] Saigusa | Spontaneous dislocation of the arytenoid cartilage[END_REF] . The second one was a 82-year old man with acute hoarseness without a traumatic event [START_REF] Okazaki | Unusual cause of hoarseness: Arytenoid cartilage dislocation without a traumatic event[END_REF] . These cases and this spontaneous dislocation actually evoke an analogy with glenohumeral instability: there could also be an individual susceptibility to cricoarytenoid joint instability. This might explain the impossibility of obtaining a prolonged reduction of the CAD in our case. Spontaneous reduction of CAD and successful recovery after voice therapy are sometimes possible 7 , and is in complete contradiction with the hemarthrosis theory, which should theoretically lead to irreversible fixation of the joint.

Recently, Friedman 8 failed to provoke CAD on six cadaveric human larynges with an apparatus simulating forcible collision with the arytenoid and applying high forces (5 000 g) on the cricoarytenoid joint. Friedman et al. proposed that neurogenic causes might explain vocal fold motion impairment that has been considered to be due to CAD. They consider that high-placed endotracheal tube cuff may create a neurapraxic injury to the adductor fibers of the recurrent laryngeal nerve [START_REF] Friedman | High-force simulated intubation fails to dislocate cricoarytenoid joint in ex vivo human larynges[END_REF] . But this hypothesis is barely compatible with spontaneous or post-endoscopic (transesophageal echocardiography, gastrointestinal endoscopy...) cases and does not explain pain in our case.

Actually, the inability to obtain CAD in Paulsen's and in Friedman's studies [START_REF] Paulsen | The joint capsule of the cricoarytenoid joint: biomechanical and clinical aspects[END_REF][START_REF] Friedman | High-force simulated intubation fails to dislocate cricoarytenoid joint in ex vivo human larynges[END_REF] , despite significant efforts in this direction (resulting in fractures and joint injuries in Paulsen's study) may be due to the fact that none of the cadavers used showed any weakness that could lead to joint dislocation.

This vision of CAD has potential forensic implications. CAD may be more due to individual frailties rather than to technical errors. However, this does not detract from the need for early diagnosis and appropriate treatment.

Clinical suspicion relies on 1/traumatic context, 2/intensity of pain and of dysphagia, 3/preserved muscular motility. This last criterion may be very subtle, but is determinant when muscular contractions are seen, and may be assessed in electromyography. Diagnosis can be confirmed by stroboscopy, CT-scan and/or 3D-CT [START_REF] Rubin | Arytenoid cartilage dislocation: a 20-year experience[END_REF] . Electromyography is the reference exam when available.

Once diagnosis is established, most authors agree that the best treatment is to attempt reduction of the dislocation (classically with direct laryngoscopy), followed by voice therapy. With early treatment, better results can usually be expected [START_REF] Rubin | Arytenoid cartilage dislocation: a 20-year experience[END_REF] . Attempting for reduction is all the more important if the physiopathology of the CAD is similar to glenohumeral dislocation. Finally, we also recommend systematically searching for an underlying disease, whether congenital (Marfan, Ehlers Danlos, MASS syndrome, etc...) or acquired (rheumatoid arthritis, infectious cricoarytenoid arthritis, etc...).

Conclusion:

This case suggests that CAD might be more due to pre-existing crico-arytenoid instability rather than to the forces exerted on the articulation. This does not preclude a careful approach when exerting actions close to the cricoarytenoid joint.

Figure 1

 1 Figure 1 Endoscopic view of the right dislocated arytenoids (*) in an abnormal position, tilted

Figure 2

 2 Figure 2 CT-scan: axial & frontal view and 3D reconstruction showing the displacement and the

Figure 2

 2 Figure 2

Conflict of interest


MD, PhD Gaël Piton
email: gpiton@chu-besancon.fr

Gaël Pr

Piton

Biomarqueurs entérocytaires et nutrition artificielle en réanimation "Enterocyte biomarkers and nutrition of the critically ill"

Keywords: citrulline, intestinal fatty acid binding protein, nutrition entérale citrulline, intestinal fatty acid binding protein, enteral nutrition

RESUME

Il est actuellement recommandé de débuter une nutrition artificielle rapidement chez les patients hospitalisés en réanimation ne pouvant s'alimenter seuls. La nutrition entérale est la voie privilégiée mais elle expose au risque d'intolérance digestive qui touche environ la moitié des patients et est associée à un mauvais pronostic.

L'évaluation de la fonctionnalité de l'intestin grêle est difficile chez les patients hospitalisés en réanimation.

La citrullinémie est un marqueur de masse entérocytaire fonctionnelle, et l'I-FABP est un marqueur de lyse entérocytaire. L'intérêt de la citrullinémie a été évalué et validé chez les patients stables, présentant un syndrome de grêle court ou une atrophie villositaire. L'I-FABP semble lui être un biomarqueur très prometteur d'ischémie mésentérique aigue. Depuis 10 ans, des études suggèrent l'intérêt diagnostique de ces deux biomarqueurs chez les patients hospitalisés en réanimation. Il semble exister une relation à double sens entre les biomarqueurs entérocytaires et la nutrition artificielle. D'une part, dans les situations de syndrome de grêle court, la citrullinémie pourrait permettre de prédire la fonctionnalité de l'intestin, la tolérance à la NE, et la capacité à sevrer la nutrition parentérale (NP). D'autre part, des travaux récents menés essentiellement chez des patients hospitalisés en réanimation suggèrent que la voie d'alimentation a un effet sur les biomarqueurs entérocytaires. Comparativement à la NP, la NE semble capable d'induire une élévation plus rapide de la citrullinémie. Ces résultats posent la question d'un effet bénéfique de la NE comparativement à la NP en termes de trophicité de la muqueuse intestinale.

1-Introduction

La nutrition artificielle fait partie intégrante de la prise en charge des patients critiques qui ne sont pas en mesure de s'alimenter seuls. Les sociétés savantes recommandent d'utiliser la nutrition entérale (NE) chaque fois que la fonction de l'intestin est présumée conservée, chez les patients dont on prévoit qu'ils ne s'alimenteront pas normalement dans les trois jours [START_REF] Lefrant | Guidelines for nutrition support in critically ill patient[END_REF][START_REF] Singer | ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit[END_REF]. En cas de dysfonction intestinale évidente, ou en cas d'intolérance à la nutrition entérale, la nutrition parentérale (NP) doit être débutée.

L'évaluation de la fonctionnalité intestinale n'est pas aisée chez le patient critique, souvent sédaté, intubé et ventilé, qui peut difficilement s'exprimer sur ses doléances digestives , alors même que la dysfonction intestinale est fréquente chez ces patients [START_REF] Blaser | Gastrointestinal function in intensive care patients: terminology, definitions and management. Recommendations of the ESICM Working Group on Abdominal Problems[END_REF][START_REF] Blaser | Gastrointestinal failure in the ICU[END_REF]. L'évaluation clinique est souvent limitée, basée sur la mise en évidence de vomissements, régurgitations, augmentation de volume de l'abdomen, iléus, diarrhée, ou hémorragie digestive, que le patient soit alimenté par voie entérale ou non. On considère qu'une intolérance à la nutrition entérale va survenir chez environ la moitié des patients pendant leur séjour en réanimation [START_REF] Mentec | Upper digestive intolerance during enteral nutrition in critically ill patients: frequency, risk factors, and complications[END_REF]. Au-delà de l'examen clinique, le recours à l'endoscopie digestive ou au scanner abdominopelvien peuvent être d'une grande aide pour rechercher une complication intestinale grave, mais sont de peu d'utilité pour évaluer la fonction intestinale en routine.

Depuis une vingtaine d'année, le développement de deux biomarqueurs entérocytaires, l'un de fonction, la citrullinémie, l'autre de destruction, l'IFABP, semblent pouvoir fournir des informations intéressantes pour le clinicien dans le cadre de l'évaluation de la fonctionnalité de l'intestin. En particulier, un certain nombre de données sont maintenant disponibles sur l'intérêt des biomarqueurs entérocytaires pour évaluer la tolérance à la nutrition entérale et la capacité à sevrer la nutrition parentérale. De plus, des données récentes suggèrent que la voie d'alimentation en ellemême influence l'évolution des biomarqueurs entérocytaires (Figure 1). L'atteinte intestinale a probablement une valeur pronostique péjorative chez le patient critique [START_REF] Blaser | Abdominal signs and symptoms in intensive care patients[END_REF][START_REF] Piton | Enterocyte damage in critically ill patients is associated with shock condition and 28-day mortality[END_REF]. Il est probable que le diagnostic précoce d'une telle atteinte, associé à des mesures thérapeutiques (améliorer la pression de perfusion abdominale, ou diminuer le débit de nutrition entérale par exemple) soit associé à un meilleur pronostic.

2-Evaluation de la fonction intestinale en réanimation

2-2 Moyens d'évaluation de la fonction intestinale en routine

Les moyens d'évaluation de la fonction et de l'intégrité de l'intestin sont actuellement limités chez le patient critique.

-Clinique : Recherche de symptômes digestifs (douleur abdominale, nausée), vomissements/régurgitation, augmentation de volume de l'abdomen, élévation persistante de la pression intra-abdominale ≥ 12 mmHg, diarrhée, iléus, hémorragie digestive.

-Endoscopie : la place de l'endoscopie digestive est évidente pour la prise en charge de l'hémorragie digestive extériorisée ou suspectée. La rectosigmoïdoscopie pourrait avoir sa place chez les patients présentant une suspicion de colite ischémique, mais étant difficilement transportables au scanner.

-Scanner abdomino pelvien : c'est l'examen clé pour rechercher les complications intraabdominales graves, qu'elles soient ischémiques, hémorragiques, infectieuses ou inflammatoires. Cependant cet examen n'est pas dénué de risques (transport d'un patient potentiellement instable, réaction d'hypersensibilité au produit de contraste, aggravation de la fonction rénale après injection). Par ailleurs, il n'est pas évident qu'ils puissent prévoir la fonctionnalité de l'intestin, notamment sa capacité à tolérer et à absorber la nutrition entérale.

-Echographie intestinale : il est possible que ce soit un outil intéressant pour explorer l'intestin des patients critiques, mais son développement actuel reste anecdotique et il est opérateur dépendant.

Ainsi, l'utilisation de biomarqueurs sensibles et spécifiques de l'atteinte de l'intestin grêle pourrait être utile chez les patients pour lesquels une évaluation de la fonctionnalité intestinale est difficile.

3-Biomarqueurs entérocytaires

Nous nous attacherons principalement à décrire deux biomarqueurs complémentaires.

3-1 Citrullinémie

La citrulline est un acide aminé non intégré dans les protéines, qui est peu présent dans l'alimentation [START_REF] Curis | Almost all about citrulline in mammals[END_REF]. La citrulline est considéré comme étant un intermédiaire métabolique et comme une source d'arginine. Contrairement à l'arginine, la citrulline présente l'avantage de ne pas être sensible aux arginases, enzymes impliquées dans la dégradation de l'arginine en ornithine et en urée.

La citrulline est principalement produite par les entérocytes matures du grêle, à partir de glutamine, au niveau mitochondrial. La citrulline est ensuite libérée dans la circulation portale, elle rejoint la circulation systémique ou elle sera captée par les reins. La citrulline y sera alors transformée en arginine, elle-même libérée dans la circulation sanguine.

La citrulline est dosée dans le plasma par une méthode de chromatographie échangeuse d'ion [START_REF] Boucher | Amino acid determination in biological fluids by automated ion-exchange chromatography: performance of Hitachi L-8500A[END_REF].

La citrullinémie normale est de 40 (20-60) µmol/l [START_REF] Curis | Almost all about citrulline in mammals[END_REF]. La citrullinémie reflète un équilibre entre la production intestinale de citrulline et sa transformation rénale en arginine.

Il est maintenant bien établi que la citrullinémie est un marqueur fiable de masse entérocytaire fonctionnelle, et pourrait être comparée au « facteur V du grêle ». En effet, les travaux de Crenn et al ont établi que la citrullinémie est corrélée à la fois à la longueur d'intestin grêle, mais également à la longueur des villosités [START_REF] Crenn | Postabsorptive plasma citrulline concentration is a marker of absorptive enterocyte mass and intestinal failure in humans[END_REF][START_REF] Crenn | Plasma citrulline: A marker of enterocyte mass in villous atrophy-associated small bowel disease[END_REF]. Une citrullinémie abaissée, < 20 µmol/l, suggère une diminution de masse entérocytaire fonctionnelle, par diminution de longueur de l'intestin (résection) ou par baisse de longueur des villosités (atrophie villositaire, ou destruction des villosités).

3-2 I-FABP

L'intestinal fatty acid binding-protein (I-FABP) est une petite protéine cytosolique présente dans les entérocytes matures de l'intestin grêle [START_REF] Kanda | Intestinal fatty acid-binding protein is a useful diagnostic marker for mesenteric infarction in humans[END_REF]. Cette protéine joue un rôle de chaperon des acides gras lors de l'absorption intestinale et du transport des acides gras dans le cytosol des entérocytes. L'I-FABP est dosé au niveau plasmatique ou urinaire par méthode immunoenzymatique (ELISA). On considère habituellement que la concentration plasmatique d'I-FABP est basse, souvent < 100 pg.mL, voire indosable.

Il est maintenant établi que l'I-FABP est un biomarqueur prometteur d'ischémie mésentérique aigue, l'I-FABP pourrait être comparé à « la transaminase du grêle » [START_REF] Kanda | Intestinal fatty acid-binding protein is a useful diagnostic marker for mesenteric infarction in humans[END_REF][START_REF] Treskes | Diagnostic accuracy of novel serological biomarkers to detect acute mesenteric ischemia: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. En effet, une élévation franche de l'I-FABP chez un patient présentant un abdomen aigu est très évocatrice du diagnostic d'ischémie mésentérique aigue sans présumer du mécanisme vasculaire occlusif ou non-occlusif.

3-3 Autres biomarqueurs entérocytaire

On peut citer l'Apolipoprotéine A-IV qui est synthétisée exclusivement par les entérocytes du grêle et qui participe à la formation des chylomicrons. Le dosage de l'Apo A-IV pourrait être complémentaire du dosage de la citrullinémie dans le contexte du syndrome de grêle court, d'une part dans l'évaluation de la masse entérocytaire et de la longueur résiduelle d'intestin, et d'autre part concernant la possibilité de sevrage de la NPE [START_REF] López-Tejero | Apo AIV and Citrulline Plasma Concentrations in Short Bowel Syndrome Patients: The Influence of Short Bowel Anatomy[END_REF]. Du fait d'une expression différente de ces biomarqueurs dans le tube digestif, la citrullinémie pourrait être le biomarqueur préférentiel d'évaluation du grêle proximal (duodénum et jéjunum) et l'Apo A-IV le biomarqueur entérocytaire préférentiel pour évaluer l'iléon. Cependant les données concernant l'Apo A-IV sont encore limitées.

4-Biomarqueurs entérocytaires en réanimation

4-1 Les biomarqueurs entérocytaires sont fréquemments altérés en réanimation

Plusieurs travaux ont mis en évidence une diminution de la citrullinémie, dès l'admission en réanimation, chez environ la moitié des patients [START_REF] Piton | Enterocyte damage in critically ill patients is associated with shock condition and 28-day mortality[END_REF][START_REF] Piton | Plasma citrulline kinetics and prognostic value in critically ill patients[END_REF]. Ces résultats suggèrent que les patients critiques ont fréquemment une diminution de leur masse entérocytaire fonctionnelle. La citrullinémie semble diminuer pendant les premières 48h suivant l'admission en réanimation, puis remonter au septième jour chez les patients survivants [START_REF] Piton | Plasma citrulline kinetics and prognostic value in critically ill patients[END_REF][START_REF] Grimaldi | Markers of intestinal injury are associated with endotoxemia in successfully resuscitated patients[END_REF]. De même, une élévation de l'I-FABP, traduisant une destruction entérocytaire aigue, a été identifiée chez environ la moitié des patients à l'admission [START_REF] Piton | Enterocyte damage in critically ill patients is associated with shock condition and 28-day mortality[END_REF]. Le taux d'I-FABP se normalise très rapidement, dès 24h, chez les patients stabilisés. L'élévation de l'I-FABP semble avoir un mécanisme plus univoque, lié à un phénomène d'hypoperfusion intestinale [START_REF] Piton | Biomarkers of gut barrier failure in the ICU[END_REF]. En réanimation, ce phénomène est en général secondaire à un bas débit alors que les artères mésentériques sont perméables, phénomène dit d'ischémie mésentérique aigue non occlusive. Il a été démontré que l'IFABP est corrélé à l'état de choc et à la dose de catécholamines nécessaire pour maintenir une pression artérielle satisfaisante [START_REF] Piton | Enterocyte damage in critically ill patients is associated with shock condition and 28-day mortality[END_REF][START_REF] Piton | Catecholamine Use is Associated With Enterocyte Damage in Critically Ill Patients[END_REF].

4-3 L'altération des biomarqueurs a une valeur pronostique

Plusieurs travaux ont suggéré qu'une hypocitrullinémie en réanimation était associée à une surmortalité [START_REF] Piton | Enterocyte damage in critically ill patients is associated with shock condition and 28-day mortality[END_REF][START_REF] Piton | Plasma citrulline kinetics and prognostic value in critically ill patients[END_REF], mais ce résultat n'a pas été décrit par d'autres [START_REF] Crenn | Plasma L-citrulline concentrations and its relationship with inflammation at the onset of septic shock: a pilot study[END_REF]. La valeur pronostique d'une élévation de l'I-FABP en termes de surmortalité est maintenant clairement établie et ne fait pas débat [START_REF] Piton | Biomarkers of gut barrier failure in the ICU[END_REF].

5-Biomarqueurs entérocytaires et nutrition artificielle

Les biomarqueurs entérocytaires permettent d'évaluer globalement la masse entérocytaire fonctionnelle (citrullinémie) et la destruction d'entérocytes (I-FABP). Il est logique de s'intéresser à ces biomarqueurs dans la cadre de la nutrition artificielle, puisque ce sont les entérocytes du grêle qui assurent la fonction d'absorption de l'eau, des nutriments, des vitamines et des oligo-éléments.

C'est principalement la citrullinémie qui a été évaluée dans le contexte de la nutrition artificielle : en premier lieu pour évaluer la capacité du tube digestif à tolérer la nutrition entérale et à sevrer à la nutrition parentérale ; en second lieu, afin d'évaluer si la voie d'alimentation artificielle a un retentissement sur les biomarqueurs entérocytaires (Figure 1). 5-1 Prédiction de la tolérance à la NE ou de la capacité à sevrer la NP De nombreux travaux suggèrent qu'une hypocitrullinémie persistante est un facteur associé à une incapacité à utiliser la voie entérale pour nourrir les patients, et à la nécessité de maintenir une nutrition parentérale. Ce constat a principalement été établi au cours des syndromes de grêle court, chez l'adulte et chez l'enfant. Ainsi, dans l'étude princeps de Crenn et al publiée en 2000, il a été montré que, chez des patients ayant une période d'adaptation de deux ans après une résection intestinale, la persistance d'une citrullinémie < 20 µmol/l était associée à l'impossibilité de sevrer la nutrition parentérale (sensibilité 92%, spécifité 90%) [START_REF] Crenn | Postabsorptive plasma citrulline concentration is a marker of absorptive enterocyte mass and intestinal failure in humans[END_REF]. Chez l'adulte en situation de grêle court, ce seuil de 20 µmol/l de citrullinémie a maintenant été largement confirmé, et pourrait être évalué dès 6 mois après la résection intestinale [START_REF] Amiot | Determinants of home parenteral nutrition dependence and survival of 268 patients with non-malignant short bowel syndrome[END_REF]. Chez l'enfant en situation de syndrome de grêle court, Fitzgibbons ont retrouvé des résultats similaires, avec un seuil de citrullinémie de 15 µmol/l (sensibilité 89%, spécificité 78%) [START_REF] Fitzgibbons | Relationship between serum citrulline levels and progression to parenteral nutrition independence in children with short bowel syndrome[END_REF], alors que Rhoads a retrouvé un seuil de 19 µmol/l (sensibilité 94%, spécificité 67%) [START_REF] Rhoads | Serum citrulline levels correlate with enteral tolerance and bowel length in infants with short bowel syndrome[END_REF].

Dans le contexte des entéropathies liées au VIH, Crenn et al ont montré qu'une citrullinémie restant < 10 µmol/l deux semaines après le diagnostic était associée à une intolérance à la NE (diarrhée sévère, douleur abdominale ou inconfort) et à la nécessité de recourir à la NP [START_REF] Crenn | Plasma citrulline is a biomarker of enterocyte mass and an indicator of parenteral nutrition in HIV-infected patients[END_REF].

Il est probable qu'une hypocitrullinémie profonde dans le contexte de la réanimation soit associée à une intolérance à la NE, et à la nécessité d'un recours à la NP. Ainsi, dans une étude prospective observationnelle décrivant la cinétique de la citrullinémie chez 67 patients, le recours à la NE à 48h de l'admission en réanimation était respectivement de 50%, 36%, et 5%, chez les patients ayant une citrullinémie > 20 µmol/l, entre 10 et 20 µmol/l, et < 10 µmol/l (p = 0.01) [START_REF] Piton | Plasma citrulline kinetics and prognostic value in critically ill patients[END_REF].

Globalement, l'ensemble des travaux disponibles suggère que la citrullinémie est un biomarqueur fiable pour évaluer la capacité du tube digestif à absorber correctement la NE. Au total, 3 études sur 4 mettent en évidence que, comparativement à la NP, la NE permet une élévation plus rapide de la citrullinémie, suggérant un effet bénéfique de la NE sur la muqueuse digestive [START_REF] Stultz | Plasma citrulline concentration as a biomarker for bowel loss and adaptation in hospitalized pediatric patients requiring parenteral nutrition[END_REF][START_REF] Parent | Parenteral and enteral nutrition in surgical critical care: Plasma metabolomics demonstrates divergent effects on nitrogen, fatty-acid, ribonucleotide, and oxidative metabolism[END_REF][START_REF] Piton | Impact of the route of nutrition on gut mucosa in ventilated adults with shock: an ancillary of the NUTRIREA-2 trial[END_REF]. Ce résultat est concordant avec de nombreuses études suggérant un bénéfice de la NE comparativement à la NP, en termes de trophicité de la muqueuse intestinale et de fonction barrière intestinale.

6-Limites et perspectives

Les limites actuelles de la citrullinémie (Figure 2): le dosage n'est pas disponible dans tous les laboratoires de biochimie ; son dosage n'est pas nécessairement disponible tous les jours ; son interprétation peut être difficile chez le patient critique qui peut être dénutri et avoir une hypoglutaminémie, ce qui tend à diminuer la citrullinémie ; de même l'interprétation est rendue compliquée en cas d'insuffisance rénale aigue, par accumulation pré-rénale de citrulline, ce qui concourt à l'élévation artificielle de la citrullinémie ; chez le patient critique, le seuil d'utilisation de la citrullinémie pour suspecter une atteinte intestinale aigüe reste débatu, mais semble se situer entre Concernant les limites de l'I-FABP, son utilisation actuelle est limitée à la recherche (absence de marquage CE). Il n'existe pas d'automate de lecture de l'I-FABP, ce qui peut pénaliser le rendu du résultat chez un patient pour lequel ce résultat serait urgent ; le seuil d'élévation de l'I-FABP fait également largement débat, puisqu'il dépend d'une part de la marque du kit de dosage utilisé, du contexte clinique (abdomen aigu aux urgences, ou dosage systématique chez un patient grave sédaté), et probablement de ce que l'on veut mettre en évidence (hypoperfusion réversible du grêle, ou ischémie transmurale relevant du chirurgien) [START_REF] Piton | Impact of the route of nutrition on gut mucosa in ventilated adults with shock: an ancillary of the NUTRIREA-2 trial[END_REF].

Une fois ces limites établies, il n'en demeure pas moins que ces deux biomarqueurs sont très prometteurs dans le domaine de la réanimation et plus globalement dans le domaine de la nutrition clinique. En particulier, l'utilisation d'un dosage dynamique de la citrullinémie avant et après un bolus de glutamine (son précurseur), appelé test de génération de la citrulline, pourrait permettre d'améliorer la performance de la citrullinémie [START_REF] Peters | The citrulline generation test: proposal for a new enterocyte function test[END_REF]. Des futurs travaux doivent évaluer si la nutrition artificielle des patients critiques peut être guidée par le dosage de ces biomarqueurs, en permettant de choisir la voie d'alimentation, entérale ou parentérale, et la dose de nutrition, trophique ou normocalorique.

2- 1

 1 Intérêt de l'évaluation de la fonction intestinale L'intérêt d'évaluer la fonction intestinale chez le patient critique est double. -D'une part, cela permet d'évaluer la possibilité d'utiliser la voie entérale : cette évaluation va conditionner le choix de la voie d'administration des médicaments, orale, entérale, ou parentérale, et la biodisponibilité attendue. Par ailleurs, cette évaluation va conditionner le choix de la voie d'alimentation entérale ou parentérale. On sait que chez les patients nourris par voie entérale en réanimation, 40 à 50% vont présenter une intolérance à la NE à type de vomissement, regurgitation, élévation importante des volumes résiduels, ou diarrhée (4,5). La constatation d'une intolérance persistante à la nutrition entérale impliquera le passage à la voie parentérale. -D'autre part, c'est l'évaluation de l'intestin grêle per se: il existe maintenant de nombreuses données indiquant que l'intestin grêle est un organe sensible à l'ischémie reperfusion chez le patient critique, mais aussi à l'inflammation systémique et au sepsis. Chiu et Park ont bien décrits les effets de l'hypoperfusion intestinale sur la muqueuse intestinale (6,7). Il s'agit d'un continuum allant d'un décollement épithélial débutant au sommet des villosités, à une abrasion muqueuse complète, puis à une ischémie transmurale impliquant également la musculeuse et la séreuse. L'intensité de l'atteinte est corrélée à la durée et à la profondeur du phénomène d'ischémie. De même, l'intestin grêle semble très sensible à l'inflammation systémique et au sepsis qui peuvent générer un phénomène d'atrophie villositaire très rapidement (8,9).

4- 2

 2 Les facteurs associés aux biomarqueurs entérocytaires L'hypocitrullinémie constatée en réanimation, suggérant une diminution de masse entérocytaire, pourrait être liée à une destruction entérocytaire d'origine ischémique, ou à un phénomène d'apoptose entérocytaire (21) (Figure 2). En effet, une hypocitrullinémie profonde peut survenir même en l'absence d'élévation de l'I-FABP. De plus, il existe une relation inverse entre la citrullinémie et le taux plasmatique de CRP, l'inflammation systémique étant un facteur associé à une apoptose entérocytaire accrue.

5- 2

 2 Evaluation de l'effet de la nutrition sur les biomarqueurs entérocytaires De la même manière que la citrullinémie pourrait permettre d'évaluer la fonctionnalité de l'intestin grêle et prédire sa capacité à absorber et tolérer la nutrition entérale, il a été envisagé que la voie d'administration de la nutrition, entérale ou parentérale, puisse avoir un effet différent sur les biomarqueurs entérocytaires. Plusieurs travaux ont comparé l'effet de la voie d'alimentation artificielle sur la citrullinémie. Stultz et al ont étudiés rétrospectivement la citrullinémie chez 36 enfants âgés d'au moins 1 an nécessitant d'être alimentés par NP du fait d'une atteinte digestive (28). Dix-huit enfants ayant eu une résection intestinale, notamment pour entérocolite nécrosante, ont été comparés à 18 enfants sans résection. Une partie des enfants recevaient une NE en complément de la NP, l'autre partie recevait une NP exclusive. De façon attendue, la citrullinémie basale était plus basse dans le groupe résection que dans le groupe sans résection (8.4 µmol/L vs 10.5 µmol/L, p < 0.0005), et une citrullinémie indosable (≤ 4.2 µmol/L) était plus fréquente dans le groupe résection que dans le groupe sans résection (40% vs 8%, p < 0.0005). Parmi les patients recevant de la NE en complément de la NP, la citrullinémie augmentait rapidement dans le groupe sans résection, pour atteindre 20 µmol/l en moyenne à J21, alors qu'elle n'augmentait pas dans le groupe résection sur la même période (Comparaison des 2 groupes, p < 0.01). Parmi les patients n'ayant reçu que de la NP, la citrullinémie augmentait très lentement dans le groupe sans résection, pour atteindre 10 µmol/L à J21, alors qu'elle restait proche de 5 µmol/L dans le groupe avec résection (différence non significative). Malgré le caractère rétrospectif de cette étude, ces résultats suggèrent que la NE administrée à un tube digestif de longueur normale est capable d'induire une élévation précoce de la citrullinémie. La NE ne semble pas permettre d'élever la citrullinémie à J21 chez les patients ayant eu une résection intestinale. Enfin, chez les patients ayant une longueur d'intestin normale, la NP exclusive ne semble permettre qu'une élévation minime de la citrullinémie qui est numériquement moindre qu'avec la NE. Ces éléments suggèrent une supériorité de la NE sur la NP pour permettre la récupération d'une masse entérocytaire fonctionnelle. Van Barneveld et al ont comparé la NE et la NP chez 123 patients en post-opératoire d'une chirurgie rectale pour cancer du rectum (29). Les patients étaient randomisés pour recevoir l'une ou l'autre des alimentations artificielles dans les huit heures de la fin de la chirurgie. Les citrullinémies à J1 et J5 en post-opératoire n'étaient pas différentes entre les groupes, même si l'élévation de la citrullinémie sur cette période était de 4 µmol/L dans le groupe NE et de 2 µmol/L dans le groupe NP (Non significatif). Les patients recevaient significativement plus de glutamine dans le groupe NP, ce qui aboutissait à une glutaminémie plus élevée à J1 et J5 dans le groupe NP que dans le groupe NE. Malgré une glutaminémie plus faible à J1 et J5 dans le groupe NE, la citrullinémie n'était pas différente entre les deux groupes, ce qui suggère possiblement une meilleure capacité des entérocytes à métaboliser la glutamine dans le groupe NE. C'est également dans le groupe NE que les complications digestives étaient les plus faibles, avec moins d'iléus et de fistules post-opératoires que dans le groupe NP. Deux études ont été récemment réalisées chez des patients adultes hospitalisés en réanimation. Parent et al ont étudié l'effet de la voie d'alimentation artificielle sur la concentration plasmatique des acides aminés chez des patients hospitalisés en réanimation (30). Des dosages d'acides aminés, et notamment de citrulline, à J0, J3 et J7 ont été comparés dans trois groupes : dix patients recevant de la NE, 10 patients recevant de la NP, et 10 témoins issus de l'équipe soignante. A J0, la citrullinémie était significativement plus basse chez les patients de réanimation que chez les témoins. Pendant la semaine de suivi, la citrullinémie augmentait progressivement dans le groupe NE, alors qu'elle restait stable dans le groupe NP. Cette étude suggère à nouveau que la NE est capable d'induire une récupération plus rapide de la masse fonctionnelle entérocytaire chez des patients adultes hospitalisés en réanimation. Un travail très récent, à plus large échelle, réalisé dans le cadre d'une étude ancillaire de l'essai randomisé contrôlé multicentrique NUTRIREA-2 (31), a étudié l'effet de la voie d'alimentation sur les biomarqueurs entérocytaires (citrullinémie et I-FABP) chez 165 patients hospitalisés en réanimation (32). Tous les patients étaient intubés et recevaient des catécholamines pour un état de choc. Ils étaient randomisés pour recevoir une semaine de NE (n = 85) ou une semaine de NP (n = 80), puis à J7, l'ensemble des patients recevait une NE en l'absence de contre-indication. Dans ce travail, l'objectif principal était de comparer la citrullinémie 3 jours après le début de l'alimentation selon la voie d'alimentation artificielle. La citrullinémie basale était basse et non différente entre les deux groupes (12.2 µmol/l vs 13.3 µmol/l). Après 3 jours de nutrition artificielle, la citrullinémie était significativement plus élevée dans le groupe NE que dans le groupe NP (18.7 vs 15.3 µmol/l, p = 0.01). Le taux d'IFABP était élevé à l'admission dans les deux groupes, sans différence significative. En revanche, le taux d'IFABP restait significativement plus élevé dans le groupe NE que dans le groupe NP à J3 et J8, tout en restant d'élévation modérée. Une prévalence plus élevée d'état de choc persistant à J3 dans le groupe NE pourrait expliquer cette persistance du taux d'IFABP dans le groupe NE, même s'il est possible qu'une nutrition à 20 kcal/kg/j chez des patients choqués génère une subischémie digestive. Pour autant, l'élévation plus importante de la citrullinémie à J3 dans le groupe NE suggère que, comparativement à la NP, la NE pourrait permettre une récupération plus rapide de la masse entérocytaire fonctionnelle. Le signal observé sur l'I-FABP doit cependant faire redoubler de prudence sur le risque d'ischémie digestive lorsque l'on alimente un tube digestif alors que l'état de choc n'est pas encore contrôlé (2,31).

Figure 1 .

 1 Figure 1. Hypothèse sur l'intérêt des biomarqueurs, tant pour évaluer la fonctionnalité de l'intestin et prédire la tolérance à la nutrition, que pour suivre l'effet de la nutrition sur la trophicité du tube digestif.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Principaux déterminants et limites pouvant influencer la citrullinémie et devant être considérés avant d'interpréter la citrullinémie.


MD Thomas Lescot
email: thomas.lescot@aphp.fr

Keywords: Nutrition entérale, intermittente, anabolisme, muscle, réhabilitation Enteral nutrition, intermittent, anabolism, muscle, rehabilitation

Nutrition entérale intermittente en

Introduction

La nutrition entérale constitue la voie d'administration de la nutrition clinique recommandée en première intention chez le patient de réanimation lorsque la voie orale est impossible ou insuffisante pour couvrir les besoins énergétiques. Les contre-indications formelles à la voie entérale sont peu nombreuses (fistule digestive de haut débit, occlusion intestinale, ischémie du grêle ou hémorragie digestive active) ; en outre, elle offre l'avantage d'être moins couteuse, de préserver la fonction de barrière de la paroi intestinale [START_REF] Hadfield | Effects of enteral and parenteral nutrition on gut mucosal permeability in the critically ill[END_REF] et de prévenir la translocation bactérienne [START_REF] Mosenthal | Elemental and intravenous total parenteral nutrition diet-induced gut barrier failure is intestinal site specific and can be prevented by feeding nonfermentable fiber[END_REF].

L'administration continue de nutrition entérale constitue la forme d'administration la plus répandue. [START_REF] Hiebert | Comparison of continuous vs intermittent tube feedings in adult burn patients[END_REF][START_REF] Kocan | A comparison of continuous and intermittent enteral nutrition in NICU patients[END_REF][START_REF] Bonten | Intermittent enteral feeding: the influence on respiratory and digestive tract colonization in mechanically ventilated intensive-care-unit patients[END_REF] Elle est garantie par une pompe électrique et son objectif est fixé sur 24 heures. Elle est historiquement associée, selon des données anciennes, à une meilleure tolérance digestive (moindre fréquence de diarrhées) et une cible énergétique plus rapidement atteinte. Ce paradigme est remis en cause depuis plusieurs années au profit de schémas d'administration intermittente ou par bolus qui pourraient constituer une alternative plus physiologique. [START_REF] Marik | Feeding critically ill patients the right "whey": thinking outside of the box. A personal view[END_REF] La nutrition intermittente correspond à l'administration brève (20 à 60 minutes) et répétée (4 à 6 fois par jour selon la cible nutritionnelle fixée) d'une solution de nutrition entérale, dont les volumes varient entre 240 et 720 ml et sont répétés. [START_REF] Ichimaru | Methods of Enteral Nutrition Administration in Critically Ill Patients: Continuous, Cyclic, Intermittent, and Bolus Feeding[END_REF] Des études récentes ont permis de mettre en évidence la sécurité de ce schéma d'administration en comparaison à un apport continu. Aucune différence n'était retrouvée en termes de mortalité et de durée de séjour en réanimation. [START_REF] Serpa | Effects of continuous versus bolus infusion of enteral nutrition in critical patients[END_REF][START_REF] Macleod | Prospective randomized control trial of intermittent versus continuous gastric feeds for critically ill trauma patients[END_REF] Malgré de récentes données suggérant une diminution de l'incidence des pneumopathies d'inhalation et de la durée de ventilation mécanique chez les patients recevant la nutrition entérale de façon intermittente, [START_REF] Chen | The effect of intermittent nasogastric feeding on preventing aspiration pneumonia in ventilated critically ill patients[END_REF] un schéma d'administration continue demeure recommandé en première attention par les différentes sociétés savantes [START_REF] Singer | ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit[END_REF] ; Par ailleurs, le schéma d'administration intermittent est déconseillé chez les patients à haut risque d'inhalation ou présentant une pancréatite sévère. [START_REF] Mcclave | Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.)[END_REF] L'objectif de cette revue de la littérature, est de décrire les bénéfices et inconvénients attendus d'une administration intermittente de la nutrition clinique en réanimation.

Optimisation des apports énergétiques

En situation d'agression, l'organisme confronté à un état d'hyper-métabolisme mobilise précocement des réserves nutritionnelles nécessaires au maintien des systèmes immunitaires, de l'équilibre hémodynamique et des processus de cicatrisation. Il a été montré que l'importance de la dette énergétique acquise en réanimation était associée à des éléments de devenir défavorable (augmentation de la durée de ventilation mécanique, de la durée de séjour et de la survenue de complications). [START_REF] Villet | Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients[END_REF] L'attention du médecin de réanimation doit alors être portée à l'atteinte quotidienne de la cible calorique et protidique fixées respectivement à 25 kcal/kg/jour et 1,3 g/kg/jour. [START_REF] Mcclave | Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.)[END_REF] En pratique, ces cibles sont très rarement atteintes. Dans une étude observationnelle prospective publiée en 1999 [START_REF] Mcclave | Enteral tube feeding in the intensive care unit: factors impeding adequate delivery[END_REF], 90% de la cible n'était atteinte que chez seulement 14% des patients. Dans une étude incluant 2946 patients artificiellement ventilés, les cibles caloriques et protidiques étaient atteintes respectivement dans 59% et 60% des cas. [START_REF] Cahill | Nutrition therapy in the critical care setting: What is "best achievable" practice? An international multicenter observational study*[END_REF] Les apports effectivement reçus sont largement inférieurs aux cibles prescrites [START_REF] Mcclave | Enteral tube feeding in the intensive care unit: factors impeding adequate delivery[END_REF][START_REF] De Jonghe | A prospective survey of nutritional support practices in intensive care unit patients: what is prescribed? What is delivered?[END_REF] notamment en raison d'arrêts intempestifs de l'administration continue de nutrition entérale, d'intolérance digestive haute, de soins des voies aériennes, d'examens d'imagerie ou de procédures chirurgicales [START_REF] De Jonghe | A prospective survey of nutritional support practices in intensive care unit patients: what is prescribed? What is delivered?[END_REF][START_REF] Segaran | Optimising enteral nutrition in critically ill patients by reducing fasting times[END_REF]. Le recours à des solutions de nutrition entérale dense hypercalorique permettrait d'atténuer cette différence à l'origine de l'aggravation d'une dette énergétique : dans un essai randomisé contrôlé, l'apport énergétique journalier était significativement augmenté chez les patients recevant une solution concentrée en comparaison avec une solution entérale standard (1863 kcal vs. 1262 kcal) sans bénéfice clinique rapporté. [START_REF] Anzics Clinical | Energy-Dense versus Routine Enteral Nutrition in the Critically Ill[END_REF] Le recours à une nutrition entérale intermittente pourrait constituer une alternative décrite comme plus physiologique et efficace pour atteindre la cible énergétique prescrite. Cette stratégie permet de s'affranchir des interruptions de délivrance, fréquentes lors d'une administration continue sur 24 heures. Dans une étude randomisée réalisée chez 164 patients polytraumatisés, la cible énergétique était atteinte plus rapidement dans le groupe nutrition intermittente comparé à une nutrition continue. [START_REF] Macleod | Prospective randomized control trial of intermittent versus continuous gastric feeds for critically ill trauma patients[END_REF] Gestion du contrôle glycémique et de la réponse hormonale digestive à la nutrition Initialement présenté au début des années 2000 comme une pratique de référence, le contrôle strict de la glycémie en réanimation s'est révélé plus dangereux que bénéfique devant l'incidence croissante d'hypoglycémies profondes. [START_REF] Van Den Berghe | Intensive insulin therapy in the medical ICU[END_REF] La tendance actuelle penche en faveur d'une stabilité des glycémies mesurées et de la lutte contre les épisodes d'hypoglycémie. [START_REF] Yamada | Glycemic control, mortality, and hypoglycemia in critically ill patients: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials[END_REF] Dans ce sens, les réanimateurs justifient leur prescription de nutrition entérale continue comme un garant de plus grande stabilité glycémique en comparaison avec un schéma intermittent. Cet adage n'est pas vérifié dans une étude métabolique publiée en 2016 comparant ces deux techniques. En effet, aucune différence de variabilité glycémique ou d'utilisation d'insuline n'était retrouvée entre les deux groupes lors de l'administration de nutrition entérale à la suite d'une pose de gastrostomie percutanée. [START_REF] Evans | Continuous versus bolus tube feeds: Does the modality affect glycemic variability, tube feeding volume, caloric intake, or insulin utilization?[END_REF] De même, aucune différence de glycémie n'était rapportée dans une autre étude de méthodologie similaire et réalisée chez 40 patients cérébrolésés pris en charge en réanimation. [START_REF] Maurya | Comparison of respiratory quotient and resting energy expenditure in two regimens of enteral feeding -continuous vs. intermittent in head-injured critically ill patients[END_REF] La survenue d'hypoglycémies en réanimation est fréquente et est associée une morbimortalité augmentée. [START_REF] Investigators | Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients[END_REF] Dans deux essais contrôlés randomisés récents, la survenue d'hypoglycémies était significativement plus fréquente dans les groupes recevant une nutrition entérale comparée à une nutrition parentérale. [START_REF] Reignier | Enteral versus parenteral early nutrition in ventilated adults with shock: a randomised, controlled, multicentre, open-label, parallel-group study (NUTRIREA-2)[END_REF][START_REF] Harvey | Trial of the Route of Early Nutritional Support in Critically Ill Adults[END_REF] La nutrition entérale intermittente permet de restaurer une sécrétion pulsatile de Cholécystokinine (CCK), hormone peptidique sécrétée par la muqueuse du duodénum, qui est abolie lors d'une administration continue. Cet effet se traduit par une meilleure vidange de la vésicule biliaire permettant de majorer l'absorption des lipides et de limiter le développement de cholécystites alithiasiques, fréquente chez le patient de réanimation. [START_REF] Mashako | Effect of total parenteral nutrition, constant rate enteral nutrition, and discontinuous oral feeding on plasma cholecystokinin immunoreactivity in children[END_REF][START_REF] Barie | Acute acalculous cholecystitis[END_REF] Enfin, une administration intermittente permettrait de préserver les mécanismes musculaires d'autophagie qui sont mis en oeuvre seulement en l'absence de nutriments. Ce phénomène indispensable permet d'éliminer l'accumulation de débris cellulaires au sein du tissu musculaire. Lorsque les capacités d'autophagie sont altérées, par un apport nutritionnel continu par exemple, le muscle accumule des déchets toxiques ce qui conduit à l'exacerbation du catabolisme musculaire. [START_REF] Dos | Mechanisms of Chronic Muscle Wasting and Dysfunction after an Intensive Care Unit Stay. A Pilot Study[END_REF][START_REF] Sandri | Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome[END_REF] Cependant, cette hypothèse, devra être évaluée par la réalisation d'essais cliniques robustes dans les prochaines années. [START_REF] Mcclave | Preservation of autophagy should not direct nutritional therapy[END_REF] Majoration de la synthèse protéique musculaire Lors d'un jeûne, les réserves en glycogène s'épuisent après 24 à 48 heures. La source principale d'énergie de l'organisme provient alors de la néoglucogenèse dont les substrats majeurs sont les tissus adipeux et musculaires. En situation d'agression, les capacités d'anabolisme musculaire sont dépassées par un catabolisme exacerbé, ce qui va se traduire par une perte de masse musculaire précoce et profonde. [START_REF] Pardo | Reliability of ultrasound measurements of quadriceps muscle thickness in critically ill patients[END_REF] Cette atteinte s'intègre dans le développement d'une « faiblesse musculaire acquise en réanimation » [START_REF] Hermans | Clinical review: intensive care unit acquired weakness[END_REF] qui affecte entre 25 [START_REF] De Jonghe | Paresis acquired in the intensive care unit: a prospective multicenter study[END_REF] et 65% [START_REF] Sharshar | Presence and severity of intensive care unit-acquired paresis at time of awakening are associated with increased intensive care unit and hospital mortality[END_REF] des patients survivants à un séjour en réanimation. Cette pathologie constitue un facteur de risque indépendant d'allongement de la durée de ventilation artificielle, de la durée de séjour en réanimation et à l'hôpital ainsi que d'augmentation de la mortalité à 1 an. [START_REF] Weijs | Low skeletal muscle area is a risk factor for mortality in mechanically ventilated critically ill patients[END_REF][START_REF] Hermans | Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-acquired weakness. A cohort study and propensity-matched analysis[END_REF]. Cette perte quantitative est aussi associée à une altération qualitative des capacités anaboliques et de régénération du tissu musculaire. [START_REF] Hermans | Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-acquired weakness. A cohort study and propensity-matched analysis[END_REF][START_REF] Borges | Physical activity, muscle strength, and exercise capacity 3 months after severe sepsis and septic shock[END_REF] Une prise en charge nutritionnelle adéquate en réanimation pourrait permettre de limiter la perte musculaire et de prévenir le développement de séquelles fonctionnelles au long terme. [START_REF] Borges | Physical activity, muscle strength, and exercise capacity 3 months after severe sepsis and septic shock[END_REF][START_REF] Herridge | Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome[END_REF] Certains acides aminés ramifiés comme la leucine, présents en concentration élevée dans le lactosérum, provoquent une activation directe de la voie de signalisation anabolique musculaire mTOR. [START_REF] Yoshizawa | Differential dose response of mTOR signaling to oral administration of leucine in skeletal muscle and liver of rats[END_REF] Une administration intermittente de nutrition entérale riche en lactosérum semble constituer la combinaison idéale dans la lutte contre la sarcopénie chez le sujet agressé. [START_REF] Marik | Feeding critically ill patients the right "whey": thinking outside of the box. A personal view[END_REF] Lors d'un apport protidique entérale ou parentéral, il est observé une augmentation concomitante de la synthèse protéique musculaire. Cependant, cet effet atteint rapidement un pic (environ 2h après l'ingestion) avant de décroitre progressivement même lorsque l'apport est continu. L'épuisement des capacités de synthèse, dénommé « muscle full effect » (Figure 1), a été mis en évidence dans une étude chez l'adulte sain recevant une administration parentérale continue d'acides aminés. [START_REF] Bohé | Latency and duration of stimulation of human muscle protein synthesis during continuous infusion of amino acids[END_REF] L'augmentation de la balance protéique limitée dans le temps était aussi objectivée chez le sujet agressé. [START_REF] Liebau | Short-term amino acid infusion improves protein balance in critically ill patients[END_REF] Lors d'un apport oral en protéines, la synthèse musculaire protéique augmente entre 45 et 90 minutes après l'absorption, de manière concomitante avec les cofacteurs de la voie mTOR, avant de s'estomper même si l'apport persiste. [START_REF] Atherton | Muscle full effect after oral protein: time-dependent concordance and discordance between human muscle protein synthesis and mTORC1 signaling[END_REF] La nutrition entérale intermittente permettrait de s'affranchir de cette atténuation de l'effet anabolique dans le temps et de limiter la perte musculaire du patient agressé. Trois études expérimentales sur des porcelets objectivent ce bénéfice avec une nutrition intermittente sur la synthèse protéique musculaire [START_REF] Gazzaneo | Intermittent bolus feeding has a greater stimulatory effect on protein synthesis in skeletal muscle than continuous feeding in neonatal pigs[END_REF], sur les voies de signalisation anaboliques [START_REF] El-Kadi | Anabolic signaling and protein deposition are enhanced by intermittent compared with continuous feeding in skeletal muscle of neonates[END_REF], et le développement de masse maigre [START_REF] El-Kadi | Intermittent bolus feeding promotes greater lean growth than continuous feeding in a neonatal piglet model[END_REF]. Ces données expérimentales n'ont à ce jour pas été confirmées chez l'Homme. Dans un essai clinique, 60 patients traumatisés crâniens ont été randomisés pour recevoir une nutrition entérale continue ou intermittente. Seule l'administration continue était associée à une balance azotée positive. [START_REF] Mazaherpur | The Effect of Continuous Enteral Nutrition on Nutrition Indices, Compared to the Intermittent and Combination Enteral Nutrition in Traumatic Brain Injury Patients[END_REF] Cependant, ces résultats sont à interpréter prudemment compte tenu de la grande variabilité de la balance azotée chez le patient agressé. Les données de futurs essais cliniques permettront de mieux préciser les éventuelles indications de cette stratégie.

Amélioration de la tolérance de la nutrition entérale

Les complications digestives secondaires à la nutrition entérale sont fréquentes en réanimation et retardent souvent l'atteinte de la cible énergétique. Dans la crainte de majorer ces troubles, l'administration continue de nutrition entérale est souvent privilégiée.

Cependant, peu de données objectives permettent de justifier cette stratégie.

L'intolérance digestive haute concerne la moitié des patients [START_REF] Mentec | Upper digestive intolerance during enteral nutrition in critically ill patients: frequency, risk factors, and complications[END_REF] et peut être liée à plus de la moitié [START_REF] Heyland | Enteral nutrition in the critically ill patient: a prospective survey[END_REF] (51%) des interruptions de nutrition entérale en réanimation. Le monitorage du volume résiduel gastrique a longtemps fait partie des pratiques courantes en réanimation, mais son utilisation n'est actuellement plus recommandée en routine [START_REF] Lefrant | Nutrition artificielle en réanimationGuidelines for nutrition support in critically ill patient[END_REF] depuis la publication des résultats d'une étude randomisée de non-infériorité [START_REF] Reignier | Effect of Not Monitoring Residual Gastric Volume on Risk of Ventilator-Associated Pneumonia in Adults Receiving Mechanical Ventilation and Early Enteral Feeding[END_REF] rapportant une même fréquence de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique lorsque la surveillance du volume résiduel gastrique était ou non effectuée. Une étude expérimentale publiée en 2008 ne retrouvait aucune différence en termes de vitesse de vidange gastrique et de survenue de reflux gastro-oesophagien chez les patients recevant une nutrition entérale intermittente ou continue. [START_REF] Bowling | The effects of bolus and continuous nasogastric feeding on gastro-oesophageal reflux and gastric emptying in healthy volunteers: a randomised three-way crossover pilot study[END_REF] Cette absence de différence de complication digestive était confirmée dans un essai randomisé réalisé chez 60 patients présentant un sepsis. [START_REF] Nasiri | Comparison of Intermittent and Bolus Enteral Feeding Methods on Enteral Feeding Intolerance of Patients with Sepsis: A Triple-blind Controlled Trial in Intensive Care Units[END_REF] La diarrhée touche 14% des patients de réanimation recevant une nutrition entérale [START_REF] Montejo | Enteral nutrition-related gastrointestinal complications in critically ill patients: a multicenter study. The Nutritional and Metabolic Working Group of the Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary Units[END_REF][START_REF] Reintam | Gastrointestinal symptoms in intensive care patients[END_REF][START_REF] Thibault | Diarrhoea in the ICU: respective contribution of feeding and antibiotics[END_REF]. Une incidence de diarrhée plus élevée chez les patients recevant un schéma intermittent était retrouvée dans deux essais randomisés, sans toutefois mettre en évidence de différence significative. [START_REF] Macleod | Prospective randomized control trial of intermittent versus continuous gastric feeds for critically ill trauma patients[END_REF][START_REF] Steevens | Comparison of continuous vs intermittent nasogastric enteral feeding in trauma patients: perceptions and practice[END_REF] Dans une étude clinique réalisée chez 12 adultes sains, le volume gastrique, la vélocité du flux mésentérique et le volume du contenu du grêle en eau étaient augmentés chez patients recevant une nutrition entérale intermittente en comparaison à une nutrition continue. [START_REF] Chowdhury | Effects of Bolus and Continuous Nasogastric Feeding on Gastric Emptying, Small Bowel Water Content, Superior Mesenteric Artery Blood Flow, and Plasma Hormone Concentrations in Healthy Adults: A Randomized Crossover Study[END_REF] Faciliter la réhabilitation précoce Les essais randomisés contrôlés de ces dernières années, traitant de questions nutritionnelles en réanimation, ont confirmé qu'une seule intervention nutritionnelle n'était pas capable d'influencer un critère de jugement telle que la mortalité. [START_REF] Harvey | Trial of the Route of Early Nutritional Support in Critically Ill Adults[END_REF][START_REF] Casaer | Early versus Late Parenteral Nutrition in Critically Ill Adults[END_REF] Dans ce sens, les sociétés savantes s'accordent sur l'importance d'utiliser des critères de jugements fonctionnels (test de marche de 6 minutes, retour à l'autonomie, score de qualité de vie) pour évaluer les effets de la prise en charge nutritionnelle en réanimation. [START_REF] Arabi | The intensive care medicine research agenda in nutrition and metabolism[END_REF] En pratique, ce type d'étude est encore rare. [START_REF] Taverny | Outcomes used in randomised controlled trials of nutrition in the critically ill: a systematic review[END_REF] Le schéma de nutrition entérale intermittente pourrait permettre de libérer le patient de sa pompe électrique et de faciliter la réalisation de manoeuvre de mobilisation précoce ou d'exercice physique tout en garantissant des apports énergétiques quotidiens satisfaisants. De plus, de nombreuses études chez l'adulte sain ont mis en évidence les bénéfices d'une supplémentation protidique à la suite d'un exercice physique sur l'anabolisme musculaire. [START_REF] Campbell | International Society of Sports Nutrition position stand: protein and exercise[END_REF][START_REF] Farup | Whey protein supplementation accelerates satellite cell proliferation during recovery from eccentric exercise[END_REF][START_REF] Biolo | An abundant supply of amino acids enhances the metabolic effect of exercise on muscle protein[END_REF] Ce concept s'inscrit dans une stratégie de réhabilitation précoce du patient de réanimation dans l'objectif d'améliorer le pronostic fonctionnel et de limiter le développement de « faiblesse musculaire acquise en réanimation ».

Conclusion

  Une des explications serait le maintien d'une administration continue d'insuline lors des arrêts d'administration de nutrition entérale continue. L'utilisation d'un schéma intermittent de nutrition entérale permettrait de s'affranchir de ce danger en adoptant un schéma d'insuline de type « basal-bolus » synchronisé sur les heures de prescription. La mise en place d'un tel protocole serait à évaluer par un essai randomisé contrôlé assurant sa sécurité et son efficacité.Une étude expérimentale mettait en évidence chez 12 adultes sains qu'une administration entérale continue pourraient altérer les mécanismes de sécrétion de ghréline et d'insuline en réponse à la nutrition. Cet effet délétère serait plus limité lors d'une administration intermittente.[START_REF] Chowdhury | Effects of Bolus and Continuous Nasogastric Feeding on Gastric Emptying, Small Bowel Water Content, Superior Mesenteric Artery Blood Flow, and Plasma Hormone Concentrations in Healthy Adults: A Randomized Crossover Study[END_REF] De plus, il est aussi retrouvé une différence significative de sécrétion de GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) et GLP-1 (glucagon-like peptide-1), hormones sécrétées par les ilôts-β pancréatiques qui sont impliquées dans la réponses métabolique coordonnée à une charge glucidique. En effet, le schéma intermittent présenterait un bénéfice significatif en termes de prévention des phénomènes d'insulinorésistance comparé au schéma continu.[START_REF] Stoll | Continuous parenteral and enteral nutrition induces metabolic dysfunction in neonatal pigs[END_REF]

  La nutrition entérale intermittente constitue une technique prometteuse pour la prise en charge nutritionnelle future du patient de réanimation. Elle semble surpasser la technique continue en termes d'atteinte de la cible énergétique quotidienne et de stimulation anabolique musculaire. De plus, la faisabilité et la sécurité de cette technique semble à présent garanties par les données scientifiques objectives. Cependant, la réalisation d'essais cliniques à la méthodologie rigoureuse est indispensable avant que ce mode d'administration puisse figurer à l'arsenal thérapeutique du clinicien en réanimation. Les sociétés savantes ont d'ailleurs sélectionné cette problématique comme un des dix essais majeurs à réaliser dans les dix prochaines années.[60] Le choix du critère d'un critère de jugement fonctionnel serait idéal pour apprécier aux mieux l'impact d'une telle stratégie sur la réhabilitation post-réanimation.

Légendes des figures et tableaux

de [START_REF] Bohé | Latency and duration of stimulation of human muscle protein synthesis during continuous infusion of amino acids[END_REF], [START_REF] Atherton | Muscle full effect after oral protein: time-dependent concordance and discordance between human muscle protein synthesis and mTORC1 signaling[END_REF], [START_REF] Bear | Continuous or intermittent feeding: pros and cons[END_REF], [START_REF] Phillips | Alterations of protein turnover underlying disuse atrophy in human skeletal muscle[END_REF].

n u t r i t i o n e n t é r a l e c o n t i n u e n u t r i t i o n e n t é r a l e i n t e r mi t t e n t e

( h e u r e s )

( h e u r e s )

Mu s c l e f u l l e f f e c t


Keywords: NUTRITION, DENUTRITION, DIAGNOSTIC, DEPISTAGE, RECOMMANDATIONS NUTRITION, MALNUTRITION, DIAGNOSIS, SCREENING, GUIDELINES

la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

La dénutrition est un problème majeur en santé publique. Elle est définie par la Classification Internationale des Maladies (CIM) comme « une affection dans laquelle les besoins de l'organisme ne sont pas satisfaits en raison d'une sous-consommation ou d'une altération de l'absorption et de l'utilisation des nutriments. Cela peut être dû à un manque d'accès à la nourriture ou à une maladie. La dénutrition fait généralement référence à un déficit en apport énergétique, mais peut également concerner des carences en nutriments spécifiques et peut être aiguë ou chronique » [START_REF]Organisation Mondiale de la Santé, Maladies endocriniennes, nutritionnelles ou métaboliques, Troubles nutritionnels, dénutrition[END_REF]. Il semble donc essentiel de définir des critères utilisables en pratique clinique pour le diagnostic de la dénutrition.

Ces critères sont d'autant plus important dans le contexte hospitalier puisque, chez l'adulte, la prévalence de la dénutrition à l'hôpital est de l'ordre de 30 à 50% [START_REF] Preiser | Épidémiologie de la dénutrition chez le malade hospitalisé[END_REF]. La dénutrition augmente la morbidité et la mortalité, la durée d'hospitalisation, la prévalence des infections, ainsi que le coût et la charge en soins [START_REF] Isabel | The impact of malnutrition on morbidity, mortality, length of hospital stay and costs evaluated through a multivariate model analysis[END_REF]. L'hospitalisation en elle-même peut être considérée comme un facteur de risque de dénutrition : effectivement, en 2017, le Conseil National de l'Alimentation (CNA) dans son avis n°78 soulignait que «en dépit d'une offre quantitativement suffisante […] la plupart des patients ne couvrent pas leurs besoins, sans que ce déficit puisse être attribué à la maladie. Cette sous-consommation massive (touchant jusqu'à plus de 50% des patients) des repas proposés constitue un facteur de risque de mortalité proportionnel à la réduction de consommation» [START_REF]Alimentation en milieu hospitalier[END_REF].

Actuellement en France, ce sont les recommandations de 2006 de la Haute Autorité de Santé [START_REF]Evaluation diagnostique de la dénutrition protéino-énergétique des adultes hospitalisés[END_REF], révisés en 2007 pour la personne âgée [START_REF]Stratégie de prise en charge en cas de dénutrition protéino-énergétique chez la personne âgée[END_REF], qui servent de base au diagnostic de la dénutrition (Tableau 1). Elles permettent de distinguer trois diagnostics : l'absence de dénutrition (ND), la dénutrition modérée (DM) et la dénutrition sévère (DS) Cependant, jusqu'en 2018, il n'y avait jamais eu de consensus mondial sur les critères utilisables pour le diagnostic de la dénutrition. Face à cet important frein pour le travail sur la nutrition en pratique clinique et dans la recherche, la Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) a été convoquée en 2016 par plusieurs sociétés de nutrition clinique à portée mondiale : la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN), l'European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), la Latin American Federation for Parenteral and Enteral Nutrition (FELANPE), et la Parenteral and Enteral Nutrition Society of Asia (PENSA). Un consensus a été atteint notamment grâce à une série de réunions tenues lors de conférences et congrès internationaux de ces sociétés savantes [START_REF] Jensen | GLIM Criteria for the Diagnosis of Malnutrition: A Consensus Report from the Global Clinical Nutrition Community[END_REF]. Ce consensus publié en 2018 comprend un modèle en deux étapes : d'abord un dépistage des risques de dénutrition avec des outils de dépistages validés, puis une évaluation diagnostique et un classement de sévérité selon des critères sélectionnés, nécessitant au moins la présence simultanée d'un critère étiologique et d'un critère phénotypique (Tableau 2) [START_REF] Jensen | GLIM Criteria for the Diagnosis of Malnutrition: A Consensus Report from the Global Clinical Nutrition Community[END_REF].

MATERIEL ET METHODE

Plan de l'étude et recueil des données

Nous avons réalisé un recueil de données sur fichier Excel à partir de données précédemment recueillies par l'Unité Transversale de Nutrition (UTN) du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Montpellier entre janvier 2010 et décembre 2017. Ces données avaient été récoltées dans le cadre d'enquêtes de prévalence de la dénutrition dans différents secteurs du CHU de Montpellier. Sur des périodes de plusieurs semaines à plusieurs mois, des diététiciens de l'UTN se déplaçaient quotidiennement dans les services hospitaliers pour recueillir des données auprès des patients hospitalisés consentant. Les données, anonymes, étaient alors collectées dans des fichiers Excel conservés par l'UTN depuis. Les données de notre étude ont été collectées à partir de ces fichiers anonymes, sans retour dans les dossiers patients.

Tous les patients référencés dans les fichiers d'audit pouvaient être inclus dans l'étude si nous disposions de l'ensemble des données suivantes : âge au jour de l'audit, taille mesurée et poids mesuré le jour de l'audit. Nous avons aussi relevé, pour chaque patient inclus, les données suivantes : sexe, spécialité du service où le patient était hospitalisé, poids de forme déclaré par le patient, poids un mois et six mois avant l'audit (déclarés par le patient), score au MNA long (réalisé par un diététicien), l'existence d'une réduction de la prise alimentaire (RPA) évaluée par un diététicien (prise alimentaire inférieure de moitié des besoins selon formule de « Black et Al. » [8]), la présence d'une diminution de l'absorption intestinale (DA), d'une maladie chronique, d'une maladie aigue, d'une blessure, d'une famine ou pénurie alimentaire. Les paramètres biologiques : CRP, Albuminémie et pré-albuminémie ont été également pris en compte lorsqu'ils étaient présents.

Utilisation des données pour la réalisation d'un diagnostic nutritionnel

Le statut nutritionnel de chaque patient inclus a été estimé selon les critères HAS et GLIM. Le Tableau 3 reprend la manière dont nous avons évalué les critères diagnostics.

GLIM

Présence d'un critère étiologique

Critère jugé positif en cas d'apports inférieurs à 50% des besoins estimés, de RPA, de DA, d'infection, de brûlures, de traumatismes et blessures, de maladies chroniques d'organes, de cancers. La CRP a aussi été utilisée pour valider ce critère. Perte de poids de 5-10% dans les 6 derniers mois Perte de poids calculée avec le poids mesuré et un poids à 1 mois ou à 6 mois déclaré ou retrouvé dans le dossier de soin lors de l'audit, au besoin, c'est le poids minimum qui était utilisé.

Perte de poids de >10% dans les 6 derniers mois Perte de poids de 10-20% au-delà de 6 mois Perte de poids calculée avec le poids mesuré et un poids de forme déclaré ou retrouvé dans le dossier de soin lors de l'audit.

Perte de poids de >20% au-delà de 6 mois IMC 18,5-20 (< 70 ans) IMC calculé à partir de la taille et du poids mesurés le jour de l'audit.

IMC < 18,5 (< 70 ans) IMC 20-22 (> 70 ans) IMC < 20 (> 70ans)

Chaque patient a ensuite été classé dans l'un des trois groupes suivant : non dénutri (ND), dénutri modéré (DM) ou dénutri sévère (DS) selon les 2 méthodes d'évaluation (HAS et GLIM).

Concordance des diagnostics selon les critères de la HAS et de la GLIM

Nous avons comparé les prévalences des diagnostics similaires pour évaluer la concordance des deux modèles de recommandations. Nous avons ensuite identifié les changements individuels de diagnostic pour évaluer si, au-delà d'une répartition globale, les deux recommandations permettaient de diagnostiquer individuellement les patients de la même façon. La concordance entre les deux lectures qualitatives (recommandations HAS et critères GLIM) a été évaluée par le coefficient Kappa de Cohen. Le coefficient est présenté sur une échelle [-1;1] allant de façon continue de la discordance à la concordance totale. Des Kappas négatifs ne sont pas interprétables, puisqu'ils traduisent une différence plus forte que le simple hasard. Pour l'interprétation du Kappa, Landis et Koch [START_REF] Landis | The Measurement of Observer Agreement for Categorical Data[END_REF] proposent les classes suivantes :

Kappa

Interprétation de concordance 0 -0,2 Très faible 0,21 -0,40 Faible 0,41 -0,60 Modérée 0,60 -0,80 Fort 0,81 -1 Presque parfait L'intervalle de confiance associé est évalué par 1000 réplications bootstrap, et la méthode choisie est l'estimation de l'intervalle de type Bias Corrected and Accelerated [START_REF] Efron | Better Bootstrap Confidence Intervals[END_REF].

L'ensemble des analyses statistiques a été réalisé sur le logiciel R dans sa version 3.1, via l'application « GMRC Shiny Stats » du Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg (2017).

Le risque de première espèce alpha a été fixé à 5% pour toutes les analyses de concordance ainsi que pour les intervalles de confiance accompagnant les prévalences.

RESULTATS

Présentation de la population

Concordance des diagnostics selon les critères de la HAS et de la GLIM

Nous avons obtenu les prévalences de la dénutrition (modérée et sévère) selon les critères GLIM et HAS. Les résultats sont présentés pour la population totale, pour les moins de 70 ans et pour les patients de 70 ans et plus respectivement dans les tableaux 5, 6 et 7. Chaque tableau présente également les coefficients Kappa de Cohen et la p.valeur associée au test de nullité pour évaluer la comparaison de lecture des deux séries de critères. Le coefficient de concordance Kappa de Cohen estimé à 0,554. Le test de nullité de ce coefficient peut être réalisé et la p.valeur associée est 0.

Tableau 5 -Répartitions des diagnostics nutritionnels (ND/DM/DS) selon les recommandations de la HAS et de la GLIM dans la population étudiée (en nombre et en pourcentage).

Population totale

Suite aux comparaisons de concordance, les coefficients Kappa de Cohen sont à 0,554 pour la population générale, 0,540 pour les patients de moins de 70 ans et 0,554 pour les patients de 70 ans et plus, avec une bonne puissance statistique (p.valeur égale à 0). Tous ces coefficients sont compris dans la tranche [0,41-0,60] et ont donc une concordance modérée selon les interprétations de Landis et Koch [START_REF] Landis | The Measurement of Observer Agreement for Categorical Data[END_REF]. Elle montre une tendance à diagnostiquer de la même manière, puisque les coefficients Kappa sont plutôt proches de la marge haute de la catégorie « modérée », mais ne permet pas de parler d'une concordance suffisante pour prévoir que ces nouvelles recommandations seraient sans conséquences en pratique. Malgré des prévalences comparables, ce ne sont donc pas toujours les mêmes patients qui sont diagnostiqués. On observe ainsi des différences significatives pour :

• La population totale qui subit une majoration de la prévalence de la dénutrition sévère (de 12,02% [10,19%-13 Nous avons détaillé les points de concordance et de discordance des diagnostics nutritionnels dans les tableaux 8, 9 et 10 (respectivement pour la population totale étudiée, pour les patients de moins de 70 ans et pour les patients de 70 ans et plus). Le diagnostic servant de référence aux calculs des pourcentages et intervalles de confiance est celui obtenu grâce aux recommandations HAS. Il est intéressant de noter dans ces tableaux la forte fréquence d'apparition du « critère étiologique » imposé par la GLIM pour poser le diagnostic de la dénutrition. Il est présent chez 94% [92,30%-95,70%] des patients de moins de 70 ans et chez 96,05% [94,27%-97,84%] des patients de 70 ans et plus. Il est ainsi probable qu'en pratique ce critère n'apparaisse que rarement comme un facteur limitant du diagnostic nutritionnel.

Tableau 8 -Comparaison des diagnostics GLIM en fonction des diagnostics HAS initiaux (nombre et pourcentage par rapport aux patient du même diagnostic initial).

Population totale

GLIM HAS ND n (%) [IC 95%] DM n (%) [IC 95%] DS n (%) [IC 95%] ND n = 830
Nous remarquons aussi que l'élévation du seuil diagnostic de DS de l'IMC, de 16Kg/m² à 18,5Kg/m² pour les patients de moins de 70 ans et de 18Kg/m² à 20Kg/m² pour les patients de 70 ans et plus, augmente significativement la proportion de patients concernés, respectivement de 2,93% [1,73%-4,14%] à 8,27% [6,30%-10,24%] et de 5,92% [3,75%-8,09%] à 12,72% [9,66%-15,78%]. Ces chiffres expliquent en partie l'augmentation de la prévalence des dénutris sévères dans la population générale et chez les patients de moins de 70 ans que nous avions mis en évidence précédemment (tableaux 5 et 6).

Notons aussi que les critères liés à l'albuminémie et la pré-albuminémie sont peu fréquents chez le patient de moins de 70 ans (respectivement 2,67% [1,51%-3,82%] et 0,40% [0,00%-0,85%]). L'impact de sa non-utilisation comme critère phénotypique par la GLIM ne devrait pas avoir de conséquences notable sur les prévalences de la dénutrition. Au contraire, chez la personne âgée, nous remarquons une forte prévalence d'un MNA long < 17 (avec 19,74% [16,08%-23,39%] de ces patients concernés). Cependant, avec les critères de la HAS, lorsque deux (ou plus) de ces critères sont présents chez un même patient, l'abandon d'un seul de ces critères ne modifie pas le diagnostic nutritionnel : s'il reste au moins un autre critère, le diagnostic est maintenu. Pour évaluer l'importance individuelle de chacun des critères HAS dans la prise de décision diagnostique, nous avons évalué la fréquence à laquelle il apparaissait comme le critère unique ayant servi à poser le diagnostic de dénutrition (Tableau 13, Tableau 14). Ces données confirment notre hypothèse que chez les patients de moins de 70 ans, l'abandon de l'albuminémie et de la pré-albuminémie comme critères diagnostics ne modifierait que très peu les prévalences de dénutrition : seulement 1,20% [0,42%-1,98%] de ces patients sont diagnostiqués seulement sur le critère de l'albumine et aucun ne l'a été uniquement par la pré-albuminémie. Par contre, dans la population âgée d'au moins 70 ans, l'hypo-albuminémie est le critère source du diagnostic de DM pour 3,07% [1,49%-4,65%] et le MNA pour 8,11% [5,61%-10,62%]. Ces chiffres expliquent en partie la diminution de la prévalence des DM chez les personnes de 70 ans ou plus (Tableau 7).

DISCUSSION

Limites de l'étude

Pour commencer, il semble important de rappeler que l'évaluation des changements de diagnostic s'est fait sans pouvoir évaluer le critère de la réduction de la masse musculaire puisque cette dernière n'était pas un critère relevé lors des audits. Même s'il paraît évident que l'ajout de ce critère pourrait augmenter les proportions de patients avec un diagnostic de dénutrition, rappelons qu'en pratique quotidienne l'évaluation de la perte de masse musculaire par ostéo-densitométrie ou par bio-impédencemétrie n'est pas évidente (difficulté d'accès, coût, …). Elle l'est encore moins lorsque l'on imagine un effort de dépistage réalisé par un praticien au lit du patient ou lors d'une consultation. Notre étude, en n'utilisant pas ce critère, se concentre sur les critères diagnostics utilisables en pratique quotidienne dans un service hospitalier.

Il faut aussi noter que les données ont été recueillies de manière prospective lors d'enquêtes de prévalence internes, sous la forme d'audits. La sélection de ces patients n'a cependant pas été randomisée. Notre récolte de donnée, rétrospective elle, n'a pas toujours pu être exhaustive. Certaines données étaient manquantes sur les fichiers d'audits. Nous avons cependant fait le choix de n'exclure que les patients pour lesquels nous ne disposions pas d'au moins un âge, une taille mesurée et poids mesuré au jour de l'audit, puisque ces critères nous semblaient être la base minimale à obtenir lors d'une évaluation nutritionnelle.

Les autres critères peuvent en pratique ne pas être accessibles, par exemple par défaut de communication, ou ignorance du patient.

Les données médicales recueillies, notamment les antécédents et les motifs d'hospitalisation, étaient ceux reportés sur les fichiers d'audits. Cela limite notre étude du fait que des données ont pu être omises lors des audits. Cependant, ces données servent essentiellement à la validation du critère étiologique et, comme nous l'avons vu plus haut (tableaux 11 et 12), une très grande majorité des patients présentaient tout de même un critère étiologique. Nous pouvons supposer que cette limite n'a finalement pas trop impacté notre étude.

Contexte de l'analyse des résultats

La question de la pertinence des indicateurs est déjà amplement traitée dans la publication du consensus de la GLIM. C'était d'ailleurs tout l'intérêt de ce groupe de travail : évaluer les critères les plus pertinents pour dépister la dénutrition de manière efficace et reproductible au niveau international. Nous ne discuterons donc pas de nos résultats en termes d'efficacité ou de pertinence. L'intérêt était d'anticiper, pour la première fois dans une étude, l'impact « en pratique » des changements proposés en simulant ce changement sur un important échantillon de patient « de la vraie vie ».

Implications pratiques d'un tel changement de recommandations.

Notre étude montre que les critères de la HAS et ceux de la GLIM semblent à première vue apporter des prévalences comparables. Cependant, lorsque les chiffres sont détaillés, nous remarquons que les patients diagnostiqués ne sont pas les mêmes. Cette idée est confirmée par l'étude statistique de concordance qui donne un Kappa équivalent à une concordance « modérée ». Ainsi, certaines différences entre ces deux séries de critères semblent assez importantes pour impacter de manière isolée les prévalences de la dénutrition retrouvées dans notre population. Si la GLIM se propose d'apporter des critères plus pertinents pour le diagnostic de la dénutrition, la majoration de certaines prévalences (comme celle que nous avons retrouvée pour la dénutrition sévère) pourrait avoir un impact économique non négligeable. Malheureusement, les données de nos audits ne contenaient pas les cotations médicales associées à chaque séjour audité. Ainsi, il ne nous a pas été possible lors de cette étude d'évaluer précisément les conséquences économiques des modifications de recommandation simulées. Nous ne pouvons qu'émettre l'hypothèse que l'augmentation des prévalences de dénutrition pourrait être une source de valorisation supplémentaire de certains séjours. Cependant, si les valorisations des séjours sont une source financière utile et appréciée des centres hospitaliers, elles sont aussi un coût supplémentaire non négligeable dans le budget de l'état alloué à la santé. Avec 12,7 millions de patients hospitalisés en France en 2017 [START_REF]Agence Technique de l'Information sur l'Hospitalisation[END_REF], une augmentation de 4.65% des cotations de séjour en dénutrition sévère (Tableau 5) représente près de 600.000 patients hospitalisés dont la tarification du séjour pourrait potentiellement augmenter de plusieurs milliers d'euros.

CONCLUSIONS

Une vision globale montre des prévalences en grande partie comparables, malgré quelques écarts significatifs. Cependant, en détaillant les données, nous avons pu voir que les patients diagnostiqués n'était pas les mêmes et qu'un changement de recommandation pouvait entrainer à la fois des sur-diagnostics et des sous-diagnostics se compensant en partie, ce qui explique le peu de répercussions sur les prévalences globales. Cela s'explique par le fait que d'une part les propositions de la GLIM suppriment certains des critères diagnostics de la HAS (qui étaient parfois les critères uniques du diagnostic de dénutrition) et que d'autre part elles rehaussent les seuils du diagnostic pour des critères comme l'IMC. Ainsi, les critères de la GLIM sont voués à être plus pertinents pour le diagnostic et pour la reproductibilité de la démarche diagnostic au niveau international. Il semble donc logique d'attendre que les recommandations françaises évoluent dans ce sens. Cependant, ce gain dans la prise en charge des patients pourrait aussi être la source d'une augmentation des dépenses de santé à prendre en compte et à anticiper au niveau national.

Tableau 1 -

 1 Critères permettant d'évoquer le diagnostic de dénutrition (HAS 2003 non validé pour le codage ; b -Critères utilisables pour le codage uniquement en l'absence de syndrome inflammatoire : Protéine C réactive (CRP) < 15mg/l.

Tableau 3 -

 3 Critères évalués et présentation des données utilisées pour cette évaluation. 17 (< 70 ans) IMC calculé à partir de la taille et du poids mesurés le jour de l'audit. IMC < 16 (< 70 ans) IMC 18-21 (> 70 ans) IMC < 18 (> 70ans) Perte de poids à 1 mois 5-10% Perte de poids calculée avec le poids mesuré et un poids déclaré ou retrouvé dans le dossier de soin lors de l'audit. Perte de poids à 1 mois >10% Perte de poids à 6 mois 10-15% Perte de poids à 6 mois >15% Albuminémie 20-30 (< 70 ans) Relevé lors de l'audit à partir des bilans sanguins retrouvés dans le dossier de soin du patient. Non utilisés pour le diagnostic si associés à une CRP > 15 mg/l. Albuminémie < 20 (< 70 ans) Albuminémie 30-35 (> 70 ans) Albuminémie < 30 (> 70 ans) Pré-albuminémie 0,11-0,05 (< 70 ans) Pré-albuminémie < 0,05 (< 70 ans) MNA long < 17 (> 70 ans) Réalisé lors de l'audit par un diététicien de l'UTN.

Tableau 9 -Tableau 10 -

 910 Comparaison des diagnostics GLIM en fonction des diagnostics HAS initiaux pour les patients < 70 ans (nombre et pourcentage par rapport aux patient du même diagnostic initialComparaison des diagnostics GLIM en fonction des diagnostics HAS initiaux pour les patients > 70 ans (nombre et pourcentage par rapport aux patient du même diagnostic initial

Tableau 13 -

 13 Fréquences d'utilisation des critères diagnostics de la HAS en tant que critère unique du diagnostic chez les patients < 70 ans (en nombre et en pourcentage) d'utilisation des critères diagnostics de la HAS en tant que critère unique du diagnostic chez les patients > 70 ans (en nombre et en pourcentage).

Tableau 2 -Critères retenus pour le diagnostic de dénutrition (GLIM 2018)

	Critères phénotypiques		Critères étiologiques
	Perte de poids	IMC faible (a)	Perte de	Réduction de la prise	Inflammation
	involontaire		masse	alimentaire (RPA) ou
			musculaire	défaut d'assimilation
			(b)	(DA)
	DM 5 à 10% dans	< 20 kg/m² si	Déficit léger	< 50% des besoins	Par maladie
	les 6 derniers	< 70 ans,	à modéré.	énergétiques sur plus	aigue ou
	mois, ou 10 à	ou < 22 kg/m²		d'une semaine, ou	blessure ou
	20% au-delà de	si > 70 ans		toute réduction	liée à une
	6 mois.			depuis plus de 2	maladie
	DS > 10% dans les mois. au-delà de 6 mois, ou > 20% 6 derniers	< 18,5 kg/m² si > 70 ans. ou < 20 kg/m² si < 70 ans,	Déficit sévère.	semaines, ou toute condition gastro-intestinale chronique qui impacte de façon négative	chronique. réactive (CRP). Protéine C dosage de la Utilisation du
				l'assimilation ou
				l'absorption
				alimentaire.
	a -Il existe des critères spécifiques pour la population asiatique. b -Évaluée par Ostéo-densitométrie (DEXA)
	ou bio-impédencemétrie.

4. Tableau 4 -Répartition des patients par spécialité médicale (en nombre et en pourcentage).

  1206 patients ont été inclus, avec 60.20% d'hommes (n = 726) et 39.80% de femmes (n = 480). La population étudiée présentait un âge moyen de 63.53 ans avec un écart-type de 17.17 ans. Notons que 62.19% des patients avaient moins de 70 ans (n = 750) contre 37.81% de patients ayant un âge supérieur ou égal à 70 ans (n = 456). La répartition des patients par spécialité médicale est présentée dans le tableau

	Spécialité	Nombre Pourcentage (%)
	Néphrologie	292	24,21
	Addictologie	52	4,31
	Chirurgie digestive	49	4,06
	Endocrinologie	75	6,22
	Hématologie	55	4,56
	Médecine interne	139	11,53
	Neurochirurgie	120	9,95
	Oto-Rhino-Laryngologie (ORL)	131	10,86
	Orthopédie	43	3,57
	Plaies et cicatrisation	89	7,38
	Pneumologie	44	3,65
	Soin de Suite et de Réadaptation	61	5,06
	Urologie	56	4,64

Répartitions des diagnostics nutritionnels (ND/DM/DS) selon les recommandations de la HAS et de la GLIM dans la population étudiée (en nombre et en pourcentage).

  Le coefficient de concordance Kappa de Cohen estimé à 0,554. Le test de nullité de ce coefficient peut être réalisé et la p.valeur associée est 0.

	Source	Diagnostic	Nombre Pourcentage (%) Intervalle de confiance (95%)
		ND	830	68,82	66,21 -71,44
	HAS	DM	231	19,15	16,93 -21,38
		DS	145	12,02	10,19 -13,86
		ND	796	66,00	63,33 -68,68
	GLIM	DM	209	17,33	15,19 -19,47
		DS	201	16,67	14,56 -18,77
	Tableau 6 -< 70 ans
	Source	Diagnostic	Nombre Pourcentage (%) Intervalle de confiance (95%)
		ND	584	77,87	74,90 -80,84
	HAS	DM	93	12,40	10,04 -14,76
		DS	73	9,73	7,61 -11,85
		ND	520	69,33	66,03 -72,63
	GLIM	DM	113	15,07	12,51 -17,63
		DS	117	15,60	13,00 -18,20

Le coefficient de concordance Kappa de Cohen estimé à 0,540. Le test de nullité de ce coefficient peut être réalisé et la p.valeur associée est 0.

Tableau 7 -Répartitions des diagnostics nutritionnels (ND/DM/DS) selon les recommandations de la HAS et de la GLIM dans la population étudiée (en nombre et en pourcentage).

				> 70 ans
	Source	Diagnostic	Nombre Pourcentage (%) Intervalle de confiance (95%)
		ND	246	53,95	49,37 -58,52
	HAS	DM	138	30,26	26,05 -34,48
		DS	72	15,79	12,44 -19,14
		ND	276	60,53	56,04 -65,01
	GLIM	DM	96	21,05	17,31 -24,79
		DS	84	18,42	14,86 -21,98

Prévalence des critères diagnostics chez les patients > 70 ans (en nombre et en pourcentage). > 70 ans Source Critères Nombre Pourcentage (%) Intervalle de confiance (95%) HAS

		IMC <16	22	2,93	1,73 -4,14
		PP 1m 5-10%	66	8,80	6,77 -10,83
		PP 1m >10%	30	4,00	2,60 -5,40
		PP 6m 10-15%	37	4,93	3,38 -6,48
		PP 6m >15%	31	4,13	2,71 -5,56
		ALB 20-30	20	2,67	1,51 -3,82
		ALB <20	0	-	-
		P.ALB 0,11-0,05	3	0,40	0,00 -0,85
		P. ALB <0,05	0	-	-
		Critère étiologique	705	94,00	92,30 -95,70
		PP <6m 5-10%	76	10,13	7,97 -12,29
		PP <6m >10%	55	7,33	5,47 -9,20
	GLIM	PP >6m 10-20%	65	8,67	6,65 -10,68
		PP >6m >20%	33	4,40	2,93 -5,87
		IMC 18,5-20	65	8,67	6,65 -10,68
		IMC <18,5	62	8,27	6,30 -10,24
	Tableau 12 -IMC 18-21	61	13,38	10,25 -16,50
		IMC <18	27	5,92	3,75 -8,09
		PP 1m 5-10%	34	7,46	5,05 -9,87
		PP 1m >10%	17	3,73	1,99 -5,47
		PP 6m 10-15%	23	5,04	3,04 -7,05
		PP 6m >15%	26	5,70	3,57 -7,83
		ALB 30-35	36	7,89	5,42 -10,37
		ALB <30	17	3,73	1,99 -5,47
		MNA <17	90	19,74	16,08 -23,39
		Critère étiologique	438	96,05	94,27 -97,84
		PP <6m 5-10%	46	10,09	7,32 -12,85
		PP <6m >10%	34	7,46	5,05 -9,87
	GLIM	PP >6m 10-20%	30	6,58	4,30 -8,85
		PP >6m >20%	24	5,26	3,21 -7,31
		IMC 20-22	66	14,47	11,24 -17,70
		IMC <20	58	12,72	9,66 -15,78

Nous pouvons constater que les seuils minimaux pour l'IMC sont rehaussés, et que les critères de l'albuminémie, de la pré-albuminémie et du MNA n'ont pas été retenus. A l'heure actuelle, la HAS n'a pas encore modifié les recommandations nationales françaises pour s'adapter à ce nouveau consensus mondial.Nous souhaitons évaluer l'impact que pourrait avoir, au sein d'un hôpital français, l'abandon des critères validés par la HAS pour les critères proposés par la GLIM.

DM n = 138

Etude rétrospective simulant l'