MD Abderrahim Oussalah
email: abderrahim.oussalah@univ-lorraine.fr

PharmD Stanislas Gleye

Isabelle Clerc Urmes

MD Elodie Laugel

PharmD Françoise Barbé

PharmD Sophie Orlowski

PharmD Catherine Malaplate

MD, PhD Isabelle Aimone-Gastin

PharmD Beatrice Maatem Caillierez

PhD Marc Merten

PhD Isabelle Clerc Urmes

PharmD Elise Jeannesson

MD, PhD Raphaël Kormann

MD, PhD Jean-Luc Olivier

MD, PhD Rosa-Maria Rodriguez-Guéant

MD, PhD Farès Namour

MD Sybille Bevilacqua

PharmD, PhD Nathalie Thilly

MD, PhD Marie-Reine Losser

MD, PhD Antoine Kimmoun

MD, PhD Luc Frimat

MD, PhD Bruno Levy

MD, PhD Sébastien Gibot

MD, PhD Evelyne Schvoerer

MD, DSc Jean-Louis Guéant

Prof A Oussalah

The spectrum of biochemical alterations associated with organ dysfunction and inflammatory status and their association with disease outcomes in severe COVID-19: A longitudinal cohort and time-series design study

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Research in context Evidence before this study

We performed a literature search to assess the available data regarding the follow-up of multiorgan dysfunction and inflammatory status using biochemical biomarkers kinetics in patients with severe COVID-19. We searched PubMed from inception to April 4, 2020, for studies that have reported clinical and biological data, and disease outcomes in patients with COVID- 19. In patients with severe COVID-19, no data are available on the follow-up of multi-organ dysfunction and inflammatory status by assessing the kinetics of biochemical biomarkers and its association with disease-related complications.

Added value of this study

In this retrospective cohort study on 162 consecutive patients with newly diagnosed severe COVID-19, we report the first longitudinal analysis using an extensive biochemical dataset of serial data (59 biochemical markers; 15,260 biochemical measures) and time-series design to estimate the occurrence of organ dysfunction and the severity of the inflammatory reaction and their association with acute respiratory failure (ARF) and death. Among all the studied biomarkers, only urea nitrogen and C-reactive protein (CRP) were independently associated with acute respiratory failure.

Implications of all the available evidence

In patients with newly diagnosed severe COVID-19, the follow-up of biochemical biomarkers kinetics was consistent with a severe multi-organ involvement along with a severe acute inflammatory response. Our study pointed out new biochemical abnormalities targeting other organs than lungs and kidneys, including the liver and biliary tract with marked cholestatic syndromes. High levels of CRP and urea nitrogen were potential predictors of acute 1 respiratory failure among patients with severe COVID-19.

INTRODUCTION

A novel human coronavirus, called severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causing the disease COVID-19 (according to the WHO nomenclature, for coronavirus disease 2019) was identified in China in December 2019. [START_REF] Zhou | A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[END_REF] The pandemic has rapidly progressed from China to all continents with more than 180 countries concerned in mid-April 2020, with 1,777,666 identified cases and 108,867 COVID-19 related deaths. [START_REF] Dong | An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time[END_REF] During January 2020, three cases of COVID-19 were confirmed in France as the first cases in Europe. [START_REF] Stoecklin | First cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in France: surveillance, investigations and control measures[END_REF] During March 2020, the COVID-19 epidemic has rapidly spread in France, notably from an epidemic cluster in the North East of France with 130,730 identified cases and 13,851 deaths by mid-April 2020. [START_REF] Dong | An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time[END_REF] Several papers reported the baseline characteristics, the clinical findings, and outcomes of patients with COVID-19 from China [START_REF] Zhou | Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study[END_REF][START_REF] Xu | Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series[END_REF][START_REF] Wang | Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China[END_REF][START_REF] Huang | Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[END_REF][START_REF] Chen | Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study[END_REF][START_REF] Chen | Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[END_REF] , Singapore 10 , and Italy. [START_REF] Grasselli | Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy[END_REF] These studies assessed the clinical and demographic factors of patients with the COVID-19 and pointed out an increased risk of mortality among older males and patients with comorbidities. [START_REF] Zhou | Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study[END_REF][START_REF] Xu | Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series[END_REF][START_REF] Wang | Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China[END_REF][START_REF] Huang | Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[END_REF][START_REF] Chen | Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study[END_REF][START_REF] Chen | Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[END_REF][START_REF] Young | Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore[END_REF][START_REF] Grasselli | Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy[END_REF] Pulmonary, systemic inflammation and subsequent multi-organ dysfunction have been reported in association with severe COVID-19. [START_REF] Chen | Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study[END_REF] Acute respiratory distress syndrome with respiratory failure requiring mechanical ventilation and acute cardiac injury with heart failure were the most common critical complications potentially leading to death in patients with severe COVID-19. [START_REF] Chen | Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study[END_REF] In patients with severe COVID-19, no data are available on the longitudinal follow-up of organ dysfunction and inflammation by assessing the kinetics of biochemical biomarkers using a time-series design. Furthermore, even if some studies have evaluated the risk of COVID-19 related complications using a small set of biological markers at baseline, no study has evaluated, on a wide range of biochemical markers, the spectrum and the magnitude of biochemical disturbances, as well as their kinetics over time and their potential association with disease outcomes in patients with severe COVID-19. Using a big-data approach and multilevel modeling adapted for repeated measures on a well-phenotyped retrospective cohort of consecutive patients with newly diagnosed severe COVID-19, we were able to assess the occurrence of organ dysfunction (kidney, lung, heart, liver, muscle) and the severity of the inflammatory reaction as evaluated by biomarker kinetics in hospitalized patients. We assessed the association of the more representative biochemical markers with the risk of occurrence of ARF and death.

METHODS

Study design, setting, and patients' inclusion criteria

We carried out a retrospective, longitudinal cohort study, and time-series design on all newly diagnosed consecutive patients among the first cases of severe COVID-19 that required hospitalization at the University Hospital of Nancy. Inclusion in the cohort began on the day of hospital admission, and each patient was then followed until discharge from hospital or death if it occurred during hospitalization. The inclusion criteria were: i) diagnosis of COVID-19 based on the detection of SARS-CoV-2 ribonucleic acids (RNA) from nasopharyngeal swabs; ii) severe COVID-19 defined by an oxygen saturation of 94% or less while the patient was breathing ambient air or a need for oxygen support [START_REF] Grein | Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19[END_REF][START_REF] Organization | SARI) when COVID-19 disease is suspected: interim guidance[END_REF] ; iii) hospitalization in one of the healthcare departments of the University Hospital of Nancy from March 1, 2020, to March 25, 2020. The final date of follow-up was March 31, 2020. The cohort was observational, i.e., all clinical assessments, biochemical explorations, imaging examinations, and clinical diagnoses were carried out at the discretion of the treating physicians as part of the standards of care of patients with suspected COVID-19 during the study period at the University Hospital of Nancy (see Supplementary Methods). The Ethics committee of the University Hospital of Nancy approved the study.

Description of the Nancy Biochemical Database

As previously reported [START_REF] Oussalah | Diagnostic Accuracy of Procalcitonin for Predicting Blood Culture Results in Patients With Suspected Bloodstream Infection: An Observational Study of 35,343 Consecutive Patients (A STROBE-Compliant Article)[END_REF] , the "Nancy Biochemical Database" is a prospectively maintained electronic database that increments the biochemical results of consecutive patients hospitalized in 67 healthcare departments at the University Hospital of Nancy (Supplementary Figure 1). The biochemical data are connected to clinical data at the patient level through the electronic health record system of the University Hospital of Nancy. All biochemical data that were obtained in patients with COVID-19 were extracted for the purposes of the study using the GLIMS laboratory information management system v9 (MIPS France S.a.r.l., Paris, France). Clinical data were retrieved through electronic chart review using DxCare® software (Dedalus France, Le Plessis Robinson, France). All biochemical investigations were prescribed at the discretion of the treating physicians from each healthcare department. The "Nancy Biochemical Database" is registered at the French National Commission on Informatics and Liberty, CNIL, under the record N°1763197v0. The Ethics committee of the University Hospital of Nancy approved the study (ID: 2020/264).

Data collected for the study

The following data were available in the Nancy Biochemical Database: patient identification number, patient's age at hospital admission, date and time of blood sampling, patient health care department. A total of 59 biochemical markers were available, with 46 in the blood and 13 in the urine. The biochemical markers available in blood were: electrolytes, renal markers: sodium (mmol/L), potassium (mmol/L), chloride (mmol/L), creatinine (mg/L), urea nitrogen (g/L), phosphorus (mg/L), calcium (mg/L), magnesium (mg/L), calculated and measured (mOsmol/kg), uric acid (mg/L), phosphorus reabsorption rate (%), fractional excretion of sodium (%), fractional excretion of potassium (%), fractional excretion of chloride (%), and anionic gap (mmol/L); blood gas: hemoglobin (g/dL), partial pressure of oxygen (PO2) (mmHg), partial pressure of carbon dioxide (PCO2) (mmHg), pH, bicarbonate (HCO3 -) (mmol/L), and lactate (mmol/L); liver, pancreas: aspartate aminotransferases (ASAT) (U/L), alanine aminotransferases (ALAT) (U/L), total bilirubin (mg/L), conjugated bilirubin (mg/L), alkaline phosphatase (UI/L), γ-glutamyltransferase (U/L), and lipase (U/L); inflammatory markers: C-reactive protein (CRP) (mg/L), procalcitonin (ng/ml), and interleukin 6 (pg/mL); iron markers: ferritin (µg/L), iron-binding capacity saturation (%), iron (mg/L), and transferrin (g/L); cardiac markers: high-sensitivity cardiac troponin I (hs-c Troponin I) (pg/mL), N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) (pg/mL); muscle markers: lactate dehydrogenase (U/L), creatine kinase (U/L); nutritional markers: total protein (g/L), albumin (g/L), prealbumin (g/L), glucose (g/L), triglycerides (g/L), and cholesterol (g/L). The biochemical markers available in the urine were: sodium (mmol/L), potassium (mmol/L), chloride, urine (mmol/L), creatinine (mg/L), urea nitrogen (g/L), glucose (g/L), proteins (g/L), anion gap (mmol/L), uric acid (mg/L), osmolality (mOsmol/kg), phosphorus (mg/L), calcium (mg/L), and microalbumin (mg/L). The following clinical data were available: date of hospital admission; patient's medical history (hypertension, type 2 diabetes, cardiovascular disease, vascular disease, dyslipidemia, chronic obstructive pulmonary disease, obstructive sleep apnea syndrome, asthma, cancer, and chronic kidney disease); patient's outcome during the hospitalization for the management of COVID-19 (acute respiratory failure [ARF] as defined by the treating physicians [START_REF] Mcenery | COVID-19: Respiratory support outside the intensive care unit[END_REF][START_REF] Cheung | Effectiveness of noninvasive positive pressure ventilation in the treatment of acute respiratory failure in severe acute respiratory syndrome[END_REF][START_REF] Vitacca | Early consensus management for non-ICU ARF SARS-CoV-2 emergency in Italy: from ward to trenches[END_REF] , intubation with mechanical ventilation, pulmonary embolism, and in-hospital mortality related to the COVID-19, defined as the occurrence of death in relation with a complication of the COVID-19 [START_REF] Vincent | Understanding pathways to death in patients with COVID-19[END_REF] ).

Molecular detection of SARS-CoV-2

After viral RNA extraction from nasopharyngeal swabs, the procedure applied for the detection of SARS-CoV-2 genome was based on primers and probes designed to target the RdRp gene spanning nucleotides 12,621-12,727 and 14,010-14,116 (positions according to SARS-CoV, NC_004718, National reference Center for Respiratory Viruses, Pasteur Institute, Paris, France; sequences available on request). Each real-time reverse transcriptasepolymerase chain reaction (RT-qPCR) included negative and positive samples (in vitro synthesized RNA transcripts). The RT-PCR assay sensitivity was around 100 copies of RNA genome equivalent. Regarding the specificity of the test, none of the tested respiratory viruses showed reactivity to influenza A-B, respiratory syncytial virus, bocavirus (hBoV), metapneumovirus (hMPV), HRV/enterovirus, adenovirus, and other coronaviruses (HCoV: KU1, OC43, 229E, and NL63). All the virological diagnoses of SARS-CoV-2 infection were carried out at the Division of Virology of the University Hospital of Nancy, which served as one of the two regional reference centers for the SARS-CoV-2 diagnosis in North East of France.

Biochemistry assays

Biochemistry analyses were performed on Atellica immunoassay (IM) and clinical chemistry (CH) multiparametric analyzers (Siemens Healthcare SAS, France). Blood gas analyses were performed on ABL800 FLEX analyzers (Radiometer France SAS, France).

Standards of care of patients with suspected COVID-19 during the study period at the University Hospital of Nancy

At the University Hospital of Nancy, during March 2020, the recommended best standard of care for suspected COVID-19 patients requiring hospital admission for noncritical respiratory failure included a systematic diagnostic workup with a clinical and biological assessment, molecular detection of SARS-CoV-2 by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-qPCR), blood and sputum cultures, and chest CT-scan. Patients were managed according to National Health Authority guidelines, including the following items: i) oxygen delivery to maintain peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) >90%, ii) 48 hours of probabilistic antibiotic therapy combining cefotaxime with spiramycin awaiting SARS-CoV-2 RT-qPCR result and bacteriological assessment; iii) therapeutic dose of antithrombotic therapy using low molecular weight heparin or unfractionated heparin in case of renal failure. All other aspects related to the standards of care and patients' monitoring are detailed in Supplementary Methods).

Study aims and endpoints

The primary aim was to assess the occurrence of organ dysfunction (kidney, lung, heart, liver, and muscle) and the severity of the inflammatory reaction as evaluated by biomarker kinetics in patients with severe COVID-19. The secondary aims were to assess the biochemical markers potentially associated with: i) COVID-19 related ARF, and ii) inhospital mortality related to the COVID-19. For each studied biochemical marker, the primary endpoint was the percentage of time above or below the upper or the lower reference limit, respectively, during the hospital stay. The most frequently observed biochemical abnormalities were defined as those that were observed more than 25% of time above or below the upper or the lower reference limit, respectively. For the prognostic objective (secondary aim), the endpoints were: i) the occurrence of COVID-19 related ARF as defined by the treating physicians [START_REF] Mcenery | COVID-19: Respiratory support outside the intensive care unit[END_REF][START_REF] Cheung | Effectiveness of noninvasive positive pressure ventilation in the treatment of acute respiratory failure in severe acute respiratory syndrome[END_REF][START_REF] Vitacca | Early consensus management for non-ICU ARF SARS-CoV-2 emergency in Italy: from ward to trenches[END_REF] and ii) in-hospital mortality related to the COVID-19, defined as the occurrence of death in relation with a complication of the COVID-19. [START_REF] Vincent | Understanding pathways to death in patients with COVID-19[END_REF] The diagnosis and severity of acute kidney injury (AKI) were classified according to the AKI network criteria, based on the results of serum creatinine. [START_REF] Mehta | Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury[END_REF]

Statistical analyses

All quantitative variables are shown as the median and interquartile range (IQR, 25-75th percentile) and qualitative variables as percentages and 95% confidence interval (95% CI). The kinetics over time of the studied biochemical markers was modeled using the isotonic regression method, which was estimated using the pool adjacent violators algorithm. [START_REF] Wu | Isotonic regression: Another look at the changepoint problem[END_REF][START_REF] Best | Active set algorithms for isotonic regression; a unifying framework[END_REF] The pool adjacent violators algorithm is a linear time algorithm for linear ordering isotonic regression. [START_REF] Best | Active set algorithms for isotonic regression; a unifying framework[END_REF] Using a multistep approach, we evaluated a set of 20 biochemical markers with a sufficiently high number of iterations (n >250, study power analysis reported in Supplementary Methods) to assess the relationship between their variation over time and the occurrence of the endpoint (ARF, death). In step #1, for each biochemical variable, we assessed the optimal threshold using receiver operating characteristic (ROC) analysis, according to DeLong et al. [START_REF] Delong | Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach[END_REF] The classification variable used in the ROC analysis was the studied endpoint. The optimal diagnostic cut-off was defined using the Youden index J. Bias-corrected and accelerated (BCa)-bootstrap interval after 10,000 iterations for the Youden index and its associated values were performed. [START_REF] Efron | An Introduction to the Bootstrap[END_REF] We used Bonferroni's correction to account for multiple comparisons. In step #2, all the variables that were significantly associated with the studied endpoint in ROC analyses were assessed using time-series analysis. [START_REF] Matthews | Analysis of serial measurements in medical research[END_REF] The evolution times were calculated from the first day of biochemical assessment and were expressed in days. The time-series analysis aimed to compare the percentage of time below or above the ROC-defined threshold between two patients' subgroups according to the presence or absence of the studied endpoint. The calculated summary effects were reported as percentages of the total time of observation with the 95% confidence interval (95% CI). Normality testing was performed using the D'Agostino-Pearson test. Subgroups comparison regarding the percentage of time below or above the prespecified threshold was carried out using the Student's t-test or the Mann-Whitney U test according to the parametric or nonparametric distribution of the variables, respectively. In step #3, we looked for independent predictors using multivariable multilevel analysis. All the predictors that were still significant at the step #2 were assessed using a two-level hierarchical logistic model (HLM), which enabled to take into account the correlation between all the studied biochemical markers, which correspond to the level 1 of the HLM, and the patient-level characteristics, which correspond to the level 2 of the HLM (i.e., age, gender, patient's medical history). [START_REF] Rice | Multilevel models and health economics[END_REF] For each endpoint of interest, a multivariable model was then constructed following the modeling strategy recommended for HLM. [START_REF] Hox | Multilevel analysis: Techniques and applications[END_REF] We estimated the empty model without level 1 or level 2 variables to confirm the relevance of using the HLM assumption, which is based on a median odds ratio >>1, considering a variable number of iterations between each patient. [START_REF] Larsen | Interpreting parameters in the logistic regression model with random effects[END_REF] Each biochemical variable (level 1, HLM) was tested for the association with the endpoint using bivariate analyses at a 0•2 threshold. A stepwise backward multivariable selection procedure was used to retain the variables associated with the endpoint at a 0•05 threshold, without adjustment for patient-level characteristics (level 2, HLM).

Random slopes on the significant biochemical variables retained in the HLM model were tested for their association with the endpoint, considering the between-patient variability.

While alternative procedures exist to build models, the procedure we applied has been shown to be the most suitable one for HLM specification (data not shown). [START_REF] Cheng | Real longitudinal data analysis for real people: building a good enough mixed model[END_REF] At the final step of the HLM, eligible patient characteristics (level 2) on collinearity testing were incremented in the validated HLM model, and cross-level interactions, i.e., interactions between time measurement and patients variables, were tested in the full model (level 1 and level 2). The HLM model was estimated using the predictive quasi-likelihood method. For each variable retained in the full HLM model, summary measures were reported as odds ratio (OR), 95% CI, and the associated P-value. Statistical analyses other than the multivariate model analysis were performed using MedCalc for Windows, version 19.1 (MedCalc Software, Ostend, Belgium) based on a two-sided type I error with an alpha level of 0•05. The multivariate model analysis was performed using SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Role of funding source

This research received no specific grant from any funding agency. 234for blood parameters and in Supplementary Figure 5 for urine parameters. The most frequently observed biochemical abnormalities during the follow-up were (≥25% of the observed time): increased urea nitrogen, hyperosmolality, hypocalcemia, low hemoglobin, hypoxemia; major cytolysis with severe cholestatic syndromes and conjugated hyperbilirubinemia; increased C-reactive protein (CRP); increased cardiac (high-sensitivity cardiac troponin I, NT-proBNP: N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide) and muscle (lactate dehydrogenase, creatine kinase) markers; and hypoalbuminemia with hypertriglyceridemia (Table 2 and Figures 123). The evolution of phosphorus followed a biphasic curve with a decrease during the first four days, followed by a progressive increase in parallel with urea nitrogen and creatinine. The proportion of patients who developed an acute kidney injury (AKI) stage 3, according to the AKI classification, increased significantly over time (0•9%, day 0; 13•6%, day 7; and 21•4%, day 14; P <0•001) (Supplementary Figure 6 and Supplementary Table 3). Other biochemical abnormalities (10-24% of the observed time) included hypernatremia, hyperkalemia, hyperchloremia, increased creatinine, hypoproteinemia, hyperlactatemia, hyperlipasemia, and increased procalcitonin (Table 2 and Supplementary Figures 234).

RESULTS

Study

Factors associated with an occurrence of acute respiratory failure related to severe

COVID-19

On the 20 biochemical variables assessed in ROC analysis, 15 were significantly associated with the risk of ARF after Bonferroni correction (Table 3 and Supplementary Figure 7). All the 15 dichotomized variables differed significantly in time-series analyses between patients with or without ARF, with a significantly higher proportion of time with the biochemical marker above or under the ROC-defined threshold among patients with ARF when compared to patients without ARF (Table 3 and Figure 4). These markers included electrolyte and blood gas disturbances, increased renal markers, liver and muscle cytolysis, severe inflammatory syndrome, and hypoproteinemia. In the multivariable multilevel analysis, 4). In the alternative model, that used creatinine instead of urea nitrogen to avoid collinearity, CRP >90 mg/L, and the medical history of type 2 diabetes were independently associated with the risk of ARF (Table 4).

Factors associated with in-hospital mortality related to severe COVID-19

On the 20 biochemical variables assessed in ROC analysis, five were significantly associated with the risk of death after Bonferroni correction (Table 5). In time-series analyses, among the five dichotomized variables, only one differed significantly between patients who died or not: urea nitrogen >0•42 g/L (Table 5 andFigure 4).

DISCUSSION

Using a big-data approach and time-series design on a well-phenotyped retrospective cohort of consecutive patients with newly diagnosed SARS-CoV-2 infection, we were able to describe the most frequently observed biochemical abnormalities over time in patients with severe COVID-19. In these patients, the kinetics of biochemical abnormalities was consistent with a multi-organ involvement (Figure 6). The results of our study point out the lack of the association between the inflammatory markers and the risk of death but rather highlight a significant association between renal dysfunction and the risk of COVID-19 related ARF or death.

A cohort study from China reported a baseline prevalence of acute kidney injury among 5•1% of patients with COVID-19 that were admitted to a tertiary hospital. [START_REF] Cheng | Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19[END_REF] Patients with an AKI stage 1 to 3 were at a higher risk of in-hospital mortality. [START_REF] Cheng | Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19[END_REF] One of the hypotheses for the occurrence of acute renal damage is the inadequacy of the inflammatory response linked to the cytokine storm observed in severe forms of COVID-19 and their effect on hypoperfusion of renal tubules. [START_REF] Durvasula | COVID-19 and Kidney Failure in the Acute Care Setting: Our Experience From Seattle[END_REF] A recent study reported that patients with severe COVID-19 have a high risk of developing Fanconi syndrome, leading to potentially life-threatening plasma disturbances. [START_REF] Kormann | Coronavirus disease 2019: acute Fanconi syndrome precedes acute kidney injury[END_REF] SARS-CoV-2 infects the cells through its binding to the membranebound form of receptor-angiotensin converting enzyme II (ACE2) and subsequent internalization of the complex by the host cell. [START_REF] Zhou | A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[END_REF][START_REF] South | COVID-19, ACE2 and the Cardiovascular Consequences[END_REF][START_REF] Lu | Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding[END_REF][START_REF] Yan | Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2[END_REF] There is emerging evidence about the direct cytopathic effect of SARS-CoV-2 since the cell entry receptor ACE2 is expressed on podocytes and tubule epithelial cells. [START_REF] Durvasula | COVID-19 and Kidney Failure in the Acute Care Setting: Our Experience From Seattle[END_REF] In line with these data, we observed a biphasic evolution of the phosphorus level in the blood of patients with severe COVID-19 with an initial decrease during the first four days, followed by a progressive increase that mirrored the degradation of kidney function. This evolution may reflect a direct cytotoxic effect of the virus with initial involvement of tubule epithelial cells, which is responsible for a phosphorus leakage in the urine and, in a second step, a glomerular attack, explaining the progressive increase in urea nitrogen and creatinine as well as phosphorus. These data are corroborated by the progressive increase in the proportion of patients with stage 3 AKI during the follow-up.

In our study, patients with ARF and those who die form COVID-19 share the same pattern of urea nitrogen alteration. In addition to pulmonary involvement, renal involvement leads to life-threatening alterations in homeostatic regulatory processes. Further studies should address the significance of acute kidney injury in the prediction of COVID-19 related death and plead for long-term follow-up by a nephrologist of patients with severe COVID-19.

The ACE2 protein is highly expressed in the gastrointestinal tract, notably in the duodenum and the small intestine, gallbladder, testis, seminal vesicle, and adrenal gland. [START_REF] Uhlen | Proteomics. Tissue-based map of the human proteome[END_REF] A recent study also confirmed the expression of the ACE2 protein in human myocardial pericytes. [START_REF] Chen | The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2[END_REF] We can hypothesize that the direct cytopathic effect of SARS-CoV-2 on pericytes may result in endothelial cell and microvascular dysfunction. [START_REF] Chen | The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2[END_REF] A retrospective single-center case series of 187 patients with COVID-19 from China showed that myocardial injury was significantly associated with the risk of death. [START_REF] Guo | Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)[END_REF] To date, descriptive data on COVID-19 did not report obvious cholestasis in patients with severe forms. [START_REF] Jin | Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms[END_REF][START_REF] Li | Characteristics and Mechanism of Liver Injury in 2019 Coronavirus Disease[END_REF] In our series, we have reported cholestatic involvement with conjugated hyperbilirubinemia and cytolysis over 30% of the observation time. These results raise the possibility of a direct toxic effect of the virus on the biliary epithelium, especially given the high level of expression of the ACE2 protein in the biliary tissue. [START_REF] Uhlen | Proteomics. Tissue-based map of the human proteome[END_REF] Long term evolution of these cholestatic syndromes deserves further studies, notably regarding the risk of cholestatic liver disease. The present study provides new data on the elevation of lipase levels among patients with severe COVID-19. This elevation could be related to several mechanisms, other than direct pancreatic involvement, and include intestinal disease, acidosis, or the presence of shock. We have observed elevations in CK and LDH that have also been reported in the literature. [START_REF] Chen | Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study[END_REF][START_REF] Jin | Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms[END_REF][START_REF] Qiu | Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study[END_REF][START_REF] Ji | Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score[END_REF][START_REF] Chen | Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease[END_REF] We acknowledge several potential limitations of the study that should be considered in the interpretation of our findings. Although we have studied an extensive follow-up dataset, our study is based on a relatively small number of patients, and our results need to be confirmed in independent studies. Nevertheless, we have systematically included all consecutive patients with newly diagnosed severe COVID-19, which allowed us to describe the biochemical abnormalities on a homogeneous population. The study design is retrospective; nevertheless, we used data from a structured and prospectively maintained database. [START_REF] Oussalah | Diagnostic Accuracy of Procalcitonin for Predicting Blood Culture Results in Patients With Suspected Bloodstream Infection: An Observational Study of 35,343 Consecutive Patients (A STROBE-Compliant Article)[END_REF] In our study, the follow-up of patients was relatively short, which could lead to an underestimation of the risk of COVID-19 related mortality. Patients with severe COVID-19 can exhibit immunological determinants of a cytokine storm [START_REF] Chen | Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease[END_REF][START_REF] Mehta | COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression[END_REF][START_REF] Vaninov | In the eye of the COVID-19 cytokine storm[END_REF][START_REF] Yang | Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. medRxiv 2020. Electrolytes, renal markers N Median IQR, 25 th -75 th Reference Values* % of time, < lower limit % of time[END_REF] , notably with high levels of CXCL10, CCL7, and IL-1 receptor antagonist, and which could influence the risk of lung injury and fatal outcome. [START_REF] Yang | Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. medRxiv 2020. Electrolytes, renal markers N Median IQR, 25 th -75 th Reference Values* % of time, < lower limit % of time[END_REF] In our study, IL-6 and procalcitonin -an indirect marker of innate immunity-were not tested enough in patients to be assessed in the analysis. Our study has several strengths. First, we report an exhaustive description of the biochemical abnormalities and their kinetics over time among patients with severe COVID-19. Second, we assessed the relationship between the variation over time in biochemical markers and the occurrence of disease-related complications through a multilevel modeling approach adapted for repeated measures. Third, we studied a wide range of biochemical markers relating to both blood and urine and targeting several organs and vital functions. We notably highlighted a potentially strong association between acute kidney injury, the development of severe kidney damage, and their association with COVID-19 related in-hospital mortality.

In conclusion, in this retrospective, longitudinal cohort study, using an extensive biochemical dataset of serial data and time-series design on consecutive patients with newly diagnosed severe COVID-19, the follow-up of biochemical biomarkers kinetics was consistent with a severe multi-organ involvement along with a severe acute inflammatory assessment, analysis and interpretation of data, approved the final draft; MM: analysis and interpretation of data, approved the final draft; EJ: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, approved the final draft; RK: management of patients, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; JLO: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, approved the final draft; RM-GR: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, approved the final draft; FN: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, approved the final draft; SB: management of patients, analysis and interpretation of data, approved the final draft; NT: data synthesis and statistical analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; MRL: management of patients, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; AK: management of patients, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; LF: management of patients, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; BL: management of patients, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; SG: management of patients, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; ES: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; JLG: study concept, laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft. A set of 20 biochemical markers with at least 250 iterations was systematically screened for the association with the occurrence of ARF using ROC analysis. All markers with a statistically significant ROC-defined threshold were assessed using time series analysis to calculate the percentage of time below or above the defined threshold. The calculated summary effects are reported as percentages of the total time of observation with the 95% CI, as noted in the Forest plot. iterations was systematically screened for the association with the occurrence of in-hospital mortality using ROC analysis. All markers with a statistically significant ROC-defined threshold were assessed using time series analysis to calculate the percentage of time below or above the defined threshold. The calculated summary effects are reported as percentages of the total time of observation with the 95% CI, as noted in the Forest plot.

TABLES

  population, database structure, and main biochemical abnormalities observed in severe COVID-19 Between March 1, 2020, and March 25, 2020, 162 patients were admitted to one of the healthcare departments of the University Hospital of Nancy for severe COVID-19

  three variables were independently associated with the risk of ARF, namely: CRP >90 mg/L (OR, 6•87 [95% CI, 2•36-20•01]; P <0•001), urea nitrogen >0•36 g/L (OR, 3•91 [95% CI, 1•15-13•29]; P = 0•03), and the medical history of type 2 diabetes (OR, 4•49 [95% CI, 1•07-18•89]; P = 0•04) (Table

5 ).

 5 In the multivariable multilevel analysis, only age (OR, 1•12 [95% CI, 1•03-1•22]; P = 0•006) and medical history of chronic obstructive pulmonary disease (OR, 14•06 [95% CI, 1•08-182•74]; P = 0•04) were significantly associated with the risk of COVID-19 related death. Urea nitrogen >0•42 g/L had an OR of 3•64 (95% CI, 0•71-18•71; P = 0•12) for the association with in-hospital mortality (Table

  response. High levels of CRP and urea nitrogen were potential predictors of ARF among patients with severe COVID-19. Further studies should address the significance of acute kidney failure in the prediction of COVID-19 related death. Our results open new perspectives on the understanding of the pathophysiological mechanisms related to disease decompensation and multi-organ dysfunction that targets kidney function in the setting of severe COVID-19.

*Figure 1 .

 1 FIGURES LEGENDS

Figure 2 .

 2 Figure 2. Kinetics over time of the most frequently observed biochemical abnormalities

Figure 3 .

 3 Figure 3. Kinetics over time of the most frequently observed biochemical abnormalities

Figure 4 .

 4 Figure 4. Biochemical abnormalities associated with the occurrence of acute respiratory

Figure 5 .

 5 Figure 5. Biochemical abnormalities associated with the occurrence of in-hospital mortality

Figure 6 .

 6 Figure 6. Overview of the evolution of the main biochemical abnormalities and potential

( Supplementary Table 1 )

 Supplementary1 . The median age was 66 (IQR, 56 to 77) years, and the proportion of males was 59% (Table1). No patient received hydroxychloroquine or remdesivir. During the study period, 1151 biochemical explorations were carried out for up to 59 biochemical markers (46 in the blood and 13 in the urine), totaling 15,260 biochemical values. The distribution of the 59 biochemical markers is reported in Table2(blood) and Supplementary

Table 2 (

 2 urine). The kinetics over time of the biochemical abnormalities is reported in

Figures 1-3 and Supplementary Figures

Table 1 . Characteristics of the patients with severe COVID-19

 1

	Demographics
	Age (years) -N, median (IQR)	162	66 (56-77)
	Male gender -n/N, % (95% CI)	96/162 59% (52-67)
	Patients' medical history -n/N, % (95% CI)
	Hypertension	68/135 50% (42-59)
	Type 2 diabetes	39/135 29% (21-37)
	Cardiovascular disease	38/135 28% (21-36)
	Vascular disease	37/135 27% (20-35)
	Dyslipidemia	32/135 24% (16-31)
	Chronic obstructive pulmonary disease	17/135 13% (7-18)
	Obstructive sleep apnea syndrome	17/135 13% (7-18)
	Asthma	8/135 6% (2-10)
	Cancer	8/135 6% (2-10)
	Chronic kidney disease	8/135 6% (2-10)
	Outcomes -n/N, % (95% CI)
	Acute respiratory failure	76/149 51% (43-59)
	Intubation and mechanical ventilation	54/149 36% (28-44)
	COVID-19 related death	21/149 14% (8-20)
	Pulmonary embolism	2/149 1% (0-3)
	Note. IQR: interquartile range 25 th -75 th ; N: number of patients; n: number of observations;
	%: percentage; 95% CI: 95% confidence interval.

Table 2 . Distribution of the 46 biochemical markers in the blood in patients with severe COVID-19

 2

	Liver, pancreas	N	Median IQR, 25 th -75 th Reference values*	% of time, < lower limit	% of time, > upper limit
	ASAT (U/L)	492 60•5	36-95	13-40	0•8 (0-2•0)	47•0 (39•3-54•6)
	ALAT (U/L)	491 54	31-98	7-40	0 (-)	43•1 (35•4-50•8)
	Bilirubin, total (mg/L)	466 6•4	4•7-9•9	2•0-11•0	1•3 (0-3•1)	12•4 (7•5-17•3)
	Bilirubin, conjugated (mg/L)	108 11	6•0-18•0	1•0-3•0	0 (-)	60•9 (53•1-68•7)
	Alkaline phosphatase (UI/L)	196 69•5	51-102	46-116	7•1 (2•6-11•6)	9•1 (3•9-14•5)
	γ-glutamyltransferase (U/L)	161 60	27-164	M: ≤73 F: ≤38	M: Not applicable F: Not applicable	M: 31•4 (18•0-44•7) F: 20•4 (7•4-33•3)
	Lipase (U/L)	49	47	36-76	12-53	0 (-)	14•2 (3•0-25•4)
	Inflammatory markers	N	Median IQR, 25 th -75 th Reference values*	% of time, < lower limit	% of time, > upper limit
	C-reactive protein (mg/L)	388 80•5	30•5-147•2	≤10	Not applicable	60•4 (52•6-68•2)
	Procalcitonin (ng/ml)	94	0•2	0•09-0•91	≤0•05	Not applicable	20•7 (11•1-30•3)
	Interleukin 6 (pg/mL)	16	95•47	59•8-223•9	≤6•4	Not applicable	Low sample size
	Iron markers	N	Median IQR, 25 th -75 th Reference values*	% of time, < lower limit	% of time, > upper limit
	Ferritin (µg/L)	107 1358	685-2281	M: 22-322 F: 10-291	Low sample size	Low sample size
	Iron-binding capacity, saturation	12	12•0	6•0-16•5	20-40	Low sample size	Low sample size
	Iron (mg/L)	12	0•23	0•14-0•34	M: 0•65-1•75 F: 0•5-1•7	Low sample size	Low sample size
	Transferrin (g/L)	12	1•40	1•20-1•75	M: 2•15-3•65 F: 2•5-3•8	Low sample size	Low sample size
	Cardiac markers	N	Median IQR, 25 th -75 th Reference values*	% of time, < lower limit	% of time, > upper limit
	hs-c Troponin l (pg/mL)	255 21•0	7•5-80•7	M: ≤24 F: ≤12	Not applicable	M: 36•5 (25•9-47•2) F: 20•8 (7•2-34•4)
	NT-proBNP (pg/mL)	232 589	143-2459	<75 y: <125 >75 y: <450	Not applicable	<75 y: 39•5 (28•0-51•1) >75 y: 50•5 (34•0-67•0)
	Muscle markers	N	Median IQR, 25 th -75 th Reference values*	% of time, < lower limit	% of time, > upper limit

* Receiver operating characteristic (ROC) analysis, according to DeLong et al. with Bias-corrected and accelerated (BCa)-bootstrap interval after 10,000 iterations for the Youden index. † Time-series analysis using a non-parametric test. ‡ Nominal P-values did not maintain their significance after Bonferroni correction.

ACKNOWLEDGMENTS

We would like to warmly thank all the medical (Dr. Patricia Frank, Dr. Anne Debourgogne) and the technical staff of the Laboratory of Biology and Biopathology of the University Hospital of Nancy for their valuable contribution to the present work. Additionally, we would like to acknowledge the following collaborators. All collaborators approved the final draft. Matthieu Garcia (MSc), University Hospital of Nancy, for data management on the "Nancy Biochemical Database". Isabelle Chouviac (PharmD), University Hospital of Nancy, for quality support on laboratory diagnostic assessment. Sibel Berger (PhD), University Hospital of Nancy, for quality support on laboratory diagnostic assessment. Audrey Jacquot (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Matthieu Koszutski (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Philippe Guerci (MD, PhD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Ombeline Empis de Vendin (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Matthieu Delannoy (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Laura Chenard (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Jean-Marc Lalot (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Emmanuel Novy (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Jean-Pierre Pertek (MD), University Hospital of Nancy, for management for patients. Asma Alla (MD), University Hospital of Nancy, for

FUNDING

No funding.

DATA SHARING STATEMENT

Anonymized patient data are available for use in collaborative studies to researchers upon reasonable request (abderrahim.oussalah@univ-lorraine.fr). Data will be provided following the review and approval of a research proposal (including a statistical analysis plan) and completion of a data-sharing agreement. Responses to the request for the raw data will be judged by the IRB of the University Hospital of Nancy.

AUTHORS' CONTRIBUTIONS

AO: has full access to all the data in this study and take full responsibility as the guarantor for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis, study concept, laboratory diagnostic assessment, literature review, data synthesis and statistical analysis, drafting/revision of the manuscript, analysis and interpretation of data, approved the final draft, final responsibility for the decision to submit for publication; SG: laboratory diagnostic assessment, data extraction, analysis and interpretation of data, approved the final draft; ICU: data synthesis and statistical analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; EL: data extraction, analysis and interpretation of data, approved the final draft; FB: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; SO: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; CM: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, approved the final draft; IAG: laboratory diagnostic assessment, analysis and interpretation of data, drafting/revision of the manuscript, approved the final draft; BMC: laboratory diagnostic

DECLARATION OF INTERESTS

The authors who have taken part in this study declare that they do not have anything to disclose regarding conflicts of interest concerning this manuscript. * Patients' medical histories were selected to avoid multicollinearity regarding the endpoint. † Two-level hierarchical logistic model (HLM), using the predictive quasi-likelihood method.


Salomé Malet

Dr Cécile Choux
email: cecile.choux@chu-dijon.fr

Madeleine Akrich

Emmanuel Simon

Paul Sagot

Violence au bloc obstétrical : une enquête prospective multicentrique auprès des femmes dans les maternités de Bourgogne

de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

Du fait de l'évolution des pratiques obstétricales et notamment grâce à la mise en place des réseaux périnataux, nous constatons depuis plusieurs décennies une nette amélioration de la morbi-mortalité maternelle [1,[START_REF] Prioux | Évolution des principaux indicateurs de périnatalité en France[END_REF].

Cependant, depuis quelques années, émerge une réflexion sociétale élargissant la notion de la qualité des soins, fondée sur de nouvelles revendications des femmes [3][START_REF] Shabot | Making Loud Bodies "Feminine": A Feminist-Phenomenological Analysis of Obstetric Violence[END_REF][START_REF] Oliveira | Violence against women in health-care institutions: an emerging problem[END_REF][START_REF] Betron | Expanding the agenda for addressing mistreatment in maternity care: a mapping review and gender analysis[END_REF][START_REF] Cahill | An Orwellian Scenario: court ordered caesarean section and women's autonomy[END_REF]. En effet, des travaux ont mis en évidence un ressenti de mauvais traitements pendant l'accouchement exprimé par de nombreuses patientes (de 20 % à la totalité des patientes selon les études) dans différents pays [START_REF] Miltenburg | Disrespect and abuse in maternity care: individual consequences of structural violence[END_REF][START_REF] Bowser | Exploring Evidence for Disrespect and Abuse in Facility-Based Childbirth[END_REF][START_REF] Vedam | The Giving Voice to Mothers study: inequity and mistreatment during pregnancy and childbirth in the United States[END_REF][START_REF] Castro | Obstetric Violence in Mexico: Results From a 2016 National Household Survey[END_REF][12]. Des effets directs et indirects sur la santé périnatale ont été retrouvés tels qu'une augmentation de la morbi-mortalité périnatale [START_REF] Miller | The global epidemic of abuse and disrespect during childbirth: History, evidence, interventions, and FIGO's mother-baby friendly birthing facilides inidadve[END_REF], un surrisque de dépression du postpartum et de stress post-traumatique [START_REF] Brandão | Anxiety and depressive symptoms during pregnancy, perceived control and posttraumatic stress symptoms after childbirth: A longitudinal mediation analysis[END_REF][START_REF] Silveira | The association between disrespect and abuse of women during childbirth and postpartum depression: Findings from the 2015 Pelotas birth cohort study[END_REF][START_REF] Gosselin | Fear of childbirth among nulliparous women: Relations with pain during delivery, post-traumatic stress symptoms, and postpartum depressive symptoms[END_REF] et une altération de la perception de la douleur à long terme [START_REF] Waldenström | A longitudinal study of women's memory of labour pain--from 2 months to 5 years after the birth[END_REF]. De ce fait, certaines patientes, y compris dans les pays développés, refusent d'accoucher à l'hôpital [START_REF] Boucher | Staying home to give birth: why women in the United States choose home birth[END_REF][START_REF] Feeley | Why do some women choose to freebirth in the UK? An interpretative phenomenological study[END_REF]. C'est ainsi que certains pays d'Amérique du Sud ont modifié la législation en y introduisant la notion de violence obstétricale [START_REF] Williams | Obstetric violence: a Latin American legal response to mistreatment during childbirth[END_REF].

À l'heure actuelle, aucun consensus n'existe sur la manière dont devraient être définis et mesurés ces mauvais traitements. Les données restent peu nombreuses, les méthodes de mesure des mauvais traitements sont hétérogènes et aucune étude n'a été réalisée dans un contexte de soins français. Ainsi en 2014, l'OMS a indiqué la nécessité de générer des données sur ce thème de recherche et de documenter les pratiques de soins [12]. Au niveau national, le Haut Conseil à l'égalité a établi un rapport en 2018 sur les actes sexistes durant le suivi gynécologique et obstétrical, et la Commission Nationale Consultative des Droits de l'Homme a rendu en 2018 un rapport sur les maltraitances dans le système de santé. Ces deux institutions ont recommandé la réalisation d'enquêtes sur le sujet [3,21].

Plusieurs travaux se sont attachés à définir la notion de maltraitance au moment de l'accouchement [START_REF] Bowser | Exploring Evidence for Disrespect and Abuse in Facility-Based Childbirth[END_REF][START_REF] Boucher | Staying home to give birth: why women in the United States choose home birth[END_REF][START_REF] Williams | Obstetric violence: a Latin American legal response to mistreatment during childbirth[END_REF]21].

Une étude a souligné l'efficacité des mesures et stratégies correctives sur l'expérience des patientes [START_REF] Downe | Effectiveness of respectful care policies for women using routine intrapartum services: a systematic review[END_REF]. Bohren et al. ont notamment invité les professionnels à développer des outils de mesure de ce phénomène à partir de leur travail. Ils ont proposé de définir les VBO par catégories : violence verbale (« verbal abuse »), violence physique (« physical abuse »), non-respect des bonnes pratiques soignantes (« failure to meet professionnal standards of care »), manquements dans la relation soignant-soignée (« poor rapport between woman and providers ») et/ou stigmatisation et de discrimination (« stigma and discrimination ») [START_REF] Bohren | The Mistreatment of Women during Childbirth in Health Facilities Globally: A Mixed-Methods Systematic Review[END_REF][START_REF] Vogel | How women are treated during facility-based childbirth: development and validation of measurement tools in four countries -phase 1 formative research study protocol[END_REF].

Le but de cette enquête était d'estimer la prévalence des violences au bloc obstétrical (VBO) et d'évaluer le vécu des femmes prises en charge dans le Réseau périnatal de Bourgogne (RPB) ainsi que de rechercher les facteurs associés aux VBO. Dans notre travail, nous nous sommes concentrés sur l'accouchement et avons étudié la VBO qui est un critère composite. En effet, nous avons travaillé à partir de différentes catégories de violence en nous basant sur le travail de Bohren et al. [START_REF] Bohren | The Mistreatment of Women during Childbirth in Health Facilities Globally: A Mixed-Methods Systematic Review[END_REF]. Ces catégories recroisaient celles de l'Alliance du Ruban Blanc [27], celles de la FIGO [START_REF] Miller | The global epidemic of abuse and disrespect during childbirth: History, evidence, interventions, and FIGO's mother-baby friendly birthing facilides inidadve[END_REF] et celles du travail de Bowser et Hill [START_REF] Bowser | Exploring Evidence for Disrespect and Abuse in Facility-Based Childbirth[END_REF] (Annexe 1). L'item concernant les discriminations a été construit à partir de la législation française et des recommandations de l'OMS [28,29]. La notion d'accessibilité économique des soins maternels n'a pas été retenue du fait de la prise en charge financière assurée par le système de santé français.

MÉTHODES

Élaboration du questionnaire

Nous avons élaboré un questionnaire concernant les VBO, centré sur le travail et l'accouchement, en suivant les recommandations de l'OMS sur cette thématique [30]. Il s'agissait d'un travail pluridisciplinaire incluant des gynécologues-obstétriciens (SM, CC, PS, ES), des sages-femmes, une psychologue, un médecin de Santé Publique, des statisticiens spécialisés dans les enquêtes par questionnaire et une sociologue investie dans cette thématique sur le plan associatif (MK).

Ce questionnaire anonyme interrogeait les patientes sur 82 items : 80 sur les VBO et deux sur le vécu (Annexe 2).

Quinze items supplémentaires étaient préremplis à partir du dossier obstétrical par les professionnels de soin chargés de sa distribution (maternité d'accouchement, gestité, parité, taille, poids en début de grossesse, hospitalisation, déclenchement, mode d'accouchement, délivrance artificielle et/ou révision utérine, état néonatal) (Annexe 2, encadré en fin de questionnaire « À l'attention de l'équipe »).

Nous avons ainsi analysé un taux de VBO global : l'analyse concluait à la présence de VBO si au moins une des catégories de violences était déclarée. Puis le taux a été calculé pour chaque catégorie du questionnaire : violence verbale, violence physique, information et consentement, non-respect des bonnes pratiques soignantes (prise en charge de la douleur, respect des souhaits maternels quant aux déplacements et positions durant le travail, disponibilité des soignants, respect de l'intimité, peau à peau), manquements dans la relation soignant-soignée (respect du choix de l'accompagnant, communication avec l'équipe) et stigmatisation/discrimination.

Déroulement de l'étude

Les équipes de chaque maternité ont bénéficié d'une présentation des objectifs et de la méthodologie de l'étude et ont été appelées deux fois par semaine afin de vérifier le bon déroulement de l'étude. Les questionnaires ont été distribués par les sages-femmes aux femmes hospitalisées au deuxième jour du post-partum du 15 février 2019 au 15 avril 2019. Les femmes souhaitant participer à l'étude le faisaient au cours de leur séjour à la maternité. Elles remplissaient seules le questionnaire et le déposaient dans une boîte de recueil fermée prévue à cet effet.

Analyses statistiques

La saisie et l'analyse ont été effectuées à l'aide du logiciel SPHINX IQ2 Version 7.3.0.1 et du logiciel R v3.6.3. La précision statistique de l'enquête aussi appelée « marge d'erreur statistique » a été calculée a posteriori, à partir de la taille de l'échantillon, pour un intervalle de confiance fixé à 95 %. Elle représente le plus grand écart possible entre le résultat obtenu grâce à notre échantillon et le résultat si on interrogeait l'ensemble de la population.

test du Chi-2. Le seuil de p < 0,05 était retenu pour conclure à la significativité. Une analyse qualitative par analyse de contenu a été réalisée sur les encarts libres.

RÉSULTATS

La précision statistique de l'enquête était de 1,73 % (IC 95 %).

Caractéristiques des patientes (Tableau 1)

Sur un total de 1793 femmes, 1149 ont répondu au questionnaire, soit un taux de réponse moyen de 64,1 %, allant de 26,4 % à 80,2 % selon les maternités. L'âge moyen des participantes était de 29,96 ans, 625 patientes (56,1 %) déclaraient un niveau d'étude supérieur au Baccalauréat et 48 patientes (4,3 %) ont déclaré avoir rédigé un projet de naissance.

Concernant la voie d'accouchement, 852 femmes (76,7 %) ont accouché de façon eutocique à terme, 122 femmes (11 %) avec assistance instrumentale, 98 femmes (8,8 %) par césarienne en urgence, et 39 femmes (3,5 %) par césarienne programmée, soit un taux de césariennes à 12,3 % chez les participantes et un taux de prise en charge en urgence de 19,8 %. Dans 94,5 % des cas, le nouveau-né était auprès de sa mère en post-partum.

Nous n'avons pas retrouvé de différences significatives sur l'âge, l'IMC et le mode début de travail avec les données du RPB de 2017 [31]. La proportion de patientes nullipares était plus faible dans notre population (38,5 %) que dans celles du RPB (41 %) et de l'ENP (42,2 %). La prise en charge en niveau 3 était plus fréquente dans notre population que dans le RBP (25,2 vs. 20 % ; p = 0,047) mais comparable aux données de l'ENP [32]. Le mode d'accouchement eutocique était plus représenté dans notre population (76,7 %) que dans celle du RPB (68,9 %) ou de l'ENP (67,7 %).

Taux de VBO déclarée (Tableau 2)

Dans notre étude, 506 femmes (44 %) ont déclaré au moins une VBO. Le détail des types de violences décrites était le suivant :

1. Violence verbale Sept femmes (0,6 %) ont déclaré avoir été insultées par l'équipe, deux femmes (0,2 %) ont déclaré avoir été menacées, 10 femmes (0,9 %) ont répondu avoir été moquées ou avoir subi des jugements et 11 femmes (1 %) ont répondu avoir été humiliées. Au total, 27 femmes (2,3 %) ont déclaré au moins un évènement de violence verbale.

Violence physique

Aucune femme n'a déclaré avoir été frappée, giflée ou pincée par l'équipe soignante dans notre étude, mais cinq participantes (0,4 %) ont répondu qu'un soignant avait utilisé la force à leur encontre. Le vécu était aussi influencé par le mode d'accouchement, et ce, de manière significative. En effet, les femmes ayant bénéficié d'une césarienne en urgence ont été plus nombreuses à déclarer un mauvais vécu psychologique (n=29 soit 30,9 % ; Figure 2A) et physique (n=32 soit 33,7 % ; Figure 2B).

Violence au bloc obstétrical et caractéristiques des patientes

Dans ce travail, il n'a pas été retrouvé de lien significatif entre les caractéristiques des femmes et le taux de VBO déclarée, que ce soit au niveau de l'âge des femmes, de leur niveau d'étude, de leur parité, de leur indice de masse corporelle, ou de la rédaction éventuelle d'un projet de naissance.

Violence au bloc obstétrical et mode d'accouchement

Nous n'avons pas retrouvé de lien entre la réalisation d'un déclenchement et le taux de VBO déclarée, quel que soit le type de déclenchement.

Ce travail a retrouvé un lien significatif entre le mode d'accouchement et la déclaration d'au moins une situation de VBO (p < 0,01). Ce lien a été retrouvé pour certaines sous-catégories de VBO : violence verbale, manquements dans la relation soignant-soignée, déclaration de non-respect des bonnes pratiques soignantes, stigmatisation/discrimination. (Figure 3).

-10 -Analyse de contenu de l'encart libre en fin de questionnaire Nous notons que 394 femmes (34,3 %) ont écrit dans l'encart libre. Dans 80,5 % des commentaires, les participantes insistaient sur leur satisfaction vis-à-vis à l'équipe, dans 12,7 % elles indiquaient au contraire leur mécontentement.

La douleur en péripartum a été évoquée dans 10,4 % des commentaires. La place de l'accompagnant représentait 9,7 % des commentaires, soit 5,1 % soulignant une satisfaction quant à sa prise en compte, et 4,6 % un mécontentement. 35 commentaires (8,9 %) rapportaient l'insuffisance ou les divergences des explications données, et 28 commentaires (7,1 %) rapportaient l'ignorance des souhaits de la femme. Un accouchement antérieur difficile a été évoqué dans 27 commentaires (6,9 %). Enfin, 15 commentaires (3,8 %) évoquaient un manque de moyens (humains et/ou matériels). Au total, l'analyse de l'encart libre a mis en évidence deux champs d'analyse non évoqués dans le questionnaire : l'influence potentielle d'un accouchement antérieur difficile et un manque de moyens humains et/ou matériels de l'établissement.

DISCUSSION

Sur les 1149 femmes ayant accouché dans les maternités de Bourgogne et ayant répondu à notre questionnaire entre le 15 février et le 15 avril 2019, 44 % des participantes ont rapporté au moins une VBO. Les violences verbales, physiques et discriminations étaient marginales. En revanche, les domaines de VBO principaux déclarés par les patientes étaient : l'absence d'information satisfaisante systématique (14,4 %), l'absence de recherche et/ou de respect du consentement (21,5 %) et le non-respect des bonnes pratiques soignantes (24,2 %). Cependant, la très grande majorité des patientes a déclaré avoir bien vécu l'accouchement sur les plans physique (89,8 %) et psychologique (93,4 %), alors que près de 20 % de femmes ont bénéficié d'assistance médicale en urgence, non prévisible en début de travail. La présence de VBO influençait négativement le vécu de l'accouchement. La présence de VBO était associée à la voie d'accouchement, mais était indépendante des caractéristiques des patientes telles que le niveau d'étude, l'IMC ou l'âge des femmes.

Beaucoup d'auteurs retrouvent des taux plus élevés de maltraitance, avec des gestes sans consentement dans 54 à plus de 80 % des cas, des violences physiques de 2,9 à 35,7 % des cas, des refus d'accompagnants pour 14,5 %, un non-respect de l'intimité de 6,3 % à plus de 50 % des cas, 8,53 % des femmes se déclarant délaissées, voire abandonnées par les soignants [START_REF] Okafor | Disrespect and abuse during facility-based childbirth in a low-income country[END_REF][START_REF] Kruk | Disrespectful and abusive treatment during facility delivery in Tanzania: a facility and community survey[END_REF][START_REF] Begley | Respectful and disrespectful care in the Czech Republic: an online survey[END_REF]. Les études d'Ofakur et al. [START_REF] Okafor | Disrespect and abuse during facility-based childbirth in a low-income country[END_REF] et Sando et al. [START_REF] Sando | The prevalence of disrespect and abuse during facility-based childbirth in urban Tanzania[END_REF] ont décrit respectivement 98 % et plus de 90 % de patientes déclarant au moins un acte de maltraitance. Il s'agit cependant de travaux réalisés dans des pays en développement, dont les moyens affectés au système de santé ne sont pas comparables à la situation française. En revanche, notre étude retrouvait des taux supérieurs à ceux des deux études européennes évaluant la prévalence de la violence liée au soin avec une méthode de mesure validée. La première portait sur la violence liée aux soins en général : elle était évaluée de 13 à 28 % [START_REF] Swahnberg | Patients' experiences of abuse in health care: a Nordic study on prevalence and associated factors in gynecological patients[END_REF]. La seconde portait sur la maltraitance en suivi anténatal : elle était estimée à 20,7 % [START_REF] Lukasse | Prevalence of experienced abuse in healthcare and associated obstetric characteristics in six European countries[END_REF]. Elles se distinguaient donc du cadre d'analyse de notre étude, ciblée exclusivement sur la salle d'accouchement.

Dans notre étude, si les violences verbales ou physiques ou les discriminations/stigmatisations représentaient une part infime de la violence obstétricale décrite, d'autres types de violence comme le manquement dans la relation soignant-soignée ou le défaut d'information étaient récurrents et nécessitent donc la mise en place de stratégies correctives.

Par exemple, les taux d'information déclarés étaient supérieurs à ceux de la recherche du consentement de la femme. Ainsi, le consentement n'aurait pas été recherché dans plus de 50 % des cas d'épisiotomie. Cependant, le taux d'épisiotomie déclaré par les femmes était très supérieur aux données de notre réseau en 2017 (16,2 % vs.

11,9 %) [31]. Cela pourrait provenir d'une confusion entre épisiotomie et déchirure périnéale ou d'un biais de sélection, les patientes ayant souhaité répondre au questionnaire ayant été potentiellement les plus exposées à des interventions médicales. Ces données semblent toutefois confirmer les derniers rapports français [3,21] qui indiquaient que nos efforts devaient s'orienter en priorité vers ces deux notions : l'information et le consentement, déjà renforcées dans le droit français par la loi Kouchner de 2002 [START_REF]du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé[END_REF]. En obstétrique, une complication maternelle ou foetale peut survenir de façon aigüe, et ce, même en l'absence de facteur de risque identifiable en début de travail, ce qui souligne encore la nécessité d'une information adaptée et dynamique.

On notait par ailleurs une discordance concernant la pratique du DPIO, avec une surreprésentation de DPIO rapportés par les femmes et non mentionnés dans le dossier médical. Il s'agit d'un geste pratiqué en routine qui peut être mal vécu [START_REF] Larento | Une mise à jour de l'enquête CIANE[END_REF]. Il pourrait être nécessaire de systématiser l'inscription de cette donnée dans les dossiers médicaux en la considérant comme une technique de déclenchement à part entière avec les mêmes exigences en termes d'indication, d'information et de consentement.

Concernant la prise en charge de la douleur, 7,1 % des femmes déclaraient avoir été plutôt insatisfaites à très insatisfaites. La notion de la douleur du péripartum était d'ailleurs évoquée dans plus de 10 % des commentaires libres, en faisant le troisième sujet le plus abordé. Des travaux mettent en évidence que l'appréhension de l'accouchement chez les femmes est principalement le fait de la crainte de la douleur, et que cette appréhension est corrélée à un surrisque de stress post-traumatique et de dépression du post-partum [START_REF] Gosselin | Fear of childbirth among nulliparous women: Relations with pain during delivery, post-traumatic stress symptoms, and postpartum depressive symptoms[END_REF]. La loi du 4 mars 2002, rappelle par ailleurs que « Toute personne a le droit de recevoir des soins visant à soulager sa douleur ; celle-ci doit être en toute circonstance prévenue, évaluée, prise en compte et traitée » [START_REF]du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé[END_REF]. Il apparaît donc que nous devons améliorer la prise en charge de la douleur en péripartum.

Certaines femmes ont déclaré que leur nouveau-né n'a pas pu bénéficier d'un moment en peau à peau, même en dehors d'une situation de réanimation néonatale. D'autres femmes n'auraient pas pu prendre la position de leur choix pendant l'expulsion en dehors de toute anesthésie. Au regard des données de la littérature, il paraît important de respecter ce choix lorsque cela est possible [START_REF] Miller | The global epidemic of abuse and disrespect during childbirth: History, evidence, interventions, and FIGO's mother-baby friendly birthing facilides inidadve[END_REF][42][START_REF] Moore | Early skin-to-skin contact for mothers and their healthy newborn infants[END_REF].

-13 -Notre étude retrouve un surrisque de VBO en cas de césarienne en urgence, en raison notamment de l'absence d'accompagnant au bloc opératoire. En effet, la majorité des cas de refus de la présence de l'accompagnant par l'équipe soignante était liée à la réalisation d'une césarienne (15/17). Elle était par ailleurs présente dans 9,7 % des commentaires libres, quatrième sujet le plus évoqué. Or selon la littérature, la présence de l'accompagnant permet une nette diminution de la maltraitance dans sa globalité [START_REF] Jewkes | Mistreatment of Women in Childbirth: Time for Action on This Important Dimension of Violence against Women[END_REF][START_REF] Bohren | Perceptions and experiences of labour companionship: a -19 -qualitative evidence synthesis[END_REF]. Si certaines situations d'urgence peuvent rendre peu souhaitable pour certains professionnels la présence d'un accompagnant, la place de celui-ci est à rediscuter au sein de l'équipe obstétrico-anesthésique. En effet, les moyens nécessaires devraient être alloués à toutes les maternités pour que sa présence soit la norme en cas de césarienne programmée, et à privilégier en cas de césarienne pendant le travail en dehors de situations d'extrême urgence, et dans le respect du souhait du couple.

Concernant les stratégies correctives à appliquer, le projet de naissance pourrait être un outil intéressant dans l'amélioration de nos pratiques. En effet, seuls 4,3 % des participantes en avaient rédigé un. L'absence d'association entre la déclaration de VBO et la rédaction d'un projet de naissance est donc potentiellement liée à un manque de puissance. Ainsi, la rédaction d'un projet de naissance pourrait être encouragée afin d'ouvrir le dialogue entre l'équipe et la patiente, mettre en évidence les priorités, tout en évitant l'écueil de la contractualisation de la relation soignant-soignée pour garantir permettre un échange constructif et dynamique dans le temps [START_REF] Cahill | An Orwellian Scenario: court ordered caesarean section and women's autonomy[END_REF] . L'équipe soignante pourrait profiter notamment de l'entretien prénatal ou des cours de préparation à l'accouchement pour initier et encourager cette démarche.

La limite principale de ce questionnaire est l'absence de test de fiabilité. Cependant, ce questionnaire a été l'objet d'une construction rigoureuse, chacun des items abordés reposant sur des travaux antérieurs publiés, des recommandations, et les questions ont été l'objet d'un consensus pluridisciplinaire, ce qui permet de conclure à une validité de contenu. De plus, le taux de participation élevé démontre son acceptabilité, élément important dans la performance d'un questionnaire. L'immense majorité des travaux sur la violence obstétricale concerne les pays en développement, ou des items en particulier. Il s'agit donc, à notre connaissance, de la première étude en France qui fournit un outil de mesure innovant et exhaustif. En effet, aucun outil n'existait pour mesurer « le respect dans les soins de maternité », bien que certains auteurs aient développé des outils de mesure pour la violence liée au soin en général ou l'autonomie dans le suivi obstétrical [START_REF] Swahnberg | Patients' experiences of abuse in health care: a Nordic study on prevalence and associated factors in gynecological patients[END_REF][START_REF] Vedam | The Mother's Autonomy in Decision Making (MADM) scale: Patient-led development and psychometric testing of a new instrument to evaluate experience of maternity care[END_REF]. Grâce à une méthodologie robuste (étude prospective, multicentrique, concernant la totalité des maternités publiques et PSPH du réseau périnatal de Bourgogne), un taux de participation élevé et un questionnaire exhaustif, nous avons pu estimer le vécu et le taux de VBO pour les femmes de notre réseau régional en périnatalité. La population interrogée était comparable à celle de notre réseau en termes d'âge et d'IMC et de mode de début de travail [31]. Cependant, le taux d'accouchement eutocique était supérieur à celui du RPB en 2017 (76,7 vs. 68,9 %), ce qui pourrait soulever un biais de sélection en faveur des patientes ayant accouché de façon eutocique. Or, la voie d'accouchement pouvant influencer la déclaration de VBO, il se peut que le taux de VBO déclaré soit minimisé. Par ailleurs, certaines études rétrospectives s'adressaient à des patientes qui avaient accouché jusqu'à 6 ans avant l'enquête, avec les biais de mémorisation que cela peut apporter [START_REF] Vedam | The Giving Voice to Mothers study: inequity and mistreatment during pregnancy and childbirth in the United States[END_REF][START_REF] Castro | Obstetric Violence in Mexico: Results From a 2016 National Household Survey[END_REF]. Si notre choix de distribution du questionnaire au deuxième jour permet de s'affranchir de ce biais, certaines études ont décrit une augmentation du taux déclaré de mauvais traitement entre le post-partum immédiat et un suivi à 6 semaines [START_REF] Sando | The prevalence of disrespect and abuse during facility-based childbirth in urban Tanzania[END_REF].

Cela est probablement en rapport avec la crainte d'un jugement par l'équipe ou l'absence d'intégration totale des évènements liés à la naissance en post-partum immédiat.

Notre travail est le premier à fournir une description épidémiologique exhaustive de la violence au bloc obstétrical.

En effet, deux études récentes retrouvaient des taux de violence déclarée inférieurs au nôtre (à 28,1 et 37,2 %), mais elles portaient respectivement sur 60 items et 11 questions quand la nôtre interrogeait 80 items. Or, plus le nombre de questions est important et plus le taux constaté de violence déclarée est potentiellement élevé.

Ceci amène la question de l'intérêt de pondérer les différentes questions. En effet, notre analyse traite sans distinction un acte pénalement répréhensible (violence physique par exemple) et un défaut de cohérence de discours au sein de l'équipe. Par ailleurs, certains auteurs privilégieraient des méthodes mixtes par questionnaires et entretiens dirigés voire des observations directes des pratiques soulignant les limites d'approches quantitatives pures [START_REF] Savage | Measuring mistreatment of women during childbirth: a review of terminology and methodological approaches[END_REF][START_REF] Jewkes | Mistreatment of Women in Childbirth: Time for Action on This Important Dimension of Violence against Women[END_REF]. Il pourrait donc être intéressant d'enrichir ce questionnaire avec des entretiens menés par des professionnels formés. Le même questionnaire pourrait être réutilisé après mise en place de stratégies correctives pour en évaluer l'efficacité et la pérennité dans le temps.

Enfin, ce travail ciblé sur la salle d'accouchement n'a pas pu évaluer les mauvais traitements potentiels liés au suivi de grossesse. Par ailleurs, il convient de noter que l'OMS et l'Alliance du Ruban Blanc utilisent aussi l'expression « Le respect dans les soins de maternité » -respectful maternity care (RMC) [47], concept comprenant donc à la fois le suivi et la prise en charge des femmes enceintes et voire même la périnatalité au sens large.

Au-delà de notre prise de conscience et de notre volonté d'améliorer nos pratiques, ce travail, se basant sur le ressenti des femmes en salle d'accouchement, n'a pas pu prendre en compte les causes structurelles, voire politiques alors que 3,8 % des participantes ont évoqué cette problématique dans l'encart libre. Ces notions avaient été développées par d'autres travaux, et notamment le rapport de la Commission Nationale des Droits de l'Homme en 2018, qui soulignait l'importance de ne pas tenir pour responsable de façon systématique, à titre individuel, la personne soignante et de permettre une amélioration des conditions de travail des soignants dont la dégradation est intrinsèquement liée à la survenue de maltraitances [START_REF] Oliveira | Violence against women in health-care institutions: an emerging problem[END_REF]21,[START_REF] Vogel | Promoting respect and preventing mistreatment during childbirth[END_REF][START_REF] Jewkes | Mistreatment of Women in Childbirth: Time for Action on This Important Dimension of Violence against Women[END_REF][START_REF] Freedman | Disrespect and abuse of women in childbirth: challenging the global quality and accountability agendas[END_REF].

Ainsi, la prise de conscience des violences obstétricales impose de prendre du recul sur l'opposition traditionnelle entre la subjectivité attribuée aux femmes et l'objectivité représentée par le corps médical et témoigne de l'évolution actuelle des relations soignants-soignés. Nous devons, soignants et usagers, nous emparer de ce sujet au croisement de la clinique, du débat sociétal et des questions épistémologiques pour repenser le soin en obstétrique [START_REF] Michel | Entre vécu de l'accouchement et réalité médicale : les violences obstétricales[END_REF].

CONCLUSION

Cette large étude prospective dont la méthodologie est robuste conclut à un bon vécu physique et psychologique de leur séjour au bloc obstétrical pour près de 90 % des femmes. Cependant, en tenant compte des différents types de VBO, incluant les violences verbales et physiques, l'absence de recherche et/ou de respect du consentement, l'absence d'une information satisfaisante, un manquement aux bonnes pratiques soignantes et/ou à la relation soignant/soigné, ou une situation de discrimination, il apparaît que 44 % des femmes ont déclaré au moins un type de VBO, le bon vécu de l'accouchement étant inversement lié au taux de violences au bloc obstétrical. S'il est évident que la violence physique ou verbale à l'encontre des femmes est inacceptable, cette étude souligne l'importance d'impliquer les femmes dans les décisions de soin en systématisant l'information et la recherche du

Population

  Cette enquête prospective, multicentrique par questionnaire, concernait 11 des 12 maternités du RPB, soit la totalité des maternités publiques et participant au service public hospitalier (PSPH). La seule maternité n'ayant pas participé à l'étude est également la seule maternité à but lucratif, qui n'assure que 9,9 % de l'ensemble des naissances sur la période étudiée. Les critères d'inclusion étaient : présentation céphalique, terme d'accouchement supérieur ou égal à 37 semaines d'aménorrhée (SA), grossesse monofoetale. Les femmes étaient incluses quelle que soit la voie d'accouchement (voie basse ou césarienne) et qu'il soit nécessaire ou non de réaliser une extraction instrumentale. Les critères d'exclusion étaient : accouchement en dehors de l'établissement, présentation du siège, grossesse gémellaire, prématurité. L'étude a été validée et qualifiée d'Enquête de Pratique Professionnelle par la Direction Générale de la Recherche Clinique du CHU de Dijon. L'accord d'un comité d'éthique a été obtenu (numéro d'agrément CEROG 2019 -OBST-0803). Définitions Les termes « violence obstétricale », violences au bloc obstétrical ou maltraitances ont été utilisés, ces derniers provenant de la littérature internationale. Le Haut Conseil à l'Égalité définit les violences gynécologiques et obstétricales comme « des actes sexistes graves qui peuvent se produire dans le cadre du suivi gynécologique et obstétrical des femmes », et précise que « les actes sexistes durant le suivi gynécologique et obstétrical sont des gestes, propos, pratiques et comportements exercés ou omis par un.e ou plusieurs membres du personnel soignant sur une patiente au cours du suivi gynécologique et obstétrical (…) Ils sont le fait de soignant.e.s -de toutes spécialités -femmes et hommes, qui n'ont pas forcément l'intention d'être maltraitant.e.s. Ils peuvent prendre des formes très diverses, des plus anodines en apparence aux plus graves » [3].

3. 5 . 9 - 6 .

 596 Information et Consentement (Figure1) Au total, 165 patientes (14,4 %) ont considéré que les soignants ne leur ont pas donné systématiquement une information satisfaisante et 236 patientes(20,5 %) ont considéré que leur consentement n'a pas été recherché pour au moins un des gestes cités pour lesquels elles étaient concernées.Dix femmes (0,9 %) ont considéré que leur consentement pour réaliser un geste n'a pas été respecté. Il s'agissait selon les déclarations des gestes suivants : dans deux cas des touchers vaginaux, un cas de pose de perfusion, deux cas d'enregistrements tococardiographiques, quatre cas d'anesthésie péridurale et un cas d'assistance instrumentale. Dix-neuf patientes (1,7 %) ont déclaré que des soignants avaient continué un geste malgré leurs protestations. Il s'agissait selon les déclarations des gestes suivants : six touchers vaginaux, une perfusion, deux enregistrements tococardiographiques, trois anesthésies péridurales, deux assistances instrumentales, un sondage urinaire et une césarienne, sans précision pour les trois derniers cas. On note que 209 femmes sur 1149 (soit 18,2 %) ont répondu avoir été concernées par la question sur le décollement du pôle inférieur de l'oeuf (DPIO) quand le dossier médical ne relevait que 18 cas de DPIO. Le taux d'épisiotomie déclaré par les femmes était de 16,2 % (NB : non-réponse à la question = 10,6 %).-7 -4. Non-respect des bonnes pratiques soignantes La prise en charge de la douleur :On note que 7,1 % des femmes déclaraient avoir été plutôt insatisfaites à très insatisfaites quant à l'aide de l'équipe pour la gestion de la douleur. Quand 878 femmes (84,3 %) ont déclaré avoir bénéficié d'une anesthésie péridurale, 34 femmes (3,3 %) ont déclaré ne pas avoir pu bénéficier d'une anesthésie péridurale alors qu'elles l'auraient souhaité, sans qu'elles aient connaissance d'un motif médical à cette absence d'anesthésie. Par ailleurs, 68 femmes (6,6 %, NB : non-réponse à la question = 10,8 %) ont déclaré que rien d'autre ne leur a été proposé pour soulager la douleur alors qu'elles l'auraient souhaité. Respect des souhaits maternels quant aux déplacements et positions durant le travail. Pendant la première phase du travail, 49 femmes (5,2 %) ont déclaré qu'elles n'ont pas pu se déplacer selon leurs besoins alors qu'elles l'auraient souhaité. Parmi elles, 43 femmes (87,8 %) ont déclaré avoir bénéficié d'une anesthésie péridurale. Pendant les deuxième et troisième phases du travail, 29 femmes (3 %) ont déclaré ne pas avoir pu prendre la position de leur choix alors qu'elles l'auraient souhaité. Parmi elles, 18 femmes (62,1 %) ont déclaré avoir bénéficié d'une anesthésie péridurale. Disponibilité des soignants Selon leurs déclarations, 51 femmes (4,6 %) ont été laissées seules (parfois avec leur accompagnant) alors qu'elles jugeaient avoir besoin de la présence d'un professionnel. Respect de l'intimité Concernant le respect de leur intimité en salle d'accouchement, 1074 femmes (96,8 %) ont déclaré être très satisfaites à plutôt satisfaites. Parmi les 35 femmes insatisfaites, 17 (48,6 %) ont précisé les raisons de cette insatisfaction : six commentaires évoquaient le fait que le personnel en salle de naissance était trop nombreux, cinq ont souligné une exposition trop marquée de leur corps à l'équipe ou à l'accompagnant, trois commentaires mettaient en avant le fait que les soignants ne frappaient pas à leur porte, deux commentaires portaient sur la trop grande proximité avec d'autres femmes, un commentaire exprimait une gêne face aux regards des soignants, et un commentaire évoquait la dépossession de son corps. Certains commentaires pouvaient évoquer plusieurs problématiques à la fois. Peau à peau Selon 53 participantes (4,9 %), leur enfant n'a pas pu bénéficier d'un moment en peau à peau en salle d'accouchement alors qu'elles l'auraient souhaité. Dans 28 % de ces cas (14/50, non-réponses =3), on notait un passage en réanimation du nouveau-né. Parmi ces femmes, 40 % (20/50) avaient accouché de façon eutocique, 16 % (8/50) avec assistance instrumentale, et 44 % (22/50) par césarienne. Au total, 278 femmes (24,2 %) ont déclaré au moins une fois que les bonnes pratiques soignantes n'avaient pas été respectées. Manquements dans la relation soignant-soignée Respect du choix de l'accompagnant La présence de l'accompagnant n'était pas souhaitée pour 45 femmes (4,1 %). Selon 38 femmes (3,5 %), l'accompagnant de leur choix était absent en salle d'accouchement. Dans 50 % des cas (17 cas), cette absence était du fait de son indisponibilité, et dans 50 % des cas (17 cas) du fait d'un refus de l'équipe, et quatre patientes n'ont pas précisé le motif. La présence de l'accompagnant a donc été refusée par l'équipe alors que la femme la souhaitait pour 1,6 % des répondantes (17/1085). Il s'agissait d'un cas d'accouchement eutocique, d'un cas d'assistance instrumentale séquentielle, de huit cas de césariennes en urgence, et de sept cas de césariennes programmées. Communication avec l'équipe On note que 11 patientes (1 %) considéraient qu'elles n'avaient pas pu exprimer ce qu'elles souhaitaient partager et poser des questions à l'équipe soignante. Par ailleurs, 38 femmes (5,9 %, NB : non-réponses = 44,1 %) ont déclaré n'avoir pas pu discuter du geste obstétrical effectué avec le professionnel concerné alors qu'elles l'auraient souhaité et 54 femmes (5,1 %) considéraient que les discours concernant leur prise en charge différaient selon les interlocuteurs. Ainsi, 128 femmes (11,1 %) ont déclaré avoir vécu au moins un manquement dans la relation soignant-soignée. -Stigmatisation/Discrimination Notre étude révèle que 24 femmes (3,5 %, NB : non-réponses = 39,8 %) ont déclaré avoir vécu des gestes, propos, pratiques ou comportements maltraitants : deux femmes en raison de leur situation économique, quatre en raison d'un élément médical, une femme en raison d'une situation de handicap, deux femmes en raison de leur situation familiale, deux femmes en raison de leur origine ou de leur nationalité, et 13 sans précision. Vécu de l'accouchement La majorité des femmes répondantes ont déclaré avoir plutôt bien à très bien vécu leur accouchement, sur les plans physique (n=986 soit 89,8 %) et psychologique (n=1027 soit 93,4 %) Par ailleurs, il existait une association entre la présence de VBO et le mauvais vécu psychologique (p < 0,01) ou physique (p < 0,01) de l'accouchement (Tableau 3).

LEGENDESFigure 1 .

 1 Figure 1. Information et Consentement Les taux d'information non satisfaisante et de non-recherche de consentement sont présentés geste par geste. DPIO : Décollement du pôle inférieur de l'oeuf

Figure 2 .

 2 Figure 2. Vécu et mode d'accouchement

Figure 3 .

 3 Figure 3. Déclaration d'au moins une VBO et mode d'accouchement : analyse par catégories

Nous avons comparé les caractéristiques de notre population aux données du Réseau périnatal de Bourgogne (RPB) de 2017 et de l'enquête nationale périnatale (ENP) de 2016.Nous avons calculé la prévalence globale des VBO puis la prévalence par catégorie. Nous avons ensuite analysé le vécu de l'accouchement et l'association entre le vécu et la déclaration de VBO. Enfin, nous avons recherché des facteurs associés à la déclaration de VBO parmi les caractéristiques des femmes, le mode de début de travail et la voie d'accouchement.Pour chaque question, les résultats étaient calculés par rapport au nombre de patientes répondantes à cette question en particulier. Lorsque le taux de non-réponse à la question était supérieur à 10 %, cela était précisé.Pour les items concernant l'information et le consentement, n'étaient prises en compte que les réponses des patientes ayant bénéficié des actes en question. Les réponses des femmes ayant bénéficié d'une césarienne programmée n'étaient pas prises en compte dans l'analyse des questions concernant la liberté de mouvement. Les réponses des femmes ayant bénéficié d'une césarienne n'étaient pas prises en compte dans l'analyse des réponses concernant la liberté de position pendant les efforts expulsifs.Les variables dichotomiques ont été comparées au moyen d'un test du Chi-2 ou d'un test exact de Fisher. Les comparaisons de moyennes ont été réalisées grâce au test de Student. Les associations ont été réalisées grâce à un