G Craighero

L Devouassoux

Kiakouama-Maleka

C-M Gaillard

W Chumbi-Flores

L Gaillot-Durand

F Craighero

G Devouassoux

L Kiakouama-Maleka

Claire-Marine Gaillard
email: gaillard.clairemarine@gmail.com

Pneumopathie infiltrative diffuse, péricardite et pleurésie d'hypersensibilité compliquant un traitement par ceritinib

Keywords: Pneumopathie infiltrative diffuse, péricardite et pleurésie ceritinib, diffuse infiltrative lung disease, pericarditis, pleural effusion, hypersensitivity

scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Résumé

Les inhibiteurs de tyrosine kinases, utilisés chez les patients porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques avec réarrangement du gène ROS 1, sont désormais des acteurs majeurs de la prise en charge thérapeutique. Du fait du développement rapide de ces nouvelles thérapies, et de leurs toxicités potentielles, une surveillance attentive des patients est indispensable.

Nous rapportons l'observation d'une patiente, traitée par ceritinib en troisième ligne, pour un adénocarcinome pulmonaire métastatique, avec réarrangement ROS 1. Elle a présenté à deux mois de début du traitement, une détresse respiratoire aiguë avec péricardite, pleurésie et pneumopathie infiltrative diffuse, pour lesquelles une hypersensibilité retardée a été évoquée. Cette hypothèse a été étayée par l'évolution clinique et radiologique favorable à l'arrêt du ceritinib et à l'introduction de la corticothérapie systémique en trois jours. Alors que les péricardites, les pleurésies et les pneumopathies infiltratives diffuses compliquant un traitement par ceritinib sont peu ou pas décrites dans la littérature, notre observation confirme la réalité de cette toxicité et impose une vigilance et une surveillance rapprochée lors de la mise en place du traitement.

Mots clés : ceritinib, pneumopathie infiltrative diffuse, péricardite, pleurésie, hypersensibilité Introduction Le ceritinib est une thérapie ciblée orale, inhibant de façon puissante l'anaplastic lymphoma kinase (ALK). Son mécanisme d'action est proche de celui des autres inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI) ciblant l'ALK, tels que crizotinib, cabozantinib, brigatinib, alectinib, entrectinib ou lorlatinib [START_REF] Wu | Second-and third-generation ALK inhibitors for non-small cell lung cancer[END_REF]. Il est actuellement utilisé en première ligne ou en seconde ligne après crizotinib, dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules métastatique ou localement avancé, avec réarrangement ALK [START_REF] Hida | Ceritinib in patients with advanced, crizotinibtreated, anaplastic lymphoma kinase-rearranged NSCLC: Japanese subset[END_REF] et avec réarrangements de ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase (ROS1) non traités jusque-là par des inhibiteurs de tyrosine kinase [START_REF] Lim | Open-label, multicenter, phase II study of ceritinib in patients with non-small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement[END_REF].

Les toxicités des TKI inhibant l'ALK sont principalement digestive (diarrhée, nausées) et ophtalmologique, mais également cardiaque (bradycardie, dysfonction ventriculaire gauche), rénale et hépatique [START_REF] Gridelli | ALK inhibitors in the treatment of advanced NSCLC[END_REF]. Sur le plan pulmonaire, il est décrit principalement des pneumopathies infiltratives diffuses mais également des pneumopathies, pneumothorax et insuffisance respiratoire aiguë [START_REF] El-Osta | Personalized treatment options for ALK-positive metastatic nonsmall-cell lung cancer: potential role for Ceritinib[END_REF]. Devant cette évolution, à deux mois de l'arrêt du ceritinib, il est décidé de réintroduire en ATU un autre anti-ALK, le lorlatinib. A un an, l'évolution oncologique est satisfaisante (réponse partielle RECIST au TDM thoraco abdominopelvien et à l'IRM cérébrale en aout 2017 après 3 mois de traitement), sans récidive des épanchements péricardique, pleuraux, ou des lésions infiltratives pulmonaires. Une déclaration en pharmacovigilance a été réalisée.

Discussion

La toxicité pulmonaire des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK de première, deuxième et troisième génération, est essentiellement marquée par des pneumopathies infiltratives (effets de classe) avec une prévalence plus importante sous brigatinib [START_REF] Pellegrino | Lung toxicity in non-small-cell lung cancer patients exposed to ALK inhibitors : report of a peculiar case and systematic review of the literature[END_REF]. Concernant le ceritinib, les études de mise sur le marché retrouvaient une prévalence des effets secondaires pulmonaires de 3,2%

  Nous rapportons une pneumopathie infiltrative diffuse associée à un épanchement pleural et péricardique sous ceritinib. Mme X, âgée de 39ans, d'origine caucasienne, sans antécédents familiaux, ayant pour antécédents personnels un rhumatisme inflammatoire d'étiologie indéterminé traité par corticothérapie en 1997, une hypothyroïdie du post-partum supplémentée et un tabagisme sevré à dix paquets x années, est adressée dans le service de pneumologie pour une altération de l'état général en 2012. De multiples adénopathies médiastino-hilaires, axillaires, sus-claviculaires et jugulo-carotidienne bilatérales, ainsi que deux nodules pulmonaires sont mis en évidence. L'examen anatomopathologique d'une biopsie ganglionnaire sus-claviculaire droite permet le diagnostic d'un adénocarcinome d'architecture papillaire, avec un profil immuno-histo-chimique en faveur d'un primitif pulmonaire (CK7+ CK20-TTF1 +). A l'époque, les recherches de mutations oncogéniques sont négatives (EGFR, KRAS, BRAF, HER2, PiK3CA et ALK). La patiente est traitée par une première ligne de chimiothérapie cisplatine-pemetrexed (4 cures), puis une maintenance par pémetrexed (13 cures). En décembre 2014, elle présente une évolution méningée. L'analyse en hybridation in situ par fluorescence (FISH) des prélèvements de 2012 révèle une expression de ROS1 par 80% des cellules tumorales. Le crizotinib prescrit en autorisation temporaire d'utilisation (ATU) permet de contrôler la pathologie tumorale avec une bonne tolérance clinico-biologique (réponse partielle RECIST au TDM thoraco abdominopelvien et à l'IRM cérébrale en aout 2015 après 3 mois de traitement). Fin 2016, devant une nouvelle progression méningée avec lepto-méningite et méningo-radiculite une ATU est obtenue pour le ceritinib, prescrit à 750 mg/jour et débuté fin décembre 2016. Fin février 2017, la patiente est hospitalisée pour une altération de l'état général avec fièvre, frissons, diarrhées, nausées, vomissements, dyspnée et oppression thoracique. Il n'y a pas de majoration de la symptomatologie neurologique, ni d'arthralgie ni d'éruption cutanée. Un syndrome inflammatoire marqué (CRP 156 mg/L et procalcitonine négative), une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles sans éosinophilie sanguine (PNE 0,2G/L), sont notés. La fonction rénale est dégradée avec un débit de filtration glomérulaire à 50 mL/min, de profil fonctionnel. Le bilan hépatique n'est pas perturbé. La tryptasémie est dans les normes de même que le cortisol à huit heures du matin. Les prélèvements microbiologiques sanguins et per-endoscopie bronchique sont tous négatifs. Le liquide de lavage bronchopulmonaire montre 191 éléments altérés, ne permettant pas une analyse de la formule cytologique. L'embolie pulmonaire est écartée par l'angio-scanner thoracique, qui montre un épanchement pleural bilatéral de faible abondance. Sur le plan parenchymateux, il n'existe pas d'infiltrat franc. L'échographie cardiaque montre un épanchement péricardique modéré non compressif, une FEVG à 60% avec des PAPS à 32mmHg sans dilatation des cavités droites. La symptomatologie ne s'améliore pas malgré une bi-antibiothérapie par ceftriaxone et spiramycine, et la péricardite persiste sous aspirine. La patiente est prise en charge en unité de soins continus à dix jours du début des symptômes, pour une défaillance respiratoire avec, sous cinq litres d'oxygène, une hypoxémie à 54 mmHg, une normocapnie, un pH à 7.49, les lactates dans les normes. Un contrôle du TDM thoracique montre une infiltration pulmonaire bilatérale avec une majoration des épanchements pleuraux et péricardique (fig. 1). La ponction pleurale droite identifie des cellules tumorales, absentes dans les prélèvements endoscopiques bronchiques. De principe, le ceritinib est stoppé, et une corticothérapie intra-veineuse à 2 mg/kg pendant trois jours avec décroissance rapide, est initiée dans l'hypothèse d'un mécanisme d'hypersensibilité. L'évolution est ensuite très rapidement favorable, permettant un sevrage de l'oxygène en trois jours. A un mois de l'arrêt du ceritinib, le syndrome inflammatoire biologique a rétrocédé, la fonction rénale s'est normalisée, l'infiltration pulmonaire a disparu et les épanchements pleuraux et péricardique ont régressé (fig.2).

( 1 ,

 1 9% de grades 3 ou 4) [7]. Aucun cas de pneumopathie interstitielle sous ceritinib n'a été juqu'à présent décrit dans la littérature. De même, alors que la péricardite est un effet indésirable considéré comme fréquent sous ceritinib (> 1/100) dans les essais thérapeutiques [7], aucun cas n'a été rapporté à ce jour dans la littérature. Il n'existe aucun cas rapporté de pleurésie sous ceritinib, même dans les études précliniques. Chez cette patiente, notre principale hypothèse physiopathologique est un mécanisme d'hypersensibilité retardée, non allergique, au ceritinib. L'hypersensibilité médicamenteuse se manifeste par des réactions multi-systémiques et/ou cutanées. Elle est fréquente mais rarement sévère, et allergique dans seulement 10 % des cas. Lorsqu'elle est retardée, l'hypersensibilité médicamenteuse est due à une infiltration de lymphocytes T dans les organes cibles. Elle survient de quelques heures à plusieurs semaines après la prise du traitement. Un bilan afin d'éliminer une étiologie allergique doit comprendre des tests cutanés (positifs en 48 heures) et des tests biologiques (tests de prolifération lymphocytaire, tests Elispot) [8]. Notre patiente a présenté une dégradation respiratoire avec apparition d'une pneumopathie infiltrative, et parallèlement une péricardite résistante à l'aspirine. L'arrêt du traitement et l'introduction d'une corticothérapie ont permis une amélioration clinico-biologique très rapide. Ces éléments et l'imputabilité intrinsèque de cette classe thérapeutique nous permettent de fortement suggérer l'hypothèse d'une hypersensibilité retardée non allergique au ceritinib. La normalité de la tryptasémie est aussi en faveur d'une hypersensibilité retardée non allergique. Les éléments manquants, qui auraient pu être en faveur d'une allergie sont la présence au LBA d'une alvéolite lymphocytaire à CD8 et de mastocytes. Concernant l'épanchement pleural bilatéral et malgré la présence de cellules néoplasiques, nous avons également retenu un mécanisme d'hypersensibilité, en l'absence de récidive de l'épanchement à l'arrêt du traitement. Chez cette patiente, la tolérance clinico-biologique de la première ligne d'anti-ALK (crizotinib) était satisfaisante et elle pas eu de récidive lors de la réintroduction d'un traitement de même classe thérapeutique (lorlatinib). Ceci est également en faveur d'une hypersensibilité retardée non allergique au ceritinib. Cette observation permet de penser qu'il est possible d'utiliser un autre anti-ALK, en relai d'une première molécule de la même classe responsable de mécanismes d'hypersensibilité non allergique. La réintroduction d'un anti-ALK doit être faite de façon prudente sous surveillance clinico-biologique accrue, même si d'autres observations plaident pour la faisabilité de cette stratégie [9, 10]. Conclusions réarrangement ROS1 est pourvoyeur de pneumopathies infiltratives diffuses et d'épanchements séreux. Ces effets secondaires sont rares mais parfois graves, nécessitant un diagnostic précoce et une prise en charge rapide des patients. Cette toxicité par hypersensibilité le plus souvent non allergique, n'est pas systématiquement reproduite lors de l'utilisation d'une autre molécule de la même classe thérapeutique d'inhibiteurs de tyrosine kinase. Un bilan biologique allergologique de débrouillage doit tout de même être envisagé avant la réintroduction d'un tel traitement.

Figure 1

 1 Figure 1Tomodensitométrie thoracique non injectée réalisée en 03.2017, lors de la détresse respiratoire aiguë initiale, montrant l'infiltration pulmonaire diffuse et les épanchements pleuraux


G Marinari

C Espitalier-Rivière

C Fédou

A.-J Romain

Eric Raynaud

Jean-Frédéric Brun
email: j-brun@chu-montpellier.fr

Gabriele Marinari1

Christine Espitalier-Rivière2

Christine Fédou1

Ahmed-Jérôme Romain1

Activité physique, obésité et cancer du sein : quelles conclusions pratiques ?

Keywords: Activité physique, obésité et cancer du sein : quelles conclusions pratiques ? Physical activity, obesity and breast cancer: which practical conclusions? Activité physique, obésité et cancer du sein Activité physique, Surpoids, Obésité, Cancer du sein, oxydation des lipides Physical activity, Overweight, Obesity, Breast cancer, lipid oxidation

Introduction

Selon des statistiques publiées par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) on peut estimer que dans l'Union Européenne, 13 000 cas de cancer du sein (CDS) pourraient être évités chaque année par le maintien d'un poids corporel normal [START_REF] Mctiernan | Mechanisms linking physical activity with cancer[END_REF]. La relation entre activité physique (AP) et les risques liés au développement du CDS, à son l'aggravation, à sa récidive et d'une façon plus générale à la mortalité, a été largement étudiée dans 73 études. En moyenne, une réduction d'environ 25% du risque de développer un CDS s'observe chez les femmes plus actives comparées aux femmes moins actives [START_REF] Steindorf | Physical activity and risk of breast cancer overall and by hormone receptor status: the European prospective investigation into cancer and nutrition[END_REF]. Une méta-analyse portant sur 12 000 femmes indique que tous les niveaux d'AP après un diagnostic de CDS réduisent la mortalité d'environ 30% pour des femmes présentant un IMC ≥ 25 [START_REF] Ibrahim | Physical activity and survival after breast cancer diagnosis: meta-analysis of published studies[END_REF]. Le risque de récidive du CDS pourrait être réduit de 50% pour des femmes atteintes de CDS (ER2/PR2) grâce à la pratique d'une AP supérieure à 3 METs [START_REF] Schmidt | Association of pre-diagnosis physical activity with recurrence and mortality among women with breast cancer[END_REF]. Chez les femmes atteintes de CDS, le risque de mortalité, toutes causes confondues, peut être diminué de 49% par l'AP, alors que pour les causes de mortalité liées au CDS la diminution serait de 30% [START_REF] Ibrahim | Physical activity and survival after breast cancer diagnosis: meta-analysis of published studies[END_REF].

Cette revue de la littérature a pour objectif d'analyser la relation entre AP et CDS, en fonction des effets de l'AP sur le surpoids et l'obésité. La revue comprend (i) une partie relative aux interactions physiopathologiques entre l'AP et le CDS, (ii) une partie relative à la variété et au volume d'AP à mettre en place dans ce type de cancer.

Matériel et méthodes

Nous présentons dans le Tableau 1 les études actuellement publiées sur les effets de différents protocoles et intensités d'AP chez de femmes atteintes de cancer mammaire en état de surpoids/obésité après un traitement invasif.

AP et CDS : physiopathologie

AP et hormones sexuelles

Pour les femmes en post-ménopause, l'AP diminue le risque de développer un CDS. On suppose que cet effet est expliqué par une diminution des concentrations circulantes et des effets biologiques des hormones sexuelles, notamment des oestrogènes [START_REF] Choudhury | Physical activity and sex hormone levels in estradiol-and placebo-treated postmenopausal women[END_REF]. L'AP réduit les concentrations sanguines d'oestrogènes en raison de la perte de masse grasse qu'elle détermine. L'AP augmente aussi les concentrations sanguines de SHBG (la globuline liant les hormones sexuelles). Ces deux mécanismes sembleraient contribuer à la diminution du risque de CDS [START_REF] Mctiernan | Effect of exercise on serum estrogens in postmenopausal women: a 12-month randomized clinical trial[END_REF][START_REF] Friedenreich | Alberta physical activity and breast cancer prevention trial: sex hormone changes in a year-long exercise intervention among postmenopausal women[END_REF]. Un des mécanismes principaux est que l'AP réduit les concentrations sanguines d'insuline et d'IGF-1, ce qui entraîne une élévation de la SHGB et réduit ainsi la biodisponibilité de l'oestradiol (E2) [START_REF] Schmidt | The integrative role of leptin, oestrogen and the insulin family in obesity-associated breast cancer: potential effects of exercise[END_REF]. Ainsi les facteurs qui joueraient les rôles clés sont l'AP par elle-même et la réduction de la masse grasse provoquée par cette AP [START_REF] Boer | The Mechanisms and Effects of Physical Activity on Breast Cancer[END_REF]. Chez les femmes en pré-ménopause, on observe les mêmes mécanismes qu'en post-ménopause, mais ces derniers semblent moins liés à l'obésité. Parmi les 26 études qui analysent l'association entre le risque de développer un CDS et l'AP en pré-ménopause, seulement 7 démontrent une réduction significative du risque [START_REF] Boer | The Mechanisms and Effects of Physical Activity on Breast Cancer[END_REF].

AP et hormones régulant le métabolisme

Plusieurs études prouvent que l'AP modifie la sécrétion et/ou l'action des hormones régulatrices du métabolisme. L'AP réduit l'insulino-résistance et par conséquent la glycémie (le glucose pouvant augmenter le métabolisme et la prolifération des cellules du cancer du sein). L'AP réduit eégalement l'IGF-1 total et l'hémoglobine glyquée (HbA1c). L'AP augmente par ailleurs IGFBP-1 et IGFBP-3 [START_REF] Schmidt | The integrative role of leptin, oestrogen and the insulin family in obesity-associated breast cancer: potential effects of exercise[END_REF][START_REF] Friedenreich | Physical activity and breast cancer risk: impact of timing, type and dose of activity and population subgroup effects[END_REF]. Rappelons que ces marqueurs sont aussi des marqueurs de diabète de type 2, et que les femmes diabétiques présentent un risque de 20% de développer un CDS [START_REF] Friedenreich | Physical activity and breast cancer risk: impact of timing, type and dose of activity and population subgroup effects[END_REF]. La littérature montre qu'une AP de type aérobie apporte des effets bénéfiques plus marqués sur les paramètres métaboliques cités ci-dessus, en diminuant donc le risque de développer un CDS et sa récidive. Selon toute probabilité ces effets ne sont donc pas uniquement expliqués par la perte de poids ou de masse grasse corporelle [START_REF] Schmidt | The integrative role of leptin, oestrogen and the insulin family in obesity-associated breast cancer: potential effects of exercise[END_REF][START_REF] Friedenreich | Physical activity and breast cancer risk: impact of timing, type and dose of activity and population subgroup effects[END_REF][START_REF] Chlebowski | Nutrition and physical activity influence on breast cancer incidence and outcome[END_REF].

AP et Inflammation

Un style de vie inactif et la sédentarité favorisent une accumulation de graisse viscérale, qui s'associe à une inflammation chronique de bas-grade (avec taux élevé d'IL-6, TNF et protéine C réactive) [START_REF] Gleeson | The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease[END_REF]. L'infiltration de cellules immunitaires pro-inflammatoires dans le tissu adipeux peut être prévenue par l'AP grâce une diminution de masse grasse, notamment au niveau de la graisse viscérale [START_REF] Gleeson | The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease[END_REF][START_REF] Petersen | The anti-inflammatory effect of exercise[END_REF]. Ceci a pour effet de diminuer le risque de développer un CDS, et de diminuer sa gravité ou ses récidives, particulièrement chez les femmes en post-ménopause [START_REF] Fairey | Randomized controlled trial of exercise and blood immune function in postmenopausal breast cancer survivors[END_REF]. Plusieurs mécanismes doivent contribuer à cet effet anti-inflammatoire de l'AP. L'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et du système nerveux sympathique (SNS) conduit à la libération de cortisol et d'adrénaline, lesquels inhibent la production de TNF par les monocytes [START_REF] Gleeson | The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease[END_REF]. L'IL-6, libérée par l'activité contractile des muscles squelettiques, réduit la production de TNFα, amplifie la réponse de cortisol et augmente le relargage du récepteur antagoniste d'IL-1 (IL-1RA) par les monocytes et macrophages. Par ailleurs l'exercice physique mobilise les cellules T régulatrices (source majeure d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire) par le biais d'une réduction des monocytes pro-inflammatoires, et engendre également une diminution des récepteurs « Toll-like 4 » (TLR4) au niveau de ces monocytes, aboutissant à une réduction de la réponse inflammatoire [START_REF] Gleeson | The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease[END_REF]. L'exercice augmente les chemokines inflammatoires dans la circulation sanguine, ce qui peut provoquer une régulation négative de leurs récepteurs, et une réduction de l'infiltration inflammatoire du tissu adipeux. Une réduction de la masse adipeuse, une diminution de l'infiltration inflammatoire et un changement du phénotype des macrophages (de M1 à M2), peuvent contribuer à réduire la libération de cytokines pro-inflammatoires et à augmenter la libération de cytokines anti-inflammatoires (par exemple adiponectine et IL-10) par le tissu adipeux [START_REF] Gleeson | The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease[END_REF].

AP et adipokines

Plusieurs études portent à penser que les adipokines : Leptine (qui favorise par ses effets proinflammatoires, anti-apoptotiques, et pro-angiogéniques le développement du cancer du sein en situation d'obésité) et Adiponectine (qui en inhibe le développement) peuvent être impliquées dans le développement du CDS [START_REF] Schmidt | The integrative role of leptin, oestrogen and the insulin family in obesity-associated breast cancer: potential effects of exercise[END_REF][START_REF] Wang | Aromatase overexpression in dysfunctional adipose tissue links obesity to postmenopausal breast cancer[END_REF]. La leptine, étant sous l'influence directe de l'adiposité, est sensible aux changements de masse adipocytaire [START_REF] Minocci | Leptin plasma concentrations are dependent on body fat distribution in obese patients[END_REF]. De la sorte, l'AP et/ou un régime alimentaire sain, pourraient diminuer les concentrations circulantes de Leptine et, étant donné que les femmes atteintes de CDS sont souvent en surpoids et avec un pourcentage élevé de masse grasse au moment du diagnostic, elles ont la probabilité de présenter une hyper-leptinémie [START_REF] Schmidt | The integrative role of leptin, oestrogen and the insulin family in obesity-associated breast cancer: potential effects of exercise[END_REF]. L'effet régulateur de l'AP sur les concentrations de Leptine pourrait s'exercer indépendamment d'une perte de poids ou de masse graisseuse. L'insuline stimule la sécrétion de leptine [START_REF] Lashinger | Interacting inflammatory and growth factor signals underlie the obesity-cancer link[END_REF]. L'exercice diminue les taux de leptine en diminuant l'insuline circulante [START_REF] Martins | A review of the effects of exercise on appetite regulation: an obesity perspective[END_REF]. En revanche, après une AP de type aérobie, l'activité de l'Adiponectine serait augmentée en raison d'une activation plus importante du gène codant pour cette hormone dans le tissu adipeux blanc, mais aussi de ses récepteurs au niveau systémique [START_REF] Friedenreich | Physical activity and breast cancer risk: impact of timing, type and dose of activity and population subgroup effects[END_REF]. De façon intéressante la réduction d'adiponectine chez les personnes en surpoids semble être corrélée à une dérégulation de l'expression du gène de TNF-α [START_REF] Sakurai | Exercise Training Attenuates the Dysregulated Expression of Adipokines and Oxidative Stress in White Adipose Tissue[END_REF]. La littérature suggère que pour induire un effet positif sur le taux d'adiponectine, une perte de 7,5 à 0% de masse grasse est nécessaire [START_REF] Van Gemert | Effect of Weight Loss with or without Exercise on Inflammatory Markers and Adipokines in Postmenopausal Women: The SHAPE-2 Trial, A Randomized Controlled Trial[END_REF]. Ces deux adipokines, étant produites par le tissu adipeux, sont régulées par l'AP, laquelle réduit le ratio Leptine/Adiponectine du fait d'une réduction de la masse graisseuse. Cependant les mécanismes de régulation de l'adiponectine restent encore incomplètement élucidés.

AP et stress oxydatif

La littérature récente indique que le stress oxydatif favorise le développement des cancers et augmente leur gravité. La production des espèces réactives de l'oxygène (EROs) semble être corrélée à une inhibition de l'adiponectine [START_REF] Sakurai | Exercise Training Attenuates the Dysregulated Expression of Adipokines and Oxidative Stress in White Adipose Tissue[END_REF], ainsi qu'à un microenvironnement tumoral plus riche en tissu adipeux [START_REF] Matsuda | Increased oxidative stress in obesity: implications for metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, and cancer[END_REF]. Ces espèces réactives de l'oxygène (EROs) contribuent donc à expliquer le lien entre tissu adipeux mammaire et CDS. L'AP, en diminuant la masse grasse (et la taille des adipocytes) a la capacité d'augmenter la production d'antioxydants, comme la SOD, et de diminuer la production des EROs [START_REF] Sakurai | Exercise Training Attenuates the Dysregulated Expression of Adipokines and Oxidative Stress in White Adipose Tissue[END_REF]. Un autre mécanisme par lequel l'AP s'oppose au stress oxydatif est la réduction de NOX2 (une source d' EROs), déterminée par un état inflammatoire [START_REF] Sakurai | Exercise Training Attenuates the Dysregulated Expression of Adipokines and Oxidative Stress in White Adipose Tissue[END_REF]. L'AP de type aérobie à intensité modérée est susceptible de réduire les radicaux libres et d'augmenter les enzymes antioxydants, notamment en stimulant la mitochondriogenèse dans les muscles [START_REF] Tsukiyama | Effects of exercise training on nitric oxide, blood pressure and antioxidant enzymes[END_REF]. Plus précisément, on a pu aussi montrer que l'AP d'intensité modérée détermine une augmentation des enzymes antioxydantes tant à l'état basal qu'en phase de récupération postexercice. Ceci entraîne une diminution de la peroxydation lipidique, parallèlement à un flux sanguin plus important et à une augmentation de l'activité mitochondriale [START_REF] Tsukiyama | Effects of exercise training on nitric oxide, blood pressure and antioxidant enzymes[END_REF].

Dose-Réponse de l'Activité Physique

Après avoir analysé les effets régulateurs que l'AP peut exercer chez des femmes à risque ou à antécédents de CDS (Fig. 1), il nous faut envisager la question encore incomplètement résolue du type, de l'intensité et du volume optimaux d'AP dans ce contexte.

Pour la prévention du CDS en post-ménopause, une AP d'intensité modérée à vigoureuse de 300 min/semaine permet une diminution plus importante de l'IMC qu'une AP de 150 min/semaine [START_REF] Friedenreich | Effects of a High vs Moderate Volume of Aerobic Exercise on Adiposity Outcomes in Postmenopausal Women: A Randomized Clinical Trial[END_REF]. De la sorte, un volume plus élevé d'AP a des effets plus importants. De plus, la réduction des risques liés au CDS s'observe particulièrement pour des intensités d'exercice modérées [START_REF] Boer | The Mechanisms and Effects of Physical Activity on Breast Cancer[END_REF][START_REF] Kim | The effects of physical activity on breast cancer survivors after diagnosis[END_REF]. L'AP pratiquée après l'âge de 50 ans aurait un effet bénéfique plus important sur le risque de CDS que les AP pratiquées durant l'adolescence et avant l'âge adulte [START_REF] Friedenreich | Physical activity and breast cancer risk: impact of timing, type and dose of activity and population subgroup effects[END_REF]. En revanche l'étude de Kim et al. [START_REF] Kim | The effects of physical activity on breast cancer survivors after diagnosis[END_REF] montre que les femmes atteintes de CDS réduisent davantage la gravité du CDS avec la marche à intensité modérée qu'avec d'autres types d'AP, améliorant les fonctions cardiorespiratoires et le système immunitaire. Une autre étude montre qu'une AP d'intensité modérée à raison de 200 min/semaine (au moins 45 min/jour pour 5 jours) pendant 12 mois, entraîne une réduction de 4,2 % de la masse grasse totale et une réduction de 6,9 % de la masse grasse intra-abdominale chez des femmes en post-ménopause présentant un IMC ≥ 25 [START_REF] Irwin | Effect of exercise on total and intra-abdominal body fat in postmenopausal women: a randomized controlled trial[END_REF]. Une AP d'intensité modérée, comparée à une AP d'intensité élevée de la même durée, améliore davantage la sensibilité à l'insuline et les triglycérides (TGs) circulants chez des femmes en post-ménopause qui présentent un syndrome métabolique [START_REF] Johnson | Exercise training amount and intensity effects on metabolic syndrome (from Studies of a Targeted Risk Reduction Intervention through Defined Exercise)[END_REF][START_REF] Slentz | Exercise, abdominal obesity, skeletal muscle, and metabolic risk: evidence for a dose response[END_REF]. La sensibilité à l'insuline est corrélée, non seulement à l'intensité mais aussi au volume de l'activité pratiquée : 170 min/semaine semblent avoir un meilleur impact sur la sensibilité à cette hormone que 115 min/semaine [START_REF] Houmard | Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity[END_REF]. En ce qui concerne l'effet de l'AP sur la graisse viscérale, un faible volume est suffisant. On ne met par contre pas en évidence dans ces études de relation entre l'intensité de l'exercice et la perte de masse grasse viscérale. Dans le même travail on observe également que l'AP à intensité modérée détermine constamment une diminution des TGs qui persiste après 5 et 14 jours d'arrêt de l'exercice, alors que pour une intensité vigoureuse les concentrations de TGs reviennent rapidement aux valeurs initiales dès que l'exercice s'arrête [START_REF] Slentz | Exercise, abdominal obesity, skeletal muscle, and metabolic risk: evidence for a dose response[END_REF][START_REF] Swift | The role of exercise and physical activity in weight loss and maintenance[END_REF]. Les mécanismes exacts ne sont pas encore bien compris. Il est cependant logique de penser que la lipoprotéine lipase joue un rôle clef dans le mécanisme causal de cette diminution des TGs liées à l'exercice [START_REF] Slentz | Exercise, abdominal obesity, skeletal muscle, and metabolic risk: evidence for a dose response[END_REF][START_REF] Ghanassia | Oxidative mechanisms at rest and during exercise[END_REF]. Une AP aérobie d'intensité modérée semble donc être utilisable dans le contexte du CDS, agissant par divers mécanismes que l'on commence à décrypter sur la régulation du tissu adipeux et sur le CDS lui-même.

AP aérobie ciblée sur l'oxydation des lipides (LIPOXmax)

Nous venons de voir que la variété d'AP qui a démontré le plus nettement son efficacité dans le cadre de la lutte contre le cancer du sein est l'AP d'intensité légère à modérée. Ce niveau d'activité est celui auquel les sujets en surpoids et obèses utilisent les lipides comme substrat principal oxydé au niveau des mitochondries [START_REF] Ghanassia | Oxidative mechanisms at rest and during exercise[END_REF][START_REF] Brun | Réentraînement des maladies métaboliques ciblé individuellement par la calorimétrie d'effort[END_REF][START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF]. On a défini une intensité d'exercice (faible à modérée) pour laquelle le débit d'oxydation des lipides a une amplitude maximale. Cette intensité a été appelée LIPOXmax [START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF]. On peut la déterminer en réalisant un test de calorimétrie d'effort, qui a été développé à la suite de la théorie du « point de croisement » [START_REF] Brooks | Balance of carbohydrate and lipid utilization during exercise: the "crossover" concept[END_REF]. Cette théorie indique qu'au repos et à faible intensité, le substrat préférentiellement oxydé est constitué par les lipides. Au contraire, à plus haute intensité, les glucides sont le substrat préférentiellement oxydé [START_REF] Brun | Réentraînement des maladies métaboliques ciblé individuellement par la calorimétrie d'effort[END_REF][START_REF] Brooks | Balance of carbohydrate and lipid utilization during exercise: the "crossover" concept[END_REF]. Au-dessous de 25% de la consommation maximale d'oxygène (VO2max), les lipides paraissent être la majeure source d'énergie pour les muscles (dont le glycogène n'est utilisé qu'en faible proportion), et audessus de 25% de VO2max, le glycogène devient rapidement la source d'énergie prédominante, mais l'oxydation des lipides continue à augmenter jusqu'à atteindre la zone de LIPOXmax. Si l'intensité augmente davantage, l'oxydation des lipides diminue [START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF][START_REF] Brooks | Balance of carbohydrate and lipid utilization during exercise: the "crossover" concept[END_REF]. Brun et al. [START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF] ont montré que dans une population française, la zone LIPOXmax se situe aux alentours de 30 % de la puissance maximale aérobie (PMA ou Wmax) et 45 % de la VO2max. Cependant chez des sujets obèses ou présentant des maladies métaboliques, ce niveau apparaît à une intensité plus faible, indiquant une plus faible capacité à oxyder les lipides et une « gluco-dépendance » [START_REF] Brun | Réentraînement des maladies métaboliques ciblé individuellement par la calorimétrie d'effort[END_REF][START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF]. Une faible oxydation lipidique et un métabolisme utilisant principalement les glucides comme substrat pour les oxydations est associé au risque de CDS [START_REF] Hay | Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy?[END_REF]. Il est bien établi qu'un protocole d'exercice de 2 à 3 mois ciblé à l'intensité du LIPOXmax, peut augmenter l'aptitude à oxyder les lipides au repos et diminuer la dépendance glucidique par l'amélioration de la fonction mitochondriale et des enzymes impliqués [START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF]. Une amélioration de l'oxydation mitochondriale peut être observée après seulement de deux mois d'entrainement au LIPOXmax à raison de 90 minutes/semaine [START_REF] Romain | Physical activity targeted at maximal lipid oxidation: a meta-analysis[END_REF]. Une étude montre qu'une AP en endurance ciblée à 40% de la VO2max (niveau approximant l'intensité du LIPOXmax dans une population sédentaire et/ou obèse), réduit la masse grasse deux fois plus qu'une AP ciblée à 70 % de la VO2max [START_REF] Lazzer | Effects of low-and high-intensity exercise training on body composition and substrate metabolism in obese adolescents[END_REF]. Par ailleurs d'autres données montrent qu'un réentrainement ciblé au LIPOXmax chez des sujets atteints de maladies métaboliques réduit la protéine C réactive (CRP), montrant que ce type particulier d'exercice a des propriétés antiinflammatoires [START_REF] Brun | Maximal lipid oxidation during exercise (Lipoxmax): From physiological measurements to clinical applications. Facts and uncertainties[END_REF]. Une étude récente [START_REF] Marinari | Balance des substrats à l'exercice déterminée par calorimétrie d'effort chez des patientes entreprenant un réentraînement après traitement d'un cancer mammaire[END_REF] sur des patientes explorées après traitement d'un CDS met en évidence chez celles-ci une aptitude aérobie plus basse de -12 %, un LIPOXmax survenant à une puissance plus basse de 22% . Le LIPOXmax survient en fait à peu près au même pourcentage de VO2max que les femmes témoins appariées (à 44,76±3% de VO2max contre 46±4%) mais ceci correspond à une puissance significativement plus basse (26,8±2,3 watts 34,27±3,1 watts). De même c'est dès la puissance de 53,7±4,6 watts que les glucides deviennent le substrat exclusif (point LIPOX zéro) contre 68,25±5,72 chez les femmes témoins appariées. Ce niveau survient approximativement dans le même zone de pourcentages de la VO2max (66-70% ) mais à une puissance 21% plus basse. De même le coût glucidique du watt, qui quantifie la relation linéaire entre l'oxydation des glucides et la puissance, est également plus élevé chez les patientes (0,32±0,03 vs. 0,26±0,02mg/min/kg/watt). Le profil de calorimétrie d'effort de ces patientes est donc caractérisé par une utilisation majoritaire des glucides et une faible utilisation des lipides, plus encore que des patientes appariées pour l'âge et la corpulence. Ces caractéristiques sont probablement liées au terrain prédisposant (adiposité et sédentarité) et au parcours thérapeutique (inflammation de bas grade, fonte musculaire, déconditionnement à l'exercice). Il reste à déterminer par d'autres études si un réentraînement ciblé au LIPOXmax, facile à mettre en place chez ces patientes souvent asthéniques, rééquilibre ce profil de calorimétrie d'effort et améliore la composition corporelle et l'inflammation de bas grade comme montré dans d'autres populations, et constitue donc une variété d'exercice à promouvoir après CDS. Pour l'instant tous les travaux présentés dans cette revue générale ne prennent pas en compte la balance des substrats oxydés à l'exercice, même si les exercices qui se sont avérés intéressants correspondent a priori à des intensités proches du LIPOXmax.

Conclusion & Perspectives

En résumé, l'AP joue incontestablement un rôle important dans la prévention primaire, secondaire et tertiaire du CDS, notamment chez des femmes présentant une obésité. L'AP est impliquée dans la régulation de divers marqueurs biologiques. L'AP aérobie détermine une perte de masse grasse qui est associée à une diminution des hormones sexuelles, des hormones régulatrices du métabolisme, de l'inflammation de bas-grade et du stress oxydatif, tous ces facteurs étant potentiellement impliqués dans le développement du CDS et associés à une plus grande sévérité de celui-ci. Après avoir analysé les données publiées concernant le type, l'intensité et volume d'AP, il apparaît que c'est une AP telle que la marche prolongée à intensité modéré qui entraîne les meilleurs résultats dans ce contexte. Ces niveaux coïncident avec le LIPOXmax dans des populations ayant un profil métabolique similaire. Ceci suggère que le protocole de réentrainement utilisé dans différents contextes et visant à cibler l'activité au LIPOXmax, facile à mettre en place, correspond aux niveaux présentant l'efficacité la mieux reconnue dans le contexte du cancer mammaire. Cependant, la littérature ne rapporte aucun travail portant sur le réentraînement au LIPOXmax chez la femme atteinte de CDS en état de surpoids ou d'obésité. Cette question reste à étudier. Les effets de ce type d'entraînement (augmentation de l'oxydation des lipides, perte de poids, effet antiinflammatoire, correspondent aux effets recherchés dans le réentrainement après traitement d'un CDS. De plus, un réentrainement au LIPOXmax a la propriété de réduire l'utilisation des glucides ce qui est également désirable en cancérologie. Un autre aspect intéressant de ce type d'entraînement provient de la facilité qu'il y a à le mettre en place et de sa bonne tolérance, qui le rend réaliste et acceptable dans une population déconditionnée comme celle des patientes ayant subi le parcours éprouvant du traitement du CDS et généralement affaiblies et déconditionnées sur le plan de l'activité physique. Celle-ci peut être diminuée par la pratique régulière d'une AP de type aérobie. L'augmentation de l'adiposité détermine des perturbations biologiques affectant principalement les hormones sexuelles (E2), la régulation du métabolisme (insuline, IGF-1), et les marqueurs de l'inflammation (augmentation d'IL-6, TNF-α, protéine C). L'augmentation de l'adiposité détermine aussi des modifications de certaines adipokines (Leptine, Adiponectine) et du stress oxydatif (NOX2, EROs). L'AP est susceptible de freiner et de diminuer ces perturbations liées à l'obésité et les marqueurs impliqués. Les modifications biologiques causées par l'adiposité se manifestent par une augmentation du risque de développer un CDS, ou d'aggraver son diagnostic, ou encore d'augmenter les probabilités de récidive et donc d'un risque accru de mortalité. De même, l'effet antagoniste (protecteur) de l'AP aérobie s'exerce logiquement sur les trois facteurs, développement, aggravation et récidive, aboutissant à un risque de mortalité globale plus faible.

Figure 1 :

 1 Figure1: Schéma interprétatif des relations entre adiposité et AP, et les mécanismes déterminant le CDS et sa mortalité. Une augmentation de l'IMC résultant d'une sédentarité excessive s'accompagne d'une augmentation de l'adiposité viscérale. Celle-ci peut être diminuée par la pratique régulière d'une AP de type aérobie. L'augmentation de l'adiposité détermine des perturbations biologiques affectant principalement les hormones sexuelles (E2), la régulation du métabolisme (insuline, IGF-1), et les marqueurs de l'inflammation (augmentation d'IL-6, TNF-α, protéine C). L'augmentation de l'adiposité détermine aussi des modifications de certaines adipokines (Leptine, Adiponectine) et du stress oxydatif (NOX2, EROs). L'AP est susceptible de freiner et de diminuer ces perturbations liées à l'obésité et les marqueurs impliqués. Les modifications biologiques causées par l'adiposité se manifestent par une augmentation du risque de développer un CDS, ou d'aggraver son diagnostic, ou encore d'augmenter les probabilités de récidive et donc d'un risque accru de mortalité. De même, l'effet antagoniste (protecteur) de l'AP aérobie s'exerce logiquement sur les trois facteurs, développement, aggravation et récidive, aboutissant à un risque de mortalité globale plus faible.

Conflit d'intérêt : les auteurs confirment n'avoir aucun conflite d'intérêt.

Références


Melissa K Sharp
email: msharp@unist.hr

Lorenzo Bertizzolo

Roser Rius

Elizabeth Wager

Guadalupe Gómez

Darko Hren

Using the STROBE statement: Survey findings emphasized the role of journals in enforcing reporting guidelines

Keywords: Observational studies, Guidelines as topic, Epidemiologic research design, Information dissemination/methods, STROBE

Objective: To identify factors affecting the use of the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Statement, specifically authors' attitudes towards and experiences with it.

Study Design and Setting: An online survey was distributed to authors of observational studies recruited via social media, personal network snowballing, and mass-mailings using targeted search strategies. Data on demographics, awareness, motivators, and usage were collected in conjunction with a modified Unified Theory of Acceptance and Use of Technology (UTAUT) scale on which confirmatory factor analysis (CFA) was performed.

Results: 1015 participants completed the survey. Of these, 185 (18.2%) indicated they had never heard of STROBE nor used it previously, 195 (19.2%) had heard of it but never used it, and 635 (62.6%) had used it. Journals promoting STROBE were both key motivators and awareness mechanisms; peers and educational workshops were also important influencing factors to a lesser degree. The internal consistency of the modified UTAUT scale was strong (Cronbach's alpha = 0.94). CFA supported a 4-factor model with 23 questions.

Conclusion:

The endorsement of STROBE by journals is key to authors' awareness and use of the guideline. We tested and validated our scale which can guide future research on reporting guidelines.

Introduction

Reporting guidelines provide a protective "cognitive net" against the fallibility of human memory and support the skills of expert professionals [START_REF] Gawande | The checklist manifesto: How to get things right[END_REF]. Authors of biomedical manuscripts are generally unaware of the existence or utility of reporting guidelines (RG) and those responding to peer reviewers often have problems adhering to the methodological standards proposed [START_REF] Costa Br Da, Cevallos | Uses and misuses of the STROBE statement: bibliographic study[END_REF][START_REF] Grindlay | A survey of the awareness, knowledge, policies and views of veterinary journal Editors-in-Chief on reporting guidelines for publication of research[END_REF][START_REF] Cobo | Effect of using reporting guidelines during peer review on quality of final manuscripts submitted to a biomedical journal: masked randomised trial[END_REF].

Many journals do not require a relevant RG checklist to be submitted with a manuscript, therefore, there is often no incentive for authors to complete one [START_REF] Larson | Publication guidelines need widespread adoption[END_REF]. Some authors reject reporting guidelines, claiming that RG can be condescending and rigid [START_REF] Macmahon | Is There a Dark Phase of This STROBE[END_REF][START_REF] Rothman | Some Guidelines on Guidelines: They Should Come With Expiration Dates[END_REF]. It is unclear what maintains these attitudes. Therefore, it would be useful to understand factors affecting use [START_REF] Hopewell | Impact of a web-based tool (WebCONSORT) to improve the reporting of randomised trials: results of a randomised controlled trial[END_REF]. This study was designed to explore how researchers view and interact with one reporting guideline, the STrengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE) Statement. STROBE was created in 2007 to improve the reporting of observational studies (e.g., cross-sectional, cohort, case-control).

Many journals promote STROBE by requiring or recommending its use during the manuscript preparation process. However, endorsement rates are relatively low [START_REF] Sharp | A cross-sectional bibliometric study showed suboptimal journal endorsement rates of STROBE and its extensions[END_REF][START_REF] Hua | Surveys on Reporting Guideline Usage in Dental Journals[END_REF][START_REF] Kunath | Do Journals Publishing in the Field of Urology Endorse Reporting Guidelines? A Survey of Author Instructions[END_REF][START_REF] Meerpohl | Editorial Policies of Pediatric Journals: Survey of Instructions for Authors[END_REF][START_REF] Toews | Guidance in author instructions of hematology and oncology journals: A cross sectional and longitudinal study[END_REF] and there is a diffusion of responsibility amongst journal editors, authors, and peer reviewers for RG compliance [START_REF] Grindlay | A survey of the awareness, knowledge, policies and views of veterinary journal Editors-in-Chief on reporting guidelines for publication of research[END_REF]. In order to better understand the current situation facing authors, we aimed to identify the personal and environmental facilitators, barriers, and motivators to using the STROBE Statement. With this information, we hoped to extend the practical value of STROBE and perhaps other RG.

Methods

Survey Design

We followed the CHERRIES guideline for online surveys (Supplemental File 1) [START_REF] Eysenbach | Improving the Quality of Web Surveys: The Checklist for Reporting Results of Internet E-Surveys (CHERRIES)[END_REF].

Prior to distribution, we piloted the survey within the Methods in Research on Research (MiRoR) network [START_REF] Miror | An innovative and ambitious joint doctoral training programme n[END_REF], allowing collaborators to give feedback on content and functionality [START_REF]Welcome to SurveyMonkey[END_REF]. The University of Split School of Medicine Ethical Review Committee granted ethical approval.

The survey flow is presented in Figure 1 and the survey is in Supplemental File 2. All questions were forced response except for one optional open-ended question and mistakenly, the question asking about the respondent's country. After consenting to participate, adaptive questioning branched the survey based on participant's level of awareness and use of STROBE (i.e., never heard of, never used; heard of, never used; heard of, have used). After branching, participants were presented with questions about their interactions with STROBE (e.g., real or theoretical timing of use: writing a grant, or peer reviewing an article).

Next, all participants were presented 25 questions informed by the Unified Theory of Acceptance and Use of Technology (UTAUT) scale [START_REF] Venkatesh | User Acceptance of Information Technology: Toward a Unified View[END_REF][START_REF] Williams | The unified theory of acceptance and use of technology (UTAUT): a literature review[END_REF]. UTAUT is an amalgamation of eight dominant psychological and health technology assessment (HTA) theories and models that attempts to explain one's intention to use a piece of technology and their subsequent use behavior. The scale aims to explain information system usage behavior by measuring: Performance Expectancy (PE), Effort Expectancy (EE), attitude toward using technology, Social Influence (SI), Facilitating Conditions (FC), self-efficacy, anxiety, and behavioral intention to use the tool [START_REF] Venkatesh | User Acceptance of Information Technology: Toward a Unified View[END_REF]. HTA systematically evaluates direct and indirect consequences of using a piece of health technology. It can tap into whether the technology works, for whom, and at what cost. [START_REF]HTA 101: Introduction to Health Technology Assessment n[END_REF] We rephrased questions to be relevant to STROBE and kept the scale's four core constructs (PE, EE, SI, FC) (Figure 2). Each subscale contained several items to ensure reliability and validity. The final version contained nine Likert scale items from PE, six from EE, five from EE, four from FC, and one assessing the intention to use STROBE. Respondents rated statements on seven-point Likert-type scales from "strongly disagree" to "strongly agree" (Supplemental File 2).

Recruitment

Eligible participants were researchers involved in manuscript writing (within the past 10 years) reporting the results of observational studies. The survey was distributed from March 5 to August 31, 2018.

Survey recruitment used several snowball and purposive sampling routes. Firstly, MKS invited her professional network and those involved in the Methods in Research on Research (MiRoR) consortium [START_REF] Miror | An innovative and ambitious joint doctoral training programme n[END_REF] to participate. Next, the survey was promoted through social media, primarily Twitter. We then emailed the editors of 257 biomedical journals identified in another study [START_REF] Sharp | A cross-sectional bibliometric study showed suboptimal journal endorsement rates of STROBE and its extensions[END_REF][START_REF] Sharp | The STROBE extensions: protocol for a qualitative assessment of content and a survey of endorsement[END_REF] and asked them to invite their authors to participate (e.g., via e-mail list-servs, Twitter, LinkedIn, etc.). Up to three e-mails were sent if they did not respond. When initial recruitment methods failed to provide sufficient respondents, we used Python to scrape emails of corresponding authors from an observational study corpus which examined endorsement of seven STROBE extensions [START_REF] Sharp | A cross-sectional bibliometric study showed suboptimal journal endorsement rates of STROBE and its extensions[END_REF][START_REF] Sharp | The STROBE extensions: protocol for a qualitative assessment of content and a survey of endorsement[END_REF][START_REF] Sharp | Methods in Research on Research (MiRoR)[END_REF]. To broaden the scope, we also included other journals primarily focused in Epidemiology. We identified 75 English language journals from the "Epidemiology" Broad Subject Term (BST) in the National Library of Medicine (NLM) [START_REF]Broad Subject Terms for Indexed Journals[END_REF], 122 endorsing journals from the STROBE Statement website [START_REF]STROBE Statement[END_REF], and 98 top-ranked journals in the Scimago Journal and Country 2017 "Medicine" ranking [START_REF][END_REF]. We ran an Ovid MEDLINE observational study search filter from the same previous study [START_REF] Sharp | The STROBE extensions: protocol for a qualitative assessment of content and a survey of endorsement[END_REF] on all journals, deleted nonrelevant publication types (e.g., case summaries, editorials), and restricted the search to Englishlanguage articles published within the past year (to reduce bounced emails). Supplementary File 3 details search strategies and journals searched. We de-duplicated e-mails and sent up to two emails to each author.

Statistical Analyses

General information on demographics, STROBE extension awareness, research stage usage, and awareness referral mechanisms are presented as counts and percentages in the aggregate and per subgroup. Likert scale responses are reported as means and standard deviations. Completion/dropout rates were calculated overall and per group based on completion of the final forced-response question.

As we used a modified UTAUT scale (Table 3), we had a priori assumptions about our model and its latent factors (Figure 1). Essentially, we were testing the health technology assessment (HTA) theory in our setting. Thus, Confirmatory Factor Analysis (CFA) was used to test a four-factor model of intention to use STROBE in the overall sample and subgroups (Figure 1). Rather than simply comparing average attitudes between groups, CFA allows us to test a theory and whether we captured relevant indicators and how they relate to each other (e.g., that we captured the key influencing factors that affect one's likelihood to use STROBE and furthermore, that we are comprehensive with our questioning and not redundant). All questions were scored from 1 to 7 and treated as continuous variables (Supplemental File 2). Three negatively worded questions from the Effort Expectancy scale were reverse coded prior to calculating Cronbach's alpha and conducting CFA (see Table 4). For judging internal consistency, or the estimate of the reliability indicating the degree to which items measure different aspects of the same concept, we used Cronbach's alpha and considered ≧ 0.7 an acceptable value [START_REF] Rosseel | An R Package for Structural Equation Modeling[END_REF][START_REF] Hu | Cutoff criteria for fit indexes in covariance structure analysis: Conventional criteria versus new alternatives[END_REF].

All analyses were performed in R version 3.4.0. The R Markdown file, containing code and output, is available on Open Science Framework [START_REF] Sharp | Use of reporting guidelines as an educational intervention for teaching research methods and writing[END_REF]. The model was fit using lavaan version 0.6-3 [START_REF] Rosseel | An R Package for Structural Equation Modeling[END_REF]. Maximum likelihood estimation (MLM specification) with robust standard errors was used to account for non-normality sample variance-covariance matrices and provide scaled test statistics. Latent factors were standardized, allowing for free estimation of all factor loadings. As suggested by Hu and Bentler [START_REF] Hu | Cutoff criteria for fit indexes in covariance structure analysis: Conventional criteria versus new alternatives[END_REF], we considered Comparative Fit Index (CFI) and Tucker-Lewis Index (TLI) values ≥0.90 for acceptable and ≥0.95 for good fit, root mean squared error of approximation (RMSEA) values ≤0.06 (poor fit > .10), and standardized root mean squared residual (SRMR) values ≤ 0.08 to indicate a good fit between the model and data. When conducting multiple-group CFA, convergence issues are common [START_REF] Brown | Confirmatory Factor Analysis for Applied Research[END_REF]. When they occurred, we investigated the model within subgroups to detect issues with modification indices, individual factor loadings, and covariances between latent factors.

Results

Of the 257 editorial offices contacted, 65 (25.3%) responded after three attempts. Of those who responded, 20 (30.8%) reported that they would invite their authors to participate (via Twitter, LinkedIn, listserv, blog, etc.), 42 (64.6%) declined to participate, and 3 (4.6%) reported individual-level participation. Reasons for declining included: no access to a list, no time, a desire to remain neutral, the inability to contact authors due to General Data Protection Regulation restrictions [START_REF]EU GDPR Information Portal[END_REF], a belief that the journal did not publish observational studies (although we contend that it did), and a belief that the survey was flawed.

After accounting for 2,304 invalid addresses, 14,621 e-mails were sent to authors; we sent a second reminder e-mail to non-respondents. Over 100 authors (n = 109) informed us of participation, 23 declined (giving no reason or stating no time/ interest), and 23 reported ineligibility (i.e., did not work in observational research). Another 145 were ineligible as they were unreachable during the recruitment period (e.g., family, sick, sabbatical leaves) or unreachable permanently (e.g., left job, retired, died).

As the survey was anonymous and recruitment methods used network snowballing, social media, and mass mailings, we cannot estimate the total number of people that read the survey invitation. However, we know that 1293 visitors read the informed consent page and 1265 (97.8%) agreed to participate. After evaluating free-text responses, seven indicated ineligibility (e.g., "I do not do observational research"). Of the 1258 eligible participants, 1015 (80.7%) completed the survey. Nearly 20% (n = 195) indicated they never heard of STROBE nor used it prior to the study (group 1), 18% (n = 185) had heard of it but never used it (group 2), and over half (63%, n = 635) had heard of and used it (group 3) (Figure 3, Table 1). The completion rates were 67% for group 1, 81% for group 2, and 97% for group 3 (Figure 3). We found fairly equal distributions for demographic categories across groups (Table 1, Supplemental File 4). The top five countries responding were: The United States (21.6%), United Kingdom (9.8%), Italy (6.8%), Canada (6.4%), and Australia (4.9%). To account for the multidisciplinary nature of research, we allowed up to three selections for area of work.

Participants working in public health and epidemiology were well represented with 470 (46%) and 247 (24%) respectively choosing those options as one of their primary fields of work.

Motivators of Use

When asked about what factors would or have motivated use of STROBE, the journal submission process and mandatory reporting guideline use were the most frequently chosen options. After journal policies, self-motivation was among the top-ranked reported influences.

Around half (53%) of those who were aware of STROBE but had not used it (group 2) reported that this was because journals did not require it. The next most frequently reported reason was that their co-authors did not use it (24.3%). (Table 2).

Usage Timing and Frequency

Participants who used STROBE (group three) most commonly did so during the manuscript writing process (n = 451) or after completing their draft to check that all relevant information had been reported (n = 439). Participants who had not used STROBE before (groups one and two; n = 380), most frequently reported that they would most likely use it during the manuscript writing process (62.6%; 68.1%) or during the protocol/study design stage (64.6%; 59.5%). For those who previously used STROBE (group 3), 48% used it for less than a quarter of their manuscripts, while 11.5% used it for all of their manuscripts. (Table 2)

Awareness

Of those who were aware of STROBE prior to the survey (groups 2 and 3, n = 820), the most frequently reported route that made them aware of STROBE was a journal requiring or recommending it [group 2: n = 55, [START_REF] Hu | Cutoff criteria for fit indexes in covariance structure analysis: Conventional criteria versus new alternatives[END_REF] 10) 43 (7) * Columns/items are blank as not all questions were presented to all branches † Question allowed for multiple responses to be selected

Confirmatory Factor Analysis on Modified UTAUT Scale

We attempted confirmatory factor analysis (CFA) on the overall sample but it would not converge. Therefore, we investigated the model within subgroups to identify convergence issues; it converged in all subgroups (Table 3). There were three recurring issues across groups: 1) The third Facilitating Conditions item (FC3) appeared to not belong to the FC scale; 2) The FC and EE covariance was very high (.88 -.91); and 3) Two pairs of items (EE4: EE5 and PE4:PE5) had significant shared variance, with the highest modification indices across all subgroups.

Model fit statistics and accompanying step-by-step descriptions are in Supplemental File 4, Table 6. Succinctly, the FC3 item phrasing was redundant with EE1. When FC3 was deleted, the model converged. This also reduced the high covariance between the FC and EE factors. The EE4 and EE5 items, along with EE6, were negatively worded so we allowed them to covary to account for method effects [START_REF] Maul | Method Effects and the Meaning of Measurement[END_REF]. Items PE4 and PE5 were also allowed to covary as they were both related to academic publishing suggesting that they could covary for reasons other than the shared influence of the latent factor.

The 4-factor model addressing these issues was the best fit model for our data (Table 3).

The CFI (.91) and TLI (.90) reached the "acceptable" cut point of .90. The SRMR (.07) was below its cutpoint of .08. The RMSEA (.08) was not less than .06 though. All factor loadings were statistically significant (all ps ≤ .001) and salient (.437 to .909) (Table 5). The internal consistency reliability of all four subscales was strong (Cronbach's alpha ≥ 0.94 for all). Our items were parsimonious, functional, and internally consistent.

An overall pattern between groups was seen where those who had used STROBE before (group 3) had the highest scores, those who had never heard of STROBE before the survey (group 1) had second highest scores, and those who had heard of STROBE but never used it (group 2) most often had the lowest scores. (Additional File 4, Table 4; Figure 3).

Discussion

To the best of our knowledge, this is the first project to ask authors about their attitudes towards and experiences with STROBE, especially using health technology assessment (HTA) framework. Our project used a broad and multi-faceted sampling strategy which created a diverse sample of observational study authors. We also engaged nearly 200 participants who previously had never heard of STROBE, making our survey an awareness intervention itself.

The large sample enabled us to test a modified UTAUT scale on our entire sample and within subgroups. With an acceptable fit between our model and the data, we expect that this instrument may be useful for evaluating interactions with other reporting guidelines. Our results confirm the applicability of an HTA approach to RG, reveal important factors impacting STROBE use, and highlight a unique additional aspect of use, which may separate it from other pieces of technologythe academic publishing environment. Since our model-data fit was only "acceptable" and we needed to address shared error variance of two publishing-related items (PE4 and PE5), we believe that these two Performance Expectancy items might signal an unaccounted latent factor related to publishing.

Our CFA should be considered complementary to the descriptive results which emphasize the key role that journals have in raising awareness, motivating, and enforcing use. Journals were the most typical medium by which participants originally became aware of STROBE. Moreover, journals not requiring STROBE was the top reason why authors did not use it. We recommend that future work explores this concept more deeply. We suggest building upon the most parsimonious model (Table 3), not including FC3, accounting for method effects on the Effort Expectancy scale, and addressing the shared error variance of PE4 and PE5.

With regard to limitations, estimating a sample size was not tenable as there is no clearly defined participant pool. Also, we used mass mailings, thus, potentially, some e-mails were likely blocked by spam filters [START_REF] Fan | Factors affecting response rates of the web survey: A systematic review[END_REF]. Additionally, we had differential dropout rates between groups which is expected as it is conceptually harder to think in theoretical terms (e.g., when would you consider using STROBE which you were just introduced to vs. when have you used it). The differences in participation rates between groups and non-response and self-selection biases also could have skewed our responses to be more positive towards STROBE.

Additionally, the introduction to STROBE may have not been detailed enough and/or the participants may have not spent enough time on it. Despite these limitations, overall, participants reported positive views towards STROBE, considering it useful, clear, and relatively easy to use. They also thought it would increase manuscript quality and the chances of getting published. However, they were not as positive regarding time requirements, reporting effects on productivity, speed and ease of writing. Our results should be reassuring to journal editors who fear losing authors to other journals with less strict requirements for publication [START_REF] Grindlay | A survey of the awareness, knowledge, policies and views of veterinary journal Editors-in-Chief on reporting guidelines for publication of research[END_REF]. These fears may be unfounded as participants indicated that, despite time costs, there are benefits of using an RG such as increasing the quality of their manuscripts and the chances of being published. Furthermore, they thought that the publishing environment (i.e., journals) would or do support its use. Despite this perceived benefit of an increase in quality, we caution that, empirically speaking, the research in this regard is mixed. Recent work (2019) demonstrated that having a methodological reviewer dedicated to looking for missing reporting guideline items (not only STROBE) increased the number of citations that an article received by 43% [START_REF] Vilaró | Adherence to reporting guidelines increases the number of citations: the argument for including a methodologist in the editorial process and peer-review[END_REF]. This could be perceived as a proxy for higher quality or impact. Conversely, other authors have found no effect on the reporting of confounding [START_REF] Pouwels | Quality of reporting of confounding remained suboptimal after the STROBE guideline[END_REF] or insufficient evidence to determine an impact on overall completeness of reporting [START_REF] Cobo | Effect of using reporting guidelines during peer review on quality of final manuscripts submitted to a biomedical journal: masked randomised trial[END_REF][START_REF] Stevens | Relation of completeness of reporting of health research to journals' endorsement of reporting guidelines: systematic review[END_REF]. To further assuage editors' (and authors') concerns, more research is needed in this area which focuses on a broad range of journals (i.e., not only highimpact) and which takes endorsement type (i.e., requiring vs. recommending use) into account.

A 2019 scoping review complements our results, highlighting the complexity of reporting guideline adherence and highlighting the need to implement interventions with different stakeholders throughout the research process [START_REF] Blanco | Scoping review on interventions to improve adherence to reporting guidelines in health research[END_REF]. Their review showed that most of the evaluated interventions to improve reporting guideline adherence have been conducted in journals. There have been mixed results but promising ones for more active implementation efforts (i.e., requiring a checklist with submission), including editorial assistants trained on reporting issues, and automatic peer review tools.

Widespread interventions are needed to improve RG adherence. Efforts to target research clusters, not just individuals, in order to foster broader support are needed. With increased uptake amongst co-authors completing reporting checklists, the time required may be reduced further, thus making using STROBE more appealing. When reporting guidelines become an expected part of the research process, self-regulation can occur and formal journal and institutional policies can be more fruitful as well [START_REF] Fuller | What Affects Authors' and Editors' Use of Reporting Guidelines? Findings from an Online Survey and Qualitative Interviews[END_REF]. Targeted and widespread promotion of reporting guidelines is needed to improve the completeness of reporting and reduce research waste [START_REF] Glasziou | Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research[END_REF]. Scale Domain Definitions [START_REF] Venkatesh | User Acceptance of Information Technology: Toward a Unified View[END_REF] Performance Expectancy (PE, 9 items): the degree to which an individual believes that using the system will help him or her to attain gains in job performance Effort Expectancy (EE, 6 items): the degree of ease associated with use Social Influence (SI, 5 items): the degree to which an individual perceives that important others believe he or she should use the new system Facilitating Conditions (FC 4 items): the degree to which an individual believes that an organizational and technical infrastructure exists to support use of a system

  a) Within the range (≤ 0.06) indicating a good fit between the model and the data b) Within the range (≤ .08) indicating a good fit between the model and the data c) Within the range (≥ .95) indicating a good fit between the model and the data d) Within the range (.90 ≤ x ≤ .95) indicating an acceptable fit between the model and the data *Method Effects addresses the reverse-coded items EE4, EE5, and EE6 and the high covariance between PE4 and PE5

Figure 2 .

 2 Figure 2. Model and Domain Definitions

Table 1 .

 1 Sample Demographics

		Total	Never Heard of	Heard of	Heard of
		Sample	STROBE,	STROBE,	STROBE,
			Never Used	Never Used	Have Used
			[Group 1]	[Group 2]	[Group 3]
		N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
		1015 (100)	195 (19)	185 (18)	635 (62)
	Time Spent in Research
	1 -10 years	332 (33)	57 (29)	65 (35)	210 (33)
	11 -30	362 (36)	107 (55)	95 (51)	372 (59)
	31 +	86 (10)	30 (15)	25 (14)	48 (8)
	I do not work in research	3 (<1)	1 (0)	0 (0)	2 (<1)
	Prefer not to say	3 (<1)	0 (0)	0 (0)	3 (<1)
	Age
	18 -34	185 (18)	36 (19)	38 (21)	111 (1)
	35 -54	589 (58)	101 (52)	83 (45)	405 (64)
	55 +	235 (23)	58 (30)	64 (35)	113 (18)
	Prefer not to say	6 (<1)	0 (0)	0 (0)	6 (<1)
	Gender
	Woman	469 (46)	97 (50)	82 (44)	289 (46)
	Man	525 (52)	94 (48)	101 (55)	329 (52)
	Trans	3 (<1)	0 (0)	0 (0)	3 (<1)
	Prefer not to say	20 (2)	4 (2)	2 (1)	14 (2)
	Region
	Africa	22 (2)	5 (3)	2 (1)	15 (2)
	Asiatic region	31 (3)	7 (4)	4 (2)	20 (3)
	Eastern Europe	33 (3)	12 (6)	5 (3)	16 (3)
	Latin America	54 (5)	14 (7)	10 (5)	30 (5)
	Middle East	26 (3)	11 (6)	6 (3)	9 (1)
	Northern America	283 (28)	58 (30)	57 (31)	168 (27)
	Pacific Region	54 (5)	4 (2)	10 (5)	40 (6)
	Western Europe	465 (46)	69 (35)	83 (45)	313 (49)
	Not reported	47 (5)	15 (8)	8 (4)	24 (4)

Table 2 .

 2 .7%; group 3: n = 234, 36.9%]. The other options (peers, superiors, courses, or online) ranged from 12.6 to 16.7%. A majority of participants (70.7%, n = 718 indicated that they were not aware of any STROBE extension. Motivators, Usage, and Awareness Descriptives

	Never	Heard of	Heard of
	Heard of	STROBE,	STROBE,
	STROBE,	Never	Used
	Never	Used
	Used
	Group 1	Group 2	Group 3
	n = 195	n = 185	n = 635

Table 3 .

 3 Comparisons of Model Fit Chi-squared; df: degree of freedom; RMSEA: Root Mean Square Error of Approximation with 90% Confidence Intervals; SRMR: Square Root Mean Residual; TLI: Tucker-Lewis Index; CFI: Comparative Fit Index; AIC: Akaike Information Criterion

	Model	Group (n)	x 2	df	RMSEA (90% CI) a	SRMR b	TLI c,d	CFI c,d	AIC
	4-Factor Model	Overall (1015)	--	--	--	--	--	--	--
		1 (195)	776.900	266	.109 (.100, .118)	.087	.818	.838	12593.900
		2 (185)	730.552	266	.108 (.099, .117)	.085	.797	.802	12305.731
		3 (635)	1582.699	266	.102 (.097, .107)	.077 b	.813	.834	42959.805
	FINAL MODEL:
	4 Factor Model,	Overall (1015)	1931.539	717	.078 (.074, .082)	.072 b	.895	.909 d	64488.934
	No FC3,
	Method Effects
		1 (195)	489.527	239	.079 (.069, .089)	.077 b	.904 d	.917 d	11915.867
		2 (185)	496.303	239	.084 (.074, .095)	.075 b	.877	.894	11734.401
		3 (635)	927.172	239	.076 (.071, .081)	.070 b	.897	.911 d	40838.666
	x 2 :

Table 4 .

 4 Factor Loadings of Final Model (n = 1015) Subgroup One: Never heard of STROBE and never used it (n = 195) 2 b Subgroup Two: Heard of STROBE but never used it (n = 185) 3 c Subgroup Three: Heard of STROBE and have used it (n = 635)

	Performance	Effort	Social	Facilitating
	Expectancy (PE)	Expectancy (EE)	Influence (SI)	Conditions (FC)

Acknowledgements

The authors would like to acknowledge the Methods in Research on Research (MiRoR) network for their support and guidance. We would also like to thank Dr. Michail Kovanis for assistance gathering author emails and Ms. Alice Biggane for her assistance with the recruitment strategy.

Availability of data and material

The final R Markdown code used for the current study will be made available on the Open Science Framework (https://osf.io/2fkny/) and in the Zenodo repository in the Methods in Research on Research (MiRoR) community (https://zenodo.org/communities/miror/).

Declarations

Ethics approval and consent to participate

Ethical approval was granted by the University of Split (2181-198-03-04-18-0010).

Authors' contributions

All authors have made substantive intellectual contributions to the development of the protocol and this manuscript. MKS conceptualized the study and led the writing of the manuscript. DH led the supervision of the manuscript preparation. MKS and LB managed survey recruitment. MKS, GG, and RR assisted with all analyses. MKS performed analyses. All authors read and approved the final manuscript.

Conflicts of Interest

MKS works with the STROBE Statement as a part of her doctoral studies. DH, GG, and EW provide support and mentoring as a part of the Methods in Research on Research (MiRoR) project. EW was a Fellow of the UK EQUATOR Centre which promotes the use of reporting guidelines (this was an unpaid position).

Source of Funding