Michel Gedda

L ' Auteur

Francophonie et Kinésithérapie : de l'héritage identitaire au handicap scientifique French speaking countries and Physiotherapy: from Identity Heritage to Scientific Handicap

Keywords: Empreinte linguistique, Formation, Information, Langue, Pédagogie, Qualité, Recherche, Respect, Science Linguistic imprint, Training, Information, Language, Teaching, Quality, Research, Respect, Science

Dossier : « Promouvoir la francophonie pour mieux soigner les patients » Note de la rédaction Cet article fait partie d'un ensemble indissociable, coordonné par Michel GEDDA, publié dans ce numéro sous forme d'un dossier nommé « Promouvoir la francophonie pour mieux soigner les patients » et composé des articles suivants : Gedda M. Francophonie et Kinésithérapie : de l'héritage identitaire au handicap scientifique. Kinesither Rev 2019;19(212-3). Bruyneel AV. La francophonie dans la recherche scientifique en kinésithérapie / physiothérapie. Kinesither Rev 2019;19(212-3). Abdellaoui A. L'organisation Internationale de la Francophonie et la situation de la francophonie dans le monde. Kinesither Rev 2019;19(212-3). Abdellaoui A, Boudrahem S. Algérie, francophonie et espace francophone : les appréhensions, les difficultés et les pistes pour une coopération dans le domaine de la kinésithérapie. Kinesither Rev 2019;19(212-3).

INTRODUCTION

La langue française est parlée par 300 millions de locuteurs sur les cinq continents [START_REF]OIF : Observatoire de la langue française[END_REF]. On prévoit jusqu'au triplement de cette population d'ici 2060, notamment du fait de l'accroissement démographique africain [START_REF] Marcoux | Et demain la francophonie. Essai de mesure démographique à l'horizon[END_REF].

Langue officielle de 29 pays dans le monde, le français est la deuxième langue d'information internationale dans les médias et la langue de travail de la plupart des organisations internationales. Avec l'anglais, c'est la seule langue apprise dans tous les pays du monde.

La langue française est indissociable de l'histoire de la kinésithérapie. C'est dans les turbulences médicales françaises du 19 ème siècle qu'est née l'idée de rapprocher des thérapeutiques ni médicamenteuses ni chirurgicales au sein d'une même alternative non invasive et naturelle [START_REF] Monet | Émergence de la Kinésithérapie en France à la fin du XIX ème et au début du XX ème siècle. Une spécialité médicale impossible, Genèse, acteurs et intérêts de 1880 à 1914[END_REF][START_REF] Monet | Naissance de la kinésithérapie et de la physiothérapie (1880-1915)[END_REF][START_REF] Remondière | Le geste et la plume. Histoire d'une professionnalisation en devenir : les masseurskinésithérapeutes dans la France d'hier et d'aujourd'hui[END_REF].

C'est dans cette langue qu'ont bouillonné les discussions sémantiques sur la meilleure manière de désigner cette nouvelle discipline qu'on voulait solide, composite, et médicalisée. Après moult débats, la francophonie inventait ce mot compliqué -« kinésithérapie »pour englober ce fatras d'approches et techniques dont on ne cesse d'explorer la validité scientifique.

Aujourd'hui, tout le monde sait à peu près ce qu'est un « kiné », troncation passée dans le langage courant. Dans la littérature professionnelle, il en est tout autre : en cette ère de mondialisation, la participation francophone de la Masso-Kinésithérapie est anecdotique [START_REF] Gedda | Kinésithérapie la Revue 2001-2016 : Visibilité, internationalité et notoriété -Revue systématique[END_REF].

L'objectif de cet article est de dresser un rapide état des lieux des principales caractéristiques francophoniques de la Kinésithérapie resituée dans un contexte médico-éditorial en remaniement.

En 2015 [START_REF] Adams | Bridging the language divide in health[END_REF], un rapport paru (en anglais) dans le « Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santé » (ISSN 0042-9686) appelait à combler le « fossé linguistique » persistant dans le domaine de la santé ; il dénonçait la domination de l'anglais qui pénalise les personnes qui ont besoin de l'information sanitaire : des cliniciens aux patients en passant par les gestionnaires de la Santé Publique et les décideurs politiques.

Francophonie

Le rapport 2016 de la Délégation générale à la langue française et aux langues de France [START_REF]Délégation générale à la langue française et aux langues de France[END_REF] juge que la tendance à user d'une langue unique « entraine un risque grave de perte de fonctionnalité du français dans les domaines scientifiques, et, à terme, l'affaiblissement de notre langue ». Il précise : « Bien qu'une partie importante de la communication scientifique soit faite en anglais, la langue française reste une langue de communication scientifique, notamment pour les sciences humaines et sociales. ».

Récemment, l'Académie Nationale de Médecine, qui construit patiemment un dictionnaire médical francophone 4 , a rappelé son attachement à la langue française : « Défendre le langage médical français, c'est défendre la pensée médicale française » [START_REF] Hureau | Langue française et médecine[END_REF].

Francophonie et Kinésithérapie

La « Kinésithérapie » est de fait, par son appellation typique et exclusive, francophone.

Cet intitulé trouve l'équivalent francophone « Physiothérapie » au Canada, au Liban et en Suisse. Les quelques velléités françaises pour reprendre cette dénomination5 seraient aussi une sorte de retour aux sources de la profession [START_REF] Remondière | Physiothérapie ou kinésithérapie : une archéologie de l'appellation[END_REF].

Quoi qu'il en soit, divers évènements majeurs récents ont rappelé et renforcé l'attachement de la profession à la langue :

-2003 : Création de la Fédération Internationale des Organisations de Physiothérapeutes Francophones (FIOPF).

-2007 : Création du Congrès International Francophone pour les Étudiants en Physiothérapie et en Kinésithérapie (CIFPEK) 6 .

-2007 : Parution du premier dictionnaire de Kinésithérapie et Réadaptation francophone [START_REF] Dufour | Dictionnaire de Kinésithérapie et Réadaptation[END_REF].

-2009 : Création de Kinedoc [START_REF] Gedda | org : la banque de données francophones de Kinésithérapie[END_REF][START_REF] Gedda | Kinedoc : la nouvelle banque de données francophones de Kinésithérapie[END_REF][START_REF] Gedda | Kinedoc : la banque de données francophones de Kinésithérapie[END_REF][START_REF] Gedda | Kinedoc : Création d'une banque de données documentaires francophones en Masso-Kinésithérapie/Physiothérapie (version courte)[END_REF] 7 , la banque de données bibliographiques de la Masso-Kinésithérapie / Physiothérapie francophone.

-2010 : Adhésion de cinq associations nationales des kinésithérapeutes de l'Afrique de l'Ouest et du Centre (Bénin, Congo, Mali, Niger, Togo) à la World Confederation for Physical Therapy (WCPT) [START_REF] Masuga | Rapport de la participation de trois représentants des associations nationales de kinésithérapeutes francophones d'Afrique de l'Ouest et du Centre à la XVII Assemblée Générale et au Congrès de la WCPT[END_REF].

-2011 : Projet collaboratif pour traduire l'interface d'accueil 8 , l'échelle d'évaluation des articles scientifiques proposée par PEDro 9 et les résumés de la base de données PEDro, coordonné et piloté par la Société Française de Physiothérapie (SFP) 10 . Les traductions sont publiées sur le site originaire de PEDro et indexés dans Kinedoc.

-2014 : Déclaration officielle de la volonté des représentants de la francophonie institutionnelle, au sein de la profession et de la FIOPF, pour défendre et promouvoir le français et le multilinguisme [START_REF] Paguessorhaye | Allocution du Président de la Fédération internationale des organisations de physiothérapeutes francophones[END_REF].

Revues médicales francophones

Correspondant à la fois à la nécessité scientifique de suivre la littérature anglophone, devenue incontournable pour la recherche et la pratique, et à l'aspiration d'une meilleure audience internationale, l'abandon du français par les revues médicales françaises est régulièrement déploré. Certains parlent de « démission » et dénoncent « les dévots de l'anglophonie universelle, nourrissant un certain mépris pour leur langue maternelle et par là même un mépris pour ceux qui lui restent fidèles » [START_REF] Hauteville | Francophonie : une incongruité scientifique ?[END_REF].

Plusieurs revues médicales françaises ont en effet cessé d'émettre des textes francophones pour publier exclusivement en anglais, ce qui leur octroie de meilleurs scores de notoriété et gratifications pour leurs auteurs [START_REF] Gedda | Indices bibliométriques et revues francophones de kinésithérapie[END_REF].

Diverses solutions alternatives sont mises en oeuvre ou étudiées :

mixité linguistique : cohabitation d'articles en français et en anglais, selon leur langue originelle de soumission, au sein du même titre [START_REF] Bettega | Pourquoi une revue francophone ![END_REF] ;

discrimination linguistique : traduction anglophone uniquement des essais contrôlés randomisés (ECR) et études de haut niveau scientifiqueles mises au point et revues de synthèse restant en français [START_REF] Slim | Doit-on continuer à publier la recherche clinique en langue française ?[END_REF] ;

double publication simultanée, en français et en anglais [START_REF] Huguier | Plaidoyer pour des revues médicales francophones de qualité[END_REF], de la totalité des articles d'un numéro. Pour les revues françaises restées exclusivement francophones, la traduction anglophone des titres et des résumés est l'option communément adoptée afin d'améliorer la visibilité des contenus scientifiques au sein des banques de données et de l'Internet [START_REF] Bettega | Pourquoi une revue francophone ![END_REF].

C'est notamment la position de « Kinésithérapie la Revue » (ISSN 1779-0123) (KR), revue francophone de la profession la plus visible au Monde [START_REF] Gedda | Kinésithérapie la Revue 2001-2016 : Visibilité, internationalité et notoriété -Revue systématique[END_REF], qui traduit en anglais de façon systématique :

les titres et les résumés des articles dès le N°0 (novembre/décembre 2001) ;

les mots-clés des articles depuis le N°87 (mars 2009).

Revues kinésithérapiques françaises

La volonté de sauvegarder l'expression francophone au sein des revues kinésithérapiques n'est pas récente.

Déjà en 1978, les « Annales de Kinésithérapie » (ISSN 0302-427X), l'une des deux revues parentes de KR, s'associait aux dynamiques médicales interdisciplinaires qui se structuraient pour défendre la langue française [START_REF] Durafourg | Compte rendu congrès : Le présent et l'avenir des périodiques médicaux de langue française[END_REF].

Cette préoccupation est aussi partagée par toutes les revues françaises de la profession [START_REF] Boudot | Kinésithérapie et Francophonie[END_REF][START_REF] Rédaction | REHADAT : Recherche maintenant possible en français[END_REF][START_REF] Zerbib | La kinésithérapie française sur Internet[END_REF][START_REF] Conrard | Francophonie : le réseau s'étend[END_REF][START_REF] Quesnot | Les revues de physiothérapie francophones à comité scientifique[END_REF].

Depuis, KR n'a fait qu'interpeller à ce sujet, au gré des éditoriaux, tribunes ou articles narratifs, en suivant une ligne explicitement en faveur de la défense de la langue [START_REF] Trudelle | La francophonie est-elle l'avenir de la France ?[END_REF][START_REF] Gouilly | une année d'ouverture sur « les mondes[END_REF]. D'autres initiatives connexes majeures, c'est-à-dire dont l'influence sur la profession est incontestée, objectivent cette prise de position francophilophonique 11 de la revue :

-2007 : Début d'une série d'articles didactiques d'assistance à la traduction en anglais à partir d'un article publié dans une revue de kinésithérapie anglo-saxonne [START_REF] Trudelle | Kiné spoken: Physiotherapy in osteoarthritis[END_REF].

-2007 : Création de Kinésithérapie le Congrès, manifestation scientifique francophone bisannuelle [START_REF] Trudelle | Si tu ne viens pas à Lagardère, alors Lagardère ira à toi ![END_REF], qui deviendra par la suite les Journées de la Kinésithérapie Francophone (JFK). Les 14, 15 et 16 février 2019, les 7 èmes JFK ont réuni plus de 2 000 participants [START_REF] Rulleau | Bienvenue aux 7 es Journées Francophones de Kinésithérapie[END_REF].

-2009 : Publication en français du premier éditorial écrit par un confrère américain, rédacteur en chef du « Journal of Orthopaedic & Sports Physical Therapy » (ISSN 0190-6011) [START_REF] Simoneau | Une science grandissante et un monde se rétrécissant : une combinaison gagnante pour nos patients ?[END_REF], dont le texte anglophone est simultanément diffusé en ligne sur la page de la revue dans EM|Consulte 12 .

-2015 : Traduction française et publication des dix principales lignes directrices compilées par le réseau Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research (EQUATOR) 13pour l'écriture et la lecture des articles de recherche [START_REF] Gedda | Traduction française de dix lignes directrices pour l'écriture et la lecture des articles de recherche[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices CONSORT pour l'écriture et la lecture des essais contrôlés randomisés[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices STROBE pour l'écriture et la lecture des études observationnelles[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices PRISMA pour l'écriture et la lecture des revues systématiques et des méta-analyses[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices STARD pour l'écriture et la lecture des études sur la précision des tests diagnostiques[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices COREQ pour l'écriture et la lecture des rapports de recherche qualitative[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices ENTREQ pour l'écriture et la lecture des synthèses de recherche qualitative[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices SQUIRE pour l'écriture et la lecture des études sur l'amélioration de la qualité des soins[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices CARE pour l'écriture et la lecture des études de cas[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices SAMPL pour l'écriture et la lecture des méthodes et analyses statistiques[END_REF][START_REF] Gedda | Traduction française des lignes directrices SPIRIT pour l'écriture et la lecture des essais cliniques, des études expérimentales et protocoles divers[END_REF]. Ces traductions ont été reprises au sein de divers ouvrages et revues.

Cependant, l'idée d'une double publication, français (papier) / anglais (électronique), pour accroître la diffusion des contenus originaux, est évoquée dès 2010 [START_REF] Trudelle | La francophonie est-elle l'avenir de la France ?[END_REF].

Depuis, cette perspective n'a pratiquement pas été développée, non par défaut technologique (les plateformes d'Elsevier permettent de joindre du « matériel complémentaire » aux textes diffuséset donc leur traduction), mais par manque d'auteurs francophones susceptibles d'écrire en anglais.

Force est de reconnaître, en corollaire et à l'instar des autres professionnels de santé [START_REF] Fagniez | Évaluation de la mise en place de l'enseignement de la lecture critique d'article dans les facultés de médecine et opportunité de son intégration aux épreuves classantes nationales[END_REF][START_REF] Maisonneuve | Will local language publications replace major English-language journals?[END_REF], que la plupart des kinésithérapeutes français se forment et lisent dans leur langue maternelle.

Le 26 janvier 2016, l'Académie de médecine [START_REF]Valorisation des revues médicales en langue Française[END_REF] reconnaissait en effet que « Même en France la plupart des médecins lisent et assimilent plus facilement des articles en français que dans une autre langue. Ceci est également vrai non seulement pour des pays francophones limitrophes de la France, mais aussi dans de nombreux pays ou la francophonie reste importante tant pour la formation initiale que pour la formation continue permanente. ». Elle appelait alors sans ambiguïté à la revalorisation des revues médicales en langue française.

En continuité, l'Académie incitait à inclure, dans l'évaluation du dossier des candidats à une nomination ou promotion hospitalo-universitaire, un « score individuel d'aptitudes pédagogiques en santé » (SIAPS) 14 spécifique précisant les articles de formation publiés en français [START_REF] Gedda | Indices bibliométriques et revues francophones de kinésithérapie[END_REF].

Ces exhortations coïncident avec celles de KR qui appelait dès 2010 les formateurs, les chercheurs et les praticiens de la profession à publier en français et à montrer « qu'il y a une littérature francophone qui mérite d'être lue au-delà des frontières géographiques » [START_REF] Trudelle | La francophonie est-elle l'avenir de la France ?[END_REF].

En rappelant ainsi l'intérêt pédagogique des mises au point et des articles de synthèse, les préconisations de l'Académie de médecine confortent la double vocation de support d'une revue : formation et recherche. Ce qui correspond à la problématique historique majeure de la littérature kinésithérapique française, et conditionne indéniablement ses potentiels de visibilité, de diffusion, et donc d'existence. Sans aller jusqu'aux grands stylistes littéraires francophones, qui ont repoussé les limites de la langue par l'expression naturelle de leur singularité, on ne peut s'exonérer de la richesse sémantique par laquelle se transmettent les usages et valeurs.

Conclusion

La tension scientifique modernedont les enjeux dépassent la quasi-totalité des locuteurs de terrain oblige à cette dualité : valoriser sa vivacité sans abandonner sa légitimité. Ne pas s'isoler tout en restant soi. Avancer et demeurer.

Par sa similitude, l'acronyme « SIAPS » manifeste la volonté de disposer d'une alternative au « SIGAPS » [START_REF] Gedda | Indices bibliométriques et revues francophones de kinésithérapie[END_REF].

C'est maintenant reconnu : l'usage d'une seule langue pénalise les acteurs à tous les niveaux de consommation et de production sanitaires. Faciliter l'implémentation du savoir, imposer la diversité, exiger le respect de sa langue, c'est améliorer la qualité des soins.

Outre son devoir patrimonial, aucun acteur sanitaire et social responsable, et donc garant de ses actions et des risques inhérents, ne peut négliger son « empreinte linguistique », c'est-à-dire l'impact de sa pratique francophone -en termes de lecture et d'écritureau sein de sa collectivité. A fortiori dans le domaine de la Masso-Kinésithérapie particulièrement handicapée par absence de statut académique et scientifique.

  Entre dogmatisme et fatalisme linguistiques, aucune solution universelle ne semble s'imposer, laissant ainsi place à diverses orientations adaptées à chaque revue selon son contexte français et son environnement international (flux des soumissions, possibilités de traduction, qualité et nombre de revues « concurrentes », indexation, etc.).

6

www.cifepk.org 7 www.kinedoc.org 8 www.pedro.org.au/french 9 www.pedro.org.au/french/downloads/pedro-scale 10 www.sfphysio.fr/Traduction-PEDro/

  Bien plus qu'une appartenance territoriale, la francophonie est terreau d'identité et de solidarité. C'est d'abord une conscience : la conscience d'un espace de partage actuel et potentiel à préserver et valoriser.Par son historicité, par ses spécificités structurelles et par ses sonorités, la langue parlée façonne le cerveau de ses locuteurs, et influence alors leurs perceptions et participations au monde dans une réelle affinité de disposition. Cette affinité est respectable, au même titre que toute différence doit être protégée. Elle marque l'humanité comme tout phénomène notable et durable.La Kinésithérapie est pétrie par sa francophonie. Cet héritage toujours vivant l'oblige à concilier deux aspirations communautaires : son enracinement linguistique et ses nécessités universalistes. S'il est légitime de vouloir partager, cela ne peut se faire au détriment de sa substantialité. Autrement dit : échanger en anglais ne peut justifier de se désintéresser du français.

Après un rappel calendaire des principales étapes internationales et françaises relatives au multilinguisme et à la francophonie dans le domaine sanitaire, cette dernière est abordée au regard de ses rapports avec la Kinésithérapie.Un état des lieux dresse ensuite la problématique de la production francophone des savoirs médicaux et kinésithérapiques.Diversité linguistique en SantéEn 1978[START_REF]Documentation et langues de l'Assemblée de la Santé et du Conseil exécutif[END_REF], l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a engagé une politique multilinguiste volontariste en déclarant six langues officielles : anglais, arabe, chinois, espagnol, français et russe. Depuis 1998, tous les documents des organes directeurs et de la documentation institutionnelle sont téléchargeables dans chacune de ces langues officielles.En 2007[START_REF]Multilinguisme : Plan d'action. OMS, Conseil Exécutif, Cent vingt et unième session[END_REF], le Conseil Exécutif de l'OMS proposait un plan d'action contenant des propositions concrètes pour promouvoir le multilinguisme. Parmi celles-ci, la numérisation et l'ajout de métadonnées sur environ 6 millions de pages de publications et de documents visaient à permettre une recherche multilingue sur l'ensemble de la collection.En 2008[START_REF] Oms) | Multilinguisme : mise en oeuvre du Plan d'action. OMS, Soixante et Unième Assemblée[END_REF], l'Assemblée mondiale de la Santé a renouvelé son attachement à la diversité linguistique et au respect de l'égalité entre les langues officielles.

En 2005, l'Agence Intergouvernementale de la Francophonie (AIF) est devenue l'Organisation Internationale de la Francophonie (OIF)[START_REF]OIF : Observatoire de la langue française[END_REF] . L'OIF réunit 84 états et gouvernements membres de plein droit, membres associés et observateurs 2 . Dans le document de « Programmation 2015-2018 »[START_REF] Tavares | Programmation 2015-2018. Organisation internationale de la Francophonie[END_REF], Michaëlle Jean, secrétaire générale de la Francophonie, en rappelle la mission historique de support de diversité culturelle et linguistique.En France, la Loi du 4 août 1994 relative à l'emploi de la langue française, dite « Loi Toubon », réaffirme que la langue française est un « élément fondamental de la personnalité et du patrimoine de la France. Elle est la langue de l'enseignement, du travail, des échanges et des services publics. »[START_REF]Loi n°94-665 du 4 août 1994 relative à l'emploi de la langue française[END_REF]. Elle prône le français comme élément de cohésion sociale et moyen de communication internationale, dans le contexte de mondialisation des échanges.En 2014, le rapport Attali sur la francophonie[START_REF] Attali | La francophonie et la francophilie, moteurs de croissance durable[END_REF] relevait que la médecine française est une filière de référence, notamment en Asie, du fait de réseaux francophones de collaborations et de formations. Il considère que « la filière médicale constitue un facteur d'attractivité pour la langue française ». Ce rapport indique aussi que la coopération scientifique française néglige l'importance de l'espace francophone ; la recherche française est la 5 ème au monde en termes de dépenses et la 6 ème pour les publications (4,1 % des publications mondiales). La Proposition n°30 3 de ce rapport prévoit de « diffuser la littérature scientifique en français, à destination des pays francophones ».En 2015, Desrochers et Larivière[START_REF] Desrochers | Recognition ou reconnaissance : de la question des langues en diffusion des connaissances (187-92)[END_REF], après analyse d'un corpus de 3,7 millions d'articles publiés entre 1980 et 2014 et indexés dans le Web of Science (WoS)[START_REF] Gedda | Indices bibliométriques et revues francophones de kinésithérapie[END_REF], remarquent que les articles publiés en anglais sont en moyenne trois fois plus cités que ceux qui sont diffusés en français. On comprend alors la tentation des auteurs francophones de privilégier l'anglais, au risque d'un monolinguisme radical[START_REF] Hamel | L'anglais, langue unique pour les sciences ? Le rôle des modèles plurilingues dans la recherche, la communication scientifique et l'enseignement supérieur[END_REF][START_REF] Bergot | La visibilité des revues scientifiques francophones sur le plan international : le cas des SIC et d'Études de Communication[END_REF].

www.francophonie.org

XVI ème Conférence des chefs d'État et de gouvernement des pays ayant le français en partage. Antananarivo (Madagascar), 26 et 27 novembre 2016.

Proposition n°30 : Développer les initiatives de recherche et développement communes entre pays francophones européens et pays francophones en développement et mettre en place un système de brevetage commun.

http://dictionnaire.academie-medecine.fr

En 2009, la « Société Française de Kinésithérapie » est devenue la « Société Française de Physiothérapie ».

La francophilophonie regroupe les pays francophones, les pays francophiles et les francophones et francophiles du reste du monde.

www.em-consulte.com/article/220095/une-science-grandissante-et-un-monde-se-retrecissa

www.equator-network.org

Union de la presse francophone avec de l'actualité et des revues de presse : http://www.pressefrancophone.org


Michel Gedda
email: direction@a-3pm.org

la francophonie en santé Ten recommendations to promote the use of the French language in health

Keywords: Accessibilité, Communication, Edition, Formation, Langue, Population, Recherche, Rédaction Accessibility, Communication, Editing, Training, Language, Population, Research, Writing

Dossier : « Promouvoir la francophonie pour mieux soigner les patients » Note de la rédaction Cet article fait partie d'un ensemble indissociable, coordonné par Michel GEDDA, publié dans ce numéro sous forme d'un dossier nommé « Promouvoir la francophonie pour mieux soigner les patients » et composé des articles suivants : Gedda M. Francophonie et Kinésithérapie : de l'héritage identitaire au handicap scientifique. Kinesither Rev 2019;19(212-3). Bruyneel AV. La francophonie dans la recherche scientifique en kinésithérapie / physiothérapie. Kinesither Rev 2019;19(212-3). Abdellaoui A. L'organisation Internationale de la Francophonie et la situation de la francophonie dans le monde. Kinesither Rev 2019;19(212-3). Abdellaoui A, Boudrahem S. Algérie, francophonie et espace francophone : les appréhensions, les difficultés et les pistes pour une coopération dans le domaine de la kinésithérapie. Kinesither Rev 2019;19(212-3).

Déclaration d'intérêts :

L'auteur est rédacteur en chef de « Kinésithérapie, la Revue », et directeur de la banque de données francophones « Kinedoc » (www.kinedoc.org).

L'auteur est co-auteur du Dictionnaire de Kinésithérapie et Réadaptation [START_REF] Dufour | Dictionnaire de Kinésithérapie et Réadaptation[END_REF].

Eléments de la têtière :

Article reçu le : 23/04/2019 Article accepté le : 17/05/2019 Niveau de preuve : Non adapté L'hégémonie anglophone est une problématique connue de longue date, qui affecte la production et la diffusion de l'information scientifique, notamment médicale [START_REF] Hanauer | Linguistic Injustice in the Writing of Research Articles in English as a Second Language: Data From Taiwanese and Mexican Researchers[END_REF][START_REF] Gedda | Indices bibliométriques et revues francophones de kinésithérapie[END_REF][START_REF] Liu | The changing role of non-English papers in scholarly communication: Evidence from Web of Science's three journal citation indexes[END_REF][START_REF] Bergot | La visibilité des revues scientifiques francophones sur le plan international : le cas des SIC et d'Études de Communication[END_REF][START_REF] Piette | À propos de l'usage de l'anglais dans les publications scientifiques françaises[END_REF].

Le risque de réduction et de corruption du savoir impacte les formations, initiale et continue, la recherche, et les pratiques de terrain. Il concerne directement les locuteurs populationnels, dont particulièrement les professionnels, de toutes les langues. Et donc, par incidences démographique et historique, la langue française réputée pour son appétence scientifique.

Pour ne pas céder aux vaines dérives d'exclusivité, caractéristiques d'un monde sous tension d'efficacité et d'uniformité, il est possible d'allier la nécessité anglophone aux besoins francophones, par un positionnement volontariste, réaliste et humaniste.

L'objectif de cet article, à tendance éditoriale et sans prétention méthodique, n'est pas de revenir sur les menaces qui pèsent sur la francophonie dans le monde de la santé, mais plutôt d'envisager des pistes de résolution à fort potentiel opérationnel.

En ce sens, après un rappel sommaire de la problématique générale, dix préconisations sont proposées pour promouvoir la francophonie en santé.

I. Problématique générale

La francophonie est un bien patrimonial commun, qui implique des enjeux économiques, culturels, scientifiques, et humanitaires ; dans certaines circonstances, elle s'est même révélée être un facteur de paix. La francophonie unit des femmes et des hommes par une « communauté de destin » qui s'inscrit dans une histoire, un présent et un devenir.

Ce bien, immatériel mais concret, se caractérise par sa capacité à intégrer des diversités géographiques, ethniques, historiques, techniques, etc. Au-delà de son cadre linguistique, la francophonie est une mosaïque que chaque pièce construit d'une expression, d'un témoignage qui façonne un ensemble solide mais fragile.

Dans le monde médical, cette même richesse existe, mais est menacée par l'universalisme anglophone qui écrase, nivelle et efface les particularismes, par principe d'efficacité revendiqué, soutenu cependant par une féroce concurrence internationale moins visible, autant scientifique que commerciale.

Cet écrasement se manifeste le plus souvent par des mécanismes anodins : résumés des articles et posters des congrès dans la seule langue anglaise ; invasion des notices et interfaces logicielles en anglais1 ; projection de diaporama non traduit à un public autochtone2 ; anglais exclusif pour la signature des courriels, les messages automatiques d'absence et la rédaction des thèses 3 ; substitution de mots francophones par leur traduction anglophone, etc. Ainsi, on admet, par habitude ou illusion d'évidence (au sens francophone : qui n'a pas besoin d'être prouvé) ces « avancées » qu'il serait coupable d'interroger, à défaut d'oser remettre en question. C'est la richesse moderne, dit-on : le « melting-pot », la rencontre de différences, un brassage… Mais force est de constater que cette richesse ne fonctionne que dans un seul sens : celui de l'uniformisation, de la globalisation, de l'éradication de la différence. Les termes anglophones se généralisent en même temps que leurs équivalents francophones sont oubliés, ringardisés, voire réprouvés. Les revues francophones sont abandonnées ou amputées, les dynamiques locales meurent. Et, corollaire de réciprocité, les subtilités linguistiques et grammaticales francophones disparaissent comme neige au soleil chez les jeunes générations qui peinent à aligner correctement quelques mots de leur langue natale [6].

Ce n'est pas la présence de l'anglais qui dérange : c'est la suppression de toute dualité possible qui interpelle. Ainsi, là où une mixité ouvrirait, grandirait chacun -par reconnaissance réciproque, comparaison, voire progression mutuelle -l'uniformité impose mais n'inclut pas, alors que tant de langues et de dialectes existent (encore). Comme si se faire comprendre de tous n'était que prétexte à finalement exclure. Dès lors, la langue anglaise ne serait pas seulement caution de crédibilité, par fantasme plus ou moins conscient, mais aussi moyen de sélectivité, sinon leurre mondain pour s'inventer une audience ailleurs à défaut d'une reconnaissance ici.

Par désir d'échange, par besoin de notoriété, par ambition personnelle ou institutionnelleaspirations bien légitimes dès lors qu'elles respectent l'altérité des parties -on omet cette identité francophone (et parfois ceux qui la portent) qui a pourtant construit la plupart des disciplines de la médecine moderne.

Car, le plus souvent, le risque ne vient pas d'une pression extrinsèque, mais du sein même de la francophonie, surtout européenne convenons-en, et peu rarement par vide interne. Par dépression intérieure, abandon, vacuité culturelle, et de plus en plus : misère linguistique.

La modernisation a formé des techniciens puissants mais sans clinique, la mondialisation produit des rhétoriciens éloquents mais sans dialectique, voire sans pratique.

Le risque est l'éloignement d'avec le terrain, par fabrication d'une neutralité universelle mais distante, hors-sol, dans laquelle on confond l'anatomie avec le corps de la personne présente, la pathologie avec les problèmes de santé de ce patient, le savoir avec l'usage professionnel, la légitime statistique avec la singularité à respecter, la déférence avec l'ascendance -voire l'arrogance.

Force est de reconnaître que, malgré notre anglophonie parfaite et innée -de surcroît chez les scientifiques réputés « fluent » par vérité invérifiée -, le monolinguisme génère un handicap pour les non natifs [START_REF] Hanauer | Linguistic Injustice in the Writing of Research Articles in English as a Second Language: Data From Taiwanese and Mexican Researchers[END_REF]. Et pourtant, c'est plein d'entrain qu'on poursuit la course aveugle au complexe monodique, les yeux rivés sur les indices bibliométriques et le Système d'Interrogation, de Gestion et d'Analyse des Publications Scientifiques (SIGAPS) qui pénalisent la littérature médicale francophone [START_REF] Gedda | Indices bibliométriques et revues francophones de kinésithérapie[END_REF].

Bien que généraux, ces quelques mots spontanés « parleront » à ceux qui ont vécu les effets d'une trop envahissante unilatéralité ; la littérature abonde de témoignages et d'études en ce sens, et il serait superflu de développer davantage ce qui est bien déploré par ailleurs.

Il semble plus utile d'investir le champ des actions résolutoires.

II. Préconisations résolutoires

Pour assumer notre devoir patrimonial de conservation et de transmission, pour bien nous faire comprendre par nos collègues, étudiants et patients, et promouvoir ainsi la francophonie en santé, dix préconisations pragmatiques et réalistes sont proposées à tous les acteurs impliqués dans l'activité thérapeutique, la formation ou la recherche :

1. Systématiquement publier en français le rapport des études menées par des équipes francophones (de surcroît lorsqu'elles sont financées par des fonds octroyés par des collectivités francophones). L'ambition de publier dans une prestigieuse revue anglophone ne peut occulter l'intérêt et la possibilité de le faire concurremment dans sa langue naturelle. À l'instar des co-tutelles de thèses partagées par plusieurs universités, les règles internationales de l'édition scientifique acceptent le principe de publication simultanée, voire de publication secondaire 4 1. Systématiquement publier en français le rapport des études menées par des équipes francophones.

2. Traduire en anglais les titres, résumés et mots-clés des articles francophones.

3. Favoriser la diffusion des productions scientifiques et techniques francophones.

4. Présenter en français les supports de présentations orales quand elles s'adressent à un auditoire francophone.

5. Sous-titrer en français les présentations des travaux francophones présentés dans une autre langue (auditoire ou congrès non francophones).

6. Citer les références bibliographiques francophones quand il s'agit de références princeps. 7. Rapprocher les initiatives et travaux scientifiques francophones au sein de synergies collaboratives.

8. Employer les termes et expressions francophones qui existent. 9. Rédiger en français ses accessoires de communication électronique (message d'absence, signature, affiliation, diplômes, etc.).

10. Améliorer en permanence sa maîtrise de la langue française.

titrer en français les présentations des travaux francophones présentés dans une autre langue (auditoire ou congrès non francophones

  , notamment quand il s'agit d'une version dans une autre langue[START_REF]Recommandations pour la conduite, la présentation, la rédaction et la publication des travaux de recherche soumis à des revues médicales[END_REF]. Est-il si dégradant de négocier cette légitime nécessité, dans le respect des règles de soumission des manuscrits ? Une version francophone devrait aussi être systématiquement rédigée pour les thèses et mémoires que certaines universités francophones imposent de livrer en anglais. Par ailleurs, à partir d'une même démarche scientifique et/ou universitaire, il est souvent utile d'extraire divers documents annexes -exploitant des données complémentaires ou présentant une perspective du travail selon une acuité différente -qui n'intéresseront pas forcément les revues anglophones, mais seront valorisés dans l'espace francophone. Enfin, et à une autre échelle, la solution des revues mixtes (à la fois francophones et anglophones) semble être un compromis plus réaliste et équitable que l'abandon de la version francophone[START_REF] Bettega | Pourquoi une revue francophone ![END_REF]. ). À l'instar de la précédente préconisation, s'il semble normal d'adapter la langue de la présentation à celle du public présent ou du congrès, rien n'empêche de la doubler par une traduction francophone (de surcroît lorsqu'elle relate un travail financé par des fonds francophones). Cette légitime précaution valorise la langue française et aide les participants non anglophones, le cas échéant.

	6. Citer les références bibliographiques francophones quand il s'agit de références
	princeps. C'est une règle internationale de l'édition médicale : on cite la référence
	originale de l'article lorsqu'il a été publié dans une revue référencée [7]. Cependant,
	force est de constater qu'elle n'est pas systématiquement appliquée, et des articles sont
	souvent cités par leur référence anglophone plus récente quand il s'agit d'une
	publication secondaire.
	7. Rapprocher
	les documents
	francophones dès leur production (indexation des références, téléversement des
	fichiers PDF, référencement, etc.). Ce souci systématique doit concerner autant la
	littérature blanche (articles des revues non indexées, ouvrages, etc.) et la littérature
	grise (thèses, actes de congrès, rapports techniques, etc.) que les autres supports
	médiatiques (diaporamas, vidéos, etc.).
	4. Présenter en français les supports de présentations orales quand elles
	s'adressent à un auditoire francophone. Cet effort d'adaptation au public présent
	relève du bon sens didactique et d'un certain respect. A contrario d'impressionner
	l'auditoire, les présentations allophones provoquent au mieux une gêne, sinon une
	répulsion tenant de la désagréable impression que le public francophone ne mérite pas

2. Traduire en anglais les titres, résumés et mots-clés des articles francophones.

Les rapports d'études publiés en français ne doivent s'enfermer dans le monolinguisme, mais présenter un potentiel d'ouverture et de partage. Les lecteurs non francophones peuvent ainsi connaître l'existence du rapport, que les intéressés traduiront in extenso dans leur langue. Le pré-requis nécessaire est la rédaction correcte des titres et résumés, c'est-à-dire explicite et significative du contenu de l'article (généralement le résumé reprend une à deux phrases des grands chapitres de l'article) -ce qui n'est pas toujours pratiqué, y compris par de grands universitaires. Et pourquoi ne pas traduire aussi leurs titres, résumés et mots-clés dans d'autres langues : arabe, espagnol, mandarin, etc. ? 3. Favoriser la diffusion des productions scientifiques et techniques francophones. La production scientifique et technique francophone est très riche, mais souvent peu valorisée par méconnaissance de son existence -alors qu'elle représente un réel témoigne socio-historique et un potentiel matériau de recherches, dont la qualité tend à globalement s'améliorer. Les nouvelles technologies offrent une indéniable opportunité de valorisation. De plus en plus de réservoirs et banques de données permettent de les faire connaître et de les partager, y compris avec les pays du Sud. Mais cette opportunité requiert la préoccupation et l'effort de signaler et de diffuser ce minimum de considération qui consiste à traduire un diaporama déjà présenté à l'étranger. Quant à l'excuse que tout public scientifique comprendrait spontanément et sans effort la nouvelle langue scientifique, il suffit de côtoyer un peu le terrain pour constater qu'il s'agit bien d'un fantasme élitiste. 5. Sous-

les initiatives et travaux scientifiques francophones au sein de synergies collaboratives.

  Les recherches sont de plus en plus sophistiquées et exigeantes en termes de ressources nécessaires : cohortes importantes pour augmenter la puissance statistique, matériel récent pour augmenter la précision métrologique, expertise approfondie pour garantir la rigueur méthodologique, etc. De nombreuses initiatives gagneraient en qualité et en robustesse si elles se fédéraient. La francophonie offre une opportunité de communauté naturelle et accessible à ces dynamiques. Quelle que soit l'origine linguistique réelle des interlocuteurs auxquels s'adressent a priori les dispositifs automatiques paramétrables au sein des messageries et supports de communication, ceux-ci ne sont pas moins compréhensibles ni crédibles quand ils sont rédigés dans notre langue natale. Ces dispositifs indiquent et témoignent, le plus souvent en premier contact, la nature et la structure identitaire de la personnalité physique et/ou morale qui les émet. Le légitime souci de se faire comprendre ne doit pas se substituer à l'effacement de l'identité ; surtout lorsqu'il s'agit d'institutions très honorables du fait de leur histoire ou de titres prestigieux dans la culture locale. Par ailleurs, rien n'empêche de doubler les intitulés francophones de leur traduction en anglais et/ou d'autres langues. Et bien sûr, ces précautions valent aussi pour les annonces vocales, les signalétiques et documents matériels, etc. 10. Améliorer en permanence sa maîtrise de la langue française. La langue française est un trésor de potentialités et de subtilités qui explorent et repoussent les limites de la réalité ; sa pratique lucide relève d'une gymnastique infinie, tant lexicale que stylistique, dont l'exercice assidu accroît la précision et la portée du discours. L'apprentissage du français est l'affaire d'une vie ; certains l'abandonnent avant même d'avoir commencé, par ignorance de ses profondeurs et ampleur. La volonté de rechercher les termes et d'appliquer correctement les règles grammaticales et de ponctuation -sans craindre de recourir à des mots peu usités -optimise et crédibilise le propos, et entretient le patrimoine linguistique commun. Même l'absence de style préconisée pour la rédaction scientifique [9] bénéficie de cette vigilance dialectique : les textes sont plus précis, les idées mieux formulées et explicites. Pratiquement, cette hygiène requiert la consultation systématique des dictionnaires spécialisés ou non, pour découvrir la définition des mots méconnus -éventuellement leurs étymologie et histoire, voire leur(s) traduction(s). La lecture et l'écriture sont d'autres leviers de progression accessibles et indispensables par leurs dimensions de variété et d'incommensurabilité. Les préconisations proposées ne prétendent pas résoudre les problématiques économiques et scientifiques, dont les enjeux dépassent de loin toute détermination individuelle, mais visent à garantir l'emploi du français dans la vie professionnelle et sociale comme facteur de cohésion, ce qui relève de la responsabilité de chacun [6]. Pour les locuteurs et institutions francophones, il apparaît légitime de parler d'implication déontologique 5 .

	Encadré 1.
	Conclusion

8. Employer les termes et expressions francophones qui existent. Dans la plupart des

cas, la langue française dispose des mots adéquats dans son jargon scientifique et technique. On n'est pas moins compris -ni considéré -quand on les utilise à la place des trop nombreux anglicismes qui envahissent les écrits et propos verbaux : brouillon (draft), diapositive (slide), évaluation par les pairs (peer-review), facteur d'impact (impact factor), médecine factuelle (evidence-based medicine) ou pratique factuelle (evidence-based practice), prospectus ou dépliant (flyer), résumé (abstract), etc. À ces exemples généraux, s'ajoutent les termes spécialisés dans chaque discipline, qui ont le plus souvent un équivalent -parfois une antériorité -francophone. À l'instar de la France, dont le Ministère de la culture incite à la « chasse aux mots étrangers » [6], diverses institutions gouvernementales ou associatives francophones proposent des bases de données terminologiques gratuites pour éviter les anglicismes (Encadré 1). À défaut de traduction francophone, la règle veut qu'on manifeste les termes et locutions étrangers par l'italique. 9. Rédiger en français ses accessoires de communication électronique (message d'absence, signature, affiliation, diplômes, etc.).

Exemples de ressources gratuites en ligne pour éviter les anglicismes

  . • Au Canada, la banque de données terminologiques et linguistiques du gouvernement, TERMIUM Plus ® (http://www.btb.termiumplus.gc.ca) donne accès à des millions de termes en anglais, français, espagnol et portugais, pour décoder les acronymes et trouver un équivalent dans une autre langue. • Au Canada encore, l'Office québécois de la langue française propose « Le grand dictionnaire terminologique (GDT) » qui présente en ligne les termes français, anglais, et parfois dans d'autres langues, désignant un concept lié à un domaine d'emploi spécialisé (http://www.gdt.oqlf.gouv.qc.ca). • En France, la bases de données terminologiques gratuite « FranceTerme » (http://www.culture.fr/franceterme) est également accessible via une application mobile. • En Suisse, l'association « Défense du français » diffuse un lexique franglais-français pour réduire les anglicismes (https://www.defensedufrancais.com/la-page-des-anglicismes).

	Encadré 2.

Énoncé synthétique des dix préconisations pour promouvoir la francophonie médicale.

Ce qui constitue, dans certains cas, une infraction à la Loi française n° 94-665 du 04/08/94 relative à l'emploi de la langue française, susceptible de sanction pénale (Décret n° 95-240 du 03/03/95).

Ce qui constitue, dans certains cas, une infraction aux articles L.1132-1 du Code du travail et 225-1 du Code pénal, relatifs à la discrimination.

Ce qui constitue, dans certains cas, une infraction à l'article L.121-3 du Code de l'éducation (Loi française n° 2013-660 du 22/07/13).

À ne pas confondre avec une double publication, ou publication redondante, qui n'est pas autorisée.

La mise en pratique de la plupart de ces préconisations (Encadré 2) relève juste d'une prise de conscience et d'un minimum d'attention volontaire ; certaines requièrent un réel courage, au vu des nécessités de négocier auprès des rédactions et comités, du risque sur les financements et carrières. C'est un investissement -et comme tout investissement, un pari fondé sur l'espérance d'une plus-value secondaire.Le principe essentiel de ces préconisations est de ne pas céder au dictat « anglophonocratique » : oui l'anglais est possible et acceptable, incontournable même, en mixité mais pas en exclusivité.En ce sens, il serait injuste (dans la double acception du qualificatif) de réduire ce propos à un rejet de l'anglais, dont l'appropriation est nécessaire mais ne peut mener à nier la réalité historique et actuelle qui nous caractérise.Réalité dans laquelle se confondent rayonnement de la langue et vivacité de ses locuteurs.[START_REF] Piette | À propos de l'usage de l'anglais dans les publications scientifiques françaises[END_REF] Pour les institutions publiques des pays francophones, on parle d' « obligation d'exemplarité ».


Solenn Brosseau

Claire Danel

Arnaud Scherpereel

Julien Mazières

Sylvie Lantuejoul

Jacques Margery

Laurent Greillier

Clarisse Audigier-Valette

Valérie Gounant

Martine Antoine

Denis Moro-Sibilot

Isabelle Rouquette

Olivier Molinier

Romain Corre

Isabelle Monnet

Alexandra Langlais

Franck Morin

Emmanuel Bergot

Gérard Zalcman
email: gerard.zalcman@aphp.fr

Guénaëlle Levallet

Prof Gérard Zalcman

Shorter Survival in Malignant Pleural Mesothelioma Patients With High PD-L1 Expression Associated With Sarcomatoid or Biphasic Histology Subtype: A Series of 214 Cases From the Bio-MAPS Cohort

Keywords: malignant pleural mesothelioma, PD-1, PD-L1, immunohistochemistry

de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive tumor, histologically divided into epithelioid, sarcomatoid, and biphasic subtypes, according to the World Health Organization classification of pleural tumors [START_REF] Travis | World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart[END_REF] , the non-epithelioid subsets showing the poorest prognosis.

Irrespective of the histological subtype, MPM patients have a poor survival outcome, although median overall survival (OS) of MPM patients has recently improved due to the addition of bevacizumab to the conventional chemotherapy doublet: Median OS increased from 10 months with older regimens to 15-16 months with pemetrexed-based chemotherapy, and to 18.8 months after adding bevazicumab to the cisplatin/pemetrexed doublet. [START_REF] Zalcman | Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[END_REF] The tumor microenvironment plays a major role in the progression of several cancers. [START_REF] Chen | Oncology meets immunology: the cancer immunity cycle[END_REF] Host immune responses against cancer cells were shown to be tightly and negatively regulated by the complex PD-1 (Programmed Death-1) and its main ligand PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1). The up-to-date view implies that cancer cells expressing PD-L1 either inhibit CD4+ and CD8+ T-cell activation or lead to T-cell apoptosis, thereby enabling tumor growth. [START_REF] Dong | PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer[END_REF] Of note is that PD-L1 antigen is similarly expressed by normal immune cells or endothelial cells. [START_REF] Keir | PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[END_REF] However, through chronic inflammation due to asbestosis fiber deposits in the pleural space or into the lung, the immune system has been suspected to play a major role in MPM pathogenesis, which is yet imperfectly understood. Improved outcome was reported to correlate with higher intra-tumor infiltration of cytotoxic T CD8+ cells. [START_REF] Yamada | CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes predict favorable prognosis in malignant pleural mesothelioma after resection[END_REF] Moreover, the modulation of angiogenic vasculature, leading to vessel normalization, has been shown to ease the influx of T-cells, thereby favoring immunotherapy efficacy in resistant tumors, which further supports the combination of anti-angiogenic drugs and checkpoint inhibitors. [START_REF] Campesato | Antiangiogenic therapy and immune checkpoint blockade go hand in hand[END_REF] Recently, the use of second-or third-line immune checkpoint inhibitors has been shown to potentially prolong MPM patient survival. Indeed, the Phase 2 IFCT-1501 'MAPS2' trial involving relapsing MPM patients initially treated by a pemetrexed-platinum doublet reported an OS of 12 and 16 months for the anti-PD-1 nivolumab monoclonal antibody or the nivolumab plus the anti-CTLA-4 Ipilimumab monoclonal antibody combination, respectively. [START_REF] Scherpereel | Second-or third-line nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in malignant pleural mesothelioma patients: results of the IFCT-1501 MAPS2 randomised non-comparative Phase 2 trial[END_REF] While the clinical efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICI), which eventually resulted in registration of these drugs, has been claimed to correlate with high tumor mutational burden, as observed in melanoma or non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, mesothelioma was consistently demonstrated to harbor a low mutation frequency per megabase of genomic DNA [START_REF] Bueno | Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and splicing alterations[END_REF] . For this reason, these tumors were considered unlikely to exhibit specific sensitivity to ICI targeting PD-1/PD-L1. Nevertheless, it is still unclear which genes could possibly drive efficacy in MPM patients. The p16 and BAP-1 inactivating mutations, along with respective loss of expression, could possibly drive such an effect, as they both regulate cell cycle arrest and DNA repair or chromatin remodeling. Hippo gene pathway alterations (RASSF1A and NF2, yet also MST1/hippo or LATS2) [START_REF] Bueno | Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and splicing alterations[END_REF][START_REF] Maille | MST1/Hippo promoter gene methylation predicts poorsurvival in patients with malignant pleural mesothelioma in the IFCT-GFPC-0701 MAPS Phase 3 trial[END_REF] , by governing YAP transcriptional co-activator activity state, may likewise influence anti-tumor immune responses. Actually, YAP has been demonstrated to control transcription of multiple immune genes like the cytokine CXLC5, able to attract CXRC2-expressing myeloid-derived suppressor cells (MDSC) [START_REF] Wang | Targeting YAP-Dependent MDSC Infiltration Impairs Tumor Progression[END_REF] , while crosstalks between Hippo/YAP and TGF-β or JAK-STAT pathways have been extensively reported to be involved in immune response regulation. [START_REF] Rehrauer | How asbestos drives the tissue towards tumors: YAP activation, macrophage and mesothelial precursor recruitment, RNA editing, and somatic mutations[END_REF] We have recently reported, in the MAPS series, that methylation and inactivation of MST1 gene ('hippo' in drosophila melanogaster), encoding the upstream kinase leading to YAP inactivation, were associated with a worse prognosis in MPM patients. [START_REF] Maille | MST1/Hippo promoter gene methylation predicts poorsurvival in patients with malignant pleural mesothelioma in the IFCT-GFPC-0701 MAPS Phase 3 trial[END_REF] It must, however, be mentioned that the link between the host immune response and cancer mesothelioma cells is still poorly understood.

In MPM samples, PD-L1 has been reported to be expressed by 18% to 28% of tumors cells according to different studies, with a higher frequency observed in the non-epithelioid subtype, [START_REF] Mansfield | B7-H1 expression in malignant pleural mesothelioma is associated with sarcomatoid histology and poor prognosis[END_REF][START_REF] Schultheis | PDL1 expression in small cell neuroendocrine carcinomas[END_REF][START_REF] Cedrés | Analysis of expression of programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) in malignant pleural mesothelioma (MPM)[END_REF][START_REF] Combaz-Lair | Immune biomarkers PD-1/PD-L1 and TLR3 in malignant pleural mesotheliomas[END_REF] which correlated with a shorter OS in studies using PD-L1 SP142 [START_REF] Combaz-Lair | Immune biomarkers PD-1/PD-L1 and TLR3 in malignant pleural mesotheliomas[END_REF] or E1L3N clones. [START_REF] Cedrés | Analysis of expression of programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) in malignant pleural mesothelioma (MPM)[END_REF][START_REF] Thapa | The Immune Microenvironment, Genome-wide Copy Number Aberrations, and Survival in Mesothelioma[END_REF] However, these studies involved a single-center tumor sample collection, with limited patient numbers, heterogeneous tumor stages, or heterogeneous treatments applied.

In the current study, by assessing PD-L1 expression in 214 out of the 448 patients enrolled in the Phase 3 MAPS trial, we have investigated the largest European multicenter prospective cohort of non-resectable MPM patients who were all treated homogenously by a pemetrexed-platinum doublet plus or minus the anti-angiogenic bevacizumab monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF). A central pathological diagnostic assessment confirmed that MPM cells of sarcomatoid and biphasic suptypes more frequently expressed PD-L1 as compared to the epithelioid MPM subtype. PD-L1 expression negatively impacted patient outcome, yet not independently, whereas PD-L1 expression was not able to significantly predict survival following bevacizumab-based triplet therapy.

MATERIEL & METHODS

Patients and MAPS trial

From February 13, 2008, to January 5, 2014, 448 patients were randomly assigned to treatment (223 [50%] to PCB (pemetrexed plus cisplatin and bevacizumab) and 225 [50%] to PC (pemetrexed plus cisplatin)). Tumor samples from the patients were collected by the IFCT and then sent to the Caen University Hospital for biomarker characterization.

A specific informed consent was obtained for biological studies (Bio-MAPS) and approved by the trial's appointed ethics committee (CPP Ref 2007-20 Nord-Ouest III, France).

The central certification of MPM diagnosis was performed by the French National panel MESOPATH following analysis of a representative 3µm section from each paraffinembedded block stained with hematoxylin, eosin, and safran, along with the quantification of calretinin, WT1, EMA, CK5/6, TTF-1, and CEA expressions, all analyses conducted in a blinded manner as for both asbestos exposure and clinical context. The histopathological international classification system (WHO 2004) for mesothelioma tumors was applied.

PD-L1 immunohistochemistry and scoring

Tumor paraffin-embedded blocks were cut into 3µm slices. Slides were de-paraffinized in toluene and rehydrated using standard techniques. After antigen retrieval pretreatment with pH 9.0 buffer, at 100°C for 30 min, slides were incubated 20 minutes at room temperature with the anti-PD-L1 clone (E1L3N, sourced from CST/Ozyme, 1:400), then revealed using Bond polymer refine detection kit on Leica Bond III autostainer, as previously described [START_REF] Adam | Multicenter harmonization study for PD-L1 IHC testing in non-small-cell lung cancer[END_REF] .

Positive internal controls were systematically evaluated (macrophage), whereas for negative controls, the primary antibody was omitted.

All slides were examined without knowledge of individual patient data. Percentages of PD-L1 stained cells (Tumor Proportion Score or TPS), were evaluated by a thoracic pathologist from the MESOPATH group (CD), who was blinded in terms of clinical patient characteristics and treatments.

Statistical Analysis

The Bio-MAPS study was a pre-planned ancillary, yet exploratory study. The baseline characteristics of patients with positive or negative PD-L1 expression were compared using chi-squared tests or Fisher's exact tests for qualitative variables, and Student's t-tests or Wilcoxon-Mann-Whitney for quantitative variables, according to variable distributions.

Prognostic values for both progression-free survival (PFS) and OS, based on PD-L1 expression, were assessed using Cox models. Interaction tests were applied to evaluate predictive values. Median follow-up was estimated using the reverse Kaplan-Meier method.

Multivariate Cox models were employed to adjust for stratification variables (histology subtype, PS, and smoking) and treatment arm (bevacizumab-based triplet or pemetrexedcisplatin doublet). [START_REF] Zalcman | Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[END_REF] Interaction tests adjusted for stratification variables were applied to assess the PD-L1 predictive value. The data were analyzed using SPSS software SPSS for Windows Version 15.0, Chicago, IL: SPSS, Inc., 2006), and SAS software, Version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

RESULTS

PD-L1 expression in the 214 MPM patients

PD-L1 quantification was assayed on 214 of the 448 (47.75%) MPM patients accrued to the MAPS Phase 3 randomized trial, given that 212 blocks, used for previous studies, 2, 10 were considered exhausted by the referring pathologists, and that 22 additional FFPE collected blocks actually contained no longer any cell tumor components (Figure 1A). This study population comprised 160 males (74.8%) and 54 females (25.2%). The median age was 66.85 years (range 34.7-75.9), with occupational exposure to asbestos documented in the majority of patients by face-to-face questioning about prior professional activities. In this population, epithelioid subtype was observed in 83.7% (179/214) and sarcomatoid or biphasic subtypes in 16.3% (35/214). This patient subset did not significantly differ from the whole MAPS trial population in terms of baseline characteristics and treatment arm allocation (suppl. Table 1). Survivals did not differ significantly either, with median survivals of 18.49 95%CI (16.66-22.23) and 15.57 95%CI (14.26-17.34) months for the group with PD-L1 analysis and the group without PDL1 analysis, respectively (p=0.34). PD-L1 quantification was determined in the same manner as for other cancers, with anti-PD-L1 antibodies largely used as described in the literature, i.e., by evaluating the percentage of tumors cells with membrane PD-L1 expression without taking into account: i) staining intensity (Figure 1B); ii) eventual cytoplasmic staining; iii) stromal immune cells staining. The mean score was 10.79% +/-24.11%. Of the 214 samples studied, 137 (64.1%) did not at all express PD-L1 in tumor cell components. In these cases, to discard false negatives, we have systematically ensured that macrophages (positive control) were positive for PD-L1 expression (Figure 1C). Of the 77 (35.9%) MPM samples with positive PD-L1 expression, we observed that for 50 MPM (64.9%) samples, less than 50% of tumor cells expressed PD-L1, whereas in the other 27 MPM samples (35.1%), 50% or more of tumor cells were PD-L1 positive. In addition, the PD-L1 staining intensity varied slightly between tumor samples, whilst often being heterogeneous within the same tumor sample, irrespective of the histological subtype (epithelioid, biphasic, and/or sarcomatoid) (Figure 1C). Tumor cells expressed PD-L1 either in localized areas, at the tissue surface (lining the pleural cavity), or within the thickness of the tumor mass. Lastly, as previously reported, we found that the PD-L1 expression in MPM 10 histological subtype significantly influenced PD-L1 staining positivity, sarcomatoid or biphasic cell subtypes being more commonly PD-L1 positive (Table 1) and quantitatively expressing more PD-L1 than the epithelioid subtype (Table 2). When MPM patients were stratified according to PD-L1 score ≥50% or <50%, there was a non-significant trend towards predominant negative PD-L1 staining (< 50%) in PS 0-1 patients (p=0.07) and in men (p=0.06, Table 2).

PD-L1 score and MPM survival outcome

Influence of PD-L1-positive tumor cell percentages on OS and PFS in MPM patients is illustrated in Figure 2 by comparing two cutoffs for PD-L1 staining positivity (Figure 2A (OS) and 2B (PFS), upper graphs): a cutoff set at either 1% of tumor cells or at 50% of tumor cells (<50% vs. ≥50%) (Figure 2A (OS) and 2B (PFS), lower graphs). The MPM patients' stratification appeared more informative when considering PD-L1 scoring with <50% positive tumor cells versus ≥50% positive tumor cells. In patients with a PD-L1 TPS higher than 1%, median OS was 12.3 months versus 22.2 months for other patients (HR= 1.25 [0.93-1.67], p=0.14. However, 2-years survivals were 28.6% 95%CI (19-39) and 43.5% 95%CI (35-51.6) respectively. In multivariate analyses, after adjusting for histology subtype, PS, smoking, and treatment arm, the adjusted HR was 1.10 [0.81-1.49], being statistically not significant (p=0.55) (Figure 2A upper graph). When the analysis was performed using the 50% cutoff (<50% vs. ≥50% PD-L1 positive tumor cells), patients with a PD-L1 intensity staining higher than 50% had a median OS of 10.5 months, which was poorer than the median 19.3 months observed for patients with lower PD-L1 expression, namely less than 50% of PD-L1expressing tumor cells (HR= 1.93 [1.27-2.93], p=0.0016). 2-years survivals were 14.8 95%CI(4.7-30.5) and 41.5 months 95%CI(34.4-48.4), respectively. Again, in multivariate analyses, after adjusting for histology subtype, PS, smoking, and treatment arm, the adjusted HR was 1.20 [0.74-1.94], the difference being statistically not significant (p=0.47) (Figure 2A lower graph). In patients with a PD-L1 intensity staining higher than 1%, median PFS was 6.9 months versus 9.5 months for other patients (HR= 1.11 [0.83-1.48], p=0.47, Adj HR = 0.97 [0.72-1.31], p=0.84 Figure 2B upper graph). In patients with PD-L1-expressing tumor cells of more than 50%, median PFS was 6.2 months versus 9.2 months for patients with lower expression (HR= 1.99 [1.32-3.00], p=0.001, but adj HR = 1.25 [0.77-2.06], p=0.37 Figure 2B lower graph).

PD-L1 score to not significantly predict survival in the bevazicumab arm

Based on the rationale for a functional interaction between immune checkpoint signaling and tumor vasculature regulation, we have investigated whether PD-L1 expression could predict the prognosis of patients treated with bevacizumab, as compared with patients receiving pemetrexed-platinum chemotherapy doublet only. The interaction term was therefore analyzed in order to examine whether PD-L1 expression in 50% of tumor cells or more could predict survival in patients undergoing the bevacizumab-pemetrexed-cisplatin triplet therapy.

However, after adjusting for the stratification variables of the MAPS trial, the adjusted interaction test was neither significant for OS, despite OS tending towards statistical significance (p for interaction=0.12), nor for PFS (p for interaction=0.21). This lack of significance may, however, be accounted for by a lack of statistical power for such an analysis, with the test's statistical power divided by a factor four.

PD-L1 expression in the 179 epithelioid MPM patients

PD-L1 expression was available in 179 epithelioid patients of this series. There were no differences of PD-L1 expression according to age, sex, smoking, PS or randomization arm in this subset (suppl. Table 2A). With a cut-off of 1% for PD-L1 positivity, there was no overall survival difference according PD-L1 expression (suppl. Figure 1), although patients with negative staining (n=126) had a slightly longer median OS (23 months, 95%CI: 18-25.76) as compared with patients with positive PD-L1 staining (19 months, 95%CI: 12-25.6), (p-value=0.8). There was no PFS difference either (data not shown) between PD-L1-positive and PD-L1-negative patients (data not shown). When the PD-L1 cut-off was set to 50%, in this sub-group of epithelioid homogeneous patients, again no differences of PD-L1 positivity was found according to age, sex, smoking, PS, or treatment arm (bevacizumab triplet or chemo doublet) (suppl. Table 2B). With this cut-off, a clear trend, although not statistically significant yet, was found, with longer OS in patients with PD-L1 staining <50%, showing a 23 months median OS (95%CI:18.5-25.2), versus patients with PD-L1 staining >50%, who had a 12.3 median OS (95%CI: 4.3-21.6), p=0.071. Such not significant trend persisted after adjusting for PS, smoking status, treatment arm and PD-L1 status (<50% vs. >50% of PD-L1 positive tumor cells), with adj. HR=1.65, 95%CI (0.91-3.0), p-value=0.098. These trends were re-enforced by PFS analyses showing a significantly longer 9.89 months median PFS (95%CI: 3.6-10.3) in patients with PD-L1<50%, compared with 6.7 months of median PFS (95%CI: 3.6-10.35) in patients with PD-L1>50%, p-value= 0.0047 (Figure 3). Such difference translated into long-term PFS differences with 1-year PFS of 37.55% (95%CI: 30.2-45.0) and 7.69% (95%CI:0.5-29.2) and 2-year PFS of 13.5% (95%CI: 8.8-19.3) versus 0% respectively. Multivariate analysis showed that strong PD-L1 expression (>50%) was actually an independent prognosis factor with adj. HR= 2.16, 95%CI(1.2-3.84), p=0.0087 (suppl.

Table 2C)

DISCUSSION

Using the Bio-MAPS series of MPM samples, we were able to address the question of the prognostic value of the PD-L1 immune checkpoint inhibitory protein expression in a large series of patients with non-resectable MPM, homogeneously treated with platinum plus pemetrexed-based combinations, either with or without bevacizumab. The academic IFCT-GFPC 0701 MAPS Phase 3 trial laid the foundation of modern MPM treatment, indicated for PS 0-1 patients of maximally 75 years age, without cardiovascular comorbidities, demonstrating a significant PFS and OS advantage for bevacizumab-containing triplet therapy, as compared with the historical pemetrexed-platinum doublet. This triplet therapy resulted in an extension of median OS to 18.8 months, without altering quality of life, at the cost of manageable toxicities. Such a patient series proves to be unique, which encouraged us to collect pathological samples in order to further investigate putative prognostic biomarkers. In this study, we were able to show that PD-L1 tumor cell expression in MPM samples was proven to be low at diagnosis, found in 35.9% of patients, with a low mean PD-L1 score of about 11% of PD-L1-positively stained tumor cells, though inflammatory stroma has previously been reported to be the MPM hallmark. These findings are in line with previous reported series, such as the seminal paper by Yamana et al. reporting that lymphocyte infiltration was correlated with an improved clinical outcome, possibly plaing a pivotal role in the antitumor immune response against MPMs. [START_REF] Yamada | CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes predict favorable prognosis in malignant pleural mesothelioma after resection[END_REF] Recently, using the anti-PD-L1 clone 5H1-A3 antibody, Mansfield et al. reported a 40% positivity rate in 106 patients, when both cytoplasmic and membranous staining were considered, along with a 5% cutoff. [START_REF] Mansfield | B7-H1 expression in malignant pleural mesothelioma is associated with sarcomatoid histology and poor prognosis[END_REF] When restricting the analysis to exclusive membranous staining, such as in the MAPS series, which appears more relevant and specific, only 24% of their specimens scored positive.

Likewise, Cedrés et al. revealed 20% positivity in their 77 specimens pertaining to a retrospective series of 119 specimens, using the very same E1L3N monoclonal antibody from Cell Signaling technology as the one used in our series, with a 1% positivity cutoff. [START_REF] Cedrés | Analysis of expression of programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) in malignant pleural mesothelioma (MPM)[END_REF] However, once more, both cytoplasmic and membranous tumor cell staining was considered, in a series comprising a large majority of epithelioid MPM subtypes. More recently, an Australian group [START_REF] Thapa | The Immune Microenvironment, Genome-wide Copy Number Aberrations, and Survival in Mesothelioma[END_REF] applied tissue microarrays and E1L3N clone on 311 specimens (with 30% of non-epithelioid subtypes), which proved to be the largest series of MPM patients analyzed in the literature to date. It should, however, be noted that in this Australian series, the MPM included were of heterogeneous stages (I to IV), as were the treatments applied; although not reported in detail. PD-L1 membranous expression in 5% or more tumor cells was selected as positivity cutoff, irrespective of staining intensity. In this series, 42% of patients were considered as having PD-L1 expressing tumors, but only 9.6% had high PD-L1 positivity, whereas 12.6% of the whole series exhibited moderate to high intensity in at least 50% tumor cells. These findings are very similar finding to ours and likewise correlated with non-epithelioid histology as previously reported [START_REF] Combaz-Lair | Immune biomarkers PD-1/PD-L1 and TLR3 in malignant pleural mesotheliomas[END_REF] . In addition, in this latter series, demographic characteristics, treatments, and patient outcomes were retrospectively retrieved form medical records, with the known biases inherent to such a methodology, in contrast to the current bio-MAPS series with prospectively collected data. Moreover, PD-L1 tumor expression was reported to correlate with a significantly poorer prognosis in patients with highly-positive PD-L1 staining (HR=2.37). This trend was similar to the one observed in our series, whereas survivals proved to be superior in the MAPS population. However the poorer prognosis was maintained when separately analyzing both histological categories, namely epithelioid and non-epithelioid subtypes, with multivariate analyses not controlling for different treatment influences. The major caveat of this study was the use of TMA for a tumor reputed for its histological heterogeneity, for which we were able to demonstrate a distinct heterogeneity level in PD-L1 staining, even within different parts of the same pathological sample when using whole slides, while exploring at least 10 fields at x 40 magnification for PD-L1 assessment.

A major finding arising from our series is that, when controlling for histology and other biological factors known to be the major prognostic variables in homogeneously-treated MPM patients, PD-L1 staining was no longer significantly associated with survival. Moreover, in spite of its strong rationale, PD-L1 staining did not predict the efficacy of bevacizumab, namely the vasculature-normalizing agent used in the trial. However, when the 50% cut-off for PD-L1 positivity was applied in our series, in the more homogenous subset of 179 patients with epithelioid MPM, we found a significant and independent prognosis influence of PD-L1 strong tumor staining for PFS, since patients with highly PD-L1 expressing tumors had only 6.7 months median PFS as compared with 9.9 months for patients with negative or low-expressing tumors, HR=2.16, 95%CI (1.2-3.84), p=0.0087. Although the same trend was clearly observed for OS, the differences did not reach statistical significance, possibly because of a lack of power in this unplanned subgroup analysis dealing with only 179 epithelioid MPM samples, as discussed below.

One of the main limitations of our study relies on the use of the single E1L3N monoclonal anti-PD-L1 clone, given that discrepancies in the PD-L1 staining efficiency could actually account for differences in the positivity rate observed, especially for lower levels of PD-L1 expression. Nonetheless, we have employed a laboratory-developed test (LDT) that had previously been validated and compared with 28.8, 22C3, SP-263 PD-L1 assays on dedicated immunohistochemistry platforms, in the large French harmonization study for PD-L1 testing in NSCLC. [START_REF] Adam | Multicenter harmonization study for PD-L1 IHC testing in non-small-cell lung cancer[END_REF] The E1L3N assay on LEICA platform showed an excellent correlation with SP263 assay used as a reference (0.78 weighted kappa coefficient), exhibiting very similar staining patterns with 28.8 and 22C3 assays, despite a well-known moderate background not-specific cytoplasmic signal [START_REF] Adam | Multicenter harmonization study for PD-L1 IHC testing in non-small-cell lung cancer[END_REF] . Such good correlations were also found by independent groups in the U.S. Blue-Print study [START_REF] Hirsch | PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project[END_REF] , demonstrating that with validated staining protocols, discrepancies in PD-L1 antibodies are unlikely the source of discrepancies in PD-L1 positivity results among studies, and accordingly, in prognostic differences. We cannot exclude that our study, despite its sample size, lacks sufficient power for prognosis evaluation. However, though we cannot exclude this, we feel it to be rather unlikely, since we have recently reported, while applying the same adjusted analyses, the high independent prognostic value of MST1 gene methylation in 223 patients with available specimens out of the very same 448 MAPS series. This sample size was very close to that of the current study, suggesting that our PD-L1 study could have been perfectly powered to detect significant survival differences. [START_REF] Maille | MST1/Hippo promoter gene methylation predicts poorsurvival in patients with malignant pleural mesothelioma in the IFCT-GFPC-0701 MAPS Phase 3 trial[END_REF] Lastly, to assess the predictive value for PD-L1 staining in patients treated with immune checkpoint inhibitors, we should await the results of large ongoing randomized trials assessing ICI efficacy, used either in 2 nd -or 3 d -line monotherapy as compared with best supportive care or low-efficacy chemotherapy single-agent (vinorelbin or gemcitabine), or when employed in frontline therapy in combination with pemetrexedplatinum doublet, as compared with the chemo doublet alone. In the MAPS2 noncomparative randomized trial assessing either the anti-PD-1 nivolumab or the anti-PD1 nivolumab plus the anti-CTLA-4 ipilimumab combination, in either 2 nd or 3 rd line setting, we have previously reported that, in MPM patients relapsing after frontline pemetrexed-based doublet, PD-L1 staining was associated with improved objective response and disease control rates, using either 1% or 25% cutoffs for PD-L1-positive tumor cell percentages, with either SP263 or 28.8 antibodies on DAKO IHC platform. [START_REF] Scherpereel | Second-or third-line nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in malignant pleural mesothelioma patients: results of the IFCT-1501 MAPS2 randomised non-comparative Phase 2 trial[END_REF] In this former series, the rate of highly PD-L1 expressing tumors (with a cutoff set at 25%) was low (around 7%), while only 41% of tumors expressed PD-L1 in at least 1% of tumor cells. These reported observations corroborate the current MAPS data collected using the E1L3N clone. In this limited-size series (n=99), positive PD-L1 staining with 28.8 clone was associated with longer survival, though not significantly (HR=0.53, 95%CI [0.23-1.19]), yet only in patients treated with single anti-PD-1 nivolumab, whereas no impact of PD-L1 staining was found in patients receiving ICI combination.

CONCLUSION

Our data from this large MAPS trial are in line with most recently reported data, showing that PD-L1 staining may not have a major prognostic role in MPM, although we cannot exclude such influence in the epithelioid subset, while its predictive impact for ICI efficacy must still be established in well-designed prospective randomized trials. Our data do not support routine use of PD-L1 staining in MPM patients, irrespective of the treatment they receive, until prospective data with immune checkpoint blocking agents become available.

Legends.

Figure1. PD-L1 expression in patients with MPM from the Bio-MAPS cohort.

A) Disposition chart of patients and pathological samples. B) Distribution of PD-L1 positive MPM samples according to the number of PD-L1positive tumor cells C) Representative PD-L1 immunostaining. Macrophages were used as internal positive control. Among the 214 samples studied, 137 (64.1%) did not at all express PD-L1 in the tumor cell components (see "Negative PD-L1 MPM cells" panel). Among the positive PD-L1 MPM cells, sarcomatoid or biphasic cells subtypes were more commonly PD-L1 positive than the epithelioid subtype (Table1) and quantitatively expressed more PD-L1 than rhe epithelioid subtype (Table2) (s "Positive PD-L1 MPM cells" panel).

Figure2. Kaplan-Meier curve of overall survival (A) and progression free survival (B)

according to PDL1 expression (positive or negative: upper panels, <50% or ≥50%: lower panels).

Table1. Positive PD-L1 population versus negative PD-L1 population comparison

L1 ≥50% population versus PD-L1 <50% population comparison

	Table2. PD-Descriptive Statistics	Negative <50% (N=187)	Positive PD->=50% (N=27)	p-value
	Sex	Male	N (%)	PD-L1 136 (72.7)	L1 24 (88.9)	0.07
	Descriptive statistics Female N (%)	(N=137) 51 (27.3)	(N=77) 3 (11.1)	p-value
	Sex Age (years)	Male	N (%) Mean ±	103 (75.2) 65.18 ±	57 (74.0) 66.45 ± 5.58	0.85 0.65
		Female	N (%) SD	34 (24.8) 7.55	20 (26.0)
	Age		Mean Median	65.03 ± 7.85 65.90 ± 6.31 66.61 67.32	0.65
	(years)		± SD Range [34.7-75.9] [54.1-74.3]
			Median Q1;Q3 62.30;70.2 66.58	67.12 62.77;70.73
			Range [34.7-75.9] 0	[48.3-75.6]
	Smoking	No	Q1;Q3 62.33;70.18 62.69;70.28 N (%) 79 (42.2) 12 (44.4)	0.83
	Smoking No Yes	N (%) N (%)	54 (39.4) 108 (57.8)	37 (48.1) 15 (55.6)	0.22
	PS	Yes 0-1	N (%) N (%)	83 (60.6) 182 (97.3)	40 (51.9) 24 (88.9)	0.06
	PS	0-1 2	N (%) N (%)	134 (97.8) 5 (2.7)	72 (93.5) 3 (11.1)	0.14
	Histology	2 Epithélioïde	N (%) N (%)	3 (2.2) 166 (88.8)	5 (6.5) 13 (48.1)	<0.001
	Histology Epithelioïd + Biphasic Sarcomatoïd	N (%) N (%)	126 (92.0) 21 (11.2)	53 (68.8) 14 (51.9)	<0.001
		Sarcomatoïd +	N (%)	11 (8.0)	24 (31.2)
	Arm	Biphasic A	N (%)	92 (49.2)	14 (51.9)	0.80
	Arm PS: performance status A B	N (%) N (%)	66 (48.2) 95 (50.8)	40 (51.9) 13 (48.1)	0.60
		B	N (%)	71 (51.8)	37 (48.1)
	PS: performance status

The Bio-MAPS study was sponsored by the Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT), funded by an unrestricted research grant from ROCHE-France, research grants from ROCHE-France (2013) and from the Fond de Recherche en Santé Respiratoire (FRSR, 2012) for G. Levallet, a research grant "APRI" from Caen University Hospital for S. Brosseau (2014), a research grant from the Normandy League against cancer for G. Zalcman (2012). they have no conflict of interest. and SB conceived the experiments. GL and CD performed the experiments, along with the interpretation of the PD-L1 staining. All authors provided technical and scientific support. SB, GL, and GZ wrote the manuscript, including the contributions of all the authors. GZ initiated and supervised the Bio-MAPS project together with GL. All authors approved the final manuscript.

Median PFS, CI 95% 9.9 8.9-10.8 6.7 3.6-10.3 p=0.0047 (log-rank)