Amandine Le Bourgeois
email: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr

Gestion des toxicités des lymphocytes T exprimant un récepteur à l'antigène chimérique (CAR-T cells)

Keywords:

Les lymphocytes T exprimant un récepteur à l'antigène chimérique (CAR T-cells) représentent une thérapeutique innovante chez les patients atteints d'hémopathies malignes ou de cancers solides, avec de nombreux essais cliniques en cours. Les principales complications observées, après leur injection, sont des syndromes de relargage cytokinique (SRC) et des complications neurologiques. Ces effets secondaires sont généralement réversibles, mais peuvent se compliquer et entrainer le décès du patient. L'objectif de cette revue est de décrire les manifestations clinico-biologiques observées après l'injection de CAR T-cells, leur physiopathologie, ainsi que leur prise en charge. Cette dernière, ainsi que le traitement des complications viennent de faire l'objet de recommandations américaines au sein du groupe CARTOX (CAR T-cell-therapy-associated TOXicity working group), décrites dans cet article.

Introduction

Depuis les premiers travaux publiés sur l'utilisation de lymphocytes T exprimant un récepteur à l'antigène chimérique (CAR T-cells) anti-CD-19 chez les patients atteints de leucémies aigues lymphoblastiques réfractaires ou en rechutes [START_REF] Grupp | Chimeric antigen receptormodified T cells for acute lymphoid leukemia[END_REF][START_REF] Bretjens | CD19-targeted Tcells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia[END_REF][START_REF] Turtle | CD19 CAR-t-cells of defined CD4+:CD8+composition in adult B cell ALL patients[END_REF][START_REF] Davila | Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia[END_REF][START_REF] Maude | Chimeric antigen receptor T cells for sustainced remissions in leukemia[END_REF][START_REF] Kochenderfer | T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial[END_REF], l'usage des CAR T-cells est en pleine expansion et offre de nouvelles perspectives thérapeutiques à de nombreux patients [START_REF] Rosenberg | Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer[END_REF]. En effet, des CAR T-cells anti-CD-19 sont maintenant développés chez les patients atteints de lymphome B non hodgkinien (LNH B) et de leucémie lymphoïde chronique en rechute [START_REF] Kochenderfer | Chemotherapy-refractory diffuse large Bcell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor[END_REF][START_REF] Turtle | Immunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with a defined ratio CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T-cells[END_REF][START_REF] Turtle | Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD-19 specific chimeric antigen receptormodified T cells after failure of ibrutinib[END_REF][START_REF] Barlett | Phase 1 results of ZUMA-1: a multicenter study of KTE-CD19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma[END_REF]. De plus, des CAR T-cells dirigés contre d'autres antigènes sont en cours de développement afin de traiter à la fois des patients atteints d'hémopathies malignes (Ex CAR T-cells anti-BCMA dans le myélome multiple [START_REF] Ali | T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen receptor cause remissions of multiple myeloma[END_REF][START_REF] Fan | Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma[END_REF], anti-FLT3 dans la leucémie aigue myéloblastique [START_REF] Jetani | CAR T-cells targeting FLT3 have potent activity against FLT3 ITD + AML and act synergistically with the FLT3-inhibitor crenolanib[END_REF]) et les cancers solides (Ex : CAR T-cells anti-CAIX dans le cancer du rein métastatique [START_REF] Lamers | Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity[END_REF]). Par ailleurs, leur intérêt a été démontré chez des patients en rechute post-allogreffe, mais aussi dans une stratégie de « bridge to transplant » chez des atteints présentant une hémopathie réfractaire/rechute afin d'obtenir une rémission en pré-allogreffe [START_REF] Liu | CAR-T cells and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapse/refrac-tory B-cell acute lymphoblastic leukemia[END_REF]. Comme cela a été décrit après les traitements par anticorps bi-spécifiques CD3/CD19 (blinatumomab), un certain nombre de complications liées à l'activation de l'immunité T ont été observés (Tableau 1). Les complications neurologiques mises en évidence après injection de CAR T-cells sont fréquentes et, à l'instar du blinatumomab, elles sont généralement transitoires et réversibles. Cependant, certaines manifestations graves (hypertension intracrânienne, état de mal épileptique) sont responsables d'une morbi-mortalité importante. Le syndrome de relargage cytokinique (SRC) est quant à lui plus fréquemment observé après injection de CAR T-cells qu'après traitement par blinatumomab [START_REF] Frey | Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia[END_REF]. Le SRC est lié à la libération de nombreuses chimiokines et cytokines suite à l'activation des CAR T-cells après reconnaissance de l'antigène tumoral. Selon les études, entre 20 et 50 % des patients présentent un SRC sévère après injection de CAR T-cell. D'autres complications ont été décrites dans une moindre fréquence : syndromes d'activations macrophagiques, anaphylaxies, syndromes de lyse tumoral, toxicités sur des tissus non tumoraux exprimant l'antigène cible [START_REF] Grupp | Chimeric antigen receptormodified T cells for acute lymphoid leukemia[END_REF][START_REF] Kochenderfer | Chemotherapy-refractory diffuse large Bcell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor[END_REF][START_REF] Lamers | Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity[END_REF][START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF][START_REF] Maus | T cells expressing chimeric antigen receptors can cause anaphylaxis in humans[END_REF] (Tableau 1). Les objectifs de cette revue sont de décrire avec exhaustivité les différentes complications clinico-biologiques observées après injection de CAR T-cells ainsi que leur traitement. La prise en charge de ces complications a fait l'objet de plusieurs recommandations d'experts dans de nombreuses revues scientifiques [START_REF] Frey | Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia[END_REF][START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF][START_REF] Gardner | Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome[END_REF][START_REF] Bonifant | Toxicity and management in CAR T-cell therapy[END_REF][START_REF] Brudno | Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management[END_REF]. Cet article résume les différentes publications formulées par ces experts, en s'appuyant fortement sur les recommandations récemment publiées par le groupe américain CARTOX (CAR T-cell-therapy-associated TOXicity working group), comprenant des médecins spécialisés dans la prise en charge des patients traités par CAR T-cells (hématologue, cancérologue, réanimateurs, neurologue, immunologiste, pharmacologue…) [START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF].

TABLEAU 1

Résumé des différentes manifestations clinico-biologiques observées après injection de CAR T-cells.

S191

Bulletin du

CANCER Article

T-cells anti-CD19, Hay et al., ont identifiés comme facteurs de risque de SRC : l'usage d'une lymphodéplétion associant de la fludarabine à l'endoxan, une masse tumorale importante, une thrombopénie avant l'injection de CAR T-cells, une dose élevée de CAR T-cells ainsi que l'usage de CAR T-cells non enrichi avec une sélection de lymphocytes T CD8+ mémoire [START_REF] Hay | Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy[END_REF]. Parmi ces facteurs, seuls une dose élevée de CAR T-cells injectée et l'usage d'une lymphodéplétion associant de la fludarabine à l'endoxan étaient associés à une risque de SRC ≥ 4 (vs SRC grade 1-3) [START_REF] Hay | Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy[END_REF]. Quant à lui, le groupe CARTOX reconnait l'âge élevé du patient, la présence de comorbidités et le développement précoce d'un SRC (< 3jours) comme des situations à risque de SRC grave [START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF]. Certaines molécules telles que l'IL-6, l'IL-15, L'IL-8, l'IFN γ, TNF ont été identifiées comme associées à un SRC grave en cas de taux élevé au moment ou le jour suivant l'injection de CAR T-cells [START_REF] Turtle | Immunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with a defined ratio CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T-cells[END_REF][START_REF] Teachey | Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute S197 Bulletin du CANCER Article lymphoblastic leukemia[END_REF], et pourraient être utilisées comme biomarqueurs. Cependant ces résultats nécessitent d'être confirmés afin d'être validés, ce d'autant plus qu'en fonction du type de CAR T-cells utilisé, les résultats ne semblent pas corrélés. En fonction du grade de SRC, le groupe CARTOX a formulé des recommandations de prise en charge à la fois vis-à-vis des mesures de réanimation, de l'usage des anti-infectieux, des antipyrétiques… (Tableau 3). L'expansion des CAR T-cells est

TABLEAU 3

Recommandations vis-à-vis de la prise en charge du syndrome de relargage cytokinique (SRC), selon le CARTOX groupe (CAR-t-cell-therapy-associated TOXicity Working Group) [START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF].

Grade de SRC Symptômes Prise en charge

Grade 1

Fièvre et toxicité d'organe

-le paracétamol doit être utilisé en première intention ; l'ibuprofène peut être envisagé en 2 e ligne en l'absence de contre-indication.

-bilan infectieux exhaustif.

-antibiothérapie probabiliste et G-CSF si neutropénie.

-hydratation IV.

-prise en charge symptomatique des toxicités d'organe selon les guidelines.

-utilisation du Tocilizumab # ou du siltuximab* en cas de fièvre persistante > 3 jours.

Grade 2

Hypotension -mise en place des mesures décrites pour le SRC grade 1.

-remplissage vasculaire.

-utilisation du Tocilizumab # ou du siltuximab* en cas de persistance d'une hypotension malgré remplissage. L'injection de Tocilizumab peut être renouvelée après 6 h si persistance de l'hypotension.

-en cas de persistance de l'hypotension après 2 injections d'anti-IL-6 : transfert du patient en unité de soins intensifs et début des traitements vasopresseurs.

-chez les patients à haut risque $ ou en cas de persistance d'une hypotension après 2 injections d'anti-IL-6 : indication à débuter un traitement par dexaméthasone 10 mg/6 h IV. [START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF]. En l'absence de SRC associé au CRES, l'usage de corticostéroïdes à forte dose (et en particulier la dexamethasone en raison de sa bonne pénétration neuro-méningée) sera privilégiée au tocilizumab [START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF][START_REF] Brudno | Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management[END_REF]. Ces thérapeutiques permettent dans la majorité des cas une régression des signes neurologiques sans séquelles. Cependant la réapparition des signes neurologiques est possible en cours de décroissance des corticoïdes, imposant une surveillance rapprochée des patients.

Hypoxie

TABLEAU 5

Recommandation vis-à-vis de la prise en charge de la neurotoxicité associée aux CAR T-cells (CRES), selon le CARTOX groupe (CAR-t-cell-therapy-associated TOXicity Working Group) [18].

CRES grade 1

Surveillance rapprochée, hydratation IV.

S195

Bulletin du CANCER Article l'examen anatomopathologique. Les analyses complémentaires ont mis en évidence la présence de carboxy-anhydrase-IX au niveau des cellules des canaux biliaires [START_REF] Lamers | Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity[END_REF]. De même, un tableau de détresse respiratoire brutale et fatale a été observé chez une patiente traitée par des CAR T-cells anti-ERBB2 dans le cadre de la prise en charge d'un cancer du côlon métastatique. Les auteurs ont formulés l'hypothèse que la présence de cellules épithéliales pulmonaires exprimant ERBB2 était à l'origine de cette complication [START_REF] Morgan | Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2[END_REF]. [START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF] ; bien qu'à ce jour il n'ait pas été mis en évidence de lien entre l'usage de corticoïde et la réponse au traitement [START_REF] Neelapu | KTE-C19 (anti-CD19 CAR T cells) induces complete remissions in patients with refractory diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL): results from the pivotal phase 2 ZUMA-1[END_REF][START_REF] Neelapu | Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphomas (NHL): primary results of the pivotal trial ZUMA-1 [abstract[END_REF]. Les mesures spécifiques ainsi que les soins de supports à mettre en place en cas de fièvre, SRC, complications neurologiques sont décrites dans les § ci-dessus ainsi que les Tableaux 3 et 5.

Autres toxicités

Prise en charge et prévention des toxicités chez les patients recevant une injection de CAR T-cells

Comment réduire les effets secondaires induits par les CAR T-cell : perspectives

Gradation du syndrome de relargage cytokinique (SRC), selon le CARTOX groupe (CAR-t-cell-therapy-associated TOXicity Working Group) [18] et le Penn Grading Scale [23]. Classification du SRC selon le groupe CARTOX [18] (inspirée de la publication de Lee et al. [20])

	Article	Complications systhémiques : Le SRC est la complication la plus fréquente après injection de Le syndrome de relargarge cytokinique lestase hépatique, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale cho-CAR T-cells. Il peut être isolé ou associé à d'autres manifestations aigue, une altération de la fonction myocardique…. Le Tableau 1 telles que des complications neurologiques. Le délai médian de résume l'ensemble des manifestations clinico-biologiques obser--fièvre survenu est de 5 jours et son paroxysme a lieu au cours de la vées après injection de CAR T-cells ; la majorité de ces symptômes -malaise, -asthénie, deuxième semaine [18,21]. pouvant s'intégrer dans le SRC.
		Le SRC est la conséquence de l'activation des CAR T-cells après reconnaissance de l'antigène tumoral, entrainant la libération	-anorexie, En cas de SRC, une réévaluation toutes les 12 heures du grade de -arthralgie toxicité est nécessaire. Le Tableau 2 résume la classification des
		Complications de cytokines et de chimiokines (IL-2, l'IL-6, IFN γ, le GM-CSF…) différents grades de toxicité du SRC selon le groupe CARTOX [18]. -céphalée,
		neurologiques : et l'activation de cellules mononuclées et de cellules dendri-Cette classification a été adaptée de la classification de Lee et -confusion, -altération de la vigilance, tiques libérant à leur tour de l'IL-1, IL-6, IL-10, IFN α, CCL3, CCL4 al., utilisée pour grader les SRC après immunothérapie au sens -délire, -hallucination, [17,18,20, 21]… large [20]. Elle s'appuie sur l'évaluation de la gravité de l'hypo-
		La fièvre est le symptôme le plus souvent observé lors des SRC.	-aphasie, tension artérielle, de l'hypoxie ainsi que des toxicités spécifiques
		Celle-ci peut s'accompagner d'une mauvaise tolérance hémo-dynamique et/ou respiratoire [17,18, 20-22]. Ainsi un monitoring	-apraxie, d'organes. Les toxicités d'organes doivent, quant à elles, être éva--ataxie, -catatonie, luées selon la Common Terminology Criteria for Adverse Events
					-dysmétrie, (CTCAE v4.03). Une autre classification, nommée Penn grading
					-myoclonie, scale, développée par Porter et al., à l'université de Pennsylvanie, -paralysie faciale, sépare en 4 groupes de gravité les SRC (bénin, modéré, sévère, -convulsion mise en jeu du pronostic vital) [23]. Cette classification est proche
				Complications hépatiques : de celle développée par Lee et al., mais est plutôt basée sur les -cytolyse, -cholestase moyens mis en place pour suppléer les défaillances d'organes
				Complications que sur la mesure des différents paramètres vitaux (Tableau 2). -anémie,
				hématologiques : Différents facteurs de risque de SRC ont été décrits à ce jour. -thrombopénie
					-neutropénie, -aplasie fébrile Dans une étude menée chez 133 adultes traités par CAR
						-lymphopénie,
		TABLEAU 2				-allongement du temps de thrombine -allongement du TCA
						-élévation des D-dimère
						-hypofibrimogeénémie
						-CIVD,
						-SAM
		Symptôme de SRC Grade 1	Grade 2	Grade 3	-hypogammaglobulinémie Grade 4
		Signes vitaux		Complications musculo-squelettiques :	-myalgie -élévation des CPK
		Fièvre (> 38 °C)	oui	NA	NA	-faiblesse musculaire	NA
		< 90 mmHg) (TA systolique Hypotension	non	Complications cardio-vasculaires : dose de vasopresseurs vasopresseurs remplissage IV ou faible de vasopresseurs* ou de plusieurs -arythmie, -hypotension, -tachycardie, Correction avec Nécessité d'une forte dose	Menace vitale
		Hypoxie	non	FiO2 < 40 %	FiO2 > 40 %	-altération de la FEVG,	Ventilation mécanique
		(saturation < 90 %)				-élévation des troponines
		Toxicité d'organe #	Grade 1	Grade 2	-allongement du QT Grade 3 ou cytolyse de grade 4	Grade 4 à l'exception
				Complications	-hypoxie	cytolyse de grade 4
				pulmonaires :	-tachypnée
				Complications rénales :	-IRA
						-hyponatrémie
						-hypokaliémie
						-hypophosporémie
						-syndrome de lyse tumorale
				Complications gastro-	-nausée,
				intestinales :	-vomissement,
						-diarrhée
				Bulletin du CANCER

CIVD : coagulation intravasculaire disséminée, CPK : créatine kinase, FEVG : fraction d'éjection du ventricule gauche, IRA : insuffisance rénale aigue, SAM : syndrome d'activation macrophagique.

S190 tome 105 > Supplément 2 > Décembre 2018 clinique et biologique régulier doit être réalisé (cf § Management et prévention des toxicités). En cas de syndrome fébrile, même si le tableau clinique est fortement évocateur d'un SRC, un bilan infectieux et la mise en place d'une antibiothérapie probabiliste sont nécessaires [18]. En effet, le sepsis est le principal diagnostic différentiel à évoquer. De même, un syndrome d'activation macrophagique est à rechercher, principalement en cas d'hyperferritinémie majeure accompagnée de défaillances d'organes (cf § syndrome d'activation macrophagique), En parallèle des manifestations systémiques, le SRC peut être à l'origine d'une toxicité sur différents organes ; tel qu'une cytolyse ou une

Classification du SRC selon le Penn Grading Scale [23]

	Grade	Bénin	Modéré	Sévère	Mise en jeu du pronostic vital
		-Réaction bénigne	-Dysfonction d'organe	-Dysfonction d'organe de grade 3	-manifestations cliniques
		ne nécessitant	de grade 2 (ou cytolyse	(ou cytolyse grade 4),	mettant en jeu le pronostic
		que des mesures	grade 3),	-Hypotension artérielle nécessitant	vital du patient, telles qu'une
		symptomatiques telles	-Patient hospitalisé	un remplissage IV ou faible dose	hypotension nécessitant
		que des antipyrétiques,	pour la prise en charge	de vasopresseurs,	de forte dose de traitement
		antiémétiques	du SRC	-Coagulopathie nécessitant un traitement	vasopresseur, ou hypoxie
				par plasma frais congelé,	impliquant une ventilation
				-Hypoxie nécessitant une oxygénotharapie	mécanique…
				ou ventilation non invasive.

* une forte dose de vasopresseur est définie par : noradrenaline ≥ 20 μg/min, dopamine ≥ 10 μg/kg/min, adrenaline ≥ 10 μg/min # : Les toxicités spécifiques d'organes sont listées dans le tableau 1 et évaluées en fonction de la gradation CTCAEversion 4.03 CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events, NA : non applicable, SRC : syndrome de relargage cytokinique, TA : tension artérielle.

  , leur utilisation doit être au maximum évitée afin de ne pas diminuer l'efficacité des CAR T-cells injectés (Tableau 3).Une étude a retrouvé une corrélation entre un taux élevé de CAR T-cells dans le LCR et le risque de neurotoxicité suggérant une toxicité directe[START_REF] Gardner | Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome[END_REF]. L'hypothèse d'une toxicité direct des CAR T-cells au niveau neuro-méningé pourrait expliquer la variabilité de l'incidence des toxicités neurologiques observée en fonction du type d'antigène cible. En effet, alors que l'incidence de neuro toxicité grade 3-4 peut atteindre 55 % dans les protocoles utilisant des CAR T-cells anti-CD19[START_REF] Abramson | High CR rates in relapsed/refractory (R/R) aggressive B-NHL treated with the CD19-directed Car T cell product JCAR017 (TRANSCEND NHL 001)[END_REF] ; aucun cas grave n'a été observé avec les CAR T-cells anti-BCMA développés dans le traitement des myélomes[START_REF] Ali | T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen receptor cause remissions of multiple myeloma[END_REF][START_REF] Fan | Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma[END_REF]. Cependant, la toxicité directe des CAR T-cells au niveau neuro-méningé n'a pas été prouvée à ce jour. La présence d'un envahissement neuro-méningé semble être également un facteur de risque de CRES[START_REF] Kochenderfer | T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial[END_REF][START_REF] Brudno | Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management[END_REF]. De même, le type de pathologie sous-jacente a aussi probablement un impact. En effet, l'incidence des neurotoxicités grade 3-4 est de l'ordre de 50 % dans les essais utilisant dans CAR T-cells anti-CD19. Elle est inférieure à 30 % dans les essais dans les LNH[START_REF] Barlett | Phase 1 results of ZUMA-1: a multicenter study of KTE-CD19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma[END_REF][START_REF] Abramson | High CR rates in relapsed/refractory (R/R) aggressive B-NHL treated with the CD19-directed Car T cell product JCAR017 (TRANSCEND NHL 001)[END_REF][START_REF] Schuster | Global pivotal phase 2 trial of the CD19-targeted therapy CTL019 in adult patients with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lym-phoma (DLBCL) -an interim analysis[END_REF]. De plus, le type de CAR T-cells utilisé, et notamment le choix de la molécule de signalisation, apparait comme un facteur ayant un impact sur l'incidence de neurotoxicité. En effet, 5 cas de décès par oedème cérébral ont été observés après l'injection de CAR

	Article	associée à un pic plasmatique d'IL-6. Un taux élevé d'IL-6 est corrélé à un risque de SRC grave. L'utilisation d'anti-IL-6, tel
		que le tocilizumab (AMM dans le traitement de la polyarthrite
		rhumatoïde) ou le siltuximab (AMM dans le traitement de la
		maladie de Castelman) a montré leur efficacité dans la prise en
		charge des SRC. En août 2017, l'usage du tocilizumab dans la prise
		en charge de SRC a été approuvé par la FDA. L'usage d'anti-IL-6
		quotidiennement dans le traitement du SRC est recommandé
		en cas de SRC d'un grade ≥ 2 ou en cas de grade 1 avec fièvre
		persistante (>3 jours) selon le groupe CARTOX (Tableau 3), jusqu'à
		résolution des symptômes [18]. L'injection d'anti-IL-6 peut être
		renouvelée après 6 heures en cas d'hypotension persistante.
		L'usage d'anti-IL-6 ne semble pas altérer l'efficacité des CAR
		T-cells. L'utilisation de corticostéroïdes est proposé selon certaines
		conditions en cas de SRC avec des complications neurologiques ou
		un syndrome d'activation macrophagique ; cependant, en dehors
		de ses indicationsToxicité neurologique
			le
			CD28, le taux de neurotoxicité grade 3-4 était respectivement
			de 29 % et 55 %. Alors que l'incidence de neurotoxicité était
			inférieure dans les études JULIET et TRANSCEND ayant comme
			molécule de co-stimulation 4-1BB [26,27].
			L'examen neurologique quotidien est indispensable après
			injection de CAR T-cells. Le score CARTOX-10, développé par
			le groupe CARTOX, permet de rapidement dépister un début
			d'encéphalopathie et de grader le CRES [18]. Le score CARTOX-10
			doit être réalisé de façon rapproché (toutes les 8 h) chez les
			patients hospitalisés. Le Tableau 4 résume la gradation des
			CRES, sur laquelle s'appuient les recommandations de prise en
		complica-	charge des CRES du groupe CARTOX (Tableau 5) [18]. L'usage
		Hypoxie tions neurologiques régressent majoritairement sous traitement, -oxygénothérapie au masque ou ventilation non invasive. d'anticonvulsivants à titre préventif (en l'absence de convulsion
		-utilisation du Tocilizumab # ou du siltuximab* + dexaméthasone + soin de support selon les modalités décrites ci-dessus sans séquelles. Cependant celles-ci peuvent être responsables de clinique et infra-clinique à l'EEG) est controversé. Alors que le
		Toxicité décès, notamment en cas d'oedème cérébral [18]. Évidemment, -prise en charge symptomatique des toxicités d'organe selon les guidelines. groupe CARTOX recommande l'administration de levetiracepam
		d'organe les manifestations neurologiques présentées par les patients -utilisation du Tocilizumab # ou du siltuximab* + corticoïdes + soin de support selon les modalités décrites ci-dessus 750 mg/12 h durant 30 jours après l'injection de CAR T-cells
		Grade 4 peuvent être le reflet de troubles extra-neurologiques tels qu'une Hypotension -remplissage vasculaire et traitement anti-IL-6, agents vasopresseurs selon les recommandations décrites pour lesquels une toxicité neurologique a antérieurement été
		pour le SRC grade 3. hypoxie ou une insuffisance hépatique.	décrite [18] ; Brudno N. et al. n'en recommande pas l'usage
		-méthylprednisolone 1 g/jour IV La physiopathologie du CRES n'est pas totalement établie mais	dans leur review parue dans Blood en 2016 [22]. Le poids
		Hypoxie semble liée à deux mécanismes : la diffusion des cytokines et la -ventilation mécanique	moléculaire du tocilizumab empêchant le passage de la barrière
		-utilisation du Tocilizumab # ou du siltuximab* + dexamethasone + soin de support selon les modalités décrites ci-dessus toxicité directe des CAR T-cells. En effet, à la phase précoce après hémato-encéphalique ; son intérêt dans la prise en charge
		Toxicité injection des CAR T-cells, il est observé une diffusion passive -prise en charge symptomatique des toxicités d'organe selon les guidelines. des complications neurologiques n'est pas clairement établie.
		d'organe d'IL-6 et d'IL-15 au niveau neuro-méningé liée à l'altération -utilisation du Tocilizumab # ou du siltuximab* + corticoïdes + soin de support selon les modalités décrites ci-dessus Cependant, à la phase précoce de CRES, en présence de SRC, la
		Bulletin du CANCER

-oxygénothérapie. -indication à un traitement par anti-IL-6 +/-corticoïdes selon les recommandations décrites dans le paragraphe hypotension. Toxicité d'organe -prise en charge symptomatique des toxicités d'organe selon les guidelines. -indication à un traitement par anti-IL-6 +/-corticoïdes selon les recommandations décrites dans le paragraphe hypotension.

Grade 3 Hypotension -remplissage vasculaire et traitement anti-IL-6 selon les recommandations décrites pour le SRC grade 2. -transfert en unité de soins intensifs +/-traitement vasopresseur -en cas de persistance d'une hypotension après 2 injections d'anti-IL-6 : indication à débuter un traitement par dexaméthasone 10 mg/6 h IV avec possibilité d'augmenter la posologie à 20 mg/6 h. # : tocilizumab IV : posologie de 8 mg/kg avec injection de maximum 800 mg par dose. * : siltuximab IV : posologie de 11 mg/kg. $ : Patients à haut risque de SRC grave : masse bulky, patient comorbides, patients développant un SRC précoce (≤3 jours après l'injection de CAR T-cells). IL-6 : interleukine 6, IV : intraveineux, SRC : syndrome de relargage cytokinique. S192 tome 105 > Supplément 2 > Décembre 2018 Les complications neurologiques sont fréquemment observées après l'injection de CAR T-cells. Cette incidence est variable en fonction des études, pouvant toucher jusqu'à 2/3 des patients [11,22]. Ces manifestations peuvent être observées avec un délai variable, et être ou non associées à un SRC. Les symptômes neurologiques sont proches de ceux décrits après injection de blinatumomab (anticorps bi-spécifique anti CD19/ CD3) (céphalées, encéphalopathie, convulsions…) (Tableau 1). Les symptômes d'encéphalopathie présentés après l'injection de CAR T-cells sont regroupés sous le terme de syndrome encéphalitique associées aux CAR T-cells (CRES). Les symptômes de CRES se présentent sous 2 phases : une phase précoce (dans les 5 jours suivant l'injection), généralement de faible gravité et associée à des signes de SRC et une phase plus tardive (3-4 semaines), chez environ 10 % des patients, en post SRC, pendant laquelle les manifestations cliniques peuvent être plus graves (confusion, hallucinations, convulsions, déficit neurologique focal, oedème cérébral). Comme observé avec le blinatumomab, les de la barrière hémato-encéphalique. Or un taux élevé de ces interleukines est associé à risque de CRES [11,20]. Par ailleurs, les CAR T-cells passent la barrière hémato-encéphalique, même en l'absence d'envahissement neuro-méningé par l'hémopathie. T-cells anti-CD19 ayant pour molécule de signalisation le CD28 dans l'étude de phase II ROCKET menée chez des patients atteints de LAL [28,29]. De plus, dans les études ZUMA-1 de Lockes FL et al. [11] et du Nation Institute of Cancer de Kochenderfer JN et al. [30], menée chez des patients atteints de LNH B avec des CAR T-cells anti-CD19 ayant pour molécule de signalisation barrière hémato-encéphalique étant perméable, l'utilisation du tocilizumab est donc validée. Mais, le tocilizumab (à la différence du siltuximab) bloque le récepteur à l'IL-6 et pourrait ainsi avoir un effet délétère sur le CRES en raison d'une augmentation du S193 Bulletin du CANCER Article taux d'IL-6 circulant

  En cas d'oedème papillaire de stade 1-2 # , ou pression d'ouverture du LCR à la PL < 20 mmHg *diamox 1 g IV, puis 250-1 000 mg IV toutes les 12 h (monitoring rapproché de la fonction rénal et de l'équilibre acido-basique). En cas d'oedème papillaire de stade 3-5 # , ou pression d'ouverture du LCR à la PL ≥ 20 mmHg, ou oedème cérébral. *surélever la tête du patient avec un angle de 30°. * Forte dose de corticostéroïdes (cf recommandations grade 4 de CRES). * soluté hypertonique : mannitol 20 g/dl (dose initiale de 0,5-1 g/kg, puis maintenance 0., 5-1 g/kg/6 h) + solution saline hypertonique. * si le patient est porteur d'un réservoir d'ommaya, drainer le LCR jusqu'à l'obtention d'une pression < 20 mmHg. *surveillance métabolique/6 h et TDM cérébral quotidien.

	Article
	TABLEAU 4
	Gradation de la neurotoxicité associée CAR T-cells (CRES), selon le CARTOX groupe (CAR-t-cell-therapy-associated TOXicity Working
	Group) [18].
	Symptômes	Grade 1	Grade 2	Grade 3	Grade 4
	Score d'efficience	Altération mineure	Altération modérée	Altération majeur (score entre	Patient dont l'état neurologique rend
	neurologique (CARTOX-10*)	(score entre 7 et 9)	(score entre 3 et 6)	0 et 2)		impossible la réalisation du test
	Augmentation	NA	NA	OEdème papillaire de stade	OEdème papillaire de stade 3-5 # ,
	de la pression intra-			1-2 # , ou pression d'ouverture	ou pression d'ouverture du LCR à la
	cranienne			du LCR à la PL < 20 mmHg	PL ≥ 20 mmHg, ou oedème cérébral
	Déficit neurologique et	NA	NA	Crise d'épilepsie partielle ou	Crise convulsive généralisée ou état
	convulsions			convulsions infra-clinique	de mal épileptique avec ou sans
				à l'EEG et réponse aux	convulsions, déficit neurologique
	traitements par benzodiazépine Recommandations spécifiques en cas d'hypertension intracrânienne
	CRES : syndromes encéphalopathiques associés aux CAR T-cells, EEG : électroencéphalogramme, IRM : imagerie à résonnance magnétique, IV :
	intraveineux, LCR : liquide cérébro-spinal, PL : ponction lombaire, SRC : syndrome de relargage cytokinique, TDM : tomodensitométrie, VAS : voies
	aériennes supérieures.
	# : L'oedème papillaire est gradé selon la classification modifiée de Frisen [42].
	μ : le dosage IL-6 et CAR T-cells dans le LCR n'est pas une mesure proposée par le groupe CARTOX mais par Brudno et al. [22]
	Syndrome d'activation macrophagique
	Des cas de syndrome d'activation macrophagique (SAM) (ou
	lympho-histiocytose hémophagocytaire) ont été décrits après
	injection de CAR T-cells (≈ 1 %) [18]. En raison des ressemblances
	à la fois cliniques (fièvre, défaillance multi-viscérale, confusion,
	altération de l'état général…) et biologiques (hyperferritinémie, hyperlactatémie, hypofibrinogénémie, pancytopénie, défaillance	Toxicité sur les tissus exprimant
	CRES grade 2 hépatique, rénale…), le diagnostic différentiel avec le SRC est	l'antigène cible
	Mise en place des mesures décrites pour les CRES grade 1. En cas d'association du CRES avec un CRS, envisager : tocilizumab 8 mg/kg IV ou siltuximab 11 mg/kg IV. Déxamethasone 10 mg/6 h IV ou methylprednisolone 1 mg/kg/12 h IV en cas d'inefficacité des traitements anti-Il-6 ou de CRES non associé à un SRC. souvent difficile. Ainsi après injection de CAR T-cells, le SAM Les antigènes chimériques des CAR T-cells, bien que ciblant les est souvent défini comme un SRC d'évolution défavorable sous cellules tumorales, peuvent avoir une toxicité croisée avec des traitement par anti-IL-6. Afin de dépister au plus tôt les SAM et de cellules non tumorales exprimant les antigènes cibles. Cet effet mettre en place des thérapeutiques adaptées, le groupe CARTOX Transfert dans un service de soin intensif. a défini des critères diagnostiques permettant de différencier est appelé : on-target/off tumor. Ainsi, après usage de CAR T-cells
	CRES grade 3 les SAM des SRC. Ainsi, le SAM associé au CAR T-cells est défini	anti CD19, les patients présentent une lymphopénie B profonde
	Mise en place des mesures décrites pour les CRES grade 1. par un taux de ferritine > 10 000 ng/ml pendant la phase de	et une hypogammablobulinémie nécessitant une prophylaxie
	Transfert dans un service de soin intensif. SRC et au moins 2 des critères suivant : grade ≥ 3 de défaillance	antivirale +/-un traitement substitutif par immunoglobuline
	En cas d'association du CRES avec un SRC, envisager : tocilizumab 8 mg/kg IV ou siltuximab 11 mg/kg IV. hépatique, rénale, pulmonaire, la présence d'hémophagocytose polyvalente en cas d'infections cliniquement significatives. L'effet
					« on-target/off-tumor » a aussi été observé chez 3 patients
					atteints d'un carcinome du rein métastatique traités par CAR
					T-cells anti-carboxy-anhydrase-IX, ayant présenté une cytolyse
					et une cholestase grade 3-4 avec apparition d'une cholangite à
			Bulletin du CANCER

Tester régulièrement la déglutition et limiter l'alimentation et de l'hydratation orale, +/-administration des traitements par voie IV, +/-pose d'une nutrition entérale. Contre-indication des traitements ayant des effets secondaires neurologiques (Ex : pro-convulsivants). consultation auprès d'un neurologue. petite dose de lorazepam (0,25-0,5 mg IV/8 h) ou haloperidol (0,5 mg IV/6 h) en cas d'agitation du patient. réalisation d'un fond d'oeil à la recherche d'un oedème papillaire. PL avec mesure de pression d'ouverture, dosage IL-6 et CAR T-cells (si disponible) μ et recherche de diagnostic alternatif (Ex PCR virales). IRM cérébral (+/-médullaire si trouble neurologique périphérique focale). TDM cérébral en cas d'IRM non réalisable. EEG quotidien de 30 minutes jusqu'à résolution des symptômes. En l'absence de convulsions infra-clinique à l'EEG maintien d'un traitement par levetiracetam 750 mg/12 h. En cas de convulsions à l'EEG, cf infra. En cas d'association du CRES avec un SRC, envisager : tocilizumab 8 mg/kg IV ou siltuximab 11 mg/kg IV. Dexamethasone 10 mg/6 h IV ou methylprednisolone 1 mg/kg/12 h IV en cas d'inefficacité des traitements anti-Il-6 ou de CRES non associé à un SRC. Corticostéroïdes à poursuivre jusqu'à retour à un grade 1 de CRES. En cas d'oedème papillaire de stade 1-2 # , ou pression d'ouverture du LCR à la PL < 20 mmHg, se référer aux recommandations ci-dessous. Répéter les imageries cérébrales (IRM ou TDM) tous les 2-3 jours en cas de persistance d'un grade 3 de CRES. En cas de convulsions à l'EEG, cf infra.

CRES : syndromes encéphalopathiques associés CAR T-cells, LCR : liquide cérébro-spinal, PL : ponction lombaire * : le score de CARTOX-10 permet d'évaluer l'apparition de troubles neurologiques (un état cognitif normal est défini par un score

de 10)

, le patient a 1 point par bonne question : année, mois, ville, nom de l'hôpital, nom du président (total de 5 points) ; 1 point par objet qu'il lui est demandé de nommer (Ex : téléphone, stylo…), 1 point s'il est capable d'écrire une phrase simple, 1 point s'il est capable de compter à l'envers à partir de 100 de dizaines en dizaines. # : L'oedème papillaire est gradé selon la classification modifiée de Frisen

[START_REF] Frisen | Swelling of the optic nerve head: a staging scheme[END_REF]

.

S194

tome 105 > Supplément 2 > Décembre 2018 au myélogramme ou une infiltration dans un autre organe. Il convient de rechercher d'autres étiologies au SAM (infectieuses, tumorales) avant de l'attribuer au CAR T-cells. En cas de SAM, il est recommandé d'associer en première intention du Tocilizumab avec une corticothérapie. En absence d'amélioration clinico-biologique à 48 h, l'étoposide (75-100 mg/m²) est à envisager. Si le SAM est associé à des troubles neurologiques, le groupe CARTOX recommande l'adjonction d'aracytine intra-téchale en cas d'évolution défavorable après traitement par anti-IL-6+corticoïdes

[START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF]

.

  La posologie des CAR T-cells injectée est directement liée à l'efficacité et à la toxicité. Or la dose de CAR T-cells n'est pas universellement définie et dépend du type de CAR T-cells ainsi que de l'hémopathie. De plus, les patients présentant une masse bulky ont un risque élevé de SRC grave[START_REF] Neelapu | Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment ant management of toxicities[END_REF][START_REF] Frey | The what, when and how of CAR T-cell therapy for ALL[END_REF]. Ainsi, certains centres réduisent la dose de CAR T-cells à injecter chez les patients ayant une masse tumorale importante[START_REF] Turtle | Immunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with a defined ratio CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T-cells[END_REF][START_REF] Frey | The what, when and how of CAR T-cell therapy for ALL[END_REF]. D'autres, renforcent le conditionnement de chimiothérapie avant l'injection de CAR T-cells[START_REF] Lew | Long-term outcomes following CD19 CAR T cell therapy for B-ALL are superior in patients receiving a fludarabine/cyclophosphamide preparative regimen and post-CAR hematopoetic stem cell transplantation[END_REF]. Au centre universitaire de Pennsylvanie, un protocole d'injection séquentielle des CAR T-cells sur 3 jours a été développé afin de limiter la toxicité chez les patients atteints d'une LAL. Cette approche permettant de détecter des signes de SRC précoce et ainsi d'adapter directement de nombre de CAR T-cells à injecter lors des dernières doses[START_REF] Frey | Optimizing CAR T cell therapy for adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia[END_REF]. À terme, l'identification de biomarqueurs, au moment de l'injection ou dans les heures qui suivent, pourrait permettre d'adapter au mieux la posologie des CAR T-cells en cas d'injection séquentielle afin d'en limiter la toxicité. Une des stratégies pour limiter la toxicité induite par les CAR T-cells est de développer des CAR T-cells pouvant être inactivés en cas d'effets indésirables graves. Ainsi, plusieurs protocoles de CAR T-cells avec intégration de gènes suicides (HSV-tk, ou caspase 9 inductible) sont en cours de développement[START_REF] Jones | Improving the safety of cell therapy products by suicide gene transfer[END_REF][START_REF] Badieyan | Adverse effects associated with clinical applications of CAR engineered T cells[END_REF]. D'autres travaux visent à développer des CAR T-cells exprimant des antigènes de surface pouvant être reconnus par des anticorps monoclonaux (Ex CAR T-cells exprimant le CD20 inactivé par le rituximab)[START_REF] Badieyan | Adverse effects associated with clinical applications of CAR engineered T cells[END_REF][START_REF] Paszkiewicz | Targeted antibody-mediated depletion of murine CD19 CAR T cells permanently reverses B cell aplasia[END_REF]. De plus, le développement de CAR T-cells exprimant des récepteurs aux chémokines présentes dans l'environnement tumoral permettrait d'améliorer leur « homing » et ainsi de limiter d'effet « on-target/off-tumeur »[START_REF] Badieyan | Adverse effects associated with clinical applications of CAR engineered T cells[END_REF].Depuis quelques années, l'utilisation des CAR T-cells est en train de révolutionner les traitements anti-tumoraux. Actuellement, en France, leur accès est restreint à quelques patients dans le cadre d'essai clinique ; le processus pour les rendre disponibles étant complexe à la fois au niveau pharmaceutique et légal[START_REF] Yakoub-Agha | Prérequis nécessaires pour la mise en place de protocoles de recherché Clinique évaluant des therapies cellulaires et géniques par lymphocytes T dotes de récepteur chimérique à l'antigène (CAR T-cells): recommandations de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC)[END_REF]. Les CAR T-cells sont plus largement accessibles aux États-Unis ou en Asie. Cette thérapeutique a vu émerger des complications, déjà identifiées avec d'autres immunothérapies, telles que le blinatumomab, dans des fréquences plus importantes et des manifestations plus sévères. Les différents essais cliniques menés depuis la naissance des CAR T-cells ont permis d'identifier ces différents effets secondaires et de mettre en place des recommandations de prise en charge. À l'avenir, une meilleur connaissance des mécanismes physiopathologiques pourrait permettre d'identifier les patients à risque de complications, de mettre en place plus précocement des traitements en cas de toxicité et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de limiter ces effets indésirables. A. Le bourgeois déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.

	Conclusion
	Déclaration de liens d'intérêts :

Une des pistes afin de limiter le risque d'effet « on-target/ off-tumeur » est de développer des CAR T-cells avec 2 antigènes chimériques exprimés par la tumeur (CAR T-cells bi-spécifiques), afin d'augmenter la spécificité d'action dirigée contre les cellules S196 tome 105 > Supplément 2 > Décembre 2018 Bulletin du CANCER Article tumorales.

CRES grade 4Mise en place des mesures décrites pour les CRES grade 1. Transfert dans un service de soins intensifs. Traitement anti-IL-6 et répétition des imageries selon décrit dans la recommandation grade 3 de CRES. Forte dose de corticostéroïdes, à poursuivre jusqu'à retour à un grade 1 de CRES : méthylprednisone IV 1 g/j pendant 3 jours, avec décroissance progressive à 250 mg/12 h pendant 2 jours, 125 mg/12 h pendant 2 jours, puis 60 mg/12 h pendant 2 jours. En cas de convulsions clinique, cf infra. En cas d'oedème papillaire de stade 3-5 # , ou pression d'ouverture du LCR à la PL ≥ 20 mmHg, ou oedème cérébral, se référer aux recommandations ci-dessous.Recommandations spécifiques en cas de crises convulsivesEn cas de convulsions infra clinique à l'EEG : *libération des VAS, hydratation, contrôle de la glycémie. *Lorazepam (0,5 mg IV toutes les 5 min, max 2 mg, jusqu'à l'arrêt des crises à l'EEG, puis maintenance par levetiracepam 500 mg IV. *si échec du lorazepam, transfert en service de soin intensif et traitement par phénobarbital 60 mg IV, puis traitement de maintenance par : levetiracepam 1 000 mg/12 h IV ou lorazepam 0,5 mg/8 h ou phenobarbital 30 mg/12 h. En cas de convulsions : *libération des VAS, hydratation, contrôle de la glycémie, transfert en service de soin intensif. *lorazepam 2 mg IV, avec possibilité d'une dose supplémentaire de 2 mg IV (max 4 mg), puis maintenance par levetiracepam 500 mg IV. *en cas d'échec du lorazepam, ajouter du phénobarbital à la dose de 15 mg/kg IV, suivit d'une maintenance par levetiracepam 1 000 mg/12 h IV ou lorazepam 0,5 mg/8 h ou phénobarbital 1-3 mg/kg/12 h.

Cet article fait partie du numéro