Jean-Daniel Lalau
email: lalau.jean-daniel@chu-amiens.fr

Réflexion sociétale

La petite voix (« Quand un vieillard meurt… »)

The little voice ("When an old man dies…")

« S'il vous plaît… »

Depuis combien de temps le bassin est-il sous les fesses ? Le mouvement d'une main tremblante se joint à la petite voix pour interpeller (la sonnette n'est pas accessible). Dire que même avec une voix de stentor, cela prendrait déjà un certain temps pour qu'au moins l'un de ceux qui passent et qui repassent sans cesse devant cette chambre d'hôpital, pourtant ouverte, vienne apporter de l'aide. Ce personnel n'est pas vraiment nombreux mais, justement, il s'agite dans tous les sens. On dirait une ruche ! Enfin, quelqu'un vient, mais : « Je ne sais pas, je vais demander » (un étudiant, sans doute). Il va falloir attendre.

• Ailleurs qu'à l'hôpital, pour toute demande faite à un proche, un accompagnant, la femme de ménage, etc., quand la voix s'affaiblit, la posture est soit la plus distante (« Je ne comprends rien à ce qu'il/elle dit »), soit tout au contraire la plus proche, presque oreille contre bouche, pour tenter malgré tout d'entendre et pour se faire entendre. Face à cette altération de la phonation, soit nos propres sens s'anesthésient, soit nous développons au contraire un sixième sens, celui pour l'inaudible, l'indicible. Pour l'insoutenable légèreté de l'être déclinant. Un sixième sens qui ferait entendre qu'une petite grimace peut être un grand cri, que le silence peut être assourdissant. Quand la pause ne fait plus partie de la musique.

• Si la personne âgée et/ou malade parvient encore à tourner la tête dans la direction qui lui permet de capter quelques sons, il faudrait malgré tout souvent un interprète : qui, la personne la connaissant le mieux ; qui, et cela revient au même, la personne la plus attentive et parvenant le mieux à décoder les moindres signes d'expression (la mimique, le clignement des yeux, etc.). Je voudrais rendre hommage ici aux aides-soignantes : peu d'études, une formation professionnelle courte ; mais d'un autre côté, pourquoi en demander plus, quand ces étudiantes sont aussi douées pour aider l'autre ? Les aidessoignantes (le métier se dit au masculin, mais se décline pratiquement au féminin) sont aujourd'hui les personnes les plus proches du corps. Ce sont elles qui sont proches du corps, ce sont elles qui font la toilette. Les infirmières, elles, sont désormais rivées à leur écran d'ordinateur, pour consulter la liste des médicaments à administrer ou pour consigner les « transmissions ».

Donner de la voix ?

Quand la vie penche, il faudrait se pencher pour apporter de l'aide (et une formation est proposée au personnel hospitalier en prévention des lombalgies). Se pencher est la hauteur de l'homme. Mais dans les faits, de deux choses l'une : le vieillissement ou la maladie, ça rapproche, ou ça sépare.

-En réalité, je devrais me reprendre. Ce n'est pas soit l'un, soit l'autre. C'est plutôt les deux à la fois mais de façon variable, au fil de la journée, des La petite voix (« Quand un vieillard meurt… ») de temps à autre, qui plus est au quotidien, en est une autre.

-Sachons notamment écouter les équipes de soins palliatifs. Nous voudrions leur exprimer toute notre admiration, pour le travail accompli. Mais ce serait méconnaître la réalité : « Mais vous ne savez pas tout ce que ces personnes [que nous accompagnons] nous apportent ! ». Sachons observer aussi. Je peux relater à ce sujet une expérience personnelle. Au cours d'une soirée de réflexion proposée à des étudiants sur le thème de l'euthanasie, soirée organisée en traitant le thème sous la forme de jeux de rôles, l'un mimait le père exhortant son fils à l'aider à mettre fin à sa misérable vie, l'autre jouait le fils visitant son père. La saynète était superbement exécutée. L'assistance se retenait même pour ne pas pouffer, tant la posture voûtée et le ton de voix affaibli du père mimaient bien la décrépitude et le désespoir d'un mourant. À un moment, le pseudo fils a posé tout naturellement -apparemment -sa main sur celle de son pseudo père. Chacun fut alors saisi d'une forte émotion, parce que chacun saisissait l'émotion de celui qui avait effleuré la main de l'autre, et qui prenait alors conscience de la portée de son geste, un geste fort 1 . Par ce geste, très vraisemblablement, il y a eu changement, insoupçonné, avec la perception de ce qu'une conquête a engendré. La même personne n'est probablement plus véritablement tout à fait comme elle était avant. Il y a eu passage là d'une certitude, intellectuelle, à une vérité, celle d'un vécu.

• Un petit geste, certes, mais un pas en avant pour l'humanité. Car il aura tout de même fallu franchir le gué, franchir « le mur du langage ». Accompagner (et copain aussi), étymologiquement, n'estce pas partager le pain ensemble ?

Éclats de la voix

La petite voix, en analyse biophysique, sur l'échelle des décibels, est une voix située entre la voix forte et la voix éteinte. Elle est cet entre-deux : la vie-encore-présence, la 1 Je pense à ce sujet à cet aphorisme de Paul Valéry : « La peau est ce qu'il y a de plus profond chez l'homme ». rencontres, de l'humeur de chacun et du temps dont on dispose.

-Ah, le temps… Là aussi je dois préciser : soit le temps que l'on veut bien donner (comme on donne à manger à la cuiller), soit le temps que l'on s'est « donné », que l'on s'est accordé (« Je passerai cinq minutes »). Rendre visite à l'hôpital, par exemple, cela rapproche ; cela sépare aussi en faisant sortir quasi-automatiquement les visiteurs précédents : « Justement, il fallait que j'y aille… ». L'obligation de remplir le réfrigérateur se fait précisément sentir là, à l'ouverture de la porte par le visiteur suivant. Cette ouverture fait l'effet d'un aspirateur au fonctionnement si prompt qu'un visiteur pourrait en cacher un autre. Pourtant, cela devrait être moins difficile d'accompagner, de partager la douleur, voire la souffrance, quand on est plusieurs, quand il y a ainsi un surcroît de vie dans la chambre ; cela ferait moins lourd à porter par personne ! Alors, peur de gêner ? Gêne personnelle plutôt ? Mais gêne-t-on jamais quand on est -réellement -présent ? Quand la présence inscrit encore le présent ? Toute présence est un présent ! À moins que l'on ait peut-être déjà « tout donné » quand on a décidé de rendre visite, de faire acte de présence.

Être sans voix

Présence/absence. Mais pourquoi cette « petite voix » s'éteindra-t-elle quasi toujours à l'hôpital, qui plus est couverte par les voix de la télévision qui marche en continu ? Le virtuel masque le réel et la « petite voix » ainsi anonymisée n'a plus droit de cité. N'est plus inscrite dans la cité. Elle n'a plus la capacité de dire, encore moins de crier : « Mais laissez-moi mourir à la maison ! ». Cela dit, s'agit-il d'une petite voix parce que la capacité physique de s'exprimer à haute et intelligible voix est réduite, en raison de l'altération neuromusculaire ? Ou bien d'une voix qui, dans une lassitude extrême, n'ose plus se faire entendre de son entourage ? Qui n'ose pas demander la « permission » de mourir chez soi, pour ne pas se voir signifier un refus ?

Ou ne plus être ?

• Asthénie physique donc, et/ou psychique ? Ou bien, autre cas de figure encore, une voix considérée comme petite, parce qu'il n'y a plus d'écoute, parce que l'écoute n'est plus disponible ? Tenez cette scène, authentique. Nous sommes dans un service d'urgences. Cet homme de 97 ans est adressé pour une insuffisance cardiaque, compliquée d'une insuffisance rénale. Franchement, quel niveau de chance l'interne de garde a-t-il de faire déplacer rapidement et de bon gré le cardiologue de garde (connu en l'espèce pour son caractère bourru) ? Arrive entre temps un autre patient avec le même problème de santé, mais avec un âge bien plus jeune, et il se trouve qu'il est suivi par le cardiologue en question. Sans réelle bonne grâce, ce dernier devra se plier à la nécessité de se rendre aussi au chevet du sujet plus âgé. L'échange s'engage alors sur l'hospitalisation rendue inévitable en raison de l'élévation du taux d'urée. Et cette personne de répliquer aussitôt, avec un sourire malicieux : « Vous voulez dire que j'ai trop duré ?… ».

• Pour qui sait entendre, n'est-ce pas une grande et belle voix ?

Effets de voix

• Voix forte, petite voix ; petit effet, grand effet : il n'y a donc pas nécessairement de corrélation. Car, finalement, il n'est pas question de sens seulement (la phonation, l'ouïe), dans une analyse purement physique, il n'est pas question de communication seulement (d'un « émetteur » à un « récepteur ») ; il est question de sens du sens. Il faut donc faire un effort de penser. Il faudrait vraiment penser avec l'autre.

-Or, on débat souvent sans se débattre quand on évoque l'affaiblissement, au bout de la maladie, au bout de la nuit, mais quand on ne vit pas soi-même au chevet d'une personne agonisante ; quand on n'est pas confronté soi-même à ce qui est devenu une barrière du langage. Car entendre un reportage sur ce thème (comme lire les présentes lignes) est une chose ; le vivre, ne serait-ce que

Réflexion sociétale

vie-bientôt-absente. Mais c'est une voix. C'est donc encore la vie ! Certes, on ne peut pas dire que tant qu'il y a de la vie, il y a de l'espoir ; ce n'est plus nécessairement vrai dans le cas présent. Mais on peut dire en revanche que s'il y a une vie, il n'y a pas de demi-vie, de quart de vie… Il y a une vie, tout court. Même si elle s'écourte. Le piano à queue, ou à demiqueue, est toujours un piano. Il est vrai que si l'on perd quelqu'un de proche, tout est dépeuplé. Mais pour l'heure, écoutons encore : cette petite voix s'inscrit toujours dans la voix du monde, comme une petite musique dans un monde toujours euphonique, quand toutes les voix s'expriment et sont entendues.

À dire à haute (et intelligible) voix

« Quand un vieillard meurt, c'est une bibliothèque qui brûle ». Ainsi s'exprime le malien Amadou Hampâté Bâ, à propos des griots. Dans notre Occident individualiste, que nous reste-t-il en rayonnage ? Que savons-nous écouter encore ? Déclaration d'intérêt L'auteur déclare n'avoir aucun conflit d'intérêt en lien avec cet article.


André Grimaldi
email: andre.grimaldi@aphp.fr

A Grimaldi Professeur

Keywords:

à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

• La promotion de la Décision médicale partagée (DMP) est devenue un passage rédactionnel obligé des recommandations médicales de bonne pratique [START_REF]Patient et professionnels de santé : décider ensemble[END_REF]. La DMP rejoint la liste du « politiquement correct », au point que le mot finit par remplacer la réflexion.

• La DMP pose évidemment problème dans des situations comportant un risque vital chez une personne qui n'est pas en fin de vie. Le désaccord entre le patient refusant le soin vital nécessaire et le médecin, place ce dernier dans un conflit éthique entre le respect du choix du malade et le devoir d'assistance à personne en danger. L'anorexique mentale cachectique qui refuse d'avaler, le témoin de Jéhovah saigné à blanc qui refuse la transfusion, le diabétique de type 1 en cétose qui refuse l'injection d'insuline… Quand on demande à ces personnes si elles veulent vivre, leur réponse est sans hésitation « oui ». Le médecin n'a-t-il pas alors la légitimité suffisante pour agir sans demander au malade d'exprimer clairement un consentement, vécu par ce dernier comme l'exigence d'un reniement ou d'une capitulation ? Le médecin, ne peut-il se contenter d'un « laisser faire » implicite ou ambigu ? L'acceptation de l'ambivalence du patient (« je veux vivre, mais je ne peux pas et/ou ne veux pas accepter ce qui me sauve »), ne doit-elle pas se traduire par le passage à l'acte thérapeutique salvateur sans l'autorisation explicite des patients, le médecin assumant pleinement sa responsabilité médico-légale ? Le médecin doit-il attendre le coma ou l'état de choc pour sauver in extrémis la vie d'un patient devenu inconscient sans avoir laissé de directives anticipées ? La DMP est également relativisée par l'existence d'un tiers social, car la santé n'est pas qu'un bien individuel, elle est aussi un bien commun supposant le respect de règles collectives. L'obligation de la vaccination s'impose à tous, médecins comme patients. Et, dans un système financé par la solidarité nationale, le respect de la règle éthique du « juste soin pour le patient au moindre coût pour la collectivité » ne doit-elle pas s'imposer à tous ? Comment doit s'appliquer la DMP lorsque le patient demande un bon de transport non justifié ou un arrêt de travail de convenance personnelle, ou lorsqu'il refuse par principe la prescription de médicaments génériques, ou encore réclame un examen inutile ? En l'occurrence, la relation En effet, la grande loi du vivant, la loi de l'homéostasie, c'est-à-dire de la persévération dans l'optimisation, se manifeste par l'homéostasie émotionnelle. La loi de l'homéostasie biologique se réfracte sur le plan cognitif en un essai de correction ou d'adaptation à un nouvel équilibre définissant « l'allostasie » [START_REF] Damasio | L'ordre étrange des choses[END_REF]. La loi de l'homéostasie émotionnelle postule que lorsque ses besoins primaires sont assurés (la faim, la soif, l'absence de douleur, le sentiment de sécurité…), l'être humain donne la priorité à l'homéostasie émotionnelle (ne pas se déprimer ou être paralysé par l'angoisse) quitte à prendre des risques majeurs pour sa santé [START_REF] Jeammet | Quand nos émotions nous rendent fous[END_REF]. C'est pourquoi face au traumatisme psychique de la maladie nécessitant un travail de deuil, il peut recourir au déni, à la minimisation, à la pensée magique, au refus conscient, au clivage, à l'hyperactivité, aux addictions, aux conduites à risque… pour ne pas s'effondrer psychologiquement. Mais, en perdurant, en se cristallisant, ces mécanismes de défense psychologique peuvent devenir une seconde maladie : le malade est malade et il est malade d'être malade [START_REF] Grimaldi | Les maladies chroniques -vers la 3 e médecine[END_REF]. Face à la tyrannie interne de l'addiction s'exprimant par le constat d'impuissance, médecin/malade ne relève pas de la DMP, car elle fait intervenir le tiers social en la personne de la Sécurité sociale. En refusant d'accéder à la demande du patient, le médecin traitant endosse l'habit du médecin de la Sécurité sociale. Ce faisant, il perturbe le rapport égalitaire nécessaire à la DMP, au risque même de rompre la relation. C'est ce qui explique que nombre de médecins sollicités par leurs malades, font preuve d'une complaisance prescriptive, au-delà de toute considération clientéliste.

• Plus fondamentalement, il existe deux versions de la DMP relevant de deux conceptions de la relation médecin/malade et finalement de deux approches philosophiques de l'autonomie : la version « post-moderne » et la version « hippocratique ».

-La version « post-moderne » tend à supprimer l'asymétrie de la relation médecin-malade, comme si cette asymétrie concernait seulement l'information. En effet, cette asymétrie d'information tend à se réduire, sans totalement disparaître, lorsque le médecin informe le plus objectivement possible le patient des différentes possibilités thérapeutiques, du rapport bénéfice/risque et du coût de chacune, en partageant avec lui les conclusions de l'evidence-based medicine. Pour ce faire, le médecin a intérêt à s'appuyer sur des recommandations officielles et à s'aider de documents illustrés, simples, compréhensibles par le patient, et si possible labellisés. Si besoin, il doit proposer au patient de prendre le temps de la réflexion et de solliciter un second avis. Cathy Charles, professeure de santé publique à l'université McMaster (Ontario, Canada), décrivait ainsi la DMP [START_REF] Charles | Shared decision-making in the medical encounter: what does it mean? (or it takes at least two to tango)[END_REF] : « Les deux parties s'informent mutuellement pour parvenir à un accord sur la décision dont elles partagent la responsabilité » (c'est nous qui soulignons). Et elle insistait : « Le danger, c'est que le médecin influence le patient ». Cette approche de la DMP fait l'impasse sur l'asymétrie émotionnelle, comme si la maladie était extérieure au patient et comme s'il était transparent à lui-même. Le médecin n'est plus alors qu'un prestataire neutre. Cette vision « post-moderne », sans affect, va jusqu'à la revendication d'indifférence : « vous changerez ou vous ne changerez pas, moi cela ne changera pas ma vie ! ». Et elle ouvre la voie à une dérive commerciale. « Ce que l'on demande au médecin est analogue à ce que l'on requiert de tout autre prestataire de service : un maximum de compétence, un minimum de politesse » estime le professeur Jacques Poirier [START_REF] Poirier | La médecine est-elle un art ou une science ? Académie des sciences[END_REF]. Guy Vallancien en tire la conclusion logique [START_REF] Vallancien | La médecine sans médecin[END_REF] : « Faut-il toujours réciter le serment d'Hippocrate, la main levée, pour être autorisé à opérer ? ». Le code du commerce pourrait en effet remplacer le code de déontologie ! Et le chirurgien sur-spécialisé d'ajouter « l'industrie automobile a su personnaliser sa production. À nous de faire de même ». Cette dérive s'infiltre y compris dans le monde de l'éducation thérapeutique : « La santé est aujourd'hui considérée comme un service que l'on consomme. Le patient, au-delà de son rôle de consommateur devient un producteur de santé » peuton lire dans un traité [START_REF] Ivernois | Apprendre à éduquer le patient, 5 ème édition[END_REF]. L'idée d'une « coresponsabilité » du patient et du médecin défendue par Cathy Charles est hélas compatible avec la proposition assurantielle d'instaurer des bonus/malus pour « responsabiliser » les patients et favoriser l'observance [START_REF] Wang | Effect of medication co-payment vouchers on P2Y12 inhibitor use and major adverse cardiovascular events among patients with myocardial infarction: the ARTEMIS randomized clinical trial[END_REF].

-À l'opposé, la version hippocratique, modernisée par le concept de « médecine de la personne » développé historiquement par le suisse Paul Tournier [START_REF] Tournier | Médecine de la personne[END_REF], part du constat d'une asymétrie émotionnelle résultant de l'angoisse de la personne malade ou qui se croît malade. En prêtant le serment d'Hippocrate, les médecins jurent de ne pas abuser de cette asymétrie, ni en matière de prescriptions ou d'actes, ni en matière d'honoraires. Le médecin empathique doit non seulement informer, mais vérifier que le patient a bien compris, il doit solliciter ses questions et faciliter l'expression de son « identité narrative », susciter la formulation de son éventuelle ambivalence, et, finalement, l'aider à faire un choix personnel réaliste. Et lorsqu'un patient atteint d'une maladie chronique ne suit aucun traitement, alors-même qu'il continue à venir en consultation, il faut essayer de susciter chez lui un conflit cognitif [START_REF] Golay | Motiver le patient à changer[END_REF] : « alors que vous savez les risques que vous prenez… pourquoi vous ne faites pas ? » Controverse « c'est plus fort que moi », le patient a besoin d'une contrainte externe pour soutenir sa volonté. Il a besoin d'un cadre fixant des limites sécurisantes et d'un soignant assumant son rôle, au nom du refus du mal que le malade se fait à lui-même, malgré lui. Plus banalement, face à la défaillance de la volonté humaine ordinaire, il faut aider le patient à soupeser le pour et le contre, à négocier non pas avec nous mais avec lui-même, en se faisant l'avocat des deux parties, le « moi rationnel » qui dit « oui », mais, surtout, le « moi émotionnel » qui dit « non » ou « ni oui ni non » [START_REF] Rollnick | Pratique de l'entretien motivationnel : Communiquer avec le patient en consultation[END_REF]. Le contrat d'objectifs SMART (spécifique, mesurable, acceptable, réaliste, temporel) n'est pas toujours possible. Dans tous les cas, c'est un contrat du malade avec lui-même, dans lequel il arrive qu'il appelle le médecin au secours de son sur-moi défaillant ! Cette divergence sur le degré de liberté réelle de la personne débouche sur une divergence sur l'autonomie : pour le postmoderne, l'autonomie est un devoir. Le citoyen américain doit assurer personnellement sa sécurité, financer intégralement ses études, payer sa santé, décider du jour et de l'heure de sa mort, et il peut louer ou vendre un de ses organes du moment que cela ne nuit à personne et respecte les règles du commerce. À l'opposé de cette image valorisée du cow-boy solitaire qui, comme chacun sait, n'est pas un « français assisté », on peut soutenir avec Paul Valéry qu'« un homme seul est toujours en mauvaise compagnie » [START_REF] Valery | L'idée fixe ou deux hommes à la mer[END_REF]

Conclusion

1 ) 2 )

 12 Déclaration d'intérêt L'auteur déclare ne pas avoir de conflit d'intérêt en lien avec cet article. • En conclusion, l'éducation thérapeutique du patient (ETP) comprend quatre éléments indissociables : une individualisation du traitement en fonction de l'âge, des comorbidités, de l'évolution de la maladie, de la réponse aux médicaments, des conditions sociales… et, demain, du profil moléculaire. Ce qu'on appelle à tort la « médecine personnalisée » n'est au mieux qu'une médecine individualisée, ou plus exactement une médecine de précision. un transfert de compétences d'auto-soins grâce à une pédagogie interactive dans un processus d'apprentissage. 3) une aide à l'acceptation/intégration/adaptation, c'est-à-dire une aide à la résilience. 4) une pratique de la codécision ou décision médicale partagée. La DMP authentique suppose que les trois premières composantes soient effectivement développées. • L'ETP ne se réduit donc pas à des programmes découpés artificiellement en quatre étapes successives, chacune précédant obligatoirement la suivante et étant dissociable à la carte. Ce n'est pas une prestation supplémentaire. C'est une autre médecine, la troisième à côté de la première, celle des maladies aiguës bénignes et des gestes thérapeutiques simples, et de la deuxième, celle des maladies aiguës graves et des gestes thérapeutiques complexes. C'est la médecine de la personne [12].

Médecine des maladies Métaboliques -Juin 2019 -Vol. 13 -N°4


J.-L Schlienger
email: jean-louis.schlienger@wanadoo.fr

L Monnier

The history of Vitamin D, a hundred

Keywords:

C'est à la fin du XVIII e siècle qu'a été découvert l'effet antirachitique de l'huile de foie de poisson. Quelques décennies plus tard, ce sont les vertus curatives de l'exposition au soleil qui ont été mises en exergue pour prévenir et guérir le rachitisme, très répandu dans toutes les grandes villes d'Europe septentrionale. Ce n'est qu'au début du XX e siècle qu'un dérivé de l'ergostérol, l'ergocalciférol, secondairement nommé vitamine D 2 , a été identifié comme le facteur causal du rachitisme par Adolphe Otto Windaus, ce qui lui valut le prix Nobel de chimie en 1928. Des recherches complémentaires aboutirent à la découverte de la vitamine D 3 , autre composé antirachitique produit par photosynthèse dans la peau à partir du 7-déshydrocholestérol. La découverte de dérivés de la vitamine D, dont le 1,25(OH) 2 D qui constitue sa forme active agissant sur l'homéostasie phosphocalcique et le métabolisme osseux et, surtout, la découverte de récepteurs spécifiques, a donné à la vitamine D un statut de pro-hormone. La mise en évidence de récepteurs dans de nombreux tissus et l'action de vitamine D sur plus de 500 gènes a suggéré un rôle extra-osseux indépendant du métabolisme calcique. Parce que la vitamine D participe à la régulation du système immunitaire, il a été postulé qu'elle pouvait être utilisée dans la prévention et le traitement du diabète de type 1, mais les essais de supplémentation se sont avérés inefficaces. Par ailleurs, la constatation dans le diabète de type 2 (DT2) d'une diminution des taux de 25(OH)D plasmatique, un indicateur médiocre de statut vitaminique, et l'amélioration de l'insulino-sensibilité et de l'insulino-sécrétion à la suite d'une supplémentation, a suggéré que la vitamine D pouvait être utilisée comme agent préventif et thérapeutique du DT2. Toutefois, les résultats des études d'interventions entreprises dans le DT2 ne sont pas concluants, ce qui ne laisse pas préjuger un effet positif de l'essai de supplémentation en vitamine D sur la prévention du DT2 actuellement en cours.

Introduction

Considérée aujourd'hui comme une (pro)hormone essentielle au maintien de l'homéostasie calcique -mais pas seulement -la vitamine D a une histoire singulière dont les débuts se confondent avec celle du rachitisme. Parce que son métabolite actif, le calcitriol, agit sur des récepteurs spécifiques osseux et extra-osseux, les effets qui lui sont dévolus dépassent largement le cadre traditionnel du métabolisme osseux et phosphocalcique. La vitamine D fait d'ailleurs l'objet de spéculations thérapeutiques, dont la plupart restent à confirmer par des essais cliniques de bonne qualité méthodologique.

Le mystère du rachitisme

• Maladie de la croissance et de l'ossification chez le petit enfant, le rachitisme se présente comme un ensemble de déformations osseuses responsables de troubles de la mobilité et de la fonction respiratoire et, chez les filles, de dystocie. L'incidence de cette maladie dépend de la latitude, du climat, de la pigmentation cutanée, des coutumes vestimentaires et alimentaires, et des conditions de vie en milieu urbain. Exceptionnel durant la haute antiquité si on se réfère à l'examen des squelettes de l'antiquité égyptienne, inconnu en Grèce, le rachitisme apparait sous l'Empire Romain à la faveur de l'urbanisation et de la paupérisation de certaines classes sociales contraintes à de nouvelles habitudes alimentaires.

Au II e siècle, Galien en esquisse une latter that bears most properties attributed to the vitamin D on calcium homeostasis and mineralization of the skeleton. Other functions of 1,25(OH) 2 D unrelated to calcium were also reported because this metabolite acts via its binding to a cognate receptor present in many target tissues and further via changes in the expression of more than 500 genes. As it was recognized that vitamin D regulates the immune system, some scientists were led to claim that this vitamin could be used in the prevention and treatment of type 1 diabetes but the effects of supplementations remained inconclusive. In addition, from the observations of low plasma 25(OH)D, a poorly standardized marker of the vitamin status, and from improvements in insulin sensitivity and secretion with vitamin D supplementations in type 2 diabetes it has been suggested that vitamin D could be used as a therapeutic or preventive agent in this disease. However, such proposals do not seem to be supported by the recent negative results of the DDM2 interventional study conducted in overt type 2 diabetes. Consequently, such ominous results do not help to predict a favorable outcome from the ongoing D2d trial that was designed to know whether vitamin D supplementations can prevent or not the onset of type 2 diabetes Key-words: Vitamin D -history -diabetes. endémique dans toutes les grandes villes d'Europe septentrionale, la France n'était pas en reste. À Paris, le terme de rachitisme fut adopté par Nicolas Audry de Boisregard (1658-1742), dit le « docteur Vermineux » en raison de son intérêt pour les vers parasites de l'homme. Il s'intéressa aux déformations et publia, en 1741 ; un ouvrage sur « l'Orthopé-die… (terme de sa création), ou l'Art de prévenir et de corriger dans les enfants les difformités du corps » (figure 2).

Traitements historiques du rachitisme

En l'absence d'étiologie, les premières tentatives thérapeutiques de cette maladie furent empiriques. Thomas Percival (1740-1804), médecin anglais connu pour sa contribution à l'élaboration d'un code éthique de la profession et pour ses travaux de médecine sociale, était un pionnier en santé publique que la grande prévalence de ce que l'on appelait alors « English Disease », ne manqua pas de préoccuper. Il formula l'hypothèse qu'un déficit nutritionnel était responsable de la maladie. S'inspirant des pays scandinaves où il n'y avait pas de rachitisme, il fut le premier à prescrire l'huile de foie de morue aux nombreux enfants atteints de rachitisme à Manchester, ville emblématique de la révolution industrielle anglaise. Sous d'autres cieux, en Allemagne, D. Schütte confirma les propriétés curatives de l'huile [START_REF] Schütte | Beobachtungen über den Nutzen des Berger Leberthrans (oleum jecoris aseli)[END_REF]. En 1827, Pierre-Fidèle Bretonneau (1778-1862) s'étonna de la rapidité de la guérison d'un enfant de 15 mois atteint de rachitisme après l'administration d'huile de foie de morue. Armand Trousseau (1801-1887), dans le droit fil de son mentor, fit un usage rationnel de l'huile de foie de poissons et de mammifères marins pour soigner le rachitisme et l'ostéomalacie, mais ne fut pas sans remarquer que le soleil avait également un effet bénéfique. Le concept du déficit d'exposition au soleil comme agent causal apparaissait d'autant plus solide que la pandémie frappait particulièrement les enfants des grandes villes industrielles où le rayonnement solaire avait bien du mal à percer à travers les fumées d'usine, et l'étroitesse des rues où le soleil ne parvenait presque jamais. L'héliothérapie étant par ailleurs en vogue pour soigner de nombreuses maladies, dont la tuberculose n'était pas la moindre, il n'était pas étonnant que l'exposition au soleil fût proposée comme traitement du rachitisme dont on ignorait toujours la cause et que certains allèrent jusqu'à rapprocher de la syphilis. Le polonais Jędrzeg Śniadecki (1768-1838), professeur de médecine et de chimie à l'université de Vilnius, avait soutenu, dès 1822, que le rachitisme pouvait être guéri par une exposition solaire prolongée et répétée (figure 3). Bien plus tard, l'écossais Theobald A. Palm (1848-1929) qui séjourna de nombreuses années au Japon et sous les tropiques, remarqua que le rachitisme y était inconnu, ce qui l'amena à conclure que l'insuffisance d'ensoleillement était à l'origine de l'affection dans les grandes cités ouvrières d'Europe occidentale. Il fut le premier à développer la théorie des effets chimiques de la lumière, et plus particulièrement des rayons ultraviolets (UV). Ses travaux furent ignorés.

Les points essentiels

Animale et végétale : une vitamine duale de structure stéroïdienne

Au terme de ces expériences, il apparaissait qu'une substance aux effets semblables pouvait être à la fois d'origine exogène alimentaire et d'origine endogène sous l'effet du rayonnement solaire. Il revenait à présent aux chimistes de décrire la structure de ce « composé miraculeux » et d'en comprendre la synthèse et le métabolisme. De nombreux chercheurs contribuèrent à l'écriture de la longue histoire de la découverte de la vitamine D, à tel point que des raccourcis sont nécessaires pour ne retenir que

Une vitamine aux moeurs de (pré)hormone

La vitamine D, une hormone active dans de nombreux organes et tissus cibles

La présence de VDR dans au moins 37 sites a stimulé l'intérêt des chercheurs pour préciser les effets extra-osseux de Tableau I. Sources alimentaires de la vitamine D (selon l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail [Anses]).

Produits

Teneur pour 100 grammes (μg) Histoire de la vitamine D, une centenaire à laquelle on prête peut-être davantage qu'elle ne peut tenir pertinence des normes décrites tout au long des années 2000 (tableau II). Les différences observées entre les dosages ont été mises en évidence par DeLuca qui, sur un même échantillonnage de prélèvements plasmatiques, a comparé les taux de 25(OH)D fournis par cinq laboratoires différents avec ceux obtenus dans son propre laboratoire en utilisant la méthode considérée comme étant la référence : le dosage par HPLC, suivie par une détection en UV [START_REF] Deluca | Overview of general physiologic features and functions of vitamin D[END_REF]. Les résultats de cette analyse comparative ont montré que les taux peuvent aller du simple (≈20 ng/mL) avec l'HPLC au double (# 40 ng/mL) en utilisant d'autres méthodes (figure 6).

Difficultés et ambiguïtés de l'évaluation du statut en vitamine D de l'organisme

L'engouement pour la vitamine D est-il justifié ?

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Vitamine D et diabète

• Si l'on en croit une littérature pléthorique, la carence en vitamine D serait associée à la survenue de diverses pathologies. Le diabète n'a a pas échappé à ces spéculations soutenues par des arguments souvent « de bric et de broc » [START_REF] Schlienger | Déficit en vitamine D et risque de diabète[END_REF]. Des études observationnelles ont suggéré que la diminution des taux circulants de vitamine D était associée à des anomalies du métabolisme glucidique, comme l'insulinorésistance ou la réduction des capacités d'insulinosécrétion, mais ces paramètres ne sont pas améliorés par la supplémentation vitaminique [START_REF] Monnier | La vitamine D dans les affections métaboliques et cardiovasculaires. Effet réel ou effet de mode ?[END_REF][START_REF] Monnier | Les supplémentations vitaminiques systématiques : ont-elles une place dans la prévention des maladies chroniques[END_REF]. L'hypothèse du rôle d'une carence en vitamine D en tant que facteur de risque de diabète concerne aussi bien le diabète de type 1 (DT1) que le diabète de type 2 (DT2) et date de la fin du siècle dernier. Elle est née de constatations épidémiologiques et de données expérimentales. Ainsi, certains variants du récepteur du gène du récepteur de la vitamine D sont associés

Conclusion

Figure 1 .

 1 Figure 1. Première description clinique complète du rachitisme par Francis Glisson, en 1650.

Figure 2 .

 2 Figure 2. Frontispice de Orthopédie, ou l'Art de prévenir et de corriger dans les enfants les difformités du corps, publié en 1741 par Nicolas Andry de Boisregard.

  Toutefois, d'autres, comme le pédiatre polonais Jan R. Raczyński (1865-1918), exposèrent au soleil les enfants atteints avec succès. En 1919, un autre pédiatre polonais, Kurt Huldschinsky (1883-1940) obtint une guérison « spectaculaire » -selon ses termes -en exposant les enfants aux rayonnements dispensés par une lampe à mercure génératrice de rayons UV-B. Que les enfants fussent • Les effets antirachitiques de l'huile de foie de poisson et de l'exposition au soleil ont été suspectés dès la fin du XVIII e siècle et utilisés tous au long du XIX e siècle, mais la vitamine D n'a été identifiée en tant qu'agent causal du rachitisme qu'au début du XX e siècle. • Alfred F. Hess, pédiatre nord-américain, et Adolphe Otto Windaus, un chimiste allemand, ont défini, au cours des années 1920, la structure chimique du principe actif de la vitamine D. • La description des voies de la synthèse du composé actif, le calcitriol, et de récepteurs spécifiques ubiquitaires, a donné à la vitamine D un véritable statut d'hormone stéroïdienne ayant potentiellement des effets systémiques indépendamment de la régulation des métabolismes phospho-calciques et osseux. • La mise à disposition de dosages de la vitamine D en routine clinique -dont certains sont loin d'être satisfaisants -a suscité un engouement qui s'est traduit par une sur-prescription de ce dosage en vitamine D -la grande fréquence des carences constatées dans la population générale est vraisemblablement la conséquence de l'établissement de normes peu pertinentes. • De nouvelles conceptions physiopathologiques ont été élaborées sur la foi d'études épidémiologiques ou cas-témoins ayant mis en évidence des associations entre diverses pathologies chroniques et un taux présumé insuffisant de vitamine D. Il en est ainsi des diabètes de type 1 et 2. Malheureusement, les premiers résultats des études d'intervention interventionnelles ne sont pas en faveur d'un rôle préventif ou curatif de la vitamine D dans ce domaine.

Figure 3 .

 3 Figure 3. Jędrzeg Śniadecki (1768-1838) qui fut le premier à proposer l'exposition solaire comme traitement du rachitisme, en 1822.

  les étapes déterminantes. Un pédiatre new-yorkais, Alfred F. Hess (1875-1933), observa qu'il existait un pic saisonnier de la prévalence du rachitisme à la fin de l'hiver, que les enfants noirs des quartiers défavorisés étaient plus souvent atteints que les enfants caucasiens, et que l'allaitement avait des vertus protectrices. Cette somme de constations permit de concilier les théories de l'ensoleillement, du facteur alimentaire et du facteur social. L'équipe de Hess nota que le sitostérol contenu dans l'huile de germe de coton et le cholestérol extrait du cerveau de rongeurs, composés n'ayant pas d'effets sur le rachitisme expérimental, devenaient actifs après irradiation par les rayons UV-B. Il fut conclu que le cholestérol contenu normalement dans la peau était transformé en un composé antirachitique. Adolf Otto Windaus (1876-1959), médecin formé à Berlin et biochimiste à l'université de Göttingen, distingué par le prix Nobel de chimie en 1928 pour ses travaux sur le cholestérol, aida Hess à définir la structure du principe actif. Son équipe forte d'une cinquantaine de doctorants et post-doctorants se consacra à l'identification des métabolites gravitant dans la sphère de

Figure 4 .

 4 Figure 4. Structures des précurseurs et des métabolites de la vitamine D.

  • L'intérêt pour la vitamine D ne faiblit pas alors que le rachitisme, grand fléau de santé publique du XIX e et du début du XX e siècle tendait à être éradiqué. Son mécanisme d'action fut explicité peu à peu par les physiologistes : absorption calcique intestinale, réabsorption calcique rénale et accrétion osseuse en synergie avec la parathormone (PTH). La synthèse de la vitamine D 3 a été réalisée en 1952 par Robert B. Woodward (1917-1979), chimiste à Harvard, ce qui lui valut le prix Nobel de chimie en 1965. L'histoire de cette vraie fausse vitamine n'était pas terminée pour autant. Jusqu'en 1967, il était admis que la vitamine D (D 2 + D 3 ) était active sur le tissu osseux sans transformation préalable [4]. À cette date, Anthony W. Norman découvrit que la vitamine D était convertie par l'organisme en une véritable hormone stéroïde, le calcitriol ou 1,25-dihydroxyvitamine D [1,25(OH) 2 D]. Cette dernière dénomination a l'avantage de montrer que l'activité biologique de ce métabolite terminal apparaît après une 25-hydroxylation hépatique suivie d'une 1 α-hydroxylation rénale, comme l'a magistralement démontré l'équipe de DeLuca [5]. En 1969, Anthony W. Norman découvrait un récepteur nucléaire spécifique de la vitamine D (VDR, ou « Vitamin D Receptor »), présent dans la majorité des tissus et organes. Plus tard, furent décrits des récepteurs situés sur les membranes cellulaires, ce qui explique la complexité de l'action de la vitamine dans la mesure où elle exerce des effets ubiquitaires génomiques et non génomiques (plus rapides). La régulation du calcitriol est également complexe. Sa synthèse est stimulée par la PTH en réponse à une calcémie faible et/ou à une concentration insuffisante en phosphates. La 1,25(OH) 2 D exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre production en freinant l'activité de la 1-α-hydroxylase et en dérivant la conversion de la 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] hépatique vers une forme biologiquement inactive, la 24,25-dihydroxyvitamine D [24,25(OH) 2 D]. Le Fibroblast Growth Factor 23 (FGF 23) produit par les ostéocytes inhibe la production de la 1,25(OH) 2 D. Tout déficit en vitamine D, qu'il soit par insuffisance de synthèse cutanée ou par défaut d'apport nutritionnel, est responsable d'une cascade d'évènements métaboliques qui se succèdent de manière séquentielle : diminution de l'absorption calcique intestinale, baisse de la calcémie ionisée, stimulation de la production de PTH, et exacerbation de la synthèse de la 1,25(OH) 2 D pour compenser l'insuffisance vitaminique. • Au total, la 1,25(OH) 2 D répond aux critères d'une substance hormonale : production dans un organe spécifique, transport vers les organes cibles, action au niveau nucléaire et transcription à l'instar des hormones stéroïdiennes, régulation étroite par un rétrocontrôle calcique… Il n'en fallait pas plus pour que la vitamine D soit désormais considérée comme une pro-hormone [6].

Figure 5 .

 5 Figure 5. Exposition des enfants aux rayons UV-B pour prévenir le rachitisme à la fin des années 1940.

  La mise à disposition du dosage sanguin en routine a été à l'origine d'un engouement partagé par les médecins et leurs patients et conduit à des prescriptions pour le moins irrationnelles, le dosage de la 25(OH)D devenant la vedette des bilans biologiques systématiques avec l'assurance de satisfaire la préscience du prescripteur tant elle était presque toujours en-dessous du seuil normal. En théorie, le rôle clinique de la vitamine D devrait se situer dans le sillage de son rôle physiologique. Mais en dehors d'un rôle majeur dans la croissance et la minéralisation des os et d'un rôle certain dans l'homéostasie phosphocalcique, les autres utilités cliniques de la vitamine D sont plus subtiles et plus hypothétiques. Qu'en est-il réellement des répercussions cliniques des actions sur la différenciation et la prolifération cellulaires, sur l'apoptose, sur le système immunitaire ou sur la défense contre les infections. • Initialement considérée comme un moyen de prévention incontournable de l'ostéoporose post-ménopausique, la supplémentation en vitamine D a été proposée comme un auxiliaire de bien-être et de prévention de diverses maladies chroniques, comme le cancer, les maladies cardiovasculaires ou le diabète, voire même comme un agent de longévité. Chez la personne âgée dont les conditions de vie habituelles ne favorisent pas l'exposition au soleil, la vitamine D aurait un rôle préventif crucial sur les chutes et les fractures, et nombreux sont ceux qui proposent une supplémentation systématique en milieu gériatrique, attitude soutenue par le coût modeste et le faible niveau de risque d'une telle prescription. Les résultats des essais cliniques entrepris pour vérifier ces assertions sont comme souvent contradictoires et interprétés de façon partiale. Chez les personnes âgées où un déficit en vitamine D était logiquement attendu en raison de la faible exposition au soleil de cette population, tout et son contraire a été écrit sans refroidir l'enthousiasme des partisans de la supplémentation. Une méta-analyse récente a pourtant de quoi faire déchanter. L'analyse de 81 études de supplémentation en vitamine D (53 537 sujets) ne met en évidence aucun effet statistiquement bénéfique sur le risque de fracture et de chute ou sur la densité minérale osseuse, quelle que soit la dose de vitamine D utilisée[START_REF] Bolland | Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health : a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis[END_REF]. La HAS a limité l'indication du dosage aux situations où la vitaminothérapie D a une efficacité probable ou démontrée, comme le rachitisme et l'ostéomalacie, les personnes âgées faisant des chutes à répétition, le suivi ambulatoire des adultes transplantés du rein, et le traitement chirurgical de l'obésité de l'adulte[START_REF]Utilité clinique du dosage de la vitamine D. Note de cadrage[END_REF]. Cet avis n'empêche pas de s'interroger sur la juste place de la vitamine D dans d'autres pathologies comme, par exemple, le diabète.

Figure 6 .

 6 Figure 6. Concentrations plasmatiques de la 25(OH)D obtenues dans six laboratoires différents sur les mêmes échantillons. La colonne verte (laboratoire 6) correspond aux données rapportées dans le laboratoire de Hector F. DeLuca avec la méthode de référence (chromatographie en phase liquide à haute performance [HPLC] avec détection en ultraviolet) [d'après réf. 12].

  'histoire de la vitamine D est loin d'être terminée.

Discordances quant à la définition des taux et valeurs seuils de vitamine D en nmol/L (50 nmol/L = 20 ng/mL

  ) [d'après les réf. 9-12].

		Sources	Année	Carence (nmol/L)	Insuffisance (nmol/L)	Taux recommandé (nmol/L)	Seuil de toxicité (nmol/L)
		ENNS [11]	2006	< 12,5	12,5-25 25-50
		IOM	2011			> 50	> 125
		GRIO [11]	2011	< 25	25-75	75-175	> 375
		The Endocrine Society	2011	< 50	52,5-72,5	75-250	> 250
		Feldman D, et al.
		Elsevier Academic	2005	12-30	30-50	> 50
		Press, USA [10]
		consistaient à déterminer la quantité de
		cendres de tibias de poussins obtenues
		en fonction de l'apport en vitamine D,
		ou à mesurer radiologiquement la dis-
		tance entre le tarse et les métatarses
		des poulets 4 semaines après un
		régime standardisé supplémenté ou
		non en vitamine D. Il va sans dire que
		ces dosages biologiques imprécis et non
		spécifiques qui s'intéressaient à la crois-
		sance osseuse étaient loin des besoins
		des cliniciens [7]. Il a fallu attendre 1971
		et les travaux de John C. Haddad pour
		disposer d'un dosage spécifique de
		la 25(OH)D fondé sur une technique
		radio-immunologique de compétition de
		liaison. Toutefois, cette technique était
		de réalisation trop complexe pour être
		utilisable en routine clinique (extraction
		dans un solvant organique, déshydra-
		tation en présence d'azote, purification
		par chromatographie…) [8]. Elle permit
		néanmoins d'approfondir les connais-
		sances sur le rôle physiologique de la
	• L'ambiguïté majeure repose sur le fait	vitamine D. Bien plus tard, en 2007,
	que l'évaluation du statut en vitamine	les efforts de simplification du dosage
	D n'est que rarement effectuée sur	aboutirent à la commercialisation d'un
	le dosage de son métabolite actif, la	dosage immunologique automatisé pré-
	1,25(OH) 2 D, mais sur ses précurseurs.	sumé spécifique de la 25(OH)D [9]. Des
	Le dosage le plus courant, celui de la	normes furent établies [10] sur la base de
	25(OH)D, permet une estimation des	données épidémiologiques, cliniques, et
	stocks de l'organisme en vitamine D,	biologiques (dosage sérique de la PTH,
	lesquels peuvent être faibles alors que
	la production de la 1,25(OH) 2 D reste
	normale grâce au rétrocontrôle physio-
	logique compensatoire.
	• L e s p re m i è re s m é t h o d e s d e
	dosage développées à partir de 1936
	méconnaissaient ces subtilités. Elles

absorption du calcium, etc.) et biochimiques, en oubliant qu'une corrélation statistique n'avait pas valeur de causalité. Le dosage fut accueilli avec d'autant plus d'enthousiasme que le seuil de normalité retenu plongeait ipso facto 80 % des Français (et 1 milliard d'individus Tableau II. ENNS : Étude Nationale Nutrition Santé (France) ; IOM : Institute of Medicine (USA) ; GRIO : Groupe de Recherche et d'Information sur les Ostéoporoses (France) ; The Endocrine Society : Société Américaine d'endocrinologie.

  Ces études ont été analysées dans une revue systématique récente[START_REF] Angellotti | The role of vitamin D in the prevention of type 2 diabetes: To D or Not to D?[END_REF], mais il faut bien reconnaître que les faits rapportés dans cette revue sont loin d'emporter la conviction d'un lecteur à l'esprit un peu critique. Un grand essai interventionnel destiné à préciser le rôle la vitamine D sur l'apparition du DT2 chez des sujets à haut risque (Vitamin D and type 2 diabetes [D2d]) a été lancé par Anastassios G. Pittas, avec un rationnel et un protocole définis dans un article publié en 2014 dans Diabetes Care[START_REF] Pittas | Rationale and design of the Vitamin D and type 2 diabetes (D2d) study: a diabetes prevention trial[END_REF]. Les résultats de cette étude sont attendus dans un délai de 1 à 2 ans. En revanche, de manière relativement discrète, dans un journal à point d'impact modeste, le même Pittas a rapporté qu'une supplémentation en vitamine D (4 000 unités/jour pendant 48 semaines) est dépourvue d'effet bénéfique chez des patients ayant un DT2 patent relativement bien équilibré (hémoglobine glyquée, HbA 1c ≤ 7,5 %) et traités par des mesures hygiénodiététiques, couplées -chez certains d'entre eux -avec la prise de metformine (étude Vitamin D for established type 2 diabetes mellitus [DMM2])[START_REF] Angellotti | Vitamin D supplementation in patients with type 2 diabetes: the vitamin D for established type 2 diabetes (DDM2) study[END_REF]. L'impact a été jugé sur l'HbA 1c et sur l'insulinosécrétion estimée à partir du dosage du peptide C plasmatique. En dehors d'une diminution de l'HbA 1c à la 24 e semaine, observée uniquement chez les patients soumis aux seules mesures hygiéno-diététiques (-0,1 % dans le groupe supplémenté versus +0,3 % dans le groupe témoin ; p = 0,034), aucune différence ne fut observée entre les deux groupes. Cette diminution ponctuelle est d'ailleurs considérée par les auteurs eux-mêmes comme le fruit d'un pur hasard. La négativité de ces résultats laisse mal augurer de l'efficacité des supplémentations vitaminiques pour prévenir l'apparition du DT2[START_REF] Pittas | Rationale and design of the Vitamin D and type 2 diabetes (D2d) study: a diabetes prevention trial[END_REF].• Mettre la vitamine D « à toutes les sauces » a été une attitude défendue par plusieurs groupes de scientifiques sur des bases en général fragiles et plus ou moins contestables. La première base relève de la mode des « omics », et plus particulièrement de la nutrigénomique, et s'appuie sur le fait que la vitamine D possède des récepteurs répartis dans la plupart des cellules de l'organisme et qu'elle est capable de réguler l'expression de près de 500 gènes sur les 20 488 qui constituent le génome humain[START_REF] Norman | From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health[END_REF]. Le deuxième rationnel pour proposer

	Histoire de la médecine
	à une prévalence plus élevée de mala-	des supplémentations en vitamine D
	dies cardiovasculaires ou de diabète.	dans le DT2 a été bâti sur l'observation
	L'existence d'un gradient croissant de	fréquente d'une baisse du taux plasma-
	fréquence du diabète de l'équateur vers	tique de la 25(OH)D dans cette affection.
	les pôles, une plus grande fréquence du	Encore faudrait-il que cette diminution
	DT1 chez les enfants nés au printemps	soit réelle et qu'elle ait une signification,
	ou au début de l'été et son déclen-	ce qui est loin d'être une réalité. En effet,
	chement plus fréquent durant l'hiver,	comme indiqué plus haut, la 25(OH)D
	sont autant de constations troublantes	n'est qu'un intermédiaire peu actif et
	interprétées comme la conséquence	son taux ne donne aucune indication
	d'un moindre ensoleillement et d'une	sur celui de la 1,25(OH) 2 D, le métabo-
	photosynthèse réduite ou retardée de	lite actif. Dans ces conditions, il faut
	vitamine D, fut-ce in utero. Des études	se poser la question sur la fiabilité du
	écologiques et cas-témoins ont conforté	dosage de la 25(OH)D pour évaluer une
	cette hypothèse. Le risque de dévelop-	éventuelle carence, et ce d'autant plus
	per un DT1 chez l'enfant est d'autant	que les normes officielles sont sujettes
	plus élevé que la concentration sérique	à caution [9-12] (tableau II). À titre
	de la 25(OH)D était basse chez la	d'exemple, considérer qu'un taux com-
	mère [17].	pris entre 12 et 20 ng/mL est trop bas
	• Dans le DT1, des données fon-	et que la normalité se situe au-dessus
	damentales crédibilisent l'existence	de 30 ng/mL est vraisemblablement une
	d'une relation entre vitamine D et	position excessive. Notre position est
	DT1, puisque la cellule β-pancréatique	que le taux de 25(OH)D devrait unique-
	exprime le VDR et possède une activité	ment alerter l'attention lorsqu'il devient
	1 α-hydroxylase. La vitamine D contri-	inférieur à 12 ng/mL. Dans l'étude
	bue à moduler la sécrétion d'insuline et	DMM2 [23], 80 % des sujets avaient
	la sensibilité à l'insuline en régulant la	un taux < 30 ng/mL, et le taux moyen
	concentration calcique extracellulaire et	était à 26,6 ng/mL. Après supplémen-
	les flux calciques transmembranaires.	tation, la majorité d'entre eux ont atteint
	De plus, ses propriétés immunomodu-	un taux > 30 ng/mL sans pour autant
	latrices pourraient agir sur le processus	améliorer leur équilibre glycémique. De
	auto-immun conduisant au DT1. Il y a	plus, dans le sous-groupe des sujets
	plus de 20 ans, l'observation d'amélio-	ayant un taux de 25(OH)D < 20 ng/mL,
	rations de la sclérose en plaques lors	considéré comme insuffisant d'après les
	de supplémentations en vitamine D	normes officielles, la supplémentation
	[18} conduisirent à les proposer dans	vitaminique est restée sans effet. Ainsi,
	le DT1. D'un point de vue clinique,	il apparaît que défendre à tout prix les
	les résultats de l'étude cas-témoins	supplémentations quasi-systématiques
	EUROpean epidemiology and preven-	en vitamine D relève de l'incantation, au
	tion of DIABetes (EURODIAB) [19] et	moins sur le plan curatif. Il est probable
	d'une étude finlandaise de suivi de	que la même conclusion pourra être tirée
	cohorte [20] sont compatibles avec la	sur le plan préventif quand l'étude D2d
	réduction du risque de DT1 après une	sera publiée [22].
	supplémentation vitaminique.
	• Dans le DT2, de nombreuses études	Glossaire
	épidémiologiques, observationnelles,	Ergocalciférol = Vitamine D 2 (dérivé d'un stérol
	ou parfois interventionnelles, ont sug-	végétal, l'ergostérol).
	géré que la vitamine D pourrait avoir	Cholécalciférol = Vitamine D 3 (dérivé d'un stérol
	un rôle préventif ou curatif sur l'évo-	cutané, le 7-déshydrocholestérol).
	lution des désordres métaboliques	Calcidiol = 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D]
	(insulinorésistance et déficit de l'insu-	(métabolite hépatique).
	linosécrétion) qui sont à l'origine de la	Calcitriol = 1,25-dihydroxyvitamine D
	maladie et sur leurs conséquences en	[1,25(OH) 2 D] (métabolite rénal).
	termes de complications cardiovascu-
	laires.	Déclaration d'intérêt
		Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit
		d'intérêt en lien avec cet article.

Histoire de la vitamine D, une centenaire à laquelle on prête peut-être davantage qu'elle ne peut tenir


Anne Bouloumié
email: anne.bouloumie@inserm.fr

A Zakaroff-Girard

C Belles

F Umuhoza

J Fontaine

Quelques nouvelles pistes de la biologie métabolique Correspondance

Keywords:

Les études menées ces dernières années ont remis en cause la vision traditionnelle du système immunitaire et ont permis de caractériser des populations immunes résidentes dans les dépôts adipeux mettant en lumière : 1) le rôle de barrière immunitaire de ces tissus ; 2) la contribution du système immunitaire tissulaire dans le maintien d'une homéostasie métabolique locale et systémique ; 3) les altérations des interrelations métabolisme/immunité dans des contextes pathologiques et avec le vieillissement. Cette revue décrit les données récentes sur les macrophages et lymphocytes résidents dans les dépôts adipeux.

Introduction

Le tissu adipeux (TA) joue des rôles clés dans la physiologie des mammifères. Il est la source majeure d'énergie dans des situations de jeûne et d'exercice physique prolongé par sa capacité à libérer des acides gras à partir des triglycérides mis en réserve dans les adipocytes. Il est générateur de chaleur, fonction essentielle pour maintenir la température corporelle lors d'une exposition au froid. Enfin, le TA est un organe endocrine qui module à distance via la production des adipokines de nombreuses fonctions, dont l'immunité. Les liens entre TA et système immunitaire ne sont pas surprenants lorsque l'on considère que la réponse immunitaire est un processus biologique fortement dépendant d'un apport énergétique suffisant et adapté. Ainsi, la malnutrition est liée à une susceptibilité accrue aux maladies infectieuses. Alors que de nombreuses études ont montré que la dérégulation entre cellules immunes et métabolisme dans le contexte d'obésité (génétique, ou induite par un régime riche en graisse), d'une dysbiose intestinale et de la métabolomique associée, contribue au développement de la résistance à l'insuline et du diabète de

Dossier thématique

Quelques nouvelles pistes de la biologie métabolique des vaisseaux sanguins, et pourraient participer à la réponse à des infections cutanées [START_REF] Zhang | Innate immunity. Dermal adipocytes protect against invasive Staphylococcus aureus skin infection[END_REF]. En addition à ces réponses rapides, les lymphocytes T mémoires résidents dans les TA viscéraux et sous-cutanés, assurent le déploiement de réponses effectrices secondaires lors d'un rappel infectieux [START_REF] Han | White adipose tissue is a reservoir for memory T cells and promotes protective memory responses to infection[END_REF]. Ainsi, les cellules immunes résidentes des TA jouent un rôle actif dans la défense immunitaire. Cependant, dans des contextes type 2, des études récentes mettent en lumière les cellules immunes résidentes dans le TA, leurs interactions avec les adipocytes et leurs rôles dans l'homéostasie tissulaire et la défense immunitaire.

Les cellules immunes résidentes

• Les caractéristiques des cellules immunes résidentes tissulaires sont : 1) un maintien sur des temps longs avec peu ou pas de re-circulation et une capacité d'auto-renouvellement ; 2) leur abondance dans les tissus de barrière immunitaire ; 3) leur capacité à percevoir des signaux de stress, des produits microbiens, des cytokines et des alarmines ; 4) une production rapide de facteurs antimicrobiens et de facteurs protecteurs tissulaires.

• Ces populations immunes résidentes expriment des empreintes moléculaires et fonctionnelles spécifiques au tissu dans lequel elles résident [START_REF] Fan | Hallmarks of tissueresident lymphocytes[END_REF]. Dans le TA, elles sont constituées d'un ensemble de cellules de l'immunité innée et adaptative, dont les macrophages, les lymphocytes T mémoire impliqués dans les réponses secondaires aux pathogènes, les lymphocytes T régulateurs (Treg), acteurs clés de la tolérance immunitaire, des cellules T « non conventionnelles », telles que des lymphocytes T « natural killer » invariants (iNKT) qui reconnaissent des antigènes lipidiques et glycolipidiques présentés par la molécule CD1d de type CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) 1, des cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) activées par des intermédiaires bactériens de biosynthèse de la riboflavine présentés par la molécule MR1 du CMH 1 non classique, ainsi que des cellules T γδ. Enfin, est présente également la famille des cellules lymphoïdes innées (ILCs) qui représentent un groupe hétérogène de cellules dépourvues de récepteurs spécifiques aux antigènes, avec les ILC1 impliquées dans la réponse cytotoxique aux pathogènes et aux tumeurs, et les ILC2 dans les réponses contre les parasites et les allergènes (figure 1).

Les cellules immunes résidentes des dépôts adipeux et la défense immunitaire

Les TA viscéraux, l'omentum, et les dépôts mésentériques de l'intestin, sont particulièrement riches en cellules immunitaires regroupées dans des agrégats ou Milky spots (MS). Des agrégats similaires, décrits comme des clusters lymphoïdes associés au gras (fat-associated lymphoid clusters, FALC) sont retrouvés dans les TA péricardique et médiastinal, ainsi que dans le dépôt mésentérique. Ces structures en interrelation avec les adipocytes seraient le centre de contrôle de l'immunité péritonéale en collectant les antigènes et pathogènes présents dans la cavité péritonéale et en générant des réponses immunes [START_REF] Meza-Perez | Immunological functions of the omentum[END_REF]. Les cellules immunes des dépôts adipeux sous-cutanés se trouvent entre les adipocytes, plus généralement proches

Les points essentiels

iNKT : lymphocytes T « natural killer » invariants ; IL : interleukine ; ILC : cellules lymphoïdes innées ; MAIT : cellules T invariantes associées aux muqueuses ; TNF-α : tumor necrosis factor alpha ; IFN-γ : interféron gamma ; TGF-β : transforming growth factor beta ; Treg : lymphocytes T régulateurs.

Les cellules immunes résidentes du tissu adipeux

d'infection chronique (virus de l'immunodéficience humaine [VIH], tuberculose), les TA peuvent constituer un réservoir de la persistance virale ou bactérienne qui pourrait être favorisée par la présence de cellules T immunosuppressives [START_REF] Damouche | High proportion of PD-1-expressing CD4 + T cells in adipose tissue constitutes an immunomodulatory microenvironment that may support HIV persistence[END_REF].

L'immunométabolisme

La balance entre glycolyse et phosphorylation oxydative est déterminante pour la survie, la prolifération, différenciation et fonctions effectrices des cellules immunes. Les cellules immunes résidentes présentent des préférences métaboliques distinctes des cellules circulantes. Schématiquement, l'oxydation des acides gras est la voie majeure utilisée par les cellules immunes à vie longue, alors que les cellules immunes effectrices à vie courte montrent un métabolisme glycolytique [START_REF] Richter | Local exchange of metabolites shapes immunity[END_REF]. Dans le TA, les T régulateurs sont caractérisés par une forte expression du facteur de transcription PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) [START_REF] Bapat | Depletion of fat-resident T reg cells prevents age-associated insulin resistance[END_REF] et les lymphocytes T mémoires ont des capacités élevées de transport des acides gras [START_REF] Han | White adipose tissue is a reservoir for memory T cells and promotes protective memory responses to infection[END_REF] par rapport à leurs homologues sanguins. Les cellules immunes résidentes participent à des échanges métaboliques avec le stroma tissulaire. Les macrophages résidents du TA prennent en charge des exosomes contenant des triglycérides issus des adipocytes et les catabolisent, cette fonction étant déterminante pour leur phénotype [START_REF] Flaherty Se 3 Rd | A lipase-independent pathway of lipid release and immune modulation by adipocytes[END_REF]. Les cellules immunes résidentes régulent le métabolisme adipocytaire. Les macrophages résidents des TA bruns et sous-cutanés contribueraient à la synthèse locale des catécholamines, principaux stimuli prolipolytiques et activateurs de la fonction thermogénique brune et beige [START_REF] Qiu | Eosinophils and type 2 cytokine signaling in macrophages orchestrate development of functional beige fat[END_REF]. Cependant, ces effets n'ont pas été confirmés [START_REF] Fischer | Alternatively activated macrophages do not synthesize catecholamines or contribute to adipose tissue adaptive thermogenesis[END_REF], et des effets inverses ont été décrits avec une contribution des macrophages à la dégradation des catécholamines via la monoamine oxidase A conduisant un effet antilipolytique [START_REF] Camell | Inflammasome-driven catecholamine catabolism in macrophages blunts lipolysis during ageing[END_REF] et un effet inhibiteur de l'adipogenèse et du phénotype brun/ beige [START_REF] Igarashi | Partial depletion of CD206-positive M2-like macrophages induces proliferation of beige progenitors and enhances browning after cold stimulation[END_REF]. À l'inverse, les T régulateurs exerceraient des effets pro-lipolytiques et favoriseraient la fonction thermogénique brune/beige [START_REF] Kalin | A Stat6/Pten axis links regulatory T cells with adipose tissue function[END_REF]. Enfin, la stimulation des lymphocytes T mémoire du TA dans un contexte infectieux impacte également le métabolisme lipidique adipocytaire [START_REF] Han | White adipose tissue is a reservoir for memory T cells and promotes protective memory responses to infection[END_REF].

Impact de conditions métaboliques perturbées

• Les conditions d'homéostasie perturbées, telles que l'obésité et l'exposition au froid chez la souris, modulent les phénotypes et nombres des cellules immunes des TAs conduisant schématiquement à l'établissement d'un microenvironnement : 1) pro-inflammatoire délétère pour la sensibilité à l'insuline dans un contexte d'obésité, ou 2) anti-inflammatoire dans les dépôts sous-cutanés et bruns et bénéfique pour la sensibilité à l'insuline dans un contexte d'adaptation au froid. Ainsi, l'obésité est caractérisée par une accumulation dans les TAs de cellules immunes effectrices de type Th1 et Th17 et des macrophages recrutés de type M1 [START_REF] Russo | Properties and functions of adipose tissue macrophages in obesity[END_REF], une prolifération locale des macrophages résidents [START_REF] Muir | Frontline Science: Rapid adipose tissue expansion triggers unique proliferation and lipid accumulation profiles in adipose tissue macrophages[END_REF] associée avec une diminution des Tregs, des iNKT et des ILC2 [START_REF] Benezech | ILC2 orchestration of local immune function in adipose tissue[END_REF] alors que les ILC1 sont augmentés [START_REF] Mori | Lnk/ Sh2b3 regulates adipose inflammation and[END_REF] et les MAITs présentent une forte prolifération et un profil IL-17 [START_REF] Magalhaes | Mucosal-associated invariant T cell alterations in obese and type 2 diabetic patients[END_REF]. Des mécanismes autonomes aux Tregs impliquant l'inhibition de la petite GTPase Rab4b avec l'obésité contribueraient à leur acquisition d'un phénotype effecteur Th17 [START_REF] Gilleron | Rab4b deficiency in T cells promotes adipose Treg/Th17 imbalance, adipose tissue dysfunction, and insulin resistance[END_REF] (voir figure 1).

• Cette dynamique cellulaire apparait spécifique au TA. En effet, la fréquence des cellules MAIT et NK diminue dans le compartiment sanguin avec l'obésité [START_REF] Magalhaes | Mucosal-associated invariant T cell alterations in obese and type 2 diabetic patients[END_REF][START_REF] Michelet | Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses[END_REF], alors que celle des ILC2 augmente au niveau pulmonaire où elles pourraient jouer un rôle délétère dans l'exacerbation de l'asthme [START_REF] Everaere | Innate lymphoid cells at the interface between obesity and asthma[END_REF]. Des échanges cellulaires inter-tissus/ compartiments et/ou des impacts différentiels des changements métaboliques pourraient être à l'origine de ces observations. En effet, l'accumulation de lipides dans les cellules NK circulantes avec l'obésité conduit à une paralysie de leur métabolisme cellulaire, baisse leur fréquence dans la circulation, et réduit leur efficacité à détruire les cellules tumorales [START_REF] Michelet | Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses[END_REF]. Enfin, il est à noter que certaines composantes de cette dynamique ne sont pas retrouvées chez l'homme. Par exemple, la fréquence des T régulateurs dans le TA humain est faible par rapport au TA murin [START_REF] Laparra | The frequencies of immunosuppressive cells in adipose tissue differ in human, non-human primate, and mouse models[END_REF] et l'impact de l'obésité sur cette population est controversé [START_REF] Donninelli | Distinct blood and visceral adipose tissue regulatory T cell and innate lymphocyte profiles characterize obesity and colorectal cancer[END_REF][START_REF] Wu | Characterization of regulatory T cells in obese omental adipose tissue in humans[END_REF].

Le vieillissement

Le vieillissement s'accompagne d'altérations métaboliques, mais également de perturbations dans le système immunitaire. Indépendamment de l'état d'adiposité, le vieillissement chez la souris est associé avec une expansion des cellules T γδ [START_REF] Kohlgruber | γδ T cells producing interleukin-17A regulate adipose regulatory T cell homeostasis and thermogenesis[END_REF] et T régulateurs [START_REF] Bapat | Depletion of fat-resident T reg cells prevents age-associated insulin resistance[END_REF], et une diminution du nombre de cellules iNKT et ILC2 des TAs. Les cellules Tγδ, par la production d'IL17A, contribueraient à l'expansion des T régulateurs via un relai cellules stromales-IL33 [START_REF] Kohlgruber | γδ T cells producing interleukin-17A regulate adipose regulatory T cell homeostasis and thermogenesis[END_REF]. Les T régulateurs seraient des contributeurs à la résistance à l'insuline liée à l'âge [START_REF] Bapat | Depletion of fat-resident T reg cells prevents age-associated insulin resistance[END_REF]. Chez l'homme, peu de données sont disponibles.

Conclusion

Figure 1 .

 1 Figure 1. Les cellules immunes résidentes dans les dépôts adipeux Les cellules immunes résidentes dans les tissu adipeux sont représentées par les macrophages résidents CD206 positif, les T régulateurs qui exercent via leur production cytokinique un effet immunosuppresseur, les iNKT qui via leur production d'IL2 contribuent à l'homéostasie des T regs et leur production d'IL4/13 au maintien d'un phénotype de type M2 des macrophages résidents, des ILC2 qui via leur production d'IL13 interagissent avec les macrophages résidents et via la production de Met-enképhaline et d'IL13 stimulent l'adipogenèse et la fonction beige/brune. En condition d'obésité, des cellules effectrices de type Th17 et Th1, ainsi que des macrophages M1 CD206 négatifs et les ILC1 s'accumulent. Les cellules MAIT montrent une activité de prolifération forte ainsi qu'une production d'IL17. Les productions de TNF-α, IL17 et IFN-γ exercent un effet négatif sur l'adipogenèse blanche et beige et l'IFN-γ promeut le phénotype pro-inflammatoire M1 macrophagique. Les macrophages résidents prolifèrent et leur production de TGF-β favorise le développement de la fibrose. Via la monoamine oxidase de type A (MAOA), ils dégradent les catécholamines exerçant ainsi un frein négatif sur la lipolyse adipocytaire.

  Déclaration d'intérêtLes auteures déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêt en lien avec cet article.Les données de ces dernières années mettent enlumière le rôle clé des cellules immunes résidentes dans les dépôts adipeux dans le maintien de l'homéostasie locale et systémique, mais également dans la défense immunitaire. Les recherches futures permettront de mieux définir les réseaux cellulaires et moléculaires complexes intra-tissulaire et inter-tissulaire mis en jeu, les déterminants de leurs dynamiques en situation d'homéostasie métabolique et/ou immunitaire altérée, et leurs conséquences physiopathologiques.

Médecine des maladies Métaboliques -Juin 2019 -Vol. 13 -N°4


A Courties

J Sellam

Francis Berenbaum
email: francis.berenbaum@aphp.fr

Keywords: Arthrose -diabète -inflammation Osteoarthritis -diabetes -inflammation. Arthrose et diabète, pourquoi ? Les données fondamentales Osteoarthritis and diabetes mellitus, Why? Fundamental data

Arthrose associée à l'obésité et au syndrome métabolique

L'arthrose est la maladie ostéoarticulaire la plus fréquente, affectant 10 millions de français. Le vieillissement, les traumatismes articulaires, et l'obésité, sont les principaux facteurs de risque d'arthrose. Ainsi, l'obésité multiplie par 5 le risque d'arthrose au genou, et par 2 celui d'arthrose à la hanche. Ceci s'explique facilement par l'excès de contrainte mécanique induite par le surpoids. En effet, le stress mécanique excessif est transduit en message biologique proinflammatoire et pro-catabolique par les mécanotransducteurs exprimés par les cellules du cartilage (chondrocytes) et de l'os sous-chondral (ostéoblastes). De manière étonnante, le risque d'arthrose des mains est aussi augmenté chez le sujet obèse, même s'il apparaît plus ténu que pour les membres inférieurs. Cette association a soulevé de nouvelles hypothèses, et fait supposer qu'il existe des liens systémiques entre l'arthrose et l'obésité. Ainsi, le tissu adipeux viscéral d'un sujet obèse est une source endocrine de médiateurs pro-inflammatoires, comme les adipokines (leptine, visfatine, …), ou encore les cytokines, telles que le tumor necrosis factor (TNF). Ces molécules, dont la concentration est augmentée chez le sujet obèse, vont agir à distance sur les tissus périphériques et ont un non-enzymatique et irréversible d'un sucre. Il en résulte une modification de la structure secondaire, des propriétés physico-chimiques, et de la demi-vie de la protéine. Ces AGEs sont impliqués dans les complications micro-et macroangiopathiques du diabète [START_REF] Aubert | Association of peripheral neuropathy with circulating advanced glycation end products, soluble receptor for advanced glycation end products and other risk factors in patients with type 2 diabetes[END_REF]. L'accumulation de ces AGEs au sein du cartilage articulaire est responsable d'une augmentation de la rigidité du réseau de collagène, principal composant de la matrice. Cette rigidité peut être responsable d'une diminution des propriétés de résistance de la matrice extracellulaire dont l'objectif principal est l'absorption des contraintes mécaniques entre deux surfaces osseuses [START_REF] Verzijl | Crosslinking by advanced glycation end products increases the stiffness of the collagen network in human articular cartilage: a possible mechanism through which age is a risk factor for osteoarthritis[END_REF]. De plus, ces AGEs agissent sur des récepteurs spécifiques, présents sur les cellules de l'articulation, et induisent une cascade pro-inflammatoire via l'activation de la voie NF-κB (nuclear factor-kappa B) et la répression des voies des récepteurs nucléaires activés par les acides gras (Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) gamma [START_REF] Wang | Arthrose et diabète : pourquoi ? Les données fondamentales of cartilage lesions in an experimental dog model of osteoarthritis: in vivo protective effects mediated through the inhibition of key signaling and catabolic pathways[END_REF][START_REF] Chen | Advanced glycation end products induce peroxisome proliferator-activated receptor γ down-regulation-related inflammatory signals in human chondrocytes via Toll-like receptor-4 and receptor for advanced glycation end products[END_REF]. Il en résulte une inflammation locale caractérisée par une production accrue par les chondrocytes -seules cellules du cartilage -de cytokines, comme l'interleukine (IL)-6, d'espèces réactives de l'oxygène, ou rôle néfaste sur les cellules articulaires. Il est donc proposé que l'inflammation métabolique du sujet obèse participe à la physiopathologie de l'arthrose. Au-delà de l'obésité, le syndrome métabolique a été associé à une augmentation du risque d'arthrose du genou et de la main, avec un effet cumulatif des facteurs métaboliques que sont l'hypertension artérielle, la dyslipidémie, le diabète ou l'insulinorésistance [START_REF] Dahaghin | Do metabolic factors add to the effect of overweight on hand osteoarthritis? The Rotterdam Study[END_REF][START_REF] Yoshimura | Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study[END_REF]. Un sujet obèse sans syndrome métabolique a moins de risque de développer une arthrose qu'un sujet obèse avec syndrome métabolique. Cependant, cette association est encore controversée suite à la publication récente d'études négatives [START_REF] Strand | Association between metabolic syndrome and radiographic hand osteoarthritis: data from a communitybased longitudinal cohort study[END_REF][START_REF] Marshall | Metabolic risk factors and the incidence and progression of radiographic hand osteoarthritis: a population-based cohort study[END_REF]. En dehors de l'effet cumulatif, il semble quand même exister une augmentation indépendante du risque d'arthrose chez les sujets diabétiques de type 2 (DT2).

Arthrose et diabète de type 2 : données épidémiologiques

Deux méta-analyses publiées récemment font état d'une augmentation du risque d'arthrose de 21 à 46 % chez le sujet diabétique. La forte association de l'arthrose et du diabète avec l'obésité nécessite une grande prudence dans l'interprétation des études. Cependant, même en prenant en compte ce facteur de confusion, le risque d'arthrose chez le sujet diabétique persiste [START_REF] Louati | Association between diabetes mellitus and osteoarthritis: systematic literature review and meta-analysis[END_REF][START_REF] Williams | Type 2 diabetes and osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis[END_REF]. L'augmentation du risque d'arthrose chez le sujet diabétique a été démontré pour le genou et les mains. Le diabète de type 2 apparaît surtout comme un facteur de risque de progression et de sévérité clinique. Il est associé à un pincement articulaire au genou plus rapide dans plusieurs études longitudinales, et à plus de douleur de gonarthrose et d'arthrose digitale [START_REF] Eitner | Pain sensation in human osteoarthritic knee joints is strongly enhanced by diabetes mellitus[END_REF]. Il en résulte que le risque de prothèse totale du genou et de la hanche suite à une arthrose est multiplié par 2 chez les sujets DT2, indépendamment du poids, de l'âge, et des autres facteurs métaboliques, sur un suivi de 20 ans [START_REF] Schett | Diabetes is an independent predictor for severe osteoarthritis: results from a longitudinal cohort study[END_REF].

Données chez l'animal

L'augmentation des lésions arthrosiques au cours du diabète a été confirmée dans différents modèles murins. Ainsi, le rat diabétique insulinodépendant suite à l'injection de streptozotocine présente une arthrose spontanée, alors même que son poids diminue [START_REF] Karib | Insulin and vanadium protect against osteoarthritis development secondary to diabetes mellitus in rats[END_REF]. De même, le rat obèse et diabétique a une arthrose plus sévère que le rat non diabétique, même si dans ce cas, l'effet du surpoids présent dans le groupe insulinorésistant peut biaiser l'interprétation des résultats [START_REF] Onur | Characterisation of osteoarthritis in a small animal model of type 2 diabetes mellitus[END_REF].

Hypothèses physiopathologiques

Plusieurs hypothèses physiopathologiques expliquent les liens entre diabète et arthrose [START_REF] Berenbaum | Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype[END_REF][START_REF] Courties | Osteoarthritis and type 2 diabetes mellitus: What are the links?[END_REF] (figure 1).

• L'arthrose est une maladie pluritissulaire caractérisée par une dégradation du cartilage articulaire, une inflammation synoviale, et des remaniements de l'os sous-chondral, pouvant apparaitre très précocement. Au cours du diabète, sous l'effet de l'hyperglycémie chronique, on voit s'accumuler dans l'os sous-chondral et le cartilage des produits de glycation, comme la pentosidine [START_REF] Oren | Arthroplasty in veterans: analysis of cartilage, bone, serum, and synovial fluid reveals differences and similarities in osteoarthritis with and without comorbid diabetes[END_REF]. Ces produits de glycation (ou AGEs) correspondent à des protéines modifiées par l'addition Une concentration élevée en glucose induit l'accumulation de produits de glycation (AGEs) dans le cartilage, ce qui va augmenter la rigidité de la matrice et diminuer ses capacités de résistance. Les AGEs induisent également la production chondrocytaire de cytokines et de métalloprotéases (MMPs) via leur fixation sur le récepteur des AGE (RAGE) et le Toll-like récepteur 4 (TLR-4) ce qui active la voie pro-inflammatoire NF-κB (nuclear factor-kappa B) et inhibe la voie anti-inflammatoire PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). L'exposition à de fortes concentrations de glucose a un effet pro-oxydant synergique avec celui de l'interleukine (IL)-1β. Cet effet prooxydatif passe par l'inhibition de la voie anti-oxydante nuclear factor-erythroid 2-related factor/hème oxygénase-1 (NRF-2/HO-1). Il en résulte une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui induisent la production chondrocytaire de cytokine et de MMPs. Ainsi, l'hyperglycémie sensibilise le chondrocyte à l'inflammation locale de bas grade.

Dossier thématique

Quelques nouvelles pistes de la biologie métabolique encore d'enzymes protéolytiques, responsable de la dégradation des fibres de collagène de la matrice du cartilage.

• En dehors de l'accumulation tissulaire au long cours des AGEs, l'hyperglycémie sensibilise le chondrocyte au stress inflammatoire présent localement. Ainsi, le cartilage de sujet diabétique est plus sensible à l'IL-1β que le cartilage arthrosique de sujet non diabétique [START_REF] Laiguillon | Characterization of diabetic osteoarthritic cartilage and role of high glucose environment on chondrocyte activation: toward pathophysiological delineation of diabetes mellitus-related osteoarthritis[END_REF]. Ceci s'explique par le fait que le glucose à forte concentration a un effet synergique sur l'effet pro-oxydant de l'IL-1β. Cet effet est dû à un déséquilibre de l'homéostasie entre mécanismes pro-oxydants et anti-oxydants, notamment en lien avec une diminution de l'axe anti-oxydant heme-oxygenase-1/facteur nucléaire de transcription nrf-2 (pour nuclear factorerythroid 2-related factor) [START_REF] Vaamonde-Garcia | The nuclear factor-erythroid 2-related factor/ heme oxygenase-1 axis is critical for the inflammatory features of type 2 diabetes-associated osteoarthritis[END_REF]. Il en résulte une production locale accrue d'espèces réactives de l'oxygène qui est aussi responsable d'une inflammation locale de bas grade. Il est possible que l'hyperglycémie aiguë agisse sur le remodelage de l'os sous-chondral au même titre que sur l'os cortical, mais cela n'a pas encore été étudié précisément dans l'arthrose. Enfin, la membrane synoviale des sujets DT2 est plus inflammatoire, avec un infiltrat macrophagique plus important, responsable de la production locale de TNFα. Ceci peut s'expliquer en partie par la présence d'une insulinorésistance de ce tissu chez le sujet diabétique, alors que l'insuline a un effet anabolique et anti-inflammatoire sur les tissus articulaires [START_REF] Hamada | Suppressive effects of insulin on tumor necrosis factor-dependent early osteoarthritic changes associated with obesity and type 2 diabetes mellitus[END_REF].

Intérêt du traitement antidiabétique dans l'arthrose ?

L'ensemble de ces données soulève la question de l'efficacité des traitements antidiabétiques dans la survenue et la prévention de la progression clinique et radiographique de l'arthrose. Toute la difficulté pour répondre à cette question vient du fait qu'il est très difficile de distinguer l'effet de la maladie diabétique de celui de son traitement dans les études observationnelles. L'efficacité d'un traitement se juge normalement sur des essais randomisés prospectifs, ce qui n'a jamais été mené dans ce domaine. Cependant, chez l'animal diabétique, l'insuline et la combinaison avec d'autres agents insulinomimétiques, comme le vanadium, ainsi que la pioglitazone (un activateur des PPARs), dont l'utilisation chez l'homme a été suspendue en France, ont démontré des effets chondroprotecteurs [START_REF] Karib | Insulin and vanadium protect against osteoarthritis development secondary to diabetes mellitus in rats[END_REF][START_REF] Boileau | The peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist pioglitazone reduces the development[END_REF]. Chez l'homme, dans une cohorte de sujets à risque de gonarthrose ou avec une gonarthrose, les traitements antidiabétiques étaient associés, non pas à une réduction du risque d'arthrose, mais a une réduction de la progression radiographique [START_REF] Shirinsky | Effects of medication-treated diabetes on incidence and progression of knee osteoarthritis: a longitudinal analysis of the Osteoarthritis Initiative data[END_REF]. À l'inverse, une étude de cohorte n'a retrouvé aucune association entre la prise de metformine et le risque d'arthrose [START_REF] Barnett | Does metformin protect against osteoarthritis? An electronic health record cohort study[END_REF]. De même, la prise de pioglitazone n'est pas associée à une réduction du nombre de pose de prothèse chez l'homme. À ce jour, on ne peut donc conclure à l'effet d'un traitement du diabète sur le risque incident d'arthrose et sur sa progression.

• Le diabète de type 2 (DT2) est associé à une augmentation du risque d'arthrose.

• Le DT2 est associé à des formes clinico-radiographiques plus sévères d'arthrose, et conduit à un recours à l'arthroplastie de genou ou de hanche plus fréquent et plus précoce.

• L'hyperglycémie chronique et l'insulinorésistance ont des effets néfastes sur les tissus articulaires.

• On ne sait pas aujourd'hui si un meilleur contrôle du diabète ralentit la progression de l'arthrose.

Les points essentiels

Figure 1 .

 1 Figure 1. Arthrose induite par le diabète : implication de l'hyperglycémie dans l'activation chondrocytaire [d'après Réf. 12. Courties A, Sellam J. Diabetes Res Clin Pract 2016; 122:198-206. © 2016 Elsevier Ireland Ltd.].Une concentration élevée en glucose induit l'accumulation de produits de glycation (AGEs) dans le cartilage, ce qui va augmenter la rigidité de la matrice et diminuer ses capacités de résistance. Les AGEs induisent également la production chondrocytaire de cytokines et de métalloprotéases (MMPs) via leur fixation sur le récepteur des AGE (RAGE) et le Toll-like récepteur 4 (TLR-4) ce qui active la voie pro-inflammatoire NF-κB (nuclear factor-kappa B) et inhibe la voie anti-inflammatoire PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). L'exposition à de fortes concentrations de glucose a un effet pro-oxydant synergique avec celui de l'interleukine (IL)-1β. Cet effet prooxydatif passe par l'inhibition de la voie anti-oxydante nuclear factor-erythroid 2-related factor/hème oxygénase-1 (NRF-2/HO-1). Il en résulte une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui induisent la production chondrocytaire de cytokine et de MMPs. Ainsi, l'hyperglycémie sensibilise le chondrocyte à l'inflammation locale de bas grade.

Déclaration d'intérêtLes auteur(e)s déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêt en lien avec cet article.


Cédric Moro
email: cedric.moro@inserm.fr

D Carper

Keywords:

Introduction

• L'ANP (atrial natriuretic peptide) et le BNP (B-type natriuretic peptide) sont les membres phares de la famille des peptides natriurétiques (PN). Ils sont synthétisés sous forme de pré-prohormones, stockés dans des granules de sécrétion dans l'oreillette cardiaque droite, et sécrétés par les cardiomyocytes en réponse à un étirement de la paroi cardiaque. Ces hormones peptidiques se lient à un récepteur membranaire à activité guanylyl cyclase intrinsèque, appelé GCA (guanylyl cyclase receptor A). Le récepteur activé génère du GMPc (guanosine monophosphate cyclique) à partir de GTP (guanosine triphosphate), un second messager qui active une protéine kinase GMPc-dépendante (PKG) pour contrôler divers processus biologiques. L'ANP et le BNP lient également, avec une moindre affinité, un récepteur de clairance appelé NPRC (natriuretic peptide receptor C), qui internalise et inactive ces peptides.

• L'ANP a été initialement identifié pour son rôle dans la régulation de l'homéostasie hydrosodée et le contrôle de la volémie. Il induit une augmentation de la diurèse, de la natriurèse, et une vasodilatation conduisant à une diminution de la pression artérielle. Le BNP, quant à lui, semblerait exercer un rôle local dans le coeur via un effet anti-hypertrophique et anti-fibrotique [START_REF] Kuhn | Molecular physiology of membrane guanylyl cyclase receptors[END_REF]. en mitochondries, leur permettant alors de produire de la chaleur en partie via l'activation de la protéine découplante UCP1 (Uncoupling protein 1). La voie de signalisation implique l'activation d'une protéine clé du stress cellulaire qui est la p38 MAPK (Mitogen-activated protein kinases) par la PKG-I, ce qui conduit à l'induction de PGC1α (PPARγ Coactivator 1 α), un coactivateur transcriptionnel du métabolisme oxydatif, et de ATF2 (Activating transcription factor 2), un facteur de transcription, tous deux capables de transactiver la transcription du gène UCP1 [START_REF] Bordicchia | Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes[END_REF]. Le brunissement des adipocytes blancs traduit Les peptides natriurétiques : marqueurs prédictifs du diabète de type 2

• Plusieurs études de cohortes ont mis en évidence ces dix dernières années un lien entre un déficit du système des PN et le diabète de type 2 (DT2).

-Les résultats de l'étude Malmö Diet and Cancer, dont le suivi prospectif des patients a été de 16 ans, montrent que les concentrations plasmatiques de mid-regional proANP (MR-proANP) sont inversement corrélés à la glycémie à jeun et prédisent le développement du DT2 [START_REF] Magnusson | Low plasma level of atrial natriuretic peptide predicts development of diabetes: the prospective Malmö Diet and Cancer study[END_REF].

-Il a également été montré qu'un polymorphisme fonctionnel du gène de l'ANP, associé à des concentrations augmentées d'ANP plasmatiques, s'accompagne d'une diminution du risque de développer un DT2 [START_REF] Jujic | Atrial natriuretic peptide and type 2 diabetes development--biomarker and genotype association study[END_REF].

-L'étude Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) a montré chez 7 822 hommes et femmes sans antécédents de DT2 et de maladies cardiovasculaires, suivis prospectivement pendant 12 ans, que des concentrations plasmatiques faibles de N-terminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) étaient associées à un plus haut risque de développer un DT2 [START_REF] Lazo | NH2terminal pro-brain natriuretic peptide and risk of diabetes[END_REF].

• À côté des concentrations circulantes des PN prédictives du DT2, nous avons montré que l'expression du récepteur de l'ANP (GCA) est diminuée, tandis que celle du récepteur de clairance NPRC est augmentée, dans le tissu adipeux et le muscle squelettique d'individus obèses et DT2 [START_REF] Coué | Defective natriuretic peptide receptor signaling in skeletal muscle links obesity to type 2 diabetes[END_REF] (figure 1).

Mécanismes d'action des peptides natriurétiques dans le contrôle du métabolisme énergétique

Effets sur les tissus adipeux

Des travaux antérieurs du laboratoire ont révélé que le tissu adipeux était une cible privilégiée des PN. L'ANP a un puissant effet lipolytique sur des adipocytes humains isolés. D'un point de vue mécanistique, ceci s'explique par l'activation PKG-dépendante d'une enzyme limitante de la lipolyse, la lipase hormono-sensible, et d'une protéine de surface des gouttelettes lipidiques, la périlipine 1 [START_REF] Moro | Natriuretic peptides and cGMP signaling control of energy homeostasis[END_REF]. L'effet lipolytique de l'ANP est altéré dans les adipocytes de sujets obèses [START_REF] Rydén | Impaired atrial natriuretic peptide-mediated lipolysis in obesity[END_REF]. Le laboratoire de Sheila Collins a également observé que les PN activaient le tissu adipeux brun et pouvaient induire un programme transcriptionnel thermogénique dans les adipocytes blancs. Ce processus est aujourd'hui appelé brunissement, c'est-à-dire la transformation d'adipocytes blancs en adipocytes beiges qui sont caractérisés par des gouttelettes lipidiques multiloculaires et un enrichissement important

Les points essentiels

Dossier thématique

Quelques nouvelles pistes de la biologie métabolique

également un état hypermétabolique avec une augmentation de l'utilisation des acides gras, mais aussi du glucose. Les PN stimulent également le transport de glucose via un axe Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin) [START_REF] Coué | Natriuretic peptides promote glucose uptake in a cGMP-dependent manner in human adipocytes[END_REF]. L'effet stimulant de l'ANP sur le transport de glucose est diminué sur des adipocytes isolés issus de patients obèses non diabétiques, en lien avec une diminution de l'expression du récepteur GCA.

Effets sur le muscle squelettique

D'autres travaux indiquent que les PN jouent un rôle clé au niveau des muscles squelettiques en favorisant l'utilisation des lipides comme substrats énergétiques. Par exemple, chez des souris transgéniques surexprimant le BNP et la PKG-I, on observe une augmentation de la taille des mitochondries dans les muscles [START_REF] Miyahista | Natriuretic peptides/cGMP/cGMP-dependent protein kinase cascades promote muscle mitochondrial biogenesis and prevent obesity[END_REF]. Il existe donc une voie de signalisation fonctionnelle aux PN dans le muscle squelettique humain. L'ANP active de façon GMPc-dépendante la transcription du coactivateur transcriptionnel PGC1α qui, à son tour, stimule l'expression des complexes OXPHOS de la chaîne respiratoire mitochondriale [START_REF] Engeli | Natriuretic peptides enhance the oxidative capacity of human skeletal muscle[END_REF].

Cibler les peptides natriurétiques dans la prévention du diabète de type 2

Les études de cohortes prospectives indiquent que des concentrations élevées de PN diminuent significativement le risque de développer un DT2. Nous avons étudié le lien de cause à effet de cette association dans des études précliniques chez des souris rendues obèses et diabétiques par un régime hyperlipidique, et génétiquement obèses diabétiques via une mutation du gène codant pour le récepteur de la leptine. Ces souris obèses diabétiques traitées par une perfusion chronique de BNP pendant 4 semaines, présentaient une amélioration de leur contrôle glycémique et de la sensibilité à l'insuline au niveau du muscle squelettique. Ceci s'accompagnait d'une réduction de la quantité de céramides, diacylglycérols et sphingomyélines, et d'une augmentation de la capacité oxydative lipidique musculaire [START_REF] Coué | Defective natriuretic peptide receptor signaling in skeletal muscle links obesity to type 2 diabetes[END_REF]. Une autre stratégie thérapeutique possible pour augmenter les concentrations circulantes de PN et/ou la signalisation tissulaire dans les organes cibles serait de bloquer la liaison de ces peptides au récepteur de clairance NPRC. Pour étayer cette hypothèse, des travaux récents suggèrent que des souris déficientes en NPRC présentent une amélioration de la sensibilité à l'insuline et de la tolérance au glucose [START_REF] Wu | Enhancing natriuretic peptide signaling in adipose tissue, but not in muscle, protects against diet-induced obesity and insulin resistance[END_REF]. Cet effet semble impliquer une amélioration de la signalisation à l'insuline et du transport de glucose dans les tissus adipeux, en particulier le tissu adipeux brun.

Conclusion

En résumé, le DT2 est associé à une diminution des concentrations circulantes de PN ainsi qu'une altération de leurs voies de signalisation dans les principaux tissus insulino-sensibles que sont le muscle squelettique et les tissus adipeux. Ces hormones peptidiques activent la lipolyse et le brunissement du tissu adipeux, le transport de glucose dans les adipocytes thermogéniques, ainsi que la capacité oxydative musculaire (figure 1). Ces mécanismes concourent ensemble à préserver l'insulino-sensibilité et la tolérance au glucose. Une perte de fonction du système PN pourrait ainsi contribuer au développement du DT2 dans un contexte d'obésité. Les données précliniques indiquent que la restauration des concentrations circulantes et/ou la signalisation tissulaire des PN améliorent l'équilibre glycémique. Le récepteur de clairance des PN (NPRC) apparait comme une cible intéressante dans le traitement et/ou la prévention du DT2. Il reste maintenant à établir les meilleures stratégies thérapeutiques pour cibler ce récepteur NPRC et évaluer le bénéfice/risque.

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  Une faible concentration plasmatique de peptides natriurétiques prédit le diabète de type 2. • La signalisation des peptides natriurétiques dans le tissu adipeux blanc et le muscle squelettique est un déterminant de la sensibilité à l'insuline. • Une perfusion chronique de peptides natriurétiques et/ou une inactivation du récepteur de clairance NPRC (natriuretic peptide receptor C) améliore la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose de souris obèses diabétiques.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Modèle physiopathologique reliant un déficit des niveaux circulants d'ANP avec un sur-risque d'obésité et de diabète de type 2 (DT2). Nous avons également démontré qu'il existe un défaut de signalisation tissulaire de l'ANP reflété par une diminution de l'expression de son récepteur biologiquement actif GCA et une augmentation de l'expression de son récepteur de clairance NPRC. Restaurer les niveaux circulants d'ANP et/ou sa signalisation tissulaire, notamment dans les tissus adipeux et le muscle squelettique, pourrait améliorer l'insulino-sensibilité et diminuer le risque de développer un DT2. ANP : atrial natriuretic peptide ; GCA : guanylyl cyclase receptor A ; NPRC : natriuretic peptide receptor C.

Remerciements

Les auteurs remercient la Société Francophone du Diabète (SFD) qui a soutenu une partie des travaux de recherches résumés ici.

Déclaration d'intérêt

Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêt en lien avec cet article.