Philippe Giraud
email: philippe.giraud@aphp.fr

Sarah Kreps

Hélène Tournat

Jean-Emmanuel Bibault

Emmanuelle Fabiano

Thomas Feutren

Antoine Dautruche

Catherine Durdux

Philippe Pr

Giraud

Radiothérapie stéréotaxique pulmonaire : quelle machine ? Stereotactic pulmonary radiotherapy: which machine?

Keywords: Radiothérapie stéréotaxique, Cancer pulmonaire, CyberKnife, Accélérateur linéaire Stereotactic radiotherapy, Lung cancer, CyberKnife, Linear accelerator

RESUME

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques représente un changement fondamental dans la pratique de la radiothérapie des cancers pulmonaires. Malgré la très grande hétérogénéité de sites, de techniques, de doses, la plupart des études retrouve un taux de contrôle local élevé, autour de 70 à 90% à 2 ans, et une toxicité réduite, de grade 3autour de 5% à 2 ans. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut être réalisée soit par un accélérateur dédié (CyberKnife ® ), soit par un accélérateur classique associé à des systèmes spécifiques. Les deux modalités d'irradiation délivrent une irradiation de très haute précision dont les bons résultats publiés à ce jour sont semblables. Certaines caractéristiques techniques propres à chaque technique pourraient orienter le choix selon le volume cible traité.

Introduction

Les nouvelles techniques de radiothérapie de haute précision, comme la radiothérapie en conditions stéréotaxiques, ouvrent la voie à une meilleure adaptation au volume tumoral, à une limitation de l'exposition des organes sains et, ainsi, à une augmentation de la dose tumorale. Les différents appareils utilisés, accélérateurs dédiés tels que le CyberKnife ® ou accélérateurs classiques adaptés aux conditions stéréotaxiques, permettent tous une réduction des volumes de traitement en facilitant l'hypofractionnement. Depuis le développement de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques cérébrale, dans les années 1970, plusieurs innovations technologiques combinées récentes, comme l'imagerie embarquée et le tracking respiratoire, ont permis d'appliquer cette technique à l'ensemble du corps, notamment aux cibles thoraciques. Les résultats sont encourageants avec des taux de contrôle local (80 à 100% à 2 ans) et de survie parfois très élevés (56 à 80% à 2 ans) dans des populations sélectionnées. Les taux de toxicité tardive restent acceptables, de grade 3 ou plus autour de 10 à 20% à 2 ans [START_REF] Timmerman | Stereotactic body radiation therapy in multiple organ sites[END_REF][START_REF] Van Der Voort | Stereotactic radiotherapy with real-time tumor tracking for non-small cell lung cancer: Clinical outcome[END_REF]. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut être réalisée soit par un accélérateur dédié (CyberKnife ® ), soit par un accélérateur classique associé à un système spécifique d'immobilisation, de contention, et de repérage dans l'espace. Pour un patient donné, le choix de l'un ou l'autre repose, au-delà de sa disponibilité, sur des critères que nous vous proposons de parcourir dans cet article. Les nouveaux appareils en cours de développement, comme les accélérateurs avec IRM embarquée ou les nouvelles évolutions du Gammaknife ® , ne seront pas abordés.

Spécificités des volumes cibles thoraciques

Le cancer bronchique est une des tumeurs les plus difficiles à irradier. A la difficulté balistique, due aux mouvements respiratoires, au nombre et à la faible tolérance des organes sains avoisinants, s'ajoute une difficulté dosimétrique due à la grande hétérogénéité des tissus traversés.

Chaque modalité de radiothérapie en conditions stéréotaxiques thoracique doit être adaptée à ces spécificités.

Mouvements respiratoires

Plusieurs équipes ont mesuré par tomodensitométrie (TDM) les mouvements des organes intrathoraciques au cours de la respiration. Les déplacements moyens du lobe inférieur du poumon sont plus importants que ceux du lobe supérieur, et cela dans les trois directions de l'espace. Pour le lobe supérieur, ils sont de l'ordre de 4 mm (maximum : 6 mm) dans la direction craniocaudale, de 3 mm (maximum : 8 mm) dans la direction latérale et de 2 mm (maximum : 3 mm) dans la direction antéropostérieure. Dans les mêmes directions, les déplacements du lobe inférieur sont respectivement de 5 mm (maximum : 8 mm), de 6 mm (maximum : 10 mm) et de 5 mm (maximum : 10 mm). Les déplacements du diaphragme sont les plus importants. Ils sont de l'ordre de 16 mm mais peuvent atteindre une amplitude de 52 mm. Les mouvements des organes au cours de la respiration sont donc importants, notamment dans les régions proches du diaphragme [START_REF] Giraud | Reduction of organ motion effects in IMRT and conformal 3D radiation delivery by using gating and tracking techniques[END_REF].

Organes à risque

Un numéro thématique de Cancer/Radiothérapie a repris en détails l'ensemble des organes à risques et les contraintes de doses pour l'irradiation thoracique [START_REF] Giraud | Radiothérapie des cancers primitifs du poumon[END_REF]. Succinctement, les principaux organes à risque pour l'irradiation pulmonaire comprennent les deux poumons, le coeur, l'oesophage, le plexus, les vertèbres, et la moelle épinière. Les niveaux de dose délivrés par radiothérapie en conditions stéréotaxiques doivent tenir compte des maladies associées et des traitements associés du patient et les objectifs de dose dans les organes à risque doivent être adaptées et interprétées avec prudence. Une attention particulière est nécessaire compte tenu des doses délivrées quand les volumes cibles sont situés près des organes à risque, notamment les organes creux comme les bronches, la trachée et l'oesophage. A noter que la toxicité observée avec la radiothérapie en conditions stéréotaxiques est plus tardive qu'avec les techniques classiques ce qui impose une surveillance longue et précautionneuse [START_REF] Giraud | Radiothérapie des cancers primitifs du poumon[END_REF][START_REF] Giraud | Radiothérapie des métastases intrapulmonaires[END_REF].

Hétérogénéités pulmonaires

Habituellement, la radiothérapie en conditions stéréotaxiques utilise un plus grand nombre de faisceaux que la radiothérapie tridimensionnelle classique. La dosimétrie doit être réalisée avec un système de planification des traitements de type B qui prend en compte les hétérogénéités de dose rencontrées dans le thorax et calcule au mieux la dose dans les zones de faible densité. Compte tenu de ces hétérogénéités et de l'élargissement de la pénombre qui en résulte, des photons de 6 à 10 MV au maximum doivent être privilégiés. Pour une meilleure distribution de dose, il est usuel de réaliser une balistique associant un grand nombre de faisceaux planaires et non coplanaires non opposés. Cette balistique est à adapter en fonction de la taille, de la localisation tumorale et aux contraintes de dose. Il est classique de prescrire sur une isodose plus faible (60-90%) entourant le volume cible prévisionnel.

La dose délivrée dans ce petit volume est de ce fait habituellement très hétérogène et dépend des capacités techniques de chaque type d'accélérateurs [START_REF] Giraud | Radiothérapie des métastases intrapulmonaires[END_REF].

Spécificités technologiques de l'accélérateur

Accélérateurs linéaires classiques

Les accélérateurs linéaires classiques dominent le domaine de la radiothérapie fractionnée classique depuis les années 1970. De par leur conception, le système possède un seul isocentre et intègre des dispositifs d'imagerie bidimensionnelle et, plus récemment, tridimensionnelle, de basse énergie (kV). Dans le contexte de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques, l'une des préoccupations majeures a toujours été la précision spatiale et la qualité d'imagerie en rapport avec l'isocentre du faisceau de traitement. Avec le développement des accélérateurs linéaires à commande numérique, ces questions de précision et d'intégration du dispositif d'imagerie de contrôle au faisceau d'irradiation ont atteint un très haut niveau de qualité. Avec un tel niveau de contrôle, la radiothérapie en conditions stéréotaxiques a été maîtrisée sur ces accélérateurs « classiques » polyvalents. L'un des développements clés actuels est la mise en oeuvre du mode sans égalisateur de filtre (flattering filterfree, FFF) offrant des débits de dose élevés de l'ordre de 10 à 20 Gy/min permettant un temps d'irradiation très courts et, par conséquence, une réduction des incertitudes de positionnement notamment pour les irradiations thoraciques [START_REF] Yoo | A quality assurance program for the on-board imagers[END_REF][START_REF] Benedict | Stereotactic body radiation therapy: the report of AAPM Task Group 101[END_REF].

CyberKnife®

Le système CyberKnife ® a, depuis sa création au milieu des années 1990, développé le concept d'irradiation non isocentrique en mode FFF (35). Cet accélérateur robotisé a été décrit de nombreuses fois dans des articles antérieurs [START_REF] Thariat | La radiothérapie stéréotaxique avec CyberKnife® : aspects pratiques et développements technologiques récents[END_REF]. Ses principaux avantages reposent sur un système d'imagerie composé d'une paire de tubes à rayons X stéréoscopiques et de détecteurs à panneaux plats associés qui permettent une détection précise et un suivi en temps réel du mouvement de la cible. Pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques pulmonaire, le suivi en temps réel est obtenu grâce à un mode appelé Synchrony ® développé en corrélant la position de marqueurs optiques placés sur le patient et la position de la cible détectée par l'imagerie par rayons X. Comparée à la tomographie conique (CBCT), l'inconvénient de l'imagerie plane bidimensionnelle est son manque d'informations volumétriques et de contraste des tissus mous. Cependant, l'imagerie planaire bidimensionnelle présente un avantage important en termes de rapidité d'acquisition. Récemment, un nouveau modèle a intégré un collimateur multilames de haute définition spécialement conçu pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques des volumes cibles de grande taille (supérieur à 3 cm). Outre la réduction du temps de traitement, le collimateur multilames réduit le volume total d'unités moniteurs requis pour obtenir la même qualité de planification avec des collimateurs à cône [START_REF] Kilby | The CyberKnife robotic radiosurgery system in 2010[END_REF][START_REF] Ozhasoglu | Synchrony-cyberknife respiratory compensation technology[END_REF].

Ces deux types d'accélérateurs, classique et robotisé, sont utilisés pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques des cancers du poumon sans que des critères particuliers de choix selon le type de cibles traitées soient recommandés. s'adaptant au cycle respiratoire propre de chaque personne, est habituellement plus facile pour le patient dont le rythme respiratoire est suivi par différents types de capteurs mécaniques, lumineux ou spirométriques. Cette approche, adaptable quel que soit le type d'accélérateur, consiste finalement à délimiter un volume cible interne fusionnant toutes les positions de la cible au cours de la respiration mais qui a cependant l'inconvénient de couvrir un grand volume de tissus pulmonaire sain pour les tumeurs très mobiles. Enfin le « tracking » consiste à suivre en temps réel les mouvements de la tumeur ou à adapter en continu les champs d'irradiation à ses mouvements en la « ciblant » directement si elle est visible sur l'imagerie de basse énergie (kV) panaire, ou en suivant un fiduciel radio-opaque implanté en son sein ou à proximité par voie transpariétale ou intravasculaire [START_REF] Giraud | Radiothérapie des métastases intrapulmonaires[END_REF][START_REF] Giraud | Respiratory gating techniques for optimization of lung cancer radiotherapy[END_REF].

Dispositifs d'asservissement respiratoire

Dosimétrie et mode de calcul des hétérogénéités

La plupart des essais et des recommandations pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques des cancers pulmonaires suggère que le volume cible anatomoclinique est égal au volume tumoral macroscopique. Mais, comme la marge pour le volume cible anatomoclinique et les marges pour le volume cible prévisionnel sont indépendantes, il est difficile d'après les travaux publiés de savoir si le haut taux de contrôle local est obtenu parce qu'il n'est pas nécessaire d'introduire une marge pour la maladie microscopique ou si celle-ci reçoit une dose suffisante du fait de la marge du volume cible prévisionnel. Les premières équipes ont utilisées des algorithmes de type A, ne tenant pas compte des modifications de parcours des électrons secondaires dans le poumon, et ont dès lors surestimé la dose à la cible et aux poumons. Les recommandations actuelles demandent l'utilisation des algorithmes modernes de type B, tenant compte correctement du parcours des électrons dans le poumon et ne surestimant pas la dose. Par ailleurs, le contrôle local semble être plus liée à la dose moyenne ou médiane au volume tumoral macroscopique que à la dose périphérique au volume cible prévisionnel, pour les raisons citées ci-dessus mais sans doute aussi au principe même de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques privilégiant le gradient de dose vers les organes à risque au prix d'une grande hétérogénéité de dose à l'intérieur du volume cible prévisionnel. Pour ces raisons, certaines équipes maximisent le gradient de dose et privilégient l'augmentation de dose dans le volume tumoral macroscopique. Ces spécificités sont en général dépendantes de chaque type d'accélérateur qui est livré avec son propre système de planification du traitement mais peut également dépendre d'un système indépendant [START_REF] Giraud | Radiothérapie des métastases intrapulmonaires[END_REF][START_REF] Anon | Prescribing, recording, and reporting of stereotactic treatments with small photon beams[END_REF].

Coût, processus

La radiothérapie a connu de grands progrès au cours des trois dernières décennies, avec une succession d'innovations techniques. Chacune de ces techniques de plus en plus complexes a conduit à des bénéfices cliniques mais souvent aussi à une augmentation des coûts, tant matériels qu'humains [START_REF] Perrier | Cost analysis of complex radiation therapy for patients with head and neck cancer[END_REF]. Aucune étude n'a comparé directement les coûts entre les différentes techniques de radiothérapie en conditions stéréotaxiques. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques robotisée offre théoriquement des avantages en termes de modularité par rapport à la radiothérapie en conditions stéréotaxiques par accélérateurs standard mais avec des durées de traitement potentiellement plus longues. Le choix, au-delà des critères techniques entre une machine « polyvalente » et une plus « dédiée », se fera donc « naturellement » en fonction de la disponibilité de la machine, du type de plateau technique existant, de son intégration dans les tâches, et bien sûr en fonction du recrutement de chaque centre.

conclusion

Il est difficile de conseiller une machine pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques de tumeurs pulmonaires sur des critères techniques objectifs. Les deux modalités d'irradiation délivrent une irradiation de très haute précision dont les résultats cliniques, très bons, publiés à ce jour sont semblables. En faisant abstraction de la disponibilité de ces accélérateurs très coûteux dans un même service, les éléments de choix pourraient être la position et la mobilité de la tumeur avec un avantage pour les lésions antérieures, très mobiles avec la respiration et d'une taille suffisante (cibles de 1,5 à 2 cm proche du diaphragme) pour le CyberKnife ® en mode Synchrony ® , et un intérêt théorique pour les lésions plus postérieures, plus petites, et chez des patients tenant plus difficilement la position allongée pour des accélérateurs classiques en mode FFF.

Pas de conflit d'intérêts

Rôle des auteurs

Conception de l'étude ou du projet, collecte des données et rédaction du manuscrit initial : PG ;: relecture critique et révision du manuscrit : PG, HT, SK, JEB, AD, EF, TF, CD. Tous les auteurs ont approuvé la version finale du manuscrit.

  La radiothérapie en conditions stéréotaxiques des volumes cibles pulmonaires nécessite, quelles que soit la taille ou la localisation du volume cible, un dispositif d'asservissement respiratoire et/ou une prise en compte des mouvements respiratoires (scanograpie quadridimensionnelle, suivi surfacique, etc.). Ces dispositifs peuvent être différents selon le type d'accélérateur. Deux grandes approches peuvent être distinguées : soit la respiration du patient est bloquée pendant l'acquisition de l'imagerie préthérapeutique (la scanographie dosimétrique) et l'irradiation, soit le patient respire librement et le déclenchement des différents appareils s'effectue automatiquement -est « synchronisé » -à un niveau respiratoire donné. Une troisième stratégie, plus récemment développée pour le CyberKnife ® , suit les mouvements de la tumeur au cours de l'irradiation. Dans la première technique, la respiration du patient est bloquée, habituellement en inspiration, soit par l'occlusion d'une valve (active breathing control, [ABC]), soit par une apnée volontaire (deep inspiration breath hold technique, [DIBH]). Historiquement, ce sont les premiers systèmes utilisés en routine. Cependant, ils nécessitent une participation importante du personnel (surveillance) et des patients (efforts respiratoires parfois difficiles), notamment lors d'une radiothérapie en conditions stéréotaxiques dont le temps d'irradiation long nécessite plusieurs phases de blocage. Il est plus adapté aux accélérateurs conventionnels équipés du mode FFF. L'autre approche consiste à suivre en temps réel le rythme ventilatoire spontané et à déclencher le scanner ou l'accélérateur linéaire à un niveau, toujours identique, du cycle respiratoire. Cette technique,

7 .

 7 Discussion et perspectives : quelle machine pour quelle tumeur ? Bien que les accélérateurs classiques et le CyberKnife ® offrent une couverture de dose suffisante pour les volumes cibles mobiles pulmonaires, leurs distributions de la dose ont des caractéristiques sensiblement différentes. La dose délivrée dans le volume tumoral macroscopique par le CyberKnife ® est habituellement plus hétérogène que celle délivrée par un accélérateur classique. Cette différence peut s'expliquer par un nombre et des directions de faisceaux beaucoup plus importants pour le CyberKnife ® que pour les accélérateurs standard (respectivement une centaine contre sept à dix en moyenne). Ce grand nombre de faisceaux confère une grande conformité mais augmente aussi l'hétérogénéité de la distribution de dose résultante. Inversement, l'homogénéité de la dose est meilleure avec les accélérateurs classiques. Cependant, la relation entre l'hétérogénéité de la dose délivrée en radiothérapie en conditions stéréotaxiques et le contrôle local d'une tumeur pulmonaire est mal connue [14]. Par ailleurs, cette hétérogénéité pourrait avoir des conséquences directes sur la tolérance du poumon sain. Les résultats d'une étude récente de Stephans et al. ont suggéré que le volume de poumon sain irradié à faible dose était corrélé avec des modifications de la fonction pulmonaire [15]. Ce volume augmente avec la taille de la cible pour les deux modalités d'irradiation et il est aussi fortement corrélé avec la forme de la tumeur. Les deux types de radiothérapie en conditions stéréotaxiques fournissent donc des distributions de doses conformes très similaires quelle que soit la taille et la forme du volume cible. Cependant, la localisation de la tumeur pourrait être un facteur très important dans la caractérisation de cette distribution de la dose. Dans plusieurs études, Ding et al. ont rapporté que la dose aux poumons sains des plans CyberKnife ® était plus « sensible » à la localisation de la tumeur que celle des plans basés sur les accélérateurs classiques [14]. Selon ces études, lorsque la tumeur est proche de la paroi thoracique antérieure, le CyberKnife ® est plus adapté en délivrant moins de dose au poumon sain que les accélérateurs classiques. En revanche, lorsque la tumeur est plus postérieure, proche de la paroi, la dose pulmonaire générée par le CyberKnife ® peut être considérablement supérieure à celle d'un accélérateur classique. En effet, les plans de traitement du CyberKnife ® utilisent beaucoup plus de faisceaux qu'un accélérateur d'autant qu'aucun faisceau ne peut être délivré par le dessous du patient. En outre, les caractéristiques d'ouverture et de profil du CyberKnife ® augmentent le nombre d'unités moniteurs nécessaire pour délivrer une dose similaire à la cible augmentant par conséquence la dose totale intégrale.


Dr Véronique Lefebvre
email: veronique.lefebvre-des-noettes@aphp.fr

Des Noettes

Points de vue éthiques du "vivre ensemble" avec les malades d'Alzheimer âgés Ethical perspectives for "living together" with elderly Alzheimer's patients

Keywords: Alzheimer, bienveillance, confiance, chez-soi, EHPAD, habitats, hospitalité, lieux, vivre ensemble Alzheimer's, benevolence, trust, home, nursing homes, habitats, hospitality, places, living together

Les malades d'Alzheimer, du fait de leurs dépendances cumulées, posent des problèmes de vivre-ensemble, dans la cité ou dans les lieux d'accueil tels qu'ils leurs sont proposés aujourd'hui. Nous proposons de questionner d'un point de vue éthique les notions de vivre ensemble, de lieux, d'habitats et de prise en soins en apportant des propositions pour que les mots hospitalités, confiance, bienveillance puissent nourrir les réflexions politiques, soignantes et citoyennes.

« Ceux qui ont très peu de jours et ceux qui sont très vieux sont dans un autre monde que le nôtre.

En se liant à nous ils nous font un présent inestimable. » Christian Bobin (Le temps qu'il fait) À la suite de ce qu'il est convenu de nommer « le scandale des EHPAD » et les révélations de maltraitances, la mission flash du ministère de la santé à l'automne 2017 [1], l'avis n° 128 du CCNE (comité consultatif national d'éthique) de juillet 2018 [2] prônant la déghettoïsation des personnes âgées, des questions éthiques restent en suspens : face au vieillissement de la population et ses presque 15 millions de personnes âgées de 65 ans ou plus -soit 20 % de la population (en 2050 ils représenteront 20 millions, soit 33%) -que faire de tous ces grands vieillards très âgés souvent polypathologiques et atteints de troubles cognitifs (aujourd'hui les malades d'Alzheimer sont estimés à 1 million de personnes diagnostiquées) ? La maladie d'Alzheimer est encore assimilée à la folie des vieux, avec ses représentations d'aliénation, d'exclusion sociale, de non-sens de ces vies qui seraient maintenues inutilement, avec ce nonsens des soins prodigués, des paroles prononcées. Comment la société, qui selon un célèbre adage se juge à la façon dont elle traite ses « vieux », doit les accompagner quand le maintien au domicile n'est plus possible du fait des dépendances, comment assurer un maintien au domicile digne de ce nom, comment redécouvrir un certain vivre ensemble ?

L'altérité et le vivre ensemble : de Robinson Crusoé aux malades d'Alzheimer

Tâchons dans un premier temps d'explorer ces deux notions que sont l'altérité et la notion le du vivre ensemble, de sortir de son entre-soi pour faire société. D'abord vivre, c'est être vivant, être en vie et être en vie c'est « actualiser les potentialités de la vie » [START_REF] Aristote | Ethique à Nicomaque[END_REF] dans le but de s'humaniser soi-même et ensuite ceux avec qui l'on partage l'espace vital. Nous ne pouvons pas ne pas dépendre d'autrui, et sans l'intersubjectivité nous ne survivons pas. Dans le roman de Daniel Defoe, Robinson Crusoé [START_REF] Defoe | [END_REF], échoué sur son île, survit dans un premier temps grâce aux rituels sociaux et religieux qu'il recrée et fait perdurer mais aussi grâce à l'altérité de Défiguré, je suis défiguré, prononça-t-il à haute voix ». « Il comprit que notre visage », commente Tournier [START_REF] Tournier | Vendredi ou les limbes du pacifique[END_REF] dans Vendredi ou les limbes du pacifique, « est cette partie de notre chair que modèle et remodèle, réchauffe et anime sans cesse la présence de nos semblables », comme nos malades qui jamais ne se reconnaissent dans le miroir, ni ne reconnaissent les visages familiers quand leur démence évolue. C'est l'arrivée de Vendredi qui ramènera Robinson à la vie et lui permettra de reconstruire une identité. Dans le roman de Defoe [START_REF] Defoe | [END_REF],

Robinson extrait Vendredi de l'animalité pour le porter au statut d'homme « civilisé », pour Tournier [START_REF] Tournier | Vendredi ou les limbes du pacifique[END_REF], c'est l'expérience de l'autre et de son altérité sauvage qui maintien Robinson dans son identité, lui permet de la reconquérir. Mais le renversement hégélien [START_REF]Maître et esclave chez Hegel[END_REF] [START_REF] Soyer | l'Autre ou l'éthique comme philosophie première[END_REF], « la connaissance est parfaitement incapable de respecter autrui dans son altérité même, c'est pourquoi il accorde une primauté de l'éthique par rapport à l'ontologie. Dire qu'il pense l'éthique comme philosophie première, c'est en fait dire que le sens profond de la vie humaine est éthique, et qu'il vient du face-à-face avec l'Autre. La relation avec autrui n'est pas à penser sur le mode de la connaissance, bien au contraire ! L'Autre vient à Moi, se révèle et s'impose. » Levinas [START_REF] Soyer | l'Autre ou l'éthique comme philosophie première[END_REF]

Comment vivre ensemble à l'hôpital gériatrique ?

L'hôpital est un monde à part avec ses codes, son rythme, ses joies, ses partages, ses souffrances. C'est un lieu où trois communautés se croisent, les malades, les familles proches, les visites, les soignants, et c'est un lieu mystérieux car les lieux de pouvoir décisionnels sont invisibles et pourtant surpuissants aujourd'hui. C'est un lieu hors de la cité, hors du temps où le vivre ensemble devient de plus en plus difficile entre détresses des soignants, incivilités récurrentes, demandes exponentielles de la part des « usagers ». C'est un lieu ambivalent à la fois redouté et adoubé car on craint d'y mourir mais on se précipite dès qu'un problème de santé se fait sentir. Mais, aujourd'hui, on connaît la catastrophe humaine d'un système « à bout de souffle » selon les mots mêmes de la ministre de la santé Agnès Buzin [START_REF] Barret | Le système de santé est à bout de souffle[END_REF]. Ce système uniquement comptable entraîne un gâchis permanent des meilleurs d'entre nous qui fuient cette discipline gériatrique et entraîne une souffrance au travail, car notre travail n'a plus de sens, nous nous sentons comme Charlie Chaplin dans les temps modernes, des robots sans conscience… Issue de la loi Bachelot, la loi HPST (Hôpital, Santé, Territoire) a fait de l'hôpital une entreprise qui se veut rentable, basant le budget sur une activité comptable la fameuse T2A (tarification à l'activité)… Mais doit-on encore le rappeler, nous soignons des patients fragiles et vulnérables, pas des chiffres, nous bâtissons des projets médicaux, pas des « business plans ».

Pour autant, la réputation de « mouroir » des hôpitaux gériatriques perdure tant qu'il semblerait que l'odeur et la vue des vieux gênent les vivants. Cachez ce vieux que je ne saurais voir, ne me montrez pas ce que nous ne voulons voir, notre finitude, et ne pouvons plus sentir.

Or, je peux témoigner puisque je suis aujourd'hui la plus ancienne (depuis 32 ans) des médecins de mon hôpital, que chacun a encore à coeur de faire et de bien faire le métier le plus beau et le plus difficile qui est celui de travailler en gériatrie. Nous aimons faire ce que nous faisons, sinon pourquoi venir le matin en vagues successives « au lit » du malade, mais nous n'aimons plus la façon dont on veut nous faire travailler car cette façon ne relève plus du soin mais d'un management comptable et deshumanisant où le temps passé avec les malades d'Alzheimer, les familles, les équipes n'est pas valorisé, n'est pas comptabilisé.

Alors comment s'étonner quand dans un contexte d'urgence, où telle ou telle personne arrive, sans dossier, sans sa tête, sans mutuelle, sans famille, dépendante et que nous déployons des prouesses pour reconstituer une histoire branlante, que l'équipe ne se sente pas éreintée, démobilisée, usée, fatiguée et donc démissionnaire quand la Direction vient de manière insistante demander des comptes sur la DMS (durée moyenne de séjour) longue (plus de 60 jours) de ces patients, dont encore une fois, personne ne souhaite les prendre en charge car sans ressources, ils n'ont plus de possibilités de rester chez eux et sont refusés des EHPAD de la région. Quand les personnels commencent à « compter » leurs heures, à s'économiser, pour ne pas s'arrêter en « burnout », alors nous avons du souci à nous faire sur la qualité des soins qui va de l'accueil à la fin du séjour des personnes hospitalisées.

Comment peut-on faire perdurer cette deshumanisation du soin ? Quand tous les feux rouges sont allumés depuis si longtemps et que la réforme des hôpitaux se fait attendre.

Comment peut-on avoir oublié qu'un homme allongé « oblige » l'homme debout ? « Et en même temps », dans ces lieux redoutés s'y déploie une ingéniosité d'être à l'autre, une activité manucure proposée ici, un massage des pieds, là, le chant des perruches sur le palier du pavillon, les chats qui ronronnent et qui connaissent bien les bons coins de l'hôpital, ou encore une chorale, un clarinettiste, des danseurs de salon viennent régulièrement apporter de la vie dans les services. « Le moi s'éveille pas la grâce du toi » disait Bachelard [START_REF] Bachelard | Préface du « je et tu » de Martin Buber[END_REF], comment expliquer à un directeur que cela n'a pas de prix mais une valeur inestimable ? Parfois le vivre ensemble ne

«

  Vendredi » son autre-soi, son esclave devenu maître. Seul survivant, complètement démuni, saisi d'une « terrible désolation de l'esprit », après avoir couru longtemps « comme un insensé », Robinson passe sa première nuit sur un arbre, le refuge le plus primitif pour échapper aux multiples dangers de son île. Le lendemain, ayant remarqué qu'il était sur une île et non sur le continent, il aperçoit l'épave de son navire et entreprend un immense et méticuleux travail de récupération. Il récupère en plus d'un chien et de deux chats, de la poudre et des fusils, une certaine somme d'argent, une Bible, des livres catholiques et de quoi écrire. Il établit le bilan, au sens financier du terme, « comme débiteur et créancier » de sa situation. Ensuite, il aménage soigneusement son habitation et son magasin dans une grotte, refuge moins archaïque et surtout moins précaire que l'arbre, organise le rangement avec la méticulosité d'un boutiquier. Le parallèle qui peut sembler audacieux entre Robinson Crusoé et nos malades d'Alzheimer, est pourtant éclairant sur bien des aspects : arrachés de leurs chez eux dans la tempête de leurs esprits brouillés par la maladie, ils ressentent comme Robinson, d'abord l'étrangeté de l'île, comme eux ressentent l'étrangeté des nouveaux lieux habitations (EHPAD, hôpital…) : espaces inconnus qu'il faut déchiffrer et défricher, qu'il faut repérer, nommer, en dressant des cartes, si on ne veut pas s'y perdre et y perdre son existence en même temps que son identité. C'est ensuite l'écroulement du temps qui chez Robinson et chez nos malades entraîne la disparition des repères qui conduit à l'indifférenciation mortifère ; il faudra vite construire une clepsydre, établir un calendrier et pour nous donner des repères spatiaux-temporaux… Sans repères temporels, c'est la possibilité de l'histoire narrative personnelle qui disparaît. C'est ensuite l'hostilité perçue de la nature et des animaux, tous menaçants, qu'il faut écarter (dresser des enceintes) ou dont il faut tenter la domestication, puis la redécouverte nécessaire mais inquiétante de l'altérité grâce à Vendredi participe de « leur » monde, comme les autres malades qui s'invitent dans « leurs » mondes. C'est aussi l'étrangeté à soi-même : quand enfin Robinson ose se regarder dans le miroir retrouvé dans l'épave, « il se reconnut à peine […].

  aime à dire que « l'Autre m'interpelle, c'est-à-dire qu'il me fait sortir de ma solitude et m'impose un sentiment de responsabilité ». Mais quel est cet Autre ? Comment se passe cette rencontre ? Comment vivre avec l'autre ? Dans quels lieux ? Ainsi, donc le vivre ensemble c'est la cohabitation avec l'autrui reconnu comme un autre moi et respecté dans sa dignité. Nous avons vu comment Robinson Crusoé survit en se protégeant d'abord dans un arbre, puis une grotte, puis une maison, puis une autre maison d'été qu'il va clôturer de hautes enceintes de bois pour se protéger de l'Autre, symbolisé par une trace de pieds sur le sable, mais aussi en s'ouvrant à l'altérité et une certaine manière de « vivre ensemble » de faire société avec Vendredi, les animaux et l'espace vital qu'il a su recréer. Visitons à présent les lieux de vie des « autres » personnes âgées, celles que la société ne veut pas voir, ne veut pas inclure, celles qui sont vulnérabilisées par la maladie d'Alzheimer ? Le chez-soi des personnes âgées « Entrez docteur, je vous ai fait un café ! » L'atmosphère est confinée et surannée, chaque pièce est encombrée de peluches, 4 chats me regardent sans bienveillance, il n'y a aucune place pour s'asseoir, la cuisine est infonctionnelle, la salle de bains et les lieux d'aisances sont condamnés, mais Ida 94 ans, qui vit ici depuis 60 ans, refuse d'aller même en consultation, elle est chez elle et veut y mourir. Ici c'est mon chez-moi, on n'y entre que si je l'ai décidé ! D'où vient cette notion de chez soi ? Dès que l'Homme vient au monde, il est en relation avec lui-même et son environnement social et naturel. Il ne suffit pas d'être nourri logé, habillé pour exister mais il faut aussi le regard bienveillant d'un autre, une mère ou un substitut de mère « suffisamment bonne » comme l'écrit Winnicott [8]. De la même manière, pour exister, nos malades d'Alzheimer ont besoin d'un toit, de nourriture, de vêture mais aussi d'un regard d'amour au sens d'agapè, de cette bienveillance qui se donne sans attendre de retour. Exister, être, signifie donc être là, dans un endroit, un lieu, mais aussi dans une communauté à un temps donné. Exister c'est être en relation avec autrui, être dans l'intersubjectivité. Avec le vieillissement, l'espace vital se réduit : la grande maison se vide de ses occupants, enfants, conjoints et les personnes âgées quittent les étages pour n'habiter qu'une pièce confinée au rez-de-chaussée. Par contre la temporalité change, uniquement rythmée de l'attente d'une visite qui ne viendra plus. Alors le temps se dilate ; les personnes âgées, voyageuses immobiles, refondent le monde et ré-enchantent leur enfance du grenier à la cave, de leurs mémoires étourdies, mais aussi, plus le temps passe, plus il se rétrécit vers la mort, plus la nécessité de retrouver ses racines s'impose : « j'ai toujours vécu là, c'est mon Raymond (décédé il y a 21 ans) qui m'a mise là, je bouge plus, je prends racine », continue Ida. L'habitation du monde est la condition même de l'être humain, et cette habitation s'inscrit dans la familiarité et la continuité. Ida est chez elle et moi je ne me sens pas chez moi dans son « chez-elle » et donc je ressens assez vite un malaise qu'elle ne partage pas, bien au contraire. En effet, ce qui est désordre pour un visiteur ne l'est pas forcément pour l'habitant. Son appartement est pour les services sociaux qui m'ont contacté « diogénisé » et il faudrait « la placer » et « faire venir les services d'hygiène de la mairie ». Cette situation que nous nommons probablement à tort syndrome de Diogène est très fréquente chez nombre de personnes âgées même en dehors de problèmes psychiatriques avérés. On peut se demander s'il s'agit d'une fragilité de plus, dont ils se protégeraient, en construisant par les accumulations d'objets, un écran de sécurité entre Soi et les autres, ou bien s'agit-il comme Diogène de Sinope d'une attitude cynique volontairement provocante ? La première hypothèse semble la plus vraisemblable, la difficulté supplémentaire avec ces personnes c'est qu'elles sont dans le déni, n'éprouvent aucune honte et reproduisent leur syllogomanie (accumulations) dans les services ou les EHPAD qui les accueillent, et quand, bardé de bonnes intentions le personnel du service d'hygiène d'une mairie vient « vider » leurs « chezeux », sans leur accord, de leurs « trésors » devenus pour eux des déchets, ces patients vont mourir d'une chute, d'une embolie, d'une décompensation cardiaque ou rénale, comme-si toutes leurs défenses s'effondraient par effraction d'autrui dans leur « Moi-peau ». Selon Anzieu [9], le « Moi-peau » assure des fonctions de contenance et de pare-excitations. Ainsi, ce « Moi-peau » a pour rôle de protéger le psychisme des attaques de l'extérieur, lesquelles se manifestent sous forme d'excitations susceptibles de déborder la capacité d'absorption du psychisme du sujet. S'il faillit dans ses fonctions, l'enveloppe se transforme en un « Moiporeux » qui laisse libre cours à la fuite des pensées, des idées, des souvenirs, à l'émergence d'une angoisse et de la perte du sentiment de la continuité du soi. Or, habiter c'est être actif, agir sur le monde pour constituer son habitation, la cerner, en définir les contours, le seuil, en moduler les ouvertures et y réaliser l'hospitalité. Sa demeure en Soi, c'est ce qui demeure de vivant, d'intemporel, cette intériorité du Moi. Leurs demeures, leurs chez eux, sont aussi au sens de Boris Cyrulnik [10] leur « base de sécurité ». Il en va de même pour le « chez-soi », l'épaisseur de cette accumulation de cette sédimentation d'une vie entière au même endroit n'est pas étrangère aux capacités de mobilité des individus. Plus la sédimentation est importante, moins les personnes seront mobiles. Il est donc moins difficile de déménager quand on est jeune, où là, au contraire, on s'installe assez facilement d'une chambre d'étudiant vers un appartement puis une maison… qu'après toute une vie car, au-delà de l'aspect purement pratique, il y a l'investissement affectif des meubles, objets, murs, lieux, des voisins. Il y a, dans le chez-soi plusieurs dimensions : celle de la personne avec son histoire de vie, son passé, sa mémoire, son psychisme, celle de l'espace, et celle des objets qui « meublent » cet espace. Ces objets qu'on accumule sont une partie de nous-mêmes ce sont nos objets d'amour intime, les analogons (image de) de notre vie passée. C'est pourquoi il est si difficile de consentir à s'installer dans un EHPAD, si vaste, bien pensé en termes d'espace vital et de fonctionnalités soit-il. Car, plus on vieillit, plus son chez-soi, sa sphère privée se rétrécit et plus son espace intime devient public. Demeurer chez-soi c'est aussi demeurer Soi, il y a dans cette notion l'idée d'un temps fixé, suspendu, qui reste, qui ne bouge plus, qui permet le retrait et ouvre sur des horizons imaginaires, rêvés, qui organise un univers à partir duquel l'habitant rayonne, va et vient, fait l'expérience du voyage ou de l'exil, mais aussi celui du retour et de l'attachement. Il semble essentiel d'accepter cette part du chez-soi inaccessible qui devrait être respectée par les auxiliaires de vie au domicile ou les soignants à l'hôpital. « On n'entre pas comme ça chez moi » m'a dit Ida, « il faut y être invité ! » Je propose de respecter ainsi ce chez-soi social, lieu du dedans et du dehors, ouvert à ceux à qui l'on ouvre la porte et non à ceux qui s'autorisent à « pénétrer » chez-soi sans y être invités. Il y a tout un travail pour s'apprivoiser mutuellement et personne n'accepte si facilement, même pour être aidé, des personnes qu'elles ne perçoivent pas toujours comme des professionnels bienveillants, mais comme des étrangers qu'elles n'ont pas choisis. Il y a donc une dimension intime du chez-soi, ce chez-soi secret que l'on garde derrière la porte et qu'on ne livre pas au premier venu, fut-il médecin ou soignant. Mais quand le maintien au domicile n'est plus possible, il faut quitter ce chez-soi protecteur, son arbre, sa grotte, sa maison, le plus souvent dans un contexte d'urgence suite à une chute ou à une maladie aiguë et c'est l'entrée à l'hôpital.

  se manifeste que par des moments d'agressivité, un délire, une « fugue » des hallucinations vécues comme effrayantes et nos malades d'Alzheimer sont admis en psychiatrie symbole bien entendu de l'exclusion sociétale ultime avec ses propres lois d'hospitalisations sans consentement (Loi du 5 juillet 2011)[13] où nos malades n'ont rien à faire car ils ne deviennent pas des insensés, des « bipolaires », des aliénés, des psychotiques avec l'âge et la maladie d'Alzheimer, mais ils traversent des moments de crises dûs souvent à l'environnement, à l'évolution des troubles cognitifs : ils ne se reconnaissent plus, ne nous reconnaissent plus et la société ne les reconnait plus comme des êtres humains à part entière et dignes qu'on prenne soin d'eux. Écoutons ce qu'en dit Christian Bobin [14], poète et écrivain ayant accompagné son père atteint d'Alzheimer : « Avant d'entrer dans la maison où il est aujourd'hui, mon père a séjourné pendant quelques semaines chez les morts, à l'hôpital psychiatrique […]. Les morts n'étaient pas les malades mais les infirmiers qui les abandonnaient pour la journée entière sans aucun soin de parole. Les morts étaient ces gens murés dans leur surdité professionnelle. Personne ne leur avait appris que soigner c'est aussi dévisager, parler, reconnaître par le regard et la parole la souveraineté intacte de ceux qui ont tout perdu ». Alors peut-être pourrons-nous trouver une base de sécurité pour nos patients Alzheimer dont le maintien au domicile n'est plus possible et une nouvelle donne pour qu'ils puissent mieux vivre ensemble dans les EHPAD ? Le vivre ensemble dans les EHPAD sens du soin, se sentent « robotisés » et proches de la maltraitance.Mais, il y a aussi des initiatives heureuses comme celle de ces six personnes âgées qui ont choisi une chanson de Zaz, Je veux, pour parler de leur quotidien. Trois d'entre elles vivent dans un EHPAD[START_REF] Bauduin | Vidéo -Six mamies racontent la vieillesse dans un clip décalé, mai[END_REF], et leurs trois amies bénéficient de soins à domicile. Ensemble, elles se sont lancées dans la création d'un clip musical pour parler de leur vie en maison. « Offrez-moi du personnel, j'en ai besoin, une sortie à Neufchâtel, ça ferait du bien », entonnent-elles dès le début du clip. Les six vedettes tournent en dérision les tracas causés par un âge avancé, dans des saynètes humoristiques et touchantes. « Je parle fort et j'entends rien, excusezmoi (...) moi je roule et je ne marche pas et je suis comme ça », poursuivent-elles dans leur reprise.Au-delà de problèmes récurrents de pénurie de personnels, il y a aussi à penser la localisation et l'architecture des EHPAD qui souvent sont loin des centres villes et peu accessibles à pied des lieux stratégiques de la ville.Le constat est fait depuis des années, notamment dans le rapport de synthèse de la consultation nationale sur la dépendance en 2001[START_REF] Rahola | Synthèse du débat national sur la dépendance[END_REF]. « Les centres villes, dont les personnes vieillissantes souhaitent se rapprocher pour plus de sécurité, seront les lieux où le vieillissement se fera le plus sentir. Les zones périurbaines qui se sont développées sur des modèles pavillonnaires vont connaître un vieillissement sur place qui posera à terme des problèmes de maintien dans l'environnement et d'accessibilité aux services. Le vieillissement doit être pris en compte dans l'urbanisme et l'habitat. Les décideurs publics doivent prendre en compte le fait que les personnes âgées souhaitent bénéficier à un âge avancé de l'ensemble des services qui leur sont nécessaires et être moins isolées, cela permettrait aux personnes âgées des vrais choix de vie, dans lesquels l'intégration dans la ville et la proximité des services et des commerces sont centrales. » Le vieillissement avec pathologies, entraînant une perte d'autonomie, peut conduire à devoir quitter son logement devenu peu adapté et depuis une dizaine d'années des réflexions et des réalisations sont nées vers de nouveaux lieux d'habitations partagées, ou de solutions alternatives à l'EHPAD. Les nouveaux lieux d'habitat partagé Afin de répondre aux attentes des personnes âgées à faibles revenus, les petits frères des Pauvres avec neuf organisations du secteur proposent des pistes de solutions pour développer un habitat solidaire et groupé contribuant ainsi au débat sur le projet de loi Autonomie. Il s'agit de proposer des domiciles regroupés, colocations, petites unités de vie (PUV), béguinage, immeuble intergénérationnel... Depuis de nombreuses années, des initiatives associatives ou citoyennes ont vu le jour afin de proposer à des personnes âgées une offre de lieux de vie autres que l'établissement. Si les appellations et les modes d'organisation sont multiples, ils reposent sur les mêmes principes. Ce sont des lieux de petite capacité, impliquant les habitants et leurs proches au quotidien et favorisant une forme de soutien mutuel. Ils permettent une mutualisation des moyens matériels et humains afin d'apporter à tous, les soutiens nécessaires pour une qualité de vie satisfaisante face à la perte d'autonomie, et privilégient une approche « logement domiciliaire » plutôt qu'« établissement ». Mais, malgré la simplicité du concept -il s'agit de vivre ensemble dans un même logement, en mettant en commun ses ressources et en gérant le lieu de manière collective -la mise en oeuvre est compliquée en raison des règles administratives et des modalités de financements. Ainsi 5 ans après l'ouverture de la maison des Babayagas (sorcières en Russe) à Montreuil, maison autogérée, participative, écologique et féministe, pour femmes âgées de 60 ans et plus, « on commence vraiment à vivre » témoigne Dominique Doré [19], l'une des habitantes de la première heure. Suite au décès en 2016 de sa figure de proue Thérèse Clerc, il a fallu imaginer de nouvelles solutions, acquérir des espaces communs non prévus, faire vraiment vivre « l'intergénérationnel ». Pour que la Maison des Babayagas puisse sortir de terre, il a fallu s'appuyer sur l'office public de l'habitat montreuillois. Le statut du bâtiment apporte son lot de contraintes, comme l'impossibilité de créer un logement pour accueillir la famille des habitantes, explique Dominique Doré [19]. Mais surtout, malgré les valeurs partagées par l'ensemble des habitantes, il a fallu plusieurs années pour que les liens se tissent vraiment. Elle insiste sur le fait que ce qui fonctionne bien « c'est le jardin » qui est devenu leur salon commun à ciel ouvert pour deviser, semer, récolter, boire un verre et préparer un déjeuner sur l'herbe. Citons aussi en Bretagne l'association COCON3S (Cocon, solidaires, seniors, solo) [20], dont les objectifs, en relation avec l'Habitat Groupé / Participatif, sont de mettre en relation les personnes intéressées par un projet de vie collective ou semi collective en cohabitation, en colocation ou en habitat groupé, ceci dans toutes les régions. Il s'agit de favoriser la cohabitation solidaire et partageuse de seniors trop seuls. Des constats alarmants et toujours en attente de solutions pérennes, mais aussi des initiatives innovantes et volontaristes pour que le « vivre ensemble » malgré l'avancée en âge, les problèmes de dépendances et les troubles cognitifs puissent se recréer et donner du temps au temps, donner envie et espoir de continuer de vivre dans de bonnes conditions. Conclusion Les personnes âgées, surtout celles victimes de maladies neurodégénératives, sont soit vécues comme des poids, des soucis, des problèmes de santé publique, soit des victimes d'âgismes les confinant au domicile ou les poussant hors des villes …. Nous l'avons vu, l'Homme naît vulnérable et ne peut vivre seul dans la jungle hostile, il a besoin d'un toit, de nourriture, de vêture mais aussi de la reconnaissance d'autrui, il ne peut vivre « qu'ensemble ». Mais quand il s'agit de personnes très âgées et atteintes de troubles cognitifs, il devient urgent de repenser le vivre ensemble que ce soit dans les villes, au plus près des malades au domicile en développant ce que l'on appelle « les villes amies des aînées », en diffusant une culture du vivre ensemble pour aller vers une société bienveillante pour déstigmatiser nos malades en témoignant que ce ne sont pas des personnes dangereuses ou dérangeantes du fait de leurs fragilités cumulées, que ce soit à l'hôpital ou dans les EHPAD en proposant et créant de nouveaux lieux d'accueil à taille humaine, et en valorisant les métiers du grand âge et en réhabilitant cette valeur éternelle du soin qu'est l'hospitalité dans une confiance mutuelle retrouvée. L'hospitalité est non seulement une posture éthique mais elle a aussi une dimension politique et comme le dit Ricoeur [21], la confiance est le fondement du pouvoir-vivre-ensemble. Sans la confiance, le monde n'est pas vivable et aucune humanité n'est possible. Affirmer la permanence de la personne et donc de sa dignité, même aux confins de sa vie est au coeur de nos pratiques soignantes auprès des malades d'Alzheimer et au fondement d'un vivre ensemble qui n'exclut plus l'autre du fait de ses incapacités. Conflits d'intérêts : L'auteure déclare ne pas avoir de conflit d'intérêt pour cet article.


S Minsat

Supiot

MD Samar Line Krhili

MD Gilles Créhange
email: gilles.crehange@curie.fr

MD Hélène Albert-Dufrois

MD Valentine Guimas

MD Mathieu Minsat

MD Stéphane Supiot

Prof Gilles Créhange

Hypofractionnement modéré ou extrême et cancers prostatiques localisés : Les temps sont en train de changer Moderate or extreme hypofractionation and localized prostate cancer: The times they are a changing

Keywords: prostate cancer, external radiotherapy, hypofractionation, stereotactic body radiation therapy

est destinée au dépôt

RESUME

Il existe de nombreuses options de traitement pour les cancers de prostate localisés, incluant la surveillance active, la curiethérapie, la radiothérapie externe et la prostatectomie radicale. La qualité de vie reste un objectif primordial en l'absence de supériorité d'une stratégie par rapport à une autre en termes de survie spécifique avec des taux de contrôles biochimiques à long terme équivalents. Malgré une diminution significative de la toxicité digestive et urinaire grâce à la RCMI guidée par l'image, la radiothérapie externe reste un traitement étalé sur environ 2 mois ou 1,5 mois, en association avec la curiethérapie. Compte tenu d'une radiosensibilité différente de cette tumeur, plusieurs études randomisées ont montré qu'un traitement hypofractionné est non inférieur en termes de contrôle biochimique et de toxicité, permettant de diviser le nombre de séances par un facteur 2 à 8. Bien que réservé encore à une population de patients sélectionnés présentant un cancer de prostate localisé, l'hypofractionnement extrême devient un vrai compétiteur de la radiothérapie externe classique ou de la curiethérapie.

Mots clés : cancer de prostate ; radiothérapie externe, hypofractionnement, stéréotaxie.

Introduction

La radiothérapie externe fait partie de l'arsenal thérapeutique curatif dans le cancer localisé de la prostate. La radiothérapie externe des cancers de la prostate a également fait l'objet de nombreuses améliorations importantes au cours des 20 dernières années, conçues pour améliorer la précision et la délivrance de la dose, réduire les doses au rectum afin d'améliorer très significativement la balance bénéfices/risques. Des essais randomisés ont montré qu'une escalade de dose de 74 à 80 Gy en 1.8-2Gy par fraction en radiothérapie conformationnelle, comparée à une dose de 64 à 70Gy, permettait une augmentation de 10-20% de taux de contrôle biochimique à 5 ans avec une probabilité de survie sans récidive biochimique à 5 ans de 64-80%, tous stades confondus [START_REF] Beckendorf | The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity[END_REF][START_REF] Dearnaley | Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Peeters | Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy[END_REF][START_REF] Pollack | Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial[END_REF].

Néanmoins, il existe des problèmes d'accès aux soins pour les patients vivant loin d'un service de radiothérapie, ainsi que des problèmes d'utilisation des ressources pour les schémas thérapeutiques qui durent 7 à 8 semaines. Les observations cliniques d'une amélioration nette de la toxicité grâce aux évolutions technologiques de la délivrance de la radiothérapie (RCMI guidée par l'image) [START_REF] Zelefsky | Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer[END_REF][START_REF] Zelefsky | Improved clinical outcomes with high-dose image guided radiotherapy compared with non-IGRT for the treatment of clinically localized prostate cancer[END_REF][START_REF] Zelefsky | Long-term results of conformal radiotherapy for prostate cancer: impact of dose escalation on biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes[END_REF] ainsi qu'une biologie du cancer de la prostate différente des autres adénocarcinomes, ont suggéré que des traitements concentrés avec des doses par séance plus élevées ne seraient pas inférieurs, peut-être même supérieurs à une radiothérapie étalée sur 2 mois [START_REF] Brenner | Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity to fractionation (low alpha/beta ratio), similar to late-responding normal tissue[END_REF][START_REF] Cosset | Which alpha/beta ratio for prostate cancer in 2019?[END_REF][START_REF] Fowler | The radiobiology of prostate cancer including new aspects of fractionated radiotherapy[END_REF][START_REF] Zimmermann | Prospective Phase II Trial of Once-weekly Hypofractionated Radiation Therapy for Low-risk Adenocarcinoma of the Prostate: Late Toxicities and Outcomes[END_REF].

Radiobiologie du cancer de la prostate

De nombreux travaux biologiques et cliniques suggèrent un rapport α/β bas pour le cancer de la prostate le rendant ainsi plus sensible aux fortes doses par fraction [START_REF] Cosset | Which alpha/beta ratio for prostate cancer in 2019?[END_REF][START_REF] Fowler | The radiobiology of prostate cancer including new aspects of fractionated radiotherapy[END_REF][START_REF] Brenner | Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma[END_REF][START_REF] Miralbell | Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5,969 patients in seven international institutional datasets: alpha/beta = 1.4 (0.9-2.2Gy[END_REF]. Dans des travaux novateurs menés dans les années 90, Brenner et Hall ont utilisé des données issues de réponses tumorales de curiethérapie à faible débit de dose et de radiothérapie externe pour calculer un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy [intervalle de confiance à 95% (IC) (0,8-2,2)] [START_REF] Brenner | Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma[END_REF]. Des expériences ont également été conduites pour la radiothérapie externe, montrant des rapports alpha/bêta moyens de 1,6 à 3,7 Gy [START_REF] Miralbell | Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5,969 patients in seven international institutional datasets: alpha/beta = 1.4 (0.9-2.2Gy[END_REF][START_REF] Williams | Use of individual fraction size data from 3756 patients to directly determine the alpha/beta ratio of prostate cancer[END_REF]. Toutes ces données comportent des réserves, étant donné le grand nombre de variables potentiellement confondantes lors du recours à des données rétrospectives ou des techniques de radiothérapie plus anciennes et moins précises. Il est important de noter que si le rapport α/β du rectum (3 à 6 Gy) pour la toxicité tardive est plus élevé que le rapport α/β de la prostate [START_REF] Dasu | Is the alpha/beta value for prostate tumours low enough to be safely used in clinical trials?[END_REF][START_REF] Fowler | What hypofractionated protocols should be tested for prostate cancer?[END_REF], cela permettrait d'exploiter l'avantage biologique potentiel du faible ratio α/β du cancer de la prostate.

Hypofractionnement modéré ou extrême : Quelle technique ?

La radiothérapie hypofractionnée modérée est délivrée sur des accélérateurs de particules conventionnels avec une recommandation forte pour avoir un système d'imagerie embarqué afin de réaliser un guidage par l'image quotidien, selon les mêmes principes que la radiothérapie classique avec escalade de dose sur 8 semaines [START_REF] De Crevoisier | Daily Versus Weekly Prostate Cancer Image Guided Radiation Therapy: Phase 3 Multicenter Randomized Trial[END_REF][START_REF] De Crevoisier | Prostate cancer: what treatment techniques for which tumors? Ethical and methodological issues[END_REF].

La radiothérapie hypofractionnée extrême peut être délivrée sur les mêmes accélérateurs ou sur des accélérateurs dédiés pour la stéréotaxie tels que le Cyberknife® (Accuray, Sunnyvale, Californie), avec des résultats similaires. Une seule étude a été réalisée en radiothérapie avec hypofractionnement modéré en deux ou trois dimensions (sans modulation d'intensité). Les marges de volume cible prévisionnel (PTV) étaient de 15mm. Avec un suivi médian de 90 mois, 51 % des patients décrivaient une qualité de vie altérée. Les taux de toxicité digestive ou génitourinaire significative étaient élevés, compris entre 16% et 48% [START_REF] Yeoh | Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial[END_REF]. Pour l'hypofractionnement extrême, Zimmermann et al. ont étudié les résultats d'une radiothérapie de 45Gy en neuf séances de 5 Gy conformationnelle tridimensionnelle avec des marges de 10 à 15 mm (réduites à 5-10mm en arrière) [START_REF] Zimmermann | Prospective Phase II Trial of Once-weekly Hypofractionated Radiation Therapy for Low-risk Adenocarcinoma of the Prostate: Late Toxicities and Outcomes[END_REF]

Radiothérapie modérément hypofractionnée

Certaines données de phase II ont montré que l'intégration du guidage par l'image et de la modulation d'intensité permettait le déploiement de la radiothérapie hypofractionnée [START_REF] Kupelian | Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland Clinic experience[END_REF][START_REF] Martin | Phase II trial of hypofractionated image-guided intensity-modulated radiotherapy for localized prostate adenocarcinoma[END_REF]. Ceci a conduit à plusieurs essais randomisés comparant les approches classiques et hypofractionnées [START_REF] Yeoh | Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial[END_REF][START_REF] Arcangeli | Moderate Hypofractionation in High-Risk, Organ-Confined Prostate Cancer: Final Results of a Phase III Randomized Trial[END_REF][START_REF] Pollack | Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer[END_REF]. La plupart n'ont montré aucun bénéfice durable pour l'hypofractionnement et doivent donc être considérées comme des essais négatifs. Cependant, ils étaient tous relativement de petite taille, avec des expériences dans un seul centre et, par conséquent, manquaient de puissance pour détecter de petites différences d'efficacité. Une étude de 206 hommes du MD Anderson Cancer Center a montré un bénéfice absolu de 4,7% en cas de récidive du cancer de la prostate après un suivi médian de 8,4 ans en faveur du bras hypofractionné de 72 Gy 30 fractions contre 75,6 Gy en 42 fractions (10,7% vs 15,4%, p = 0,034) [START_REF] Hoffman | Randomized Trial of Hypofractionated, Dose-Escalated, Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) Versus Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer[END_REF]. Une autre exception notable est l'étude de phase III hollandaise HYPRO, qui a porté sur 820 hommes atteints d'un cancer de risque intermédiaire ou élevé, randomisés entre 78 Gy sur 39 fractions et 64,6 Gy en 19 fractions [START_REF] Incrocci | Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[END_REF]. Bien que le ratio de risque soit de 0,86 en faveur du bras le plus court, semblable aux essais de moindre envergure, l'IC à 95% croisait 1 et n'était donc pas significatif au regard de la condition de supériorité définie au départ. [IC 95% (0,63 à 1,16), p = 0,36].

Le désir d'une efficacité supérieure en soi est discutable, car même une équivalence entre les deux approches ferait que les approches hypofractionnées seraient préférées.

Un modèle d'essai plus approprié pour explorer ceci est une étude randomisée de non infériorité. Ce modèle considère initialement que le bras expérimental a d'autres facteurs que l'efficacité, ce qui le rend plus souhaitable, comme une commodité améliorée ou un coût inférieur. Il suppose donc que le traitement expérimental n'est pas pire que l'approche standard. Plutôt que de comparer l'estimation ponctuelle d'un résultat tel que les taux de contrôle biochimique à 5 ans, il compare la limite supérieure de l'IC à 95% du ratio de risque (le taux d'échec du bras expérimental est divisé par le même chiffre que celui du bras contrôle). En effet, le véritable chiffre du ratio de risque peut se situer n'importe où dans cet IC, et pour considérer un traitement expérimental comme non inférieur, il est nécessaire de s'assurer qu'il n'est pas pire que le bras standard.

Etudes de non infériorité

Trois grands essais contrôlés randomisés posant une hypothèse de non infériorité bien conçus ont tous rapporté une efficacité non inférieure des schémas thérapeutiques hypofractionné par rapport aux groupes témoins fractionnés classiquement [START_REF] Catton | Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer[END_REF][START_REF] Dearnaley | Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Lee | Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer[END_REF]. Ces 3 études sont rapportées avec un suivi médian de 5-6 ans et ont porté sur plus de 5000 patients inclus, pour des tumeurs de risque faible, intermédiaire et élevé, et pour une étude, un traitement hormonal court était administré pour tous les patients [START_REF] Dearnaley | Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial[END_REF]. Pour ce qui concerne la toxicité, l'étude PROFIT [START_REF] Catton | Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer[END_REF] a montré une toxicité gastro-intestinale tardive plus faible dans le bras hypofractionné, tandis que l'étude du RTOG 0415 [START_REF] Lee | Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer[END_REF] montrait une augmentation de la toxicité gastro-intestinale tardive dans le schéma hypofractionné. Il n'existe pas d'explications claires sur ces résultats discordants, que cela soit dû à des différences de dose par fraction dans le bras classique, différentes méthodes de prescription de dose d'irradiation ou simplement de résultats aléatoires.

La qualité de vie des patients n'a montré aucune différence significative entre les bras dans les trois études. Sur la base d'une efficacité non inférieure, de nombreux centres commencent maintenant à proposer des schémas thérapeutiques hypofractionnés comme approche standard, et incluent également l'hypofractionnement en tant que composante du traitement standard pour les essais cliniques en cours [START_REF] Gillett | Complementary and alternative medicine use in radiotherapy: what are patients using?[END_REF].

Parmi les trois essais, PROFIT présentait certaines caractéristiques qui accroissent la pertinence de l'hypofractionnement dans la pratique clinique [START_REF] Catton | Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer[END_REF]. Il s'agit de la seule étude sur les trois à prescrire une radiothérapie guidée par l'image à tous les patients.

De plus, la majorité des hommes inclus dans l'étude PROFIT ont reçu une RCMI plutôt qu'une radiothérapie conformationnelle. Le bras contrôle de PROFIT était de 78 Gy en 39 fractions. Le grand nombre de centres ayant participé aux différents essais cliniques signifie que l'infrastructure, les connaissances et la confiance nécessaires pour administrer des schémas hypofractionnés étaient largement répandues, ce qui rendait l'adoption relativement simple. Certains cliniciens sont plus prudents en ce qui concerne l'hypofractionnement, principalement en raison de préoccupations liées à la toxicité à long terme. L'essai de phase II antérieur à PROFIT a récemment été mis à jour avec un suivi médian supérieur à 10 ans et confirme des taux très bas de toxicité de grade 2 gastrointestinale (4%) ou urinaire (12%) [START_REF] Lieng | Long-term outcomes of a phase II trial of moderate hypofractionated image-guided intensity modulated radiotherapy (IG-IMRT) for localized prostate cancer[END_REF]. Une irradiation hypofractionnée sur la prostate couplée à une irradiation pelvienne semble aussi réalisable et sans danger [START_REF] Mcdonald | Reduced radiation tolerance of penile structures associated with dose-escalated hypofractionated prostate radiotherapy[END_REF][START_REF] Wu | A prospective study of nomogram-based adaptation of prostate radiotherapy target volumes[END_REF]. Le tableau 1 présente les principaux résultats des études de non-infériorité et de supériorité chez les patients traités avec un schéma hypofractionné modéré.

Sélection des patients

Bien que les conclusions des études de non-infériorité soient largement applicables, certaines mises en garde méritent d'être mentionnées. Des critères d'exclusion évidents, tels qu'une radiothérapie pelvienne antérieure ou une colite inflammatoire, sont pertinents, au-delà de l'hypofractionnement, pour toute considération de la radiothérapie prostatique. PROFIT [START_REF] Catton | Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer[END_REF] et CHHiP [START_REF] Dearnaley | Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial[END_REF] séances ou 70Gy en 28 séances) pour un cancer de prostate [START_REF] Bekelman | Clinically Localized Prostate Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Endorsement of an American Urological Association/American Society for Radiation Oncology/Society of Urologic Oncology Guideline[END_REF][START_REF] Morgan | Hypofractionated Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: Executive Summary of an ASTRO, ASCO and AUA Evidence-Based Guideline[END_REF][START_REF] Morgan | Hypofractionated Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: Executive Summary of an ASTRO, ASCO, and AUA Evidence-Based Guideline[END_REF]. Ces recommandations sont résumées dans le tableau 1.

Hypofractionnement extrême

Vers une escalade de dose hypofractionnée

La radiothérapie hypofractionnée modérée ou extrême est non inférieure à une radiothérapie normofractionnée avec escalade de dose de 74 à 78Gy [START_REF] Pollack | Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer[END_REF][START_REF] Hoffman | Randomized Trial of Hypofractionated, Dose-Escalated, Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) Versus Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer[END_REF][START_REF] Catton | Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer[END_REF][START_REF] Dearnaley | Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Lee | Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer[END_REF].

L'association radiothérapie et complément de dose en curiethérapie est supérieure en contrôle biochimique à une radiothérapie avec escalade de dose de 78Gy dans l'étude

ASCENDE-RT (Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated

Radiation Therapy) [START_REF] Morris | Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An Analysis of Survival Endpoints for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost to a Dose-Escalated External Beam Boost for High-and Intermediate-risk Prostate Cancer[END_REF]. Bien que n'améliorant pas la probabilité de survie globale, l'escalade de dose est devenue un standard [START_REF] Michalski | Effect of Standard vs Dose-Escalated Radiation Therapy for Patients With Intermediate-Risk Prostate Cancer: The NRG Oncology RTOG 0126 Randomized Clinical Trial[END_REF].

Le groupe du Princess Margaret Hospital un avait évalué dans un essai de phase II, préliminaire à l'essai de phase III PROFIT, la faisabilité à long terme de 2 schémas : 60Gy ou 66Gy en séances quotidiennes de 3Gy. Le recrutement dans la cohorte 66Gy avait été interrompu précocement compte tenu d'un taux excessif de toxicité tardive de grades 3 et 4. Les taux de toxicité tardive urinaire de grade 2 étaient de12% (60Gy) et 4% (66Gy) à 8 ans et ceux de toxicité tardive digestive de grade 2 de 4% (60Gy) et 21% (66Gy).

L'étude randomisée hollandaise de phase III (HYPRO) a testé une augmentation de dose en hypofractionnement modéré (64,6Gy en 19 séances de 3,4Gy). Ce schéma a montré une augmentation significative de la toxicité digestive aiguë [START_REF] Wilkins | Hypofractionated radiotherapy versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with intermediate-risk localised prostate cancer: 2-year patient-reported outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial[END_REF] et une non-infériorité pour la toxicité tardive urinaire ne peut pas être déterminée de façon assurée avec un taux de toxicité de grade≥3 plus élevé. Le taux de toxicité tardive rectale était également plus important dans le bras hypofractionné [START_REF] Aluwini | Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer (HYPRO): acute toxicity results from a randomised non-inferiority phase 3 trial[END_REF].

Les faibles taux de toxicité observés avec la modulation d'intensité en conditions stéréotaxiques posent la question d'un effet dose en hypofractionnement extrême. Un essai de phase I a testé 4 paliers de 32,5 à 40Gy en 5 séances chez 136 patients atteints d'un cancer de prostate localisé [START_REF] Pinitpatcharalert | Early Tolerance Outcomes of Stereotactic Hypofractionated Accelerated Radiation Therapy Concomitant with Pelvic Node Irradiation in High-risk Prostate Cancer[END_REF]. Avec un recul compris entre 3,5 ans et 5,9 ans, les taux de toxicité rectale aigue de grade 2 étaient de moins de 3% dans les 3 bras jusqu'à 37,5Gy et de 11,4% dans le bras 40Gy, sans toxicité de grade 3 ou 4. Aucune toxicité rectale tardive de grade 2 ou plus n'était observée alors que les taux de toxicité tardive urinaire de grade 2 variaient de façon croissante de 23,3% à 31,4% parmi les quatre bras. Les taux de rechute biochimique étaient de 15% à 32,5Gy, 6% à 35Gy et 0% à 37,5Gy ou 40Gy avec un taux de biopsies positives décroissant parmi les quatre bras , 47,6%, 19,2%, 16,7% et 7,7%, confirmant un effet de l'escalade de dose en hypofractionnement extrême. Dans une méta-analyse, Jackson et al., ont également observé une amélioration du taux de contrôle biochimique avec une augmentation de la dose par fraction en hypofractionnement extrême (p= 0,018) mais cela au prix également d'une augmentation significative mais modérée des taux de toxicité tardive urinaire de grade 3 ou plus (p= 0,014) [START_REF] Jackson | Stereotactic Body Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Over 6,000 Patients Treated On Prospective Studies[END_REF].

Hypofractionnement modéré ou extrême et irradiation ganglionnaire ?

Plusieurs La radiothérapie ganglionnaire délivrant un hypofractionnement extrême dans le pelvis associée à une radiothérapie stéréotaxique de la prostate semble faisable eu égard aux résultats de 3 essais de phase I/II, mais cela reste actuellement du domaine de la recherche [START_REF] Pinitpatcharalert | Early Tolerance Outcomes of Stereotactic Hypofractionated Accelerated Radiation Therapy Concomitant with Pelvic Node Irradiation in High-risk Prostate Cancer[END_REF][START_REF] Bauman | A Phase 1/2 Trial of Brief Androgen Suppression and Stereotactic Radiation Therapy (FASTR) for High-Risk Prostate Cancer[END_REF][START_REF] Musunuru | Phase 1-2 Study of Stereotactic Ablative Radiotherapy Including Regional Lymph Node Irradiation in Patients With High-Risk Prostate Cancer (SATURN): Early Toxicity and Quality of Life[END_REF].

Place de l'hypofractionnement modéré ou extrême dans les associations radiothérapie et curiethérapie

  Une autre approche pour les cancers localisés plus séduisante est la curiethérapie, en monothérapie ou en complément de dose après radiothérapie externe. La curiethérapie permet d'escalader la dose sur un temps de traitement plus court, une séance ou quatre à cinq semaines de radiothérapie suivies d'un implant. Néanmoins, la curiethérapie par implants permanents ou temporaires nécessite une organisation des ressources humaines importante au niveau d'un département de radiothérapie et expose le patient à une anesthésie générale et à des troubles urinaires modérés mais significativement plus importants que la radiothérapie externe exclusive. Pour toutes ces raisons, il parait intéressant d'explorer des approches hypofractionnées allant au-delà des justifications biologiques et technologiques déjà exposées. Dans cette revue nous faisons une mise au point sur les études cliniques permettant de délivrer une radiothérapie externe hypofractionnée modérée ou extrême et d'identifier les patients pouvant en bénéficier aujourd'hui.

  excluaient les hommes avec une prothèse totale de hanche. Des techniques de planification plus modernes (fusion IRM, arcthérapie volumétrique modulée [VMAT]) pourraient toutefois autoriser un traitement hypofractionné chez ces patients. Une étude a suggéré dans une analyse posthoc que les hommes présentant des symptômes urinaires plus obstructifs (IPSS [International Prostate Symptom Score] > 12) présentaient une toxicité urinaire tardive plus sévère suite à une radiothérapie hypofractionnée [23], ce qui pas été reproduit dans les autres études. L'idée est de gérer de manière optimale les symptômes obstructifs urinaires avant la mise en place de la radiothérapie que ce soit médicalement ou chirurgicalement, mais sans les considérer comme une contre-indication à une irradiation hypofractionnée. De même, le volume de la prostate seul n'était pas un critère d'exclusion dans aucun des trois essais de non infériorité, ce qui signifie qu'atteindre l'homogénéité de la dose dans le PTV et le respect impératif des contraintes devraient être des considérations clés pour valider la possibilité de recourir à un schéma thérapeutique hypofractionné. Plus récemment, plusieurs publications ont permis de communiquer des recommandations de différentes sociétés savantes nord-américaines de radiothérapie oncologique (ASTRO), d'oncologie clinique (ASCO) et d'urologie (AUA) sur la sélection des patients pouvant être traités avec un hypofractionnement modéré (60Gy en 20

  études rétrospectives ou de phase I/II ont évalué la faisabilité d'une radiothérapie prophylactique ganglionnaire associée à une radiothérapie prostatique modérement hypofractionnée en utilisant principalement la modulation d'intensité et une technique dite de « Simultaneous Integrated Boost » [45]. Des études comprenant entre 30 et 100 patients environ ont montré que ces irradiations étaient faisables avec un taux de toxicité aiguë ou tardive acceptable. Les résultats à long terme de l'essai randomisé de phase III comparant une radiothérapie normofractionnée (76Gy en 38 séances consécutives) à une radiothérapie hypofractionnée modérée (de 70,2Gy en 26 séances) a inclus 96 patients atteints de cancer à haut risque ayant reçu une irradiation ganglionnaire pelvienne associée. Dans le bras hypofractionné, la dose dans les ganglions était de 50-52Gy en 26 séances. En analyse multifactorielle, l'irradiation pelvienne conjoointe ne détériorait pas la qualité de vie liée aux symptômes digestifs (HR [Hazard Ratio] =0.56 (IC95% : 0,09-3,33) [46]. L'étude de phase III canadienne PCS5 a inclus 329 patients et a comparé une irradiation pelvienne (de 46Gy) et prostatique (de 76Gy) en 38 séances de 2Gy et une irradiation pelvienne (de 45Gy) et prostatique (de 68Gy), le tout en 25 séances. Avec un suivi médian de 40 mois (24-60), 12 patients et 15 patients ont respectivement souffer d'une toxicité digestive de grade 2 ou plus (HR:1.32 [0.62.2.83] 95% CI; P=NS) alors que 11 patients et 3 patients ont respectivement souffert d'une toxicité urinaire de grade 2 ou plus (HR:0.26 [0.07-0.94] 95% CI; P=0.037). Trois patients ont souffert d'une toxicité de grade 3 et aucun patient n'a souffert d'une toxicité digestive de grade 4 dans le bras hypofractionné [47]. L'équipe canadienne de McGill a évalué la faisabilité d'une irradiation hypofractionnée modérée en 20 séances chez 105 patients, délivrant une dose quotidienne de 2,2Gy dans les chaines ganglionnaires et 3Gy sur la prostate [48].Avec un suivi médian de 41 mois, les taux de toxicité digestive et urinaire de grade 2 étaient respectivement de 17% et 17% avec seulement un patient ayant souffert une toxicité digestive de grade 3 et un d' une toxicité urinaire de grade 3. En résumé, la radiothérapie hypofractionnée modérée délivrant 60Gy en 20 séances à 70,2Gy en 28 séances mais incluant une irradiation pelvienne simultanée de 44 à 50,4Gy en séances quotidiennes de 1,8 à 2,2Gy parait faisable sans majorer la toxicité.

  Le nombre de séances est divisé par un facteur 5 à 8. Plus d'une décennie après l'arrivée de la radiothérapie avec escalade de dose, la RCMI guidée par l'image dans le cancer de prostate localisé, les temps sont en train de changer et la radiothérapie courte devrait rapidement devenir un standard incontournable, qu'il sera difficile de refuser aux patients compte tenu du nombre de séances réduit, de ses faibles taux de toxicités, et de son bénéfice en termes de coût-efficacité. Tableau 1. Résultats des essais de phase III de radiothérapie hypofractionnée modérée pour des cancers de prostate localisés Risques : sans rechute biochimique ; * Survie sans rechute biochimique et clinique ; $ : taux de contrôle biochimique et clinique ; RF : risque favorable ; RI : risque intermédiaire ; RD : risque défavorable ; NR : Non reporté, G : grade. Tableau 2. Résultats de la radiothérapie stéréotaxique prostatique (n≥100 avec un suivi médian ≥ 3 ans).

	Jackson	études ont montré un taux de toxicité inhabituel avec des schémas hypofractionnés RF 6116 Méta-39 5-15% 95.3% 1% (G3+)	2% (G3+)
	[38]	modérés (moins de 3 Gy par séance) [55]. Il faut néanmoins reconnaitre que ces études, RI analyse 10Gy(/fx)
		un peu anciennes et non prospectives n'utilisaient pas les techniques les plus modernes n Type Suivi Dose/ Horm Survie Toxicité Toxicité /4-9
	Nos collègues et amis canadiens ont déjà évalué la faisabilité d'une radiothérapie pour tous les patients étudiés, à savoir, la modulation d'intensité, la radiothérapie guidée par l'image [56]. Grâce à la modulation d'intensité, plusieurs études plus d'étude s médian (mois) Dose par fx ones SRB s GI G2+ RD s GU G2+ Risques n Type d'études Suivi médian Dose/Dos e par fx Hor mon Contrôle biochimique Toxicités GI G2+ Toxicités RF 136 Phase I 42-70.8 32.5--85-94% 0-11.4% 23.3%-GU G2+ hypofractionnée modérée associée à un complément de dose en curiethérapie de haut homogènes ont permis d'être rassurés sur la faisabilité d'une radiothérapie Dearnaley Zelefsky RF 15% 1077 Phase III 62,4 60/3 97% 90,6%* 11,9% 11,7% (mois) es [66] 40Gy/5 (0G3+) 31.4% RI débit de dose chez des patients atteinst d'un cancer de prostate à risque intermédiaire ou élevé. L'équipe de Sunnybrooks à Toronto a évalué la faisabilité d'une radiothérapie prostatique délivrant 37,5Gy en 15 séances étalées sur 3 semaines et complétée par une hypofractionnée modérée postopératoire [57-60]. Un essai de phase I/II canadien [62] RI 73% RD 12% 1074 57/3 97% 85,9% 11,3% 6,6% Bolzicco 100 Prospective 36 35/5 29% 96% 1% (1G3+) 4% RF RD [63] conduit par l'équipe de Sunnybrooks Odette Cancer Center à Toronto a démontré la Catton [26] RI 100% 608 Phase III 72 60/3 -85% 8,9% 22,2% RI Musunuru RF 114 Prospectif 74 35/5 NR 98.2% 1 pt (G3 à 0%
	séance unique de curiethérapie e haut débit de dose de 15Gy [51]. Les taux de toxicité génito-urinaires de grade 2 et 3 étaient respectivement de 62% et 1,6%, les taux de toxicité digestive de 6,5%. Les taux de toxicité digestive et urinaire de grades 2 étaient respectivement de 10% et 47%. Aucune toxicité tardive de grade 3 n'a été rapportée faisabilité d'une radiothérapie postopératoire avec un hypofractionnement de 51Gy en 17 séances [61] chez 30 patients. Après un suivi de 6,4 ans, 37% des patients ont souffert d'une toxicité urinaire et 7% d'une toxicité digestive de grades 2. Aucun patient n'a souffert de toxicité de grade 3 ou 4. Les résultats de ces études plus récentes Lee [28] RF RI 550 Phase III 69,6 70/2,5 -86.3%* 22,4% 29,7% Aluwini /Incrocci [25, 43] RI 26% 410 Phase III 60 64,6/3,4 66% 80,5%* 21,9% RD Katz [64] 515 Prospective 54 35-14% 97% 4% [67] RI 36 40/5 35Gy) 100% 9% RF 41,3% RI 36.25/5 RD 92% RD 74% RD 70% Meier [68] RF 299 Prospectif 61 40 / 5 -97,1%* 2% 13,3%
	[52]. En cas de radiothérapie pelvienne ou prostatique seule, le complément de dose en curiethérapie pourrait être remplacé par un boost d'irradiation stéréotaxique pour des cancers de prostate à haut risque de rechute. Avec la même idée que les schémas de reposent la question de mener des études prospectives d'hypofractionnement en Pollack [23] RI66,5% 151 Phase III 68,4 70,2/2,7 46,7% 76,7% $ 18,1% 10,6% King [65] RF 1100 Prospective 36 35-40/5 14% 95% NR RI NR situation postopératoire. RD33,5% Hoffman [24] RF 26,9% RI 72,1% 104 Phase III 102 72/2,4 24% 84,6% $ 12% RD 81% RI [39] 15,1% RI 84% Widmark RF 589 Phase III 60 42,7/7 _ 84%* 6% 13%
	boost en curiethérapie de haut débit de soe pourraient être reproduits en stéréotaxie, plusieurs équipes nord-américaines ont évalué la faisabilité d'un boost de radiothérapie 9. Conclusions RD 1% Arcangeli RD 100% 83 Phase III 107 62/3,1 100% 72% 14% 11% Kishan [37] RF 2142 Prospective 83 33.5-5.4% 95.5% 4.2% 11.7% RD
	stérotaxique avant ou après radiothérapie pelvienne pour des cancers de prostate à haut La radiothérapie hypofractionnée modérée est devenue une option [22] RI 40Gy/4-5 91.4%
		thérapeutique validée par la majorité des sociétés savantes. Elle permet de diviser le risque [53, 54]. RD 85.1%
		nombre de séances par un facteur 2. Le niveau de preuve est très robuste avec un suivi
		médian de 5 à 6 ans dans les essais randomisés. La radiothérapie hypofractionnée
		8. Hypofractionnement postopératoire extrême est en train d'acquérir un niveau de preuve très élevé également avec des
		données issues de deux essais randomisés montrant l'absence de toxicité aiguë (PACE),
		Actuellement, l'hypofractionnement ne peut être recommandé en routine chez des
		patients présentant un cancer de prostate après prostatectomie radicale. Plusieurs

l'absence de toxicité tardive et une efficacité non inférieure à une radiothérapie classique avec un suivi médian également de 6 ans (HYPO-RT-PC). SRB SRB : sans rechute biochimique ; * Survie sans rechute biochimique et clinique ; $ : taux de contrôle biochimique et clinique ; RF : risque favorable ; RI : risque intermédiaire ; RD : risque défavorable ; NR : Non reporté, G : grade.