Claire Auditeau

Alexis Talbot

Adeline Blandinières

David M Smadja

Nicolas Gendron
email: nicolas.gendron@aphp.fr

prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse associée au cancer en 2020

Keywords: anticoagulants oraux directs, interactions médicamenteuses, thrombose, cancer direct oral anticoagulants, drug interaction, thrombosis, cancer

à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Le traitement et la prévention de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) se sont longtemps limités aux dérivés hépariniques injectables comme les héparines non fractionnées ou les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) ainsi qu'aux antagonistes de la vitamine K (AVK) per os. Depuis dix ans, les anticoagulants oraux (AOD) ont été mis sur le marché en France. Le rivaroxaban, l'apixaban et d'autres actuellement développés et/ou commercialisés à l'étranger (edoxaban et betrixaban) sont des inhibiteurs directs et sélectifs du facteur Xa. En revanche, le dabigatran étexilate, une prodrogue, inhibe de façon directe et sélective la thrombine libre ou liée au caillot, après une étape de métabolisation. Les AOD ont été mis sur le marché avec une posologie fixe en prévention et dans le traitement de la MTEV ou en prévention des complications thrombotiques de la fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et sont devenus une alternative aux AVK dans ces indications. D'après les données actuelles, issues des études de phase III, les AOD ont une efficacité comparable aux AVK mais sont associés à un risque de saignements majeurs, en particulier intracrâniens, plus faible [START_REF] Sanchez | Recommendations for best practice in the management of venous thromboembolic disease in adults. Long version[END_REF]. En revanche, certains AOD (dabigatran, rivaroxaban et edoxaban) sont associés à un risque de saignements gastro-intestinaux plus élevé comparé aux AVK.

Un intérêt majeur des AOD est de ne pas nécessiter de surveillance biologique régulière que ce soit à l'instauration, pour le suivi du traitement et/ou son adaptation posologique.

Néanmoins, le dosage des concentrations plasmatiques en AOD est nécessaire en cas de saignement majeur ou menaçant le pronostic vital et/ou de geste invasif ou acte chirurgical urgent [START_REF] Sanchez | Recommendations for best practice in the management of venous thromboembolic disease in adults. Long version[END_REF]. Les AOD sont des substrats de la protéine de transport P-glycoprotéine (P-gp) et/ou de certains isoformes des cytochromes P450 (CYP) (tableau 1). Les interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp ou des CYP peuvent entraîner une augmentation des concentrations circulantes en AOD et donc potentiellement un risque hémorragique ou à l'inverse une diminution des concentrations circulantes et un risque potentiel d'événements thromboemboliques veineux (ETV, comprenant la thrombose veineuse et l'embolie pulmonaire) et artériels. Il existe encore peu de données concrètes sur la pertinence clinique de ces interactions médicamenteuses théoriques. Ces données sont actuellement majoritairement issues d'études chez patients atteints de FANV polymédiqués et non chez des patients traités pour une MTEV.

Par ailleurs, la question de l'utilisation des AOD dans la prévention et le traitement des ETV associés au cancer se pose de plus en plus. Les HBPM constituent le traitement de référence avec une durée de traitement minimale de 6 mois et prolongée tant que le cancer est actif.

Sont privilégiées la daltéparine et la tinzaparine sans relais AVK si le patient tolère le traitement héparinique [START_REF] Sanchez | Recommendations for best practice in the management of venous thromboembolic disease in adults. Long version[END_REF]. Le traitement par HBPM nécessite des injections sous-cutanées quotidiennes et contraignantes pouvant affecter l'observance thérapeutique et la qualité de vie des patients. Il a été observé que 20 % des patients traités par HBPM, pour le traitement et prévention des ETV associés au cancer, arrêtent prématurément le traitement à cause des effets indésirables [START_REF] Van Der Wall | Continuation of low-molecular-weight heparin treatment for cancer-related venous thromboembolism: a prospective cohort study in daily clinical practice[END_REF]. Alors que l'espérance de vie de

Protéines de transport et voies de métabolisation impliquées

P-glycoprotéine (P-gp)

La P-gp, encore appelée ABCB1, est une protéine de transport de la famille des ATP-binding cassettes (ABC) codée par le gène MDR1. Elle a été historiquement décrite au niveau de cellules cancéreuses, comme responsable de la résistance à de nombreuses molécules anticancéreuses. En réalité, elle est exprimée de façon constitutive au niveau luminal de nombreux tissus sains. Elle est présente au niveau de la surface apicale des cellules épithéliales du côlon, du jéjunum, du pancréas et des tubules proximaux rénaux ; ainsi que sur les hépatocytes du côté du canal biliaire. La P-gp est une pompe transmembranaire qui utilise l'énergie fournie par l'hydrolyse de l'ATP pour expulser les substances étrangères et les toxines hors de la cellule. Au niveau intestinal, elle limite l'absorption des molécules vers la circulation sanguine tandis qu'au niveau hépatique et rénal, elle augmente l'élimination sanguine des molécules par augmentation de l'excrétion biliaire ou rénale [START_REF] Hellwig | Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with new oral anticoagulants: what do they mean for patients with atrial fibrillation?[END_REF] (figure 1).

Certains médicaments agissant comme des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp, ils peuvent donc théoriquement modifier les concentrations circulantes des AOD qui sont tous des substrats de la P-gp (tableau 2). Ainsi, la co-administration d'un inhibiteur de la P-gp avec un substrat de la P-gp (tels que les AOD) entraîne une augmentation de la biodisponibilité du substrat et diminue son excrétion biliaire et/ou rénale, ce qui a pour conséquence une augmentation de sa concentration plasmatique. En revanche, l'association d'un inducteur de la P-gp avec un substrat diminue son absorption intestinale et augmente son excrétion biliaire et/ou rénale, ce qui aboutit à une diminution des concentrations plasmatiques du substrat. Si l'on prend l'exemple des AOD, la co-administration avec un inhibiteur puissant de la P-gp pourrait être associée à un risque hémorragique majoré alors que l'association à un inducteur puissant pourrait être associée à un risque thrombotique accru. L'intervalle thérapeutique des AOD étant large, les interactions médicamenteuses possibles concernent surtout les inducteurs ou inhibiteurs puissants de la P-gp. Par ailleurs, l'impact des polymorphismes du gène ABCB1 sur les concentrations de dabigatran et de rivaroxaban a été étudié, sans retrouver d'effet significatif sur la variabilité inter-individuelle observée [START_REF] Gouin-Thibault | Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin[END_REF].

Adénosine tri-phosphate-binding cassette G2 (ABCG2) L'ABCG2, encore appelée BRCP (breast cancer resistance protein), est une protéine transporteur d'efflux appartenant également à la famille des ABC, qui est exprimée à la membrane apicale des cellules du foie, du tube digestif, du rein, des testicules, du placenta et de l'endothélium cérébral. ABCG2 est souvent exprimée par les cellules souches. Comme la P-gp, son rôle est déterminant dans la protection de l'organisme contre les xénobiotiques. L'ABCG2 est impliquée dans l'élimination rénale du rivaroxaban [START_REF] Mueck | Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects[END_REF], de l'apixaban [START_REF] Ueshima | Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation[END_REF] et certaines chimiothérapies en sont le substrat (mitoxantrone, topotecan, irinotecan) ainsi que les inhibiteurs de tyrosine kinase [START_REF] Eadi E | Interaction of the efflux transporters ABCB1 and ABCG2 with imatinib, nilotinib, and dasatinib[END_REF].

Cytochrome P450 (CYP)

Plus de 50 gènes de CYP ont été identifiés chez l'homme mais seulement un petit nombre dont les isoenzymes 1, 2 et 3 sont responsables d'interactions médicamenteuses [START_REF] Hellwig | Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with new oral anticoagulants: what do they mean for patients with atrial fibrillation?[END_REF]. La grande majorité des CYP se trouve au niveau du foie et de l'intestin grêle. Ils sont également présents en plus faible quantité au niveau du rein. Les CYP3A4 représentent la majorité des CYP retrouvés au niveau du foie [START_REF] Hellwig | Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with new oral anticoagulants: what do they mean for patients with atrial fibrillation?[END_REF] et sont responsables du métabolisme oxydatif de nombreux médicaments. Ces derniers peuvent agir comme des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP3A4 (tableau 2). Il est à noter que les capacités métaboliques des CYP sont très vite saturées. Depuis quelques années, la Food and Drug Administration (FDA) et l'agence européenne des médicaments (EMA) demandent lors du développement de toute nouvelle molécule l'établissement des interactions médicamenteuses potentielles en lien avec ces différentes protéines de transport ainsi que les CYP impliqués dans leur métabolisme. Les études in vitro et les études de phase I n'ont pas montré d'effet des AOD sur l'expression ou l'activité des protéines de transports, ni sur les principaux CYP. Les AOD sont donc des substrats de la P-gp et des CYP3A4, mais ne sont pas inducteurs ou inhibiteurs de ces voies de transport et de métabolisation [START_REF] Riess | Direct oral anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism in cancer patients: Potential for drug-drug interactions[END_REF].

Les interactions médicamenteuses des anticoagulants oraux directs

Tous les AOD sont des substrats de la P-gp, voire également du CYP3A4 et de l'ABCG2 (rivaroxaban et apixaban). Des interactions médicamenteuses sont donc à redouter, en particulier avec des inhibiteurs/inducteurs puissants de la P-gp et/ou du CYP3A4. L'impact clinique de certaines de ces interactions médicamenteuses a été évalué dans une étude rétrospective incluant 91 330 patients recevant des AOD pour une FANV ainsi qu'un traitement comprenant des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp et/ou du CYP3A4 [START_REF] Chang | Association Between Use of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants With and Without Concurrent Medications and Risk of Major Bleeding in Nonvalvular Atrial Fibrillation[END_REF]. Il a été observé que les interactions médicamenteuses comportant un risque significatif de saignements majeurs étaient les associations entre AOD et fluconazole mais aussi l'amiodarone, ou la phénytoïne. Paradoxalement dans cette étude, l'administration de rifampicine, inducteur enzymatique puissant de la P-gp et du CYP3A4 était associée à un risque plus élevé de saignements majeurs.

Les fonctions rénales et hépatiques des patients doivent également être prises en compte, car une insuffisance hépatique ou rénale augmente le risque associé à une interaction médicamenteuse. Ainsi, dans ce contexte l'association avec des inhibiteurs même modérés de la P-gp ou des CYP3A4 pourrait nécessiter des précautions particulières d'emploi. Par exemple, la co-administration de rivaroxaban et d'érythromycine a entraîné une augmentation des concentrations de rivaroxaban plus importante chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 49 ml par minute par rapport à des patients ayant une ClCr entre 50 et 79 ml par minute [START_REF] Moore | An open-label study to estimate the effect of steady-state erythromycin on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a single dose of rivaroxaban in subjects with renal impairment and normal renal function[END_REF].

Dabigatran etexilate

Le dabigatran etexilate est le seul AOD de type anti-IIa, cette molécule possède l'AMM pour le traitement de la MTEV, néanmoins, son utilisation n'est pas remboursée par la Sécurité Sociale dans cette indication. Il s'agit d'une prodrogue qui est convertie en dabigatran après hydrolyse par des estérases au niveau du foie (CES1), de l'intestin et dans le sang. Il est ensuite éliminé majoritairement sous forme active dans les urines. À la dose de 110 mg deux fois par jour, on observe des taux plasmatiques moyens de dabigatran en résiduel et au pic de 64,7 et 126 ng/ml respectivement. À la dose de 150 mg deux fois par jour, les taux plasmatiques moyens de dabigatran en résiduel et au pic sont de 91 et 175 ng/ml respectivement [START_REF] Douxfils | Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians[END_REF].

Comme le dabigatran etexilate (et non le dabigatran) est un substrat de la P-gp (figure 1), les modulations de la P-gp, au niveau de l'absorption intestinale par d'autres molécules associées impactent les taux de dabigatran circulant. Sa prise concomitante avec des inhibiteurs de la Pgp tels que le vérapamil, l'amiodarone ou la clarithromycine augmente la biodisponibilité du dabigatran. À l'inverse, la rifampicine entraîne une diminution de ces taux circulants (tableau 2).

La prescription de dabigatran etexilate doit donc tenir compte de l'association avec des inhibiteurs de la P-gp : les associations avec certains inhibiteurs de la P-gp sont contreindiquées (kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, dronédarone) ou déconseillées (autres inhibiteurs de la P-gp). La co-administration de dabigatran etexilate avec l'amiodarone, la quinidine ou la clarithromycine ne nécessite pas d'adaptation de posologie. En revanche, une adaptation de posologie du dabigatran etexilate est recommandée en cas d'association au vérapamil. L'association du dabigatran etexilate avec les inducteurs de la P-gp comme la phénytoine est déconseillée car elle entraîne une réduction des concentrations sérique de l'anticoagulant exposant potentiellement alors à un risque thrombotique. Il est théoriquement possible de s'affranchir de ce type d'interaction en décalant l'heure de prise du médicament inhibiteur ou inducteur de la P-gp de deux heures, temps nécessaire pour que le dabigatran etexilate soit transformé en dabigatran, qui n'est pas un substrat de la P-gp [START_REF] Vazquez | Drug-drug interactions in an era of multiple anticoagulants: a focus on clinically relevant drug interactions[END_REF]. Néanmoins, il convient d'éviter le plus possible les interactions médicamenteuses avec le dabigatran etexilate.

Par ailleurs, le dabigatran n'interagit pas avec les CYP de par son absence de métabolisation.

La modification du pH gastrique par la prise concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d'antagoniste-H2 réduit l'absorption et donc la biodisponibilité du dabigatran [START_REF] Bolek | The Impact of Proton Pump Inhibition on Dabigatran Levels in Patients With Atrial Fibrillation[END_REF].

Rivaroxaban

Le rivaroxaban est un AOD anti-Xa. Lorsqu'il est administré à la dose de 20 mg par jour, les taux plasmatiques moyens de rivaroxaban en résiduel et au pic sont respectivement de 44 et 249 ng par millilitre [START_REF] Douxfils | Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians[END_REF]. Il est important de rappeler que du fait de ses propriétés physicochimiques, le rivaroxaban, lorsqu'il est prescrit à la posologie de 20 mg, doit être pris au moment d'un repas afin d'éviter une perte d'environ un tiers de son absorption [START_REF] Kubitza | Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects[END_REF]. En revanche, à la dose de dix milligrammes par jour, l'absorption du rivaroxaban n'est pas dépendante de la prise alimentaire [START_REF] Kubitza | Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects[END_REF]. Le rivaroxaban est un substrat de la P-gp ainsi que d'ABCG2. Il est métabolisé par les CYP3A4/5 et CYP2J2 (figure 1) et ses métabolites n'ont pas d'activité anticoagulante. Un tiers du rivaroxaban absorbé est secrété sous forme inchangée dans les urines et le reste sous forme de métabolites inactifs.

Il a été montré que la co-administration d'érythromycine, de clarithromycine, ou de fluconazole avec le rivaroxaban entraîne une augmentation de 34 à 54 % des concentrations plasmatiques de rivaroxaban alors que la prise concomitante de kétoconazole ou de ritonavir augmente les concentrations de 153 à 158 % [START_REF] Mueck | Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects[END_REF]. En revanche, la prise concomitante de phénytoïne, de carbamazépine ou phénobarbital peut provoquer une diminution de l'efficacité du rivaroxaban par réduction de sa concentration plasmatique [START_REF] Mueck | Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention[END_REF]. La modification du pH gastrique par la prise concomitante d'IPP ou d'antagoniste-H2 n'a pas effet sur la biodisponibilité du rivaroxaban [START_REF] Kubitza | Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects[END_REF].

Apixaban

L'apixaban est le second AOD de type anti-Xa à avoir été mis sur le marché en France. À la dose de 2,5 mg deux fois par jour, on observe des taux plasmatiques moyens d'apixaban en résiduel et au pic de 63,2 et 130 ng par millilitre respectivement. À la dose de 5 mg deux fois par jour, ces taux plasmatiques moyens en résiduel et au pic sont de 103 et 171 ng par millilitre respectivement [START_REF] Douxfils | Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians[END_REF]. Il a été identifié 8 métabolites de l'apixaban ayant une activité anti-Xa nulle ou négligeable aux concentrations thérapeutiques. De la même manière que le rivaroxaban, l'apixaban est un substrat de la P-gp ainsi que d'ABCG2. L'apixaban est métabolisé majoritairement par le CYP3A4/5 et de façon plus minoritaire par les CYP1A2, 2J2, 2C8 et 2C19 (figure 1). La co-administration de rifampicine diminue la biodisponibilité de l'apixaban et augmente sa clairance [START_REF] Gelosa | Pharmacokinetic drug interactions of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs)[END_REF]. L'association de l'apixaban avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de la P-gp est ainsi non recommandée. La modification du pH gastrique par la prise concomitante d'IPP ou d'antagoniste-H2 n'a pas d'effet sur la biodisponibilité de l'apixaban.

Edoxaban

L'edoxaban est le tout dernier AOD de type anti-Xa à avoir été mis sur le marché en Europe mais sa commercialisation n'est pas prévue en France. Lorsque l'edoxaban est administré à la dose de 60 mg par jour, les taux plasmatiques moyens d'edoxaban en résiduel et au pic sont de 36 et 170 ng par millilitre respectivement [START_REF] Douxfils | Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians[END_REF]. Lors du développement de l'edoxaban, la conception des études de phase III ENGAGE [START_REF] Giugliano | Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation[END_REF] et Hokusai-VTE [START_REF] Raskob | Edoxaban for Cancer-Associa ted Veno us Thromboembolism[END_REF] proposait deux dosages différents, 30 mg par jour ou 60 mg par jour afin de prendre en compte les différents facteurs de risque possibles d'accumulation dont la co-administration d'un inhibiteur de la P-gp. En conséquence, un traitement par edoxaban impose une réduction de posologie à 30 mg par jour dans le cas d'une co-administration avec certains inhibiteurs de la P-gp : le kétoconazole, la ciclosporine, l'érythromycine et la dronédarone. La prise concomitante d'ésomeprazole n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques d'edoxaban.

Traitement et prévention de la MTEV associée au cancer

En 2018, l'International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a suggéré une place pour les AOD aux côtés des HPBM (daltéparine, tinzaparine) dans l'arsenal thérapeutique des ETV associés au cancer [START_REF] Khorana | Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH[END_REF]. Les HBPM sont toujours le traitement de référence des ETV associés au cancer notamment dans les six premiers mois de traitement.

Cependant leur utilisation nécessite des injections sous-cutanées quotidiennes et contraignantes pouvant affecter la qualité de vie et donc impacter l'observance thérapeutique.

Les premières données sur l'utilisation des AOD chez des patients atteints de cancer sont issues de l'analyse des sous-groupes de patients atteints de cancer traités par AOD, lors des essais de phase III comparant chaque AOD à la warfarine. Les AOD semblent présenter un profil d'efficacité et de tolérance similaire chez les patients avec et sans cancer, mais ces études n'ont pas été pensées et construites pour étudier les patients avec un cancer ; elles ne doivent donc pas être prises pour seule preuve d'efficacité.

Les études Hokusai VTE cancer [START_REF] Raskob | Edoxaban for Cancer-Associa ted Veno us Thromboembolism[END_REF] et SELECT-D [START_REF] Young | Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D)[END_REF] L'apixaban a permis de diminuer significativement le risque d'ETV (RR 0,41 IC95 % 0,26-0,65; p <0,001) mais avec un risque augmenté de saignement majeur. Avec le même objectif, l'étude CASSINI a comparé le rivaroxaban dix milligrammes une fois par jour à un placebo.

Sur la période totale du suivi qui était de six mois, le rivaroxaban n'a pas été plus efficace que le placebo pour la prévention de la survenue d'ETV ou la diminution de la mortalité liée à la MTEV (RR 0,66 IC95 % 0,40-1,09; p=0,10), néanmoins cette étude présente des biais liés à la durée d'exposition des patients au traitement. La thromboprophylaxie par AOD a également été testée au cours du myélome multiple. En effet, le myélome multiple est une pathologie à risque thrombotique, et les molécules immunomodulatrices (thalidomide, lenalidomide et pomalidomide) peuvent également entraîner un sur-risque thrombotique notamment lorsqu'elles sont associées aux corticoïdes. Une première étude avait évalué l'apixaban dans cette indication et montré des résultants encourageants [START_REF] Mathur | Safety and efficacy of apixaban for routine thromboprophylaxis in myeloma patients treated with thalidomide-and lenalidomide-containing regimens[END_REF]. Depuis, une étude prospective est en cours pour évaluer l'utilisation de l'apixaban (2,5 mg deux fois par jour) en prévention primaire des ETV chez les patients atteints de myélome multiple et traités par thérapies immunomodulatrices (NCT01309334).

La survenue des saignements majeurs ou cliniquement pertinents a été un critère central dans chacune des quatre études comparant les AOD aux HBPM dans le traitement ou la prévention d'ETV associés au cancer (tableau 3). Dans l'étude SELECT-D, les saignements majeurs observés étaient majoritairement des saignements digestifs (43 %). Les saignements non majeurs mais cliniquement pertinents étaient principalement des saignements digestifs (33 %) et urogénitaux (41 %), notamment des hématuries. Dans l'étude Hokusai VTE cancer, les patients ayant un cancer gastro-intestinal ont présenté significativement plus de saignements majeurs dans le bras edoxaban (12,7 %) que dans le bras daltéparine (3,6 %) [START_REF] Kraaijpoel | Clinical Impact of Bleeding in Cancer-Associated Venous Thromboembolism: Results from the Hokusai VTE Cancer Study[END_REF]. Par ailleurs, des saignements urogénitaux majeurs ont été observés chez deux patients dans le groupe edoxaban (6,3 % des saignements majeurs observés) alors qu'aucun saignement de ce type n'a été observé dans le groupe daltéparine.

Les saignements cliniquement pertinents non majeurs rapportés montraient également une proportion plus importante de saignements urogénitaux (hématurie) dans le groupe edoxaban (25 % de ce type de saignement) que dans le groupe daltéparine (14 %). De plus, une légère augmentation non significative des saignements majeurs était observée chez les patients ayant un cancer urogénital (4,6 % dans le groupe edoxaban contre 1,4 % dans le groupe daltéparine). Dans l'étude AVERT, les saignements observés dans le groupe apixaban étaient surtout des saignements digestifs, des hématuries et des saignements d'origine gynécologique.

Ces saignements ont été recensés chez des patients ayant des cancers gastro-intestinaux et gynécologiques. À noter, ces patients représentaient un tiers (34 %) de la cohorte étudiée, ce qui pourrait expliquer en partie le nombre élevé de saignement observés [START_REF] Carrier | Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer[END_REF]. Dans l'étude CASSINI, 8 (2 %) patients ont présenté des saignements majeurs et il s'agissait pour tous de saignements digestifs. Ces observations ont amené à recommander une prudence particulière dans l'utilisation des AOD chez les patients ayant un cancer gastro-intestinal ou urogénital.

Même si la prudence reste de mise au vu du sur-risque hémorragique lié à l'utilisation des AOD chez les patients atteints de cancer, certaines sociétés savantes telles que l'ISTH ont émis des recommandations qui incluent les AOD dans la stratégie de prise en charge des ETV associés au cancer. En février 2019, des recommandations françaises de bonne pratique de prise en charge de la MTEV ont été rédigées sous l'égide de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF) associée à d'autres sociétés savantes [START_REF] Sanchez | Recommendations for best practice in the management of venous thromboembolic disease in adults. Long version[END_REF]. Il est ainsi recommandé de traiter les malades atteints de cancer actif et d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire par HBPM sans relais par AVK pendant les 6 premiers mois de traitement (grade 1+). En cas d'intolérance aux HBPM, quand le risque hémorragique est faible et en excluant les cancers digestifs ou urologiques, il est suggéré de prescrire un AOD plutôt qu'un AVK (grade 2+) [START_REF] Sanchez | Recommendations for best practice in the management of venous thromboembolic disease in adults. Long version[END_REF]. Quand le traitement anticoagulant est poursuivi au-delà du sixième mois, il est suggéré : soit de poursuivre l'HBPM si le traitement par chimiothérapie est poursuivi et que le traitement par HBPM est bien toléré, efficace et bien accepté par le patient (grade 2+) ; soit de remplacer l'HBPM par un anticoagulant oral (AVK ou AOD) quand le traitement par HBPM est mal accepté ou mal toléré par le patient (notamment en raison d'hématomes aux points de ponction) ou quand le traitement antitumoral ne comporte pas de chimiothérapie (hormonothérapie, thérapie ciblée) (grade 2+) [START_REF] Sanchez | Recommendations for best practice in the management of venous thromboembolic disease in adults. Long version[END_REF].

Plus récemment, l'ASCO (American Society of Clinical Oncology) a également émis de nouvelles recommandations incluant les AOD dans la prévention et le traitement des ETV associés au cancer. Ainsi, l'ASCO recommande de prescrire une thromboprophylaxie aux patients à haut risque de thrombose (évalué par un score de Khorana supérieur ou égale à deux) débutant une nouvelle cure de chimiothérapie. Le traitement anticoagulant administré étant préférentiellement une HBPM ou de l'apixaban, voire du rivaroxaban en l'absence de risque hémorragique ou d'interactions médicamenteuses. Ces recommandations sont décrites comme ayant des preuves d'évidences « intermédiaires » à « élevées » pour les deux AOD et intermédiaires pour les HBPM, avec un niveau de recommandation modéré. L'ASCO précise que le choix de cette thromboprophylaxie doit être discuté avec le patient notamment au sujet de la tolérance, du prix du traitement et de sa durée [START_REF] Key | Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update[END_REF]. Concernant le traitement des ETV associés au cancer, l'ASCO propose que le rivaroxaban soit utilisé à la fois pour le traitement initial et à long terme ou l'edoxaban pour le traitement à long terme (après cinq jours d'héparinothérapie par HBPM). Néanmoins, l'utilisation des AOD dans ce contexte doit être prudente et peut être envisagée uniquement pour les patients n'ayant pas de risque hémorragique élevé, ni de cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire [START_REF] Key | Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update[END_REF]. Cette recommandation est décrite comme ayant des preuves d'évidence élevées avec un niveau de recommandation fort. Ces recommandations insistent particulièrement sur la nécessité de prendre en compte les interactions médicamenteuses potentielles avant de commencer un traitement par AOD [START_REF] Key | Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update[END_REF].

Les recommandations de l'ITAC (International Initiative on Thrombosis and Cancer) vont dans le même sens que celles de l'ASCO concernant la prophylaxie primaire des ETV chez les patients atteints de cancer, le traitement initial et à long terme des thromboses liées au cancer. À noter que ces recommandations distinguent les différents types de cancer selon l'intérêt de la prophylaxie primaire des ETV liés au cancer. Par exemple, elles suggèrent l'existence d'un bénéfice plus important pour les patients atteints de cancer du pancréas par rapport à ceux atteints d'un cancer du poumon, pour lesquels le risque hémorragique serait trop important comparé au bénéfice apporté de la prophylaxie primaire. Ces recommandations intègrent également les AOD dans le traitement des récidives d'ETV sous anticoagulant, en proposant un switch vers un AOD en cas de récidive sous HBPM ou sous AVK. Néanmoins le niveau de preuve est faible pour cette dernière recommandation [START_REF] Farge | international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer[END_REF].

Les nouvelles recommandations internationales insistent sur la nécessité de prendre en compte les interactions médicamenteuses possibles entre AOD et traitements anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, etc.) ou traitements de support (antiémétiques, corticoïdes, antibiotiques, antifongiques, etc.). Nous nous sommes donc intéressés aux données actuellement disponibles dans la littérature. Néanmoins, les mécanismes d'interactions décrits à l'heure actuelle sont majoritairement théoriques, et les données concrètes manquent encore.

Bellesoeur et al. ont regroupé les données théoriques concernant les interactions

rapportées dans la littérature. Les études concernées ont été menées sur des volontaires sains et non des patients atteints de cancer. Néanmoins, elles donnent des informations sur les molécules anti-cancéreuses qui, de par leur action sur la P-gp et les CYP3A4, doivent être utilisées avec de grandes précautions en cas d'association avec un AOD. Les interactions rapportées les plus notables sont regroupées dans le tableau 4.

Il est à noter, qu'à partir de ces données théoriques, des adaptations de posologie ont été réalisées dans l'étude Hokusai VTE cancer. La dose d'edoxaban devait être réduite à 30 mg (au lieu de 60 mg) en cas d'association aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (imatinib, nilotinib, lapatinib, sunitinib, criozitinib, vandenatib), aux hormonothérapies (tamoxifen, enzalutamide, abiterone), aux immunosuppresseurs (cyclosporine et tacrolimus) ainsi qu'à la dexaméthasone. Par ailleurs, la même réduction de posologie était appliquée en cas d'association à un inhibiteur puissant de la P-gp (macrolides ou antifongiques azolés) [START_REF] Raskob | Edoxaban for Cancer-Associa ted Veno us Thromboembolism[END_REF]. Dans l'étude SELECT-D les patients recevant un inhibiteur ou un inducteur puissant du CYP3A4 ou de la P-gp étaient exclus [START_REF] Young | Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D)[END_REF]. Ces patients ont également été exclus de l'étude en cours CARAVAGGIO (NCT03045406), qui compare l'apixaban à la daltéparine dans la prévention des ETV associés au cancer. Par ailleurs, deux études sont en cours pour évaluer les interactions médicamenteuses entre l'apixaban et la ciclosporine, le tacrolimus ou la dexaméthasone.

Il est important de noter que certaines thérapies anti-cancéreuses ont pour effet indésirable propre l'apparition de saignements. Le cyclophosphamide est un exemple bien connu, qui peut provoquer l'apparition d'une cystite hémorragique. L'acroléine métabolite urotoxique du cyclophosphamide va provoquer un oedème, une infiltration leucocytaire puis une ulcération et un saignement vésical. Plus récemment, l'utilisation de l'ipilimumab a été associée à l'apparition de saignements, notamment gastro-intestinaux, ce qui pose problème pour la coadministration avec n'importe quel anticoagulant. L'ipilimumab peut provoquer une colite pouvant se compliquer d'une hémorragie digestive voire d'une perforation colique. De même, l'ibrutinib, inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase utilisé chez les patients atteints d'hémopathie lymphoïde B, a pour effet indésirable l'apparition de saignements qui peuvent être mineurs (contusions, épistaxis, pétéchies) ou majeurs (saignements gastro-intestinaux, hémorragie intracrânienne et hématurie). Ces saignements seraient dus à l'inhibition de plusieurs voies de signalisation plaquettaires. Étonnamment, dans une population de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique et traités par ibrutinib ayant développé une FANV, traitée par AOD, aucun saignement majeur n'a été observé [START_REF] Thompson | Atrial fibrillation in CLL patients treated with ibrutinib. An international retrospective study[END_REF]. Il est important de rappeler que ces données de sécurité sont à interpréter avec précaution car la méthodologie des études dont elles sont issues peut entraîner une surestimation des effets indésirables, notamment en cas d'essai randomisé en ouvert [START_REF] Trone | Statistical controversies in clinical research: limitations of open-label studies assessing antiangiogenic therapies with regard to evaluation of vascular adverse drug events-a meta-analysis[END_REF].

Certaines thérapies anti-cancéreuses, au contraire, n'interagissent pas (ou de manière négligeable) avec la P-gp ou les CYP3A4 : les anticorps monoclonaux (attention à l'ipilimumab), les dérivés du platine (cisplatine, oxaliplatine), certains antimétabolites (methotrexate, pemetrexed), certains agents intercalant (bléomycine, mitomycine C), et la bendamustine. Le risque d'interaction pharmacocinétique avec les AOD est donc a priori négligeable. Un dernier élément important pour le choix de l'anticoagulation dans cette population fragile de patient cancéreux est également l'existence d'un antidote spécifique pouvant être utilisé en cas de saignement. Actuellement, en France, seul le dabigatran a un antidote mis sur le marché, l'idarucizumab mais cet AOD n'est pas remboursé dans le traitement de la MTEV.

Discussion

Les études cliniques déjà réalisées et en cours évaluant les AOD chez les patients atteints de cancer impliquent plutôt l'edoxaban, l'apixaban ou le rivaroxaban. L'andexanet alfa, premier antidote aux AOD anti-Xa a obtenu en mai 2018 l'autorisation de la FDA et fin avril 2019 une autorisation de mise sur le marché européenne conditionnelle.

Conclusion

Malgré les recommandations de l'ISTH, de la SPLF, de l'ASCO puis de l'ITAC, la prudence reste de mise et les HBPM doivent toujours être considérées comme le traitement de référence à la phase aiguë de la MTEV associée au cancer surtout lorsque cet événement se déroule pendant les cures de chimiothérapies très pourvoyeuses d'interactions médicamenteuses. La prescription des AOD doit tenir compte des médicaments coadministrés avec un intérêt particulier pour les inhibiteurs à la fois des CYP3A4 et de la P-gp.

  nombreux patients atteints d'un cancer augmente avec le développement et l'utilisation de traitements plus ciblés et personnalisés pour le patient et la tumeur, des stratégies plus sûres et efficaces afin de réduire la morbimortalité des ETV associés au cancer sont indispensables. L'utilisation des AOD pourrait donc offrir une nouvelle ligne thérapeutique. Néanmoins, les résultats des premières études et les premières recommandations émises montrent que ces traitements ne pourront pas être utilisés chez tous les patients et que le risque d'interaction médicamenteuse avec les traitements anticancéreux est un critère important à prendre en compte. Il est donc nécessaire de s'intéresser aux interactions médicamenteuses décrites dans la littérature. Dans ce travail de synthèse, ne seront pas présentées les interactions de type pharmacodynamique avec notamment les antiagrégants plaquettaires et les anti-inflammatoires non stéroïdiens entraînant un sur-risque hémorragique.

  ont comparé la daltéparine à l'edoxaban et au rivaroxaban respectivement dans le traitement des ETV associés au cancer. L'étude Hokusai VTE cancer était une étude randomisée, en ouvert, de non-infériorité portant sur un critère principal composite évaluant la survenue d'un nouvel ETV ou d'un saignement majeur dans les douze mois suivant la randomisation, quelle que soit la durée du traitement. L'étude SELECT-D était également une étude randomisée, en ouvert, avec pour critère principal la récurrence d'un ETV. La sécurité des deux traitements testés était évaluée sur la survenue de saignements majeurs ou cliniquement pertinents.La méta-analyse de ces deux études randomisées multicentriques rapporte que les 1 455 patients traités par AOD présentent un taux inférieur de récidives d'ETV à six mois comparés à ceux traités par daltéparine (risque relatif, RR, 0,65 IC95 % 0,42-1,01). Néanmoins, ces patients ont présenté plus de saignements majeurs (RR 1,74 IC95 % 1,05-2,88) et plus de saignements non majeurs mais cliniquement pertinents (RR 2,30 IC95 % 0,85-6,28)[START_REF] Li | Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-molecular-weight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT): A systematic review and meta-analysis[END_REF]. Il est important de noter également que ces deux essais randomisés en ouvert ne sont pas exempts de biais. Il existe une différence de durée de traitement de près d'un mois entre les deux bras de l'étude Hokusai VTE cancer, et une proportion non négligeable de patients inclus (23%) ne présentaient plus de cancer actif au moment de l'inclusion dans l'étude. L'étude SELECT-D, quant à elle, a été présentée comme une étude pivot de prise en charge initiale alors qu'il était initialement prévu qu'une seconde randomisation rivaroxaban ou placebo soit réalisée après les premiers six mois de traitement par daltéparine ou rivaroxaban. Les conclusions tirées de ces études sont donc encore à interpréter avec prudence et à confirmer par d'autres études randomisées. Les résultats de la troisième étude randomisée multicentrique, CARAVAGGIO, comparant la daltéparine à l'apixaban devraient permettre d'affiner ces premières conclusions. Par ailleurs, deux études ont testé l'efficacité d'une thromboprophylaxie par un AOD chez des patients ambulatoires atteints de cancer débutant un traitement systémique et qui présentaient un risque thrombotique élevé évalué par un score Khorana supérieur ou égal à deux. L'étude AVERT a comparé l'apixaban (2,5 mg deux fois par jour) à un placebo.

  Aujourd'hui, il n'y a aucune AMM européenne pour les AOD dans le traitement et la prévention des ETV associés au cancer et il n'est donc pas encore possible de les utiliser en France dans cette indication. L'essai CARAVAGGIO comparant l'apixaban aux HBPM dans le traitement des ETV associés au cancer est toujours en cours et ses résultats sont très attendus. D'une part, l'apixaban, dans ces indications actuelles dont le traitement de la MTEV, présente un profil très favorable concernant le risque hémorragique. D'autre part, cet essai devrait inclure deux fois plus de patients que dans les deux essais précédemment cités. Cependant, les patients recevant un inhibiteur ou un inducteur puissant du CYP3A4 ou de la P-gp sont exclus de l'essai. Les résultats d'un autre essai randomisé, CASTA DIVA (NCT02746185), comparant la daltéparine au rivaroxaban chez 200 patients (en aveugle à la différence de SELECT-D) sont attendus. Son critère d'évaluation principal sera la récidive d'ETV après 3 mois de traitement. La place des AOD pendant les six premiers mois de traitement de la MTEV associée au cancer reste à confirmer mais leur effet pourrait probablement être supérieur au traitement de référence après les six premiers mois de traitement anticoagulant. L'essai multicentrique international et randomisé API-CAT (NCT03692065) en cours devrait nous aider à répondre à cette question. L'objectif principal de l'étude API-CAT est de déterminer si un schéma posologique d'apixaban à faible dose (2,5 mg deux fois par jour) n'est pas inférieur à un schéma thérapeutique à dose complète d'apixaban (5 mg deux fois par jour) dans la prévention des récidives d'ETV chez les patients ayant un cancer actif (sein, prostate ou colorectal) après les premiers 6 mois de traitement anticoagulant (quelle que soit la nature du traitement anticoagulant) de l'ETV initial symptomatique ou de découverte fortuite. Les cancers du sein, du colon et de la prostate ayant un meilleur pronostic à long terme que d'autres cancers, ils apparaissent comme de bons candidats pour l'évaluation d'un traitement anticoagulant à long terme. Les interactions médicamenteuses entre les traitements anti-cancéreux et les AOD sont des données essentielles au vu de l'évolution des recommandations pour le traitement et la prévention des ETV associés au cancer. Malheureusement, il n'y a pour l'instant que très peu de données solides. Les données actuelles sur les interactions médicamenteuses entre les AOD et les inhibiteurs/inducteurs de la P-gp et/ou des CYP3A4 sont encore majoritairement fondées sur des données théoriques, obtenues in vitro ou, plus rarement, sur des études incluant un faible nombre de sujets sains, dans un protocole bien défini. Il sera important dans l'avenir de récolter les données issues de l'utilisation des AOD dans « la vraie vie ». Lorsqu'une adaptation posologique est nécessaire, elle ne doit pas être réalisée de manière empirique mais suivre les recommandations spécifiques de chaque AOD. Les recommandations françaises de la SPLF recommandent d'utiliser le rivaroxaban et l'apixaban dans le traitement de la MTEV tels qu'ils ont été évalués dans les études à savoir selon une posologie fixe, sans adaptation aux caractéristiques cliniques des patients ou aux tests biologiques (grade 1+) [1]. Ainsi le monitoring des concentrations plasmatiques d'AOD en cas d'interaction médicamenteuse n'est pas recommandé. D'une part, ces dosages ne sont pas disponibles dans tous les centres ; d'autre part il n'existe pas de recommandations normalisant le délai entre le dosage par rapport à la prise, ni d'intervalle thérapeutique défini pour chaque indication et chaque AOD. Il n'existe pas non plus de protocole d'adaptation posologique en fonction du résultat du dosage [12]. L'anticoagulation orale chez des patients atteints de cancer présente aussi d'autres limites que les possibles interactions médicamenteuses. En effet, toute la pharmacocinétique des AOD peut être modifiée chez les patients atteints de cancer. L'absorption peut être diminuée en cas de nausées, de vomissements, ou encore lors de résections digestives. Les mucites orales et gastro-intestinales peuvent également entraîner un sur-risque de saignement gastro-intestinal [8]. La distribution peut être impactée par une hypoalbuminémie, une dénutrition, ou encore un syndrome inflammatoire. Le métabolisme des AOD peut également être modifié par une insuffisance hépatocellulaire (carcinome hépatocellulaire, métastases hépatiques) ainsi que leur élimination en raison d'insuffisance rénale. À ces derniers éléments s'ajoute la variabilité inter individuelle liée au poids et à l'âge. Les cancers et/ou les traitements anticancéreux peuvent également entraîner des thrombopénies plus ou moins profondes à l'origine d'un sur-risque hémorragique. Certaines formes de néoplasies sont de par leur nature même à risque hémorragique. Les deux mécanismes principalement mis en cause sont l'atteinte des vaisseaux sanguins par la tumeur et une diminution anormale des facteurs de la coagulation. Le cancer bronchique épidermoïde, qui peut provoquer un envahissement des vaisseaux puis une nécrose à l'origine d'une hémoptysie massive, est un exemple du premier mécanisme. La leucémie aiguë promyélocytaire peut quant à elle se compliquer d'une coagulation intravasculaire disséminée, provoquant un risque hémorragique lié à la consommation des facteurs de la coagulation. Les patients peuvent également développer des anticorps dirigés contre certains facteurs de la coagulation : hémophilie acquise, syndrome de Willebrand acquis, déficit acquis en facteur X dans l'amylose AL par exemple. Le choix de l'anticoagulation dans cette population fragile et complexe de patients atteints de cancer devra être réalisé en connaissance de tous ces paramètres et en évaluant la balance bénéfice/risque.

  Les interactions médicamenteuses et l'altération de la fonction rénale sont les deux facteurs majeurs contribuant à une augmentation des concentrations circulantes en AOD à l'origine d'un sur-risque hémorragique. Les AOD sont actuellement comparés aux HBPM dans la prévention primaire, le traitement et la prévention secondaire des ETV associés au cancer. Ils ne pourront être utilisés qu'après une évaluation du risque hémorragique ou thrombotique lié aux interactions médicamenteuses avec les traitements anti-cancéreux et de support. Chaque patient et chaque cancer sont différents d'où la nécessité de discuter, dans les situations difficiles, de ces dossiers en réunion de concertation pluridisciplinaire avec notamment l'appui de spécialistes de l'hémostase pour évaluer le risque thrombotique et le risque hémorragique de chaque traitement anticoagulant. Les futures études cliniques devraient permettre de déterminer quelles sont les interactions à prendre en compte dans la pratique clinique quotidienne.

Titre figure 1

 [START_REF] Bellesoeur | Pharmacokinetic variability of anticoagulants in patients with cancer-associated thrombosis: Clinical consequences[END_REF]et Steffel et al [START_REF] Steffel | The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation[END_REF].