Aude Maheu
email: aude.maheu23@gmail.com

Andre Nel
email: anel@mnhn.fr

A new fossil booklouse (psocodea: Troctomorpha: Amphientometae: Manicapsocidae) from the mid-Cretaceous amber of northern Myanmar

Keywords: Insecta, Psocodea, 'Psocoptera', Manicapsocidae, gen. et sp. nov., Burmese amber

ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Manicapsocidae [START_REF] Mockford | The electrentomoid psocids (Psocoptera)[END_REF] is a small troctomorphan psocodean family belonging to the Amphientometae group. They comprise eight recent species distributed in four genera (Manicapsocus Smithers, 1966;Epitroctes Mockford, 1967;Nothoentomum Badonnel, 1967;Phallopsocus Badonnel, 1967). Smithers (1972: 338) proposed the synonymy of Manicapsocidae with Electrentominae Enderlein, 1911 which was erected later to family level by [START_REF] Lienhard | Psocoptera (Insecta): World catalogue and bibliography[END_REF]. These authors synonymized also the Manicapsocidae [START_REF] Mockford | The electrentomoid psocids (Psocoptera)[END_REF] with the Electrentomidae, without argument. [START_REF] Yoshizawa | First description of the male of Manicapsocus (Psocodea: 'Psocoptera': Electrentomidae)[END_REF] and [START_REF] Mockford | Revised classification of 'Psocoptera' from Cretaceous amber, a reassessment of published information[END_REF] accepted the work of [START_REF] Lienhard | Psocoptera (Insecta): World catalogue and bibliography[END_REF] and proposed also an expanded concept of Electrentomidae by including the fossil genus Paramesopsocus [START_REF] Azar | Paramesopsocidae, a new Mesozoic psocid family (Insecta: Psocodea "Psocoptera": Psocomorpha)[END_REF] previously assigned in the family Paramesopsocidae [START_REF] Azar | Paramesopsocidae, a new Mesozoic psocid family (Insecta: Psocodea "Psocoptera": Psocomorpha)[END_REF]. However Azar et al. (2017) considered 'each taxonomic grouping apart, because a cladistic phylogenetic analysis is needed prior to taking such important decision for these groups'. We follow this conservative point of view. The known fossil Manicapsocidae are almost as numerous as recent ones, ranging between the early Cretaceous and the Eocene. In this paper, we describe a new manicapsocid genus and species from the mid Cretaceous Burmese amber. This family was already known by two species assigned in one genus from the same amber deposit.

Materials and methods

The studied material comes from Hukawng Valley in the northern state of Kachin, Myanmar (locality in detail has been given by [START_REF] Kania | Dicranoptycha Osten Sacken, 1860 (Diptera, Limoniidae) from the earliest Upper Cretaceous Burmese amber[END_REF] fig. 1). The barklouse is fossilized together with two beetles, the type of Archaeocerus uenoi Perreau, 2019, a Leiodidae that has been separated from the second beetle and the barklouse [START_REF] Perreau | Archaeocerus uenoi n. gen. n. sp. (Coleoptera Leiodidae Catopocerinae) from Albian/Cenomanian age amber of Myanmar[END_REF]; the second beetle is very close to the barklouse. The amber piece containing the inclusions was cut, shaped, and polished. The specimen was examined with a Nikon SZ10 and a Zeiss Discovery V20 stereomicroscopes, and a Leitz Laborlux-12 compound microscope, all equipped with digital cameras. Photographs were taken by AmeScope 9000KPB. Helicon focus software was used for staking the different photographs. The works of [START_REF] Smithers | The classification and phylogeny of Psocoptera[END_REF][START_REF] Smithers | Keys to the families and genera of Psocoptera (Arthropoda, Insecta)[END_REF], are followed herein for the systematics, the wing venation nomenclature and terminology of body. This manuscript has been registered in ZooBank under the number: urn:lsid:zoobank.org:pub:3F7DBB7A-F35F-4025-AF8B-3B502B335D98. Troctomorpha Roesler, 1944 Family Manicapsocidae [START_REF] Mockford | The electrentomoid psocids (Psocoptera)[END_REF] Genus Azarpsocus gen. nov.

Systematic palaeontology

Suborder

Type species: Azarpsocus perreaui sp. nov. Diagnosis. As for the genus; maxillary palp 2 (mx2) as long as maxillary palp 4 (mx4).

This new genus has been registered in

Description. Winged female. Head without a frontal suture; antennae 15-segmented (13 flagellomeres), secondary annulated, ca. 2.0 mm long; compound eyes well developed, round, 0.1 mm large; three ocelli disposed in triangle between compound eyes; maxillary palps foursegmented, 0.3 mm long, no special sensilla on mx2, mx4 as long as mx2; labial palps twosegmented; lacinia present. Thorax ca. 0.5 mm long. Forewing (2.0 mm long, 0.45 mm wide), hyaline, glabrous, without flattened scales; apex nearly rounded; pterostigma closed basally, elongate, not sclerotized, 0.45 mm long; Sc with distal segment curved, reaching R at 0.46 mm from wing base; Sc' present, reaching wing margin 1.1 mm from wing base; R1 reaching costal margin 1.6 mm from wing base; Rs separating from R 0.9 mm from wing base; Rs and M fused for a very short distance;

Rs bifurcating into R2+3 and R4+5 at 1.4 mm from wing base; R2+3 straight; R4+5 nearly straight; M with three branches; Cu1 bifurcating into Cu1a and Cu1b at 1.1 mm from wing base forming areola postica; areola postica free, as high as long; Cu2 straight sigmoid, joining anal vein A1 at posterior margin of wing in a nodulus; A1 approximating posterior wing margin; A2 present and reaching wing margin at 0.15 mm from wing base. Hindwing transparent and smaller than forewing, 1.3 mm long; apex rounded; Sc very small; R1 developed and joining wing margin at 1.6 mm from wing base; basal section of Rs present, Rs bifurcated into R2+3 and R4+5; M unbranched.

Legs with tarsi three-segmented with identical pretarsal claws bearing one preapical tooth.

Abdomen strongly deformed.

Discussion

Following the keys of [START_REF] Smithers | Keys to the families and genera of Psocoptera (Arthropoda, Insecta)[END_REF], Azarpsocus perreaui gen. et sp. nov. can be placed in the family Manicapsocidae [START_REF] Mockford | The electrentomoid psocids (Psocoptera)[END_REF] owing to the following combination of characters: macropterous; tarsi three-segmented; body and wings without scales; forewing venation not reduced to two parallel longitudinal veins; pterostigma not opaque; forewing with nodulus; forewing with two anal veins; hindwing with M simple; tarsal claws with one preapical tooth.

Azarpsocus perreaui differs from the mid Cretaceous Burmese amber genus

Palaeomanicapsocus [START_REF] Azar | New fossil booklice from the Cretaceous amber of Myanmar (Psocodea: Troctomorpha: Amphientometae: Manicapsocidae)[END_REF] in the three-branched vein M, the shorter areola postica and the vein A1 closely parallel to posterior wing margin [START_REF] Azar | New fossil booklice from the Cretaceous amber of Myanmar (Psocodea: Troctomorpha: Amphientometae: Manicapsocidae)[END_REF]. It also differs from the early Cretaceous Spanish amber genus Manicapsocidus [START_REF] Baz | A new electrentomoid psocid (Psocoptera) from the Cretaceous amber of Alava (Northern Spain)[END_REF] in the shorter areola postica and A1 closely parallel to wing margin [START_REF] Baz | A new electrentomoid psocid (Psocoptera) from the Cretaceous amber of Alava (Northern Spain)[END_REF]. The earliest Eocene Oise amber genus Eomanicapsocus [START_REF] Nel | New Psocoptera (Insecta) from the Lowermost Eocene amber of Oise, France[END_REF] has also a longer areola postica [START_REF] Nel | New Psocoptera (Insecta) from the Lowermost Eocene amber of Oise, France[END_REF]. Eoprotroctopsocus [START_REF] Nel | New Psocoptera (Insecta) from the Lowermost Eocene amber of Oise, France[END_REF] has a crossvein between M and the areola postica and A2 fused with A1.

Nearly all the 'electrentomoid' taxa have the fore wing anal veins distally fused. Only Musapsocus Mockford, 1967, Musapsocoides Garcia-Aldrete &Mockford, 1996, Manicapsocus, Manicapsocidus, Eomanicapsocus, and Palaeomanicapsocus have these veins separated, as in Azarpsocus perreaui. Musapsocus and Musapsocoides (Musapsocidae [START_REF] Mockford | The electrentomoid psocids (Psocoptera)[END_REF] and Epitroctes (Manicapsocidae) differ from Azarpsocus perreaui in the longer areola postica, and basal segment of hindwing Rs absent [START_REF] Mockford | The electrentomoid psocids (Psocoptera)[END_REF][START_REF] Mockford | Character analysis of the Western Hemisphere genera of family Manicapsocidae (Psocoptera): genus Epitroctes reinstated with descriptions of four new species[END_REF].

Azarpsocus perreaui shares with Manicapsocus a short areola postica but it has a distinctly longer pterostigma [START_REF] Smithers | The classification and phylogeny of Psocoptera[END_REF][START_REF] Yoshizawa | First description of the male of Manicapsocus (Psocodea: 'Psocoptera': Electrentomidae)[END_REF]. Nothoentomum Badonnel, 1967 has reduced wings [START_REF] Badonnel | Psocoptères édaphiques du Chili (2e note)[END_REF]. Phallopsocus Badonnel, 1967 is apterous.

Paramesopsocus Azar et al., 2009 (early Cretaceous Lebanese amber) shares with Azarpsocus perreaui similar areola postica, but differs from it in the two-branched median vein in hindwing [START_REF] Azar | Paramesopsocidae, a new Mesozoic psocid family (Insecta: Psocodea "Psocoptera": Psocomorpha)[END_REF]. Lastly, a new genus and species from the same mid Cretaceous Burmese amber differs from Azarpsocus in the longer areola postica, median vein anteriorly pectinate instead of being posteriorly as in Azarpsocus, and broader pterostigma (Hakim et al., submitted).

Concluding remark. The present discovery of Azarpsocus perreaui confirms the prediction of Hakim et al. (submitted) about the diversity of fossil manicapsocids clearly higher than the extant one, especially at the genus level.

  ZooBank under the number: urn:lsid:zoobank xxxx Diagnosis. Forewing: three-branched vein M, areola postica as long as high; vein A1 closely parallel to posterior wing margin; no crossvein between M and areola postica; A2 not fused with A1; pterostigma very long; hindwing: basal segment of Rs present; median vein simple. Derivatio nominis. Named after our friend and colleague Dany Azar, for his contribution to palaeoentomology, and Psocus. Azarpsocus perreaui sp. nov. (Figs 1-4) This new species has been registered in ZooBank under the number: urn:lsid:zoobank.xxxx. Material. Holotype MNHN.F.A71307, stored in the Paleontological Department, MNHN, Paris. Derivatio nominis. Named after our friend and colleague Michel Perreau, who donated the type specimen to the MNHN. Locality and horizon. Lowermost Cenomanian, Tanai Village, Hukawng Valley, northern Myanmar.

Fig. 1 .

 1 Fig. 1. Azarpsocus perreaui gen. et sp. nov., holotype MNHN.F.A71307, habitus. A) above; B)

Fig. 2 .

 2 Fig. 2. Azarpsocus perreaui gen. et sp. nov., holotype MNHN.F.A71307. A) fore-and

Fig. 3 .

 3 Fig. 3. Azarpsocus perreaui gen. et sp. nov., holotype MNHN.F.A71307. Head with maxillary

Fig. 4 .

 4 Fig. 4. Azarpsocus perreaui gen. et sp. nov., holotype MNHN.F.A71307. Terminalia. Scale bar

Acknowledgements

We thank two anonymous referees for their helpful comments on the first version of the paper.

We also thank Michel Perreau for donating the type specimen to the MNHN, Paris.


Professeur Anne Ducros
email: a-ducros@chu-montpellier.fr

Actualités thérapeutiques dans la migraine New treatments in migraine

Le traitement médicamenteux de la migraine s'est récemment enrichi de nouveaux traitements principalement accès sur le blocage du CGRP (calcitonin gene related peptide), médiateur clé de la physiopathologie de la migraine.

Les triptans, agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1B-1D étaient jusqu'à présent les seuls traitements de crise spécifiques. Trois nouveaux traitements de crise ont confirmé leur efficacité. Il s'agit du lasmiditan, un agoniste des récepteurs 5-HT1F, et de deux gépants

Des besoins thérapeutiques non couverts

La migraine touche 15% de la population et représente la maladie neurologique la plus fréquente. Elle prédomine entre 20 et 50 ans avec un sex-ratio de 3 femmes pour un homme.

Elle comprend la migraine épisodique, lorsque les crises surviennent moins de 15 jours par mois et la migraine chronique, lorsque les céphalées surviennent 15 jours ou plus par mois dont au moins 8 jours de migraine.

Le traitement médicamenteux de la migraine comporte deux volets, le traitement de crise pour soulager la céphalée lorsqu'elle survient et le traitement préventif pour diminuer la fréquence des crises [START_REF] Lanteri-Minet | Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant[END_REF]. En traitement de crise, les recommandations de bonne pratique de la Société française d'étude des migraines et céphalées (SFEMC) proposent de prescrire un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) et un triptan, le patient pouvant les utiliser séparément ou en combinaison, selon l'intensité de sa céphalée [START_REF] Lanteri-Minet | Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant[END_REF]. Les triptans sont les seuls antimigraineux spécifiques. Cependant, ces agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1B-1D sont inefficaces chez 30% des patients, peuvent être mal tolérés (somnolence, nausées, oppression thoracique) et sont contre-indiqués en cas de pathologie cardiovasculaire, car ils sont vasoconstricteurs.

Les recommandations de la SFEMC proposent d'instaurer un traitement prophylactique dès lors que la maladie migraineuse induit une altération de la qualité de vie et/ou si le migraineux est dans une situation à risque d'abus médicamenteux, c'est-à-dire quand il consomme régulièrement des traitements de crise plus de 8 jours par mois depuis au moins 3 mois [START_REF] Lanteri-Minet | Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant[END_REF].

L'arsenal thérapeutique comprend des traitements non spécifiques, antihypertenseurs, antiépileptiques ou antidépresseurs. Leur utilisation est fortement limitée par la survenue d'effets indésirables (sédation, prise de poids, troubles digestifs, troubles cognitives...) et leur efficacité reste modeste, notamment dans la migraine chronique, expliquant une mauvaise observance. Ainsi, 80% des patients atteints de migraine chronique cessent leur prophylaxie dans l'année suivant l'initiation, pour inefficacité et/ou intolérance.

Il existe donc un besoin de nouveaux traitements spécifiques, efficaces et bien tolérés, que ce soit pour les crises ou pour leur prophylaxie.

Lasmiditan en traitement de crise de la migraine

Le lasmiditan est un ditan, c'est à dire un agoniste sélectif des récepteurs sérotoninergiques 5HT1F. Il n'est pas vasoconstricteur et agit en inhibant l'activation trigémino-vasculaire au niveau neuronal. Deux études de phases III positives et concordantes ont été présentées sous forme de communications dans des congrès en 2018, l'une publiée [START_REF] Kuca | 301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study[END_REF] et l'autre devrait l'être prochainement. En bref, le lasmiditan par voie orale est significativement supérieur au placebo pour le soulagement complet de la céphalée à 2 heures (28 à 39% versus 15 à 21% pour le placebo). Cette efficacité est globalement comparable à celle des triptans. Le lasmiditan n'a pas d'effet indésirable grave. La survenue de vertiges, déjà notée dans l'étude de phase II, se confirme comme étant l'effet indésirable le plus fréquent (15 à 67% versus 0 à 3% pour le placebo). L'un des essais de phase III a inclus 80% de patients présentant au moins un facteur de risque vasculaire [START_REF] Kuca | 301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study[END_REF]. L'autre étude de phase III permettait l'inclusion de patients ayant des pathologies cardiovasculaires avérées. Le laboratoire développant le lasmiditan a soumis une demande d'examen de son dossier à la FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis. Le lasmiditan pourrait être utile en traitement de crise chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire contre-indiquant l'usage des triptans [START_REF] Oswald | Lasmiditan for the treatment of acute migraine: a review and potential role in clinical practice[END_REF].

Les gépants, antagonistes oraux du récepteur du CGRP

Le CGRP (calcitonin gene related peptide), peptide de 37 acides aminés, est un puissant vasodilatateur et modulateur de la nociception. Il est exprimé dans la plupart des organes, ainsi que dans le système nerveux central et périphérique. Il est le neuromédiateur principal du système trigémino-vasculaire et joue un rôle dans la migraine ainsi que dans l'algie vasculaire de la face. Les triptans agissent fort probablement en inhibant la libération du CGRP par le trijumeau. C'est après la compréhension du rôle crucial du CGRP dans la migraine que les premiers antagonistes oraux du récepteur du CGRP ont été développés [START_REF] Edvinsson | CGRP as the target of new migraine therapies -successful translation from bench to clinic[END_REF].

Les gépants en traitement de crise

Tous les gépants se sont avérés efficaces dans le traitement de la crise de migraine, mais la survenue d'une toxicité hépatique a stoppé le développement des premières molécules [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF].

Deux gépants sans toxicité hépatique à ce jour, l'ubrogépant et le rimégépant, avaient déjà montré leur efficacité sur la céphalée migraineuse dans les études de phase II. L'année 2018 a vu la présentation lors de congrès des résultats de deux études de phase III pour chacun de ces gépants. Ces quatre essais positifs montrent des résultats très homogènes, avec un soulagement de la céphalée à 2 heures chez 19 à 20% des patients recevant le gépant contre 12 à 14% des patients recevant le placebo. L'efficacité des gépants semble plus modeste que celle de la moyenne des triptans ; elle est proche de celle du naratriptan. En revanche, le profil de tolérance est excellent, avec un taux d'effets indésirables similaire à celui du placebo. La sécurité semble bonne sur le plan hépatique. Les résultats détaillés sont attendus pour 2019.

Basé sur ces études pivots, le laboratoire développant l'ubrogépant a soumis une demande d'examen de son dossier à la FDA aux Etats-Unis.

Les gépants bloquent le récepteur canonique du CGRP, ils préviennent la vasodilatation, mais ne sont pas vasoconstricteurs. Ils devraient être intéressants chez les patients ayant des pathologies cardiovasculaires ou des facteurs de risque multiples, chez les patients ayant une intolérance aux triptans et en cas d'échec aux triptans. Cependant l'efficacité chez ces sousgroupes de patients n'a pas été spécifiquement étudiée [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF].

Les gépants en traitement de fond

Les gépants ne sont pas seulement efficaces en traitement de crise, mais semblent également efficaces en prophylaxie. Ainsi, l'atogépant a fait l'objet d'une étude de phase II contre placebo dans la prévention de la migraine épisodique, et a obtenu des résultats comparables aux anticorps anti-CGRP. Les résultats détaillés ne sont pas encore publiés. Des études de phase III sont programmées. De plus, le rimégépant va également être testé en prophylaxie. S'il s'avère efficace et bien toléré, ce serait le premier antimigraineux utilisable en traitement de crise et en traitement de fond [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF].

Anticorps monoclonaux anti-CGRP

Quatre anticorps monoclonaux anti-CGRP, dirigés contre le ligand (eptinézumab, frémanézumab, galcanézumab) ou contre son récepteur (érénumab) ont été développés spécifiquement pour la prophylaxie de la maladie migraineuse [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF][START_REF] Dodick | CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: Evidence review and clinical implications[END_REF]. Outre leur cible, les anticorps se distinguent également par leur voie d'administration, intraveineuse (eptinézumab) ou sous-cutanée (les trois autres), et par leur nature humaine (érénumab) ou humanisé (les trois autres). Globalement, leur efficacité a été démontrée en prophylaxie de la migraine épisodique par cinq études de phases II et six études de phases III (Tab. I et II) et en prophylaxie de la migraine chronique par deux études de phase II et deux études de phase III (Ta. III et IV). Les références abrégées sont données dans les tableaux I à IV. Sont encore attendus les résultats détaillés de l'étude de phase III pour l'eptinézumab. Dans la migraine épisodique, ces anticorps réduisent en moyenne de 2 à 4 jours le nombre de jours de migraine par mois [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF][START_REF] Dodick | CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: Evidence review and clinical implications[END_REF]. Dans la migraine chronique, l'érénumab, le frémanézumab et le galcanézumab réduisent en moyenne de 4 à 6 jours le nombre de jour de migraine par mois.

Ces résultats sont des moyennes sur l'ensemble des patients inclus, qu'ils soient répondeurs ou non-répondeurs. Les anticorps anti-CGRP sont efficaces dans la migraine avec ou sans abus médicamenteux [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF][START_REF] Dodick | CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: Evidence review and clinical implications[END_REF]. L'érénumab a démontré son efficacité dans la prophylaxie de la migraine épisodique chez des patients déjà en échec de 2 à 4 traitements préventifs oraux [START_REF] Reuter | Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3b study[END_REF].

Pour tous ces anticorps, une proportion significative de patients a obtenu des taux de réponse à 75% et même à 100% [START_REF] Tepper | CGRP and headache: a brief review[END_REF][START_REF] Dodick | CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: Evidence review and clinical implications[END_REF]. L'efficacité peut apparaître très rapidement, dès le premier mois voire la première semaine, sans nécessité de titration, et persiste de manière continue dans les études d'extension à un an. Les anticorps anti-CGRP diminuent également la consommation de traitement de crise et peuvent transformer une migraine chronique en migraine épisodique. Dans toutes les études publiées, les anticorps anti-CGRP ont eu une excellente tolérance à court et moyen terme, sans plus d'effets indésirables que le placebo.

Les seuls effets indésirables, d'intensité faible à modérée, sont les douleurs au point d'injection pour les trois anticorps administrés par voie sous-cutanée, la constipation pour l'érénumab, et les infections sinusiennes et pharyngées pour le frémanézumab. Trois anticorps, l'érénumab (AIMOVIG), le frémanézumab (AJOVY) et le galcanézumab (EMGALITY) ont été approuvés aux Etats-Unis puis plus récemment en Europe, en administration sous-cutanée mensuelle (tous) ou trimestrielle (frémanézumab) dans la prévention de la migraine (Tableau 1). L'AIMOVIG a obtenu début 2019 l'AMM en France en prophylaxie de la migraine sévère avec 8 jours au moins de crise par mois chez des patients en échec préalable de deux traitements de fond classiques.

Plusieurs inconnues demeurent. La sécurité chez des migraineux ayant une pathologie cardiovasculaire n'est pas établie. Il n'y a pas eu d'effet indésirable cardiovasculaire grave dans les essais thérapeutiques, mais ces études excluaient les patients ayant des antécédents cardiaques ou d'AVC [START_REF] Maassenvandenbrink | Wiping out CGRP: potential cardiovascular risks[END_REF]. La sécurité de l'érénumab a été étudiée contre placebo chez des personnes ayant une coronaropathie et un angor [START_REF] Depre | A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of erenumab on exercise time during a treadmill test in patients with stable angina[END_REF]. Après traitement, il n'y a pas eu d'augmentation de l'angor et l'ECG ainsi que la tolérance à l'effort étaient inchangés.

De plus, ces immunoglobulines ne passent pas la barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales, mais pourraient la franchir dans des conditions pathologiques de survenue imprévisible comme les méningites, les traumatismes crâniens graves ou les infarctus cérébraux. Les effets d'un tel passage sont inconnus. D'autre part, les IgG passent le placenta et pourraient donc, en raison du rôle ubiquitaire du CGRP affecter le développement foetal [START_REF] Dodick | CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: Evidence review and clinical implications[END_REF]. Aucune donnée n'est disponible chez l'homme ni chez l'animal avec des anticorps anti-CGRP. Une contraception bien conduite est indispensable, et par mesure de précaution, un arrêt plusieurs mois avant la conception est probablement souhaitable, vu la demi-vie longue de ces anticorps. Etant donné que la plupart des patients éligibles à un traitement de fond sont des femmes en âge de procréer, et vues les difficultés à maintenir sur le long terme une contraception efficace, il est certain que des grossesses non programmées surviendront sous anticorps anti-CGRP. Des registres sont tenus. Au total, la sécurité à long terme des anticorps anti-CGRP devra être précisée par la pharmacovigilance.

Enfin, le prix de ces molécules est très élevé par rapport aux traitements de fond oraux et limitera forcément la prescription aux patients les plus sévèrement atteints. Des recommandations sur l'usage des anticorps anti-CGRP dans la prophylaxie migraineuse sont déjà publiées aux USA [START_REF] Headache | The American Headache Society position statement on integrating new migraine treatments into clinical practice[END_REF] et en Europe [START_REF] Sacco | European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention[END_REF]. Ces traitements spécifiques représentent un espoir pour les patients atteints de migraine sévère et en échec de plusieurs prophylaxies orales, mais ils ne sont pas encore disponibles en France.

En conclusion, le traitement de la migraine vit une révolution avec l'avènement de trois nouveaux traitements de crise non vasoconstricteurs (le lasmiditan et deux gépants) et avec les anticorps monoclonaux anti-CGRP qui sont les premiers traitement de fond spécifiques de la migraine.

Conflits d'intérêts

(

  rimégépant et ubrogépant), antagonistes oraux du récepteur du CGRP. Il reste à démontrer si ces traitements non vasoconstricteurs sont efficaces en cas de contre-indication, d'intolérance ou d'échec aux triptans. La prophylaxie pharmacologique de la migraine repose actuellement sur des traitements non spécifiques, antihypertenseurs, antiépileptiques ou antidépresseurs, souvent mal tolérés. Des anticorps monoclonaux anti-CGRP, dirigés contre le ligand (eptinézumab, frémanézumab, galcanézumab) ou contre son récepteur (érénumab) ont été développés spécifiquement. Leur efficacité est démontrée en prophylaxie de la migraine épisodique ou chronique, avec une excellente tolérance à court et moyen terme. Leur sécurité à long terme devra être précisée par la pharmacovigilance. Trois anticorps, l'érénumab (AIMOVIG), le frémanézumab (AJOVY) et le galcanézumab (EMGALITY) ont été approuvés aux Etats-Unis puis en Europe, en administration sous-cutanée mensuelle (tous) ou trimestrielle (frémanézumab). Ces anticorps représentent une révolution pour les patients atteints de migraine sévère et en échec de plusieurs prophylaxies orales, mais ils ne sont pas encore disponibles en France.

  AD a reçu des compensations financières pour participation à des réunions d'experts de Amgen, Eli Lilly, Novartis et Teva, et pour des expertises et des conférences de Novartis. AD a été invitée à des congrès (inscription, voyage, hébergement) par Novartis et Teva


Mickael Aubignat
email: aubignat.mickael@gmail.com

Sandrine Canaple

Claire Leclercq

Olivier Godefroy

Une céphalée peut en cacher deux autres

Keywords: Céphalées, Thrombose Veineuse Cérébrale, Ponction lombaire Headache, Cerebral Venous Thrombosis, Lumbar puncture

Introduction

Les céphalées sont un motif de consultation fréquent ayant de nombreuses implications médico-socioéconomiques [START_REF] Linde | The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project[END_REF]. Déterminer l'origine d'une céphalée est un enjeu majeur pour tout médecin. Cependant les céphalées peuvent avoir des présentations et des étiologies multiples compliquant la démarche diagnostique. En dépit des avancées en matière d'examens complémentaires, en 2018 le diagnostic de nombreuses céphalées repose toujours sur des critères purement cliniques [START_REF]The international classification of headache disorders, (beta version)[END_REF]. Par conséquent l'examen

Réponse 2

Concernant le premier épisode nous retenons le diagnostic de céphalées associées à une infection bactérienne systémique (IHSD-3 9.2.1.1 [START_REF]The international classification of headache disorders, (beta version)[END_REF]). Concernant le deuxième épisode nous retenons le diagnostic de céphalées sur hypotension du liquide cérébro spinal (LCS) secondaire à une ponction lombaire (IHSD-3 7.2.1 [START_REF]The international classification of headache disorders, (beta version)[END_REF]). Enfin concernant le troisième épisode nous retenons le diagnostic de céphalées secondaires à une TVC étendue (IHSD-3 6.6 [START_REF]The international classification of headache disorders, (beta version)[END_REF]) elle-même provoquée par l'hypotension du LCS induite par la ponction lombaire et probablement favorisée par un contexte inflammatoire pro coagulant.

Commentaires

Les mécanismes en liens avec les céphalées associées à une infection bactérienne systémique (IHSD-3 9.2.1.1 [START_REF]The international classification of headache disorders, (beta version)[END_REF]) restent spéculatifs et débattus. Plusieurs facteurs pourraient intervenir : hypertension intracrânienne, irritation méningée par des molécules, activation du système trigémino-vasculaire ou encore hyperthermie [START_REF] Marchioni | Headache attributed to infections: nosography and differential diagnosis[END_REF]. Les TVC sont une pathologie rare, elles représenteraient 0.5 à 1% des accidents vasculaires cérébraux [START_REF] Mc | Cerebral venous thrombosis: an update[END_REF]. Leur incidence est estimée à 1.3/100 000 avec un âge de survenue entre 20 et 50 ans et une prédominance féminine [START_REF] Coutinho | Cerebral venous thrombosis[END_REF]. La tétrade diagnostique classique comprend des céphalées, des signes de localisation, des crises épileptiques et un contexte pro-thrombotique. Cependant nombre de TVC se révèlent uniquement par des céphalées. De nombreux facteurs de risque de TVC ont été décrits (encadré 1). Parmi ces facteurs on trouve l'hypotension du LCS, qu'elle soit provoquée ou spontanée [START_REF] Sinnaeve | Association of cerebral venous thrombosis and intracranial hypotension: review of 3 cases[END_REF]. L'hypotension du LCS serait la cause de plusieurs mécanismes favorisant les TVC.

Premièrement, le crâne étant un système fermé, la perte de volume de LCS serait compensée par l'élargissement des espaces veineux selon Monro-Kellie [START_REF] Wilson | 2.0: The dynamic vascular and venous pathophysiological components of intracranial pressure[END_REF]. Cet élargissement conduirait à une réduction du flux veineux. Deuxièmement, la perte de volume intracrânien du LCS provoquerait un étirement des veines et une détérioration de leur endothélium. Enfin troisièmement en raison de la diminution du volume de LCS, la résorption de liquide dans les veines cérébrales serait diminuée. Le tout conduirait à une augmentation de la viscosité du sang veineux favorisant la formation de TVC particulièrement en cas de facteur pro coagulant surajouté. Les TVC post ponction lombaire représenteraient 1.9% à 19.6% de l'ensemble des TVC selon les études et se formeraient 2 à 4 jours après la ponction lombaire [START_REF] Guner | Dural puncture: an overlooked cause of cerebral venous thrombosis[END_REF]. Le scanner et l'IRM injectés peuvent être utilisés pour le diagnostic. L'IRM ayant l'avantage de pouvoir dépister les complications parenchymateuses. Le pronostic évolutif est globalement favorable dans 80% des cas [START_REF] Ferro | Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT)[END_REF]. Cependant des altérations cognitives sont décrites chez un tiers de patients, principalement en cas de complications parenchymateuses associées [START_REF] Bugnicourt | Cognitive impairment after cerebral venous thrombosis: a two-center study[END_REF]. Le traitement repose sur les héparines de bas poids moléculaire et les antagonistes de la vitamine K pendant une durée allant de 3 à 12 mois selon les études [START_REF] Ferro | European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis-endorsed by the European Academy of Neurology[END_REF]. Les nouveaux anticoagulants oraux ainsi que les agents thrombolytiques et les procédures endo-vasculaires ne sont pas recommandés pour le moment du fait du manque de données.

Conclusion

Les TVC favorisées par une hypotension du LCS post ponction lombaire sont des causes rares de céphalées. Il faut savoir les évoquer devant des céphalées persistantes après une ponction lombaire surtout si les caractéristiques des céphalées se modifient et ne sont plus typiques d'un syndrome post ponction lombaire.

Conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêts en relation avec cet article.

1

 1 d'une céphalée nécessite toujours un examen clinique soigneux et une analyse fine de ses caractéristiques sémiologiques. Observation Nous rapportons le cas d'une patiente de 25 ans (56 kg, 162 cm, 21.3 kg/m²) sans antécédents ni facteurs de risques cardio-vasculaire particuliers, sous contraceptif par CHLORMADINONE ACETATE (LUTERAN®) 10 mg par jour, adressée pour céphalées fébriles apparues progressivement la veille. Les céphalées étaient fronto-temporales bilatérales d'intensité modérée et associées à une raideur méningée, une phono-photophobie et une hyperthermie (40°C). La CRP était à 153 mg/L. La composition cytochimique du LCS était normale. L'IRM cérébrale ne montrait pas d'anomalie significative (Figure 1). Devant des brulures urinaires et un ECBU poly-microbien avec leucocyturie, la patiente fut traitée de manière probabiliste par CEFTRIAXONE 1 g par jour. Le lendemain elle présenta une modification des céphalées qui devenaient cette fois occipitales bilatérales et nettement majorées à l'orthostatisme. Dans l'hypothèse d'une hypotension du LCS post PL, un blood patch par 25 ml de sang autologue fut réalisé. L'évolution fut favorable tant sur le plan des céphalées que de l'hyperthermie ou du syndrome inflammatoire. Trois jours après le blood patch apparurent de nouvelles céphalées cette fois temporales droite d'intensité sévère sans caractère positionnel, difficilement soulagées par les antalgiques de palier III. La patiente était apyrétique, la CRP à 14 mg/L et le fond d'oeil retrouvait un oedème papillaire bilatéral. Dans ce contexte un scanner cérébral (Figure 2) puis une nouvelle IRM cérébrale (Figure 3) furent réalisés. Problématiques Question 1 : Comment interprétez-vous les examens présentés figures 2 et 3 ? Question 2 : Quel(s) diagnostic(s) retenez-vous pour expliquer les céphalées présentées par cette patiente ? Réponses Réponse La figure 2 présente un scanner cérébral non injecté en coupe axiale mettant en évidence une hyperdensité spontanée du sinus latéral droit et du sinus sagittal évoquant une thrombose veineuse cérébrale (TVC). La figure 3 présente des séquences d'angio IRM veineuse mettant en évidence une TVC étendue à droite de la veine jugulaire, au sinus sigmoïde, au sinus latéral ainsi qu'au deux tiers postérieurs du sinus longitudinal sagittal médian.

FiguresFigure 1 :Figure 2 :

 12 Figures

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Angio-IRM veineuse avec reconstruction 3D mettant en évidence une TVC étendue à droite de la veine jugulaire, du sinus sigmoïde, du sinus latéral ainsi que des deux tiers postérieurs du sinus longitudinal sagittal médian.

• Thrombophilies génétiques (mutation du facteur V, mutation du facteur II, déficit en protéine C, déficit en protéine S, déficit en anti thrombine III….) • Thrombophilies acquises (Cancer, inflammation systémique, syndrome des anti phospholipides, lupus, maladie de Behçet, sarcoïdose, maladies inflammatoires du tube digestif…)

• Infections (méningite, ORL, systémique)


Audrey Rambeau
email: audrey.rambeau@gmail.com

I Licaj

B Géry

R Gervais

C Florescu

E Babin

D De Raucourt

A Johnson

J Thariat

B Gery

Rechallenge en sels de platine après radiochimiothérapie pour les récidives de carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures

Keywords: cancer des voies aérodigestives supérieures, récidive, cisplatine, carboplatine

de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

Près de la moitié des patients traités pour un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (CE VADS) vont présenter une rechute après un traitement multimodale [START_REF] Bernier | Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer[END_REF][START_REF] Adelstein | An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer[END_REF]. Le traitement standard en cas de récidive ou de métastase des CE VADS repose sur un traitement combinant platine, 5FU et Cetuximab (protocole dit EXTREME). Il permet une médiane de survie globale médiane de 10,1 mois [START_REF] Vermorken | Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[END_REF]. Environ 30% des patients traités pour un CE VADS récidivant métastatique a déjà reçu un traitement à base de sels de platine [START_REF] Vermorken | Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[END_REF]. Cette population récidivante n'a pas été spécifiquement étudiée, malgré le fait que leur sensibilité au sel de platine pourrait être moins bonne que celui du reste de la population du fait de la ligne antérieure. De plus, à progression, seul le traitement par Nivolumab permet un gain en survie globale. Les lignes thérapeutiques incluant Taxane et Méthotrexate en monothérapie ont montré des réponses cliniques mais n'améliorent pas la survie [START_REF] Catimel | Docetaxel (Taxotere®): An active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF][START_REF] Forastiere | Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF][START_REF] Capizzi | Methotrexate therapy of head and neck cancer: improvement in therapeutic index by the use of leucovorin "rescue&quot[END_REF]. Le nombre d'options thérapeutiques étant limité, les cliniciens peuvent être amenés à ¨rechallenger¨ la chimiothérapie à base de platine, particulièrement pour ceux qui en avaient obtenu un bénéfice clinique lors du premier traitement.

Le ¨rechallenge¨ en sel de platine n'a pas été étudié dans les CE VADS mais son efficacité est bien connue dans d'autres types de cancer. En effet, le ¨rechallenge¨ en sel de platine est un standard dans le cancer de l'ovaire, le cancer bronchique à petites cellules et le cancer colorectal en cas de rechute plus de six mois après la dernière injection de platine [START_REF] Ledermann | Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2[END_REF][START_REF] Genestreti | Final outcome results of platinum-sensitive small cell lung cancer ( SCLC ) patients treated with platinum-based chemotherapy rechallenge : A multi-institutional retrospective analysis[END_REF][START_REF] Chibaudel | Platinum-sensitivity in metastatic colorectal cancer: Towards a definition[END_REF]. A contrario, les patients présentant une rechute dans les six mois sont considérés comme platine réfractaire et un autre traitement est proposé. Cette attitude est en cours d'évaluation dans le cancer bronchique non à petites cellules [START_REF] Bluthgen | Second-line combination therapies in nonsmall cell lung cancer without known driver mutations[END_REF].

Les patients présentant une récidive précoce de leur CE VADS après radiochimiothérapie ont une survie globale médiane inférieure à 6 mois [START_REF] Saloura | An open-label single-arm, phase II trial of zalutumumab, a human monoclonal anti-EGFR antibody, in patients with platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF]; avec un pronostic péjoratif comparé aux patients qui rechutent plus de six mois après la radiochimiothérapie. Des études récentes ont considéré qu'en cas de récidive dans les six mois après la radiochimiothérapie, les patients pourraient bénéficier des mêmes traitements qu'en cas de récidive après une première ligne métastatique [START_REF] Ferris | Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck[END_REF]. Dans l'hypothèse dans laquelle ces patients présentant une récidive précoce seraient effectivement platine réfractaire, certaines équipes proposent une association par Paclitaxel et Cetuximab en première ligne de récidive [START_REF] Fayette | Paclitaxel in relapsed squamous cell carcinoma of head and neck (SSCHN): Retrospective study of a single institution[END_REF][START_REF] Péron | Paclitaxel and cetuximab combination efficiency after the failure of a platinum-based chemotherapy in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma[END_REF][START_REF] Bernad | Activity of weekly paclitaxel-cetuximab chemotherapy in unselected patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma: prognostic factors[END_REF]. Aucune étude n'a comparé ce protocole au protocole EXTREME en situation de récidive précoce. Néanmoins, l'utilisation de ce régime de chimiothérapie pourrait réduire le nombre de lignes de chimiothérapie ultérieure. De plus, le bénéfice de l'effet synergique bien décrit entre le Cetuximab et le platine serait perdu.

La question de la tolérance reste un point important dans le rechallenge aux platines. Environ 20% des patients présentent une insuffisance rénale secondaire au Cisplatine, même si cette toxicité est le plus souvent réversible [START_REF] Yao | Cisplatin Nephrotoxicity: A Review[END_REF]. Le risque d'insuffisance rénale après le ¨rechallenge¨ n'est pas connue, notamment si le patient avait présenté une élévation transitoire de la créatinine lors du premier traitement.

Dans ce contexte, nous avons évalué l'efficacité et la tolérance du ¨rechallenge¨ en platine chez les patients présentant une récidive de CE VADS après radiochimiothérapie à base de sels de platine.

METHODE

Schéma de l'étude

Cette étude rétrospective unicentrique a été réalisée au centre de lutte contre le cancer François Baclesse à Caen. Les analyses ont été réalisées à partir des dossiers médicaux informatisés. L'objectif principal était d'évaluer le taux de contrôle de la maladie après ¨rechallenge¨ en sels de platine. Les objectifs secondaires étaient de rechercher les facteurs cliniques associés avec un meilleur taux de contrôle, de décrire la survie sans progression (SSP), la survie globale (OS), les lignes de traitement suivantes et la tolérance rénale aux ¨rechallenges¨.

Patients

Traitement

La dose d'irradiation était de 70 Gy en cas de radiochimiothérapie exclusive et pouvait varier entre 66 et 70 grays en cas de traitement post-opératoire. La chimiothérapie associée à la radiothérapie initiale pouvait être : Cisplatine 20 mg/m²/jour J 1 à 5 -5FU 1000 mg/m²/jour J 1 à 4 toutes les trois semaines [START_REF] Pignon | Metaanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients[END_REF][START_REF] Taylor | Improved control in advanced head and neck cancer with simultaneous radiation and cisplatin/5-FU chemotherapy[END_REF][START_REF] Taylor | Concomitant cisplatin/5-FU infusion and radiotherapy in advanced head and neck cancer: 8-year analysis of results[END_REF], ou Carboplatine 70 mg/m²/jour -5FU 600 mg/m²/jour J1 à J4 toutes les 5 semaines [START_REF] Calais | Randomized Trial of Radiation Therapy Versus Concomitant Chemotherapy and Radiation Therapy for Advanced-Stage Oropharynx Carcinoma[END_REF][START_REF] Denis | Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant chemoradiation in advanced-stage oropharynx carcinoma[END_REF], au Cisplatine 100 mg/m² toutes les 3 semaines [START_REF] Bernier | Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer[END_REF]. hebdomadaire (400 mg/m² puis 250 mg/m² par semaine) [START_REF] Vermorken | Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[END_REF]. Les patients traités sans 5FU ou avec une dose réduite de platine en raison de comorbidité ou d'altération l'état général étaient aussi inclus. L'indication de traitement été posée en réunion de concertation pluridisciplinaire mais le choix du sel de platine était à la discrétion du clinicien lors de l'évaluation clinique.

Critères de jugement

Le contrôle de la maladie était défini par une réponse complète ou partielle ou une maladie stable lors de la meilleure réponse sur un scanner d'évaluation selon les critères RECIST 1.1. Une progression de la maladie ou un décès quelque qu'en soit la cause était considéré comme un échec du traitement. L'intervalle sans maladie était défini par le temps entre le dernier jour de la radiochimiothérapie et le jour de la première progression. La récidive précoce était définie par un intervalle sans maladie ≤6 mois. La survie sans progression 1 (PFS1) était définie par le temps entre le premier jour de ¨rechallenge¨ en platine et le jour de l'échec du traitement après ¨rechallenge¨. La PFS2 était définie par le temps entre le premier jour de la 2 ème ligne de traitement et la progression, le décès ou la fin de l'étude. La survie globale (OS) à partir du diagnostic était définie par le temps entre la biopsie initiale et le décès du patient. L'OS à partir de la récidive était définie par le temps entre le diagnostic de récidive sur le scanner et le décès.

La toxicité a été évaluée selon le Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Une comorbidité était considérée sévère si elle est correspondait à un item ≥3 selon le Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) [START_REF] Linn | Cumulative Illness Rating Scale[END_REF]. La dénutrition est définie par un indice de masse corporelle < 18,5 kg/m² ou un amaigrissement > 10% du poids du corps [START_REF]Évaluation diagnostique de la dénutrition protéino-énergétique des adultes hospitalisés[END_REF].

Analyse statistique

Les variables quantitatives sont décrites par leur médiane et leurs extrêmes. Les données qualitatives sont décrites en effectif et pourcentage. La SPP, la OS et leur intervalle de confiance à 95% sont estimés selon la méthode de Kaplan Meier. Un test du log-rank est utilisé pour les comparaisons de survie. Un test du Chi2 ou de Fisher exact est utilisé pour comparer les variables catégorielles selon les effectifs. Une p-value bilatérale < 0,05 est considérée comme significative. L'index maximum de Youden évalué par « sensibilité + spécificité -1 » a été utilisé pour déterminer le ¨cut off¨ optimal. Les analyses ont été réalisées avec le logiciel Stata version 14.0.

RESULTATS Caractéristiques des patients au diagnostic initial et lors du premier traitement

Parmi les 190 patient traités par un protocole de chimiothérapie à base de platine pour un CE VADS récidivant ou métastatique, 74 avaient été préalablement traités par radiochimiothérapie à base de platine. Quarante-cinq d'entre eux ont été initialement traités dans notre centre.

Les caractéristiques des patients et de leurs tumeurs sont présentées dans la Table 1. L'âge médian était de 56 ans . Treize patients présentaient une comorbidité sévère mais aucun d'entre eux ne présentait 2 comorbidités sévères ou plus. Vingt patients présentaient une intoxication alcoolo-tabagique active. Le site primitif du cancer était le plus fréquemment la cavité orale, et le stade médian était IVa.

Les premiers traitements sont détaillés à la Table 2. Il a consisté en une chirurgie suivie d'une radiochimiothérapie à base de Cisplatine pour 14 patients. Sept patients ont reçu une chimiothérapie d'induction (Docétaxel, Cisplatine, 5FU) avant la radiochimiothérapie. La radiochimiothérapie exclusive a été réalisée avec une association de Cisplatine -5FU pour 22 patients et de Carboplatine -5FU pour 9 patients.

Caractéristiques des patients à la rechute

L'intervalle médian sans maladie était de 5,7 mois [0, [START_REF] Catimel | Docetaxel (Taxotere®): An active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF]. La progression de la maladie a eu lieu dans les trois mois suivant la radiochimiothérapie pour 5 patients (11,1%), dans les 3 à 6 mois pour 18 patients (40%), dans les 6 à 12 mois pour 13 patients (28,9%). Neuf patients (20%) ont rechuté plus d'un an après la radiochimiothérapie. Le ¨performance status¨ à la rechute était entre 0 et 1 pour 24 patients (53,3%). Une dénutrition était retrouvée chez 30 patients (66,7%). Le site de progression était locorégional pour n=16 (35,6%), métastatique pour n= 15 (33,3%), locorégional et métastatique pour n=14 (31,1%). La majorité des patients qui présentaient une progression dans les six mois après le premier traitement avait une atteinte métastatique (n=18/23 soit 78,3%). Parmi les patients présentant une progression locorégionale, quatre ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage et un patient a bénéficié d'une nouvelle irradiation locorégionale avant de débuter un traitement par chimiothérapie.

¨Rechallenge¨ en platine

Le protocole de chimiothérapie lors de la récidive était : Cisplatine -5FU-Cetuximab (n=25), Carboplatine-5FU-Cetuximab (n=19), et Cisplatine -Docétaxel -Cetuximab (n=1). La molécule de platine utilisée en fonction de la molécule utilisée lors du premier traitement est détaillée dans la Table 3. Il n'y avait pas d'association significative entre la molécule utilisée lors du premier traitement et celle utilisée lors de la rechute (p=0,264).

Le nombre médian de cycles de chimiothérapie était de 3 [START_REF] Bernier | Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer[END_REF][START_REF] Adelstein | An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer[END_REF][START_REF] Vermorken | Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[END_REF][START_REF] Catimel | Docetaxel (Taxotere®): An active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF][START_REF] Forastiere | Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF][START_REF] Capizzi | Methotrexate therapy of head and neck cancer: improvement in therapeutic index by the use of leucovorin "rescue&quot[END_REF]. Dix-huit patients ont terminé 4 cycles de chimiothérapie ou plus (40%). Deux patients ont arrêté le Cetuximab précocement du fait d'une réaction anaphylactique. Seize patients (35,6%) ont bénéficié d'une maintenance par Cetuximab en monothérapie. Le nombre médian de cycles de maintenance était de 4,5 [1 -42].

Efficacité du rechallenge

Le ¨rechallenge¨ en platine a permis : un contrôle de la maladie n=21 patients (40%), une stabilité n=5 (11,1%), une réponse partielle n=14 (24,4%) et une réponse complète n=2 (4,4%). Vingtquatre patients n'ont pas eu de bénéfice clinique : progression n=13 (28,9%) et décès n=11 (24,4%).

Le suivi médian à partir de la rechute était de 17,2 mois. La PFS1 médiane était de 3,0 mois [2,3 -4,6] (Figure 1). La PFS1 était > 6 mois chez 11 patients (24,4%) > 1 an chez 5 patients (11,1%).

La plus longue durée de réponse était de 82 mois. Parmi les [START_REF]Évaluation diagnostique de la dénutrition protéino-énergétique des adultes hospitalisés[END_REF]

Chimiothérapie après le rechallenge en platine

Parmi les 41 patients qui ont progressé après le ¨rechallenge¨ en platine, 10 patients ont reçu une 2ème ligne de traitement systémique (Table 4). Les protocoles de traitement ont inclus : taxanes, immunothérapie et second ¨rechallenge¨ en platine. Un contrôle de la maladie a été observé chez 6 patients (60%), une stabilité (n=3), une réponse partielle (n=3). La PFS de médiane était de 3,5 mois

DISCUSSION

Le ¨rechallenge¨ platine en cas de récidive des CE VADS après radiochimiothérapie a permis dans 40% des cas un contrôle de la maladie. Le ¨cut-off¨ habituel de six mois d'intervalle sans maladie n'était pas associé à de meilleurs résultats : près de la moitié des patients ayant présenté une récidive précoce ont tout de même obtenu un bénéfice du fait du ¨rechallenge¨ en platine. Dans notre série, un ¨cut-off¨ de 4,5 mois d'intervalle sans maladie était significativement associé à un meilleur taux contrôle de la maladie et à une meilleure survie globale.

Dans cette étude, la PFS1 médiane était de 3,7 mois et la survie globale médiane à la récidive était de 5,0 mois. Ces taux de survie sont nettement inférieurs à ceux décrits dans l'étude de

Vermorken [START_REF] Vermorken | Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[END_REF] dans laquelle la SSP et la OS étaient respectivement de 5,6 et 10,1 mois. Dans cette dernière étude de réponse objective était de 80% avec les combinaisons base de platine et de Cetuximab. Cette nette différence en terme de résultat peut être expliquée par la présence de facteurs de mauvais pronostic plus fréquents dans notre étude. En effet, nous avons volontairement inclus les patients présentant une récidive précoce, dont le pronostic est péjoratif [START_REF] Saloura | An open-label single-arm, phase II trial of zalutumumab, a human monoclonal anti-EGFR antibody, in patients with platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck[END_REF], exclus de l'étude de Vermorken. De plus, les primitifs de la cavité orale et l'atteinte métastatique qui sont connus comme des marqueurs pronostics péjoratifs [START_REF] Leeman | Patterns of Treatment Failure and Postrecurrence Outcomes Among Patients With Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma After Chemoradiotherapy Using Modern Radiation Techniques[END_REF][START_REF] Argiris | Prognostic factors and long-term survivorship in patients with recurrent or metastatic carcinoma of the head and neck[END_REF] étaient plus fréquents notre étude. L'inclusion rétrospective de patient non sélectionnés a également amené à inclure des patients avec plus de comorbidité et plus fréquemment dénutris que dans les essais cliniques, ce qui augmente la fragilité de notre cohorte. Une autre étude rétrospective incluant des patients métastatiques et récidivants [START_REF] Mello | Cetuximab plus platinumbased chemotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: A retrospective study in a single comprehensive European cancer institution[END_REF] rapporte un taux de contrôle de la maladie comparable, égal à 48,9%, et une survie globale médiane de 11 mois. La cavité orale était également le primitif le plus fréquent dans leur population. Parmi l'ensemble des patients traités par protocole EXTREME, les patients présentant une récidive après radiochimiothérapie constituent probablement un sous-groupe avec un pronostic plus péjoratif. Nos données de survie sont néanmoins à interpréter avec précaution du fait du faible effectif et ne permettent pas de conclusion spécifique.

Vingt-deux pourcent de notre population a reçu une 2 ème ligne de chimiothérapie, ce qui est moins fréquent que dans les populations globales de patients en situation de récidive ou de métastase [START_REF] Siano | Outcome of recurrent and metastatic head and neck squamous cell cancer patients after first line platinum and cetuximab therapy[END_REF]. Ce faible taux de seconde ligne peut être expliqué par le mauvais pronostic de notre population.

Lors de la progression, l'immunothérapie est la seule thérapeutique ayant démontré un gain en survie globale, avec une médiane de survie de 7,5 mois, mais elle n'est pas disponible en France. Ferris [START_REF] Ferris | Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck[END_REF] a démontré un taux de réponse objectif de 13,3% avec le Nivolumab versus 5,8% avec la chimiothérapie, en seconde ligne de traitement ou en première ligne en cas de récidive précoce. Nous avons retrouvé un taux de contrôle de maladie de 47,8% en situation de récidive précoce, ce qui est nettement supérieur au taux de réponse objectif de l'étude du Nivolumab (les données en sous-groupes en fonction du délai récidive ne sont pas disponibles). De plus, les données récentes suggèrent que l'immunothérapie pourrait être associée à des phénomènes ¨d'hyperprogression¨ chez les patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures, et notamment dans les champs préalablement irradiés [START_REF] Saâda-Bouzid | Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma[END_REF]. De ce fait, en cas de récidive après chimiothérapie, notre étude suggère que le ¨rechallenge¨ doit rester une option thérapeutique malgré l'autorisation de mise sur le marché récente du Nivolumab.

La supériorité du Cisplatine concomitant à la radiothérapie comparé au Carboplatine n'a pas été démontrée de manière prospective. Cependant, une récente méta-analyse a montré une tendance en faveur du Cisplatine [START_REF] Aguiar | Definitive chemoradiotherapy for squamous head and neck cancer: Cisplatin versus carboplatin? A meta-analysis[END_REF]. Lors de la rechute, les protocoles de traitement avec du Cisplatine ont prouvé une supériorité par rapport au Carboplatine sur la survie globale, mais n'ont pas montré de différence en terme de survie sans progression [START_REF] Vermorken | Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[END_REF]

CONCLUSION

Les données de survie dans notre population sont moins bonnes que celle des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives récidivant métastatique de la littérature.

Néanmoins, un contrôle de la maladie lors du ¨rechallenge¨ en platine a été retrouvé dans 40% des cas, incluant des patients ayant présenté une récidive précoce. Le ¨cut-off¨ optimal d'intervalle sans maladie était de 4,5 mois concernant le contrôle de la maladie. Le ¨rechallenge¨ en platine s'est accompagné d'une tolérance rénale acceptable et doit garder un rôle clef dans l'arsenal thérapeutique en situation de récidive malgré l'arrivée de l'immunothérapie.

  Les critères d'inclusion étaient : tout patient présentant un CE VADS traité par polychimiothérapie à base de sels de platine, traité antérieurement par radiochimiothérapie à base de platine (traitement exclusif ou post-opératoire) entre 2007 et 2016. Les patients ayant reçu une chimiothérapie d'induction pouvaient être inclus. Les primitifs nasopharyngés et sinonasaux étaient exclus. Les patients ayant été traités initialement dans un autre hôpital par radiochimiothérapie ne pouvaient pas être inclus, du fait de données manquantes. Le screening a été réalisé via le logiciel de chimiothérapie locale. Tout patient traité par une chimiothérapie type EXTREME était ¨screené¨ afin d'évaluer s'il avait reçu auparavant un traitement par radiochimiothérapie.

[ 1 , 9 -

 19 [START_REF] Bernad | Activity of weekly paclitaxel-cetuximab chemotherapy in unselected patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma: prognostic factors[END_REF][START_REF] Capizzi | Methotrexate therapy of head and neck cancer: improvement in therapeutic index by the use of leucovorin "rescue&quot[END_REF].Parmi les trois patients qui ont bénéficié d'un second ¨rechallenge¨ en platine, un avait eu une réponse complète lors du prochain premier ¨rechallenge¨ et deux avait eu une réponse partielle. Un d'entre eux a présenté une stabilité de la maladie (PFS2 de 3 mois) et l'autre une réponse partielle (PF S2 six mois).Cinq patients (11,1%) ont reçu une 3ème ligne de chimiothérapie. Les protocoles incluaient : taxanes et immunothérapie. Seul un patient a présenté une réponse partielle lors du traitement par taxanes.

Figure 1 :Figure 2 :

 12 Figure 1: Survie sans progression à partir de la rechute (PFS1)

Figure 1 :Figure 2 :

 12 Figure 1: Survie sans progression à partir de la rechute (PFS1)

Tolérance rénale lors du rechallenge en platine Dix

	Un intervalle sans maladie ≥6 mois ou ≥3 mois n'était pas significativement associé à un meilleur taux
	de contrôle de la maladie (respectivement p=0,555 et p=0,217). Le ¨cut-off¨ de l'intervalle sans
	maladie avec la meilleure spécificité et la meilleure sensibilité pour le contrôle de la maladie était de
	4,5 mois (p=0,043) (contrôle de la maladie de 28,6% vs 54,8%). Les autres caractéristiques des
	patients, de la maladie et des traitements n'étaient pas associés avec un meilleur taux de contrôle.
		La médiane d'OS à partir du diagnostic était de 17,2 mois [12,8-25,5]. La médiane d'OS à
	partir de la récidive était de 5,0 mois [3,7-8,0]. Il existait une différence significative en terme de
	survie globale en en fonction du ¨cut-off¨ de 4,5 mois d'intervalle sans maladie : la OS médiane à
	partir du diagnostic était de 7,5 mois [7,0 -12,1] et 21,7 mois [17,2-32.2] respectivement (spécificité
	= 0,42 ; sensibilité = 0 86, index de Youden=0,27).
								patients avec une récidive précoce, 11
	ont	présenté	un	contrôle	de	la	maladie	lors	du	¨rechallenge¨	(47,8%).

Tolérance rénale lors du premier traitement. Parmi les 36 patients qui ont reçu un traitement à base de Cisplatine lors du premier traitement, 6 patients (7,7%) ont présenté une insuffisance rénale aiguë durant le traitement (n=5 grade III, n=1 grade II), justifiant un arrêt prématuré du traitement par Cisplatine. Seulement deux patients (5,6%) ont présenté au décours une diminution chronique du débit de filtration glomérulaire de grade II. -neuf patients ont reçu du Cisplatine à la récidive, dont trois ayant présenté une toxicité rénale transitoire lors du premier traitement. Deux patients ont eu un changement de molécule du Cisplatine vers le Carboplatine en raison d'une insuffisance rénale de grade III lors du ¨rechallenge¨. L'un d'entre eux avait déjà présenté une néphrotoxicité transitoire lors du premier traitement. La dose cumulative médiane en Cisplatine était de 600 mg/m² [300 -1100].

  . C'est pourquoi les cliniciens favorisent une réintroduction du Cisplatine lors de la rechute si la tolérance a été acceptable lors du premier traitement. La toxicité rénale au Cisplatine dépend de la dose cumulative et est plus fréquent en cas de Cela suggère que le rechallenge en Cisplatine doit être discuté même en cas de toxicité lors du premier traitement, si un bénéfice clinique est attendu. Une hyperhydratation prolongée avec des solutés salés et une surveillance rapprochée de la fonction rénale aiderait à éviter des toxicités

	irréversibles [16].
	Cette étude rétrospective monocentrique inclut 45 patients. Les études statistiques n'ont pas
	permis d'identifier de facteur prédictif de contrôle de la maladie en dehors du ¨cut-off¨ de 4,5 mois
	d'intervalle sans maladie. Il est probable que le manque de sensibilité soit lié au faible effectif. De
	plus, le recrutement rétrospectif n'a pas permis d'étudier certains facteurs pronostiques importants,
	comme le HPV pour les carcinomes oropharyngés (le statut P16 n'était pas fait
	systématiquement sur la période étudiée).
	dose >100 mg/m². Les antécédents d'hypertension artérielle et d'hypoalbuminémie sont également des
	facteurs associés à un sur-risque de néphrotoxicité [30]. Tous ces facteurs sont souvent réunis chez les
	patients présentant un CE VADS, ce qui explique pourquoi cette population est particulièrement à
	risque d'insuffisance rénale post-Cisplatine. Néanmoins, dans notre cohorte, les insuffisances rénales
	post-Cisplatine ont concerné 5,6% des patients lors du traitement initial et 10,5% des patients lors de

la rechute. Cette toxicité a été le plus souvent transitoire. Deux patients sur trois ayant présenté une insuffisance rénale aiguë lors du premier traitement ont bénéficié d'un ¨rechallenge¨ en Cisplatine sans néphrotoxicité notable.

Table 1 : Caractéristiques patients et tumorales au diagnostic initial

 1

	n	%

Table 2 : Primary treatment modalities Au traitement initial

 2

		Cisplatine	Carboplatine
	A la rechute Cisplatine	19	7
	Carboplatine	17	2

Table 3 : Molécule de platine utilisée lors du traitement initial et à la rechute

 3

		Total	10	22.2%
	2 ème ligne	Taxane	5
		Immunothérapie	2
		Rechallenge en platine 3
		Total	5	11.1%
	3 ème ligne	Taxane	4
		Immunothérapie	1

Table 4 : Traitement de 2ème et 3ème ligne après rechallenge en platine

 4


Jean-Pascal Lefaucheur
email: jean-pascal.lefaucheur@hmn.aphp.fr

Jean-Paul Nguyen

A practical algorithm for using rTMS to treat patients with chronic pain

Keywords: chronic pain, fibromyalgia, neuromodulation, neuropathic pain, stimulation parameters, treatment rTMS pain therapy

High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the primary motor cortex has a good level of evidence of efficacy as a method for providing analgesic effects in patients with chronic pain. However, there is still no consensus regarding the parameters of stimulation to use and the detailed protocol to apply for therapeutic practice. In this article, we review the main technical points to address, and we propose a practical algorithm of how to use rTMS for chronic pain treatment in daily clinical practice.

Introduction

Since a first report made more than 20 years ago [START_REF] Lefaucheur | Chronic pain treated by rTMS of motor cortex[END_REF], high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the primary motor cortex (M1) has been proposed as a method for treating patients with chronic pain [START_REF] Lefaucheur | The use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in chronic neuropathic pain[END_REF][START_REF] Lefaucheur | Cortical neurostimulation for neuropathic pain: state of the art and perspectives[END_REF], according to a good level of evidence of analgesic efficacy [START_REF] Lefaucheur | French guidelines on the use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): safety and therapeutic indications[END_REF][START_REF] Lefaucheur | Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)[END_REF]. However, there is no consensus regarding the exact parameters of stimulation to use and the detailed protocol to apply in the context of rTMS pain therapy.

In this technical note, we propose a practical algorithm of how to use rTMS for treating patients with chronic pain, neuropathic or not, in daily clinical practice.

Parameters of motor cortex stimulation

The type of magnetic field should be biphasic, since to our knowledge no commercially available rTMS machine is able to deliver more than a few monophasic rTMS trains during a single session. The type of coil should be a figure-of-8 coil, since there is no significant level of evidence of efficacy reported in the literature regarding the use of non-focal coils, such as circular, double-cone or H-coils, for pain therapy. However, there are different types of figure-of-8 coils. Most of them are flat coils consisting of two circular windings made of insulated copper wire (outer diameter of each winding: 70-75 mm), which are placed side-byside in the same plane. This enables a flat figure-of-8 coil to stimulate neural structures with a focus right under its center. A more powerful type of figure-of-8 coil can also be used for rTMS, in which the two windings overlap in the central part, thus forming an angle of 145° (and not 180° as flat coils) (Figure 1A-B). This coil, producing higher values of electric field strength to a greater depth in the brain than flat figure-of-8 coils [START_REF] Thielscher | Electric field properties of two commercial figure-8 coils in TMS: calculation of focality and efficiency[END_REF], showed interesting therapeutic results, e.g., to relieve lower limb pain perhaps by more efficiently stimulating the corresponding M1 region [START_REF] Hodaj | Therapeutic impact of motor cortex rTMS in patients with chronic neuropathic pain even in the absence of an analgesic response. A case report[END_REF].

The M1 target can be defined by two different methods, based on motor hotspot finding or image-guided navigation. Conversely, much fewer studies have used targeting of M1 based on cranial landmarks (i.e., C3/C4 site according to the International 10-20 system of EEG electrode location), which makes, therefore, this approach more difficult to recommend.

The most common targeting method is based on a "function-guided" procedure, i.e. the location of the motor hotspot, which corresponds to the scalp site at which stimulation evokes the largest motor evoked potentials (MEPs) in the targeted muscle territory. To determine motor hotspot location, the coil must be placed flat on the scalp oriented at 45° away from the interhemispheric midline, i.e. perpendicular to the central sulcus (Figure 2A). This coil orientation is able to optimize corticospinal tract activation within M1. At this site and with this coil orientation, the resting motor threshold (rMT) can be determined. The rMT is defined as the minimum stimulus intensity that produces a MEP of about 50 µV in at least 5 of 10 trials. The rMT will be used to individually dose the stimulation in each patient, taking into account any change in cortical excitability, e.g., related to medication intake such as antiepileptic drugs in patients with neuropathic pain.

An alternative to target M1 is to use image-guided neuronavigation integrating brain magnetic resonance imaging (MRI) data of each individual treated by rTMS [START_REF] Lefaucheur | Why image-guided navigation becomes essential in the practice of transcranial magnetic stimulation[END_REF]. The location of M1 is at the anterior border of the central sulcus and it can be divided into 3 anatomo-functional regions along the mediolateral axis: a medial segment, facing the superior frontal gyrus (F1) and corresponding to the lower limb; a central segment, facing the middle frontal gyrus (F2), corresponding to the upper limb, also including the hand knob; a lateral segment facing the inferior frontal gyrus (F3) and corresponding to the face (Figure 2B).

Neuronavigation allows interindividual anatomical variations to be taken into account, a clear advantage over the "function-guided" procedure. Indeed, the location of the motor hotspot shows significant anatomical variability over the precentral gyrus, sometimes being located very much anterior to the central sulcus, even up to the level of the precentral gyrus in certain individuals [START_REF] Ahdab | The Hand Motor Hotspot is not Always Located in the Hand Knob: A Neuronavigated Transcranial Magnetic Stimulation Study[END_REF]. However, it remains to determine whether targeting either the motor hotspot without navigation or the anterior border of the central sulcus using image-guided navigation has any impact on the outcome of rTMS pain therapy. Similarly, it remains to determine whether this outcome can be influenced by targeting either the motor cortical representation of the pain region in case of focal pain or the hand motor hotspot or hand knob whatever the pain location. This issue will also be addressed in our proposal of a practical algorithm.

Whatever the precise cortical site targeted within M1, the figure-of-8 coil orientation must be parallel to the interhemispheric midline (Figure 2C), since it has been demonstrated that a lateromedial orientation of the coil led to losing the analgesic effects [START_REF] André-Obadia | Pain relief by rTMS: differential effect of current flow but no specific action on pain subtypes[END_REF]. With a parallel-tomidline orientation of the coil, the electric current delivered to the brain can "enter" the precentral gyrus with either an anteroposterior or posteroanterior direction according to coil handle positioning in front or behind the head.

In the case of a biphasic magnetic pulse waveform, the most effective current direction to modulate M1 activity corresponds to the second phase of the stimulus. Therefore, it is important to know that the direction of the current in a figure-of-8 coil differs between manufacturers. For example, with the coil handle pointing backwards (i.e. the figure-of-8 coil is handled from behind the head), the second phase of a biphasic pulse preferentially stimulates M1 anteroposteriorly with Magstim coils but posteroanteriorly with MagPro/MagVenture coils (Figure 1C). Since an anteroposterior activation of M1 is optimal for rTMS pain therapy [START_REF] Lefaucheur | Descending volleys generated by efficacious epidural motor cortex stimulation in patients with chronic neuropathic pain[END_REF], a Magstim figure-of-8 coil should be handled from behind the head, whereas a MagPro/MagVenture figure-of-8 coil should be handled in front of the face (Figure 2D). An alternative with a MagPro/MagVenture figure-of-8 coil can be to reverse the current direction flowing into the coil if handled from behind the head. Stimulation intensity should be set at 80-90% of the rMT and stimulus frequency should be 10 Hz, since better results were reported at this frequency [START_REF] Saitoh | Reduction of intractable deafferentation pain due to spinal cord or peripheral lesion by high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex[END_REF], although high-frequency rTMS can theoretically range between 5 and 20 Hz. The other stimulation settings are as follows: 30 trains of 10-sec duration (100 pulses per train) with a 20-sec intertrain interval, for a total of 3,000 pulses per session of 15-min duration. A session duration of high-frequency rTMS longer than 10 minutes, whatever the number of pulses per session was shown to be a predictor of good outcome for rTMS pain therapy [START_REF] Hodaj | Treatment of Chronic Facial Pain Including Cluster Headache by Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Motor Cortex With Maintenance Sessions: A Naturalistic Study[END_REF]. These settings remain within the safety limits for the use of rTMS in clinical practice [START_REF] Rossi | Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[END_REF].

Algorithm for rTMS pain therapy

Before starting treatment, it is necessary to screen rTMS candidates for any contraindications or risk of adverse events using a standard questionnaire [START_REF] Rossi | Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[END_REF]. It is also required to assess average daily pain intensity on a 0-10 numeric rating scale (NRS) or visual analog scale (VAS). Additional pain or quality of life questionnaires are welcome.

To start high-frequency rTMS therapy, one possibility is to target the motor cortical representation of the pain region. This objective can be achieved even without a navigation system by determining the motor hotspot of a muscle located in the pain region via mapping stimulations of motor cortical area and MEP recordings. In the case of no recordable MEP (amputation, paralysis or severe motor deficit in the pain region), a navigation system is mandatory to target the anatomical or functional motor representation of the pain region based on individual MRI data. In case of diffuse pain especially of non-neuropathic origin, such as fibromyalgia, the hand motor hotspot or hand knob is usually targeted on the left hemisphere, at least in right-handers. However, it is conceivable to start high-frequency rTMS therapy by stimulating the M1 representation of the hand in all patients whatever the pain location or origin. Indeed, this region is easier to target and there is no convincing evidence of a somatotopic effect of rTMSinduced analgesia [START_REF] Andre-Obadia | Somatotopic effects of rTMS in neuropathic pain? A comparison between stimulation over hand and face motor areas[END_REF][START_REF] Lefaucheur | Somatotopic organization of the analgesic effects of motor cortex rTMS in neuropathic pain[END_REF]. Therefore, rTMS therapy could be initiated in all cases by stimulating the hand area in M1, either contralateral to the painful side in cases of lateralized pain or on the left hemisphere in cases of diffuse pain, as aforementioned. This "hand target" can correspond to the hand motor hotspot (in the absence of a navigation system) or the hand knob (defined on morphological MRI with a navigation system). It must be recalled that the hotspot location is in any case stimulated to determine the rMT with a figure-of-8 coil oriented at 45° away from the interhemispheric midline, while therapeutic rTMS is performed with a figure-of-8 coil oriented parallel to this midline (Figure 2C-D).

Firstly, an "induction phase" should be conducted by performing 3 to 5 daily sessions per week for 2 weeks. After 6 or 7 sessions, the level of analgesic response should be assessed on a 0-10 NRS or VAS and compared to scores before rTMS. The response to rTMS should be defined as a reduction in pain intensity of more than 2 points or 30% according to the 'Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials' (IMMPACT) criteria of "clinically meaningful" treatment [START_REF] Dworkin | Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations[END_REF]. If the patient does not respond to these initial sessions, an alternative target must be tried. The stimulation should be shifted to a more medial or more lateral part of the motor cortical strip, i.e. corresponding to lower limb or face representation, respectively. Again, the efficacy of high-frequency rTMS to provide pain relief should be assessed after 6 or 7 sessions. If the patient is still a non-responder, a last target should be tried, which is the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).

The DLPFC target was initially defined as being located 5 cm anterior to the hand motor hotspot [START_REF] Pascual-Leone | Induction of errors in a delayed response task by repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex[END_REF]. However, it has been proven that this distance was anatomically incorrect [START_REF] Herwig | Transcranial magnetic stimulation in therapy studies: examination of the reliability of "standard" coil positioning by neuronavigation[END_REF], the DLPFC being located about 7cm (in average) anterior to the hand motor hotspot [START_REF] Ahdab | Comparison of "standard" and "navigated" procedures of TMS coil positioning over motor, premotor and prefrontal targets in patients with chronic pain and depression[END_REF].

Beside this "function-guided" procedure, various imaging algorithms were proposed to define the DLPFC target using navigation systems, either at the junction between BA 9 and BA 46 [START_REF] Mylius | Definition of DLPFC and M1 according to anatomical landmarks for navigated brain stimulation: inter-rater reliability, accuracy, and influence of gender and age[END_REF] or within BA 46 [START_REF] Pommier | Easy methods to make the neuronavigated targeting of DLPFC accurate and routinely accessible for rTMS[END_REF]. Finally, a non-navigated procedure with high anatomical accuracy has been developed according to the F3 site of the International 10-20 system of EEG electrode location. A simple method to determine F3 location from only three scalp measurements was published [START_REF] Beam | An efficient and accurate new method for locating the F3 position for prefrontal TMS applications[END_REF] associated with the development of a free web interface calculator (http://clinicalresearcher.org/F3/calculate.php). The stimulation of the left DLPFC should be performed with the same settings as for M1 stimulation, except the intensity of stimulation (100-110% of rMT in place of 80-90%) and the orientation of the coil (lateromedial orientation in place of anteroposterior) (Figure 2C).

In the case of significant response to stimulation of any M1 or DLPFC target (according to aforementioned response criteria), a "maintenance phase" should be considered. This "maintenance phase" can be standardized as two sessions for one week, then one session in weeks 4 and 6, and a monthly session for the following months. However, we propose that the frequency of rTMS session during this "maintenance phase" should rather be based on a more individual rhythm, depending on the duration of analgesia produced by the treatment. Indeed, it is known that pain relief is maximal beyond the time of stimulation and lasts for several days after a single high-frequency rTMS session over M1 [START_REF] André-Obadia | Transcranial magnetic stimulation for pain control. Double-blind study of different frequencies against placebo, and correlation with motor cortex stimulation efficacy[END_REF][START_REF] Lefaucheur | Interventional neurophysiology for pain control: duration of pain relief following repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex[END_REF]. Thus, pain can be significantly controlled in the long term in some patients even with rTMS sessions being widely spaced in time owing to prolonged after-effects [START_REF] Lefaucheur | Neuropathic pain controlled for more than a year by monthly sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex[END_REF].

Conclusion

The number of reports of rTMS therapy used in daily clinical practice to treat patients with chronic pain syndromes is increasing over time and extends worldwide [START_REF] Mrabet | Repetitive transcranial magnetic stimulation as a treatment for chronic pain: A Tunisian series[END_REF]. Several series have been published to date showing long-term benefit from at least 6 months of highfrequency rTMS delivered over M1 in patients with chronic pain of various origins [START_REF] Ambriz-Tututi | Analgesic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in patients with chronic low back pain[END_REF][START_REF] Hodaj | Treatment of Chronic Facial Pain Including Cluster Headache by Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Motor Cortex With Maintenance Sessions: A Naturalistic Study[END_REF][START_REF] Kobayashi | Repetitive transcranial magnetic stimulation once a week induces sustainable long-term relief of central poststroke pain[END_REF][START_REF] Mhalla | Long-term maintenance of the analgesic effects of transcranial magnetic stimulation in fibromyalgia[END_REF][START_REF] Quesada | Robot-Guided Neuronavigated Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Central Neuropathic Pain[END_REF]. However, a consensus is still awaited regarding the parameters of stimulation and the detailed protocol to use. The practical algorithm proposed in this technical note (Figure 3) is an attempt to serve as a guide for physicians wishing to perform rTMS therapy in pain patients. Of course, this proposal remains to be validated on a larger scale by other investigators and researchers. and Magstim (D70 alpha uncoated (ii) or coated (iv) flat coils). The direction of the initial, rising phase of the discharge current waveform is shown as arrows on the coil encapsulation and is opposite between the two manufacturers. The current flows through the coil from the handle towards the front end of the coil for MagVenture coils (yellow arrow) but from the front end of the coil towards the handle for Magstim coils (yellow arrow). The direction of the current induced into the brain is opposite: the rising phase of magnetic pulse waveform enters the motor cortex anteroposteriorly for MagVenture coils and posteroanteriorly for Magstim coils if the coil-handle points backwards (i.e. the coil is handled behind the head). However, in the case of biphasic stimulation, the preferential orientation of the current into the brain corresponds to the second phase, i.e. posteroanterior for MagVenture coils and anteroposterior for Magstim coils, which is finally the same orientation as the current flowing into the coil (yellow arrows).

Figure 2

A. To determine motor hotspot location and the resting motor threshold (rMT), the figure-of-8 coil must be oriented at 45° away from the interhemispheric midline, i.e. perpendicular to the central sulcus (red line). B. Location of the navigated targets based on a three-dimensional reconstruction of the brain. F1, F2, and F3 correspond to the superior, middle, and inferior frontal gyri, respectively, separated by the superior frontal sulcus (sFS, in green) and the inferior frontal sulcus (iFS, in red). The sFS and iFS are projected (black dotted lines) onto the central sulcus (CS, in yellow) to divide the primary motor cortex into three segments: a medial segment (circle 1) facing F1 with lower limb representation, a central segment (circle 2) facing F2 with upper limb representation, and a lateral segment (circle 3) facing F3 with face representation. The dorsolateral prefrontal cortex (circle 4) is much more anteriorly located in F2. C. For therapeutic application, the figure-of-8 coil must be oriented parallel to the interhemispheric midline when stimulating the primary motor cortex (targets T1 to T3 for lower limb, upper limb, and face representation, respectively), but should have a more lateromedial orientation when stimulating the dorsolateral prefrontal cortex (target T4). D. For a preferential anteroposterior activation of M1, a Magstim figure-of-8 coil must be handled from behind the head, whereas a MagPro/MagVenture figure-of-8 coil must be handled in front of the face (otherwise the current direction flowing into the coil has to be reversed at the level of the stimulator control panel if the coil is handled from behind the head).

Figures Figure 1 A

 1 FiguresFigure1A. The B70 coil (manufactured by MagVenture), a non-flat figure-of-8 coil consisting of two overlapping windings forming an angle of 145°. B. Design of the B70 coil and geometry of the induced magnetic and electric fields with maximum values in red (adapted fromNadeem et al., 2003 [26] andThielscher and Kammer, 2004 [32]). C. Examples of flat figure-of-8 coils manufactured by MagVenture (B60 (i) and B65 (iii) flat coils) and Magstim (D70 alpha uncoated (ii) or coated (iv) flat coils). The direction of the initial, rising phase of the discharge current waveform is shown as arrows on the coil encapsulation and is opposite between the two manufacturers. The current flows through the coil from the handle towards the front end of the coil for MagVenture coils (yellow arrow) but from the front end of the coil towards the handle for Magstim coils (yellow arrow). The direction of the current induced into the brain is opposite: the rising phase of magnetic pulse waveform enters the motor cortex anteroposteriorly for MagVenture coils and posteroanteriorly for Magstim coils if the coil-handle points backwards (i.e. the coil is handled behind the head). However, in the case of biphasic stimulation, the preferential orientation of the current into the brain corresponds to the second phase, i.e. posteroanterior for MagVenture coils and anteroposterior for Magstim coils, which is finally the same orientation as the current flowing into the coil (yellow arrows).

Conflict of interest: None