Jean-Marc Costantini
email: jean-marc.costantini@cea.fr

Den-Service De

Recherches Metallurgiques Appliquees

Pooreun Seo

Kazuhiro Yasuda

Akm Saiful

Islam Bhuian

Tatsuhiko Ogawa

Didier Gourier

CATHODOLUMINESCENCE OF CERIUM DIOXIDE: COMBINED EFFECTS OF THE ELECTRON BEAM ENERGY AND SAMPLE TEMPERATURE

Keywords: CATHODOLUMINESCENCE, CERIUM DIOXIDE, F CENTERS, SECONDARY ELECTRONS

In-situ cathodoluminescence (CL) spectroscopy is used to study point-defect formation in cerium dioxide (CeO2) by high-energy electrons (400 keV-1,250 keV) at ∼100 K, 200 K, and 300 K in a high-voltage electron microscope (HVEM). Complementary CL spectra are also obtained for 20-keV electron excitation at ∼300 K in a scanning electron microscope (SEM). Experiments were carried out on a single crystal and polycrystalline sintered sample. The more prominent and broad emission band centered at a photon energy of ∼4.2 eV is ascribed to F + centers (oxygen vacancies) produced by the high-energy electron irradiation. Two other weaker CL bands centered at ∼ 2.3-2.4 eV and 2.8-2.9 eV at 300 K are related to trivalent cerium ions, corresponding to 5d → 4f radiative transitions, regardless of electron energy. Similar spectra are recorded at 100 K and 200 K, yet with shifts and broadening of the latter emission bands. A maximum of all CL bands is found at ∼600 keV electron energy for the polycrystalline sample regardless of temperature, and for the single crystal at 300 K. In contrast, a continuous increase versus electron energy is observed for the 4.2-eV band of the single crystal at 100 K and 200 K above a threshold corresponding to the oxygen displacement energy. The dependence of CL intensities on the primary electron energy is analyzed on the basis of the interplay of the luminescence cross section and oxygen displacement cross section. The electron energy dependence of ionization cross sections is addressed by relying on secondary electron spectra computed with the PHITS code which is benchmarked against other computer codes such as PENELOPE, as implemented in Geant4. The F + center band intensity is strongly reduced in the polycrystalline sample with respect to the single crystal in the same irradiation conditions regardless of temperature due to grain boundaries.

INTRODUCTION

The knowledge of the ballistic damage induced in mixed (U, Pu)O2-x oxides under fast neutron irradiation is a key issue for modeling the long-term in-pile evolution of MOX nuclear fuels [1]. For this purpose, benchmark of molecular dynamics (MD) simulations of displacement cascades by experimental data on point-defect formation is of great interest on practical and fundamental standpoints. Electron-irradiation experiments provide data on point defects produced by elastic collisions at dilute concentrations that can help understanding the more complex case of the dense atomic collision cascades induced by fast neutrons. In this respect, cerium dioxide (CeO2-x) or ceria can be envisioned as a non-radioactive surrogate of plutonium dioxide (PuO2-x) [2]. The 5f and 4f electrons are localized for both Ce and Pu atoms, respectively, and the 3+ and 4+ oxidation states are actually present in both sub-stoichiometric oxides.

Point-defect formation by elastic collisions upon electron irradiation was studied by using insitu cathodoluminescence (CL) spectroscopy in a high-voltage electron microscope (HVEM) [3].

Usually, such CL spectra are recorded for low energy electrons (≤ 40 keV) to study native defects and impurities in insulators [4][5][6][7] or semiconductors [8][9][10][11][12][13] in a scanning electron microscope (SEM).

Results have been recently obtained in a HVEM on several oxide systems for which emission bands of F centers (oxygen vacancies) with different charge states were recorded for high electron energies inducing oxygen recoils above the threshold displacement energy [14][15]. These in-situ experiments allowed following the in-beam processes of defect formation and recombination in these ceramics, for various temperatures and electron energies, before any off-beam thermally-activated annealing or ageing processes could occur. This knowledge is useful for the benchmark of MD simulations at short time scales compatible with the life times of excited states of luminescent defect species.

Regarding ceria, among several experimental techniques, such as transmission electron microscopy (TEM) [16][17], scanning transmission electron microscopy (STEM) [18], and various spectroscopies, such as electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy [19] and UV-visible absorption or reflection spectroscopy [14,20], were applied to study the point defects produced after electron or ion irradiations. These results have revealed the formation of Ce 3+ ions after irradiation. Moreover, photoluminescence (PL) spectroscopy was also currently used for studying native defects in pristine CeO2-x, such as oxygen vacancies and Ce 3+ ions [21][22][23]. All of these techniques usually give insight on the steady-state behavior of the virgin or irradiated material.

In contrast, in-situ CL experiments in the HVEM can in principle yield information on the instant point-defect formation under out-of-equilibrium conditions upon high-energy electron irradiation. The effect of electron energy can also be investigated by varying acceleration voltage of the microscope. For this purpose, experiments were thus conducted on a ceria single crystal and polycrystalline sintered sample. The CL spectra give evidence of a broad 4.2-eV band that can be assigned to F + -centers for electron energies larger than or equal to 400 keV, whereas such a band is not recorded for 20-keV electrons in a SEM. A maximum of this CL signal is observed at ∼600 keV for both kinds of samples at 300 K. The characteristic luminescence bands of Ce 3+ ions are also recorded regardless of electron energy, with a similar maximum as a function of electron energy at 300 K. The CL band of F + -centers show evidence of thermal quenching effects at 100 K and 200 K.

II) EXPERIMENTAL PROCEDURES

A half-disk of ceria polycrystalline sample in diameter of 3 mm and thickness of 150 µm, and with grain sizes of ∼5 µm, was prepared by a sintering process at 1500°C for 24 hours. One side was polished by diamond suspension with a particle size of 1 µm, followed by the chemical polishing with a SiO2 colloidal solution (particle size of 0.1 µm). The sample was confirmed to have a fine and flat surface by using a Nomarsky-type differential interference optical microscope. A small bulk single crystal (in thickness of about 0.5 mm) grown from a Li2O-2 WO3-based flux was also used.

The HVEM (JEM 1300NEF) of the Ultramicroscopy Research Center (Kyushu University, Fukuoka, Japan) is currently operated at electron energies between 400 keV and 1,250 keV. The beam current density can be varied by changing the intensity of the condenser lens. A beam intensity of 30 pA and flux of 3.8x10 21 m -2 s -1 were used for an electron beam diameter of 30 µm. Some spectra were collected for beam intensities up to 60 pA. The sample holder is equipped with a liquid-nitrogen cooling stage for temperatures down to ∼100 K, preventing excessive in-beam heating of samples and temperature control and regulation.

The light emitted from samples was collected with an optical fiber probe (with a 600 µm core diameter and copper coating) designed for high throughput in the 180-1200 nm wavelength range and oriented at 46° off-beam. CL spectra in the 200-950 nm wavelength range were recorded with a Czerny-Turner HAMAMATSU MCA spectrometer (PMA-12 C10027-1) equipped with a cooled CCD linear image sensor (1024 channels). The wavelength resolution of the spectrometer was ∼2 nm.

Each spectrum was generally taken in 30 s under electron beam. Several spectra were recorded 5 times to check for the reproducibility of data. More experimental details can be found in previous papers [14][15]. Irradiation features such as the total inelastic stopping power ((-dE/dx)inel) and range of electrons computed with the ESTAR code in the continuous slowing down approximation (CSDA) [START_REF]Stopping Powers for Electrons and Positrons[END_REF] are displayed in Table I.

The CL Spectra of both kinds of samples were recorded for a similar electron flux and fluence at ∼100 K, 200 K, and 300 K, and for electron energies ranging from 400 keV to 1,250 keV. CL spectra were also recorded at ∼300 K in a SEM for an accelerating voltage of 20 kV.

III) RESULTS

The as-recorded CL spectra of the single crystal and polycrystalline sample at 300 K are shown versus photon energy for the low (Fig. 1) and high electron energies (Figs 2 a-b). Gaussian profiles are used to fit these spectra with emission bands centered at ∼1. impurities are detected at ∼1.78 eV.

The dependence of CL integrated intensities (ICL) at 300 K against electron energy is shown for both kinds of samples with error bars corresponding to ± 2√ ICL with 95% confidence on data (Fig. 3a). A clear maximum in CL signal is found at ∼600 keV electron energy for the 4.2-eV band of the single crystal and for the 2.3-eV band of the sintered sample. A similar behavior is obtained for emission bands of the polycrystalline sample at 100 K and 200 K, but with a more sluggish dependence (Figs. 3b-c). In contrast, a continuous growth of the 4.2-eV band is found for the single crystal at 100 K and 200 K. Such results were double-checked by separate sets of measurements.

IV) DISCUSSION

The light emission process of CL upon electron bombardment of solids (so-called cathode rays) [25] differs from the classical photo-excitation process of photoluminescence (PL) [START_REF] Curie | Luminescence in Crystals[END_REF]. It is generally admitted that the CL signal in semiconductors is proportional to the volume density of excess minority carriers [9,10,12]. Alternatively, excitation of CL spectra in oxides originate from the secondary electrons (and holes) generated by elastic and inelastic collisions induced by electron irradiation [15]. The CL signal is produced during trapping of these thermalized secondary electrons by electronic levels of defects and impurities in the band gap of the insulating oxide [4][5]. It is important to note that CL is not due to the fast primary electrons which are mostly transmitted through the targets, as indicated by simulations by the ESTAR code (Table I).

A more precise approach is based on the production of an electron-hole plasma by over band gap excitation (with a scaling of the valence plasma frequency (ωp) on the band-gap energy [START_REF] Egri | [END_REF], and subsequent damping and decay of the bulk plasmons into electron-hole pairs or excitons at very short time scales of ∼1/ωp [25,[START_REF] Itoh | Materials Modification by Electronic Excitation[END_REF]. The plasmon energy (ħωp) and momentum (ħq) are transferred to the electron-hole pair in this process [START_REF] Raether | Excitation of Plasmons and Interband Transitions by Electrons[END_REF]. In semiconductors the thermalization of hot photo-excited electron-hole pairs at first takes place by electron-electron scattering during 10 fs to 100 fs, then by electron-phonon scattering during 100 fs to 1 ps [30][31]. The luminescent centers (so-called activators) can be excited either by direct interactions with plasmons or indirect interactions with free electrons and (or) holes [25]. However, the distinction between single particle and collective excitations is somewhat fictitious for insulators [START_REF] Itoh | Materials Modification by Electronic Excitation[END_REF]. Moreover, the free carrier mobility is greatly restrained in wide band gap insulators such as ceria, as electrons and holes become very quickly trapped onto defects and activators, or self-trapped as polarons in a dielectric material [START_REF] Raether | Excitation of Plasmons and Interband Transitions by Electrons[END_REF]32].

Therefore, we can neglect the ambipolar diffusion of excess carriers unlike for semiconductors [10][11][12]. Moreover, the drift in the internal electric field [32] is not taken into account, as a first approximation.

We assume in the following that the so-called "extrinsic" CL [8] results from electronic excitation and radiative decay of the defect and impurity levels populated by the thermalized secondary electrons, as discussed previously [15]. At 300 K, most shallow levels created by impurities and defects are fully ionized while deep levels created by charged point defects are partially filled.

The cross section of the CL process (σCL) can be written as the product of the cross sections corresponding to the four following sequential and independent steps: i) ionization (σi), ii) electron/hole trapping (σt), iii) electronic excitation (σe), and iv) radiative decay (σr). Trapping of thermalized carriers may also occur directly on excited states rather than on the ground state of the defect levels. In that case, the CL process is reduced to three steps only. Thermal quenching by phonon-assisted non-radiative channels reduces the CL yield at high temperature [8,10], just like for PL [START_REF] Curie | Luminescence in Crystals[END_REF].

The temperature dependence of the CL intensity was previously addressed by considering the opposite effects on σt and σr: σt increases with temperature, whereas σr decreases [15]. Either a maximum or a steady increase versus temperature was found depending on these respective effects.

The temperature effect on the various cross sections is summarized in Table III. Moreover, no significant defect annealing and thermal diffusion are expected up to 300 K for refractory oxides, unlike for most metals [START_REF] Damask | Point Defects in Metals[END_REF]. The contribution to quenching by other non-radiative channels due to defects and impurities is a challenging issue even though it is very difficult to assess [10].

Note that emission by direct bound-exciton radiative recombination from the defect or impurity levels can be overlooked, since it is only effective at low temperature (< 100 K) and quenched at higher temperature for a doped wide band gap semiconductor [START_REF] Sturge | [END_REF]. The CL of selftrapped excitons in MgF2 (with the fluorite structure) is also thermally quenched at temperatures above 55 K [35]. The exciton radiative recombination across the band gap (so called "intrinsic" CL [8])

is usually quenched at such high temperature. Actually, no emission is recorded in the present CL spectra for the band gap energy of ∼5.5-6eV deduced by electron energy loss spectroscopy (EELS) [36][37]. More details on this analysis are provided in a previous paper [15].

IV.1) Analysis of CL spectra

The main emission bands observed in this work are centered at photon energies of ∼1.7 eV, 2-2.5 eV, ∼3 eV and ∼4 eV. To interpret these CL bands, it is useful to give a brief survey of literature on PL data in CeO2, which seem to show divergent interpretations as the same bands were attributed either to F-type centers (oxygen vacancies, VO) or to 5d-4f transitions of Ce 3+ . For example, Aškrabič et al. assigned the 1.7-eV band and the 2-2.5 eV to charge transfer (CT) transitions from F + centers (VO . ) to the oxygen 2p states and to F 0 centers (VO x ) and F + centers, respectively [22]. Alternatively the same bands at 2-2.5 eV were associated to 5d 1 → 4f 1 transitions of Ce 3+ ions in non-stoichiometric nano-crystalline ceria (nc-CeO2) by Maksimchuk et al. [23]. Generally, PL bands at ∼2 eV are attributed to Ce 3+ luminescence, for example in the case of YAG: Ce 3+ [38] and ZrO2: Ce 3+ [39]. Finally, the bands at 3.1-3.15 eV were ascribed by Morshed et al. to 4f → 2p charge transfer (CT) transitions for CeO2 films on a silicon substrate [21] and nc-CeO2 [23]. Also, the band at 2.9-3.0 eV was also assigned by Aškrabič et al. to CT transitions from the F 2+ center (VO .. ) level to Ce 3+ (4f 1 ) for nc-CeO2 [22]. The emission band at 3.18 eV in Lu2SiO5:Ce 3+ (LSO: Ce 3+ ) was attributed to Ce 3+ in Lu site by Suzuki et al. [40], while ab initio calculations in this compound [41] for LSO: Ce 3+ showed that the emission of Ce 3+ in a crystallographic site occurs at higher photon energy (∼ 3.2 eV) than that of a Ce 3+ adjacent to an oxygen vacancy (∼ 2.6 eV). Note that the luminescence of Ce 3+ ions is quenched in some oxide hosts such as La2O3 [42] and Lu2O3 [43].

This variety of interpretations of emission bands may appear somewhat confusing. However they are not totally contradictory if we consider the CeO2 structure and more precisely a pair of Ce 4+ ions connected by two lattice O 2-ions (Fig. 4a). Let us consider a neutral oxygen vacancy (VO x ) at one oxygen site connecting the two cerium ions schematized as a Ce 4+ -VO x -Ce 4+ cluster (where the other connecting O 2-ion is omitted for clarity). First principle calculations showed that the two electrons of VO x are mostly localized on the two neighboring Ce 4+ ions, forming a Ce 3+ -VO .. -Ce 3+ cluster in which more than 0.9 electrons are localized on each Ce and about 0.1 electron remains on the vacancy site [44]. Moreover, other ab-initio DFT calculations have shown that such trimer clusters are dominant defects for low oxygen potential, such as for small oxygen deficiency and under vacuum conditions [45]. Despite this partial electron delocalization, the large electron density at cerium sites favors the interpretation of CL data in terms of Ce 3+ optical transitions rather than VO-type (or F-type in spectroscopic notation) transitions. This interpretation of CL bands is confirmed by EPR data.

Although Aškrabič et al. [22] ascribed to F + centers the weak EPR transitions at g = 1.96 and g = 1.94, this weak signal is due to Cr 3+ impurities, as demonstrated by Figaj and Becker [46]. If present, the EPR of diluted Ce 3+ , even in a symmetrical environment, would be too much anisotropic to be observable in powder samples. It would be eventually detected only for high concentrations of Ce 3+ .

However, the EPR signal of Ce 3+ has been clearly observed in electron-irradiated CeO2 single crystals [19]. As expected, it is more anisotropic with g-factors ranging between 1.1 and 1.43, and it can be observed only because single crystals can be oriented in the external magnetic field, in contrast to powder samples.

Therefore, instead of using a classical description of oxygen vacancies in terms of F, F + and F 2+ centers, we consider the different possible electronic configurations of the neutral oxygen vacancy VO x , written in terms of a Ce 4+ -VO x -Ce 4+ cluster. Assuming the electro-neutrality, we may consider three different electronic configurations for this cluster, leading to two or three types of Ce 3+ ions (Fig. 4a): (i) ) and F 2+ center (VO .. ), respectively. In configurations (i) and (ii), EPR and CL detect only the Ce 3+ ions where the compensating electrons are trapped. In the case of configuration (iii), EPR detects Ce 3+ as in (i) and (ii), but CL contains both the emission of Ce 3+ and of a classical F + center, as discussed below.

The fitting of CL spectra at 300 K regardless of primary electron energies (Figs. 12) yields two broad emission bands centered at 2.3-2.4 eV and 2.8-3.0 eV with FWHM of ∼0.5 eV, that are more intense in the polycrystalline sample than in the single crystal. According to the above considerations, those two CL bands arise from spin and parity-allowed 5d 1 → 4f 1 electric-dipole transitions with large oscillator strengths. The 4f 1 ( 2 F) level of Ce 3+ is split into 2 F5/2 and 2 F7/2 sub-levels by the spin-orbit coupling interaction, with an energy difference of ∼0.25 eV (∼2,000 cm -1 ) [47][48][49][50][51]. It might be tempting to attribute the two prominent CL bands to the two 5d 1 →4f 1 ( 2 F7/2, 2 F5/2) transitions. However, there are several arguments against this interpretation. In the case of the polycrystalline sample: a) the splitting of 0.5 eV at 300 K to 0.9 eV at 100 K between these bands is larger than the theoretical value 0.25 eV for the spin-orbit splitting of Ce 3+ ; b) the observed splitting increases from 0.5 to 0.9 eV, whereas the spin-orbit coupling should be independent of temperature; temperature quenching effect as it is weaker at 300 K than at 100 K (Fig. 2 b,d). These two features (the spin-orbit splitting and the selective temperature quenching) were also observed in LSO: Ce 3+ [41] for Ce 3+ in undistorted crystallographic site and for a Ce 3+ adjacent to an oxygen vacancy, respectively. The schematic energy levels of CeI and CeII centers are given in Fig. 4b, assuming a 5.5 -6 eV energy difference between the conduction band (Ce-5d) and the valence band (O-2p) [36,37,52,53]. The CeI center (2.8-3.0 eV emission band), attributed to Ce 3+ at undistorted crystallographic site, are found in configurations (ii) and (iii) of the oxygen vacancy in Fig. 4a, while the CeII center (2.0 -2.4 eV emission band), attributed to a Ce 3+ adjacent to an oxygen vacancy, corresponds to configurations (i) and (ii) of the oxygen vacancy.

Additional CL bands are also observed after electron irradiation, which are absent for low energy electron irradiation (20 keV, Fig. 1). The broad 4.2-eV band is more intense in the single crystal (Fig. 2a,c) than in the polycrystalline sample (Fig. 2b,d). It is also represented in Fig. 5 for the CL spectrum of the single crystal irradiated at the electron energy of 1,250 keV. Similar CL bands centered at 3.8 eV and 4.1 eV were previously assigned to F + centers for sapphire (α-Al2O3) and yttria-stabilized zirconia (ZrO2: Y), or YSZ, respectively [14][15]. Within the schematic model for the oxygen vacancy in Fig. 4, the 4.2 eV band could correspond to the situation of configuration (iii) (Fig. 4a) in which the vacancy corresponds to a F 2+ center (VO .. ), with two neighboring Ce 4+ ions.

Consequently this center has no Ce 3+ character, and the 4.2 eV band could result from the electron capture by the vacancy (the Ce 4+ -VO .. -Ce 4+ cluster), giving an F + center emission, as schematized in Fig. 4c. Just before the emission, the captured electron is localized in the middle of this symmetric cluster, i. e. on the oxygen vacancy site (this corresponds to an excited F + center). According to the Frank-Condon principle, the electron is still localized at the VO site during the emission (vertical transition in a configuration coordinate model). This final state corresponds to an unrelaxed (transient) state of the F + ground state. Immediately after the emission, the electron is then shifted to one of the two Ce 4+ , giving a Ce 3+ -VO .. -Ce 4+ cluster. This center corresponds to the relaxed state of the F + center (Fig. 4c). This CL emission at 4. width of ∼1 eV as the other F + centers in sapphire and YSZ [7,14,15,54]. The assignment of the CL bands is summarized in Fig. 5 and Table II.

It is important to note that EPR indicated only the formation of Ce 3+ centers after electron irradiation, and not F + center as previously thought [19], whereas CL contains an F + emission at 4.2 eV. This contradictory result is due to the fact that EPR spectra are recorded after irradiation, while CL spectra are recorded during irradiation. This implies that the classical F + center ground state has a short lifetime and exists only during the F + emission. Just after the F + emission, the electron is transferred from the oxygen vacancy to a neighboring Ce 4+ ion, giving a Ce 3+ -VO .. -Ce 4+ center (Fig. 4c). This model implies that the ground state of the Ce 3+ -VO .. -Ce 4+ center (CeII) is at lower energy than the F + ground state, which lies by construction at ∼1.8 eV above the top of the valence band (Fig. 4b). First principle calculations indicate that the ground state of the Ce 3+ -VO .. -Ce 4+ center in CeO2 is at ∼1.4 eV from the valence band [44], i.e. ∼0.4 eV below the F + ground state, which agrees with our interpretation. A schematic energy level diagram corresponding to the different CL bands is proposed in Fig. 4b.

It is also important to note that this 4.2 eV CL band is missing in samples (single crystal and polycrystal) irradiated with 20-keV electrons (Fig. 1). This can be explained by considering the displacement cross sections computed for oxygen atoms [55] with the SMOTT/POLY code [56] devised for polyatomic targets. These calculations take into account the primary electron-nucleus collisions and small atomic displacement cascade contribution, and the admitted value of threshold displacement energy of Ed(O) = 35 eV based on the upper boundary value (33 eV) deduced from experiments at the HVEM [57]. Note that molecular dynamics simulations gave smaller values of 27 eV [58], and 20 to 35 eV [59]. A larger value of Ed(Ce) = 58 eV is admitted for cerium [57]. Our data show that oxygen displacement by elastic electron-nucleus collisions can only occur for electron energies higher than ∼200 keV [55]. This explains the lack of 4.2 eV CL band in CeO2 irradiated by 20 keV electrons (Fig. 1). However it must be noticed that the CeI (∼2.8-2.9 eV) and CeII (∼2.3 eV) CL bands are present even after 20 keV electron irradiation, and may originate from two possible processes: (a) excitation of Ce 3+ at lattice position (CeI) and Ce 3+ adjacent to preexisting oxygen vacancies (CeII), and (b) the production of oxygen vacancies in configurations (i) and (ii) by electronic excitations. Hypothesis (b) is not totally unlikely as the inelastic stopping power (-dE/dx)inel is 4 to 6 times larger for 20-keV electrons than for 400 keV to 1,250 keV, where it is nearly constant (Table I).

Comparison of CL spectra of the sintered sample (Figs. 2 b,d) and the single crystal (Figs. 2a,c) shows that the 4.2-eV band is much weaker in the former than in the latter regardless of temperature, whereas the signal of Ce 3+ ions is larger in intensity, even though the sintered sample is thinner. This effect cannot derive from defect diffusion to the grain boundaries of the sintered sample, as may be expected, owing to the short lifetime of the excited state and low temperatures. It might rather be related to athermal non-radiative channels due to impurities [10,[START_REF] Curie | Luminescence in Crystals[END_REF] segregated at grain boundaries. Emission lines of these impurities may not be seen due to thermal quenching at 100 K and higher temperature. Prompt recombination/annihilation of oxygen Frenkel pairs at grain boundaries may also contribute to such a decrease.

Finally, the rather broad CL band at 1.7 eV (FWHM = 0.4 eV) observed for high energy electron irradiation (Fig. 2) was already encountered for other oxide systems with different band gap energies [14][15], and is likely related to a 3d-transition element impurity such as Ti 3+ in sapphire [4][5]. The very narrow peaks inside this 1.7 eV band are due to 2 E -4 A2 emission bands (R1,2 lines) of Cr 3+ impurities in oxide hosts [60].

IV.2) Effect of electron energy

In the case of semiconductors, the effect of electron energy was previously addressed for low-energy electron excitations (E ≤ 40 keV) of n-doped GaAs in a SEM [9,12], where diffusion and recombination processes at the surface of excess free minority carriers were considered to model the electron-energy dependence of the CL signal. A maximum arises from the depth dependence of the light emission yield caused by self-absorption. The maximum shifts to a higher voltage when the surface recombination is dominant [12]. However, in the present study on CeO2, the primary electrons are shot through the targets and the secondary electron distribution can be considered as homogeneous across the sample thickness regardless of the primary electron energy [15]. The maximum in CL intensity (Fig. 3) cannot derive from inhomogeneity of the depth profile of secondary electrons and drift of excess carriers to the insulator surface, unlike for low-energy electron irradiation of semiconductors [9].

In order to analyze the effect of electron energy (E) for ceria, the secondary electron spectra were computed with the PHITS computer code [61], as was done previously for sapphire and YSZ [15]. The output of these Monte Carlo (MC) simulations is the double differential ionization cross section (d 2 σi/dEsdΩ) including the elastic and inelastic electron-electron collisions per steps of secondary electron energy (Es) and solid angle (Ω) for Ce and O atoms, computed for a thin target (10 µm). This is shown for forward collisions at scattering angles of 0° ≤ θ ≤ 18° with a maximum Es value equal to E for head-on collisions (Fig. 6). Electron-nucleus scattering is also included for the highenergy events.

The electronic cascade is followed for kinetic energies of secondary electrons down to 1 keV, which is the lower boundary of the PHITS code. For secondary electrons, it takes a time of ∼100 fs on average to reach 1 keV. The number of secondary electrons produced inside the 150-µm thick sample during the scattering process down to 1 keV is computed versus primary electron energy (Fig. 7). Even though the inelastic electron stopping power is scarcely energy dependent for energies ranging from 400 keV to 1,250 keV (Table I) the number of electrons increases with the incident electron energy because electron-gamma cascade develops with increasing electron energy. The latter 1-keV electrons have a negligible range as compared to the sample thickness. Cooling of those hot 1-keV electrons to thermal energy was followed by MC simulations in a water medium with the RITRACKS computer code [62]. A cooling time of 37.8 ± 8.4 fs was found for 50 events.

Little deviations in cross sections were found at low Es values for the various primary electron energies [15]. This corresponds to small differences in (-dE/dx)inel (Table I) which is mainly dominated by the contribution of low-energy secondary electrons [63]. Note that the maximum in CL intensity versus primary electron energy (Fig. 3) cannot be accounted for by the small variations in (-dE/dx)inel by only ∼10% (Table I), as (-dE/dx)inel has its minimum value in this energy range. As a result, the number of electron-hole pairs generated inside the sample is about the same between 400 keV and 1,250 keV [64].

As was done before, a cut-off energy (Ecut) was used to select the range of efficient secondary electrons giving a maximum light emission yield: Ecut is the energy corresponding to an electron range equal to the sample thickness, as computed with the ESTAR computer code [START_REF]Stopping Powers for Electrons and Positrons[END_REF]. This value is obviously larger for the 0.5-mm thick single crystal (Ecut = 600 keV) than for the 150-µm thick sintered sample (Ecut = 250 keV) (Fig. 6). This rough approximation was confirmed by simulations of the survival probability of secondary electrons inside a 150-µm thick YSZ target versus Es for E = 400 keV and E = 1,250 keV, on the basis of spatial distributions of secondary electrons [15].

Although electron-electron scattering is dominated by forward collisions, there is actually a large contribution for θ ∼90° after integration on Ω, even though (d 2 σi/dEsdΩ) is lower [15]. The double differential cross sections for Ce atoms with a width of 18° are integrated over 2π sr. solid angle from the lower energy boundary of 1 keV to the maximum Es value for a given primary electron energy. Simulations with the PHITS code are benchmarked against other computer codes such as PENELOPE [65] by checking the effect of the selection of cross sections. A rather good agreement on the integrated differential cross section (dσi/dθ) is found between the various data banks as a function of θ for E = 400 keV and E = 1,250 keV (Fig. 8). The maximum (dσi/dθ) values for θ ∼0° and θ ∼70° are almost equal, and no strong differences are found as a function of E, between 400 keV and 1,250 keV, in contrast to our previous discussion based on (d 2 σi/dEsdΩ) for Es = Ecut (Fig. 6) [15]. To check the possible variation of the cross sections of electrons, the electron production cross section (σi, tot) integrated on θ was calculated by PHITS and Geant4 [START_REF] Agostinelli | Geant4-a simulation toolkit[END_REF]. Three models as implemented in Geant4, the PENELOPE low-energy electron models [START_REF] Salvat | Penelope -a Code System for Monte Carlo Simulation of Electron and Photon Transport[END_REF][START_REF] Apostolakis | Geant4: Low Energy Electromagnetic Models for Electrons and Photons[END_REF], LIVERMORE, and EMX [START_REF] Seltzer | Tables and Graphs of Electron-interaction Crosssections from 10 eV to 100 GeV Derived from the[END_REF] were employed,. All of them exhibit a decrease by a factor ∼20-30 % from 400 keV to 1,250 keV (Table IV).

It should be noted that the cross sections are as large as a few 10,000 barns because they are attributed to electromagnetic interaction, whose range is infinite in principle, bound by in-medium screening. These values are consistent with the value of the evaluated electron cross section library .

It should be also noted that the cross sections calculated by PHITS and PENELOPE tend to be higher than the others because they additionally include the electrons down-scattered by Bremsstrahlung and those from Auger-electron emission, respectively.

However, we surmise a stronger decrease of the excitation cross section (σe) versus primary electron energy. Such kind of decrease was indeed found for the "apparent cross section" (quote) for fluorescence of molecular levels of nitrogen N2 (including primary and secondary electron contributions) upon electron irradiation up to 1 GeV above a maximum at low energy (< 100 eV) [START_REF] Blanco | [END_REF].

Such behavior can also apply to the case of secondary electron trapping on an excited state instead of the ground state of the defect level.

Moreover, the CL intensity (ICL) for point defects produced by elastic collisions should increase with the displacement cross section (σd). As a result, we assume that ICL writes:

I = K σ σ (1)
where K stands for a constant including the factors related to the experimental set up and conditions . We assume that the cross-section for electron/hole trapping σd can be approximated as (E -E0) β , for E ≥ E0, where E0 is the threshold electron energy for atomic displacement. However, it is liable to think that σt does not directly depend on E, but depends on temperature only, as an intrinsic feature of the defect electronic levels [15]. On the other hand, the radiative decay cross section (σr)

decreases with E, since the luminescence can be quenched by increasing the point defect concentration [10,[START_REF] Curie | Luminescence in Crystals[END_REF]. Therefore, we surmise a dependence of E -α for the product of σr and the electronic excitation cross section σe. As a result, the dependence of ICL on the primary electron energy writes as:

I = K′ E (E -E ) β (2)
where K' is another constant. A strong decay versus E, i. e. a large α exponent, is required to counteract the steep increase of the total displacement per atom (dpa) induced inside a 150-µm thick sample by the primary electrons and the secondary electron cascade versus E (Fig. 7). Those dpa values derive from oxygen displacement only owing to the smaller Ed value for oxygen atoms (35 eV) with respect to cerium atoms (58 eV) [57]. The effect of primary electron energy on the various cross sections is summarized in Table III.

Such kind of function yields a maximum of ICL versus E for both samples at 300 K (Fig. 3 a)

whereas ICL is expected to increase steadily if σd is only considered. A limiting factor must be included to account for this maximum. Least-square fits with Eq. ( 2) give values of E0 and α and β exponents for the various bands (Table V). The value of E0 ∼400 keV for the F + center 4.2-eV band of the single crystal and polycrystalline sample at 300 K is rather consistent with the data of oxygen displacement by elastic electron-nucleus collisions (Fig. 7). The threshold E0 value is comprised between 200 keV and 400 keV in agreement with the CL data. The α exponent (∼2) is in agreement with previous results for F + center bands in sapphire and YSZ single crystals with values of ∼3 [15]. A smaller exponent (∼0.6) is deduced for the 4.2-eV band of the polycrystalline sample at 300 K (Table V). The behavior of CL bands assigned to luminescence of Ce 3+ at 300 K is quite similar for both kinds of samples with α exponents of ∼1.5 (Table V). Fitted parameters for the polycrystalline sample at 100 K and 200 K show similar consistent data versus electron energy. The behavior of CL bands related to Ce 3+ luminescence at 300 K show that these ions are definitely produced with a similar threshold electron energy as the F + centers by charge compensation of the 2+ oxygen vacancies for the highenergy electrons. In contrast, the same CL bands for the 20-keV electron excitation likely derive from ionization effects [71].

However, such analysis is not relevant for F + -center data of the single crystal at 100 K and 200

K not showing a maximum but rather a steady increase against electron energy above the threshold energy of E0 ∼400 keV (Figs. 3b-c). A linear extrapolation of the 100-K data yields an E0 value of ∼100 keV (Fig. 3c). It looks like Eq. ( 1) is reduced to the (E -E0) β term corresponding to σd only. The increase of ICL is roughly consistent with the increase of σd from 400 keV to 1,250 keV [55]. The fitted values for the three bands are given in Table V. The combination of an electron energy increase and a temperature decrease depends on the respective evolutions of σCL and σd: either a maximum or a continuous increase of ICL can be obtained when lowering the sample temperature, as shown in Table III. This is similar to the temperature effect for a given electron energy yielding either a maximum or a continuous increase [15]. One must bear in mind, as explained above, that σr decays with temperature due to thermal quenching [8,10,15,[START_REF] Curie | Luminescence in Crystals[END_REF]. This means that the α exponent should depend on temperature, as found in the fits (Table V). This may explain the almost linear increase of ICL for F + centers in the single crystal at 100 K and 200 K, whereas a maximum is found in the sintered sample, for different thermal quenching behavior of the luminescence.

V. CONCLUSIONS

The CL of cerium dioxide was studied for electron energies varying between 400 keV and

↑ - - ↓ ↓ ↓ ↑ T ↓ - ↓ - ↑ Max - E ↑ X T ↓ - ↓ ↓ ↑ Max / ↓ ↑ 29
Table IV: Total integrated electron production cross section (σi,tot) computed with various codes.

E (keV)

PHITS [59] σi,tot (b) PENELOPE [65] σi,tot (b) LIVERMORE [64] σi,tot (b)

EMX [START_REF] Agostinelli | Geant4-a simulation toolkit[END_REF] σi computed with the PHITS code [59] and various computer codes [63][64][65][START_REF] Agostinelli | Geant4-a simulation toolkit[END_REF].

  c) the low energy CL band shifts to lower temperature (2.3 to 2.0 eV) upon decreasing the temperature from 300K to 100 K; d) the intensities of the two transitions differ by a factor ∼5 (∼1.5 for the single crystal). Consequently we must attribute these two CL bands to two different types of emitting Ce 3+ centers, hereafter referred to as CeI (2.8 -3.0 eV) and CeII (2.2 -2.3 eV). By comparison with experimental and theoretical analyses of emission bands in LSO: Ce 3+ [41], the CL band CeI may be attributed to a Ce 3+ at unperturbed crystallographic site of CeO2, and the CL band CeII to a Ce 3+ adjacent to an oxygen vacancy. Two features of these CL bands argue in favor of this interpretation: a) Examination of CL spectra of the polycrystalline sample at 100 K indicates that the band around 3 eV might be composed of two components separated by about 0.25 eV, corresponding to the spinorbit splitting of Ce 3+ (Fig. 2d, marked with arrows); b) The low energy CL band (around 2 eV) shows a

  2 eV can be summarized by the following three-step reaction: Ce 4+ -VO .. -Ce 4+ + e -→ [Ce 4+ -VO . -Ce 4+ ]* → [Ce 4+ -VO . -Ce 4+ ] + hν (4.2 eV) → [Ce 3+ -VO .. -Ce 4+ ] (EPR) Almost all of CL bands have a FWHM of about 0.5 eV, except for the 4.2-eV band having a

Figure 1 : 32 Figure 2 : 34 Figure 3 : 36 Figure 4 :

 1322343364 Figure 1: CL spectra at ∼300 K of the CeO2 single crystal and polycrystalline sample for 20-keV

Figure 5 : 38 Figure 6 :

 5386 Figure 5: Assignment of CL bands at ∼300 K of the CeO2 single crystal for 1,250-keV electron

Figure 7 :

 7 Figure 7: PHITS simulations [59] of the total displacement per atom (dpa) and the number of

Figure 8 :

 8 Figure 8: Differential ionization cross section (dσi/dθ) for the Ce atoms as a function of scattering

  The band centers and corresponding full widths at half maximum (FWHM) deduced from standard deviations are reported in TableII. The intensity of the 4.2 eV band for the polycrystalline sample is about one order of magnitude smaller than that of the single crystal recorded in the same conditions (Figs.2 b-d). For all samples, the sharp and most intense unresolved R1, 2 lines of Cr 3+

	7, 2.3-2.4, 2.8-2.9, 3.2, and
	4.2 eV, for the high electron energies, and at ∼2.4, and 2.8 eV, for the 20-keV electrons. The CL
	spectra at 100 K and 200 K exhibit broader emission bands that may be fitted with Gaussian profiles
	centered at photon energies of ∼1.7, 2.0-2.6, 2.9-3.0, 3.2, and 4.2 eV (Figs. 2 c-d). No significant shifts

of band centers (< 0.05 eV) are found versus electron energy for both samples. A very weak band of single crystal was seen to grow at ∼3 eV for beam intensities larger than to 30 pA up to 60 pA at 800 keV.

Table I :

 I 1,250 keV at ∼100 K, 200 K, and 300 K in a HVEM and for 20-keV electrons at ∼300 K in a SEM. A broad and most prominent CL band centered at photon energy of ∼4.2 eV is recorded for the highenergy electrons only (above 200 keV), whereas smaller bands at ∼2.3-2.6 eV and 2.8-3.0 eV are found for all electron energies. The 4.2 eV band is assigned to emission of F + centers produced by elastic electron-nucleus collisions above a threshold electron energy corresponding to the oxygen displacement energy. The lower energy CL bands are ascribed to Ce 3+ ions induced by charge compensation of oxygen vacancies for the high-energy electrons, and by ionization effects for the 20-keV electron excitation having a higher inelastic stopping power. Similar spectra are obtained at 100 K and 200 K, yet with broader and slightly shifted emission bands. The F + CL signal is weaker for the polycrystalline sample compared to the single crystal in the same conditions regardless of temperature due to effects of grain boundaries. The dependence of CL integrated intensities as a function of the primary electron energy for both kinds of targets is interpreted by the interplay of the oxygen displacement cross section and the luminescence cross section. For this purpose, secondary electron spectra were computed with the PHITS code which is benchmarked against other computer codes such as PENELOPE and Geant4. Characteristics of electron irradiations of CeO2 (mass density = 7.215 g cm -3 ), computed with the ESTAR code[START_REF]Stopping Powers for Electrons and Positrons[END_REF] for different primary electron energies (E) and mean ionization energy I = 407.6 eV: CSDA range, and total inelastic stopping power ((-dE/dx)inel).

	E (keV)	20	400	600	800	1,000	1,250
	Range (µm)	2.3	289	500	720	943	1,221
	(-dE/dx)inel (MeV µm -1 )	52x10 -4	9.9x10 -4	9.2x10 -4	9.0x10 -4	9.0x10 -4	9.1x10 -4

ACKNOWLEDGMENTS:

The HVEM-CL experiments were performed at The Ultramicroscopy Research Center of Kyushu University supported as a HVEM-Project. This work was also supported by JSPS KAKENHI with a grant number of JP19K05333. Lynn Boatner (Oak Ridge National Laboratory, USA) is

Table II :

 II CL band characteristics and defect assignments for the CeO2 polycrystalline sample.

		Band center	FWHM	Defect
		(eV)	(eV)
	HVEM (300 K)	4.2	1.0	F + center
		2.8	0.4	Ce 3+ (CeI)
		2.3	0.6	Ce 3+ (CeII)
		1.7	0.4	Impurity
	HVEM (100 K)	4.2	1.0	F + center
		2.9	1	Ce 3+ (CeI)
		2.0	0.5	Ce 3+ (CeII)
		1.7	0.4	Impurity
	SEM (300 K)	2.8	0.7	Ce 3+ (CeI)
		2.4	0.6	Ce 3+ (CeII)

Table III :

 III Expected evolutions of the various cross sections (see text) for increasing electron energy (E ↑) and decreasing temperature (T ↓), and combined effects (E ↑ X T ↓):

	σi	σt	σe	σr	σCL	σd
	E

Table V :

 V Fitting parameters for the electron-energy dependence of CL bands of CeO2.

	Single crystal band centers (eV)	Defect	E0	α	β	E0	α	β	E0	α	β
				(keV)	(300 K)	,tot (b) (300 K) (keV)	(200 K)	(200 K)	(keV)	(100 K)	(100 K)
	400	68,891	74,914	(300 K)	65,235		63,324 (200 K)			(100 K)
	1,250 2.4-2.6	51,748	60,841 Ce 3+ (CeII)	396	54,723 1.11	0.39	47,789 250	0	0.34	340	0.03	0.43
	2.8-3.0		Ce 3+ (CeI)	396	1.39	0.39	250	0	0.34	371	0	0.45
	4.2		F + center	399	2.20	0.37	287	0	0.36	355	0	0.36
	Polycrystal band centers (eV)
	2.0-2.3		Ce 3+ (CeII)	398	1.57	0.25	375	1.23	0.27	387	1.22	0.28
	2.8-2.9		Ce 3+ (CeI)	398	1.41	0.25	375	0.96	0.27	397	1.1	0.28
	4.2		F + center	388	0.61	0.37	385	0.67	0.38	396	0.41	0.32

greatly thanked for providing the ceria single crystal. The authors are also indebted to Davide Mancusi (CEA, Université Paris-Saclay, France) for his help in using the Geant4 computer code.


Emmanuel Meyer
email: e.meyer@live.fr

Nedjla Allouache

Cédric Loiseau

Etienne Rapeaud

Place de la radiothérapie stéréotaxique pour la prise en charge des cancers de prostate oligométastatiques Stereotactic body radiotherapy for oligometastatic prostate cancer

Keywords: Radiothérapie stéréotaxique, Oligométastases, Oligoprogression Stereotactic radiotherapy, Oligometastases, Oligoprogression

La radiothérapie stéréotaxique est une technique innovante de radiothérapie externe, permettant de délivrer de fortes doses de rayonnement en une fraction unique ou en quelques fractions, avec une précision maximale. Cette technique peu invasive peut être proposée pour la prise en charge des métastases de cancer de prostate, permettant d'obtenir un excellent contrôle local. Différentes situations de cancer de prostate oligométastatique peuvent être identifiées, selon l'atteinte synchrone ou métachrone d'une part, et selon le statut d'hormonosensibilité d'autre part. Les modalités modernes d'imagerie, et particulièrement les nouveaux traceurs utilisés en médecine nucléaire ont permis de mieux sélectionner les patients oligométastatiques. Les données de la littérature, bien que préliminaires suggèrent qu'un traitement focal des oligométastases de cancer de prostate par radiothérapie stéréotaxique pourrait avoir un impact sur le pronostic des patients et permettre dans certains cas une épargne thérapeutique, avec un profil de toxicité favorable. Les indications thérapeutiques doivent être proposées au cas par cas chez des patients rigoureusement sélectionnés.

Introduction

Le cancer de prostate représente 28 % des cas de cancer chez l'homme. Environ 20 % des patients atteints d'un cancer de prostate développeront des métastases [START_REF] Kishan | Stereotactic Body Radiotherapy for Low-and Intermediate-Risk Prostate Cancer[END_REF]. En situation métastatique, il est habituellement considéré comme une pathologie incurable. La prise en charge repose alors sur l'utilisation de traitements systémiques tels que la suppression androgénique, les hormonothérapies de seconde génération et la chimiothérapie à base de taxanes. Ces molécules, bien qu'elles aient démontré un gain en terme de survie globale, sont délivrées à visée palliative, et ne permettent pas la guérison de nos patients.

1.1. Cancer de prostate oligométastatique. Le concept de maladie oligométastatique a été décrit en 1995 par Hellman et Weichselbaum, considérant qu'il existe un état intermédiaire entre maladie localisée et maladie métastatique, dans lequel les cellules tumorales ont acquis des capacités métastatiques limitées, et où l'extension de la maladie est limitée en nombre et en sites métastatiques. L'implication clinique de cette entité, serait de proposer aux patients oligométastatiques un traitement ablatif des oligométastases et ainsi de leur offrir une stratégie thérapeutique potentiellement curative [START_REF] Hellman | Oligometastases[END_REF][START_REF] Weichselbaum | Oligometastases revisited[END_REF]. Il n'existe pas de définition consensuelle de la maladie métastatique, mais il est couramment accepté une atteinte limitée à 3 voire 5 métastases osseuse(s) et/ou ganglionnaire(s) [START_REF] Gillessen | Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: The Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017[END_REF]. Les données de prévalence de cancer de prostate oligométastatique sont très variables dans la littérature. Le développement des techniques d'imagerie telles que la tomographie par émission de positons couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM) ont permis d'affiner le diagnostic de maladie oligométastatique et ainsi de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement focal des oligométastases. En effet, les nouveaux traceurs utilisés en médecine nucléaire tels que le 68 GA-PSMA (Gallium-68-prostate-specific membrane antigen), permettent d'obtenir des taux de détection importants en situation de récidive même pour des taux de PSA très faible. Ainsi, Une récente méta-analyse rapporte des taux de détection en situation de récidive biochimique chez 4790 patients de 33 %, 45 %, 59 %, 75 % et 95 % pour des taux de PSA de 0-0,19 ng/mL, 0,2-0,49 ng/mL, 0,5-0,99 ng/mL, 1-1,99 ng/mL et >2ng/mL respectivement [START_REF] Perera | Gallium-68 Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer-Updated Diagnostic Utility, Sensitivity, Specificity, and Distribution of Prostate-specific Membrane Antigen-avid Lesions: A Systematic Review and Metaanalysis[END_REF]. Le bénéfice théorique d'un traitement focal des métastases est multiple ; il permettrait (1) d'améliorer le contrôle local de la métastase et ainsi limiter le risque de survenue de complications locales telles des douleurs, fractures, compression vasculaire ou neurologique, et pourrait ainsi permettre de maintenir la qualité de vie des patients ; (2) de contrôler la charge tumorale par effet de cytoréduction, et ainsi prévenir le risque d'ensemencement de clones tumoraux ; (3) de retarder l'instauration d'un traitement systémique ou maintenir une ligne thérapeutique en cours dans un souci d'épargne thérapeutique ; (4) d'améliorer potentiellement la survie des patients. Dans le cas du cancer de prostate oligométastatique, différentes situations peuvent être identifiées, selon le caractère synchrone ou métachrone d'une part, et la sensibilité à la suppression castration d'autre part.

Radiobiologie du cancer de prostate

Les études radiobiologiques révèlent que le cancer de prostate est particulièrement sensible aux fortes doses par fraction de rayonnements ionisants [START_REF] Kishan | Stereotactic Body Radiotherapy for Low-and Intermediate-Risk Prostate Cancer[END_REF]. A contrario, la plupart des tissus sains sont sensibles à la dose totale délivrée et non à la dose par fraction. Un modèle mathématique appelé modèle linéaire quadratique, obtenu à partir de l'étude d'irradiations de lignées cellulaires in vitro, a permis d'établir la relation suivante : EQD2=D{(α/β+d)/(α/β+2)}, où EQD2 correspond à la dose équivalente selon un fractionnement standard (2 Gy par fraction délivrée) pour une dose par fraction d et pour une dose totale D, et où α/β est un ratio déterminant les paramètres de radiosensibilité d'une lignée cellulaire. Par exemple, une irradiation hypofractionnée délivrant une dose de 30 Gy en 3 fractions de 10 Gy à une métastase d'un cancer de prostate dont α/β=2 correspond à une dose équivalente selon un fractionnement standard de 90 Gy. Les tissus sains avoisinants dont le ratio α/β est plus élevé recevront une dose équivalente moindre. Cette différence de radiosensibilité entre les cellules de cancer de prostate et les cellules des tissus sains procure un bénéfice thérapeutique significatif dans le traitement hypofractionné du cancer de la prostate localisé ou métastatique [START_REF] Miralbell | Dose-Fractionation Sensitivity of Prostate Cancer Deduced From Radiotherapy Outcomes of 5,969 Patients in Seven International Institutional Datasets: α/β = 1.4 (0.9-2.2) Gy[END_REF].

Radiothérapie stéréotaxique

La radiothérapie stéréotaxique est définie par l'American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) comme une technique de radiothérapie externe permettant de délivrer de fortes doses de rayonnements ionisants à une cible intra ou extra-crânienne en une fraction unique ou en un faible nombre de fractions. Le plan de traitement permet ainsi de délivrer une forte dose à la cible avec un important gradient de dose en périphérie (figure Ia et Ib). Certaines manoeuvres visant à limiter ou compenser les mouvements des cibles mobiles sont parfois nécessaires. Pendant l'irradiation, de multiples faisceaux statiques ou des faisceaux rotationnels sont utilisés, avec ou sans modulation d'intensité. Le traitement peut alors délivrer les faisceaux orientés vers un point de référence unique appelé l'isocentre (technique mono-isocentrique). Plusieurs isocentres peuvent également être utilisés (technique multi-isocentrique). Enfin, la technique peut dans certains cas être non isocentrique, il n'existe alors aucune convergence entre les faisceaux. Les appareils peuvent être dédiés à la stéréotaxie, comme le Cyberknife (Accuray®), composé d'un accélérateur linéaire miniaturisé fixé sur un bras robotisé, équipé de collimateurs fixes interchangeables de diamètres variables, d'un collimateur à ouverture variable, ou d'un collimateur multilames, permettant d'adapter au mieux la conformation de chaque faisceau à la configuration de la cible (figure II). D'autres accélérateurs tels que le TrueBeam STx (Varian®) ou le Versa HD (Elekta®), sont utilisées pour des irradiations conventionnelles et sont équipées de collimateurs micro-multilames leur autorisant l'irradiation en condition stéréotaxique. Les fortes doses de rayonnement mais surtout les forts gradients de doses nécessitent un contrôle du positionnement de la cible avant et idéalement pendant la séance (IGRT ou radiothérapie guidée par l'image), afin d'assurer une précision et une exactitude maximale de la délivrance du traitement. Les accélérateurs utilisés pour la stéréotaxie sont alors équipés d'appareils d'imagerie embarqués tels que des systèmes d'imagerie kV 2D, de la tomographie 3D, ou de l'imagerie par résonnance magnétique (IRM). Le contrôle de positionnement est alors assuré par la visualisation de la cible à traiter ou des structures osseuses adjacentes. Dans certains cas, il peut être nécessaire de disposer des marqueurs radio-opaques (fiduciels) à proximité de la cible si celle-ci ne peut être visualisée. Les appareils les plus performants permettent un tracking des cibles mobiles, permettant de compenser leurs mouvements pendant la délivrance des faisceaux d'irradiation.

Résultats oncologiques de la radiothérapie stéréotaxique pour la prise en charge du cancer de prostate oligométastatique 2.1. Contrôle local des oligométastases

De nombreuses données, essentiellement rétrospectives ou prospectives monobras ont été publiées, rapportant un excellent taux de contrôle local des métastases traitées, compris entre 82 et 100 %. L'augmentation de la dose biologique effective délivrée à la métastase, et la délivrance de forte dose par fraction semblent améliorer le contrôle local. La figure III illustre un cas de réponse complète après stéréotaxie. Par ailleurs, en raison de l'excellente conformation de dose permise par la stéréotaxie et de la précision avec laquelle sont délivrés les rayonnements ionisants, très peu d'effets secondaires sévères sont rapportés dans ces études [START_REF] Vilela | Use of stereotactic body radiation therapy for oligometastatic recurrent prostate cancer: A systematic review[END_REF].

Cancers de prostate sensibles à la castration oligométastatiques synchrones

L'intérêt d'une radiothérapie prostatique chez les patients atteints d'un cancer de prostate métastatique synchrone a été évalué dans deux études de phase III. L'essai STAMPEDE a randomisé 2061 patients atteints d'un cancer de prostate métastatique d'emblée. Les patients recevaient un traitement standard associé ou non à une radiothérapie prostatique. La survie sans progression (SSP) à 3 ans était supérieure dans le groupe expérimental comparativement au groupe contrôle (32 % versus 23 %, HR 0,76, IC 95 % 0,68-0,84, p<0,0001) bien que la survie globale (SG) à 3 ans soit identique dans les deux groupes (65 % versus 62 %, HR 0.92, IC 95 % 0,80-1,06, p=0,266). En analyse de sous-groupes, les patients présentant une faible charge tumorale selon la définition de l'essai CHAARTED (< 4 métastases, toutes osseuses, rachidiennes ou pelviennes) bénéficiaient d'avantage de la radiothérapie prostatique, puisque la SSP et la SG étaient améliorées dans le bras expérimental comparativement au bras contrôle, respectivement SSP 3 ans 50 % versus 33 % (HR 0.59, IC 95 % 0,49-0,72 ; p<0,0001) et SG à 3 ans 81 % versus 73 % (HR 0,68, IC 95 % 0,52-0,90, p=0,007). L'essai HORRAD [START_REF] Boevé | Effect on Survival of Androgen Deprivation Therapy Alone Compared to Androgen Deprivation Therapy Combined with Concurrent Radiation Therapy to the Prostate in Patients with Primary Bone Metastatic Prostate Cancer in a Prospective Randomised Clinical Trial: Data from the HORRAD Trial[END_REF] a inclus 432 patients atteints d'un cancer de prostate métastatique osseux. Les patients bénéficiaient soit d'une hormonothérapie, soit d'une hormonothérapie associée à une radiothérapie prostatique. La SG médiane était similaire dans les deux bras (45 mois dans le bras radiothérapie et 43 mois dans le bras contrôle, HR 0,90, IC 95 % 0,70-1,14, p=0,4). En analyse de sous groupe, chez les patients présentant moins de 5 métastases, la SG était non statistiquement augmentée dans le bras expérimental (HR 0,68, IC 95 % 0,42-1,10). Les analyses de sous groupes des essais STAMPEDE et HORRAD ont été réalisées chez des patients présentant au maximum 4 métastases, correspondant à la définition usuelle de la maladie oligométastatique. Les données de ces analyses semblent montrer un gain en faveur d'un traitement focal par radiothérapie de la tumeur primitive chez les patients oligométastatiques. Au vu de ces résultats, le bénéfice d'un traitement focal complémentaire de l'ensemble des localisations secondaires peut être discuté bien que cette attitude n'ait pas été étudiée dans ces deux essais prospectifs. Très peu de données évaluant l'intérêt d'une radiothérapie de la tumeur primitive et des oligométastases sont disponibles. Dans une étude rétrospective, Tsumura a rapporté le devenir de 40 patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique (métastase osseuse ou ganglionnaire) traités par radio-curiethérapie prostatique, hormonothérapie poursuivie 36 mois après la radiothérapie, associée ou non à une radiothérapie conformationnelle 3D des métastases à la dose de 30 à 50 Gy. La survie médiane sans résistance à la castration des patients bénéficiant d'un traitement des métastases (n=18) n'était pas atteinte au terme du suivi, contre seulement 47 mois pour les patients n'ayant pas de traitement des métastases (n=22) (HR 0,319, IC 95 % 0,116-0,877). Les patients bénéficiant d'un traitement des métastases avaient une probabilité plus importante d'obtenir un taux de PSA indosable après traitement (88,8 % versus 54,5 %, p = 0,0354) [START_REF] Tsumura | Longterm outcomes of combining prostate brachytherapy and metastasis-directed radiotherapy in newly diagnosed oligometastatic prostate cancer: A retrospective cohort study[END_REF]. Une autre étude s'est intéressée au traitement multimodal séquentiel chez des patients atteints d'un cancer de prostate métastatique. Dans cette étude, vingt patients ayant jusque 10 métastases osseuses et/ou ganglionnaires lombo-aortiques ont bénéficié d'une hormonothérapie première puis d'une prostatectomie avec curage ganglionnaire +/-rétropéritonéal, et d'une radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée des localisations osseuses. Après la première séquence thérapeutique d'hormonothérapie, seulement 25 % des patients ont obtenu un PSA indosable ; Le PSA était indosable chez 75 % des patients après chirurgie et chez 95 % des patients après chirurgie et radiothérapie, suggérant qu'un traitement multimodal de la lésion primitive et des localisations secondaires améliore le contrôle de la maladie métastatique [START_REF] Shaughnessy | A Pilot Study of a Multimodal Treatment Paradigm to Accelerate Drug Evaluations in Early-stage Metastatic Prostate Cancer[END_REF]. Ces résultats semblent prometteurs. L'association d'un traitement focal de la lésion primitive et des localisations secondaires pourrait améliorer le pronostic des patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique synchrone. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces données. Une étude de phase 2 monobras menée chez des patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique de novo traités par prostatctomie radicale +/radiothérapie adjuvante de loge, hormonothérapie courte et radiothérapie stéréotaxique des métastases est actuellement en cours d'inclusion et devrait étayer ces résultats [NCT03298087] [START_REF] Parikh | Systemic and tumordirected therapy for oligometastatic prostate cancer: study protocol for a phase II trial for veterans with de novo oligometastatic disease[END_REF].

Cancers de prostate sensibles à la castration oligométastatiques métachrones

La situation de cancer de prostate oligométastatique métachrone est la plus étudiée. De nombreuses études rétrospectives ont été publiées à ce sujet, rapportant des données de populations hétérogènes traitées par radiothérapie stéréotaxique. Dans ces études, les sites métastatiques concernaient essentiellement des adénopathies et métastases osseuses, les schémas de doses et fractionnements utilisés étaient très variables, et les patients recevaient ou non une hormonothérapie concomitante à la radiothérapie. La survie sans progression était de 30 à 54 % à 2 ans [START_REF] Ost | Progressionfree Survival Following Stereotactic Body Radiotherapy for Oligometastatic Prostate Cancer Treatment-naive Recurrence: A Multi-institutional Analysis[END_REF][START_REF] Casamassima | Efficacy of eradicative radiotherapy for limited nodal metastases detected with choline PET scan in prostate cancer patients[END_REF][START_REF] Detti | Stereotactic radiotherapy for isolated nodal recurrence of prostate cancer[END_REF][START_REF] Ingrosso | Stereotactic body radiotherapy in oligometastatic prostate cancer patients with isolated lymph nodes involvement: a two-institution experience[END_REF][START_REF] Pasqualetti | 18F]Choline PET/CT and stereotactic body radiotherapy on treatment decision making of oligometastatic prostate cancer patients: preliminary results[END_REF][START_REF] Napieralska | CyberKnife stereotactic radiosurgery and stereotactic ablative radiation therapy of patients with prostate cancer bone metastases[END_REF]. Le délai médian avant instauration d'une hormonothérapie pour évolutivité tumorale était de 28 à 39,7 mois [START_REF] Ost | Progressionfree Survival Following Stereotactic Body Radiotherapy for Oligometastatic Prostate Cancer Treatment-naive Recurrence: A Multi-institutional Analysis[END_REF][START_REF] Pasqualetti | 18F]Choline PET/CT and stereotactic body radiotherapy on treatment decision making of oligometastatic prostate cancer patients: preliminary results[END_REF]. Dans l'essai prospectif POPSTAR, Siva a traité par radiothérapie stéréotaxique 33 patients pour 50 oligométastases métachrones d'un cancer de prostate [START_REF] Siva | Stereotactic Abative Body Radiotherapy (SABR) for Oligometastatic Prostate Cancer: A Prospective Clinical Trial[END_REF]. Vingt-sept patients étaient en situation d'hormono-sensibilité et 22 d'entre eux recevaient une radiothérapie seule. Six patients étaient traités en situation de résistance à la castration. Une diminution du taux de PSA a été observée chez 79 % des patients hormonosensibles, et une réponse biochimique complète chez 27 % des patients hormonosensibles. Le taux de contrôle local à 1 et 2 ans étaient respectivement de 97 % et 93 % et le taux de survie sans progression à distance des lésions traitées par radiothérapie étaient de 58 % à 1 an et 39 % à 2 ans de la stéréotaxie. Parmi les 22 patients hormonosensibles ne recevant pas d'hormonothérapie, 48 % d'entre eux n'ont pas nécessité l'instauration d'un traitement hormonal 2 ans après la radiothérapie. Un autre essai prospectif de phase II mené chez 199 patients oligométastatiques traités par stéréotaxie, dont 152 ne bénéficiaient pas d'hormonothérapie, a montré qu'une réponse biologique était obtenue dans 75 % des cas; le délai médian avant escalade thérapeutique était de 27,1 mois. Les raisons d'une escalade thérapeutique étaient une augmentation du PSA, une récidive dans le champ d'irradiation ou une récidive multimétastatique. Deux essais de phase II randomisés précisent l'intérêt de la radiothérapie stéréotaxique des oligométastases. L'essai STOMP a inclus 62 patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique (≤3 métastases) hormonosensible confirmé par une TEP-choline. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit un traitement focal des oligométastases (métastasectomie ou radiothérapie stéréotaxique), soit une simple surveillance. Le délai avant instauration d'une hormonothérapie était de 21 mois dans le bras expérimental et seulement de 13 mois dans le bras surveillance (HR 0,60, IC 80 % 0,40-0,90, p=0,11). Une décroissance du PSA était observée chez 74 % des patients du bras expérimental et 45 % des patients du bras contrôle, et les délais médians avant progression biochimique étaient respectivement de 10 et 6 mois (HR 0,53, IC 80 % 0,37-0,77, p=0,03) [START_REF] Ost | Surveillance or Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence: A Prospective, Randomized, Multicenter Phase II Trial[END_REF]. Les résultats de l'essai ORIOLE ont récemment été rapportés lors du 61 ème congrès annuel de l'ASTRO [START_REF] Phillips | Primary Outcomes of a Phase II Randomized Trial of Observation Versus Stereotactic Ablative RadiatIon for OLigometastatic Prostate CancEr (ORIOLE)[END_REF]. Cinquante quatre patients atteint d'un cancer de prostate hormonosensible en récidive oligométastatique (≤3 métastases) ont été inclus selon une randomisation 2 :1. Les patients recevaient soit une radiothérapie stéréotaxique des sites métastatiques, soit une simple surveillance. Aucun patient ne recevait de traitement hormonal. A 6 mois, 19 % des patients ont présenté une progression dans le groupe contrôle versus 61 % dans le bras observation (p=0,005). La survie sans progression médiane n'était pas atteinte au terme du suivi dans le bras expérimental, contre seulement 5,8 mois dans le bras contrôle (HR 0,3, IC 95 % 0,11-0,81, p=0,0023). Une étude radiologique ancillaire menée chez les patients du bras expérimental a démontré que la survenue de nouvelle métastase à 6 mois était plus fréquente chez les patients n'ayant pas bénéficié d'un traitement focal de toutes les métastases documentées sur un TEP PSMA préthérapeutique, comparativement aux patients dont toutes les métastases ont été irradiées (respectivement 63 % de récidive à 6 mois versus 16 %). Ceci souligne l'importance de disposer d'un bilan d'extension initial rigoureux afin de mieux sélectionner les patients oligométastatiques et de proposer un traitement de l'ensemble de la charge tumorale détectable. Aucun effet secondaire de grade 3 ou 4 n'a été rapporté dans ces deux essais. L'ensemble de ces données montre que, chez certains patients sélectionnés, la radiothérapie des oligométastases peut modifier l'histoire naturelle de la maladie, permettant ainsi une rémission prolongée et autorisant de retarder l'instauration d'un traitement systémique.

Cancers de prostate résistants à la castration oligométastatiques

En situation de récidive biochimique non métastatique après traitement radical d'un cancer de prostate, une suppression androgénique est fréquemment proposée. Lors de la survenue d'une résistance à la castration, il n'est pas rare de mettre en évidence une évolution oligométastatique à l'occasion d'un bilan d'extension. Triggiani a rapporté les données de 86 patients traités par radiothérapie stéréotaxique à dose ablative pour 117 oligométastases apparues sous hormonothérapie efficace d'un cancer de prostate. Les patients n'ont bénéficié ni d'une hormonothérapie de seconde génération, ni de chimiothérapie pour leur progression. Après radiothérapie, la survie sans nouvelle métastase médiane était de 12.3 mois. La survie sans modification du traitement systémique médiane était de 21,8 mois [START_REF] Triggiani | Metastasis-directed stereotactic radiotherapy for oligoprogressive castration-resistant prostate cancer: a multicenter study[END_REF]. Une autre étude rétrospective a rapporté le devenir de 66 patients traités pour un cancer de prostate oligométastatique par radiothérapie stéréotaxique, dont 50 d'entre eux (76 %) étaient résistants à la castration. A 2 ans de la radiothérapie, le taux de contrôle des métastases, la survie sans progression biologique, la survie sans progression et la survie globale étaient respectivement de 82 %, 54 %, 45 % et 83% [START_REF] Muldermans | Stereotactic Body Radiation Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer[END_REF]. Les résultats de ces études supposent que la réalisation d'un traitement focal par radiothérapie stéréotaxique en cas de progression oligométastatique en situation de résistance à la castration permet d'obtenir un contrôle local satisfaisant des lésions traitées et pourrait également retarder la progression de la maladie et donc l'instauration d'une nouvelle ligne systémique. Cette stratégie de traitement focal pourrait donc être justifiée dans un souci d'épargne thérapeutique.

Cancers de prostate résistants à la castration en oligoprogression

Par analogie à la maladie oligométastatique, l'oligoprogression peut être définie comme l'apparition ou la progression de métastases en nombre limité (typiquement 3 métastases évolutives au maximum) au cours d'une ligne de traitement systémique, alors que les autres lésions métastatiques restent contrôlées [START_REF] Berghen | Progression-directed Therapy for Oligoprogression in Castration-refractory Prostate Cancer[END_REF]. Cette évolution dissociée traduit l'émergence de clones tumoraux résistants au traitement systémique et donc une hétérogénéité des populations tumorales. Le « Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) » établi que le traitement en cours peut être poursuivi en cas de progression limitée et en contrôlant localement les cibles évolutives [START_REF] Scher | Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3[END_REF]. Ainsi, certains patients traités par hormonothérapie de seconde génération pour un cancer de prostate métastatique résistant à la castration peuvent présenter une oligoprogression, ne justifiant pas un changement de ligne systémique. Plusieurs séries rétrospectives apportent des informations dans cette situation. Dans une étude rétrospective, Berghen a étudié le devenir de 30 patients atteints d'un cancer de prostate résistant à la castration en oligoprogression (progression métastatique ou récidive locale) bénéficiant d'un traitement focal (radiothérapie ou chirurgie) pour 45 lésions évolutives. Après traitement focal, la SSP médiane était de 10 mois et le délai médian avant instauration d'une nouvelle ligne thérapeutique était de 16 mois [START_REF] Berghen | Progression-directed Therapy for Oligoprogression in Castration-refractory Prostate Cancer[END_REF]. Valeriani rapporte les données de 29 patients traités par radiothérapie pour 37 métastases oligoprogressives d'un cancer de prostate résistant à la castration sous abiratérone ou enzalutamide. L'hormonothérapie de seconde génération était poursuivie de façon inchangée après la radiothérapie. Deux tiers des patients étaient traités au cours de la première ligne de traitement après survenue de la résistance à la castration. La durée médiane de maintien de l'hormonothérapie de seconde génération après radiothérapie était de 4,6 mois. Après instauration de l'hormonothérapie de seconde génération, la SSP médiane était de 18,4 mois. Une radiothérapie focale de l'oligoprogression réalisée > 6 mois après l'instauration de l'hormonothérapie de seconde génération était statistiquement associée à une meilleur SSP. La SG médiane après radiothérapie était de 46,6 mois [START_REF] Valeriani | Radiotherapy in metastatic castration resistant prostate cancer patients with oligoprogression during abiraterone-enzalutamide treatment: a mono-institutional experience[END_REF]. De façon similaire, Detti a étudié rétrospectivement le devenir de 32 patients métastatiques résistants à la castration sous abiratérone, et ayant bénéficié au cours de la ligne d'hormonothérapie d'une radiothérapie soit pour oligométastases, soit à visée palliative. Deux tiers des patients n'avaient pas reçu de chimiothérapie avant instauration de l'abiratérone. Le taux de contrôle après radiothérapie était de 67 %. La durée médiane du traitement par abiratérone était de 5,9 mois avant radiothérapie et 7,2 mois après radiothérapie. La SSP et la SG médianes après radiothérapie étaient respectivement de 9,6 et 16,9 mois [START_REF] Detti | Combining Abiraterone and Radiotherapy in Prostate Cancer Patients Who Progressed During Abiraterone Therapy[END_REF]. Ces données, bien que rétrospectives et donc de faible niveau de preuve, sont en faveur de la réalisation d'un traitement focal des lésions évolutives en situation de cancer de prostate résistant à la castration oligoprogressif et du maintien de la ligne thérapeutique en cours. Cette stratégie, déjà approuvée chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec mutation « driver » en oligoprogression sous thérapie ciblée [START_REF] Planchard | Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF], pourrait permettre de maintenir le traitement systémique en cours et ainsi de retarder l'instauration de la ligne ultérieure, consistant le plus souvent en une chimiothérapie, traitement qui pourrait altérer la qualité de vie de nos patients.

Conclusion

La radiothérapie stéréotaxique des métastases de cancer de prostate est une technique efficace permettant d'offrir un excellent contrôle local, et peu toxique, pouvant être délivrée en toute sécurité. Les études menées chez des patients oligométastatiques montrent des résultats encourageants en termes de contrôle de la maladie et d'épargne thérapeutique. Ainsi, il sera observé chez 20 à 30 % des patients une rémission prolongée, et l'instauration de l'hormonothérapie palliative pourra être retardée d'environ 2 ans chez 50 % des patients en situation de récidive oligométastatique. Concernant les maladies de stade plus avancé en situation de résistance à la castration, le traitement ablatif des oligométastases et des métastases oligoprogressives est une stratégie intéressante visant à prolonger la période d'efficacité de l'hormonothérapie et donc de retarder l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique. Dans ce contexte, il est nécessaire de sélectionner rigoureusement les patients pouvant bénéficier d'un traitement focal. Ainsi, il paraît indispensable de réaliser un inventaire exhaustif de la charge tumorale, au moyen d'une TEP-Choline ou idéalement d'un TEP-PSMA, afin de dépister le plus précocement la maladie métastatique et pour ne pas méconnaître une maladie plus évoluée dont on ne pourrait contrôler l'ensemble des lésions. Par ailleurs, certains critères prédictifs de contrôle systémique après la radiothérapie stéréotaxique peuvent être identifiés, permettant d'affiner la sélection des patients candidats à une stéréotaxie. Dans une étude rétrospective portant sur 92 patients traités par radiothérapie stéréotaxique, Franzese a identifié qu'un délai long de survenue d'une récidive biochimique était statistiquement associé à une augmentation de la survie sans progression, et que un plus grand nombre de métastases traitées, une vélocité importante du PSA, un traitement antérieur par chimiothérapie ou un nombre élevé de traitement systémiques antérieurs à la radiothérapie étaient inversement corrélés à la survie progression. Les scores de Gleason élevés et les maladies de haut risque sont associés à une diminution de la survie globale [START_REF] Franzese | Predictive factors for survival outcomes of oligometastatic prostate cancer patients treated with metastases-directed therapy: a recursive partitioning-based analysis[END_REF].

La majorité des études publiées sont rétrospectives et donc de faible niveau de preuve. Deux essais de phase II randomisés publiés, STOMP [START_REF] Ost | Surveillance or Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence: A Prospective, Randomized, Multicenter Phase II Trial[END_REF] et ORIOLE [START_REF] Phillips | Primary Outcomes of a Phase II Randomized Trial of Observation Versus Stereotactic Ablative RadiatIon for OLigometastatic Prostate CancEr (ORIOLE)[END_REF] ont comparé en situation de récidive biologique une radiothérapie seule des oligométastases à une simple surveillance. Ces deux essais ont montré un intérêt en terme de contrôle biochimique et de survie sans progression. Cependant, l'interprétation de ces résultats est discutable puisque le bras contrôle consiste en une simple surveillance et ne correspond pas aux standards de prise en charge de la récidive métastatiques de faible charge tumorale, basée sur la suppression androgénique. L'association d'une hormonothérapie courte à la radiothérapie stéréotaxique en situation de récidive oligométastatique sensible à la castration est pratiquée par certaines équipes, bien qu'aucune étude n'ait montré son intérêt comparativement à une radiothérapie stéréotaxique seule ; la suppression androgénique peut donc être proposée avec la radiothérapie dans le but d'améliorer la réponse biochimique et possiblement le contrôle systémique. Des essais prospectifs sont en cours d'inclusion, dont l'essai de phase III PRESTO-GETUG AFU 36 [NCT04115007], dans lequel 350 patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique (≤5 métastases) synchrones ou métachrones seront randomisés. Dans cet essai, les patients recevront le traitement standard de la maladie associé ou non à une radiothérapie stéréotaxique des oligométastases. Une stratification est prévue sur le nombre de métastases, le traitement systémique associé et le caractère synchrone ou métachrone de la maladie. Le critère de jugement principal est la survie sans survenue d'une résistance à la castration, et les objectifs secondaires incluent la survie, la survie spécifique, le délai avant instauration d'une chimiothérapie ou seconde ligne d'hormonothérapie, la toxicité et la qualité de vie. D'autres voies de recherche sont en cours d'exploration dont l'association de la radiothérapie stéréotaxique et de l'immunothérapie. En effet, par son effet radio-ablatif, la radiothérapie stéréotaxique permettrait de libérer des antigènes tumoraux, qui après être présentés par les cellules présentatrices d'antigènes aux cellules immunitaires effectrices, induirait une réponse immune systémique et spécifique. Cet effet dit « abscopal » pourrait être amplifié par l'association d'un inhibiteur de checkpoint immunitaire. L'essai de phase II POSTCARD-GETUG P13 [NCT03795207] randomisera 96 patients oligométastatiques pour recevoir une radiothérapie stéréotaxique avec ou sans immunothérapie par Durvalumab (anti-PD-L1). Le critère de jugement principal sera la survie sans progression, et la survie sans suppression androgénique sera un des critères secondaires. Par l'analyse de la réponse immunitaire, cet essai devrait établir s'il existe un intérêt à proposer une immunothérapie pour la prise en charge des cancers de prostate. En conclusion, la radiothérapie stéréotaxique permet un excellent contrôle local des métastases de cancer de prostate avec une très faible toxicité. Elle peut être proposée en alternative à un traitement systémique chez des patients sélectionnés atteints d'un cancer de prostate oligométastatique. Il est nécessaire de discuter de l'indication d'un traitement focal par stéréotaxie au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. En l'absence de niveau de preuve suffisant, l'inclusion dans des essais thérapeutiques est à privilégier.

Conflit d'intérêt : aucun

Points essentiels à retenir :

-Un bilan d'imagerie exhaustif comportant au minimum un TEP-TDM à la choline est nécessaire pour caractériser un cancer de prostate oligométastatique -La maladie oligométastatique la radiothérapie stéréotaxique peut être proposée à visée potentiellement curative.

-En situation d'oligoprogression, un traitement focal ablatif des lésions évolutives permet une épargne thérapeutique. Tomographie par émission de positons à la 18F-Choline couplée à une tomodensitométrie pour une métastase unique du processus transverse droit de T4. Examen de référence avant traitement (A) et 18 mois après une radiothérapie stéréotaxique (B) à la dose de 27 Gy délivrés en 3 fractions de 9 Gy (dose équivalente de 60 Gy selon un fractionnement standard de 2 Gy par fraction). Le contrôle à 18 mois montre la disparition de la fixation osseuse témoignant d'une réponse complète, malgré la persistance d'un remaniement osseux se traduisant sur le scanner par une ostéocondensation.

Figure I :

 I Figure I:Représentation sur scanner d'une dosimétrie pour un plan de traitement par radiothérapie stéréotaxique robotisée (Cyberknife, Accuray®) d'une vertèbre thoracique à la dose de 35 Gy en 5 fractions (1) et d'une adénopathie rétro-cave à la dose de 36 Gy en 6 fractions (1). Chaque ligne de couleur représente une isodose (=ensemble des points recevant la même dose). La technique de radiothérapie permet de délivrer une forte dose au volume cible anatomoclinique (=CTV représenté en rose) et au volume cible prévisionnel (=PTV représenté en bleu)

Figure III :

  Figure III :Tomographie par émission de positons à la 18F-Choline couplée à une tomodensitométrie pour une métastase unique du processus transverse droit de T4. Examen de référence avant traitement (A) et 18 mois après une radiothérapie stéréotaxique (B) à la dose de 27 Gy délivrés en 3 fractions de 9 Gy (dose équivalente de 60 Gy selon un fractionnement standard de 2 Gy par fraction). Le contrôle à 18 mois montre la disparition de la fixation osseuse témoignant d'une réponse complète, malgré la persistance d'un remaniement osseux se traduisant sur le scanner par une ostéocondensation.