M Duquesne
email: marie.duquesne@u-bordeaux.fr

C Mailhé

K Ruiz-Onofre

F Achchaq

Biosourced organic materials for latent heat storage: an economic and ecofriendly alternative

Keywords: Thermal Energy Storage, Biosourced organic phase change materials, Screening and selection, Heat ventilation and air-conditioning

This work deals with the study of bio-sourced organic Phase change materials (BO-PCM) to replace petroleum-based ones currently in use in an installation coupling a Heat Ventilation and Air-Conditioning (HVAC) system with a module of Thermal Energy Storage (TES). The most adapted ones are selected to reduce their cost and their environmental impact while ensuring a satisfactory operation and an excellent energy efficiency of the building in which they are integrated. The screening step leads to the identification of the BO-PCM criteria of interest, their non-comprehensive listing relying on an accelerated screening based on infrared thermography and the refinement of the results obtained with Differential Scanning Calorimetry (DSC). Two eutectic mixtures of fatty acids (88% capric acid and 12% palmitic acid) and another one (83% capric acid and 17% myristic acid) are identified as promising economic and eco-friendly alternatives. Presenting crystallization/meting temperatures in the 24.58-26.10 °C and 21.36-24.14 °C range respectively, these 2 BO-PCM could compete with petroleum-based ones as latent heat storage material in the HVAC-TES prototype due to their interesting thermophysical properties, their low-cost, their low hazard, their renewable origin and their energy density in the range of the three petroleum-based PCM currently in use in this prototype.

Introduction

Phase Change Materials (PCM) represent a rising research topic, with an exponential growth of the number of scientific publications since 2003 with more than 10000 articles published in 2014. The first works related to the study of PCM date back to 1949, but it is not until the end of the 70s that PCM begin to be used for TES in buildings and storage systems for solar energy. Since then, a large number of PCM have been studied [START_REF] Abhat | Low temperature latent heat thermal energy storage: heat storage materials[END_REF][START_REF] Zalba | Review on thermal energy storage with phase change: materials, heat transfer analysis and applications[END_REF][START_REF] Gibout | Challenges of the Usual Graphical Methods Used to Characterize Phase Change Materials by Differential Scanning Calorimetry[END_REF][START_REF] Sharma | Review on thermal energy storage with phase change materials and applications[END_REF][START_REF] Sarier | Organic phase change materials and their textile applications: An overview[END_REF][START_REF] Zalewski | Efficient Characterization of Macroscopic Composite Cement Mortars with Various Contents of Phase Change Material[END_REF][START_REF] Kenisarin | Themophysical properties of some organic phase change materials for latent heat storage. A review[END_REF][START_REF] Pielichowska | Phase change materials for thermal energy storage[END_REF][START_REF] Sharma | Developments in organic solidliquid phase change materials and their applications in thermal energy storage[END_REF][START_REF] Kenisarin | Salt hydrates as latent heat storage materials: Thermophysical properties and costs[END_REF][START_REF] Qureshi | Recent advances on thermal conductivity enhancement of phase change materials for energy storage system: A review[END_REF][START_REF] Rozanna | Fatty Acids as Phase Change Materials (PCMs) for Thermal Energy Storage: A Review[END_REF][START_REF] Zhang | Thermal energy storage: Recent developments and practical aspects[END_REF][START_REF] Zhang | Latent heat storage with tubular encapsulated phase change materials (PCMs)[END_REF]. PCM used for TES storage are an important class of materials which substantially contribute to the efficient use and conservation of waste heat and solar energy. Their use for latent heat storage allows providing a greater energy density with a smaller temperature difference between the energy charge and discharge than the sensible heat storage. The first studied PCM were salt hydrates because of their low-cost (<1€/kg), their high energy densities (60-180 kWh/m3) and their relatively high thermal conductivities (0.8 W/m/K). Additionally, with melting temperatures ranging from -30 °C to 120 °C, they allow covering a large range of applications. They nevertheless present several drawbacks such as large undercooling ranges, stability issues because of non-congruent melting and corrosivity.

Amongst the widely studied organic PCM, paraffins, fatty acids and their derivate (fatty alcohols, fatty esters, triglycerides), diols and polyethylene glycol (PEG) can be cited. Contrarily to salt hydrates, these PCM melt congruently which ensures their stability to thermal cycling. Moreover, they crystallize with negligible undercoolings (at the exception of PEG) and are not corrosive. They also allow covering a wide range of operating temperatures, including the salt hydrates ones. They are mostly neither toxic nor dangerous. However, in comparison with salt hydrates, their energy densities are lower (20-70 kWh/m3), so are their thermal conductivities (<0.25 W/m/K) and their price are slightly superior. In addition, paraffins, which dominate the current market for PCM, are petroleum-based. This work takes place in the frame of Interreg SUDOE SUDOKET project which aims for a sustainable urban development, with as a final objective to contribute in improving the energy efficiency of existing buildings. The trend in the study and development of new PCM [START_REF] Del Barrio | New phase change materials for latent heat storage[END_REF] follows the objectives hereafter: i) to replace paraffins, dominating the current market, by PCM with a renewable origin to reduce the environmental impact of systems while providing high energy efficiency ; ii) to significantly reduce the cost of investment in such energy storage technologies, either by using PCM with a very low cost and/or with a high energy density, or by drastically simplifying storage systems (for instance, by eliminating heat exchangers) ; iii) to increase the compactness of storage systems and sensibly improve the properties of PCM. To reach these goals, a screening step is mandatory. This step consists in reviewing a large quantity of materials in order to select the most adapted for the aimed application by relying on rigorous selection criteria.

Aimed application and associated selection criteria

HVAC-TES prototype based on petroleum-based PCM

An HVAC-TES prototype was developed in the frame of the MCPFlex project [16][17][START_REF] Ortega | Design and optimization of PCM-air heat exchangers[END_REF], coordinated by D. Bruneau (from Bordeaux Institute of Mechanics and Engineering [19]) and J. Lopez (Nobatek-INEF4). The objective of this project was the development of a PCM-based air cooling pilot/demonstrator using petroleum-based PCM from Rubitherm RT21, RT24 and RT26 [START_REF] Rubitherm | [END_REF]). This prototype allows for the cooling/heating of a meeting room and an office (capacity of 10 and 6 persons respectively) in the Nobatek-INEF4 building. The HVAC-TES prototype currently allows maintaining a comfortable temperature (comprised between 21 and 25 °C) in these 2 rooms (see Figure 1). b a

Figure 1. Nobatek-INEF4 building including the HVAC-TES prototype developed in the frame of the MCPFlex project and currently in use at Nobatek-INEF4 : a. Picture of the building ; b. Map of the building including the location of the HVAC-TES prototype (red) and the cooled rooms (darkened) [16].

The HVAC-TES prototype is composed of:

-a storage module integrating PCM to store heat or cold depending on the operating mode, -a double-flux heat exchanger to preheat or cool the air incoming the building with the energy of the existing air, -a distribution and recirculation system between the modules, the outside and the thermal areas linked to the building.

It can store the cold without the need for another energy consumption than the one needed for the air circulation. The storage module containing PCM, store the energy when it is available and discharge it when needed. Coupled with an HVAC unit, this module can be adapted to several dynamic modes of operation, in function of opportunities and the varying thermal needs [16,17]. For example, during summer, the PCM-based cooling system can store cold from the outside during the night and provide it back during the day which allows delaying the temperature increase inside the building. Contrarily to several other PCM-based systems integrated in building walls or structures, this system includes both a TES module and a HVAC one which participates in getting an optimal use of the system while improving the profitability of the product [16,17].

The PCM-based air cooling system (see Figure 2.a) currently in use at Nobatek-INEF4 is composed of a TES-module (see Figure 2.b) containing an array of cylindrical tubes filled with paraffin (either RT21, RT24 or RT26). If the temperature of one or both rooms exceeds 25°C during summer days, the PCM contained in the tubes melts (endothermal phenomenon, solid-liquid transition, energy charge period) hence allowing keeping the room temperature at a comfortable level while storing the excess heat from the other rooms. Then, when the temperature of the rooms drops below 21 °C during the night, the PCM crystallizes (exothermal phenomenon, liquid-solid transition, energy discharge period), which allows the restitution of the stored energy. That way, the room temperature is maintained between 21 and 25°C. The performances of such systems are obviously depending on the used PCM but also on the weather and the building configuration but they constitute a real potential alternative to traditional widespread HVAC systems in the building sector. This work aims at studying and selecting BO-PCM able to compete with the petroleum-based ones currently in use as storage materials in this HVAC-TES prototype in order to reduce its environmental impact while ensuring a high energy efficiency.

Selection criteria

PCM for passive TES applications in buildings must meet a certain amount of required criteria. These criteria can be associated with economic and safety considerations, and with the thermal, physical, kinetic and chemical properties of the PCM. The selected materials shall have:

-suitable transition temperatures for the aimed application, -latent heats as high as possible for these temperatures -high specific heats and thermal conductivities to maximize heat transfers and benefit from sensible heat, -high densities allowing for the design of compact storage systems, -liquid and solid densities close to each other to limit the volume expansion inside the installation, -a low vapor pressure to avoid evaporation which can impact the integrity of the system and reduce its efficiency, -sufficient crystallization kinetics to allow high energy discharges adapted to the building needs, -a low to no undercooling in order to discharge the thermal energy quickly and in the aimed temperature range, -durable thermal and chemical stabilities to be able to sustain a large number of transition cycles without alteration of its properties, -a low hazard (i. e non-toxic, non-corrosive, non-flammable, non-explosive), -a price as low as possible

As mentioned in the introduction, the materials used in the HVAC-TES prototype are Rubitherm paraffins RT21, RT24 and RT26 whose main thermos-physical properties are listed in Table 1 [20]. To settle with threshold values associated with the selection criteria of the BO-PCM, we must be able to list materials of comparable purities and origin. In that frame and to make a rigorous and reliable selection, we consider materials with a 98-99% purity that can be purchased from the main chemicals suppliers. Then, suppliers in bulk will be considered for much lower prices. The Rubitherm paraffins being alkane blends, they cannot be chosen as reference materials. We therefore chose the Octadecane as alkane of reference because it is adapted to our temperature range (see Table 1) [21].

For a 99% purity, its price is around 180 €/kg. As for its hazardousness, it represents according to the NFPA classification a sanitary risk of level 2 (Health: H), a risk of flammability of level 1 (Fire: F) and risk of reactivity null (Reactivity: R). Consequently, we are looking through this listing, the materials possessing similar or better characteristics:

-regarding the hazardousness, materials with a health risk higher than 2, a fire risk higher than 1 or a reactivity risk higher than 0 will be eliminated, -regarding the price, BO-PCM with a purity equal or higher than 98% and with a price inferior to 180 €/kg are kept.

Preselection of a class of BO-PCM from literature

Selection of a BO-PCM class

We are considering organic PCM listed by Kenisarin [START_REF] Kenisarin | Themophysical properties of some organic phase change materials for latent heat storage. A review[END_REF] and Gunasekara et al [START_REF] Gunasekara | Phase equilibrium in the design of phase change materials for thermal energy storage: State-of-the-art[END_REF] as they both extensively review all classes of PCM and their properties. The selected PCM must meet three main prerequisites: i) they must not originate from petrol ; ii) they must be available in sufficient quantity at chemicals suppliers (the final objective being a large scale application) ; iii) their melting temperature must be comprised between 20 and 80°C. For this last requirement, if no pure PCM is suitable for our aimed temperature range (21°C-25°C), then the eutectic blends of the listed materials are considered. The melting temperature at the eutectic composition being lower than the lowest one of the two pure compounds, we eliminate those being inferior to the temperature range. Once those 3 criteria met, the remaining materials are listed in Table 2. Only based on hazardousness and price, the considered materials after this preselection are: capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid and 1-Hexadecanol. Amongst them, at the exception of the 1-Hexadecanol, all are classified as fatty acids. Consequently, our study focuses on this class of materials.

Bioavailability and assessment of the applicability of fatty acids PCM on a large scale

The considered materials for further investigations include saturated fatty acids from the capric acid to the palmitic acid. It is also interesting to mention that the price from the international trade for fatty acids is estimated at approximately 3€/kg [START_REF] Oleoline | Oleochemicals' Market Prices[END_REF] contrarily to the prices indicated in Table 2 which were taken from chemicals suppliers. This is very promising regarding their integration at a larger scale.

Fatty acids are aliphatic acids part of the carboxylic acids. They consist in long open carbon chains (saturated or not), beginning with a methyl group (CH3) and ending with a carboxyl one (COOH). They are present in most living resources (animal or vegetal) in the form of triglycerides (glycerol combined with three fatty acids) and even representing about 95% of lipid sources in food. We mainly find them in animal fats or vegetable oils or they are obtained by hydrolysis of triglycerides (see Table 3) [START_REF] Scrimgeour | Chemistry of Fatty Acids[END_REF]. [START_REF]Oilseeds: World Market and Trades[END_REF]. In addition to being common constituents of animal fats and vegetable oils, they are used in many everyday applications such as pharmaceutics, cosmetics, lubricants or biofuels. Fatty acids have been identified by Maximo et al. [START_REF] Maximo | Trends and demands in the solid-liquid equilibrium of lipidic mixtures[END_REF] to be of great interest. Indeed, as highlighted by the data from the USDA and the OECD-FAO [START_REF]Oilseeds: World Market and Trades[END_REF][START_REF]OECD/Food and Agriculture Organization of the United Nations[END_REF] (see Table 3), the world production of meats and vegetables oils has known a continuous growth over the years. As major compounds in animal and vegetal fats, we easily picture that the evolution of their availability will follow the same trend. Consequently, as widely available resources, Maximo et al. [START_REF] Maximo | Trends and demands in the solid-liquid equilibrium of lipidic mixtures[END_REF] underline the urge to study fatty acids and their derivate (fatty alcohols, fatty esters, triglycerides) and to characterize the thermophysical properties of the pure compounds and of their blends.

Table 3. Evolution of meat and vegetable oils production worldwide

During the preselection (see sub-section 2.2), the stearic acid was eliminated due to its elevated price. However, by the look of Table 3, the elimination can be argued because even though its price is high today, it remains a major constituent of animal and vegetal fats and its price may be susceptible to a decrease in the years to come. Consequently, it will not be part of the selected materials for the replacement of the paraffins in the HVAC-TES prototype but we choose to consider it. Therefore, if its price were to significantly drop, it could easily become a viable alternative.

Thermophysical properties of pure fatty acids

Considering the targeted application, fatty acids and their derivate appear to be a low-cost solution for TES. They are characterized by paraffin-like storage properties and can be obtained for melting temperatures ranging from -23 °C to 78 °C [START_REF] Kosny | Dynamic thermal performance analysis of fiber insulations coating bio-based phase change materials[END_REF][START_REF] Jeong | Improvement of the thermal properties of Biobased PCM using exfoliated graphite nanoplatelets[END_REF][START_REF] Biswas | Low-cost phase change materials as an energy storage medium in building envelopes: Experimental and numerical analyses[END_REF][START_REF] Jeong | Thermal performance evaluation of Bio-based shape stabilized PCM with boron nitride for energy saving[END_REF]. They present a competitive calorific potential in comparison with water and paraffins. The use of fatty acids as PCM for TES is studied since 1989 with Feldman et al. [START_REF] Feldman | Energy storage composite with an organic PCM[END_REF]. A patent, submitted in 2001 by Suppes [START_REF] Suppes | Fatty-acid thermal storage devices, cycle, and chemicals[END_REF], proposes a solution for the mass production of fatty acids and their derivate from natural resources. Since, their interest as PCM has known a growing interest because of their melting temperature, adapted for applications at low to medium temperatures, and because of their latent heats, comprised between 100 and 300 J/g. In addition, they also present interesting specific heats, they are safe of use (non-toxic, non-corrosive, non-flammable), present low evaporation rates and are not prone to undercooling. Although their applicability as PCM has already been studied, their integration to TES systems at a large scale is still to be investigated. Some of the thermal and physical properties of the preselected BO-PCM appear in literature and are respectively listed in Tables 4 and5. Fatty acids appear to present interesting properties for the targeted application. Indeed, amongst the previously mentioned selection criteria, we notice that fatty acids meet a lot of them. In fact, from the documented thermophysical properties, we can estimate the energy density of these materials between 33 kWh/m 3 and 63 kWh/m 3 . Moreover, their properties seem very stable by the negligible loss of performances recorded after 3000 charge-discharge cycles [START_REF] Kahwaji | Fatty acids and related phase change materials for reliable thermal energy storage at moderate temperatures[END_REF]. Their evaporation rates also appear to be rather low which will allow limiting the degradation of the installations. As for their hazardousness, they only show minor sanitary risks and have a low flammability risk. Additionally, their undercooling range is relatively restricted and remains rather low. However, the objective assessment of the properties of these PCM for their integration in the HVAC-TES prototype can only be achieved through the comparison with the petroleum-based ones already in use. By comparing Tables 2 and4, one can notice that the properties of the selected pure fatty acids are in the range of the ones of the paraffins currently integrated in the HVAC-TES prototype. The energy densities of the paraffins appear slightly higher but its likely due to the fact they are overestimated as the latent heat indicated by the supplier accounts for a part of sensible heat in the value. However, none of the melting temperatures of the pure fatty acids listed in Table 4 are fit for the targeted application (21-25 °C). A screening of their blends (binary systems of capric, lauric, myristic, palmitic, and stearic acids) is therefore performed in order to identify whether some of them show transition temperatures in the range of our application.

Screening

The purpose of this step is to identify one or more eutectic blends of fatty acids with transition temperatures in the suited range and with latent heats able to compete with the 3 paraffins used in the HVAC-TES prototype. The identification of these eutectic mixtures requires the establishment of the phase diagrams of each studied systems. The phase diagram is a primordial tool in the domain of material sciences. It is a graphical representation bringing insightful thermodynamic knowledge useful for the synthesis, the elaboration and the analysis multi-component systems, at equilibrium conditions. The phase diagram also brings information regarding the behavior and the macroscopic properties enabling an improved interpretation of experimental results. Finally, this tool is an essential input for the simulation and modeling of materials evolution and properties.

Materials and studied binary systems

The pure studied materials are the capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid and the stearic acid. General information are given in Table 6. A total of 10 binary systems of fatty acids are studied here: CA+LA, CA+MA, CA+PA, CA+SA, LA+MA, LA+PA, LA+SA, MA+PA, MA+SA and PA+SA.

Methodology

The screening methodology used here for the selection of eutectic blends of fatty acids includes two steps.

Phase diagram estimation of each studied binary system

In this study, the phase diagrams of 10 binary systems of fatty acids are established. The standard calorimetric methods used for the establishment of phase diagrams are accurate but can be very time-consuming. These methods rely on the successive analysis of individual samples. Consequently, obtaining a phase diagram including the data of a sufficient amount of samples can easily take months. In this work, an alternative method based on infrared thermography, called IRT method, is used (more details are available in [START_REF] Mailhé | Phase diagrams of fatty acids as biosourced phase change materials for thermal energy storage[END_REF][START_REF] Mailhé | Improved infrared thermography method for fast estimation of complex phase diagrams[END_REF][START_REF] Mailhé | Fast and low-cost calorimetry method based on infrared thermography for Phase diagrams estimation[END_REF]). IRT method enables the fast estimation of phase diagrams (1-3h). The principle of this method (detailed in sub-section 3.4) allows simultaneously analyzing a large number of compositions and therefore constitutes a fast and efficient mean of obtaining approached phase diagrams whose accuracy can be locally improved by the use of more standard methods.

Transition enthalpies measurement of the selected systems and refinement of their eutectic composition

Once a phase diagram is established using IRT method, the eutectic compositions are identified. If the temperature of the eutectic point is within or close to the suitable temperature range, the system at this particular composition is selected. This composition is then studied using a DSC in order to precisely determine its transition temperatures and latent heats. The phase diagram is therefore refined at the selected points of interests.

Sample preparation

For each binary system of fatty acids, 101 different compositions ranging from 0% to 100% (by 1% increments) are prepared from pure fatty acids in powder form. In this work, all compositions are given in molar fraction. The mass of the pure fatty acids is weighted for each composition using a Mettler Toledo weighing scale with an accuracy of 0.03 mg.

Once all the compositions of the binary systems prepared, they are melted and a liquid droplet at each composition is deposited on an aluminium plate (110 mm x 75 mm x 1 mm) using a droplet depositing robot. The latter allows controlling the size, the volume (6-25 μL) and the position (9mm spacing) of each droplet with accuracy. The temperature of the plate is then lowered until all droplets are crystallized. In the frame of IRT method, the term sample refers to the ensemble {aluminium plate + droplets}. An example of a sample is shown in Figure 3.

Phase diagram estimation using the IRT method

The experimental protocol is identical to the one described in [START_REF] Mailhé | Phase diagrams of fatty acids as biosourced phase change materials for thermal energy storage[END_REF][START_REF] Mailhé | Improved infrared thermography method for fast estimation of complex phase diagrams[END_REF] where the applicability of IRT method to fatty acids binary is demonstrated. The sample previously described is placed on a heating-cooling system. It is submitted to a heating ramp starting with an isothermal step at Tfmin -25°C, with Tfmin the melting temperature of the lowest pure fatty acid in the studied system. This step lasts up to the reach of a stable temperature ensuring the temperature homogeneity in the whole sample. It is then submitted to a heating ramp at a rate of 1°C/min, chosen low enough once again to ensure the temperature homogeneity between the droplets and the aluminium plate. This ramp ends with another isothermal step at Tfmax + 10°C, with Tfmax the melting temperature of the higher fatty acid in the studied system. The temperature of the sample is monitored and recorded with a thermocouple placed on the aluminium plate (see Figure 4). Along the heating experiment, an infrared camera records a movie of the sample. The used camera is the OPTRIS PI 450 allowing here frame acquisitions at a 382 x 288 resolution and a frequency of 10 Hz. It has been demonstrated that a phase transition in a droplet is associated to an abrupt variation of the infrared signal recorded by the camera. Therefore, by following the infrared signal in each droplet through the recorded movie, it is possible to identify phase transitions for each composition of a binary system and consequently to establish its approached phase diagram. The interpretation of the measurements however requires a part of signal and image treatment beforehand. The detail of these treatments as well as information regarding the experimental setup can be found in [START_REF] Mailhé | Phase diagrams of fatty acids as biosourced phase change materials for thermal energy storage[END_REF][START_REF] Mailhé | Improved infrared thermography method for fast estimation of complex phase diagrams[END_REF][START_REF] Mailhé | Fast and low-cost calorimetry method based on infrared thermography for Phase diagrams estimation[END_REF].

Refinement and validation

The determination of the transition temperatures and of the latent heats is performed using a DSC for the identified eutectic compositions. The used equipment is a DSC 131 provided by SETARAM. For each analysis, samples of around 10 mg are weighed using a Mettler Toledo scale with a 0.03 mg accuracy. The samples are placed in alumina crucibles. Beforehand, DSC has been calibrated with Gallium (Purity: 99.9999%), Indium (Purity: 99.995%), Tin (Purity: 99.999%) and Lead (Purity: 99.999%) in order to validate the measurement accuracy in the 29-330 °C range. Measurements are also made at a few selected to validate the results provided by IRT method. For these experiments, the same heating ramp of 1°C/min than for IRT method has been applied.

Results and selection of a short-list of promising BO-PCM

The method is applied for the estimation of the 10 binary systems of fatty acids: CA+LA, CA+MA, CA+PA, CA+SA, LA+MA, LA+PA, LA+SA, MA+PA, MA+SA and PA+SA.

Presentation of the 10 estimated phase diagrams

. Phase diagram of the binary system PA+SA obtained using IRT method, DSC measurements and literature [START_REF] Costa | The solid-liquid phase of binary mixtures of consecutive, even saturated fatty acids[END_REF].

Selection of the binary systems of interest according to criteria mentioned in 2.1 and to refinement results

From the estimated phase diagrams visible in Figures 5 to 8, only 3 systems have an eutectic point whose transition temperature is within the suited range: CA+MA, CA+PA and CA+SA. Although it is adapted to our temperature range, we can already eliminate the CA+SA binary system unless a notable price decrease occurs, then it could be added to the short-list of selected BO-PCM.

For each studied binary system, the eutectic composition is identified and each sample is analyzed by DSC according to the protocol previously mentioned in sub-section 3.4. The results of these analyzes are visible in Table 8 and the DSC curves appear in Figure 9. The energy densities of the two selected binary systems at eutectic composition (CA+MA and CA+PA) are respectively approximately 33 kWh/m 3 and 36 kWh/m 3 . These values are promising as they are in the range of the 3 paraffins currently in use in the HVAC-TES prototype, as seen in Table 1. These eutectic compositions of fatty acids binary systems offer an interesting alternative due to their interesting thermophysical properties, their low-cost and their renewable origin.

Conclusion

The purpose of this work aimed at studying and selecting biosourced organic PCM (BO-PCM) to replace petroleum-based ones currently in use in a HVAC-TES prototype participating in improving heat management and energy efficiency in its building of integration. In that frame, a screening of BO-PCM has been performed considering fatty acids, fatty alcohols, fatty esters, diols and amides. The review based on price/availability, hazard and renewable origin led to the preselection of the fatty acids class of PCM and more precisely: capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid. A following assessment of their characteristics and thermophysical properties, showed promise regarding their integration in the large scale HVAC-TES prototype, however, none of them presented transition temperatures in the temperature range of interest for our application (21-25 °C). We then proceeded to the study of the fatty acids binary systems in search of eutectic blends suited for the targeted range. An accelerated screening method based on infrared thermography (IRT) has been employed to quickly establish binary systems of interest and their respective eutectic compositions. The outcome of these experiments was the identification of two suitable eutectic mixtures (one with a molar composition of 88% capric acid and 12% palmitic acid and another one with a composition of 83% capric acid and 17% myristic acid) as promising economic and eco-friendly alternatives for the currently used petroleum-based PCM in the HVAC-TES prototype. The IRT results were refined using DSC measurements and for both showed transition temperatures in our range of applications (presenting crystallization/meting temperatures in the 24.58-26.10 °C and 21.36-24.14 °C range respectively) and energy densities comparable to the paraffins in use in the prototype. In addition, they are characterized by interesting complementary thermophysical properties, they are low-cost, not hazardous and of renewable origin. Therefore, they could compete with the petroleumbased PCM integrated in the HVAC-TES prototype while reducing its environmental impact and still ensuring an adequate operation and energy efficiency of the system. Further works aim at integrating these BO-PCM in the HVAC-TES prototype in order to quantitatively assess their efficiency and applicability as large scale storage materials instead of the petroleum based ones.

Heat flux (mW)

a b Figure 2 .

 2 Prototype developed in the frame of the MCPFlex project and currently in use at Nobatek-INEF4: a. HAVC-TES prototype overview ; b. TES-module containing an array of cylindrical tubes filled with paraffin in solid phase[16,17].

Figure 3 .

 3 Figure 3. Picture of a typical sample composed of 96 droplets corresponding to 96 different compositions deposited (every 9 mm using a droplet depositing robot) on an aluminium plate (110 mm x 75 mm x 1 mm).

Figure 4 .

 4 Figure 4. Heating protocol of the sample (plate + 96 droplets of different molar compositions) for IRT method (Tfmax = Higher melting temperature of the two fatty acids for the studied system ; Tfmin = Lower melting temperature of the two fatty acids for the studied system ; β= heating rate)

Figures 5 Figure 5 .Figure 6 .Figure 7 .

 5567 Figures 5 to 8 illustrate the phase diagrams obtained for the 10 studied binary systems.

Table 1 .

 1 Main

		RT21 RT24 RT26 Octadecane
	Latent heat (J/g)	155*	160*	180*	241
	Density	S:880	S:880	S:880	S: TBD
	(kg/m 3 )	L:770	L:770	L:750	L:775
	Specific heat (J/g/K)	2	2	2	2.22
	Thermal
	conductivity	0.2	0.2	0.2	0.145
	(W/m/K)
	Melt./Solid.
	temperature	18-23 21-25 25-26	28
	(°C)
	Energy
	density	35.52 36.67 40.75	52
	(kWh/m 3 )
	Hazard** (NFPA)		H2/F1/R0		H2/F1/R0

thermophysical properties of the paraffins from Rubitherm (RT-line) in use in the prototype and of the reference alkane (L=Liquid, S=Solid)

[START_REF] Rubitherm | [END_REF]21]

.

* combination of latent and sensible heat ** H: Health, F: Fire, R: Reactivity

Table 2 .

 2 Melting temperature, price and hazardousness of the considered PCM. Products eliminated from this preselection and the elimination criterion are highlighted in red[START_REF] Kenisarin | Themophysical properties of some organic phase change materials for latent heat storage. A review[END_REF][START_REF] Gunasekara | Phase equilibrium in the design of phase change materials for thermal energy storage: State-of-the-art[END_REF].

	PCM	CAS number	Formula	Melting temperature (°C)	Price (€/kg) Purity (%)	Hazard*
			Fatty acids
	Capric acid	334-48-5	C10H20O2	31.4	75.1 (99)	H2/F1/R0
	Lauric acid	143-07-7	C12H24O2	43.8	36.4 (99)	H2/F1/R0
	Myristic acid	544-63-8	C14H28O2	54.1	33.3 (99)	H1/F1/R0
	Palmitic acid	57-10-3	C16H32O2	62.4	38.8 (98)	H1/F1/R0
	Stearic acid	57-11-4	C18H36O2	69	>1000 (98)	H1/F1/R0
	Arachidic acid	506-30-9	C20H40O2	75	> 5000 (98)	H0/F1/R0
			Fatty acids methyl esters
	Methyl palmitate	112-39-0	C17H34O2	29	>5000 (99)	H0/F1/R0
	Methyl stearate	112-61-8	C19H38O2	37.8	>2500 (99)	H2/F1/R0
	Methyl eicosanoate	1120-28-1	C21H42O2	46.3	> 10k (98)	H0/F1/R0
			Fatty alcohols
	1-Dodecanol	112-53-8	C12H26O	24.1	~60 (98)	H3/F1/R0
	1-Tetradecanol	112-72-1	C14H30O	37.8	>250 (99)	H0/F1/R0
	1-Hexadecanol	36653-82-4	C16H34O	49.1	~100 (99)	H1/F1/R0
	1-Octadecanol	112-92-5	C18H38O	57.8	~650 (99)	H0/F1/R0
	1-Eicosanol	629-96-9	C20H42O	64.5	> 2000 (98)	H0/F1/R0
	1-Docosanol	661-19-8	C22H46O	70.4	~600 (98)	H0/F1/R0
			Diols
	1,6-Hexanediol	629-11-8	C6H14O2	38-42 (SDS)	>5000 (99)	H0/F1/R0
	1,10-Decanediol	112-47-0	C10H22O2	72-75 (SDS)	~340 (99)	H0/F1/R0
			Others
	Acetamide	60-35-5	CH3.CO.NH2	81	~100 (99)	H2**/F1/R0
	Ethyl Stearate	111-61-5	C20H40O2	33.7	> 1500 (97)	H2/F1/R0
	*H: Health, F: Fire, R: Reactivity
	**species listed as carcinogenic

Table 4 .

 4 Thermal properties of the pure considered PCM (L=liquid, S=Solid).

	PCM	Melting	Latent heat of	Specific	Thermal	Undercooling	Long term
		temperature	fusion (J/g)	heat	conductivity	(°C)	stability (after
		(°C)	[2,7,8, 34-36]	(J/g/K)	(W/m/K)	[34,36]	3000 cycles)
		[2,7,8, 34-36]		[35,36]			[35]
	Capric	29.62-33.15	139.77-168.77 L: 2.088-2.1	L: 0.149-0.17	0.39-5.28	∆Tm=±1.5 °C
	acid			S: 1.9-2.097	[2,7, 35,36]		∆Hm=±10%
					S: 0.21 [35]
	Lauric	41-45.29	172.65-217.29	L: 2.1-2.3	L: 0.147-0.19	0.06-3.81	∆Tm=±1.5 °C
	acid			S: 1.7-1.8	[2,7, 35-37]		∆Hm=±10%
					S: 0.15-0.37
					[35,37]
	Myristic	49-5	178.14-210.70 L: 2.159-2.4	L: 0.15-0.21	0.06-5.27	∆Tm=±1.5 °C
	acid			S: 1.7-2.180	[7, 35-37]		∆Hm=±10%
					S: 0.17-0.39
					[35,37]
	Palmitic	58.9-64	185.4-233.24 L: 2.267-2.8	L: 0.159-0.22	0.57-6.82	∆Tm=±1.5 °C
	acid			S: 1.9-2.059	[2,7, 35,36]		∆Hm=±10%
					S: 0.3 [35]
	Stearic	53.8-70.75	174.6-258.98	L: 2.2-2.5	L: 0.17-0.21	0.46-5.78	∆Tm=±1.5 °C
	acid			S: 1.6-1.8	[2,7, 35-37]		∆Hm=±10%
					S: 0.159-0.35
					[35,37]

Table 5 .

 5 Physical properties of the pure considered PCM(L=liquid, S=Solid)

	PCM	Density
		(kg/m 3 )
		[2, 35,36]

Table 6 .

 6 Supplier and purities of considered pure fatty acids.

	BO-PCM	Acronym Supplier	Purity
	Capric acid	CA	Sigma-Aldrich 98%
	Lauric acid	LA	Sigma-Aldrich 98%
	Myristic acid MA	Sigma-Aldrich 99%
	Palmitic acid PA	Sigma-Aldrich 99%
	Stearic acid	SA	Sigma-Aldrich 98.5%

Table 7 .

 7 Thermal properties of interest of the two selected binary systems of fatty acids at eutectic composition measured using DSC and/or IRT methods. Example of thermogram for the CA+MA binary system at eutectic composition, tested by DSC for one heating-cooling cycle (the same operating conditions are used for the heating and cooling : same isothermal steps in terms of time and temperature, 1°C/min, see sub-section 3.4).

		CA+MA	CA+PA
	Eutectic composition (mol%)	83-17	88-12
	Melting temperature	24.14 (DSC)	26.10 (DSC)
	(°C)	24.24 (IRT)	27.7 (IRT)
	Latent heat of fusion (J/g)	-137.3	-148.14
	Crystallization temperature (°C)	21.36	24.58
	Latent heat of solidification (J/g)	136.16	144.26

Acknowledgements

This work is carried out in the frame of SUDOKET project and is co-funded by the Interreg Sudoe Programme through the European Regional Development Fund (ERDF). The authors acknowledge them as well as the financial support of Region Nouvelle Aquitaine for subsidizing BioMCP project (Project-2017-1R10209-13023). We also would like to thank CNRS for promoting the I2M Bordeaux -CICe exchanges in the framework of the PICS PHASE-IR project.


Clémentine Sarkozy

Gilles Salles
email: gilles.salles@chu-lyon.fr

Sarkozy Clémentine

Salles Gilles

Actualités dans les lymphomes à petites cellules non folliculaires

LES POINTS ESSENTIELS

• Les lymphomes à petites cellules non folliculaires regroupent plusieurs entités dont la description clinique et pathologique s'est affinée dans les 20 dernières années. • Le lymphome du MALT, développé aux dépends du tissu lymphoïde associé aux muqueuses, se manifeste par une atteinte d'organe en général isolée, mais une extension à distance peut exister. • Certains patients atteints de lymphomes du MALT peuvent être traités en éradiquant l'agent infectieux associé, tandis que le traitement local doit être privilégié pour les autres cas ; et les formes disséminées et les patients en rechute relèvent d'une association avec anticorps anti-CD20 et agent cytotoxique.

• Les patients atteints de lymphomes à cellules du manteau ont pu bénéficier de nombreuses avancées, incluant l'utilisation de la cytarabine et de la bendamustine, les anticorps anti-CD20, les traitements intensifs (autogreffe) et dernièrement une thérapie ciblée (ibrutinib, inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton -BTK). • Les patients atteints de lymphome de la zone marginale splénique ou ganglionnaire doivent être évalués pour différentes options, parmi lesquelles l'immunochimiothérapie reste importante. • Pour toutes ces entités, la mise en place des traitements pourra être retardée de plusieurs années pour certains groupes de patients. • Bien que considérés comme incurables, le pronostic de ces pathologies s'est nettement amélioré et la majorité des patients pourront vivre de nombreuses années avec des intervalles sans traitement souvent prolongés.

SUMMARY

• Non-follicular small cell lymphomas include several entities whose clinical and pathological descriptions have been refined in the last 20 years. • MALT lymphoma, developed at the expense of lymphoid tissue associated with the mucosa, is usually localized to a given organ, but can also disseminate. • Some patients with MALT lymphoma can be treated by eradicating the associated infectious agent, whereas local treatment should be preferred for other cases; disseminated forms and relapsed patients are eligible for anti-CD20 antibodies associated with cytotoxic agents. • Patients with mantle cell lymphoma have benefited from many advances, including the use of cytarabine and bendamustine, anti-CD20 antibodies, intensive treatments (autograft) and recently targeted therapy (ibrutinib, inhibitor or the the Bruton tyrosine kinase). • Patients with splenic nodal marginal zone lymphomas should be evaluated for different options, of which immunochemotherapy remains important. • For all these entities, the implementation of treatments may be delayed by several years for certain groups of patients. • Although considered as incurable, the prognosis of these pathologies has improved significantly and the majority of patients will be able to live for many years with often treatment-free intervals En France, les données récentes font état de près de 2800 nouveaux cas de LZM et près de 900 cas de LCM diagnostiqués chaque année [START_REF] Inca | la-mortalite-par-canceren-France-metropolitaine-entre-1990-et-2018[END_REF]. Les lymphomes de la zone marginale splénique ou ganglionnaire Majoritairement disséminés au diagnostic, ces deux entités présentent des similitudes mais aussi des particularités conduisant à une prise en charge adaptée à chaque patient.

Lymphome du MALT gastrique

Diagnostic, épidémiologie et présentation clinique

Le LZMS représente 20% des LZM et moins de 2% des LNH de l'adulte [START_REF] Thieblemont | Optimizing therapy for nodal marginal zone lymphoma[END_REF][START_REF] Arcaini | Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management[END_REF]. La présentation initiale est le plus souvent celle d'une lymphocytose sanguine souvent associée à une splénomégalie, de taille variable, l'atteinte splénique isolée étant moins fréquente. Le diagnostic repose alors sur l'expertise de l'aspect cytologique, immunophénotypique et cytogénétique des cellules lymphomateuses du sang circulant, éventuellement couplé à une histologie médullaire. En l'absence d'envahissement sanguin ou médullaire et en cas de doute devant une splénomégalie, il pourra reposer sur l'histologie d'une pièce de splénectomie [START_REF] Swerdlow | The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[END_REF]. Le LZMS n'est pas caractérisé par un phénotype immunologique particulier et le panel d'anticorps utilisé doit permettre d'éliminer des diagnostics différentiels. Une anomalie cytogénétique (délétion 7q) est retrouvée dans environ un tiers des cas [START_REF] Rinaldi | Genome-wide DNA profiling of marginal zone lymphomas identifies subtype-specific lesions with an impact on the clinical outcome[END_REF]. Le spectre des anomalies moléculaires décrites à ce jour dans le LZMS converge vers une dérégulation de la voie de NF-κB (30% des cas avec des lésions de IKBKB, TNFAIP3, TRAF3/MAP3K14, TRAF2/BIRC3), de celle de NOTCH (40% des cas avec des mutations de NOTCH2, NOTCH1, SPEN, DTX1 ou MAML2), et du facteur de transcription KLF2 aboutissant là aussi in fine à l'activation de la voie NF-κB [START_REF] Parry | Genetics and Prognostication in Splenic Marginal Zone Lymphoma: Revelations from Deep Sequencing[END_REF].

La médiane d'âge au diagnostic est de 65 ans avec une légère prédominance chez les hommes caucasiens de plus de 70 ans [START_REF] Thieblemont | Improved biological insight and influence on management in indolent lymphoma. Talk 3: update on nodal and splenic marginal zone lymphoma[END_REF]. Il a été suggéré une association entre LZMS et activation B d'origine auto-immune, asthme et utilisation de colorants capillaires [START_REF] Bracci | Medical History, Lifestyle, Family History, and Occupational Risk Factors for Marginal Zone Lymphoma: The InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project[END_REF].

Le pronostic global reste favorable avec une médiane de survie dépassant volontiers 10 à 15 ans (chez une population souvent âgée). Une transformation histologique en un lymphome agressif (lymphome diffus B à grandes cellules) peut survenir dans 10% à 20% des cas [START_REF] Thieblemont | Improved biological insight and influence on management in indolent lymphoma. Talk 3: update on nodal and splenic marginal zone lymphoma[END_REF].

Le LZMG ne représente que 10% des LZM [START_REF] Thieblemont | Optimizing therapy for nodal marginal zone lymphoma[END_REF][START_REF] Arcaini | Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management[END_REF]. La médiane d'âge au diagnostic est légèrement plus jeune que dans le LZMS, autour de 55 ans. La présentation initiale est volontiers disséminée avec des adénopathies diffuses, le plus souvent sans atteinte clinique splénique ou extraganglionnaire. Une transformation histologique peut survenir, sans doute plus fréquente que dans les LZMS. Sur le plan moléculaire, le LZMG partage les mutations récurrentes du LZMS au sein de la voie NOTCH (NOTCH2 muté dans 20% des cas de LZMG), mais diffère par des anomalies récurrentes touchant deux gènes suppresseurs de tumeurs (PTPRD et KMT2D/MLL2, mutés dans 20 et 34% des cas de LZMG respectivement) [START_REF] Arcaini | Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management[END_REF]. Sur le même modèle de stimulation antigénique chronique, un lien avec l'infection par le VHC et un sous-groupe de LZMS est fréquemment rapporté, avec cependant d'importantes disparités géographiques possiblement liées à l'hétérogénéité de la séroprévalence VHC. La triade LZM, cryoglobulinémie mixte et infection par le VHC a été proposée comme modèle de lymphomagénèse induite par l'infection. En effet, dans une grande série italienne, la prévalence de séropositivité VHC était de 19%, avec une fréquence plus élevée dans les formes ganglionnaires, avec présence d'une cryoglobulinémie et d'un un composant monoclonal [START_REF] Arcaini | Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management[END_REF].

Bilan d'extension et facteurs pronostiques

Prise en charge thérapeutique (figure 3)

En cas de séropositivité pour le VHC, la priorité sera donnée au traitement antiviral (cf. recommandation spécifique) qui permet d'obtenir une rémission du lymphome dans certains cas [START_REF] Hermine | Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection[END_REF].

Pour les patients asymptomatiques, une stratégie de surveillance peut s'appliquer comme dans les lymphomes folliculaires. Devant une maladie symptomatique, i.e. une splénomégalie douloureuse ou progressive, une cytopénie significative (hémoglobine < 10g/dl, plaquettes < 80 G/l, polynucléaires neutrophiles < 1 G/l), un traitement est indiqué. Il est important de noter que l'anémie hémolytique auto-immune associée devra être prise en charge de manière spécifique.

En cas de LZMG localisé, par analogie avec le lymphome folliculaire, une approche par radiothérapie est envisageable. En cas de maladie disséminée, les différentes options sont la splénectomie (pour le LZMS), le rituximab seul ou l'immunochimiothérapie.

o La splénectomie La splénectomie est à envisager en cas de symptômes reliés à la splénomégalie, sans atteinte ganglionnaire de forte masse associée, ou en cas de suspicion de transformation histologique afin d'obtenir une documentation histologique. Les patients ne doivent pas présenter de contreindication chirurgicale et outre un bilan général, les vaccinations contre les germes encapsulés (pneumocoque, Haemophilus influenzae, méningocoque) doivent être réalisées idéalement avant le geste. Les symptômes et cytopénies reliés à la séquestration s'améliorent rapidement dans les suites de l'intervention (80% des cytopénies résolues à 6 mois). Ainsi, le taux de réponse hématologique est de 90% et la médiane de survie sans progression post-splénectomie est d'environ 8 ans [START_REF] Lenglet | Longterm follow-up analysis of 100 patients with splenic marginal zone lymphoma treated with splenectomy as first-line treatment[END_REF].

Les complications péri-opératoires sont principalement hémorragiques et thrombotiques (25% de complications) et, à distance, infectieuses (pulmonaires principalement) (Lenglet, LL 2014) : 4% de décès d'origine infectieuse ont été rapportés dans une série rétrospective française, après 7 ans de suivi. Ces risques infectieux persistant à distance, une antibiothérapie prophylactique d'au moins deux ans est indiquée.

o Le rituximab en monothérapie Cette approche conservative (4 à 6 injections hebdomadaires, 375mg/m 2 ) est associée avec un taux de réponse élevé et comparable à celui obtenu avec la splénectomie, avec près de 50% de réponse complète [START_REF] Thieblemont | Improved biological insight and influence on management in indolent lymphoma. Talk 3: update on nodal and splenic marginal zone lymphoma[END_REF]. Les complications sont moindres par rapport à celles observées post-splénectomie, mais la dépendance transfusionnelle semble persister plus longtemps [START_REF] Olszewski | Comparative outcomes of rituximab-based systemic therapy and splenectomy in splenic marginal zone lymphoma[END_REF] La prise en charge se calque souvent sur celle du lymphome folliculaire. Le R-CHOP est couramment utilisé en première ligne, sans qu'il n'y ait de données montrant sa supériorité face au R-CVP dans cette indication [START_REF] Thieblemont | Optimizing therapy for nodal marginal zone lymphoma[END_REF]. Récemment, plusieurs études sont venues proposer une association bendamustine-rituximab avec des taux de réponse élevés (environ 3 patients sur 4), avec moins de toxicité hématologique (et l'absence d'alopécie) mais exposant à une risque infectieux plus prononcé.

o Nouveaux agents Les études moléculaires récentes ont permis de mettre en évidence la voie NOTCH et NF-κB comme les principales voies dérégulées pouvant faire l'objet de cibles thérapeutiques dans chacune de ces deux entités [START_REF] Arcaini | Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management[END_REF]. Différents agents ont démontré des signaux prometteurs dans les LZM, en particulier les inhibiteurs des kinases de la voie du BCR (PI3K ou BTK) ont été évalués et l'ibrutinib (560 mg/j) fut le premier traitement ciblé à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis dans le LZM en deuxième ligne de traitement.

En conclusion, le spectre des LZM est varié mais regroupe des entités avec un pronostic favorable et une évolution longtemps indolente, bien qu'il s'agisse de pathologies réputées incurables dans les formes disséminées. Parmi les lymphomes du MALT, l'atteinte gastrique est la plus fréquente, et l'association avec H. Pylori justifie une approche d'éradication en première ligne. Dans les autres atteintes d'organe (ou en cas d'échec de l'éradication), un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) est le plus souvent privilégié s'il s'agit d'une localisation unique, les formes disséminées ou les rechutes étant prises en charge par une immunochimiothérapie avec en général une bonne efficacité à court ou moyen terme. Dans les LZMS, la splénectomie, lorsqu'elle est possible, permet cependant d'obtenir une survie sans progression prolongée, même si elle ne guérit pas le patient. En cas d'échec ou de contre-indication, ainsi que pour le LZMG, une approche par rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (adaptée à la présentation clinique) est à envisager. Du fait de la rareté et de l'hétérogénéité de ces entités, les nouveaux agents tardent à obtenir leurs autorisations de mise sur le marché en Europe, bien qu'apparaissant efficaces chez les patients réfractaires aux traitements standards

Les lymphomes à cellules du manteau

Épidémiologie et présentation clinique

Les lymphomes à cellules du manteau (LCM) représentent 5 à 7% de tous les lymphomes dans les pays occidentaux. L'incidence est relativement faible avec près de 900 nouveaux cas diagnostiqués chaque année [START_REF] Inca | la-mortalite-par-canceren-France-metropolitaine-entre-1990-et-2018[END_REF] mais une augmentation d'environ 2% par an ces dernières années.

La médiane d'âge au diagnostic est de 68 ans et il existe une prédominance masculine très marquée.

La plupart des patients ont une présentation initiale disséminée et rapidement symptomatique avec une atteinte ganglionnaire étendue. Les atteintes extraganglionnaires sont fréquentes, les plus importantes étant hématopoïétiques (sang, moelle, rate), digestive (polypose colique ou atteinte gastrique) et ORL (anneaux de Waldeyer). L'atteinte du système nerveux central (essentiellement méningée) est rare au diagnostic mais plus fréquente lors des rechutes. Depuis plusieurs années une forme de LCM associée à une évolution indolente a été identifiée comme une variante à part entière [START_REF] Swerdlow | The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[END_REF].

Aucun facteur de risque bien spécifique n'a été identifié, mais de possibles associations avec l'agent infectieux Borrelia, un travail agricole, des maladies auto-immunes, ou des polymorphismes du gène codant pour l'IL-10 (-1082A>G) ont été décrites [START_REF] Swerdlow | The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[END_REF]. L'existence d'une utilisation biaisée et restreinte de certains segments variables des segments des gènes d'immunoglobulines va dans le sens d'une possible stimulation antigénique par un super-antigène.

Bilan d'extension et facteurs pronostics o Bilan d'extension :

Les critères diagnostics ont été exposés dans le chapitre dédié (cf Bontoux et al). En immunohistochimie, au-delà de la recherche de l'expression de la cycline D1 nécessaire au diagnostic, l'évaluation (standardisée) du Ki-67 [START_REF] Klapper | Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network[END_REF] est indispensable étant donnée sa valeur prédictive. Celle de SOX11 est utile dans les cas cycline D1 négatifs. Une recherche de la t(11;14) est recommandée (par cytogénétique conventionnelle ou hybridation in situ). Un phénotype sanguin est nécessaire (CD5+, CD19/CD20+), tout comme une biopsie ostéomédullaire.

L'imagerie de choix est le PET-scanner au 18-flurodeoxyglucose, couplé à un examen TDM, le LCM étant fortement avide pour le glucose. Celui-ci est nécessaire dans les rares formes localisées avant une éventuelle irradiation [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]. Une exploration endoscopique digestive est aussi indiquée dans les formes localisées, à la recherche d'une atteinte asymptomatique qui contre-indiquera la radiothérapie. Chez les autres patients, cette exploration n'est indiquée qu'en présence de symptômes. Une ponction lombaire devra être entreprise en cas de facteurs de risque (forme blastoïde, LDH élevées, index de performance altéré ou présence de symptômes neurologiques) [START_REF] Cheah | Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma: clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network[END_REF].

o Facteurs pronostiques : Le LCM a son propre score pronostique ou MIPI (mantle cell lymphoma prognostic index) qui repose sur l'âge, les LDH, l'index de performance, et le nombre de leucocytes. L'évaluation du marqueur de prolifération cellulaire ou Ki67 est le facteur de risque biologique le plus reproductible dans le LCM [START_REF] Klapper | Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network[END_REF] et un score pronostique combinant le MIPI au Ki67, le MIPI-c a été développé [START_REF] Hoster | Prognostic Value of Ki-67 Index, Cytology, and Growth Pattern in Mantle-Cell Lymphoma: Results From Randomized Trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network[END_REF].

LCM indolents

Certains patients sont asymptomatiques et se présentent au diagnostic avec une atteinte médullosanguine, une splénomégalie, peu ou pas d'envahissement ganglionnaire. Quelques cas plus rares sont révélés par une atteinte digestive isolée, parfois un simple polype décelé à l'occasion d'une endoscopie de surveillance ou de dépistage [START_REF] Martin | Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma[END_REF]. Sur le plan biologique, ces variants de LCM dits « indolents » sont bien distincts des cas ganglionnaires : l'expression de l'antigène SOX11 est généralement négative en IHC [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF], l'index de prolifération (estimé par le marquage Ki-67) est bas, les gènes codant pour les régions variables des chaines lourdes des immunoglobulines mutés, la cytogénétique est dépourvue d'anomalie complexe [START_REF] Sarkozy | Complex karyotype in mantle cell lymphoma is a strong prognostic factor for the time to treatment and overall survival, independent of the MCL international prognostic index[END_REF]. Enfin ils présentent un profil d'expression génique distinct des formes dites ganglionnaires. La présence d'une anomalie au niveau de TP53 est souvent associée avec une évolution agressive et un tournant dans la maladie bien que des données récentes suggèrent qu'en l'absence de symptôme, les patients ayant une mutation de TP53 puissent également bénéficier d'une attitude de surveillance. Cette population de LMC dit indolent, bien que minoritaire, varie grandement (10 à 30% des cas) en fonction des séries et des stratégies locales de prise en charge [START_REF] Martin | Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma[END_REF][START_REF] Sarkozy | Complex karyotype in mantle cell lymphoma is a strong prognostic factor for the time to treatment and overall survival, independent of the MCL international prognostic index[END_REF].

Une surveillance rapprochée ambulatoire mais étroite (à 1 mois puis tous les 3 mois) semble être appropriée pour ces cas [START_REF] Martin | Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma[END_REF]. Malgré l'absence de traitement, la médiane de survie de ces patients reste favorable, supérieure à celle des patients traités au diagnostic [START_REF] Martin | Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma[END_REF] et quelques patients ne recevront pas de traitement pendant plus de 5 ans. A la lumière des différentes séries de la littérature, la clinique (et notamment le développement de symptômes B ou la détection d'adénopathies) doit rester le point clé de la surveillance pour décider de l'initiation d'un traitement (ou non) chez ces LCM indolents.

Stades localisés :

Pour les patients présentant un LCM localisé et sans forte masse tumorale (stade I-II, moins de 5 cm), les données disponibles dans la littérature sont relativement maigres. Une courte immunochimiothérapie suivie d'une consolidation par radiothérapie (30 à 36 Gy sur le site atteint) pourraient être plus appropriées qu'une radiothérapie isolée. Les formes localisées de taille importante doivent être prise en charge comme les stades avancés [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]. o Traitement des sujets âgés : Étant donné la médiane d'âge au diagnostic, la majorité des patients ne sont pas éligibles à un traitement intensif (i.e. autogreffe). Le type de chimiothérapie n'est pas consensuel : l'association rituximab-CVP (R-CVP) donne de moins bons résultats que le R-CHOP, lui-même était inférieur à l'association R-Bendamustine [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF] pour retarder une éventuelle rechute (médiane de progression de 2 à 4 ans). Mais ces différentes associations ne semblent pas différentes en termes de survie à long terme. L'ajout du bortezomib au R-CHP (VcR-CAP) a permis d'obtenir un doublement de la durée de survie sans progression, mais avec une toxicité hématologique (thrombopénie) et neurologique non négligeables [START_REF] Robak | Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma[END_REF]. Enfin, au vu des résultats observés chez les sujets jeunes, des schémas à base de cytarabine ont également vu le jour, qu'il s'agisse de combinaisons avec le rituximab et la dexaméthasone ou d'associations incluant aussi la bendamustine et le bortezomib [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF][START_REF] Gressin | A phase 2 study of rituximab, bendamustine, bortezomib and dexamethasone for first-line treatment of older patients with mantle cell lymphoma[END_REF]. Avec ces combinaisons, plus des 2/3 des patients sont indemnes de rechute au-delà de 4 ans mais elles s'avèrent moins maniables et plus toxiques sur le plan hématologique et infectieux (prophylaxie par valacyclovir et co-trimoxazole nécessaire) [START_REF] Gressin | A phase 2 study of rituximab, bendamustine, bortezomib and dexamethasone for first-line treatment of older patients with mantle cell lymphoma[END_REF].

Stades disséminés (figure 3) :

Après les résultats d'un grand essai randomisé européen, un traitement d'entretien par rituximab (tous les 2 mois, 375 mg/m 2 , jusqu'à progression) post-chimiothérapie est le plus souvent proposé.

Dans un avenir proche, il est possible que les médicaments ciblés (ibrutinib, lenalidomide) puissent montrer leur utilité dans certaines combinaisons en première ligne de traitement.

o Traitement des sujets jeunes Chez les sujets de moins de 65 ans et ayant un état général le permettant, et sur la base de plusieurs études randomisées [START_REF] Gouill | Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma[END_REF], le schéma thérapeutique utilisé en France comporte une induction à base de cytarabine à fortes doses, suivie d'une consolidation par autogreffe puis d'un traitement entretien par rituximab. Avec cette prise en charge, environ 90% des patients sont en vie à 4 ans, dont la grande majorité sans maladie clinique.

o Évaluation de la réponse et suivi L'évaluation de la qualité de la réponse thérapeutique bénéficie actuellement de l'utilisation du PETscanner et éventuellement de la détection de la maladie résiduelle par des techniques moléculaires, mais il est encore trop tôt pour affirmer comment ces examens permettent de modifier le plan de traitement initié.

o Prise en charge des rechutes, traitements ciblés Lors de rechutes, de nouvelles chimiothérapies utilisant des médicaments non utilisés lors de la première ligne peuvent être proposées, la plupart du temps en conservant l'utilisation du rituximab.

Mais les nouvelles thérapies ciblées sont apparues ces dernières années : l'ibrutinib (inhibiteur de la kinase BTK, administré à la dose de 560 mg/jour par voie orale) a démontré son efficacité (66% de réponse, dont 20% de rémissions complètes) avec des réponses durables chez des patients réfractaires à plusieurs de lignes de traitement. Certaines précautions sont nécessaires devant les risques de saignement (thrombopathie) chez des patients sous anticoagulants ou antiagrégants plaquettaire, ou d'arythmie. L'efficacité de l'ibrutinib est plus importante lorsqu'il est administré précocement [START_REF] Rule | Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies[END_REF]. Ce traitement sera poursuivi sans interruption et les rechutes post-ibrutinib sont généralement de très mauvais pronostic. D'autres agents peuvent être utilisés tels que l'immunomodulateur lenalidomide (utilisé seul ou en association avec le rituximab), traitement de choix en cas de contre-indication à l'ibrutinib [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]. Le bortezomib et l'inhibiteur de mTOR temsirolimus [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF] sont moins efficaces en monothérapie et leur utilisation en association avec la chimiothérapie (bortezomib notamment) est possible. Enfin, l'inhibiteur de BCL2 venetoclax, a récemment démontré une efficacité remarquable, notamment chez des patients réfractaires à l'ibrutinib [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF] ou en combinaison avec ce dernier, mais n'est actuellement disponible que dans le cadre d'essais cliniques. Enfin, chez les sujets jeunes en réponse suite au traitement de rattrapage, l'allogreffe reste une option potentiellement curative à discuter au cas par cas [START_REF] Dreyling | Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF].

En conclusion, les deux dernières décennies ont vu de profondes modifications dans la prise en charge et le pronostic des patients atteints de LCM, même si l'on ne peut pas parler de guérison dans cette pathologie. L'identification de formes indolentes des LCM conduit à bien identifier les patients chez qui la mise en route des traitements pourra être différée. Les patients jeunes ont fortement bénéficié d'innovations thérapeutiques successives (introduction de la cytarabine, autogreffe, et immunothérapie) et leur pronostic a été transformé, même si des formes réfractaires et graves existent (notamment lorsqu'une histologie dite « blastoïde est observée) et si des rechutes persistent. Le pronostic des patients plus âgés (qui sont majoritaires) a aussi été amélioré, et ces améliorations se poursuivront sans doute avec les nouvelles thérapies ciblées.

Perspectives

Au-delà d'une meilleure description des entités anatomo-cliniques, de leurs anomalies biologiques et de leur pronostic, les vingt dernières années ont permis d'élaborer des recommandations pour la prise en charge de ces patients : une stratégie de prise en charge de plus en plus individualisée en fonction des caractéristiques de la pathologie et des patients est fortement recommandée. Bien que considérés comme incurables dans les formes étendues de la maladie, les patients atteints de ces différents lymphomes ont aussi vu une nette amélioration de leur espérance de vie. Ceci est naturellement vrai pour les formes localisées ou très indolentes de certaines de ces pathologies, mais aussi pour les formes disséminées, ou chez les patients en rechute. Cependant, de nombreux progrès restent encore à réaliser. La compréhension des mécanismes de la transformation lymphocytaire conduisent à proposer des traitements ciblés aux résultats prometteurs, mais des mécanismes de résistance émergent. Il est donc probable que de nouvelles associations entre immunothérapie et thérapies ciblées, éventuellement avec des agents cytotoxiques classiques, seront développées dans les prochaines années. Et des voies de recherche existent pour essayer de personnaliser ces approches thérapeutiques. Pour que ces efforts soient fructueux, et compte tenu de la relative rareté de certains de ces lymphomes, il est donc absolument essentiel de poursuivre d'étroites collaborations nationales et internationales, réunissant cliniciens, pathologistes et biologistes autour de ces pathologies.

Introduction, classification et

  terminologie : de multiples entités avec une présentation clinique et pathologique distincte Le groupe des lymphomes « à petites cellules non-folliculaires » désigne des entités avec des présentations cliniques, biologiques et histologiques diverses. Nous aborderons dans ce chapitre les lymphomes de la zone marginal (LZM) d'une part puis les lymphomes à cellules du manteau (LCM) d'autre part. Les lymphomes lymphocytiques (qui font aussi partie de ce groupe) correspondent eux à une forme tumorale de la leucémie lymphoïde chronique et sont donc étudiés dans le chapitre consacré à cette dernière pathologie. Les caractéristiques diagnostiques de ces entités ont été décrites dans cette revue dans le chapitre « Classification anatomo-pathologique des syndromes lymphoprolifératifs B chroniques » et ne seront pas détaillées ici. Du point de vue de clinicien, on ne pourra qu'appuyer a) l'importance des examens complémentaires nécessaire pour une caractérisation immunologique et cytogénétique, et parfois moléculaire, de ces maladies et b) la nécessité (en l'absence de matériel suffisant analysable dans le sang circulant) d'un diagnostic reposant sur une biopsie chirurgicale en évitant les biopsies à l'aiguille fine. A l'ère du développement des outils de séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement, il est nécessaire d'avoir un matériel tumoral de qualité suffisante permettant de telles analyses, qui pourront se révéler in fine profitables au patient. De plus, pour les LZM, la biopsie permet aussi d'écarter la possible et redoutée transformation en lymphome B à grandes cellules.

o

  Présentation clinique et diagnostic Le plus fréquent des lymphomes du MALT est associé à une infection chronique par H. Pylori dans la grande majorité (80 à 90%) des cas. Le lien physiopathologique entre l'infection et le développement du lymphome est soutenu par des études mettant en évidence un clone lymphocytaire B au sein de lésions de gastrite chronique précédant le lymphome. Le terrain génétique responsable du développement d'un lymphome du MALT suite à une infection par H. Pylori reposerait sur des capacités interindividuelles anti-oxydantes et de réponse inflammatoire cellulaire face à H. Pylori variables[4]. Les symptômes sont généralement représentés par des douleurs ou inconforts gastro-intestinaux conduisant à la réalisation d'une fibroscopie oeso-gastroduodénale (FOGD) révélant une gastrite non spécifique ou un ulcère. La présence d'une masse est inhabituelle. La FOGD, associée à une échoendoscopie, doit évaluer l'envahissement ganglionnaire régional et la profondeur de l'infiltrat dans la muqueuse gastrique. Des biopsies étagées permettent de porter le diagnostic anatomopathologique, de rechercher la présence d'H. Pylori et d'écarter une transformation histologique associée[2]. o Bilan initial Dans 75% des cas, la présentation initiale est localisée mais un bilan exhaustif reste nécessaire pour ne pas méconnaitre une extension à distance asymptomatique, qui pourrait modifier la démarche thérapeutique. Si la présence d'H. Pylori n'est pas révélée en immunohistochimie (IHC), elle doit être recherchée par une sérologie ou un test respiratoire à l'urée (breath test). Les examens sanguins recommandés sont, comme pour tous lymphomes, une numération avec frottis sanguin, un bilan hépatique et rénal complet, l'évaluation de la lactate déshydrogénase (LDH) et de la β2microglobuline sériques, une électrophorèse des protéines sériques avec recherche éventuelle d'une cryoglobulinémie (qui doit être systématique chez les patients porteurs des virus des hépatites B ou C), et les sérologies pour les virus VIH, VHC (avec génotypage), et VHB[2]. Une biopsie ostéomédullaire à la recherche d'un envahissement et une imagerie par tomodensitométrie (TDM) (cou, thorax, abdomen et pelvis) sont également fortement recommandés. Le PET-scanner n'est pas préconisé en routine[5] car ce lymphome, peu proliférant, a souvent une faible capacité de captation du glucose. Mais il sera à réaliser en cas de suspicion clinique de transformation (ou dans des formes très disséminées ou résistantes au traitement habituel) pour identifier une région avec une fixation de glucose plus élevée ou discordante en vue de guider une seconde biopsie. o Traitement (figure 1) du lymphome de MALT gastrique • Antibiothérapie Un traitement d'éradication d'H. Pylori doit être entrepris pour tous les patients atteints de MALT gastrique, indépendamment du stade. Celui-ci associe un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) avec une tri-antibiothérapie probabiliste concomitante à base de clarithromycine, d'amoxicilline, et de metronidazole pour 14 jours, en première intention. L'efficacité de l'éradication doit être contrôlée par un test respiratoire à l'urée (ou recherche de l'antigène dans les selles) au moins 6 semaines après le traitement et 2 semaines après l'arrêt des IPP. En cas d'échec, une trithérapie avec sel de bismuth, tétracycline et métronidazole (10 jours) devra être entreprise. Un nouvel échec devra faire renouveler la gastroscopie avec des biopsies et éventuellement une étude de la sensibilité aux antibiotiques. (immunochimiothérapie) sera à entreprendre, la monothérapie par rituximab étant rarement utilisée. Bien que les données dans la littérature sur l'efficacité des différents traitements cytotoxiques soient modestes, l'utilisation du chlorambucil per os est l'option préférée. Cette association a été évaluée dans un essai de phase III avec une bonne tolérance et une survie sans évènement prolongée (environ 2/3 des patients indemnes de rechute à 5 ans) par rapport au chlorambucil ou au rituximab seuls[2, 7]. D'autres options (cyclophosphamide, bendamustine, analogues des purines) peuvent être envisagées, mais sont associées à un risque de toxicités à court et long terme plus élevé. Pour les patients présentant une sérologie VHB positive, comme à chaque utilisation du rituximab, une prophylaxie antivirale ou une surveillance étroite de la charge virale sont recommandés. Particularités des autres lymphomes du MALT o Présentation clinique, diagnostic et bilan initial (table 1) La présentation initiale est localisée dans la grande majorité des cas, mais une dissémination est décrite dans environ un tiers des cas. Comme pour les MALT gastriques, une stimulation antigénique chronique d'origine bactérienne mais aussi auto-immune peut être la cause de la prolifération des lymphocytes. Dans une série rétrospective de 158 cas de lymphomes du MALT, les patients avec une association auto-immune étaient plus souvent des femmes jeunes présentant une localisation extragastrique[8]. Les localisations anatomiques et le mode de découverte du lymphome pouvant être très variés, le bilan d'extension initial (imagerie et endoscopie) mentionné dans le paragraphe précédent devra s'adapter à cette présentation clinique et au site atteint. Aussi, outre la réalisation d'un examen TDM complet, il est recommandé de procéder à : • La recherche de Campylobacter Jejuni par PCR, IHC ou hybridation in situ sur la biopsie en cas d'atteinte de l'intestin grêle ; • Une bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire en cas d'atteinte pulmonaire ; une association avec l'agent infectieux Achromobacter xylosoxidans a été rapportée dans ces localisations ; • Un examen ORL spécialisé avec un examen TDM ou IRM en cas d'atteinte des glandes salivaires. Une association avec un syndrome de Sjögren doit être recherchée (anticorps anti-SSA et anti-SSB) et ces patients ont en général une survie prolongée par rapport aux autres[4] ; • Une IRM oculaire en cas d'atteinte des annexes de l'oeil, avec un examen ophtalmologique. La recherche de Chlamydia Psittaci sur la biopsie, dans les larmes et par PCR sur le sang circulant est conseillée ; • En cas de localisation cutanée, recherche par PCR de Borrelia Burgdorferi sur la biopsie cutanée (voir chapitre spécifique sur les lymphomes cutanés). o Traitement Devant un lymphome du MALT extra-gastrique localisé, une prise en charge par chirurgie d'exérèse (si elle n'est pas mutilante) ou par radiothérapie est recommandée. Lorsque celle-ci est programmée, la réalisation d'un PET-scanner pourrait trouver un intérêt pour dépister une atteinte multifocale qui modifierait la prise en charge. Dans une étude rétrospective évaluant le devenir de 167 cas de MALT localisés traités par radiothérapie, les patients présentant une localisation thyroïdienne ou gastrique avaient le meilleur taux de guérison, les rechutes à distance étant plus fréquente dans les autres formes[9]. L'éradication d'un potentiel agent bactérien avec antibiothérapie reste expérimentale dans les lymphomes du MALT extra-gastriques. Il faut cependant mentionner l'utilisation de la doxycycline (contre C. Psittaci) dans les MALT oculaires qui a été évaluée chez plus de 100 patients, avec une réponse chez près de la moitié des patients, mais très lente (médiane de 6 mois), et des récidives possibles chez près d'un un patient sur deux à 5 ans[10]. En cas d'échec des traitements locaux ou d'atteinte disséminée, ou lorsque ceux-ci sont difficiles à mettre en oeuvre (risque chirurgical, taille des champs de radiothérapie, comorbidités, âge avancé) une prise en charge par immunochimiothérapie, est à envisager. L'association rituximabchlorambucil est le plus souvent assez bien tolérée et efficace, mais d'autres options (cf. supra) sont possibles.

o

  Bilan d'extension Au-delà des examens biologiques usuels comme dans tout lymphome (cf. supra), il faut souligner l'importance de l'électrophorèse des protides sérique et urinaire, de la sérologie VHC (avec le génotypage viral), et de la recherche de cryoglobulinémie. De plus, un compte des réticulocytes et un test de Coombs direct doivent être systématiquement effectués à la recherche d'une hémolyse, souvent asymptomatique. Les autres bilans à la recherche d'auto-immunité ne sont à réaliser qu'en cas de point d'appel clinique. Un examen TDM doit être effectué pour le bilan d'extension. Une FOGD sera à réaliser en cas de symptômes digestifs. Tout comme pour les autres LZM, il n'y a pas de données soutenant l'utilisation du PET-scanner en routine, en dehors d'une suspicion de transformation (à rechercher plus volontiers dans les LZMG). o Scores pronostiques Concernant le LZMS, un taux élevé de lymphocytes, une élévation des taux sériques de la β2microglobuline et des LDH ou l'envahissement extra-hématopoïétique ont été rapportés comme des facteurs de mauvais pronostiques. Le score pronostique le plus récemment développé repose sur l'hémoglobine, les LDH et la présence d'adénopathies hilaires[17] (Figure 2).

  et la durée de réponse parait moins prolongée. Ainsi, cette approche est à envisager comme une alternative à la splénectomie, lorsque celle-ci est contre-indiquée. o L'immunochimiothérapie En présence d'une forme tumorale et disséminée de LZMS ou LZMG, en échec de la splénectomie ou du rituximab, ou devant une transformation histologique, une prise en charge par immunochimiothérapie est indiquée. Ceci est notamment le cas pour les formes disséminées et symptomatiques de LZMG.

  Le traitement, initié dès le diagnostic dans les formes symptomatiques, repose sur une immunochimiothérapie d'induction, éventuellement suivie d'une consolidation, et d'un traitement d'entretien dont les principales composantes vont dépendre de l'âge et des facteurs de risque du patient.

  Tout comme pour le LSZM, une association avec le VHC est décrite avec une prévalence variable en fonction des séries. Des anomalies cytogénétiques communes aux 3 entités, telles que les trisomies 3 et 18 ou les délétions du locus 6q23 contenant TNFAIP3 (régulateur de la voie NF-κB),

	certains segments variables de segments de gènes d'immunoglobulines, d'ailleurs distinctes selon la
	localisation anatomique du lymphome (IGHVH1-69 et MALT des glandes salivaires, IGHVH3-30 ou
	IGHV3-23 et MALT gastrique reliés à H. Pylori, IGHVH4-34 et MALT des annexes oculaires…). Venant
	s'additionner à cette stimulation chronique, des évènements moléculaires vont également jouer un
	sont décrites[3]. Cependant, à la différence de ses deux comparses, le lymphome du MALT présente rôle dans la lymphomagénèse et la croissance tumorale. Parmi eux, trois principales anomalies
	des translocations récurrentes menant à l'activation de la voie NF-κB, une voie de signalisation cytogénétiques aboutissent à une activation de la voie NF-κB : la t(11;18)(q21;q21) impliquant les
	essentielle à la prolifération et la survie des lymphocytes[4]. gènes BIRC3-MALT1 et retrouvée dans 15 à 40% des cas (principalement dans les MALT gastriques ou
	pulmonaires), la t(14;18)(q32;q21) impliquant les gènes IGHV-MALT1 et retrouvée dans 20% des cas
	Au sein des LCM, dont le diagnostic repose en grande partie sur la présence d'une translocation (MALT extra-gastrique) et la del(6q23) impliquant le gène TNFAIP3 retrouvée dans 15-30% des
	t(11;14)(q13,q32) et une surexpression de la cycline D1, on pourra distinguer deux sous-groupes sur cas[4]. Ces anomalies semblent permettre au lymphome de devenir indépendant de toute
	le plan clinique et biologique: les LCM dit indolents, avec une lymphocytose et une fréquente stimulation antigénique et donc résistant à l'éradication par antibiotique.
	splénomégalie isolée, et ceux dit ganglionnaires (et souvent avec une atteinte extra-ganglionnaire),
	d'évolution beaucoup plus agressive se différenciant, entre autre, par l'expression de SOX11. Bien que sujets à de fréquentes rechutes, les lymphomes du MALT ont en général une évolution
	indolente et localisée (même si souvent multifocale dans organe donné) avec une survie à 10 ans
	Nous aborderons dans ce chapitre la prise en charge des lymphomes du MALT dans une première entre 80 et 90% et une mortalité reliée au lymphome faible. Une atteinte médullaire est retrouvée
	partie, puis celle des LZMS et LZMG, et enfin dans une troisième et dernière partie celle des LCM. dans environ 20% des cas et est associée, tout comme l'envahissement ganglionnaire régional, à un
	moins bon pronostique. Les patients présentant une atteinte gastrique ou ORL ont, en général, un
	meilleur pronostic. Le risque de transformation histologique en un lymphome B à grandes cellules
	Lymphomes de la zone marginale extraganglionnaires du MALT agressif cliniquement est présent, mais plus faible que dans le lymphome folliculaire, avec une
	incidence globale en dessous des 10%[4].
	Terrain propice et stimulation antigénique
	Les lymphomes du MALT ont été décrits dans virtuellement tous les types de tissus, souvent dans des
	organes dépourvus de centre germinatif[4]. La principale localisation est gastrique (près d'un tiers
	des cas), mais des atteintes de l'oeil et de ses annexes, de la peau, des poumons, des glandes
	salivaires, des seins, du foie, ou de la thyroïde peuvent aussi survenir[4]. Le site atteint peut avoir
	une implication pronostique du fait des conséquences fonctionnelles d'organe. De plus, différentes
	lésions génétiques étant associées à différentes localisations, une histoire naturelle distincte en
	fonction du site atteint est également probable.
	Les lymphocytes B de la zone marginale sont continuellement exposés à des antigènes exogènes et
	ont une grande capacité de prolifération en réponse à cette stimulation, en faisant un terrain propice
	pour l'émergence de ces lymphomes. Les lymphomes du MALT présentent des mutations somatiques
	au sein des séquences variables des chaines lourdes des immunoglobulines suggérant une sélection
	antigénique. Un autre argument en faveur de cette stimulation est l'acquisition continue d'hyper-
	mutations somatiques (induisant de la variabilité intra-clonale) et l'utilisation préférentielle de

Dans la classification internationale des hémopathies, le terme LZM regroupe trois principales entités bien distinctes sur le plan clinique et évolutif: a) les LZM extraganglionnaires des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT), appelé couramment lymphomes de MALT, b) le lymphome splénique de la ZM (LSZM), et c) le LZM ganglionnaire (LZMG).

Quelques pathologies plus rares telles que le lymphome diffus de la pulpe rouge de la rate et la leucémie à tricholeucocytes variante sont aussi en cours de caractérisation. Le lymphome de MALT est le plus fréquent (70% des cas de LZM), représente 7% des LNH et peu toucher pratiquement tous les sites extra-nodaux

[START_REF] Zucca | Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]

. Fréquemment localisé, il est souvent associé à une stimulation antigénique chronique, soit d'origine infectieuse (Helicobacter Pylori dans le lymphome du MALT gastrique, ou Chlamydia Psittaci dans la forme oculaire), soit auto-immune (thyroïdite d'Hashimoto, syndrome de Gougerot-Sjögren…). Le LSZM représente environ 20% des LZM. Il est disséminé dans plus de 95% des cas au diagnostic, avec une atteinte médullo-sanguine associée. Enfin, le LZMG est l'entité la moins fréquente des LZM, comptant pour environ 10% des cas. L'atteinte initiale est généralement étendue.

Le lymphome du MALT gastrique étant le plus fréquent, nous aborderons en premier sa prise en charge, puis dans un deuxième temps quelques spécificités des MALT extra-gastriques.

L'éradication d'H. Pylori sera le seul traitement de première intention en cas de forme localisée de MALT gastrique H. Pylori + où il permet d'obtenir un contrôle de lymphome à long terme dans la plupart des cas. Suite au premier contrôle endoscopique, un suivi 2 fois par an pendant 2 ans afin de vérifier la régression de l'infiltrat lymphomateux est nécessaire. L'obtention d'une réponse peut cependant mettre de 3 mois à plus d'un an, et différentes études ont montré la persistance d'un clone B dans la muqueuse gastrique malgré la régression de la lésion histologique[START_REF] Bertoni | MALT lymphomas: pathogenesis can drive treatment[END_REF]. Ainsi, en cas de persistance ou de réapparition d'infiltrat lymphocytaire chez un patient qui reste asymptomatique, une surveillance est recommandée avec deux fibroscopies (éventuellement complétées par une écho-endoscopie) annuelles[START_REF] Dreyling | ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma[END_REF]. Les indications de traitement lors de cette surveillance seront : une progression endoscopique ou clinique, un envahissement gastrique profond, ou un envahissement ganglionnaire régional. En cas de rémission, un suivi annuel reste nécessaire avec un examen clinique, une FOGD et une imagerie appropriée (échographie ou TDM), devant le risque accru d'adénocarcinome gastrique chez ces patients[START_REF] Dreyling | ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma[END_REF].En cas de lymphome du MALT gastrique H. Pylori -, l'efficacité d'un traitement éradicateur d'épreuve est moins probable. Cependant, devant la possibilité de faux négatifs pour la détection d'H. Pylori, l'éradication devra tout de même être entreprise avant de débuter le traitement spécifique du lymphome.Certaines anomalies cytogénétiques ont été associées avec un profil de résistance à l'éradication.Parmi elles, la t(1;14) impliquant les locus des gènes IGVH et BCL10, retrouvée dans moins de 5% des cas, et la t(11;18) impliquant le locus de MALT1 et BIRC3, retrouvée dans 15 à 40% des cas. Ces anomalies peuvent être identifiées dès le diagnostic par des techniques de cytogénétique moléculaire ou de PCR, bien que ceci soit rarement réalisé en routine.• Échec de l'antibiothérapieEn cas d'échec de l'éradication d'H. Pylori, ou en présence d'une t(11;18), avec une atteinte localisée et symptomatique, la stratégie repose habituellement sur une radiothérapie avec des doses modérées (24-30 Gy) sur l'estomac et les ganglions péri-gastriques[START_REF] Zucca | Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]. Ce traitement permet d'obtenir une réponse durable dans environ 90% des cas. Certaines équipes préfèrent un traitement par immunochimiothérapie (rituximab et chlorambucil), qui sera envisagé en cas de contre-indication à la radiothérapie, d'extension régionale importante ou d'échec de celle-ci dans les formes localisées.Dans tous les cas, la surveillance post-thérapeutique sera identique à celle décrite ci-dessus après éradication d' H. Pylori, en gardant à l'esprit la possibilité de rechute dans d'autres sites que l'estomac.• Prise en charge des formes disséminéesEn cas d'atteinte disséminée et symptomatique mais sans signe de transformation, au-delà de l'éradication d'H. Pylori, un traitement par rituximab en association avec de la chimiothérapie

Légendes des figures

Figure 1 : Prise en charge thérapeutique d'un lymphome du MALT gastrique *autres indications: progression, envahissement gastrique profond, envahissement ganglionnaire régional, présence d'une t (11;18) Abréviations : ATB : antibiotiques ; IPP : inhibiteur de la pompe à proton ; H. Pylori : Helicobacter Pylori ; FOGD : Fibroscopie oeso-gastroduodénale.