Loïc Angrand

Arpiné Ardzivian Elnar

François-Jérôme Authier

Romain K Gherardi

Guillemette Crépeaux
email: guillemette.crepeaux@vet-alfort.fr

EXPOSITION A L'ALUMINIUM VACCINAL EN FRANCE EN 2018 ALUMINIUM ADJUVANT EXPOSURE THROUGH VACCINES IN FRANCE IN 2018

Keywords: Adjuvants, Aluminium, Exposition, Calendrier vaccinal français 2018 Adjuvants, Aluminum, Exposure, French vaccination schedule 2018

2/3 des vaccins contiennent des sels d'aluminium, ayant un rôle d'adjuvant. • Des études montrent leur persistance dans l'organisme et leurs effets délétères. • L'exposition à l'Al 3+ d'origine vaccinale pour un individu vacciné est calculée. • L'exposition la plus forte a lieu avant l'âge d'1 an. • L'exposition est très variable notamment en fonction du vaccin administré. RESUME OBJECTIFS : Les adjuvants vaccinaux contenant de l'aluminium permettent une réponse adéquate de l'organisme à la vaccination. L'innocuité et l'élimination rapide de ces molécules, gages de leur utilisation en toute sécurité depuis plusieurs décennies, sont discutées dans un nombre d'études croissant depuis 20 ans. L'évaluation de l'exposition aux adjuvants aluminiques semble ainsi essentielle. La revue qui suit répond aux questions suivantes : quelle est l'exposition en adjuvants aluminiques pour un individu vacciné en France ? Quels sont les facteurs de variation ? MÉTHODES : Pour évaluer la quantité cumulée d'aluminium vaccinal à laquelle un individu peut être désormais exposé en France, nous avons utilisé le calendrier vaccinal 2018 et la base de données de la sécurité sociale pour les vaccins remboursés cette année-là. Seuls les vaccins obligatoires et recommandés en France pour un individu ne voyageant pas à l'étranger et sans obligations professionnelles particulières ont été pris en compte. RÉSULTATS : Nos résultats montrent qu'un individu qui suit les obligations et recommandations vaccinales de 2018, recevra entre 2545 et 7735 µg d'Al 3+ au cours de sa vie, dont au moins 50 % avant l'âge d'1 an. L'exposition varie en fonction de l'âge, du poids, du sexe et des choix des vaccins administrés. CONCLUSION : Les doses les plus importantes de sels d'aluminium sont majoritairement injectées en début de vie. Les femmes reçoivent une dose proportionnellement plus importante que les hommes. Les vaccins les plus remboursés sont souvent ceux comportant la plus grande quantité d'aluminium.

INTRODUCTION

La vaccination est un outil majeur de la lutte contre les maladies infectieuses, et, en France, le ministère des solidarités et de la santé a récemment étendu l'obligation vaccinale à 11 vaccins pour les enfants nés à partir du 1 er janvier 2018 : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, haemophilus influenzae b, hépatite B, rougeole, oreillons, rubéole, pneumocoque et méningocoque C, contre trois vaccins (diphtérie, tétanos, poliomyélite) jusque-là [1]. Sur ces 11 vaccins obligatoires, 8 contiennent des adjuvants à base de sels d'aluminium (Al), soit de l'oxy-hydroxyde d'Al (AlOOH, Alhydrogel®), soit de l'hydroxyphosphate d'Al (AlOHPO4, Adjuphos®), soit du sulfate d'hydroxyphosphate d'Al (AlH2O8PS) amorphe. Certains vaccins contiennent plusieurs de ces différents adjuvants. Mis au point dans les années 1920 et utilisés dès le début des années 1930, les sels d'Al ont pour rôle de stimuler et amplifier la réaction immunitaire et inflammatoire [START_REF] Glenny | Immunological notes. XVII-XXIV[END_REF]. Ils potentialisent fortement la production d'anticorps (réponse humorale par activation des lymphocytes CD4+Th2 et amorçage des lymphocytes B) et pas, ou très peu, la production de lymphocytes T cytotoxiques. Les mécanismes mis en jeu sont encore incomplètement compris [START_REF] Marrack | Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium[END_REF][START_REF] Exley | The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work?[END_REF]. Les sels d'Al sont présents dans environ 60 % des vaccins humains (voir la liste dans l'annexe de la référence [START_REF] Hcsp | Haut Conseil de la Santé Publique[END_REF]) et sont également présents dans certains vaccins vétérinaires. La forme oxy-hydroxyde est l'adjuvant le plus utilisé dans les vaccins distribués en France (la plupart des vaccins contre l'hépatite B, l'hépatite A, la plupart des actuels vaccins possédant une valence tétanique, de nombreux autres vaccins, ainsi que les produits pour immunothérapie souscutanée de désensibilisation). Pour les vaccins contre le papillomavirus humain (HPV), les adjuvants sont l'oxyhydroxyde d'Al pour le divalent 16/18 Cervarix® (associé à un second adjuvant, le monophosphoryl lipid A, dérivé détoxifié du lipopolysacharide [START_REF] Thompson | The low-toxicity versions of LPS, MPL® adjuvant and RC529, are efficient adjuvants for CD4+ T cells[END_REF]) et le sulfate d'hydroxyphosphate d'Al amorphe (un adjuvant plus immunostimulant que les adjuvants aluminiques classiques) [START_REF] Caulfield | Effect of Alternative Aluminum Adjuvants on the Absorption and Immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in Mice[END_REF] pour le quadrivalent 6/11/16/18/Gardasil® et le Gardasil® 9 valences (valences 6/11/16/18/31/33/45/52/58). La FDA (Food and Drug administration) a fixé empiriquement le niveau autorisé d'adjuvant à 0,85 mg d'Al 3+ par dose de vaccin, sur la base de résultats montrant un bon effet adjuvant à cette concentration (selon Joan May, FDA/CBER, citée dans [START_REF] Baylor | Aluminum salts in vaccines-US perspective[END_REF]), mais cela ne tient pas compte de l'administration simultanée de plusieurs vaccins contenant des sels d'Al.

Les deux principaux adjuvants aluminiques possèdent des propriétés physico-chimiques différentes à l'état natif. L'oxy-hydroxyde d'Al possède une morphologie cristalline, connue sous le nom de Boehmite, alors que l'hydroxyphosphate d'Al est amorphe. L'oxy-hydroxyde d'Al est composé de nanoparticules d'environ 2,2 nm × 4,5 nm × 10 nm qui forment spontanément des agrégats microniques ayant un aspect nanofibreux en microscopie électronique à transmission [START_REF] Eidi | Fluorescent nanodiamonds as a relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition[END_REF][START_REF] Mold | Insight into the cellular fate and toxicity of aluminium adjuvants used in clinically approved human vaccinations[END_REF]. Cet adjuvant est fortement hydraté, formant un gel stable dont les capacités d'adsorption antigénique sont uniformément élevées. Les interactions hydrostatiques et les échanges des groupes hydroxyles par du phosphate sont les principales forces expliquant l'adsorption à la surface de l'adjuvant. L'hydroxyphosphate d'Al possède moins de groupes hydroxyles que l'oxy-hydroxyde d'Al et ses capacités d'adsorption antigénique sont donc moindres. L'oxy-hydroxyde d'Al possède une charge de surface positive, l'hydroxy-phosphate d'Al une charge négative. Les cinétiques de biodisposition des deux adjuvants sont également significativement différentes : l'oxy-hydroxyde d'Al est beaucoup plus lentement solubilisé, plus avidement internalisé et moins toxique in vitro pour les cellules phagocytaires [START_REF] Mold | Insight into the cellular fate and toxicity of aluminium adjuvants used in clinically approved human vaccinations[END_REF] que l'hydroxy-phosphate d'Al, suggérant des différences notables de réactions des deux adjuvants lors des interactions avec le phosphate, les acides organiques, les environnements protéiniques et les cellules immunitaires rencontrés in vivo.

Ces adjuvants sont capables d'amplifier la réaction immunitaire contre les antigènes purifiés, mais cet effet est obtenu au prix d'une bio-persistance prolongée attestée chez l'animal pouvant aller jusqu'à un an au site d'injection [START_REF] Eidi | Fluorescent nanodiamonds as a relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition[END_REF][START_REF] Verdier | Aluminium assay and evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium containing vaccines in the Cynomolgus monkey[END_REF][START_REF] Authier | Al(OH)3adjuvanted vaccine-induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background[END_REF][START_REF] Crépeaux | Highly delayed systemic translocation of aluminum-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections[END_REF][START_REF] Crépeaux | Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity[END_REF][START_REF] De Miguel | Detection of aluminum in lumbar spinal cord of sheep subcutaneously inoculated with aluminumhydroxide containing products[END_REF][START_REF] Asín | Granulomas Following Subcutaneous Injection With Aluminum Adjuvant-Containing Products in Sheep[END_REF][17]. Chez l'homme une minorité de la population présente une difficulté particulière à éliminer les adjuvants Al, ce dont témoigne une lésion histologique persistante pendant de très nombreuses années au point d'injection vaccinale, nommée myofasciite à macrophages [START_REF] Gherardi | Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system[END_REF]19]. L'organisation mondiale de la santé (OMS) reconnait l'importance de l'évaluation de la sécurité et de la pharmacocinétique des adjuvants, anciens, actuels et futurs [19]. Par ailleurs elle reconnaît que l'innocuité des adjuvants en général est un domaine important et négligé [19] et que les actuels travaux sur la pharmacocinétique de l'aluminium dans les vaccins doivent être encouragé [START_REF]Adjuvants à base d'aluminium[END_REF]. Par ailleurs, l'extension de l'obligation vaccinale en France en 2018 concerne exclusivement les enfants de moins de 2 ans [1] nés après le 1 er janvier 2018, sans que la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de ces adjuvants, en particulier chez l'enfant, ne soient clairement établies [START_REF] Masson | Adjuvants aluminiques des vaccins : analyse critique des études toxicocinétiques de référence[END_REF]. Plusieurs études ont permis de mettre en évidence une translocation des particules d'Al du site d'injection vers des organes plus distants, entre autres vers les ganglions de drainage lymphatiques ou le cerveau [START_REF] Eidi | Fluorescent nanodiamonds as a relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition[END_REF][START_REF] Crépeaux | Highly delayed systemic translocation of aluminum-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections[END_REF][START_REF] De Miguel | Detection of aluminum in lumbar spinal cord of sheep subcutaneously inoculated with aluminumhydroxide containing products[END_REF][START_REF] Asín | Granulomas Following Subcutaneous Injection With Aluminum Adjuvant-Containing Products in Sheep[END_REF][17][START_REF] Khan | Slow CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from muscle to brain[END_REF].

Des effets comportementaux ont par ailleurs été observés chez la souris [START_REF] Crépeaux | Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity[END_REF][START_REF] Petrik | Aluminum adjuvant linked to Gulf War illness induces motor neuron death in mice[END_REF][START_REF] Shaw | Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration[END_REF][START_REF] Inbar | Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil[END_REF] et le mouton [17,[START_REF] Luján | Autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA syndrome) in commercial sheep[END_REF], à la suite d'injections d'oxy-hydroxyde d'Al ou de vaccins contenant cet adjuvant, avec parfois un effet dose-réponse non linéaire, qui semble lié à la taille des particules de sels d'Al [START_REF] Crépeaux | Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity[END_REF]17].

Les CDC (Centers for Disease Control & Prevention) ont noté qu'aucune étude populationnelle spécifiquement dédiée à la sécurité des adjuvants aluminiques n'a été réalisé jusqu'à présent, alors qu'une telle étude leur semble faisable [START_REF] Glanz | Cumulative and episodic vaccine aluminum exposure in a population-based cohort of young children[END_REF].

La dose limite d'Al 3+ dans les vaccins, fixée par la FDA à 850 µg/dose de vaccin ou 1250 µg/dose de vaccin en fonction de la méthode de dosage utilisée [START_REF] Baylor | Aluminum salts in vaccines-US perspective[END_REF][START_REF]CFR: Browse Previous | Browse Next[END_REF][START_REF] May | The aluminum content of biological products containing aluminum adjuvants: Determination by atomic absorption spectrometry[END_REF], a été sélectionnée empiriquement sur la base du renforcement de l'antigénicité et de l'efficacité du vaccin, mais n'est pas une dose d'innocuité [START_REF] Baylor | Aluminum salts in vaccines-US perspective[END_REF].

En termes de sécurité, l'agence des substances toxiques du CDC américain d'Atlanta (ATSDR) définit un taux minimal de risque ou Minimal Risk Level (MRL) pour l'Al, qui tient compte du risque de neurotoxicité de l'Al administré par voie orale. Ce MRL oral est fixé à 1000 µg/kg/j à partir d'une expérimentation animale extrapolée ensuite à l'homme à l'aide de facteurs de correction [30,[START_REF]ATSDR -Minimal Risk Levels for Hazardous Substances (MRLs)[END_REF]. Les valeurs seuils existant pour l'exposition aux sels d'Al par voie vaccinale, et la manière dont elles ont été établies, ont été remises en question plusieurs fois, des études suggérant en effet que les doses utilisées dans les vaccins dépasseraient chez les individus les plus jeunes (nourrissons et enfants) ce MRL, par ailleurs fixé de manière biaisée et peu rigoureuse, tout comme l'est l'étude utilisée comme référence pour étudier la cinétique des adjuvants aluminiques radiomarqués chez le lapin [START_REF] Masson | Adjuvants aluminiques des vaccins : analyse critique des études toxicocinétiques de référence[END_REF][START_REF] Lyons-Weiler | Reconsideration of the immunotherapeutic pediatric safe dose levels of aluminum[END_REF][START_REF] Exley | An aluminium adjuvant in a vaccine is an acute exposure to aluminium[END_REF]. Dans ce contexte, nous avons utilisé les données disponibles de la sécurité sociale sur les vaccins vendus en officine et remboursés en 2018 en France, pour calculer les quantités d'Al (déterminées en quantités d'Al 3+ ) auxquelles la population française sera exposée par la voie de la vaccination sur la base du calendrier actuel, et identifier d'éventuels facteurs de variabilité des expositions d'un individu à un autre.

MATERIELS ET METHODES

Calendrier vaccinal

Cette étude porte sur l'exposition aux adjuvants Al au cours de la vie. Nous nous sommes appuyés sur le document du ministère des solidarités et de la santé :

• Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2018 [1].

Données de l'assurance maladie française

La caisse primaire d'assurance maladie française met à disposition des données mensuelles et annuelles sur les médicaments délivrés par les pharmacies de ville et remboursés par l'assurance maladie [START_REF]ameli.fr -Médicaments délivrés par les pharmacies de ville -Séries labellisées[END_REF]. En 2018 le fichier « Medic'AM 2018 » (janvier à décembre 2018) contient « des informations détaillées sur les médicaments remboursés par l'ensemble des régimes d'assurance maladie au cours de l'année 2018, en France entière ».

L'assurance maladie précise que « Medic'AM porte sur les soins de ville : les médicaments délivrés à des patients hospitaliers ne sont pas inclus. Toutefois, seules sont prises en compte les délivrances des pharmacies de ville (y compris pharmacies mutualistes) mais pas la rétrocession. Le médicament pris en charge de façon dérogatoire n'est donc pas inclus dans le champ Medic'AM ». Les données prises en compte sont celles liées à l'ensemble des prescripteurs, que ce soit les prescripteurs de ville (exerçant à titre libéral, dont les praticiens exerçant au sein d'une clinique), ou bien les prescriptions de médecins salariés (émanant majoritairement de l'hôpital public). Les données disponibles ne permettent pas de connaître l'indication exacte du vaccin remboursé (vaccination de l'enfant, de l'adolescent ou de l'adulte).

Pour chaque médicament remboursé est indiqué : la base de remboursement, le montant remboursé, le nombre de boîtes remboursées. Dans ce fichier, les médicaments sont triés selon différents critères :

• Le code CIP : Code Identifiant de Présentation, « Chaque présentation d'une spécialité pharmaceutique est actuellement identifiée par un code dit "code CIP" » [START_REF]Codes identifiants de présentation dans les AMM -ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé[END_REF][START_REF]WHOCC -The EphMRA classification system[END_REF].

Poids des individus au cours de la vie

Les poids aux différentes périodes de vaccinations avant 18 ans ont été relevés dans la base de données du CDC [START_REF]Growth Charts -Percentile Data Files with LMS Values[END_REF]. Deux tables ont été utilisées : La « Growth Charts -Data Table of Infant Weight-for-age Charts », allant de la naissance à 36 mois [START_REF]Growth Charts -Data Table of Infant Weight-for-age Charts[END_REF] ; Et la « Growth Charts -Data Table of Weight-for-age Age », allant de 2 ans à 20 ans [START_REF]Growth Charts -Data Table of Weight-for-age Charts[END_REF]. Ces deux tables différencient le poids en fonction du sexe et du percentile. Le poids au 50 e percentile a été pris en référence, puis le poids médian moyen a été déterminé à 2, 4, 5, 11 et 12 mois, ainsi qu'à 6 et 12 ans (E-component 1). Pour les adultes à partir de 18 ans, c'est l'étude individuelle nationale des consommations alimentaires 3 (INCA3) qui a été utilisée [69] (E-component 2). L'espérance de vie à la naissance en France en 2018 est de 85,3 ans pour les femmes et 79,3 ans pour les hommes [START_REF]Espérance de vie en[END_REF]. Dans notre analyse, l'âge plafond a donc été fixé à 85 ans.

Méthode d'évaluation de l'exposition aux adjuvants aluminiques vaccinaux tout au long de la vie

Nous proposons d'évaluer ce que représenterait l'exposition aux adjuvants aluminiques vaccinaux tout au long de la vie en prenant comme référence le calendrier vaccinal de 2018 et en intégrant les variables liées aux différents types de vaccins utilisés en France. Un tableau récapitulatif des données récoltées a été construit. Ont été recensées l'âge de vaccination, le poids selon le sexe, l'obligation ou la recommandation vaccinale, les valences vaccinales et les vaccins remboursés en 2018, le type d'adjuvant et la quantité en Al 3+ exprimée en µg. Nous avons aussi recensé le nombre de boîtes remboursées en 2018 pour chaque vaccin et calculé le pourcentage des ventes d'un vaccin donné par rapport aux autres vaccins remboursés pour la ou les mêmes valences, indiqués au même âge de vaccination. Sont indiqués également la quantité d'Al 3+ totale par dose exprimée en µg, ainsi que la quantité d'Al 3+ par kg de poids corporel en fonction de l'âge et du sexe. L'exposition à l'Al est présentée en différenciant les femmes et les hommes, pour les variables suivantes :

• Quantité d'Al 3+ reçue au moment de la vaccination, exprimée en µg d'Al 3+

Vaccins contenant des sels d'Al

Selon leur RCP, les groupes de vaccins BCG [START_REF] Bcg-Ssi | [END_REF][START_REF] Bcg-Medac | [END_REF][START_REF] Bcg Ajvaccines | [END_REF], ROR [74,[START_REF] Priorix | [END_REF], Grippe [START_REF] Agrippal | [END_REF][START_REF] Fluarix | [END_REF][78][START_REF] Fluvirine | [END_REF][START_REF] Gripguard | [END_REF][START_REF] Immugrip | [END_REF][82][83][START_REF] Influvac Enfant | [END_REF][START_REF] Mutagrip | [END_REF][START_REF] Previgrip | [END_REF][START_REF] Vaxigrip | [END_REF][START_REF] Vaxigriptetra | [END_REF] et Zona

Les vaccins pentavalents

Sont nommés « pentavalents » les vaccins permettant la vaccination contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite et l'haemophilus influenzae b. Les vaccins pentavalents remboursées en 2018 sont les vaccins PENTAVAC® et INFANRIXQUINTA® [1] (Figure 2).

Les vaccins hexavalents

Sont nommées « hexavalents » les vaccins permettant la vaccination contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite, l'haemophilus influenzae b et l'hépatite B. Les vaccins hexavalents remboursés en 2018 sont les vaccins INFANRIXHEXA®, le VAXELIS® et le l'HEXYON® [1] (Figure 2).

La vaccination contre la coqueluche

Le vaccin contre la coqueluche n'existe pas seul. Cette vaccination est uniquement possible associée à d'autres valences. Les vaccins tétravalents, pentavalents et hexavalents permettent la vaccination contre la coqueluche. Les vaccins trivalents ne peuvent donc pas être utilisés quand la vaccination contre la coqueluche est obligatoire (Figure 2).

Les vaccins contre l'haemophilus influenzae b

La vaccination haemophilus influenzae b peut être réalisée seule avec le vaccin ACT-HIB®. Ce vaccin a été remboursé en 2018 et ne contient pas d'adjuvant Al [55] (Figure 2).

Les vaccins pneumocoque

Plusieurs vaccins pneumococciques ont été remboursés en 2018 : PREVENAR13®, PNEUMOVAX® et PNEUMO23®. Les vaccins PNEUMOVAX® et PNEUMO23® peuvent être utilisés à partir de 2 ans, le PREVENAR13® à partir de 6 semaines (Figure 2).

Les vaccins méningocoque C

Plusieurs vaccins contre le méningocoque C ont été remboursés en 2018. Il s'agit des vaccins NEISVAC®, MENJUGATE10®, MENJUGATEKIT10®, MENINGITEC® (Figure 2).

Les vaccins papillomavirus humain (HPV)

La vaccination HPV concerne les adolescentes de In fine, il existe ainsi différents facteurs de variabilité d'exposition aux adjuvants aluminiques que sont : le choix des vaccins, l'âge, le poids, le sexe, le type d'adjuvants, auxquels il est possible d'ajouter la profession, la localisation géographique, la mobilité et l'état de santé.

Les données présentées ici décrivent l'exposition en Al 3+ par voie vaccinale au cours de la vie, mais ne permettent pas de déterminer si un vaccin ou un adjuvant est préférable à un autre. En effet, les cinétiques d'élimination de chacun des trois adjuvants (oxy-hydroxyde d'Al, hydroxyphosphate d'Al et sulfate d'hydroxyde d'Al) utilisés seuls ou combinés n'est pas connue, si bien que l'on ne peut pas généraliser l'effet d'un sel d'Al à tous les sels d'Al (seuls ou combinés) présents dans les vaccins. Par ailleurs l'effet dose ne permet pas à lui seul de présager d'une persistance plus ou moins grande de l'Al. Les données scientifiques actuelles ne permettent pas non plus de savoir s'il est plus pertinent de choisir un schéma vaccinal plutôt qu'un autre, en particulier chez les enfants, ce qui n'est pas d'ailleurs l'objectif de ce travail.

En ce qui concerne l'innocuité supposée des adjuvants aluminiques, en particulier pour l'enfant, l'un des arguments les plus fréquemment avancés est celui de doses « faibles » voir « infimes » par rapport à une exposition environnementale plus large à l'Al.

Deux idées principales doivent être opposées à ces arguments :

-Se limiter aux données connues pour des molécules différentes (principalement le lactate d'Al) avec une voie d'exposition différente (alimentaire) pour déduire une cinétique d'autres molécules (adjuvants particulaires) qui utilisent une autre voie d'administration (intra-musculaire) n'est pas scientifiquement pertinent [START_REF] Masson | Adjuvants aluminiques des vaccins : analyse critique des études toxicocinétiques de référence[END_REF]. L'administration intra-musculaire induit pour les adjuvants aluminiques une biodistribution spécifique qui n'est que très partiellement connue, notamment leur captation par les phagocytes et leur persistance au sein du système immunitaire [START_REF] Eidi | Fluorescent nanodiamonds as a relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition[END_REF][START_REF] Verdier | Aluminium assay and evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium containing vaccines in the Cynomolgus monkey[END_REF][START_REF] Authier | Al(OH)3adjuvanted vaccine-induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background[END_REF][START_REF] Gherardi | Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle[END_REF][START_REF] Mold | Unequivocal identification of intracellular aluminium adjuvant in a monocytic THP-1 cell line[END_REF]. Les données utilisées pour garantir la sécurité des adjuvants vaccinaux en se basant sur les limites toxicologiques de référence ont ainsi été récemment remises en question et démontrées insuffisantes [START_REF] Masson | Adjuvants aluminiques des vaccins : analyse critique des études toxicocinétiques de référence[END_REF][START_REF] Lyons-Weiler | Reconsideration of the immunotherapeutic pediatric safe dose levels of aluminum[END_REF][START_REF] Exley | An aluminium adjuvant in a vaccine is an acute exposure to aluminium[END_REF].

-Les doses d'Al administrées par voie vaccinale, en particulier chez l'enfant, ne sont pas particulièrement faibles, compte tenu (i) de la biodisponibilité forte des sels d'Al après injection dans l'organisme ; (ii) de l'injection simultanée de plusieurs vaccins contenant des sels d'Al ; (iii) du nombre de vaccins contenant ces adjuvants reçus pendant les premiers mois de vie ; (iv) du poids proportionnellement plus faible de l'enfant ; (v) de la grande immaturité des fonctions physiologiques, entre autre nerveuses et immunitaires à cet âge-là. Ceci est souligné, depuis les années 1990, par des pédiatres et des toxicologues, qui s'accordent à dire que l'enfant n'est pas un « adulte miniature », et qu'il représente un groupe à risque au sein de la population, soumis à une exposition environnementale particulière et une sensibilité unique face à certains agents chimiques, physiques ou biologiques [START_REF] Landrigan | Children's health and the environment: public health issues and challenges for risk assessment[END_REF][START_REF] Landrigan | Children's Vulnerability To Toxic Chemicals: A Challenge And Opportunity To Strengthen Health And Environmental Policy[END_REF].

Conclusion

Bien que le bénéfice des vaccins soit reconnu de longue date, la sécurité des adjuvants composés de sels d'Al est peu évaluée, en particulier concernant l'exposition de populations plus à risques comme les nourrissons, dont les systèmes nerveux et immunitaire sont encore très immatures. Au vu du manque de connaissance de la pharmacodynamie et de la pharmacocinétique de ces adjuvants chez l'enfant pourtant très exposé, ainsi que du nombre croissant de publications décrivant des effets indésirables imputables aux adjuvants Al vaccinaux, les données de la littérature scientifique nous invitent à poursuivre nos recherches sur ces particules immunostimulantes et persistantes, un domaine aussi important que négligé, comme le soulignent l'OMS et l'Académie Nationale de Pharmacie [19,99].

REMERCIEMENTS

Nous remercions l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), la Région Île-de-France (programme PICRI), l'Agence Nationale pour la Recherche (ANR), l'association d'Entraide aux malades de la myofasciite à macrophages (E3M) et le Children's Medical Safety Research Institute (CMSRI) pour leurs financements passés et présents.

LIENS D'INTÉRÊTS

Les auteurs GC, FJA, RKG déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts en lien avec cet article.

LA : Financement doctoral par l'association d'Entraide aux malades de la myofasciite à macrophages (E3M). L'association E3M n'est intervenue à aucun moment, ni dans l'élaboration du projet, ni dans l'analyse ou l'écriture de l'article. Tétravalent : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite. Pentavalent : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, haemophilus influenzae b (Hib). Hexavalent : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, haemophilus influenzae b (Hib), Hépatite B (HB).

The exposures for each period were calculated using Figure 2, based on the vaccines reimbursed in 2018, listed on the mandatory and recommended immunization schedule of the Ministry of Solidarity and Health. Three vaccine regimens are present in this table. A vaccine schedule based on tetravalent vaccines, a vaccine schedule based on pentavalent vaccines and a vaccine scheme based on hexavalents. The amounts of Al 3+ received at each vaccination period (μg); the accumulated amounts of Al 3+ (μg); the amounts of Al 3+ received relative to the weight at the time of vaccination (μg/kg) and the cumulative amounts of Al 3+ received with respect to the weight at the time of vaccination (μg/kg) were calculated. The minimum and maximum are the minimum and maximum amounts of Al 3+ contained in the various vaccines available and reimbursed in 2018. Tetravalent: diphtheria, tetanus, whooping cough, poliomyelitis. Pentavalent: diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, haemophilus influenzae b (Hib). Hexavalent: diphtheria, tetanus, whooping cough, poliomyelitis, haemophilus influenzae b (Hib), Hepatitis B (HB). Tétravalent : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite. Pentavalent : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, haemophilus influenzae b (Hib). Hexavalent : diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, haemophilus influenzae b (Hib), Hépatite B (HB).

The exposures for each period were calculated using Figure 2, based on the vaccines reimbursed in 2018, listed on the mandatory and recommended immunization schedule of the Ministry of Solidarity and Health. Three vaccine regimens are present in this table. A vaccine schedule based on tetravalent vaccines, a vaccine schedule based on pentavalent vaccines and a vaccine scheme based on hexavalents. The amounts of Al 3+ received at each vaccination period (μg); the accumulated amounts of Al 3+ (μg); the amounts of Al 3+ received relative to the weight at the time of vaccination (μg/kg) and the cumulative amounts of Al 3+ received with respect to the weight at the time of vaccination (μg/kg) were calculated. The minimum and maximum are the minimum and maximum amounts of Al 3+ contained in the various vaccines available and reimbursed in 2018. Tetravalent: diphtheria, tetanus, whooping cough, poliomyelitis. Pentavalent: diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, haemophilus influenzae b (Hib). Hexavalent: diphtheria, tetanus, whooping cough, poliomyelitis, haemophilus influenzae b (Hib), Hepatitis B (HB).

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ABREVIATIONSANSM:

  Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé Al : Aluminium ASIA : Autoimmune/Autoinflammatory Syndrome Induced by Adjuvants ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry CDC : Centers for Disease Control & Prevention DRC : Dose Reçue Cumulée DTCaP/dTcaP : Diphtérie, Tétanos, Coqueluche, Poliomyélite DTP : Diphtérie, Tétanos, Poliomyélite FDA : Food and Drug administration HB : Hépatite B HCSP : Haut Conseil de la Santé Publique Hib : Haemophilus influenzae b HPV : PapillomaVirus Humain INCA3 : étude Individuelle Nationale des Consommations Alimentaires 3 Insee : Institut national de la statistique et des études économiques MFM : MyoFasciite à Macrophages MRL : Minimal Risk Level OMS : Organisation Mondiale de la Santé RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

3 . 3 .

 33 [89] ne contiennent pas d'adjuvants à base de sels d'Al, ces vaccinations n'ont donc pas été prises en compte dans la suite de l'étude. Les vaccins trivalents (diphtérie, tétanos, poliomyélite), tétravalents (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite), pentavalents (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Haemophilus influenzae b), hexavalents (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Haemophilus influenzae b, hépatite B), pneumocoque, méningocoque C et HPV contiennent actuellement tous des adjuvants Al. Il peut s'agir d'oxy-hydroxyde d'Al, d'hydroxyphosphate d'Al, ou encore de sulfate d'hydroxyphosphate d'Al, voire de plusieurs de ces trois adjuvants associés. Vaccins remboursés en 2018 3.3.1. Les vaccins trivalents Sont nommés « trivalents » les vaccins permettant la vaccination contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite. Les vaccins trivalents répondaient à l'obligation vaccinale en place jusqu'à fin 2017. En 2018, trois vaccins trivalents différents ont été remboursés : le REVAXIS®, le DT POLIO MERIEUX® (sans sels d'Al) et le DTP PASTEUR® (sans sels d'Al) (Figure 2).

3. 3 . 2 .

 32 Les vaccins tétravalents Sont nommés « tétravalents » les vaccins permettant la vaccination contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite. En 2018, ont été remboursés le TETRAVAC-ACELLULAIRE®, l'INFANRIXTETRA®, le BOOSTRIXTETRA® et le REPEVAX®. Le ministère de la santé a catégorisé ces vaccins dans deux groupes : le groupe DTCaP (TETRAVAC-ACELLULAIRE®, INFANRIXTETRA®) et le groupe dTcaP faiblement dosé en anatoxine diphtérique (BOOSTRIXTETRA® et le REPEVAX®) [1]. Les vaccins DTCaP sont attribuées à la vaccination des enfants et les vaccins dTcaP concernent les adolescents et les adultes [1] (Figure 2).

3. 3 . 6 .

 36 Les vaccins contre l'hépatite B Plusieurs vaccins monovalents contre l'hépatite B ont été remboursés en 2018. Il s'agit des vaccins ENGERIX®B 10 µg, ENGERIX®B 20 µg, HBVAXPRO® 5 µg, HBVAXPRO® 10 µg et GENHEVAC B Pasteur®. Cependant pour le vaccin GENHEVAC B Pasteur® (dont la commercialisation est arrêtée depuis septembre 2016) la quantité d'Al 3+ n'est plus précisée [53,90]. Il était indiqué dans le Vidal de 2001 « hydroxyde d'Al exprimé en Aluminium ≤ 1,25 mg ». A partir de 2002 cette information n'apparaît plus dans les éditions du Vidal. Une demande auprès de l'ANSM a été déposée en novembre 2019 pour éclaircir ce point. Etant donné l'absence de données sur la quantité d'Al 3+ dans ce vaccin, son arrêt de commercialisation en 2016 et son très faible nombre de doses remboursés en 2018 par rapport aux autres vaccins contre l'hépatite B, nous n'avons pas pris en compte ce vaccin dans la suite de l'étude. Les vaccins ENGERIX®B 10 µg et HBVAXPRO® 5 µg concernent les individus de moins de 16 ans. Les vaccins ENGERIX®B 20 µg et HBVAXPRO® 10 µg concernent les individus de plus de 16 ans [1] (Figure 2).

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Calendrier récapitulatif des vaccinations obligatoires et recommandées au cours de la vie, d'après le ministère des solidarités et de la santé, 2018 [1]. Les vaccins obligatoires sont encadrés en bleu et les vaccins contenant des adjuvants aluminiques sont encadrés en noir.

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Summary of mandatory and recommended lifetime vaccination schedule, according to the Ministry of Solidarity and Health 2018 [1]. Mandatory vaccines are outlined in blue and vaccines containing aluminum adjuvants are outlined in black.

Figure 2 :# 2 :# 3 :

 223 Figure 2 : Liste des vaccins remboursés en officine en 2018. Vaccins ne contenant pas d'Al 3+ .#1 : Le DTP PASTEUR® et le DT POLIO MERIEUX® sont des vaccins identiques et ne contiennent pas de sels d'Al[100]. Le DTP PASTEUR® a fait l'objet d'un arrêt de commercialisation depuis le 29/11/2000[100]. Le DT POLIO MERIEUX® a fait l'objet d'un arrêt de commercialisation depuis le 12/06/2008[START_REF] Polio | MERIEUX -MesVaccins.net[END_REF]. Nous avons gardé ces deux vaccins dans la suite de l'analyse puisqu'ils répondaient à l'obligation vaccinale pour les enfants nés avant le 1 e janvier 2018 (DTP), donc potentiellement vaccinés en 2018 et qu'ils ont été remboursés cette année-là. #2 : Le vaccin GENHEVAC B PASTEUR® a fait l'objet d'un arrêt de commercialisation depuis le 30/09/2016 [90]. Il était indiqué dans le Vidal de 2001 « hydroxyde d'Al exprimé en Aluminium ≤ 1,25 mg », mais depuis cette information n'apparaît plus. #3 : Le vaccin PNEUMO23® est remplacé par le vaccin PNEUMOVAX® depuis le 5 septembre 2017 [102].

Figure 2 :

 2 Figure 2: List of vaccines reimbursed in pharmacies in 2018.

Figure 3b :

 3b Figure 3b : Doses d'Al 3+ reçues aux différentes périodes de vaccinations au cours de la vie chez l'homme, quand les vaccinations obligatoires et recommandées sont faites.

Figure 3b :

 3b Figure 3b: Doses of Al 3+ received at different periods of vaccination during the men's lifetime, when mandatory and recommended vaccinations are administered.

Figure 4a :Figure 4a :Figure 4b :Figure 4b :Figure 5a :Figure 5a :Figure 5b :Figure 5b : 1 Figure 4a :Figure 4a :Figure 5a :Figure 5a :Figure 5b :Figure 5b :

 4a4a4b4b5a5a5b5b14a4a5a5a5b5b Figure 4a : Quantité d'Al 3+ reçue cumulée au cours de la vie chez les femmes (µg Al 3+ ) Figure 4a: Cumulative amount of Al 3+ received over lifetime in women (μg Al 3+ )

Les groupes de vaccins ne contenant pas d'adjuvant Al :

	• Un nom court.
	• Un nom de produit.
	• Un code EphMRA (European Pharmaceutical Market Research Association) [36].
	• Une classe EphMRA.
	• Une classe ATC (anatomique, thérapeutique et chimique) [36].
	• Un code ATC 1.
	• Un libellé ATC 2.
	Les données ont été filtrées grâce au « libellé ATC 2 », en ne gardant que les libellés « VACCINS ». Nous avons classé
	les vaccins selon 2 catégories :
	• BCG (Tuberculose).
	• Grippe saisonnière. • Haemophilus influenzae b. • Rougeole/Oreillons/Rubéole, Rougeole et Rubéole. • Varicelle et Zona. • Méningocoque A, C, Y, W. • Poliomyélite.

Les groupes de vaccins contenant des adjuvants Al :

	• Pentavalent : Diphtérie/Tétanos/Poliomyélite/Coqueluche/Haemophilus influenzae b. • Hexavalent : Diphtérie/Tétanos/Poliomyélite/Coqueluche/Haemophilus influenzae b/Hépatite B. • Hépatite A. • Hépatite B. • Méningocoque C. • Méningocoque B. • Papillomavirus (HPV). • Pneumocoque. • Tétanos.
	• Trivalent : Diphtérie/Tétanos/Poliomyélite.
	• Tétravalent : Diphtérie/Tétanos/Poliomyélite/Coqueluche.

2.3. Doses d'Al 3+ dans les vaccins

	Pour chacun des vaccins identifiés après classification, les quantités de sels d'Al, définies en quantités d'Al 3+ ,
	déclarées être présentes dans les vaccins ont été recensées grâce aux résumés des caractéristiques des produits
	(RCP). Nous avons distingué les sels d'Al à base d'oxy-hydroxyde d'Al (AlOOH, Alhydrogel®), d'hydroxyphosphate d'Al
	(AlOHPO4, Adjuphos®) et de sulfate d'hydroxyphosphate d'Al (AlH2O8PS). Les RCP sont disponibles soit sur le site des
	répertoires des spécialités pharmaceutiques de l'agence nationale de sécurité du médicament (ANSM)[37], soit dans
	la base de données publiques des médicaments du ministère des solidarités et de la santé [38-65]. Les doses
	retenues sont celles fournies par le fabriquant et indiquées dans ces documents, à savoir la quantité en Al 3+ par dose
	vaccinale.

. RESULTATS 3.1. Calendrier vaccinal en France en 2018

  Les premières vaccinations obligatoires débutent à l'âge de 2 mois. A 2, 4 et 11 mois les enfants nés après le 1 er janvier 2018 sont obligatoirement vaccinés contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite, l'haemophilus influenzae b, l'hépatite B et le pneumocoque. A 5 et 12 mois les enfants sont obligatoirement vaccinés contre le méningocoque C. A 12 et entre 16 et 18 mois les

	Nous avons calculé la quantité minimale d'Al 3+ reçue, si l'individu reçoit le vaccin qui contient le moins d'Al 3+ , dans le
	groupe de valences considérées et la quantité maximale d'Al 3+ correspondant à l'injection du vaccin contenant la
	plus grande quantité d'Al 3+ dans le groupe de valences considérées. Les données ont ensuite été projetées sur les
	graphiques pour mieux visualiser les variations possibles d'exposition dans la population en fonction de l'âge et du
	sexe.
	3Le calendrier vaccinal simplifié (Figure 1) présente les vaccinations obligatoires et recommandées pour un individu
	résidant en France métropolitaine, ne voyageant pas à l'étranger et n'ayant pas d'obligations vaccinales liées aux
	particularités de ses activités professionnelles ou personnelles. Le premier vaccin recommandé est le vaccin BCG
	(tuberculose) à l'âge d'un mois, il est indiqué seulement « pour les enfants exposés à un risque élevé de
	tuberculose » ou chez l'adulte pour certaines professions [1].
	.
	• Quantité d'Al 3+ reçue au moment de la vaccination, en fonction du poids, exprimée en µg d'Al 3+ /kg de poids
	corporel.
	• Quantité d'Al 3+ cumulée reçue au cours de la vie, exprimé en µg d'Al 3+ . • Quantité d'Al 3+ cumulée reçue au cours de la vie, en fonction du poids au moment de la vaccination,
	exprimée en µg d'Al 3+ /kg de poids corporel.

enfants sont obligatoirement vaccinés contre la rougeole, les oreillons et la rubéole. A 6, 12 et 25 ans les rappels des vaccinations diphtérie, tétanos, coqueluche et poliomyélite sont recommandés. Deux vaccinations HPV sont recommandées pour les jeunes filles, entre 11 et 14 ans. Chez l'adulte, à 45, 65, 75 et 85 ans, les rappels des vaccinations diphtérie, tétanos, poliomyélite sont recommandées. La vaccination contre le zona est recommandée à 65 ans. La vaccination contre la grippe est recommandée tous les ans à partir de 65 ans.

Exposition théorique aux sels d'Al évaluée sur la base du calendrier vaccinal français de 2018 4.1. Nombre de doses reçues

  11 à 14 ans. Deux injections espacées de 6 mois sont recommandées [1]. Pour les jeunes femmes ayant entre 14 à 19 ans et non vaccinées avant, 3 injections sont recommandées par le ministère des solidarités et de la santé. Trois vaccins étaient disponibles et remboursés en 2018 : le GARDASIL®, le GARDASIL9® et le CERVARIX® [1] (Figure 2). ces âges, l'enfant reçoit ainsi 4 vaccins différents dans le cadre du schéma vaccinal tétravalent ou 3 vaccins dans le cadre du schéma vaccinal pentavalent ou 2 vaccins dans le cadre du schéma vaccinal hexavalent. 3 doses de vaccins contenant des adjuvants aluminiques en plus, liées à la vaccination HPV, portant ainsi à 19 ou 20 le nombre de doses vaccinales contenant des sels d'Al reçues avant 85 ans. Ceci concerne les individus qui suivent le schéma vaccinal basé sur les vaccins hexavalents à 2, 4 et 11 mois. Si à ces trois périodes le choix est fait de suivre le schéma vaccinal basé sur l'injection de vaccins pentavalents ou tétravalents, il faut ajouter aux 8 doses contenant des sels d'Al, 3 doses de vaccins hépatite B (250 µg d'Al 3+ /dose), soit au moins 11 injections de vaccins contenant des sels d'Al avant 1 an et 22 vaccins contenant des sels d'Al avant 85 ans (Figures 3a & 3b).

	3.3.11. Le choix entre tétravalent, pentavalent, hexavalent avant 1 an Pour répondre à l'obligation vaccinale à 2, 4 et 11 mois (diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, haemophilus influenzae b, hépatite B, pneumocoque), trois possibilités existent : 1) 1 vaccin tétravalent + 1 vaccin haemophilus influenzae b + 1 vaccin hépatite B + 1 vaccin pneumocoque. 2) 1 vaccin pentavalent + 1 un vaccin hépatite B + 1 vaccin pneumocoque. 3) 1 vaccin hexavalent + 1 vaccin pneumocoque. Quantité d'Al Remboursement : En 2018, les vaccins hexavalents ont été plus remboursés que les vaccins pentavalents ou tétravalents (Figure 2). 2 085 335 vaccins hexavalents ont été remboursés en 2018 (INFANRIXHEXA® + HEXYON® + VAXELIS®), contre 142 274 vaccins pentavalents (PENTAVAC + INFANRIXQUINTA®) et 659 837 vaccins tétravalents (TETRAVAC® + INFANRIXTETRA®). Dans les figures 3a et 3b, les données relatives aux 3 schémas ont été représentées, et le schéma hexavalent seul a été retenu pour les figures 4a, 4b, 5a et 5b, puisque ce schéma représente également les extremums (minimum et maximum) en termes de doses d'Al 3+ reçues. 4. 4.2.

A 3+ : La quantité d'Al 3+ dans les vaccins varie de 320 à 820 µg d'Al 3+ /dose pour les hexavalents et de 300 à 500 µg d'Al

3+

/dose pour les pentavalents et tétravalents. Cependant les vaccins pentavalents ne contiennent pas les valences vaccinales pour la vaccination contre l'hépatite B. La quantité d'Al 3+ dans les vaccins contre l'hépatite B est de 250 µg d'Al 3+ /dose. Les vaccins tétravalents ne contiennent pas les valences vaccinales hépatite B et haemophilus influenzae b. Le vaccin haemophilus influenzae b ne contient pas d'adjuvant Al [55]. Le vaccin pneumocoque contient quant à lui 125 µg d'Al 3+ /dose. Ainsi, avec le schéma vaccinal pentavalent ou tétravalent, la quantité d'Al 3+ reçue total est comprise entre 675 à 875 µg à 2, 4 et 11 mois, contre une quantité d'Al 3+ totale comprise entre 445 et 945 µg d'Al 3+ /dose avec les vaccins hexavalents. Malgré un nombre d'injections différent, une même couverture vaccinale basée sur les vaccins pentavalents ou tétravalents entraine une exposition minimale (675 µg d'Al 3+ /dose) supérieure à l'exposition minimale avec des vaccins hexavalents (445 µg d'Al 3+ /dose) et une exposition maximale (875 µg d'Al 3+ /dose) moindre que l'exposition maximale avec les hexavalents (945 µg d'Al 3+ /dose) (Figures 3a & 3b). En se basant sur le calendrier vaccinal actuel, au cours de la vie, un français reçoit 8 injections contenant des adjuvants Al, conformément au schéma vaccinal obligatoire et 17 injections contenant des adjuvants Al avant 85 ans en considérant aussi les vaccins recommandés. Par rapport aux hommes, les femmes au cours de leur vie peuvent recevoir 2 à

Différences de qualité et de quantité d'adjuvant

  La composition en adjuvant d'un vaccin varie, tant quantitativement que qualitativement. Par exemple, à 2, 4 et 11 mois, les vaccins hexavalents disponibles ne contiennent pas les mêmes quantités en adjuvants Al. Ainsi la dose minimale est de 320 µg d'Al 3+ /dose avec le VAXELIS®, 600 µg d'Al 3+ /dose avec l'HEXYON et elle est maximale (820 µg d'Al 3+ /dose) avec l'INFANRIXHEXA®, soit un facteur allant de 1 à 2,56 pour la vaccination avec un hexavalent. Par ailleurs, qualitativement, le vaccin HEXYON® contient de l'oxy-hydroxyde d'Al tandis que le vaccin INFANRIXHEXA® contient à la fois de l'oxy-hydroxyde d'Al et de l'hydroxyphosphate d'Al et le vaccin VAXELIS® contient de l'hydroxyphosphate d'Al et du sulfate d'hydroxyphosphate d'Al. C'est le vaccin méningocoque C (vaccination à 5 et 12 mois) qui montre le plus de variations dans les quantités d'Al 3+ . Le vaccin MENINGITEC® contient 125 µg d'Al 3+ /dose, les vaccins MENJUGATE10® et MENJUGATEKIT10® contiennent 350 µg d'Al 3+ /dose, alors que le vaccin NEISVAC® contient 500 µg d'Al 3+ /dose, soit un facteur allant de 1 à 4 pour la vaccination méningocoque C. Le MENINGITEC® contient de l'hydroxyphosphate d'Al, alors que les trois autres contiennent de l'oxy-hydroxyde d'Al. Le vaccin trivalent REVAXIS® qui contient 350 µg d'Al 3+ /dose représente quasiment 100 % des vaccins trivalents remboursés en 2018. En prenant en compte le vaccin DTP PASTEUR® et DT POLIO MERIEUX®, l'exposition à l'Al 3+ par les vaccins trivalents pourrait alors varier de 0 à 125 µg d'Al 3+ /dose. Le vaccin INFANRIXHEXA® qui contient 820 µg d'Al 3+ /dose était en 2018 le vaccin hexavalent le plus remboursé (53 % des hexavalents remboursés), suivi par le vaccin HEXYON® (45,5 % des hexavalents remboursées), qui arrive en 2 ème position des vaccins contenant le plus d'Al (600 µg d'Al 3+ /dose). Le VAXELIS® qui contient quant à lui 320 µg d'Al 3+ correspond à 1,55 % des ventes, mais est arrivé plus récemment sur le marché, début avril 2018 [91]. Les vaccins les plus remboursés contiennent donc le plus souvent les plus grandes quantités d'Al 3+ /dose, mais trois exceptions existent : elles concernent la vaccination HPV, la vaccination tétravalente à 6 ans et la vaccination tétravalente à 12 et 25 ans : -Pour la vaccination HPV, le GARDASIL® qui contient 125 µg d'Al 3+ /dose est le plus remboursé en 2018 (79 % des vaccins HPV remboursées), alors que les vaccins CERVARIX® et GARDASIL9® disponibles respectivement depuis 2008 et 2018, contiennent 500 µg d'Al 3+ /dose et représentent à eux deux 21 % des vaccins HPV remboursés en 2018. -Pour la vaccination tétravalente à 6 ans, le TETRAVAC-ACELLULAIRE® qui contient 300 µg d'Al 3+ /dose était le plus remboursé en 2018 (99,8 % des vaccins tétravalents DTCaP remboursé), alors que le vaccin INFANRIXTETRA® qui contient 500 µg d'Al 3+ /dose représente quant à lui 0,2% des remboursements des vaccins tétravalents DTCaP en 2018. -Pour la vaccination tétravalente à 12 et 25 ans, le REPEVAX® qui contient 330 µg d'Al 3+ /dose était le plus remboursé en 2018 (59 % des vaccins tétravalents dTcaP remboursé), alors que le vaccin BOOSTRIXTETRA® qui contient 500 µg d'Al 3+ /dose représente quant à lui 41% des remboursements des vaccins tétravalents dTcaP en 2018. Au cours des différentes périodes de la vie les quantités d'Al 3+ reçues cumulées au moment de la vaccination sont donc variables (Figures 3a & 3b ; Figures 4a & 4b). Pour rappel, pour les Figures 4a, 4b, 5a et 5b, le schéma hexavalent a été retenu. Le nombre de doses reçues et de valences/dose sont les plus importantes dans l'enfance et c'est à cette période que les vaccins contiennent potentiellement le plus d'Al 3+ , en particulier avec l'INFANRIXHEXA® et le VAXELIS® (respectivement 820 et 600 µg d'Al 3+ /dose). Par la suite (après 11 mois) les vaccins contenant de l'Al 3+ ne contiennent pas plus de 500 µg d'Al 3+ par dose vaccinale. C'est aussi avant 1 an que la moitié de la dose d'Al 3+ d'origine vaccinale reçue théoriquement au cours de toute une vie est observée. En effet et comme expliqué précédemment, la DRC minimale à 85 ans pour un homme est de 2545 µg et pour une femme est de 2995 µg. La DRC minimale à 1 an atteint 1585 µg, garçon et fille confondus. Par conséquent, à 1 an, un garçon a reçu 62 % de la DRC minimale au cours de toute une vie et une fille a reçu 53 % de la DRC minimale potentielle sur une vie entière. Il en est de même pour la DRC maximale. La DRC maximale à 85 ans pour un homme est de 6735 µg et pour une femme est de 7735 µg. La DRC maximale à 1 an atteint 3835 µg, garçon et fille confondus. Par conséquent, à 1 an, un garçon a reçu 57 % de la DRC maximale au cours de toute une vie et une fille a reçu 50 % de la DRC maximale potentielle sur une vie entière. 25 ans, un homme (75,2 kg) qui reçoit le REVAXIS® (350 µg d'Al 3+ /dose) reçoit 4,3 µg d'Al 3+ /kg et une femme (63 kg) reçoit 5,3 µg d'Al 3+ /kg. La femme reçoit une dose 23,3 % supérieure à celle reçue par l'homme. L'écart d'exposition à l'Al 3+ entre les femmes et les hommes augmente avec l'âge, entre autres avec la différence de poids inter-sexe. Par ailleurs, à l'adolescence, une jeune fille reçoit le vaccin du papillomavirus humain, que ne reçoit actuellement pas un jeune homme. Il est recommandé que les femmes soient vaccinées à l'adolescence (entre 11 et 14 ans) avec deux doses de vaccins HPV ou trois doses quand la vaccination n'a pas été réalisé avant 15 ans, avec une administration à 0, 2 et 6 mois. Ces vaccins contiennent entre 225 µg d'Al 3+ /dose (GARDASIL®) et 500 µg d'Al 3+ /dose (GARDASIL9® et CERVARIX®), aboutissant pour ces jeunes femmes à une exposition comprise entre 500 et 1000 µg d'Al 3+ avec les deux doses (à 6 mois d'intervalle), et jusqu'à 750 à 1500 µg quand 3 doses sont reçues. La vaccination HPV amplifie encore l'écart d'exposition à l'Al 3+ d'origine vaccinale entre les femmes et les hommes. menée a permis de répondre à plusieurs questions. Le but était de réaliser une projection de ce que serait l'exposition aux adjuvants aluminiques pour un homme et une femme vaccinés, au cours de la vie en France, à partir des données 2018 de la sécurité sociale française en termes de vaccins remboursés et suivant le calendrier vaccinal en vigueur. Il faut tenir compte du fait que le schéma vaccinal actuel est susceptible d'être modifié. En particulier, l'extension de la vaccination anti-HPV aux garçons et/ou son inclusion dans la liste des vaccinations obligatoires modifiera significativement la quantité d'aluminium reçue. Nous voulions également identifier les potentiels facteurs Les doses reçues chez des personnes de même âge, peuvent également varier en fonction de leur poids, critère qui n'est jamais pris en compte lors d'une vaccination. -Le quatrième facteur est lié au sexe, et ceci pour deux raisons différentes : le poids d'une femme est considéré comme étant plus faible que celui d'un homme de même âge (la dose d'Al reçue par kg est ainsi plus importante chez la femme que chez l'homme). D'autre part, les femmes sont susceptibles de recevoir plus de vaccins que les hommes, du fait de la vaccination HPV à l'adolescence. Notre analyse n'a pris en compte que les vaccins délivrés en officines, les données concernant les vaccinations réalisées dans les PMI et les centres de vaccination n'étant pas disponibles. Par ailleurs, nous n'avons pas pris en compte les cas particuliers : -Vaccinations chez le nourrisson prématuré dont le poids est plus faible et l'immaturité plus grande. La prématurité étant donc un facteur d'exposition à l'Al 3+ notable par rapport à l'enfant né à terme. -Obligations professionnelles (professions médicales, paramédicales ou militaires par exemple) nécessitant des vaccinations complémentaires [1], et qui peuvent renforcer la différence d'exposition hommes-femmes du fait de la représentation forte des femmes dans les métiers d'aide à la personne, de la petite enfance ou les professions paramédicales. -Départements et territoires d'outre-mer (DOM/TOM) tels que Mayotte et la Guyane [1]. -Voyages à l'étranger nécessitant des protections vaccinales complémentaires [1]. -Pathologies qui peuvent nécessiter une vaccination supplémentaire ou en contre-indiquent certaines [1].

	4.5. Facteur âge
	Les plus fortes doses d'Al sont reçues pendant l'enfance et en particulier avant l'âge d'un an (Figures 3a & 3b ;
	Figures 4a & 4b).
	5. Discussion
	L'étude
	De la même manière en ce qui concerne le vaccin méningocoque C, le vaccin NEISVAC® qui contient 500 µg d'Al 3+ /dose est le vaccin méningocoque C le plus remboursé en 2018 (95,4 % des vaccins méningocoques C remboursées), tandis que les vaccins MENJUGATE10® (350 µg d'Al 3+ /dose), MENJUGATEKIT10® (350 µg d'Al 3+ /dose) et MENINGITEC® (125 µg d'Al 3+ /dose) ont été peu vendus et remboursés en 2018 (respectivement 4,5%, 0,003% et La DRC/kg prend en compte l'évolution du poids au cours de la vie (Figures 3a & 3b ; Figures 5a & 5b). La DRC/kg augmente lors de la première année, avec les nombreuses vaccinations, malgré l'augmentation parallèle du poids. La DRC/kg atteint un maximum à l'âge d'un an. Pour les garçons cette DRC/kg est comprise entre 153,7 et 372 µg/kg et pour les filles elle est comprise entre 167 et 403 µg/kg à cet âge-là. Après 1 an le nombre de vaccinations diminue et le poids augmente fortement, si bien que la DRC/kg décline rapidement. Le poids tend à se stabiliser à partir de l'âge adulte, si bien que DRC minimale/kg se stabilise à partir de 25 ans, mais la DRC maximale/kg tend à ré-augmenter à chaque vaccination. 3+ /dose) reçoit ainsi 168 µg d'Al 3+ /kg. A 11 mois, cette même fille (9,2 kg) recevrait alors 89 µg/kg d'Al 3+ , soit 1,89 fois moins d'Al 3+ /kg que la dose reçue à 2 mois. Le facteur poids intra et inter-sexe est ainsi un facteur de variabilité important de l'exposition à l'Al 3+ vaccinal. 4.7. Facteur sexe La différence d'exposition entre un homme et une femme est particulièrement vraie à un âge donné. L'âge détermine différemment le poids en fonction du sexe, les femmes ayant tendance à avoir un poids inférieur à celui des hommes. A 2 mois, un garçon (5,3 kg) qui reçoit l'INFANRIXHEXA® (820 µg d'Al 3+ /dose) reçoit 155 µg d'Al 3+ /kg et une fille (4,9 kg) reçoit 168 µg d'Al 3+ /kg. Le bébé fille reçoit ainsi une dose 8,4 % supérieure à celle reçue par le bébé 0,001 4.4. Quantités d'Al 3+ reçues cumulés garçon.

4.3. Les vaccins les plus remboursés contiennent souvent les plus grandes quantités d'Al 3+

De manière surprenante, parmi les vaccins trivalents, deux vaccins sur les trois remboursés en 2018 ne contiennent pas d'adjuvants à base de sels d'Al. Il s'agit des vaccins DTP PASTEUR® et DTP POLIO MERIEUX® dont 11 doses ont été remboursées en 2018 (respectivement 4 et 7 doses), malgré un arrêt de commercialisation respectivement en 2000 et 2008. Notons que les données disponibles par l'assurance maladie ne permettent pas d'avoir plus d'informations concernant l'administration ou non de ces vaccins non commercialisés depuis 11 et 19 ans, mais pour autant remboursés pendant l'année 2018. % des vaccins méningocoques C remboursés). Cependant ces chiffres peuvent s'expliquer par l'indisponibilité du vaccin MENINGITEC®

[START_REF]MENINGITEC -MesVaccins[END_REF]

et le remplacement du MEJUGATEKIT10®

[START_REF]MENJUGATEKIT 10 µg -MesVaccins.net[END_REF]

par le MENJUGATE10®

[START_REF]MENJUGATE 10 µg -MesVaccins[END_REF]

.

A 2 mois la dose reçue cumulée (DRC) minimale (dose qui correspond à la dose totale reçue à cet âge quand l'individu reçoit systématiquement les vaccins contenant le moins d'Al) est de 445 µg et la DRC maximale (qui correspond à la dose totale reçue à cet âge quand un individu reçoit systématiquement les vaccins contenant le plus d'Al) est de 945 µg. Pour un homme de 85 ans, la DRC minimale est de 2545 µg et la DRC maximale est de 6735 µg. Cette DRC peut donc varier au cours de la vie, allant d'un facteur 1 à un facteur compris entre 2,12 et 2,65.

Aux autres périodes de la vie, le facteur de variation de la DRC est toujours compris dans cet intervalle.

Il en est de même chez la femme. Cependant celles-ci reçoivent en plus, au moins 2 doses de vaccins HPV, contrairement aux hommes. Ainsi, en fin de vie (85 ans), la DRC minimale est de 2995 µg et la DRC maximale est de 8085 µg. La DRC varie de manière sensiblement équivalente chez les femmes, allant d'un facteur 1 à un facteur compris entre 2,12 et 2,58. Aux autres périodes de la vie, le facteur de variation de la DRC est là aussi toujours compris dans cet intervalle. Ces résultats font d'ores et déjà apparaitre une dichotomie de l'exposition aux sels d'Al, en fonction du sexe. Au cours d'une vie une femme pourrait donc recevoir entre 14,8 à 17,7 % d'Al 3+ en plus par rapport à un homme, sans tenir compte de la différence de poids.

4.6. Facteur poids

Les nourrissons et les enfants reçoivent non seulement les doses d'Al 3+ les plus importantes (Figure

2

), mais cette différence doit en plus être pondérée par le poids de l'individu puisque pour un âge donné, les individus ne font pas tous le même poids. Au 5 e percentile une fille de 2 mois pèse 3,8 kg et au 95 e percentile une fille du même âge pèse 5,9 kg [67]. Ainsi une vaccination comme l'INFANRIXHEXA® (820 µg d'Al 3+ /dose) conduit à une exposition allant respectivement pour ces deux poids de 216 µg d'Al 3+ /kg à 138 µg d'Al 3+ /kg, soit une différence d'exposition à 2 mois de 78 µg/kg, soit plus que la quantité d'Al 3+ contenue dans un vaccin supplémentaire (ex : VAXELIS®, 320 µg d'Al 3+ soit en moyenne 65 µg d'Al 3+ /kg à 2 mois chez une fille de poids médian de 4,9 kg). La pondération de la quantité d'Al 3+ reçue au poids de l'individu met en évidence de possibles différences d'expositions intra-sexe. L'exposition varie en fonction du poids, pour deux individus du même âge et du même sexe. Cependant, le poids est aussi étroitement lié à l'âge de l'individu. Ainsi, les quantités d'Al 3+ reçues sont plus importantes chez le nourrisson et l'enfant par rapport à l'adulte, si les quantités d'Al 3+ sont rapportées au poids de l'individu. Par exemple, un enfant de 2 mois et un enfant de 11 mois qui reçoivent les mêmes vaccins n'ont pas les mêmes expositions pondérées. Une fille de 2 mois (4,9 kg) qui reçoit l'INFANRIXHEXA® (820 µg d'Al A 1 an, un garçon (10,3 kg) qui reçoit le NEISVAC® (500 µg d'Al 3+ /dose) reçoit 48 µg d'Al 3+ /kg et une fille (9,3 kg) reçoit 53 µg Al 3+ /kg. A 1 an, la fille reçoit une dose 10,4 % supérieure à celle reçue par le garçon. A de variabilité de l'exposition. Au-delà de la composition quantitative en Al des vaccins, nous voulions identifier la composition qualitative en Al des vaccins, à savoir le type de sels d'Al présents dans les doses vaccinales (oxyhydroxyde d'Al, hydroxyphosphate d'Al, sulfate d'hydroxyphosphate d'Al). Il ressort de notre étude que l'exposition aux adjuvants Al peut être très variable d'un individu à l'autre. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces variations : -Le premier facteur identifié est le choix des vaccins. Ceux-ci sont une source importante de variabilité d'exposition aux sels d'Al, tant d'un point de vue qualitatif que quantitatif.

-Le second facteur est l'âge. En effet, ce sont les enfants de moins d'un an qui reçoivent les doses les plus importantes. Ils auront déjà reçu à cet âge-là au moins 50 % de la dose totale d'Al d'origine vaccinal qu'ils seront susceptibles de recevoir au cours de toute leur vie. Par ailleurs, c'est avant l'âge d'un an que les doses reçues cumulées rapportées au poids sont les plus importantes (valeur maximale à 1 an).

-La troisième variable est le poids. Ce facteur joue aussi un rôle important, tant au niveau intra qu'inter-sexe. Ainsi un enfant reçoit par rapport à son poids des doses nettement supérieures à celles d'un adulte.

-Le dernier élément à prendre en compte dans l'exposition à l'Al vaccinal est le facteur qualitatif : l'oxy-hydroxyde d'Al versus l'hydroxyphosphate d'Al versus le sulfate d'hydroxyphosphate d'Al, ou encore la combinaison de plusieurs de ces trois adjuvants. Ces trois types d'adjuvants ont des propriétés physico-chimiques différentes, il est donc probable que leurs pharmacodynamiques et leurs pharmacocinétiques propres soient différentes d'une molécule à l'autre, même si les données de la littérature sont trop peu nombreuses sur cette question.

  DTP PASTEUR® and DT POLIO MERIEUX® are identical vaccines and do not contain Al salts[100]. DTP PASTEUR® has been discontinued since 29/11/2000[100]. DT POLIO MERIEUX® has been discontinued since 12/06/2008[START_REF] Polio | MERIEUX -MesVaccins.net[END_REF]. We kept these two vaccines in the rest of the analysis because they met the vaccination obligation for children born before January 1, 2018 (DTP), therefore potentially vaccinated in 2018 and they were reimbursed that year. #2 : The GENHEVAC B PASTEUR® vaccine has been discontinued since 30/09/2016[START_REF] Genhevac B Pasteur -Mesvaccins | [END_REF]. It was indicated in the 2001 Vidal "Al hydroxide expressed in Aluminium ≤ 1.25 mg", but since this information no longer appears. #3 : The PNEUMO23® vaccine has been replaced by the PNEUMOVAX® vaccine sinceSeptember 5, 2017 [102]. Doses d'Al 3+ reçues aux différentes périodes de vaccinations au cours de la vie chez la femme, quand les vaccinations obligatoires et recommandées sont faites. Doses of Al 3+ received at different periods of vaccination during the woman's lifetime, when mandatory and recommended vaccinations are administered. Les expositions pour chaque période ont été calculées à l'aide de la Figure2, basées sur les vaccins remboursés en 2018, planifiées sur le calendrier vaccinal obligatoire et recommandé du ministère des solidarités et de la santé. Trois schémas vaccinaux sont présents dans ce tableau. Un schéma vaccinal basé sur les vaccins tétravalents, un schéma vaccinal basé sur les vaccins pentavalents et un schéma vaccinal basé sur les hexavalents. Y sont calculés, les quantités d'Al 3+ reçues à chaque période de vaccination (µg) ; les quantités d'Al 3+ reçues cumulées (µg) ; les quantités d'Al 3+ reçues par rapport au poids au moment de la vaccination (µg/kg) et les quantités d'Al 3+ reçues cumulées par rapport au poids au moment de la vaccination (µg/kg). Le minimum et le maximum correspondent aux quantités d'Al 3+ minimale et maximale contenues dans les différents vaccins disponibles et remboursés en 2018.

	ENGERIX® B20 ug		24622		5,4		16 ans		500		0			0	500	[54]
	HBVAXPRO® 10 ug		431877		94,6		16 ans		0		0			250	250	[52]
	ACT-HIB® PREVENAR 13® PNEUMOVAX® PNEUMO23® #3 NEISVAC® Figure 3a : Figure 3a: Age de la vaccination		7980 2496076 405 623 617 1587207	Valences	100 86,0 13,9 < 0,1 95,4	Haemophilus influenzae b 2 mois 0 Pneumocoque 6 semaines 0 2 ans 0 2 ans 0 Méningocoque C 2 mois 500 Quantité d'Al 3+ reçue (µg) Quantité d'Al 3+ reçue 0 125 0 0 0 (µg /kg) Minimum Maximum Minimum Maximum	0 0 0 0 0 Quantité d'Al 3+ reçue cumulée (µg) Minimum Maximum	0 125 0 0 500 Quantité d'Al 3+ reçue cumulée (µg /kg) Minimum Maximum	[55] [56] [57] [58] [59]
	MENJUGATE 10®	75630 Tétravalent + Hib + HB + Pneumocoque 4,5		2 mois 675	875	350	138,1	0 179,0		675	0	875	350 138,1	179,0	[60]
	MENJUGATEKIT 10® 2 mois	55 Pentavalent + HB + pneumocoque < 0,1		2 mois 675	875	350	138,1	0 179,0		675	0	875	350 138,1	179,0	[61]
	MENINGITEC®	118 Hexavalent + pneumocoque	< 0,1		2 mois 445	945	0	91,0	125 193,3		445	0	945	125 91,0	193,3	[62]
		Tétravalent + Hib + HB + Pneumocoque		Papillomavirus humains (HPV) 675 875 109,8	142,3		1350		1750	219,6	284,6
	Vaccines not containing Al 3+ . CERVARIX® 61191 4 mois Pentavalent + HB + pneumocoque 10,5		9 ans 675	875	500	109,8	0 142,3		1350	0	1750	500 219,6	284,6	[63]
	GARDASIL® GARDASIL 9® 5 mois 11 mois #1 : Noms commerciaux des Hexavalent + pneumocoque 460403 61483 Méningocoque C Tétravalent + Hib + HB + Pneumocoque 79,0 10,5 Pentavalent + HB + pneumocoque vaccins remboursés en 2018 Nombres de boites remboursées en officine en 2018 % des ventes / groupe de valences Hexavalent + pneumocoque 12 mois Méningocoque C	9 ans 9 ans 445 125 675 675 445 Age minimum pour la vaccination d'après le fabricant 125	0 0 Quantité Al 3+ , 945 72,4 500 18,6 875 73,3 875 73,3 945 48,3 adjuvant AlOOH (µg Al 3+ /dose) 500 13,1	0 0 153,7 74,6 95,1 95,1 Quantité Al 3+ , 102,7 adjuvant AlPO4 (µg Al 3+ /dose) 52,5	225 500 1890 2250 2250 2390 3125 3125 Quantité Al 3+ 890 1475 1475 1015 2150 2150 1460 3335 adjuvant AlH2O8PS (µg Al 3+ 2275 3625 /dose) 2275 3625	225 500 144,7 220,1 220,1 151,4 233,6 233,6 158,6 Quantité totale 307,4 335,7 335,7 356,6 339,5 339,5 362,3 d'Al 3+ (µg Al 3+ Référence [64] [65] 239,1 380,9 RCP /dose) 239,1 380,9
													1585		3835	166,6	403,0
						Diphtérie / Tétanos / Poliomyélite
	REVAXIS® 6 ans	827391 Diphtérie + Tétanos + Coqueluche + Poliomyélite 99,9 (DTCaP)	2 mois 300	500	350	14,8	0 24,7		2575 2575	0	4125 4125	350 127,2 127,2	203,8 203,8	[39]
	DT POLIO MERIEUX® #1	7		< 0,1		2 mois		0		0		1885	0	4335	93,1	0	214,2	[40]
	DTP PASTEUR® #1	4 Diphtérie + Tétanos + Coqueluche + Poliomyélite < 0,1 Diphtérie / Tétanos / Coqueluche / Poliomyélite (DTCaP) 2 mois 0 0		3355	0	5625	80,6	0	139,0	[41]
	11-13 ans TETRAVAC-ACELLULAIRE® (DTCaP) + 2 x papillomavirus humain (HPV) (DTCaP) 658570 99,8		780 2 mois	1500	300	18,7	36,0 0		3355 2665	0	5625 5835	80,6 300 64,0	139,0 140,1	[42]
	INFANRIXTETRA® (DTCaP)	1267		0,2		16 mois		500		0		3685	0	6125	500 58,5	97,2	[43]
	25 ans	Diphtérie / Tétanos / Coqueluche / Poliomyélite (dTcaP) Diphtérie + Tétanos + Coqueluche + Poliomyélite (dTcaP) 0 350 0 5,6		3685		6125	58,5	97,2
	BOOSTRIXTETRA (dTcaP)	1147753		41,0		3 ans		300		200		2995	0	6335	500 47,5	100,6	[44]
	REPEVAX® (dTcaP)		1649753		59,0		3 ans		0		330		3685	0	6475	330 55,3	97,2	[45]
	45 ans	Diphtérie / Tétanos / Coqueluche / Poliomyélite / Haemophilus influenzae b Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP) 0 350 0 5,3 3685		6475	55,3	97,2
	INFANRIXQUINTA®		90033		63,3		2 mois		500		0		2995	0	6685	500 45,0	100,4	[46]
	PENTAVAC®		52 241		36,7		2 mois		300		0		3685	0	6825	300 55,1	102,0	[47]
	65 ans	Diphtérie / Tétanos / Poliomyélite / Coqueluche / Haemophilus influenzae b / Hépatite B Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP) 0 350 0 5,2 3685		6825	55,1	102,0
	INFANRIXHEXA®		1106033		53,0		2 mois		500		320		2995	0	7035	820 44,8	105,2	[48]
	HEXYON®		946951		45,4	6 semaines		600		0		3685	0	7175	600 55,1	107,2	[49]
	VAXELIS® 75 ans	32351 Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP) 1,6	6 semaines 0	350	0	0	170 5,2		3685	150 7175	320 55,1	107,2	[50]
							Hépatite B (avant 16 ans)			2995		7385	44,8	110,4
	ENGERIX® B10 ug		78117		87,3		< 16 ans		250		0		3685	0	7525	250 55,1	112,5	[51]
	HBVAXPRO® 5 ug 85 ans	11247 Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP) 12,6		< 16 ans 0	350	0	0	0 5,2		3685	250 7525	250 55,1	112,5	[52]
	GENHEVAC B PASTEUR® #2	80		0 ,1		> 2 mois < 16 ans	de 2001) ? (≤ 1250, donnée	0		2995	0	7735	de 2001) ? (≤ 1250, donnée 44,8 115,6	[53]
							Hépatite B (après 16 ans)

  Les expositions pour chaque période ont été calculées à l'aide de la Figure2, basées sur les vaccins remboursés en 2018, planifiées sur le calendrier vaccinal obligatoire et recommandé du ministère des solidarités et de la santé. Trois schémas vaccinaux sont présents dans ce tableau. Un schéma vaccinal basé sur les vaccins tétravalents, un schéma vaccinal basé sur les vaccins pentavalents et un schéma vaccinal basé sur les hexavalents. Y sont calculés, les quantités d'Al 3+ reçues à chaque période de vaccination (µg) ; les quantités d'Al 3+ reçues cumulées (µg) ; les quantités d'Al 3+ reçues par rapport au poids au moment de la vaccination (µg/kg) et les quantités d'Al 3+ reçues cumulées par rapport au poids au moment de la vaccination (µg/kg). Le minimum et le maximum correspondent aux quantités d'Al 3+ minimale et maximale contenues dans les différents vaccins disponibles et remboursés en 2018.

	Age de la vaccination	Valences	Quantité d'Al 3+ reçue (ug)	Quantité d'Al 3+ reçue (ug/kg)	Quantité d'Al 3+ reçue cumulée (ug)	Quantité d'Al 3+ reçue cumulée (ug/kg)
			Minimum	Maximum	Minimum	Maximum	Minimum	Maximum	Minimum	Maximum
		Tétravalent + Hib + HB + Pneumocoque	675	875	127,9	165,8	675	875	127,9	165,8
	2 mois	Pentavalent + HB + pneumocoque	675	875	127,9	165,8	675	875	127,9	165,8
		Hexavalent + pneumocoque	445	945	84,3	179,1	445	945	84,3	179,1
		Tétravalent + Hib + HB + Pneumocoque	675	875	100,5	130,3	1350	1750	201,0	260,5
	4 mois	Pentavalent + HB + pneumocoque	675	875	100,5	130,3	1350	1750	201,0	260,5
		Hexavalent + pneumocoque	445	945	66,3	140,7	890	1890	132,5	281,4
							1475	2250	201,1	306,7
	5 mois	Méningocoque C	125	500	17,0	68,2	1475	2250	201,1	306,7
							1015	2390	138,4	325,8
		Tétravalent + Hib + HB + Pneumocoque	675	875	67,5	87,5	2150	3125	215,0	312,5
	11 mois	Pentavalent + HB + pneumocoque	675	875	67,5	87,5	2150	3125	215,0	312,5
		Hexavalent + pneumocoque	445	945	44,5	94,5	1460	3335	146,0	333,6
							2275	3625	220,7	351,6
	12 mois	Méningocoque C	125	500	12,1	48,5	2275	3625	220,7	351,6
							1585	3835	153,7	372,0
		Diphtérie + Tétanos + Coqueluche + Poliomyélite					2575	4125	124,5	199,5
	6 ans	(DTCaP)	300	500	14,5	24,2	2575	4125	124,5	199,5
							1885	4335	91,1	209,6
		Diphtérie + Tétanos + Coqueluche + Poliomyélite					2905	4625	71,8	114,3
	11-13 ans	(DTCaP)	330	500	8,2	12,4	2905	4625	71,8	114,3
							2215	4835	54,7	119,5
							3235	5125	43,0	68,2
	25 ans	Diphtérie + Tétanos + Coqueluche + Poliomyélite (dTcaP)	0	350	0	4,7	3235	5125	43,0	68,2
							2545	5335	33,8	70,9
							3235	5475	39,9	67,5
	45 ans	Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP)	0	350	0	4,3	3235	5475	39,9	67,5
							2545	5685	31,4	70,1
							3235	5825	40,4	72,7
	65 ans	Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP)	0	350	0	4,4	3235	5825	40,4	72,7
							2545	6035	31,8	75,3
							3235	6175	40,4	77,1
	75 ans	Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP)	0	350	0	4,4	3235	6175	40,4	77,1
							2545	6385	31,8	79,7
							3235	6525	40,4	81,5
	85 ans	Diphtérie + Tétanos + Poliomyèlite (DTP)	0	350	0	4,4	3235	6525	40,4	81,5
							2545	6735	31,8	84,1