Keywords: Infection invasive à méningocoque, Méningite, Choc septique, Septicémie, Purpura fulminans

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Les infections invasives à méningocoque (IIM) regroupent les méningites, septicémies et chocs septiques liés à Neisseiria meningitidis. En France, le sérogroupe B domine, suivi des sérogroupes C, Y et W. Leur létalité est de 10 %, voire 25 % si choc septique. Le diagnostic est évoqué devant une fièvre associée à des signes méningés (céphalée, fontanelle bombée, vomissements, raideur méningée) et/ou des signes de mauvaise perfusion périphérique (marbrures, temps de recoloration cutanée allongé, extrémités froides) et/ou des douleurs des membres, et secondairement une éruption (érythème morbilliforme ou purpura). L'évolution vers un choc septique (purpura fulminans) ou une méningite comateuse est à craindre si le traitement n'est pas instauré suffisamment tôt. Le traitement est urgent et repose sur une antibiothérapie par céphalosporine de troisième génération intraveineuse (dans l'heure qui suit le diagnostic présomptif, après hémoculture à l'hôpital) et sur un remplissage vasculaire rapide (20 ml/kg en 10 minutes), éventuellement renouvelé en fonction des objectifs thérapeutiques (diminution de la fréquence cardiaque, disparition des signes de choc, diminution du lactate). Si les objectifs ne sont pas atteints malgré deux remplissages, l'enfant doit être transféré dans un service de réanimation pédiatrique, les amines vasopressives débutées et l'intubation discutée. Le diagnostic positif d'IIM et du sérogroupe repose sur l'isolement du germe dans une hémoculture, dans le liquide céphalorachidien (la ponction lombaire étant contre-indiquée en cas de choc), ou par une polymerase chain reaction méningocoque positive dans le sang, le liquide céphalorachidien ou sur une biopsie d'un purpura nécrotique. Il s'agit d'une infection à déclaration obligatoire auprès de l'agence régionale de santé. Les mesures de prévention secondaires reposent sur une antibioprophylaxie des personnes en contact proche dans les dix jours précédant le diagnostic et une vaccination s'il s'agit d'un sérogroupe vaccinal (A, C, W, Y). La vaccination de tous les enfants de plus de 1 an et des jeunes adultes est recommandée.

Infections invasives à méningocoque chez l'enfant

N.meningitidis ou méningocoque a été identifié pour la première fois en 1887 par Weichselbaum à partir du liquide céphalorachidien (LCR) d'un patient atteint de méningite. Il s'agit d'un diplocoque à Gram négatif en forme de « grain de café », aérobie strict, à croissance extracellulaire et le plus souvent capsulé (les souches non capsulées existent mais ne sont pratiquement jamais responsables d'infections invasives). Le méningocoque appartient au genre Neisseria et à la famille des Neisseriaceae comme d'autres hôtes du pharynx tels que les Kingella et les Eikenella [START_REF] Rouphael | Neisseria meningitidis: biology, microbiology, and epidemiology[END_REF] . Les Neisseria sont des bactéries fragiles, rapidement détruites dans le milieu extérieur par le froid et sur les surfaces par la dessiccation. Le méningocoque est un germe strictement humain, dont le seul réservoir connu est le rhinopharynx de l'homme. L'infection invasive est un accident rare dans l'histoire naturelle du portage de méningocoque et constitue une impasse ne lui conférant aucun avantage sélectif ou de dissémination.

Le méningocoque infecte l'oropharynx mais n'est pas toujours associé à des symptômes. Il peut donner une pharyngite isolée, et 5 à 10 % de la population peut rester porteuse du germe de manière asymptomatique. La transmission interhumaine se fait à partir des gouttelettes de Pflügge de l'oropharynx. Il requiert donc un contact assez étroit avec la personne porteuse du germe. Les facteurs conduisant à une IIM sont encore mal connus, mais il est maintenant bien démontré qu'il existe des facteurs génétiques de prédisposition aux infections graves à méningocoque (cf.

chapitre « Prédisposition aux infections à méningocoque »). Dans certains cas, l'infection se généralise par voie hématogène, contamine le liquide LCR et cause une méningite.

Parmi les facteurs expliquant la dissémination de l'infection, il existe probablement des facteurs liés au germe lui-même et d'autres liés à l'hôte. Certains méningocoques sont plus virulents que d'autres et conduisent plus volontiers à des chocs septiques. La létalité des IIM liées aux sérogroupes C et Y semble plus élevée que celle observée avec les autres sérogroupes [START_REF] Levy | Association of meningococcal phenotypes and genotypes with clinical characteristics and mortality of meningitis in children[END_REF] . Il existe une relation forte entre épidémies de grippe et IIM, comme si la grippe favorisait la survenue d'IIM [START_REF] Jacobs | The association of meningococcal disease with influenza in the United States, 1989-2009[END_REF] .

En dehors des trois entités classiques d'IIM, des localisations secondaires sont décrites, comme par exemple les arthrites, les péricardites ou les endophtalmies (cf. chapitre « Autres localisations infectieuses »).

Classification des méningocoques

Les méningocoques sont classifiés en au moins 13 sérogroupes en fonction de la structure et de la réactivité immunologique de leur capsule polysaccharidique. Seuls six de ces sérogroupes, désignés respectivement par les lettres A, B, C, W (l'appellation W135 n'est plus utilisée), X et Y sont à l'origine d'infections invasives. Les variations de structure de la capsule polysaccharidique, composée principalement de dérivés d'acide sialique, sont le support de la variabilité antigénique mais rendent également compte de certaines propriétés propres aux méningocoques. Ainsi, l'acide N-acétylneuraminique, incorporé dans la capsule des méningocoques, est la forme d'acide sialique la plus fréquente chez l'homme, jouant un rôle important dans la reconnaissance intercellulaire. Ceci induit un véritable mimétisme moléculaire et permet au méningocoque d'être moins « visible » pour le système immunitaire.

Au sein de chaque groupe, les souches de méningocoques sont classifiées en sérotypes et soustypes en fonction de la réactivité immunologique des protéines de la membrane externe : la porine PorB pour le sérotype, et deux épitopes de la porine PorA pour le sous-type. Ainsi, une souche est désignée par une lettre pour son sérogroupe, un chiffre pour son sérotype, et deux autres chiffres précédés par le préfixe « P1. » (protéine de classe 1) et séparés par une virgule pour le sous-type (par exemple : souche B:4:P1.2,5 où B désigne le sérogroupe, 4 le sérotype, et enfin 2 et 5 le sous-type) [START_REF] Maiden | Neisseria meningitidis subtype nomenclature[END_REF] .

Plus récemment, des techniques génétiques comme le multi locus sequence typing ou MLST ont permis de classifier les souches de méningocoque en fonction de leur lignée génétique [START_REF] Maiden | The impact o molecular techniques on the study of meningococcal disease[END_REF] ou sequence type (ST), ces lignées pouvant être regroupées en complexes clonaux. Cette classification génétique est importante car elle permet de caractériser les lignées indépendamment du sérogroupe [START_REF] Maiden | The impact o molecular techniques on the study of meningococcal disease[END_REF] . Une même lignée de méningocoque peut assez facilement « switcher » d'un sérogroupe à l'autre, par exemple d'un sérogroupe C à un sérogroupe W, sans forcément que ses autres caractéristiques n'en soient modifiées. Cette classification fondée sur la génétique a en outre permis de mettre en évidence des lignées dites « hypervirulentes », dont l'implantation dans une population humaine est responsable de la majorité des cas d'infections invasives et a fortiori de situations d'épidémie ou d'hyperendémie.

Sensibilité aux antibiotiques

Malgré des capacités importantes d'adaptation à son hôte humain et notamment à ses défenses immunitaires, le méningocoque demeure un germe remarquablement sensible aux antibiotiques.

La surveillance de la résistance en France est effectuée par le Centre national de référence (CNR) des méningocoques. Dans le rapport d'activité du CNR de 2014, fondé sur l'étude de 299 souches, le profil de résistance du méningocoque était le suivant [START_REF] Taha | Centre national de référence des méningocoques[END_REF] :

• pour la pénicilline G (et l'amoxicilline), le taux de souche de sensibilité intermédiaire (concentration minimale inhibitrice [CMI] > 0,125 mg/l) s'élevait à 24 %, soit un taux stable par rapport aux années précédentes et plutôt en baisse par rapport à avant 2006 où il excédait 30 %. Il n'a pas été retrouvé de souches hautement résistantes (CMI > 0,5 mg/l). Il n'a pas été détecté non plus de production de bêtalactamases ;

• pour toutes les autres molécules d'intérêt thérapeutique (céfotaxime, ciprofloxacine, chloramphénicol et rifampicine), le taux de souche sensible était égal ou très proche de 100 %. Seule une souche parmi les 299 (0,33 %) a été détectée résistante à la rifampicine.

Du fait de cette possibilité d'acquisition de résistance à la rifampicine au décours d'un traitement prophylactique, il est recommandé depuis 2012 de remplacer cette dernière par la ciprofloxacine ou par la ceftriaxone pour la prophylaxie autour d'un nouveau cas survenant dans les cinq mois dans la même communauté [START_REF]Direction générale de la santé Prophylaxie des infections invasives à méningocoques[END_REF] .

Données épidémiologiques générales

Les IIM font l'objet d'une surveillance épidémiologique par l'Institut de veille sanitaire (InVS). C'est ainsi qu'il est possible de connaître précisément l'évolution de l'incidence de chaque type de méningocoque. En France, le méningocoque de sérogroupe B est le plus fréquent puisqu'il représente environ 60 % des souches bactériennes isolées, voire même 80 % chez l'enfant de moins de 5 ans [START_REF]Institut de veille sanitaire Les infections invasives à méningocoque en France en[END_REF] . Les sérogroupes rencontrés sont ensuite par ordre de fréquence le sérogroupe C (environ 15-30 %), le sérogroupe Y (10 %), W (5 %) et le sérogroupe A.

L'incidence actuelle est de 0,79 cas pour 100 000 [START_REF]Institut de veille sanitaire Les infections invasives à méningocoque en France en[END_REF] .

Le sérogroupe A est rencontré principalement en Afrique subsaharienne, dans la zone qui s'étend du Sénégal à l'ouest à l'Erythrée à l'est (« ceinture de la méningite ») [START_REF] Harrison | Vaccines for prevention of group B meningococcal disease: not your father's vaccines[END_REF] . Le sérogroupe Y a une distribution mondiale particulière : il est relativement fréquent en Amérique du Nord, dans certaines zones d'Amérique du Sud ainsi qu'au Japon, alors qu'il reste rare en Europe [START_REF] Harrison | Epidemiological profile of meningococcal disease in the United States[END_REF] . Le sérogroupe Y se rencontre surtout chez les sujets âgés de plus de 65 ans ou chez les porteurs de déficit immunitaire.

L'évolution actuelle de l'incidence des IIM est fortement influencée par les stratégies vaccinales (cf. chapitre « Prévention »). Ainsi, l'incidence des IIM a considérablement diminué dans les pays qui ont mis en place une vaccination de masse comme en Angleterre [START_REF] Martin | Hospital admission rates for meningitis and septicaemia caused by Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, and Streptococcus pneumoniae in children in England over five decades: a population-based observational study[END_REF] . Ceci étant dit, comme la proportion de méningocoque B est dominante, et qu'il n'y a pas encore de recul sur l'impact du nouveau vaccin contre le méningocoque B, l'effet est limité.

Incidence et mortalité

Surveillance épidémiologique

Le suivi épidémiologique des IIM repose principalement sur la déclaration obligatoire et la En outre, il existe en France quatre sources principales de surveillance de toutes les méningites bactériennes :

• l'InVS et Epibac (environ 300 laboratoires hospitaliers de microbiologie) pour les méningites bactériennes de l'adulte et de l'enfant ;

• l'Observatoire des méningites bactériennes du nouveau-né et de l'enfant de 0 à 18 ans (Groupe de pathologies infectieuses pédiatriques [GPIP]/Association clinique et thérapeutique infantile du Val de Marne [ACTIV]) composé de 250 services de pédiatrie et 150 laboratoires de microbiologie [START_REF] Levy | Groupe des pédiatres et microbiologistes de l'Observatoire national des méningites bactériennes de l'enfant. Paediatric meningococcal meningitis in France: ACTIV/GPIP network results[END_REF] ;

• les CNR des différents germes en cause. En 2015, 469 infections invasives à méningocoque ont été déclarées. Le taux estimé d'incidence (après correction pour la sous-notification en France métropolitaine) était de 0,79 pour 100 000 habitants. Il a augmenté de 11 % par rapport à 2014 [START_REF]Institut de veille sanitaire Les infections invasives à méningocoque en France en[END_REF] . Le sérogroupe était connu pour 453 cas : 53,5 % de B, 26 % de C, 7,1 % de W, 11,9 % de Y, et 7 cas étaient d'un sérogroupe plus rare [START_REF]Institut de veille sanitaire Les infections invasives à méningocoque en France en[END_REF] . L'incidence des IIM C semble diminuer faiblement (Fig. 1). On parle de grappe de cas en cas de survenue de deux cas ou plus, rattachables à des souches identiques ou ne pouvant être différenciées, anormalement rapprochés dans le temps, dans une même collectivité ou groupe social. En Île-de-France, une augmentation de l'incidence des IIM C a été observée depuis 2012, avec un pic en mars 2014 chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes [START_REF] Aubert | Serogroup C invasive meningococcal disease among men who have sex with men and in gay-oriented social venues in the Paris region: July 2013 to December 2014[END_REF] .

Incidence

On parle d'épidémie si les deux conditions suivantes sont réunies :

• survenue dans une même communauté, dans un délai inférieur ou égal à trois mois, d'au moins trois cas sans contact direct entre eux, rattachables à des souches identiques ;

• taux d'attaque primaire au moins égal à dix cas pour 100 000 habitants. [START_REF]Institut de veille sanitaire Les infections invasives à méningocoque en France en[END_REF] .

Lien avec les épidémies virales

L'association temporelle entre les infections respiratoires virales comme la grippe et les IIM a clairement été démontrée dans plusieurs études sérologiques ou épidémiologiques avec un pic d'IIM retardé par rapport à celui de la grippe.

Ainsi, au cours de 19 saisons consécutives de grippe aux États-Unis entre 1989 et 2006, l'incidence de la grippe principalement H3N2 et H1N1 a atteint un pic deux semaines avant le pic d'IIM, et les pics ont été fortement corrélés dans le temps [START_REF] Jacobs | The association of meningococcal disease with influenza in the United States, 1989-2009[END_REF] . Ces pics n'étaient pas synchronisés avec la pandémie grippale, la grippe B ou le virus respiratoire syncytial. La létalité des IIM et la proportion de purpura fulminans pendant les périodes d'épidémie grippale sont également plus élevées.

Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de cette interaction entre le virus grippal et le méningocoque ne sont pas encore complètement élucidés. Des hypothèses physiopathologiques émanent de la littérature, comme le rôle de la neuraminidase virale dans la facilitation de l'adhésion du méningocoque à certaines cellules épithéliales [START_REF] Rameix-Welti | Influenza A virus neuraminidase enhances meningococcal adhesion to epithelial cells through interaction with sialic acid-containing meningococcal capsules[END_REF] . La baisse transitoire des fonctions locales de défense immunitaire serait également un facteur déterminant. Cette classification a été proposée par la campagne « survivre au sepsis » et permet de graduer les risques de décès [START_REF] Dellinger | Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[END_REF] .

Mortalité-létalité

Gravité et létalité

Évolution

Alors que la mortalité et la létalité globale diminuent depuis plusieurs années, la létalité des formes graves comme le purpura fulminans plafonne autour de 25 %. Au Royaume-Uni, durant les années 1990, une épidémie importante d'infection invasive à méningocoque C a été observée.

Grâce à l'application sur tout le territoire d'une organisation des soins basée sur une reconnaissance précoce de signes de sepsis et de choc, le transfert vers un hôpital avec compétence en réanimation pédiatrique et la diffusion d'un protocole de soins concernant les premières heures de la prise en charge ont permis de faire diminuer la mortalité de manière spectaculaire [START_REF] Booy | Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery[END_REF] .

Diagnostic et identification précoce des infections invasives à méningocoque Présentation clinique

Une étude réalisée par questionnaires adressés aux parents ou par entretiens avec les parents portant sur 448 enfants avec IIM a été réalisée en Angleterre à la suite de l'épidémie de méningocoque C [START_REF] Thompson | Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents[END_REF] . Cette étude avait pour objectif de décrire la chronologie d'apparition des signes cliniques de méningite ou de sepsis avec ou non méningite. Elle a montré qu'il existait un cortège de signes cliniques, et en particulier des signes de sepsis qui précédaient l'apparition du purpura, les troubles de conscience et les signes de méningites. L'identification de ces signes et leur association pourraient permettre d'identifier plus vite les IIM et de prévenir l'évolution vers les complications sus-décrites (Tableau 1).

Les signes de sepsis que sont les douleurs dans les jambes, l'anomalie de couleur de la peau En cas de méningite isolée, classiquement, on retrouve :

• un syndrome infectieux avec fièvre. Quand celle-ci est très élevée (plus de 40 ºC), le risque d'IIM est plus élevé (rapport de vraisemblance positif de 2,9), mais l'absence de fièvre ne permet pas d'éliminer une IIM [START_REF] Curtis | Clinical features suggestive of meningitis in children: a systematic review of prospective data[END_REF] ;

• le trépied méningitique de Trousseau, associant céphalées (photophobie), vomissements et constipation (diarrhées possibles chez l'enfant) ;

• une raideur rachidienne : raideur de nuque, attitude en chien de fusil, signe de Kernig, de Brudzinski et de Lasègue ; chez le nourrisson, une fontanelle bombée est associée à une probabilité élevée de méningites (rapport de vraisemblance positif de 8,0) [START_REF] Curtis | Clinical features suggestive of meningitis in children: a systematic review of prospective data[END_REF] ;

• des troubles de conscience (coma), parfois précédés de changements de comportement (cris, geignements, pleurs incessants, agitation) et d'une asthénie intense avec état léthargique, hypotonique chez le nourrisson ;

• des convulsions fébriles survenant à un âge différent des convulsions hyperthermiques classiques.

Il convient alors d'éliminer les autres causes de raideur rachidienne comme le torticolis, un traumatisme cervical minime, un abcès rétropharyngé, ou un tétanos.

Il faut ensuite rechercher les signes d'orientation et de complications tels qu'un purpura nécrotique-ecchymotique (Fig. 2A), des signes de choc, des troubles neurovégétatifs (polypnée ou apnée, tachycardie ou bradycardie, hypertension artérielle, troubles vasomoteurs), des paralysies, un regard en coucher de soleil, et des signes de localisation ou un état de mal convulsif. Certains enfants arrivent d'emblée dans un état de choc septique grave avec des lésions de purpura nécrotique et/ou ecchymotique très étendues (Fig. 2B). Les décès surviennent en général très tôt dans l'évolution des IIM. En effet, la rapidité d'installation du choc et des lésions purpuriques et leur extension sont corrélées à un fort taux de décès précoce.

Des scores de gravité permettant de stratifier les patients en groupes de gravité différents pour éventuellement leur proposer des traitements spécifiques ont été développés. Le « Rotterdam score » reposait sur l'analyse de l'excès de base, du taux de plaquettes, du potassium et de la CRP [START_REF] Kornelisse | Meningococcal septic shock in children: clinical and laboratory features, outcome, and development of a prognostic score[END_REF] . Le Glasgow Meningococcal Sepsis Pediatric Score (GMSPS) se basait sur une variable biologique (excès de base) sur plusieurs variables cliniques telles que la pression artérielle systolique inférieure à 75 mmHg, le Glasgow Coma Scale (GCS) inférieur à 8, un gradient de température peau/rectal supérieur à 3 ºC, l'absence de signes méningés, et les ecchymoses, mais aussi sur l'impression parentale que leur enfant s'aggravait. Un score supérieur à 8 était associé à une valeur prédictive positive de décès de 29 % [START_REF] Riordan | Prospective validation of the Glasgow Meningococcal Septicaemia Prognostic Score. Comparison with other scoring methods[END_REF] . Récemment, une étude européenne a validé un autre score biologique simple fondé uniquement sur le déficit de base et le taux de plaquettes à l'admission. Ce score (Base Excess and Platelet Count ou BEP) avait une bonne performance puisque les aires sur la courbe de prédiction de décès étaient respectivement de 0,86 et 0,96 dans les cohortes de validation et de réplication [START_REF] Couto-Alves | A new scoring system derived from base excess and platelet count at presentation predicts mortality in paediatric meningococcal sepsis[END_REF] . LCR mais aussi à partir de prélèvement cutané d'une lésion purpurique [START_REF] Staquet | Detection of Neisseria meningitidis DNA from skin lesion biopsy using real-time PCR: usefulness in the aetiological diagnosis of purpura fulminans[END_REF] .

En cas de choc septique, il faut éviter la ponction lombaire et réaliser une PCR dans le sang, une hémoculture, et réaliser une biopsie de purpura pour examen direct, culture et PCR. En cas de méningite sans choc et sans signes de localisation, une ponction lombaire urgente doit être réalisée avec examen direct, culture et PCR, en plus de l'hémoculture.

La culture est nécessaire pour la réalisation de l'antibiogramme. Toute souche isolée en culture doit être envoyée au CNR du méningocoque à l'Institut Pasteur pour réalisation de l'immunophénotypage de la souche.

Prise en charge thérapeutique

Une fois le diagnostic évoqué, le traitement doit être mis en route sans délai. Des recommandations précises ont été publiées concernant la prise en charge thérapeutique des sepsis graves comme pour celle des méningites bactériennes [START_REF] Dellinger | Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[END_REF][START_REF]Société de pathologie infectieuse de langue française Collège des universitaires des maladies infectieuses et tropicales (CMIT) Association pédagogique nationale pour l'enseignement de la thérapeutique (APNET) Société française de microbiologie (SFM) Société française de médecine d'urgence (SFMU) Société française de neurologie (SFN) Management of acute community-acquired bacterial meningitides, except in newborn infants Short text[END_REF] . Ces recommandations doivent être respectées. Dans chaque service d'urgence, pour chaque structure de soin amenée à prendre en charge des enfants avec une IIM, un protocole écrit devrait exister et être respecté. Des études de types avant/après ont montré qu'une prise en charge standardisée, respectant des protocoles et les recommandations, améliorait la survie des patients [START_REF] Booy | Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery[END_REF][START_REF] Cruz | Implementation of goaldirected therapy for children with suspected sepsis in the emergency department[END_REF] . Dans l'étude anglaise portant sur les IIM, l'amélioration de la survie était majeure puisque l'odds ratio de décès était amélioré de 59 % par an, en comparant une période sans protocole standardisé à une période durant laquelle le parcours de soin des patients avec IIM avait été redéfini (prise en charge par une équipe médicalisée spécialisée en réanimation pédiatrique, orientation systématique vers un service de réanimation pédiatrique) et la prise en charge standardisée selon un protocole spécifique. Le protocole était fondé sur un remplissage précoce rapide par de l'albumine 5 %, la correction des troubles métaboliques (hypocalcémie, hypomagnésémie, hypophosphorémie, hypoglycémie) et des anomalies de coagulation, sur l'usage précoce des inotropes et du recours à une épuration extrarénale [START_REF] Booy | Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery[END_REF] . Dans le sepsis, le respect des recommandations de la campagne « survivre au sepsis » est associé à une amélioration de la survie de manière spectaculaire [START_REF] Cruz | Implementation of goaldirected therapy for children with suspected sepsis in the emergency department[END_REF] . La Figure 3 montre le protocole développé et suivi dans la région lyonnaise, inspiré de ces recommandations et des protocoles anglais publiés sur le site Internet « meningitis.org ».

Les éléments clés de cette prise en charge sont le remplissage vasculaire précoce, l'antibiothérapie dans l'heure qui suit le diagnostic, et un traitement guidé par des objectifs précis d'amélioration de la perfusion tissulaire. 2A) [START_REF] Perrocheau | Epidemiology of invasive meningococcal disease in France in 2003[END_REF] .

Première heure

Dans les autres situations, une hémoculture doit systématiquement être prélevée avant antibiothérapie.

L'antibiothérapie doit être effectuée dans les trois heures et idéalement dans l'heure qui suit la suspicion diagnostique. L'étude de Kumar et al. chez l'adulte a montré que chaque heure de retard à la mise en route de l'antibiotique était associée à une augmentation de la mortalité [START_REF] Kumar | A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/meta-regression study[END_REF] .

L'étude pédiatrique de Weiss et al. a confirmé ces résultats et a montré qu'un retard de plus de trois heures était associé à une surmortalité dans le sepsis de l'enfant [START_REF] Weiss | Delayed antimicrobial therapy increases mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis[END_REF] . L'antibiotique recommandé est la ceftriaxone ou le céfotaxime, car il est très difficile de distinguer à ce stade une IIM d'une infection à pneumocoque, qui peut dans de rares cas s'accompagner d'un purpura.

L'association à la vancomycine n'est plus justifiée [START_REF] Cohen | Treatment of pneumococcal meningitis in children in 2014. Position statement of the French Group for Pediatric Infectious Diseases[END_REF] . L'amoxicilline est le plus souvent active sur N.meningitidis et, par conséquent, reste une bonne alternative une fois l'antibiogramme réalisé [START_REF] Cohen | Treatment of pneumococcal meningitis in children in 2014. Position statement of the French Group for Pediatric Infectious Diseases[END_REF] . Au mieux, ce traitement doit être effectué par voie intraveineuse pour que l'effet bactéricide soit le plus rapide possible et que la diffusion méningée soit bonne. augmentait la mortalité de 40 % [START_REF] Han | Early reversal of pediatric-neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome[END_REF] . Dans un essai randomisé, la mortalité avait été diminuée de 40 à 12 % dans le groupe qui intégrait la saturation veineuse en oxygène dans le territoire cave supérieur (ScvO2) supérieure à 70 % dans les objectifs thérapeutiques précoces. Cette amélioration de survie était associée à plus de RV, plus d'inotropes, et plus de transfusion de globules rouges dans le groupe ScvO2 [START_REF] De Oliveira | ACCM/PALS haemodynamic support guidelines for paediatric septic shock: an outcomes comparison with and without monitoring central venous oxygen saturation[END_REF] . Une autre étude a montré qu'aux urgences, une stratégie fondée sur un bolus de remplissage massif plus précoce associé à une antibiothérapie durant la première heure était corrélée à une diminution de la mortalité de 4,0 % à 2,4 % [START_REF] Cruz | Implementation of goaldirected therapy for children with suspected sepsis in the emergency department[END_REF] .

Pour L'évaluation de la réponse au remplissage par échographie cardiaque transthoracique est utile en mesurant des indices dynamiques tels que les variations de la vélocité dans l'aorte au Doppler avant et après remplissage [START_REF] Durand | Respiratory variations in aortic blood flow predict fluid responsiveness in ventilated children[END_REF] . Biologiquement, il convient de vérifier le taux de lactate sanguin, reflet de la délivrance de l'oxygène aux tissus. La normalisation rapide du taux de lactate sanguin est un objectif majeur de la prise en charge d'un sepsis grave. Le seuil fixé dans la « surviving sepsis campaign » de 4 mmol/l est probablement trop élevé et la normalisation la plus rapide possible du lactate est probablement l'objectif à se fixer [START_REF] Scott | Lactate clearance and normalization and prolonged organ dysfunction in pediatric sepsis[END_REF] . La glycémie (dextro), la magniésémie, la phosphorémie et la calcémie (calcium ionisé) doivent rapidement être contrôlées car, dans le purpura fulminans, elles sont fréquemment diminuées, alors que ce sont des cofacteurs majeurs de la contractilité musculaire myocardique et de l'énergie cellulaire.

L'hypocalcémie est particulièrement fréquente dans les IIM puisqu'elle a été rapportée dans 70 % des cas. Certains ont même émis l'hypothèse que la fuite du calcium dans le secteur interstitiel, secondaire aux lésions endothéliales et sous l'effet des protéases du méningocoque fragmentant l'albumine, pouvait être responsable de lésions nécrotiques typiques du purpura fulminans et de la rapidité du choc [START_REF] Holland | Degradation of albumin in meningococcal sepsis[END_REF][START_REF] Holland | Calciphylaxis, proteases, and purpura: an alternative hypothesis for the severe shock, rash, and hypocalcemia associated with meningococcal septicemia[END_REF] .

Le reste du bilan biologique doit comporter les examens à visée diagnostique bactériologique et les examens de retentissement du choc : ionogramme sanguin, urée créatinine, transaminases, bilan de coagulation avec cofacteurs, numération-formule sanguine, procalcitonine, groupe sanguin et anticorps irréguliers.

• Surveillance continue fréquence respiratoire, fréquence cardiaque, saturation transcutanée en oxygène, pression artérielle/min.

• Évaluation niveau de conscience et A/B/C ; oxygène.

• *Pose d'un cathéter veineux périphérique ou d'un cathéter intraosseux si délai > 2 minutes.

• *Hémoculture, PCR sanguine, lactate, calcium ionisé, dextro, contre-indication formelle de la ponction lombaire.

• *Antibiothérapie par céphalosporine de troisième génération : céfotaxime 50 mg/kg intraveineux.

• Remplissage vasculaire par cristalloïdes (sérum salé 0,9 % ou soluté balancé) : 20 ml/kg, rapide, renouvelable.

• Évaluation des objectifs : diminution de la tachycardie, normalisation de la pression artérielle, amélioration de la perfusion périphérique, diminution du taux de lactate, diurèse > 1 ml/kg/h.

• Vasopresseurs en cas de non-atteinte des objectifs : noradrénaline 0,1 microgramme/kg/min au minimum.

• Correction troubles métaboliques : hypoglycémie, hypocalcémie.

• Organisation du transfert en réanimation pédiatrique en urgence.

*En cabinet : antibiothérapie par voie intramusculaire de ceftriaxone 50 mg/kg sans prélèvement bactériologique, appel Samu. [START_REF] Maclaren | Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock[END_REF] .

Prise en charge secondaire

L'assistance ventilatoire est nécessaire durant cette phase, et l'évolution se fait le plus souvent vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), favorisé par la fuite capillaire liée aux lésions endothéliales et la surcharge hydrique du fait de la nécessité de poursuivre des RV, de transfuser des produits sanguins pour maintenir l'hémoglobine à plus de 10 g/dl, corriger les troubles de coagulation graves (Tp< 20 %, INR > 2,5). La ventilation doit donc suivre les recommandations actuelles pour la prise en charge du SDRA de l'enfant [START_REF] Tamburro | Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group Pulmonary specific ancillary treatment for pediatric acute respiratory distress syndrome: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference[END_REF] : limitation des pressions de plateau en dessous de 28-30 cmH2O, volume courant entre 5 et 8 ml/kg, niveau de pression expiratoire positive ajusté à la saturation et à la tolérance hémodynamique.

Cas particulier des méningites

Les méningites isolées sans sepsis peuvent présenter plusieurs complications.

La première complication est l'hypertension intracrânienne (HTIC) qui doit être vite évaluée dès l'arrivée du patient aux urgences. La physiopathologie de cette HTIC est résumée sur la • anti-oedémateux cérébraux mannitol ou sérum salé hypertonique. Le sérum salé hypertonique à 3 % permettrait une meilleure stabilisation hémodynamique et donc une meilleure pression de perfusion cérébrale [START_REF] Liu | Superior effect of hypertonic saline over mannitol to attenuate cerebral edema in a rabbit bacterial meningitis model[END_REF] ;

• intubation et ventilation mécanique avec mesure du CO2 expiré dès que des troubles de conscience sont présents pour diminuer la consommation d'oxygène, assurer une normocapnie et une bonne oxygénation ;

• sédation-analgésie optimale pour diminuer la pression intracrânienne ;

• positionnement de la tête en position neutre, axiale, légèrement surélevée de 30

.

Si le Doppler transcrânien montre des diastoliques inférieures aux normes pour l'âge et/ou un index de pulsatilité élevé (> 1,2), une HTIC est suspectée, et si l'enfant a été intubé, alors le monitorage continu de la pression intracrânienne peut être proposé car des travaux récents montrent que la survie serait meilleure dans les centres utilisant ce monitorage pour guider les thérapeutiques et traiter l'HTIC, en particulier en drainant le LCR [START_REF] Glimåker | Neurointensive treatment targeting intracranial hypertension improves outcome in severe bacterial meningitis: an intervention-control study[END_REF][START_REF] Abulhasan | Lumbar drainage for the treatment of severe bacterial meningitis[END_REF] . Il a été montré qu'il fallait alors mieux se fixer des objectifs de pression de perfusion cérébrale adaptés à l'âge de l'enfant plutôt que de chercher à normaliser la pression intracrânienne [START_REF] Kumar | Randomized controlled trial comparing cerebral perfusion pressure-targeted therapy versus intracranial pressure-targeted therapy for raised intracranial pressure due to acute CNS infections in children[END_REF] . En cas de difficultés pour maintenir une bonne perfusion cérébrale alors que tous les facteurs d'agression cérébrale secondaire d'origine systémique sont contrôlés, une soustraction de LCR est souvent utile [START_REF] Glimåker | Neurointensive treatment targeting intracranial hypertension improves outcome in severe bacterial meningitis: an intervention-control study[END_REF][START_REF] Abulhasan | Lumbar drainage for the treatment of severe bacterial meningitis[END_REF][START_REF] Javouhey | Lumbar drainage as treatment of refractory intracranial hypertension in bacterial meningitis[END_REF] .

Avant de proposer cette solution thérapeutique, le contrôle de l'imagerie cérébrale est requis pour s'assurer qu'il n'y a pas d'autres explications : thrombophlébite cérébrale secondaire, vascularite cérébrale avec oedème cérébral diffus postischémique, les abcès et empyèmes étant très rares dans les méningites à méningocoque. Surtout, cette imagerie vise à vérifier la perméabilité des citernes de la base du crâne et la taille des ventricules latéraux en vue de la réalisation soit d'une dérivation ventriculaire externe, soit d'une dérivation lombaire pour soustraire le LCR [START_REF] Javouhey | Lumbar drainage as treatment of refractory intracranial hypertension in bacterial meningitis[END_REF] .

L'hypothermie thérapeutique est déconseillée, en revanche la normothermie contrôlée est indiquée pour contrôler l'HTIC et protéger au mieux le cerveau [START_REF] Mourvillier | Induced hypothermia in severe bacterial meningitis: a randomized clinical trial[END_REF] . Enfin, quand l'HTIC devient réfractaire à toutes ces thérapeutiques, la craniectomie décompressive reste une solution [START_REF] Hoehne | Decompressive craniectomy and early cranioplasty in a 15-year-old boy with N.meningitidis meningitis[END_REF][START_REF] Beuriat | Decompressive craniectomy in the treatment of post-traumatic intracranial hypertension in children: our philosophy and indications[END_REF] .

La physiopathologie de l'hyponatrémie n'est pas encore très bien connue. En revanche, on sait désormais qu'il ne s'agit pas pour la majorité des cas d'un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), qui est rare, mais plutôt d'un syndrome de perte de sel dont le mécanisme exact n'est pas parfaitement élucidé. Comme le SIADH est rare, il ne faut pas proposer de restriction hydrique systématique aux méningites puisque les enfants sont souvent hypovolémiques du fait à la fois de l'anorexie, des vomissements et de la fièvre. L'hypovolémie est responsable d'une hypersécrétion adaptée d'ADH [START_REF] Floret | Adjunctive therapies (excluding corticosteroids). Site of initial management[END_REF] . Il semble exister aussi une inhibition des aquaporines cérébrales responsable d'une fuite de sodium et d'un mouvement d'eau vers les cellules [START_REF] Liu | Superior effect of hypertonic saline over mannitol to attenuate cerebral edema in a rabbit bacterial meningitis model[END_REF] . Il est donc crucial de surveiller la natrémie régulièrement, surtout à la phase aiguë des méningites, et de surveiller les entrées et les sorties, en particulier la diurèse après avoir corrigé la volémie.

Les convulsions sont à la fois un mode de révélation des méningites à méningocoque et une complication des formes graves de méningites, avec un risque d'état de mal épileptique associé souvent à un mauvais devenir neurologique.

Le traitement précoce des crises convulsives est important et leur détection peut nécessiter le recours à l'électroencéphalogramme (EEG) continu ou à l'EEG d'amplitude.

Cas particulier du purpura fulminans

Le purpura fulminans est une forme particulière de choc septique à méningocoque dans lequel le purpura devient très vite ecchymotique, nécrotique, avec une extension très rapide à tout le corps en quelques minutes. Il s'agit d'un mécanisme physiopathologique assez spécifique du méningocoque mais qui a été aussi associé au pneumocoque. Une des hypothèses physiopathologiques est fondée sur la fuite de calcium et de fragments d'albumine dans le secteur interstitiel du fait de l'action de protéases de la cascade de la coagulation et du méningocoque [START_REF] Holland | Calciphylaxis, proteases, and purpura: an alternative hypothesis for the severe shock, rash, and hypocalcemia associated with meningococcal septicemia[END_REF] .

Les lésions cutanées et musculaires peuvent évoluer vers la nécrose et un syndrome des loges (Fig. 2C,D). La limitation de la surcharge hydrique, l'amélioration hémodynamique permettant de diminuer les vasopresseurs et les incisions de décharge sont les objectifs thérapeutiques pour limiter l'extension des nécroses.

Autres localisations infectieuses

Les localisations extraméningées des IIM sont rares et habituellement rapportées comme des cas isolés. Les plus fréquemment décrites sont les bactériémies (5 à 20 % des cas) et les pneumopathies (5 à 15 % des cas), en sachant que le diagnostic de pneumopathie à méningocoque est sujet à controverse. Elles peuvent être oculaires (panophtalmie, endophtalmie, conjonctivite purulente), cardiaques (endocardite, péricardite, myocardite, troubles de la conduction), rhumatologiques (arthrites septiques ou réactionnelles, ostéomyélite), urogénitales et digestives (urétrites, péritonite, ascite) ou cutanées [START_REF] Guignard | Extra-meningeal meningococcal infection: report of 14 cases[END_REF] .

On en distingue trois types :

• les atteintes infectieuses focales primitives isolées (prélèvement local purulent, avec culture positive sans signe d'infection systémique) ;

• les atteintes infectieuses focales associées à une dissémination hématogène (prélèvement local purulent, avec culture positive avec bactériémie) ; L'incidence des péricardites varie de 2 à 20 % dans la littérature [START_REF] Gupta | Cardiac tamponade as a delayed presentation of Neisseria meningitidis infection in a 5-month-old infant[END_REF][START_REF] Dupont | Recurrent pericarditis during meningococcal meningitis. 2 case reports[END_REF] . Classiquement, on distingue les péricardites purulentes primitives précoces, survenant préférentiellement chez L'arthrite primitive à méningocoque est exceptionnelle [START_REF] Rousseau | Primary meningococcal B osteomyelitis and arthritis with multifocal pyomyositis in a child: a case report[END_REF] . Seulement une cinquantaine de cas a été publiée depuis 1980. Elle touche le plus fréquemment le genou, chez l'adulte jeune [START_REF] Cabellos | Arthritis related to systemic meningococcal disease: 34 years' experience[END_REF] .

Les atteintes ophtalmiques primitives (endophtalmie) sont très rares mais peuvent laisser des séquelles fonctionnelles [START_REF] Wong | Neisseria meningitidis endogenous endophthalmitis: case report and literature review[END_REF] . La conjonctivite peut toucher tous les groupes d'âge mais serait plus fréquente chez l'enfant de 8 ans.

Séquelles des infections invasives à méningocoque

Les séquelles secondaires à une IIM ont été rapportées dans 10 à 40 % des cas selon les études [START_REF] Pace | Meningococcal disease: clinical presentation and sequelae[END_REF] . Elles sont majoritairement cutanées (nécrose cutanée, greffe cutanée), orthopédiques (amputations), neurologiques (déficit neurologique focal, épilepsie, spasticité, surdité), cognitives (difficultés d'apprentissage scolaire), comportementales, psychologiques, et altération de la qualité de vie. Elles sont plus fréquentes chez les nourrissons et les adolescents.

Dans une autre étude australienne récente concernant 109 enfants ayant survécu à une IIM, la séquelle la plus fréquente était la nécrose cutanée (10 %), et les problèmes neurologiques de tout type (10 %). Les séquelles mineures comme la fatigue chronique ou les céphalées étaient rapportées par 4,5 % des enfants [START_REF] Wang | The clinical burden and predictors of sequelae following invasive meningococcal disease in Australian children[END_REF] .

Séquelles cutanées

En cas de purpura fulminans, l'atteinte cutanée est une nécrose hémorragique de la peau rapidement évolutive, secondaire à une disparition de l'endothélium et une thrombose vasculaire du derme.

Dans la prise en charge du purpura fulminans, le traitement des lésions cutanées intervient secondairement après stabilisation de l'état général du patient. Les lésions sont profondes, et les atteintes les plus importantes siègent aux extrémités. Une fois réalisée la démarcation entre tissus nécrosés et viables, le débridement de tous les tissus nécrotiques est essentiel et peut nécessiter une exérèse étendue de la peau, du tissu sous-cutané, des muscles et de l'os [START_REF] Nectoux | Meningococcal purpura fulminans in children: I. Initial orthopedic management[END_REF] .

La couverture du site d'excision peut se faire à l'aide de greffons de peau mince à maillage plus ou moins large [START_REF] Bache | Orthopaedic sequelae of meningococcal septicemia[END_REF][START_REF] Buysse | Long-term skin scarring and orthopaedic sequelae in survivors of meningococcal septic shock[END_REF] .

Séquelles orthopédiques

Dans les suites d'une IIM, et notamment d'un purpura fulminans, les amputations sont fréquemment multiples [START_REF] Bache | Orthopaedic sequelae of meningococcal septicemia[END_REF][START_REF] Canavese | Orthopaedic sequelae of childhood meningococcemia: management considerations and outcome[END_REF][START_REF] Nectoux | Meningococcal purpura fulminans in children. II: late orthopedic sequelae management[END_REF] . Elles concernent souvent les extrémités où les atteintes sont les plus graves. Il est préférable de rester au maximum conservateur chez ces patients jeunes. Il peut s'y associer des nécroses cutanées, des paresthésies, des contractures, une croissance anormale d'un moignon, et des troubles trophiques.

Actuellement, le devenir des enfants porteurs d'une prothèse après amputation est bien meilleur, et la société plus apte à prendre en charge les enfants dans leur globalité [START_REF] Lowe | Rehabilitation of a child with meningococcal septicemia and quadrilateral limb loss: a case report[END_REF] .

Dans certains cas difficiles, des décisions éthiques doivent être prises, notamment lorsque le pronostic fonctionnel des enfants est catastrophique, par exemple lorsqu'une amputation des quatre membres est la seule solution envisageable pour le sauver. La prise en charge nécessite alors des réunions pluridisciplinaires avec réanimateurs, chirurgiens plastiques, orthopédiques, rééducateurs, voire l'intervention d'un comité d'éthique. Si le pronostic fonctionnel s'avère extrêmement pessimiste, il convient alors de décider des limites déraisonnables à ne pas dépasser, dans le meilleur intérêt de l'enfant [START_REF] Leeuwenburgh-Pronk | A baby with meningococcemia and septic shock[END_REF] .

Une rééducation précoce et continue est impérative. Elle comporte des orthèses de positionnement, des mobilisations actives et passives, des massages spécifiques et des séjours en cure thermale. C'est au bout d'une longue chaîne de prise en charge spécialisée et après acquisition d'une maturation cicatricielle que des projets de reconstruction peuvent être établis [START_REF] Canavese | Orthopaedic sequelae of childhood meningococcemia: management considerations and outcome[END_REF] .

Qualité de vie

Les enfants présentant des séquelles fonctionnelles ont des scores de gravité de la maladie plus importants et des scores de qualité de vie moins élevés. Ceux atteints de séquelles cutanées ou orthopédiques importantes ne présentent en revanche pas plus de problèmes comportementaux ou cognitifs que les patients sans séquelles de ce type [START_REF] Buysse | Surviving meningococcal septic shock in childhood: long-term overall outcome and the effect on health-related quality of life[END_REF] . À l'inverse, certains enfants ou parents ayant survécu à une IIM peuvent avoir une meilleure appréciation de la vie, et le sentiment d'être renforcé par l'événement. L'admission d'un enfant gravement malade est dévastatrice pour toute la famille. Des symptômes dépressifs peuvent s'observer chez les parents, plus fréquemment les mères, jusqu'à 12 mois après la sortie de l'hôpital, et doivent être pris en charge.

Séquelles neurologiques

Toutes IIM confondues, le risque de séquelles à long terme est de :

• 7 % pour les déficits neurodéveloppementaux ;

• 4 % pour les surdités partielles ou totales [START_REF] Pace | Meningococcal disease: clinical presentation and sequelae[END_REF] .

En cas de méningite, le risque de surdité atteint 4,7 %, de troubles visuels 1,6 %, de déficit moteur 0,6 %, de difficultés comportementales 0,6 %, d'épilepsie 0,5 %, selon une récente métaanalyse d'Edmond [START_REF] Edmond | Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis[END_REF] . Dans une étude récente, les problèmes scolaires étaient présents chez 40 % des survivants de méningite bactérienne [START_REF] Clark | Genotypic analysis of meningococcal factor hbinding protein from non-culture clinical specimens[END_REF] .

Une autre étude réalisée en Israël de 1999 à 2010 à l'aide d'un questionnaire envoyé aux parents de 115 enfants ayant survécu à une IIM a révélé un tiers de séquelles à long terme [START_REF] Stein-Zamir | The clinical features and long-term sequelae of invasive meningococcal disease in children[END_REF] .

Parmi ces séquelles, il était rapporté 68 % de difficultés scolaires et 7 % de surdité uni-ou bilatérale.

Aucun consensus n'existe concernant le suivi des patients au décours d'une méningite bactérienne. Les résultats des études suscitées plaident pour un suivi neurologique, des tests auditifs, et une évaluation des compétences cognitives, de la qualité de vie, afin de mettre en place une prise en charge spécialisée [START_REF] Des Portes | Long-term follow-up of bacterial meningitis -sequels in children and adults: incidence, type, and assessment issues[END_REF] . Le dépistage précoce de la surdité s'impose dans tous les cas, avec suivi rapproché dans les semaines qui suivent la méningite pour ne pas laisser passer le délai optimal de pose d'implant cochléaire pour les surdités de perception.

Prédisposition aux infections à méningocoque

Les IIM résultent de la rencontre entre une bactérie et un hôte dont la susceptibilité à l'infection est extrêmement variable et influencée par de nombreux facteurs. Des travaux récents ont ainsi mis en évidence une prédisposition à tous les niveaux du mécanisme infectieux.

Déficit dans le système du complément

Le système du complément joue un rôle important dans l'élimination bactérienne au cours des réponses immunitaires innées et adaptatives. La protéine C3 a un rôle central et peut être « activée » par les trois voies du complément (classique, alterne et voie des lectines).

N.meningitidis est capable d'activer la cascade du complément par les trois voies [START_REF] Emonts | Host genetic determinants of Neisseria meningitidis infections[END_REF] . Les déficits congénitaux ou acquis en facteur du complément, et particulièrement les déficits en fraction terminale du complément (C5-C9), sont connus pour être associés à un risque accru (jusqu'à 6000 fois) d'IIM [START_REF] Rameix-Welti | Neisseria meningitidis infection. Clinical criteria orienting towards a deficiency in the proteins of the complement[END_REF][START_REF] Densen | Complement deficiencies and meningococcal disease[END_REF] .

Déficit en fraction terminale du complément C5-C9

Les déficits dans la voie terminale du complément sont exceptionnels (0,03 à 0,1 %) mais sont particulièrement à risque d'IIM puisqu'on estime qu'elles surviennent chez environ 39 % des patients porteurs d'un déficit [START_REF] Ellison | Prevalence of congenital or acquired complement deficiency in patients with sporadic meningocococcal disease[END_REF][START_REF] Overturf | Indications for the immunological evaluation of patients with meningitis[END_REF] . Il s'agit habituellement d'infections survenant plus tardivement (à l'adolescence), récidivantes, et avec une létalité plus faible (3 à 4 %) que dans la population générale [START_REF] Densen | Complement deficiencies and meningococcal disease[END_REF] . Ces patients semblent particulièrement à risque d'infection avec des sérogroupes rares (Y, W, X, Z) [START_REF] Rameix-Welti | Neisseria meningitidis infection. Clinical criteria orienting towards a deficiency in the proteins of the complement[END_REF][START_REF] Fijen | Assessment of complement deficiency in patients with meningococcal disease in The Netherlands[END_REF] . Noter qu'il peut exister aussi un déficit acquis secondaire à un traitement par anticorps monoclonal anti-C5 (éculizumab).

Déficit en C3

Le déficit en C3 est également associé à une augmentation du taux d'IIM, probablement par son rôle clé d'activation de la voie terminale [START_REF] Sjöholm | Inherited complement deficiency states: implications for immunity and immunological disease[END_REF] . Les déficits en C3 peuvent également être secondaires à un déficit en protéine facteur H, protéine régulatrice négative de la voie alterne du complément. Deux études britanniques ont démontré que certains polymorphismes du gène codant pour le facteur H sont significativement associés à la survenue d'infections à méningocoque [START_REF] Haralambous | Factor H, a regulator of complement activity, is a major determinant of meningococcal disease susceptibility in UK Caucasian patients[END_REF][START_REF] Davila | Genome-wide association study identifies variants in the CFH region associated with host susceptibility to meningococcal disease[END_REF] .

Déficit en properdine

La properdine est un facteur stabilisant de la C3 convertase qui intervient lors de l'activation de la voie alterne du complément. Décrit pour la première fois en 1882, le déficit en properdine se transmet sur un mode récessif lié à l'X, expliquant la survenue de cas familiaux d'IIM [START_REF] Densen | Familial properdin deficiency and fatal meningococcemia. Correction of the bactericidal defect by vaccination[END_REF][START_REF] Sjöholm | Properdin deficiency in a family with fulminant meningococcal infections[END_REF] . Cette anomalie augmente le risque par 250 de survenue d'une IIM et, contrairement aux déficits terminaux, est clairement associée à une surmortalité [START_REF] Emonts | Polymorphisms in PARP, IL1B, IL4, IL10, C1INH, DEFB1, and DEFA4 in meningococcal disease in three populations[END_REF] . Chez ces patients, la vaccination permet de « corriger » ce risque certainement en réorientant la réponse immunitaire sur la phagocytose plutôt que sur l'activité bactéricide du complément [START_REF] De Oliveira | ACCM/PALS haemodynamic support guidelines for paediatric septic shock: an outcomes comparison with and without monitoring central venous oxygen saturation[END_REF] .

Autres polymorphismes génétiques

Des polymorphismes de la partie constante (Fc) des immunoglobulines [START_REF] Bredius | Fc gamma receptor IIa (CD32) polymorphism in fulminant meningococcal septic shock in children[END_REF][START_REF] Platonov | Association of human Fc gamma RIIa (CD32) polymorphism with susceptibility to and severity of meningococcal disease[END_REF] et des mannosebinding proteins [START_REF] Bax | Association of familial deficiency of mannose-binding lectin and meningococcal disease[END_REF][START_REF] Hibberd | Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Research Group[END_REF] , capables d'activer la voie classique du complément, ont également été mis en cause dans la survenue d'IIM. À titre plus anecdotique, des mutations d'un seul nucléotide (single nucleotide polymorphisms ou SNPs) du gène codant pour la protéine SP-A2 du surfactant semblent aussi entraîner une augmentation du risque d'infection en modifiant l'adhésion bactérienne au niveau de la muqueuse respiratoire [START_REF] Jack | Genetic polymorphism of the binding domain of surfactant protein-A2 increases susceptibility to meningococcal disease[END_REF] . Enfin, au niveau de la réaction inflammatoire, certains polymorphismes touchant l"interleukine 1 (IL-1) et son récepteur affecteraient également la mortalité [START_REF] Read | Variation within genes encoding interleukin-1 and the interleukin-1 receptor antagonist influence the severity of meningococcal disease[END_REF][START_REF] Read | An interleukin-1 genotype is associated with fatal outcome of meningococcal disease[END_REF][START_REF] Brouwer | Host genetics and outcome in meningococcal disease: a systematic review and meta-analysis[END_REF] .

Anomalie de la coagulation

Certaines anomalies des protéines de la coagulation peuvent intervenir non pas dans la survenue mais dans la gravité de l'infection. Ainsi, le taux de plasminogen activator inhibitor (PAI) est deux fois plus élevé chez les patients décédés d'un purpura fulminans [START_REF] Emonts | Host genetic determinants of Neisseria meningitidis infections[END_REF][START_REF] Kornelisse | The relationship between plasminogen activator inhibitor-1 and proinflammatory and counterinflammatory mediators in children with meningococcal septic shock[END_REF] . PAI-1 est responsable d'une inhibition directe et indirecte de la fibrinolyse. Certains génotypes sont ainsi associés à une augmentation du risque de décès secondaire aux complications vasculaires [START_REF] Haralambous | Role of functional plasminogen-activator-inhibitor-1 4G/5G promoter polymorphism in susceptibility, severity, and outcome of meningococcal disease in Caucasian children[END_REF][START_REF] Westendorp | Variation in plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and risk of meningococcal septic shock[END_REF] .

La présence d'une mutation du facteur V (facteur V Leiden) semble entraîner une augmentation des complications (amputation, greffe cutanée, etc.), sans modification significative de la mortalité [START_REF] Kondaveeti | Effect of the factor V Leiden mutation on the severity of meningococcal disease[END_REF] . (SBA) restent souvent indétectables ou trop bas pour conférer une protection correcte [START_REF] Harris | Age-related disparity in functional activities of human group C serum anticapsular antibodies elicited by meningococcal polysaccharide vaccine[END_REF] . La cible principale des IIM, à savoir l'enfant de moins de la première année pour les sujets âgés de plus de 5 ans, mais l'extension de cette protection audelà n'est pas significative [START_REF] Patel | Polysaccharide vaccines for preventing serogroup A meningococcal meningitis[END_REF] . En dehors des épidémies, la protection indirecte conférée par ce type de vaccin est considérée comme négligeable [START_REF] Granoff | Does binding of complement factor H to the meningococcal vaccine antigen, factor H binding protein, decrease protective serum antibody responses?[END_REF] . Le nombre de doses nécessaires dépend de l'âge lors de la primovaccination :

En pratique

• avant 1 an : à partir de l'âge de 2 mois, deux doses espacées de deux mois au moins, suivies d'un rappel après l'âge de 1 an ;

• après 1 an : une seule dose. [START_REF] Rennels | Dosage escalation, safety and immunogenicity study of four dosages of a tetravalent meninogococcal polysaccharide diphtheria toxoid conjugate vaccine in infants[END_REF] . Pour cette raison, même si l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de ces vaccins en Europe débute à 1 an et 2 ans respectivement, ils ne sont pas recommandés en France pour la protection généralisée contre le méningocoque C, sauf en cas de difficultés d'approvisionnement de vaccins conjugués monovalents C, pour une utilisation dans ce cas de préférence dans la tranche d'âge 5-24 ans [START_REF]Haut conseil de la santé publique Avis relatif aux recommandations de vaccination contre les infections invasives à méningocoque C au-delà de 24 ans, notamment chez les hommes ayant des relations sexuelles avec les d'autres hommes[END_REF] . [START_REF] Snape | Immunogenicity of two investigational serogroup B meningococcal vaccines in the first year of life: a randomized comparative trial[END_REF][START_REF] Vesikari | Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials[END_REF] . De plus, il a été montré que les anticorps persistaient à des titres protecteurs jusqu'à cinq ans après la primovaccination, avec cependant des taux d'enfants protégés à cinq ans qui variaient de 17 % à 100 % en fonction des souches [START_REF] Mcquaid | Persistence of bactericidal antibodies to 5 years of age after immunization with serogroup B meningococcal vaccines at 6, 8, 12 and 40 months of age[END_REF] .

Ces vaccins sont clairement plus réactogènes que les vaccins conjugués, avec notamment un taux de réactions fébriles supérieur à 38,5 , de 26 à 41 % lorsque le vaccin quatre composants est administré seul [START_REF] Gossger | Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial[END_REF] et allant jusqu'à 77 % lors des coadministrations avec les vaccins « de routine » de la petite enfance [START_REF] Vesikari | Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials[END_REF] . L'administration systématique de paracétamol avant et six heures après l'injection vaccinale semble permettre un bon contrôle de la fièvre sans altérer l'immunogénicité [START_REF] Prymula | Safety and immunogenicity of an investigational vaccine containing two common pneumococcal proteins in toddlers: a phase II randomized clinical trial[END_REF] .

Il n'existe à l'heure actuelle aucune donnée d'efficacité clinique concernant ces vaccins. De plus, le caractère novateur de ces vaccins ne permet aucune extrapolation à partir d'autres vaccins du même type. En 2015, le Royaume-Uni a décidé de mettre en place une vaccination universelle contre le méningocoque B. Il faudra donc attendre les données issues de l'expérience anglaise pour pouvoir connaître plus précisément l'efficacité de ces vaccins. On dispose cependant de données issues de campagnes de vaccination ciblées qui ont eu lieu pour juguler des épidémies [START_REF] Mcnamara | First use of a serogroup B meningococcal vaccine in the US in response to a university outbreak[END_REF] .

Une autre interrogation concerne la capacité de ces vaccins à induire une immunité de groupe.

Une réduction de 26 % du portage de méningocoque, tous sérogroupes confondus, a été observée après vaccination d'un groupe d'adolescents en Angleterre [START_REF] Read | Effect of a quadrivalent meningococcal ACWY glycoconjugate or a serogroup B meningococcal vaccine on meningococcal carriage: an observer-blind, phase 3 randomised clinical trial[END_REF] , mais cette réduction ne portait pas spécifiquement sur le sérogroupe B, ce qui pourrait indiquer soit une immunité croisée entre sérogroupe (théoriquement possible puisque les antigènes ne sont pas spécifiques du groupe), soit au contraire un effet modeste sur le portage, proche des fluctuations naturelles. Cette réduction du portage est inférieure à celle observée après vaccination par un vaccin conjugué type C avec une baisse du portage de 66 % dans ce cas [START_REF] Harrison | Epidemiological profile of meningococcal disease in the United States[END_REF] .

Au total, il persiste donc de nombreuses interrogations vis-à-vis des vaccins protéiques antiméningocoque B ce qui, confronté à leur coût élevé et à la relative rareté de la maladie, rend l'évaluation du bénéfice qu'ils pourraient apporter extrêmement complexe. C'est pour cette raison autour des cas [START_REF]Haut conseil de la santé publique Avis relatif à l'utilisation du vaccin Bexsero ®[END_REF] .

Selon les données de l'AMM du vaccin protéique quatre composants, différents schémas de vaccination sont à envisager selon l'âge du patient (Tableau 2).

Recommandations de vaccination contre le méningocoque en France

En population générale Actuellement, il est recommandé pour tous les enfants à l'âge de 12 mois et en rattrapage jusqu'à l'âge de 24 ans : vaccin méningococcique C conjugué (une dose).

Chez les sujets à risque

Les sujets à risque d'infections invasives à méningocoque sont :

• les personnes présentant une asplénie anatomique ou fonctionnelle ;

• les personnes présentant un déficit en fractions terminales du complément ou en properdine, ainsi que les personnes devant recevoir un traitement par éculizumab (Soliris ® ) ;

• les personnels des laboratoires de recherche travaillant spécifiquement sur le méningocoque ;

• les personnes ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches hémopoïétiques.

Antibioprophylaxie et mesures préventives

L'antibioprophylaxie est réservée aux personnes ayant eu un contact étroit et prolongé avec une personne atteinte d'une IIM prouvée ou fortement suspectée, dans les dix jours qui précèdent le diagnostic [START_REF]Direction générale de la santé Prophylaxie des infections invasives à méningocoques[END_REF] . C'est-à-dire les personnes vivant sous le même toit, les élèves d'une même classe ou toute personne restée en face à face, au moins une heure à proximité d'une personne infectée (à moins d'un mètre). Pour les soignants, cela concerne les personnels qui ont aspiré, intubé, examiné l'enfant avant qu'il ne reçoive la première dose d'antibiotique.

L'antibioprophylaxie a pour objectif d'éviter la survenue de cas secondaires d'IIM.

D'après les données actuelles de résistance, la rifampicine est l'antibioprophylaxie de première intention. La posologie est de :

• 5 mg/kg matin et soir pendant deux jours pour les nouveau-nés de moins de 1 mois ;

• 10 mg/kg matin et soir pendant deux jours pour les enfants de 1 mois à 15 ans ;

• 600 mg matin et soir pendant deux jours à partir de l'âge de 15 ans.

En cas de contre-indication ou de résistance documentée à la rifampicine (femme devant rester sous contraceptifs oraux, maladie hépatique, etc.) :

• ceftriaxone : une injection intraveineuse unique de 250 mg chez l'adulte, de 125 mg chez le nouveau-né et l'enfant ;

• ou ciprofloxacine 500 mg per os chez l'adulte.

La prise en charge des malades suspects d'IIM justifie des mesures complémentaires de type gouttelettes. Toute personne de l'entourage de proximité présentant des signes cliniques doit être examinée en urgence et traitée par ceftriaxone au moindre doute.

Conduite à tenir

En cas de diagnostic d'une infection invasive à méningocoque :

• déclarer la maladie auprès de l'ARS ;

• établir la liste des sujets contacts proches (même pièce, moins de 1 mètre pendant au moins une heure) dans les dix jours précédents le diagnostic ;

• prescrire aux contacts proches une antibioprophylaxie par rifampicine et, en cas de contre-indication à la rifampicine, par ceftriaxone ou ciprofloxacine ;

• faire examiner toute personne contact proche symptomatique par un médecin en urgence ;

•

E

  . Javouhey ab* , F. Baudin a , L. Hees a , Y. Gillet ab a Service de réanimation et d'urgences pédiatriques, Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices civils de Lyon, 59, boulevard Pinel, 69675 Bron, France b Université Lyon 1, 69000 Lyon, France Introduction Définition-pathogénie Sous l'appellation d'infection invasive à méningocoque (IIM), on entend toutes les infections graves liées au méningocoque ou Neisseiria meningitidis. L'isolement du germe dans un espace normalement stérile définit l'infection invasive. Classiquement, trois entités sont distinguées : les septicémies (20 %), les méningites (45 %), et les septicémies avec méningite (35 %). L'évolution peut se faire vers un choc septique dont le purpura fulminans qui a comme caractéristique un purpura nécrotique et ecchymotique rapidement extensif.

  La létalité globale des infections invasives à méningocoque est proche de 10 %, ce qui représente en France 50 à 60 décès par an. Elle est bien entendu plus élevée dans les chocs septiques puisqu'elle peut atteindre 25 à 27 %. La létalité semble plus élevée pour le sérotype C (15 %). Dans les méningites à méningocoque sans choc, le taux de létalité est inférieur à 5 %. Le pronostic dépend de la survenue de défaillance d'organe. Quand il s'agit d'une défaillance hémodynamique, on parle de choc septique ; quand au moins deux défaillances d'organe sont associées au tableau infectieux, on parle de sepsis grave. Dans les autres cas, on parle de sepsis.

(

  marbrée, grise, pâle) et la froideur des extrémités, quand ils sont associés, sont de très bons signes d'IIM. Leur survenue précède de quelques heures celle de l'éruption caractéristique. Il est donc important de former l'entourage et les soignants à la reconnaissance de ces signes afin d'évoquer plus tôt le diagnostic. Les autres signes de choc sont à rechercher systématiquement (troubles respiratoires, soif chez le grand enfant). Les soignants doivent bien entendu compléter ces signes par la mesure du temps de recoloration cutanée (TRC), de la fréquence cardiaque (FC), de la pression artérielle (PA), de la fréquence respiratoire (FR), et de la saturation en oxygène (SpO2). L'hypotension artérielle est tardive chez l'enfant, et il est nécessaire d'agir avant la survenue d'une hypotension, quand la tachycardie, la polypnée et les signes de mauvaise perfusion périphérique sont présents.

Figure 4 .

 4 Figure 4 . Deux mécanismes prédominent : l'oedème cérébral et les troubles de la résorption du LCR. Les signes cliniques en faveur d'une HTIC sont chez les nourrissons, une fontanelle tendue et bombée, un regard en coucher de soleil, des troubles de conscience, puis des troubles du tonus et de la posture avec décérébration ou décortication, associés à des troubles neurovégétatifs : ralentissements de la FC, hypertension artérielle (HTA), anomalies du rythme respiratoire avec alternance apnées-polypnées. Il ne faut pas attendre l'évolution vers le coma et l'apparition des signes d'engagement pour agir et stabiliser le patient. Pour cela, des mesures simples mais rapides doivent être prises :

•

  les atteintes réactionnelles (prélèvement local séreux stérile). Ces dernières sont immunoallergiques et surviennent de façon retardée alors que l'infection à méningocoque évolue favorablement sous antibiotiques. Elles sont en général associées à une récidive de la fièvre et une réascension du syndrome inflammatoire. Elles sont plus fréquentes dans les formes cliniques d'IIM les plus sévères, et en cas d'IIM C. Il pourrait s'agir d'une hypersensibilité des séreuses aux antigènes bactériens ou d'une réaction type antigèneanticorps avec formation de complexes immuns circulants, proche de la maladie sérique. Les plus fréquentes sont les arthrites et les vascularites. Elles ne répondent qu'au traitement antiinflammatoire.

  l'enfant, et les péricardites secondaires ou réactionnelles, survenant après quelques jours d'antibiothérapie adaptée, à liquide inflammatoire et stérile. Elles sont parfois associées à une atteinte pleurale et/ou à des atteintes articulaires. Les indications chirurgicales respectives, les posologies, le délai de traitement par rapport à l'antibiothérapie et les durées de traitement des divers anti-inflammatoires (aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], corticothérapie, colchicine) ne sont pas codifiés.

(

  et probablement au vu de l'échec de la politique de vaccination contre le méningocoque C en France) que, bien qu'ayant obtenu une AMM européenne en 2013, la vaccination contre le méningocoque B n'est pour l'instant pas recommandée en population générale en France. Elle est donc réservée aux groupes à risque et aux situations locales d'hyperendémie. Noter enfin qu'en raison du délai d'obtention d'une protection satisfaisante (deux doses minimum sont nécessaires), la vaccination contre le méningocoque B n'est pas recommandée pour la protection secondaire

  Pour ces sujets à risque, la vaccination par un vaccin quadrivalent conjugué et par le vaccin méningocoque B est recommandée à partir de l'âge de 1 an. Le schéma vaccinal dépend de l'âge et est résumé dans le Tableau 2.Chez les sujets contacts autour d'un casLorsque le méningocoque isolé est d'un sérogroupe contre lequel existe un vaccin (vaccin conjugué C si sérogroupe C, vaccin conjugué tétravalent A/C/Y/W si sérogroupe A, Y ou W). La vaccination avec le vaccin Bexsero ® n'est recommandée autour d'un cas d'IIM B qu'en zone de campagne de vaccination. Cette vaccination doit être effectuée dès que le sérogroupe est connu. Dans tous les cas, il faut faire une vaccination de rattrapage de tous les sujets contacts en âge de la vaccination contre le méningocoque C selon les recommandations du Haut conseil de la santé publique.

  s'il s'agit d'une souche vaccinale (A, C, W, Y), prescrire le vaccin adapté sans délai et mettre à jour la vaccination contre le méningocoque C selon les recommandations actuelles. Points essentiels • Les infections invasives à méningocoque doivent être évoquées devant deux situations distinctes : ˆ un tableau de méningite bactérienne ; ˆ un choc infectieux avec purpura ecchymotique ou nécrotique rapidement extensif. • Les premiers signes cliniques sont : ˆ les céphalées chez les enfants âgés de plus de 5 ans et la fièvre chez les plus jeunes ; ˆ une triade associant : douleurs dans les membres, modification de couleur de la peau (pâleur, marbrures, éruption morbilliforme puis purpura), froideur des extrémités avec temps de recoloration cutanée allongé. • Le diagnostic bactériologique peut être posé à partir : ˆ du sang : par une hémoculture ou une PCR méningocoque positive ; ˆ du LCR : par une culture ou une PCR positive ; ˆ d'une biopsie cutanée (biopsie d'une lésion purpurique) : par une culture ou une PCR positive. Déclaration de liens d'intérêts les auteurs n'ont pas transmis de déclaration de liens d'intérêts en relation avec cet article.

  Quand une souche identifiée en culture est envoyée, le CNR confirme l'identification et le sérogroupe, détermine le sérotype et séro-sous-type et réalise un antibiogramme. Quand un prélèvement positif en PCR est envoyé, le CNR détermine les sérogroupes par amplification des gènes de la capsule. Un typage génétique est réalisé par MLST. La notification intervient après le signalement et après confirmation du diagnostic. Elle permet de détecter les cas groupés et les épidémies, d'analyser et de suivre l'évolution de ces maladies au sein de la population afin de mieux cibler les actions de prévention locales et nationales. Les taux de notification correspondent aux taux d'incidence bruts. Les taux estimés d'incidence sont présentés pour la France métropolitaine uniquement et correspondent aux taux de notification corrigés pour la sous-notification en utilisant les estimations d'exhaustivité de la notification

caractérisation des souches invasives par le CNR des méningocoques. Les médecins et les biologistes qui suspectent ou diagnostiquent une IIM doivent la signaler sans délai et par tout moyen approprié (téléphone, télécopie) au médecin inspecteur de santé publique de l'agence régionale de santé (ARS) de leur lieu d'exercice. Le signalement permet de mettre en place les mesures de prévention individuelle et collective autour des cas et, le cas échéant, de déclencher des investigations pour identifier l'origine de la contamination et agir pour la réduire. Il existe deux procédures successives : le signalement et la notification. Les critères de signalement et de notification des IIM ainsi que la fiche de déclaration obligatoire sont disponibles sur le site de l'InVS. Les souches ou les prélèvements biologiques positifs en polymerase chain reaction (PCR) doivent tous être envoyés par les laboratoires au CNR des méningocoques (Institut Pasteur). issues d'études de capture-recapture à trois sources pour la France métropolitaine (les analyses les plus récentes donnaient une estimation d'exhaustivité de 91 % en 2011).

  Le remplissage vasculaire (RV) s'impose dès que des signes d'hypovolémie ou de mauvaise perfusion périphérique sont identifiés. Il doit être d'au moins 20 ml/kg et doit être administré rapidement. Dans les situations de choc, le remplissage massif et par bolus est recommandé. Han et al. ont montré que chaque heure de retard au remplissage vasculaire et au traitement inotrope

  cela, il est nécessaire d'avoir une voie d'abord veineuse fiable, ce qui est particulièrement difficile chez un nourrisson en choc. Aussi est-il licite de se donner un délai maximal d'obtention d'une voie veineuse périphérique qui ne doit pas dépasser cinq minutes. En cas d'échec, la pose d'un cathéter intraosseux est la bonne option et préférable à la pose d'une voie centrale. La poursuite ou non du remplissage doit être décidée en fonction des objectifs thérapeutiques fixés : diminution de la FC, normalisation de la PA, reprise d'une diurèse, disparition ou amélioration des signes de mauvaise perfusion périphérique (TRC, chaleur des extrémités, marbrures).

  En cas de choc persistant, une évaluation hémodynamique avec une surveillance continue des paramètres hémodynamiques est nécessaire. La ScvO2 est actuellement recommandée, au même plan que la surveillance du lactate. La mise en place d'une voie centrale et d'un cathéter artériel est souvent nécessaire. Au minimum, une surveillance échographique cardiaque toutes les quatre à six heures permet d'adapter les inotropes, les vasopresseurs, le niveau de RV, et d'évaluer les conséquences hémodynamiques de la ventilation mécanique. Une corticothérapie substitutive par hydrocortisone est alors justifiée (1 mg/kg/6 h).

	En cas d'anurie ou d'insuffisance rénale aiguë avec surcharge hydrique importante, une
	hémofiltration continue est indiquée pour éliminer de l'eau, diminuer les pressions pulmonaires,
	corriger l'acidose métabolique et les autres désordres électrolytiques associés. D'autres équipes
	estiment qu'il faut alors discuter une assistance extracorporelle de type extracorporeal membrane
	oxygenation (ECMO) artérioveineuse

Une fois passée la première heure, une réévaluation est nécessaire pour savoir si la prise en charge initiale a répondu aux objectifs thérapeutiques ou non et, en particulier, si les signes de choc se sont corrigés. Si tel est le cas, l'enfant peut être orienté vers une unité de surveillance continue, sinon il doit être orienté vers un service de réanimation pédiatrique spécialisé car il s'agit d'un choc septique grave pouvant relever de techniques d'assistance telles que l'épuration extrarénale ou autres types d'assistance cardiorespiratoire.

Si le lactate reste supérieur à la valeur normale, si la ScvO2 est inférieure à 70 %, ou si les autres signes de choc persistent, la situation est celle d'un choc réfractaire aux amines vasopressives et aux inotropes.

  Ces vaccins induisent une immunité T indépendante, ce qui se traduit par une immunogénicité correcte chez l'adulte et le grand enfant, fondée sur la mise en jeu de l'immunité humorale sans intervention de l'immunité cellulaire et de la mémoire immunitaire. Chez le jeune enfant, malgré des titres d'anticorps anticapsulaires totaux assez élevés, les titres de serum bactericidal antibody

	La prévention des infections invasives repose sur la vaccination et l'antibioprophylaxie des
	sujets contacts.
	Vaccination
	Trois types de vaccins sont actuellement disponibles : les vaccins polysaccharidiques non
	conjugués, les vaccins polysaccharidiques conjugués, et les vaccins méningocoques B protéiques
	multicomposants.
	Vaccins polysaccharidiques non conjugués
	Les vaccins polysaccharidiques non conjugués actuellement enregistrés en France sont soit des
	vaccins bivalents A + C soit des quadrivalents A, C, Y, W. En pratique, même si les vaccins
	A + C restent enregistrés, ils ne sont le plus souvent plus disponibles, et les seuls vaccins non
	conjugués effectivement à disposition sont les quadrivalents.
	Il est difficile d'établir des recommandations concernant le dépistage de ces polymorphismes
	chez tous les patients présentant une IIM. Cependant, certains auteurs proposent de réaliser un
	dosage du complément (CH50, C1, C3, C4, C5-C9) et de properdine en cas de récidive,
	d'antécédents familiaux d'infection à méningocoque, ou en cas d'infection isolée à sérotype rare
	(W, X, Y, Z). La mise en place d'une protection vaccinale est alors recommandée comme chez
	les patients traités par éculizumab.
	Prévention

  Les vaccins polysaccharidiques sont utilisés depuis de nombreuses années, et leur tolérance est très bonne. Les principaux effets adverses rapportés sont fréquents (40 %) mais transitoires et bénins, de type douleur et rougeur au niveau du point d'injection pendant un à deux jours. Une fièvre, le plus souvent inférieure à 38,4 , est rapportée chez moins de 5 % des adultes vaccinés. Les réactions plus graves de type anaphylactique sont rares, inférieures à un cas pour un million de doses. Ces effets semblent moins fréquents qu'avec les vaccins de la petite enfance de type pentavalent et sont habituellement transitoires. Le taux de réaction allergique de type anaphylaxie est évalué à 1 pour 500 000 doses.

	Vaccins polysaccharidiques conjugués
	La conjugaison qui consiste à lier le polysaccharide capsulaire à une protéine porteuse permet
	de transformer un polysaccharide en antigène thymodépendant à l'instar des antigènes protéiques.
	Cette conjugaison va donc induire, et ce dès le plus jeune âge, la mise en jeu non seulement de
	l'immunité humorale mais également de l'immunité cellulaire T et B et ainsi améliorer
	considérablement l'efficacité vaccinale. Les anticorps produits après un vaccin conjugué sont
	qualitativement plus efficaces, avec une meilleure activité bactéricide. De plus, le phénomène de
	mémoire immunitaire va permettre un effet rappel avec, lors des injections vaccinales ultérieures,
	la production rapide d'anticorps de forte avidité et en quantité nettement supérieure à celle
	observée lors de la primovaccination. La principale limite des vaccins conjugués est constituée
	par leur coût, nettement supérieur à celui des vaccins polysaccharidiques. Actuellement, les
	vaccins conjugués enregistrés comprennent des vaccins monovalents C, des quadrivalents A, C,
	Y, W et un monovalent A développé en collaboration avec l'Organisation mondiale de la santé
	(OMS) spécialement à destination de l'Afrique.
	Vaccins conjugués monovalents C
	Selon la commission de transparence de la Haute Autorité de santé (HAS), le service médical
	rendu (SMR) des trois vaccins méningocoque C conjugués disponibles en France est classé
	comme « important », et ce niveau de SMR a été confirmé en juin 2015. La vaccination
	généralisée à l'âge de 12 mois avec un rattrapage jusqu'à 24 ans a été préconisée en France dès
	avril 2009 et inscrite dans le calendrier vaccinal depuis 2010. Dès le départ, le rapport du Haut
	conseil de santé publique insistait sur la nécessité d'obtenir rapidement une couverture vaccinale
	élevée [93] Or, l'incidence des IIM de groupe C demeure en France supérieure à ce qu'elle était
	lors de l'introduction de la recommandation en 2010. L'explication de ces mauvais résultats est
	due quasi exclusivement à une mauvaise couverture vaccinale. En effet, d'après l'InVS, au
	31 décembre 2014, la couverture vaccinale contre le méningocoque C était estimée à 64,0 % à
	24 mois, 53,6 % chez les 3-9 ans, 28,7 % chez les 10-14 ans, 20,5 % chez les 15-19 ans, et
	seulement 5,4 % chez les 20-24 ans [8] . L'absence de vaccination du réservoir (adolescents et
	adultes jeunes) non seulement n'a bien entendu pas protégé les nourrissons mais a empêché la
	constitution d'une immunité de groupe.
	Les effets indésirables sont, dans l'immense majorité des cas, transitoires et bénins. Ils

comprennent des céphalées survenant entre un et trois jours après l'injection (14 % des cas), une rougeur et une douleur au point d'injection, et une fièvre modérée.

  La nécessité d'un rappel à l'adolescence pour les personnes ayant été vaccinées au cours de la petite enfance n'est pas clairement établie. Dans les pays, comme malheureusement la France, qui n'ont pas su obtenir une couverture vaccinale permettant une immunité de groupe, il est vraisemblable qu'un rappel à l'adolescence est d'autant plus nécessaire.

	Vaccins conjugués multivalents (A, C, Y, W)

Deux vaccins conjugués multivalents A, C, Y, W sont actuellement disponibles en France et ils présentent des caractéristiques d'immunogénicité proches de celles observées avec les vaccins conjugués monovalents C, au moins en ce qui concerne les grands enfants, les adolescents et l'adulte. En revanche, chez l'enfant plus jeune, la réponse contre le sérogroupe C semble moins bonne qu'avec les vaccins conjugués monovalents, les titres d'anticorps obtenu étant significativement plus bas

En l'absence de réponse au remplissage sanguin, c'est-à-dire si les signes de choc persistent après deux ou trois remplissages de 20 ml/kg, un transfert en réanimation est nécessaire et le recours aux vasopresseurs justifié. La décision de l'intubation et l'assistance ventilatoire se discutent à ce stade. Conduite à tenir Dans la première heure, devant un choc septique à méningocoque (purpura fulminans) : dix points clés.

Pour en savoir plus

Institut de veille sanitaire (InVS) : critères de signalement et de notification des IIM, et fiche