Marine Maurel

Raphaële Castagné

Eloïse Berger

Murielle Bochud

Marc Chadeau-Hyam

Silvia Fraga

Martina Gandini

Nina Hutri-Kähönen

Sirpa Jalkanen

Mika Kivimäki

Marc Chadeau- Hyam

Michael Marmot

Cathal Mccrory

Martin Preisig

Olli Raitakari

Fulvio Ricceri

Marko Salmi

Andrew Steptoe

Paolo Vineis

Cyrille Delpierre

Michelle Kelly-Irving
email: michelle.kelly@inserm.fr

Clavel-Chapelon F, Costa

Giles G Goldberg

Kivimaki M Krogh

Layte R Lepage

Ribeiro Ai

Valverde Jr

Shipley Mj

Patterning of educational attainment across inflammatory markers: Findings from a multi-cohort study

Keywords: Inflammation, cohort studies, educational level, social inequalities in health

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Abstract

Background

Evidence suggests that the inflammatory reaction, an adaptive response triggered by a variety of harmful stimuli and conditions involved in the risk and development of many chronic diseases, is a potential pathway through which the socioeconomic environment is biologically embedded. Difficulty in interpreting the role of the inflammatory system in the embodiment dynamic arises because of heterogeneity across studies that use a limited but varied number of inflammatory markers. There is no consensus in the literature as to which inflammatory markers beyond the C-reactive protein and to a lesser extent interleukin 6 are related to the social environment. Accordingly, we aimed to investigate the association between educational attainment, and several markers of inflammation -C-reactive protein, fibrinogen, interleukin 6, interleukin 1β and tumor necrosis factor α-in 6 European cohort studies.

Methods

Up to 17,470 participants from six European cohort studies with data on educational attainment, health behaviors and lifestyle factors, and at least two different inflammatory markers. Four sub-datasets were drawn with varying numbers of participants to allow pairwise comparison of the social patterning of C-reactive protein and any other inflammatory markers. To evaluate within each sub-dataset the importance of the context and cohort specificities, linear regression-based analyses were performed separately for each cohort and combined in a random effect meta-analysis to determine the relationship between educational attainment and inflammation.

Results

INTRODUCTION

Inflammation is an important and necessary component of the immune system broadly defined as the body's protective reaction in response to infection or injury. A successful acute inflammatory response results in the elimination of the inciting stimulus followed by a resolution and repair phase in order to restore homeostasis [START_REF] Medzhitov | Origin and physiological roles of inflammation[END_REF]. Much less is known about the causes and mechanisms of chronic systemic inflammation, it could occur when the organism has to adapt when confronted with homeostatic imbalances [START_REF] Medzhitov | Origin and physiological roles of inflammation[END_REF]. Chronic systemic inflammation in response to persistent threats could contribute to disease progression through dysregulation of homeostatic functions, control of the metabolism, tissue repair, and of the hypothalamus-pituitary axis [START_REF] Straub | The brain and immune system prompt energy shortage in chronic inflammation and ageing[END_REF][START_REF] Bennett | Inflammation-Nature's Way to Efficiently Respond to All Types of Challenges: Implications for Understanding and Managing "the Epidemic" of Chronic Diseases[END_REF][START_REF] Franceschi | Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases[END_REF]. As such, chronic inflammation provides a unifying pathophysiological mechanism involved in many chronic diseases, including diabetes and obesity, cardiovascular disease, certain cancers and inflammatory bowel diseases, arthritis, and osteoporosis [START_REF] Bennett | Inflammation-Nature's Way to Efficiently Respond to All Types of Challenges: Implications for Understanding and Managing "the Epidemic" of Chronic Diseases[END_REF][START_REF] Furman | Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span[END_REF].

Because the inflammatory response may be influenced by a large range of environmental challenges, an overall increase in systemic inflammation has emerged as one possible physiological pathway through which the social environment 'gets under the skin' to affect biological processes and confers a risk for negative health outcomes [START_REF] Miller | Health psychology: developing biologically plausible models linking the social world and physical health[END_REF]. This refers to a dynamic process, namely the biological embodiment of the social environment, or the social-to-biological transition [START_REF] Blane | Social-biological transitions: how does the social become biological? Longitud[END_REF]. First, socially disadvantaged groups are more likely to live in areas where they are disproportionately exposed to harm, such as airpollution and damp housing, overcrowded conditions, poor housing quality, or insufficient access to sanitation, that are likely to increase systemic inflammation [START_REF] Gares | The role of the early social environment on Epstein Barr virus infection: a prospective observational design using the Millennium Cohort Study[END_REF].

Second, adverse health behaviours, including smoking, alcohol consumption and nutrition are more prevalent among socially disadvantaged groups [START_REF] Petrovic | The contribution of health behaviors to socioeconomic inequalities in health: A systematic review[END_REF] and are known to influence inflammation. Third, since socially disadvantaged groups are more likely to be exposed to a higher burden of exposures in different domains of everyday life including stressful life situations, negative life events, family stress or adversities [START_REF] Fagundes | Stressful early life experiences and immune dysregulation across the lifespan[END_REF], social disadvantage across the life course may result in an over-solicited stress response involving the inflammatory system. This nexus of dynamic processes may contribute to heightening the level of basal inflammation. Therefore chronic inflammation may be crucial in understanding social inequalities in health by affecting levels of inflammatory cytokines and acute-phase proteins [START_REF] Kivimäki | Effects of stress on the development and progression of cardiovascular disease[END_REF].

Numerous studies have examined the association between various indicators of socioeconomic position (SEP), such as education, occupation and income, and markers of systemic inflammation. Most research has focused on C reactive protein (CRP), an acutephase protein released by the liver in response to interleukin 1, 6 and 7 (IL-1, IL-6 and IL-7) [START_REF] Eklund | Proinflammatory cytokines in CRP baseline regulation[END_REF]. In 2007, a systematic review of 25 population-based studies reported an inverse relationship between adult SEP and CRP across countries independently of age, sex, body mass index (BMI), and smoking, that where controlled for in most studies [START_REF] Nazmi | Socioeconomic and racial/ethnic differentials of C-reactive protein levels: a systematic review of population-based studies[END_REF]. More recently, a meta-analysis of 43 North American studies including subsets of investigations on IL-6 (N=18 studies) and CRP (N=35 studies) found a higher level of CRP and IL-6 among socially disadvantaged participants compared to their advantaged counterparts (measured by educational attainment or household income). The association with CRP was partly explained by obesity and smoking while the association with IL-6 weakened with age but was not affected by BMI and smoking [START_REF] Muscatell | Socioeconomic status and inflammation: a meta-analysis[END_REF].

Among the other biomarkers of inflammation, fibrinogen, an acute-phase protein also released by the liver, is less frequently used. [START_REF] Panagiotakos | The association between educational status and risk factors related to cardiovascular disease in healthy individuals: The ATTICA study[END_REF], [START_REF] Pollitt | Cumulative life course and adult socioeconomic status and markers of inflammation in adulthood[END_REF], [START_REF] Steinvil | Relation of educational level to inflammation-sensitive biomarker level[END_REF] and [START_REF] Fraga | Association of socioeconomic status with inflammatory markers: a two cohort comparison[END_REF] found a higher level of fibrinogen in participants with lower education. While this relationship was attenuated by health behaviours and cardiovascular risk factors, evidence of the association remained after adjustment [START_REF] Pollitt | Cumulative life course and adult socioeconomic status and markers of inflammation in adulthood[END_REF][START_REF] Steinvil | Relation of educational level to inflammation-sensitive biomarker level[END_REF]. A limited number of studies have examined another inflammatory biomarker, tumour necrosis factor α, TNF-α [START_REF] Steptoe | Inflammatory cytokines, socioeconomic status, and acute stress responsivity[END_REF][START_REF] Koster | Association of inflammatory markers with socioeconomic status[END_REF][START_REF] Fraga | Association of socioeconomic status with inflammatory markers: a two cohort comparison[END_REF], an important immune mediator secreted by macrophages and monocytes released after a stimulus (i.e. in response to IL-1). For this inflammatory marker the results are not conclusive [START_REF] Steptoe | Inflammatory cytokines, socioeconomic status, and acute stress responsivity[END_REF] and [START_REF] Koster | Association of inflammatory markers with socioeconomic status[END_REF][START_REF] Fraga | Association of socioeconomic status with inflammatory markers: a two cohort comparison[END_REF].

There is no consensus in the literature about the most relevant inflammatory markers in terms of social patterning nor standard biomarkers that would be relevant for indicating the presence of health-damaging chronic inflammation [START_REF] Furman | Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span[END_REF]. A difficulty in interpreting the role of the inflammatory system in the embodiment of SEP arises because of the heterogeneity of studies that use a limited but varied number of inflammatory markers. Furthermore, cross-country comparison is limited by the variety of SEP indicators used, their meaning in different national contexts, and the lack of harmonisation of both SEP and inflammatory markers across studies. Additionally, evidence on the pathways relating SEP to inflammatory markers across countries is limited due to the fact that behavioural and personal characteristics that may mediate the association between SEP and inflammation are inconsistently taken into account. It is therefore unclear whether the association between lower SEP and chronic inflammation is a stable phenomenon across countries, persisting even after adjusting for health behaviours, and whether this relationship depends on the biomarkers used to measure inflammation.

We previously reported a consistent inverse association between SEP, (using father's occupation, education, and last occupation) and CRP using data from six European cohort studies from three countries [START_REF] Berger | Multi-cohort study identifies social determinants of systemic inflammation over the life course[END_REF]. In that study, educational attainment was the SEP marker most strongly related to CRP level in adulthood, after adjusting for health behaviours, body mass index and later-in-life SEP. Educational attainment captures components of the social environment from earlier in life, and is associated with later occupational social class and income (d'Errico et al 2017). It is also a useful variable when comparing SEP across countries or cohorts because it is often relatively consistently collected, is usually available and can be harmonised across contexts. As with all SEP proxy variables, it must be used while remaining aware of local time, place and cohort differences.

Based on these findings and to capture the complex regulatory cascades involved in inflammation, the present study aims to describe in detail the educational patterning of several different inflammatory markers. To achieve this, we assessed the relationship between educational attainment and CRP, fibrinogen, IL-6, IL-1β and TNF-α -using harmonised data across six European cohort studies within the Lifepath consortium. We also described these associations adjusted for behavioural variables to examine the patterns of adjusted associations between education and each inflammatory biomarker.

METHODS

Study population

This study is part of a Horizon 2020 Research and Innovation Program European funded project, the Lifepath project (http://www.lifepathproject.eu/), which includes a consortium of eighteen cohort studies across different countries and time period, with demographic, clinical, biological and socioeconomic data, with the aim to investigate biological pathways underlying social differences in healthy ageing. Data harmonization were performed in order to pool and analyse the cohorts together [START_REF] Vineis | The biology of inequalities in health: the LIFEPATH project[END_REF]. We selected the six cohort studies for which data on at least two different measures of inflammatory markers including CRP, educational attainment, smoking, alcohol consumption, physical activity and BMI were available. This selection allowed for sets of comparative analyses wherein one consistent inflammatory biomarker (CRP) was common across them all. The selected cohorts were:

-one cohort from Finland: the Young Finns study: YFS [START_REF] Raitakari | Cohort profile: the cardiovascular risk in Young Finns Study[END_REF] -two cohorts from Switzerland: SKIPOGH [START_REF] Alwan | Epidemiology of masked and white-coat hypertension: the family-based SKIPOGH study[END_REF] and CoLaus [START_REF] Firmann | The CoLaus study: a population-based study to investigate the epidemiology and genetic determinants of cardiovascular risk factors and metabolic syndrome[END_REF] -three British cohorts: Whitehall II [START_REF] Marmot | Health inequalities among British civil servants: the Whitehall II study[END_REF], the National Child Development Study, NCDS [START_REF] Power | Cohort profile: 1958 British birth cohort (National Child Development Study)[END_REF] and the English Longitudinal Study of Ageing, ELSA [START_REF] Steptoe | Cohort profile: the English longitudinal study of ageing[END_REF]. A detailed description of all cohorts included in the Lifepath consortium has been given elsewhere [START_REF] Vineis | The biology of inequalities in health: the LIFEPATH project[END_REF].

Educational attainment

We used the harmonised definition of educational attainment across cohort study described in details by d 'Errico et al.(d'Errico et al., 2017). Briefly, participant's educational attainment was categorised in three groups (i) 'low' (no school, primary or lower secondary school: from 7 to 9 years after kindergarten with a basic curriculum in languages, mathematics and other subjects), (ii) 'medium' (higher secondary school: around 4-5 years more, high school diploma level) and (iii) 'high' educational level (tertiary education: any degree after high school, such as BSc, MSc, and further education).

Inflammatory markers

We used five biomarkers to measure inflammation: CRP, fibrinogen, IL-6, IL-1β and TNF-α; selecting the first available wave in which CRP and any other inflammatory markers had been measured. In Colaus and Skipogh, CRP, IL-6, IL-1β and TNF-α were collected at baseline while in ELSA, both CRP and fibrinogen were collected in the second wave and in Whitehall, CRP, fibrinogen and IL-6 were measured in the third data of collection wave. CRP and fibrinogen were measured when participants were 45 years old in NCDS, with the exception of YFS for which we selected measures at the last available wave in order to obtain an age range among participants comparable to the age of participants in the other cohort studies.

For each cohort study, a detailed description of sampling methods and laboratory analyses is given in Supplementary Table 1. Given their skewed nature, CRP, fibrinogen, IL-6 and TNF-α values were natural log-transformed to normalise distributions and because of both the skewness of the distribution and the high number of 0 values (41.3%), a constant (1) was added to IL-1 β values prior to the log transformation.

While the association between social measures and CRP is widely described, examining other components of the inflammatory system using different inflammatory biomarkers would further our understanding of potential social-to-biological processes. The inflammatory biomarkers we selected for this analysis were available across some of the cohorts, but they also represent different stages of inflammatory responses.

IL-6, IL-1β and TNF-α are all pro-inflammatory cytokines produced within adipose tissue (Coppack, 2001), their synthesis being related to adiposity and fatty acid metabolism. TNF-α also down-regulates insulin-stimulated glucose uptake, all three appear to act upon adipose tissue regulation to different extents (Coppack 2001). These markers are upstream of CRP, namely, IL-6 is the primary cytokine leading to hepatic CRP production (Ridker 2016). These biomarkers are indeed related, however are also implicated in different inflammatory mechanisms. The importance of the IL-6, IL-1β and TNF-α cytokines in adipose tissue metabolism may be an important consideration for social-to-biological questions, given the well-established socioeconomic patterns in overweight and obesity prevalence.

Fibrinogen however is produced in the liver, forming part of the clotting cascade. It represents a link between inflammation, thrombosis and cardiovascular risk, and is upregulated during the acute phase inflammatory response driven upstream by cytokines such as IL-6 (Rooney et al 2011). While fibrinogen and CRP have similarities in terms of their synthesis and place in the cascade, fibrinogen also acts as a marker for haemostatic processes. The role of fibrinogen may be interesting as a potential social-to-biological mediator given the socioeconomic pattern of cardiovascular disease.

Covariates

Pre-defined, harmonised covariates included potential confounders, such as age, sex and potential mediators were alcohol consumption, physical activity, smoking and body mass index (BMI). These variables were selected from the closest data collection wave to that of the inflammatory marker measurements.

Alcohol consumption was harmonised in units of pure alcohol per week and we categorised participants as abstainers (0 units per week), moderate consumers (men ≤ 21 alcohol units per week; women ≤ 14 alcohol units per week) and high consumers (men > 21 alcohol units per week; women > 14 alcohol units per week). Because the physical activity was measured with different questions in each study, sedentariness was derived from leisure physical activity and dichotomised into sedentary yes/no, except in the NCDS cohort in which this variable was not available. Self-reported smoking was categorised into never, current and former smoker, except in YFS in which a binary smoking status indicator (never versus ever smoker) was available. BMI was calculated from height and weight and categorised into the WHO BMI groups using standard cut-offs: underweight (<18.5 kg/m²), normal (18.5-24.9 kg/m²), overweight (25.0-29.9 kg/m²) and obese (>30 kg/m²). If data were missing at the same wave, we used data from the next available data wave (for CoLaus: n=12, 0.2%; ELSA: n=66, 1.7%; Skipogh: n=266, 28.4%; Whitehall: n=374, 5.7%).

Ethics statement

Each study was approved by the relevant local or national ethics committees/board and all participants gave informed consent to participate.

Statistical analysis

In total, four sub-datasets (one for each CRP plus one other inflammatory marker-pair[either fibrinogen, IL-6 TNF-α or IL-1β]) with varying numbers of participants were created: subdataset 1 included cohorts that measured inflammation using CRP and fibrinogen (3 studies); sub-dataset 2 included cohorts that measured inflammation using CRP and IL-6 (4 studies); sub-dataset 3 included cohorts that measured inflammation using CRP and TNF-α (3 studies); and sub-dataset 4 included cohorts that measured inflammation by CRP and IL-1β (2 studies).

For the bivariate analysis in each sub-dataset and cohort, means and frequencies were reported for all continuous and categorical characteristics by educational attainment. We used Chi-squared test or Fisher exact test for the categorical variables and T-test or Wilcoxon rank test for continuous variables to estimate bivariate associations.

For the multivariate analysis in each cohort, linear regression models were used to assess the relationship between educational attainment and each inflammatory marker. In a basic statistical model, effect estimates were adjusted for age (continuous) and sex (for NCDS, sex only as participants are the same age) (Model 1). To examine whether the association between educational attainment and inflammation was mediated by alcohol consumption, smoking status, sedentary behaviour and BMI, we defined a second model controlling for all potential intermediate factors (Model 2). Sedentary behaviour was not available in the NCDS, therefore Model 2 for this cohort adjusted only for alcohol consumption, smoking status and BMI. The high educational level group was used as the reference category; therefore a positive regression coefficient indicates an increased level of inflammatory marker in participants with lower educational attainment.

As proposed elsewhere [START_REF] Berger | Multi-cohort study identifies social determinants of systemic inflammation over the life course[END_REF], we used a meta-analysis in each sub-dataset, based on random effects modelling with a restricted maximum likelihood estimator using the metafor R package to combine the results from each cohort within each sub-dataset. The combined effect represents the mean of the population of 'true effects'. Test of heterogeneity among studies was provided by the Q-statistic and I² measurement was calculated representing the proportion of total variability that can be attributed to heterogeneity (a higher value indicates a greater degree of heterogeneity).

In sensitivity analyses, we examined the SEP-inflammatory marker association separately in men and women. We also used an alternative statistical transformation for the values of each inflammatory marker. First, each inflammatory marker was categorised into quartiles.

Then we defined a binary indicator 'high' vs 'low' concentration based on the highest quartiles (4 th quartile) vs. the three lower quartiles (1 st -3 rd quartiles). To evaluate the association between SEP and the inflammatory markers (high concentration=1 and low concentration=0) we used a logistic regression and the results were expressed as odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (95% CI). We performed additional sensitivity analyses restricting our study population to never smoked participants or participants with a normal BMI [18.5-24.9 kg/m²].

All statistical analyses were performed using R (R Core Team, 2014) version 3.1.2 within the Rstudio environment (RStudio Team, 2016).

RESULTS

Study population

Table 1 presents a description of the variables for each sub-dataset. Sub-dataset 1 only included participants from the three British cohort studies (37.4%, 21.7%, 40.9% for Whitehall, ELSA and NCDS respectively) while sub-dataset 2 included participants from 4 out of the 6 cohorts (43.5%,38.7%;11.5%,6.2% for Whitehall, Colaus, YFS and Skipogh respectively). Sub-dataset 3 and 4 were mostly constituted of Swiss participants (79.6% and 100% respectively) with some participants from YFS in dataset 3. Comparisons between each sub-dataset are given in Supplementary Table 2 and show small to moderate differences of the participants' key characteristics: the proportion of participants with a lower educational attainment ranged from 59.1% in sub-dataset 1 to 45.8% in sub-dataset 2. Irrespective of the sub-dataset considered, participants with a low educational attainment were more likely to smoke and to be overweight/obese and sedentary compared to the participants with a higher educational attainment.

Description of participants' characteristics by cohort is provided in Supplementary Table 3 and 4. A total of 25 955 participants were included (53.5% of men). YFS was the youngest cohort with a mean age of 37.7 (SD 5.0), while ELSA was the oldest with a mean age of 64.0 (SD 8.5). Whitehall had the smallest proportion of women (30.6%) compared to other cohort studies. The percentage of participants with a low educational attainment ranged from 34.5% (YFS) to 76.9% (NCDS). YFS had the largest proportion of participants (37.9%) that reported drinking more than 21 or 14 alcoholic units per week respectively for men and women. The proportion of participants who had never smoked varied from 39.9% (CoLaus and ELSA) to 50.5% (YFS). There was 28.2% of obese in ELSA and 39.4% of Skipogh participants were sedentary. 15%] in sub-dataset 2; 11% [6%; 17%] in sub-dataset 3 and 12% [6%; 19%]in sub-dataset 4.

Except in sub-dataset 3, we observed a weaker association between a medium level of education and CRP compared to those with a low level of education and CRP (Model 1) and, except in the sub-dataset 1, the association weakened further after controlling for the four intermediate factors (Model 2).

In the sub-dataset 1 including CRP and fibrinogen, we also observed an association between educational attainment and fibrinogen: participants with a low level of education had higher levels of fibrinogen compared to those with a high level of education, the difference was 5% In sub-dataset 2 including CRP and IL6, results for IL-6 were weaker but directionally consistent: a higher level of IL-6 was found in participants with a lower educational attainment (Model 1,7% [-1%; 16%]) mostly explained by the intermediate factors (Model 2,2% [-1%; 6%]).

There was weak evidence of an association between education and TNF-α and IL-1β in subdatasets 3 and 4 respectively.

Pattern of inflammatory markers by educational attainment in each cohort study

Association results by cohort study are detailed in Supplementary Table 5 and presented in In both Colaus and YFS, only the level of CRP was patterned by educational attainment whereas no associations between educational attainment and IL-6, TNF-α and IL1-β were observed in Colaus. Similarly in YFS, no associations were observed for the other inflammatory markers (IL-6 and TNF-α).

Sensitivity analyses

Sex-stratified results from random-effects meta-analysis are provided in Supplementary Table 6. In sub-dataset 1, the association between educational attainment and CRP was In both men and women, there was no association between educational attainment and IL-6, TNF-α and IL-1β (P>0.05 in all settings) in sub-datasets 2, 3 and 4 respectively.

Our main results were robust when using an alternative transformation of each inflammatory marker (see Methods, Supplementary Figure 1 and Supplementary Table 7). In additional sensitivity analyses, restricting our study population to 'never smoked' participants or participants with a normal BMI size reduced statistical power and measures of association were subsequently weakened but did not materially affect our main results

and conclusion (Supplementary Table 8 and9).

Discussion

Our study aimed to capture the association between education, and the complex regulatory cascades involved in inflammation. We found that the magnitude of the relationship between educational attainment and five inflammatory biomarkers (CRP, fibrinogen, IL-6, IL-1β and TNF-α) was variable, and by far the most socially patterned biomarker was CRP, followed by fibrinogen and to lesser extent IL-6, where low educational attainment was associated with higher inflammation. Results from the meta-analysis for TNF-α and IL-1β

were null and thus not consistent with the other inflammatory biomarkers. Country specific results suggest that the overall direction of the association was broadly similar across available biomarkers (Whitehall, ELSA and NCDS), although some heterogeneity in results was found between cohorts (Colaus, Skipogh and YFS).

The association between educational attainment and CRP or fibrinogen in adulthood was only partly attenuated after accounting for behavioural factors (smoking status, alcohol consumption and sedentary) and BMI suggesting that (i) educational attainment may be a consistent and important upstream independent variable for elevated inflammation and that (ii) educational attainment may also operate through intermediate pathways other than health behaviours which deserve attention in future analyses. These could for include, for example, psychosocial pathways such as adverse childhood experiences [START_REF] Lacey | Adverse childhood experiences and adult inflammation: Single adversity, cumulative risk and latent class approaches[END_REF], loneliness [START_REF] Vingeliene | Longitudinal analysis of loneliness and inflammation at older ages: English longitudinal study of ageing[END_REF][START_REF] Smith | The association between loneliness, social isolation and inflammation: A systematic review and meta-analysis[END_REF], and social relationships [START_REF] Yang | Social support, social strain and inflammation: evidence from a national longitudinal study of U.S. adults[END_REF][START_REF] Smith | The association between loneliness, social isolation and inflammation: A systematic review and meta-analysis[END_REF] might play a role in the relationship between education and inflammation. Our aim in this paper was to describe the association between education and inflammation using different inflammatory biomarkers. Our rationale for adjusting the models was to describe and compare the patterns of adjustment, providing additional descriptive information about associations between education and inflammation. The covariates may be on the causal pathway between education and inflammation, however, to establish mechanisms and pathways further analyses using causal inference approaches is required.

Prior literature

Our findings are in agreement with data-driven analyses on diseases across all organ systems that have linked low SEP to increased risk of health conditions characterized by elevated systemic inflammation, such as diseases of the pancreas, liver, kidney, vascular and respiratory system, lung cancer, and dementia [START_REF] Kivimäki | Association between socioeconomic status and the development of mental and physical health conditions in adulthood: a multi-cohort study[END_REF]. In line with a number of studies on inflammatory markers, our results support studies reporting an association between disadvantaged SEP and high CRP levels [START_REF] Nazmi | Socioeconomic and racial/ethnic differentials of C-reactive protein levels: a systematic review of population-based studies[END_REF][START_REF] Muscatell | Socioeconomic status and inflammation: a meta-analysis[END_REF] and further add to the empirical evidence supportive of the social patterning of fibrinogen [START_REF] Davillas | Socio-economic inequalities in C-reactive protein and fibrinogen across the adult age span: Findings from Understanding Society[END_REF][START_REF] Panagiotakos | The association between educational status and risk factors related to cardiovascular disease in healthy individuals: The ATTICA study[END_REF][START_REF] Pollitt | Cumulative life course and adult socioeconomic status and markers of inflammation in adulthood[END_REF][START_REF] Steinvil | Relation of educational level to inflammation-sensitive biomarker level[END_REF]. The weaker association observed between educational attainment and IL-6 is in contrast with another recently published meta-analysis that reported a social gradient for IL-6 [START_REF] Muscatell | Socioeconomic status and inflammation: a meta-analysis[END_REF]. It is noteworthy that their work relied mainly on North American studies, whereas only European studies were included in our study. Little is known about the association between SEP and the other inflammatory markers addressed in our work. The present results indicated no association between low educational attainment and higher level of IL-1β or TNF-α in line with the somewhat conflicting results from previous research work [START_REF] Fraga | Association of socioeconomic status with inflammatory markers: a two cohort comparison[END_REF][START_REF] Koster | Association of inflammatory markers with socioeconomic status[END_REF][START_REF] Steptoe | Inflammatory cytokines, socioeconomic status, and acute stress responsivity[END_REF]. Future research including other novel biomarkers of inflammation such as Glyc-A would also make important contributions to understanding the relationship between social factors and the inflammatory system.

Cohort specificities

Because educational attainment reflects the broad socio-economic, cultural and historical context in which individuals live and grow, we also described the educational patterning of inflammation in each cohort study from the UK, Switzerland and Finland covering different contextual times and place. Our findings were directionally consistent across country for both CRP and fibrinogen and to lesser extent for IL-6 suggesting some shared social to biological processes across these European populations. The discrepancies between cohorts observed for IL-1β and TNF-α suggests that some more context specific mechanisms may be at play in the biological embodiment of the social environment. Alternatively, these discrepancies may reflect differences in study protocols and methodology between the cohort studies.

There is no consensus in the literature about the most relevant inflammatory markers to use for analysing the social patterning of inflammation. Our study shows that CRP and fibrinogen are consistently socially patterned suggesting that these two biomarkers have special status in the physiological cascade linking SEP with health. However, the fact that the relationship between SEP and inflammation varies according to biomarkers used deserves to be further studied.

Mechanisms

CRP and fibrinogen, both synthesised by the liver and non-specific, were found to be socially patterned in our study. These inflammatory markers do not provide information about the type of the inflammatory response, nor the initial trigger of the inflammatory cascade.

However, in this framework it may be justified to hypothesise that CRP and fibrinogen are maintenance proteins with both immune and non-immune functions suggesting that elevated CRP may favour the organism's homeostasis and its somatic maintenance (Del Giudice and Gangestad, 2018). When inflammation is triggered, IL-6, TNF-α and IL-1β are released into circulation (by macrophages and other cells) to exert their specific and various roles in inflammation. The different social patterning observed for these three inflammatory markers may reflect not only different functions but also their different sources of production. Our work suggests that the inflammatory response of the social environment may be a demonstration of one out of a variety of embodiment processes, in line with the general notion that humans respond also at a biological level to their social environment.

However, this may explain only a proportion of the educational patterning in poor health outcomes, an issue that warrants further research.

Weaknesses and strengths

The main limitation of this study was that we did not have exactly the same set of inflammatory markers across the 6 cohort studies which constrained our methodological choices: the use of 4 sub-datasets made the comparisons of findings across the sub-dataset non-optimal. The six cohorts we used may not be representative of the general population and are susceptible to attrition leading to a potential under-representation of the most extreme socio-economic groups. Additionally, in each cohort study, health behaviours and educational attainment were self-reported which may result in misclassification. The variables were then harmonised which may indicate that some cohort specificities are attenuated or lost, leading to a certain degree of residual confounding. We cannot rule out the possibility that other factors may contribute to the mechanisms linking SEP and inflammation. These factors may include psychological factors, chemical exposures or infectious diseases that are related to both SEP and inflammation. Indeed, environmental pollutants as well as infectious and chronic disease prevalence across the lifecourse and other exposures may also influence the association between education and inflammation with country/ cohort variability. From a social perspective information on race/ ethnicity or migration status which may be confounding factors in an association between education and inflammation were not available and may contribute to unmeasured confounding.

Regarding the imputation of missing data, the last observation carried forward (LOCF) approach reduces within-individual variability which leads to underestimating error. This can result in falsely finding 'statistically significant' associations. Given the relatively low proportion of missing values (around or below 5% in all studies except SKIPOGH), the influence of missing data or the imputation method we used on the associations we found in our work is probably weak.

Important strengths include the opportunity of using harmonised data from 6 wellcharacterised cohort studies on participants from three different European countries. Four sub-datasets were derived from these 6 cohort studies allowing the pairwise comparison of the social patterning of CRP and any other inflammatory markers; fibrinogen in sub-dataset 1, IL-6 in sub-dataset 2, TNF-α in sub-dataset 3 and IL-1β in sub-dataset 4. The availability of these data allows us to begin elucidating the complex association between the social environment and other inflammatory-related biomarkers beyond CRP from the complex regulatory cascades involved in inflammation. These relationships were modelled separately for each cohort study and examined jointly using a random effect meta-analysis. The stability of our results was further confirmed by the multiple sensitivity analyses carried out.

Conclusion

In this multi-cohort study, we provide a thorough examination of SEP inequalities in five inflammatory markers (CRP, fibrinogen, IL-6, IL-1β and TNF-α) using data from several European countries. This work contributes to a better understanding of the socioeconomic patterning of the inflammatory response and suggests that CRP and fibrinogen may be particularly influenced by SEP. The finding that the relationship between educational attainment and each of five inflammatory biomarkers investigated was variable suggests that the way SEP is embodied through inflammation may involve complex processes. These results point to several promising directions to explore chronic inflammation, including the investigation among the full human set of inflammatory-related molecules and events to identify which ones are activated in response to the social environment, at which life stages and to which extent they contribute to explain social inequalities in inflammatory relateddiseases. This study calls for further research to better understand how the inflammatory cascade, in response to the social environment, might alter health outcomes.

Figure 1 :

 1 Figure1: Forest plot of regression coefficients [95% confidence interval] for the association between participant's educational attainment and inflammatory markers concentration by cohort and in random effect meta-analysis framework for each sub-dataset for Model 1 (Mod-1), after adjustment for each intermediate factor (Mod-2). The high SEP group was used as reference, dotted lines represent the medium SEP group and solid lines the low SEP group.

Figure 1 .

 1 Figure 1. We observed an inverse association of educational attainment with CRP, fibrinogen

  attenuated upon adjustment for the four intermediate factors in men (Model 2, β [95%CI]= 0.177 [0.102; 0.252]) but not in women (Model 2, β [95%CI]= 0.14 [-0.026; 0.306]). An association between educational attainment and CRP after adjustment on the four intermediate factors was observed in men and women in the other three sub-datasets. In sub-dataset 1, we also observed an association between educational attainment and fibrinogen in both men (β [95%CI]= 0.044 [0.026, 0.062]) and women (β [95%CI]= 0.049 [0.036, 0.062]). Evidence of these associations, though attenuated, remained after adjustment for the four intermediate factors in Model 2 (β [95%CI]= 0.022 [0.011, 0.033] in men and β [95%CI]= 0.014 [0.001, 0.026] in women).

Table 1 :

 1 Summary characteristics of the participants for each sub-dataset

	Sub-dataset 1 (N=17 470)	Sub-dataset 2 (N=15 019)	Sub-dataset 3 (N=8 485)	Sub-dataset 4 (N=6 751)
	CRP-Fibrinogen	CRP-IL6	CRP-TNFA	CRP-IL1B
	Mean (SD) or N(%)	Mean (SD) or N(%)	Mean (SD) or N(%)	Mean (SD) or N(%)

µ Smoking status in YFS was categorised as ever vs never, *sedentary not available in NCDS Association

between educational attainment and each inflammatory marker in each sub- datasetTable 2 and

 2 Figure1present the linear regression results from the random effects metaanalyses of educational attainment and each inflammatory marker in each sub-dataset.

	Despite the moderate to high degree of heterogeneity in study-specific estimates, we
	observed an association between educational attainment and CRP in Model 1 in all sub-
	datasets: the difference in the log of CRP concentration between the lowest and the highest
	educational group was 40% [24%; 60%] in sub-dataset 1; 27% [18%; 36%] in sub-dataset 2;
	27% [14%; 42%] in sub-dataset 3 and 35% [27%; 43%] in sub-dataset 4. After additional
	adjustment for alcohol consumption, smoking status, sedentary behaviour and BMI (Model
	2), these observed associations were weakened: 19% [9%; 30%]in sub-dataset 1; 11% [7%;

Table 2 :

 2 Results from the meta-analyses of the association between educational attainment and each inflammatory markers in each sub-dataset.Abb.:CI confidence interval, I 2 percentage of between study heterogeneity, PH P-value of heterogeneity test ¤ Model 1 adjusted for age and sex

ϒ

Model 2 controlled for age, sex and additionally alcohol, smoking, body mass index and sedentary

Acknowledegments

We are grateful to The Centre for Longitudinal Studies, UCL Institute of Education for the use of these data and to the UK Data Archive and UK Data Service for making them available.

Funding sources

This study was supported by the European Commission Horizon 2020 grant number [633666] to Paolo Vineis. Mika Kivimäki was supported by NordForsk, the UK Medical Research Council [MRC S011676], the US National Institute on Aging [R01AG056477], the Academy of Finland [311492], and Helsinki Institute of Life Science during the conduct of the study. Cathal McCrory is supported by the Health Research Board (HRB) of Ireland under an Emerging Investigator Award (EIA-2017-012).


Dr Jean-Christophe C Eicher
email: jean-christophe.eicher@chu-dijon.fr

S Audia

T Damy

L'amylose cardiaque à transthyrétine

Keywords: amylose, transthyrétine, scintigraphie, imagerie par résonance magnétique, échocardiographie Amyloidosis, transthyretin, radionuclide imaging, magnetic resonance imaging, echocardiography

niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

L'amylose est une maladie liée à des dépôts extra-cellulaires de substance amyloïde. Cette substance est constituée de protéines ayant perdu leur structure tridimensionnelle normale, dite αhélicoïdale, pour une structure « β-plissée » qui leur confère une capacité à s'assembler sous forme de fibrilles. Un des précurseurs protéiques de l'amylose est la transthyrétine (TTR), qui devient amylogène soit en raison d'une mutation (amylose héréditaire), soit naturellement sous l'effet de l'âge (amylose « sénile » ou sauvage). De nombreux tissus peuvent être le siège de dépôts amyloïdes, l'atteinte cardiaque étant la plus grave, engageant le pronostic vital par troubles conductifs, troubles du rythme, accidents emboliques et insuffisance cardiaque. Cette pathologie longtemps considérée comme rare est très sous-estimée et diagnostiquée trop tardivement. Elle était encore très récemment une maladie orpheline, mais l'arrivée de nouvelles thérapeutiques, de même que l'affinement des outils diagnostiques, fait émerger un regain d'attention remarquable sur cette affection beaucoup plus répandue qu'on ne le pensait.

Qu'est-ce que la transthyrétine ?

En 1942, une protéine migrant devant l'albumine sur l'électrophorèse du plasma et du liquide céphalo-rachidien a été dénommée préalbumine. Capable de se lier aux hormones thyroïdiennes et au rétinol, elle a successivement été nommée thyroxin-binding prealbumin (TBPA), retinol binding protein (RBP) puis transthyrétine (TTR) depuis 1981. La TTR est une protéine de transport constituée de 127 acides aminés dont le gène se trouve sur le chromosome 18q12.1. Elle est secrétée par le foie sous forme d'un tétramère comportant 4 sous-unités délimitant une poche centrale hydrophobe fixant la thyroxine et le rétinol (vitamine A).

Mécanismes de l'amylogénèse

L'agrégation amyloïde se produit lorsque la molécule tétramérique de TTR se dissocie en monomères. Ces monomères se distordent (« misfolding ») en produits intermédiaires amylogènes, s'assemblent en oligomères solubles, puis en fibrilles amyloïdes insolubles (figure 1) [START_REF] Falk | Tafamidis for transthyretin amyloid cardiomyopathy: the solution or just the beginning of the end?[END_REF]. La déstabilisation du tétramère se produit lentement avec l'âge (amylose « sénile » ou « sauvage »), ou plus rapidement en raison d'une mutation sur le gène de la TTR (amylose héréditaire ou familiale).

L'amylose héréditaire est une pathologie autosomique dominante. Plus de 120 mutations ont été identifiées, avec une importante hétérogénéité phénotypique et géographique. L'éventail phénotypique s'étend de formes à expression neurologique périphérique prédominante à des formes cardiologiques quasi-pures (figure 2) [START_REF] Rapezzi | Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective[END_REF]. Par exemple, à l'une des extrémités du spectre, on trouve la mutation Val30Met, décrite initialement au Portugal [START_REF] Andrade | A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves[END_REF], plus tard au Japon et en Suède, qui se traduit essentiellement par une neuropathie axonale périphérique. A l'autre extrémité, la mutation Val122Ile a une prévalence élevée en Afrique de l'Ouest et dans les populations Afro-Américaines (3,4%) et Afro-Caribéennes [START_REF] Buxbaum | Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans[END_REF][START_REF] Dungu | Afro-Caribbean Heart Failure in the United Kingdom: Cause, Outcomes, and ATTR V122I Cardiac Amyloidosis[END_REF], et se manifeste par une atteinte cardiaque au premier plan. En fait, on sait maintenant qu'une même mutation peut être associée à différentes formes cliniques, ou à des phénotypes mixtes. Par exemple, la mutation Val30Met présente une forme à expression précoce neurologique chez des patients d'origine portugaise, et une autre à expression tardive, mixte à prédominance cardiaque chez des patients d'autres origines. Il est important également de savoir que la plupart des amyloses cardiaques à transthyrétine héréditaires deviennent symptomatiques après 55 ans. La moyenne d'âge des patients dans l'AmyloSTUDY était de 74 ans (69-79) [START_REF] Damy | Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness[END_REF], cet âge tardif d'apparition expliquant probablement le sous diagnostic de cette pathologie.

L'amylose TTR « sauvage », autrefois appelée « sénile », affecte classiquement les patients de plus de 70 ans avec une nette prédominance masculine. Cette constatation, qui entretient le concept que la transthyrétine sauvage se déstabilise tardivement et préférentiellement chez l'homme, est remise en question par une série de la Mayo Clinic, où 18% des patients avaient moins de 70 ans, et 1,3% moins de 60 ans (le plus jeune avait 47 ans) [START_REF] Grogan | Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System[END_REF]. De plus, si seulement 9% des patients diagnostiqués de leur vivant étaient des femmes, la proportion s'élevait à 31% lorsque le diagnostic était obtenu post mortem, ce qui suggère un sous-diagnostic encore plus marqué dans la population féminine chez laquelle la maladie apparaît à un âge beaucoup plus élevé.

3. Populations à risque : dans quelles circonstances évoquer une amylose TTR ? 3.1.

Population noire, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie hypertrophique

Comme déjà évoqué, la prévalence du variant Val122Ile est élevée dans la population d'origine africaine. Aux USA, 10% des Afro-Américains de plus de 65 ans présentant une insuffisance cardiaque sévère sont porteurs de la mutation [START_REF] Buxbaum | Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans[END_REF]. Au Royaume Uni, l'amylose représente la 4 ème cause d'insuffisance cardiaque (11,4%) chez les patients d'origine Afro-Caribéenne, avec un diagnostic fréquemment erroné de cardiopathie hypertensive [START_REF] Dungu | Afro-Caribbean Heart Failure in the United Kingdom: Cause, Outcomes, and ATTR V122I Cardiac Amyloidosis[END_REF]. En France, 5% des patients porteurs d'une cardiomyopathie hypertrophique primitive ont une mutation sur le gène de la TTR (principalement Val122Ile). Ce pourcentage s'élève à 7,6% si on se focalise aux patients âgés de plus de 55ans, et à 23% chez les patients d'ascendance africaine [START_REF] Damy | Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness[END_REF].

Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée

La moitié au moins des patients souffrant d'insuffisance cardiaque a une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) préservée (ICFEP). Cette proportion augmente avec l'âge, la physiopathologie reste mal comprise, et il n'existe pas de traitement efficace. Une étude autopsique a révélé que 17% des patients avec diagnostic ante-mortem d'ICFEP avaient des dépôts interstitiels d'amylose à TTR [START_REF] Mohammed | Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction[END_REF]. La réalisation systématique de scintigraphies au 99m Tc-DPD (Technétium-diphosphono-propane-dicarboxylate, un traceur osseux) chez 120 patients insuffisants cardiaques avec FEVG > 50% et épaisseur pariétale > 12 mm a permis de diagnostiquer 13% d'amyloses cardiaques (AC) TTR [START_REF] Gonzalez-Lopez | Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction[END_REF]. L'équipe de Toulouse a réalisé une IRM et une scintigraphie 99m Tc-DPD chez 49 patients avec ICFEP. L'IRM a montré un aspect de cardiomyopathie infiltrative chez 15 patients (31%), en lien avec une AC-TTR chez 9 patients (18%) sur les données de la scintigraphie, et une AC-AL chez 5 d'entre eux (10%), prouvée par la biopsie superficielle ou endomyocardique [START_REF] Smires | Pilot study for left ventricular imaging phenotype of patients over 65 years old with heart failure and preserved ejection fraction: the high prevalence of amyloid cardiomyopathy[END_REF]. La forte prévalence de l'amylose dans cette population d'ICFEP explique vraisemblablement une partie des échecs des essais thérapeutiques [START_REF] Schelbert | Cardiac Amyloidosis as a Potential Confounder in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Trials[END_REF].

Rétrécissement aortique dégénératif

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) et l'amylose TTR sont deux pathologies dont la prévalence augmente avec l'âge, et leur coexistence chez le même patient âgé n'est donc pas surprenante. En 2015, il a été suggéré que la fréquence de rehaussement tardif en IRM, et de troubles conductifs et d'implantation de pacemakers observée après implantation par voie transcutanée de valve aortique (TAVI, Transcatheter Aortic Valve Implantation), pouvait être expliquée en partie par des AC méconnues [START_REF] Castano | Could late enhancement and need for permanent pacemaker implantation in patients undergoing TAVR be explained by undiagnosed transthyretin cardiac amyloidosis?[END_REF]. Une étude française rétrospective chez 16 patients ayant une AC-TTR associée à un RAC a révélé une forte proportion de formes à basgradient (86%) et une mortalité élevée (44% sur un suivi de 33 mois) [START_REF] Galat | Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis: the chicken or the egg?[END_REF]. Par ailleurs, l'étude histologique de valves explantées au cours de chirurgies valvulaires révèle une forte proportion (74%) d'infiltration amyloïde des valves aortiques sténotiques, suggérant qu'une amylose préexistante puisse accélérer un processus sténosant par infiltration directe ou phénomènes inflammatoires [START_REF] Galat | Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis: the chicken or the egg?[END_REF][START_REF] Kristen | High prevalence of amyloid in 150 surgically removed heart valves--a comparison of histological and clinical data reveals a correlation to atheroinflammatory conditions[END_REF]. Inversement, la surcharge de pression induite par la sténose aortique pourrait accélérer le processus de dépôts fibrillaires [START_REF] Galat | Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis: the chicken or the egg?[END_REF]. Une autre étude rétrospective chez 113 patients ayant un RAC conforte ces résultats, avec une prévalence d'AC évaluée par IRM de 16% chez les patients de plus de 74 ans, de 32% chez les hommes, avec 78% de formes à bas-gradient, et une mortalité à un an élevée (56% vs 20% pour les RAC isolés) [START_REF] Cavalcante | Cardiac amyloidosis is prevalent in older patients with aortic stenosis and carries worse prognosis[END_REF]. Une étude prospective réalisée chez 151 patients avant TAVI utilisant la scintigraphie 99m Tc-DPD a également montré une prévalence élevée d'AC-TTR de 16% (22% chez les hommes), là encore avec un phénotype bas-débit, bas-gradient prédominant [START_REF] Castano | Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement[END_REF]. Ces résultats posent donc la question du dépistage systématique d'AC chez les patients âgés présentant un RAC et de l'adaptation de leur prise en charge cardiologique [START_REF] Ternacle | Aortic Stenosis and Cardiac Amyloidosis: JACC Review Topic of the Week[END_REF].

Pronostic

L'évolution clinique des AC-TTR varie en fonction du type de TTR impliquée (sauvage ou mutée), de la mutation en cause et de l'âge de début. En règle générale, l'évolution est plus lente que les AC-AL, la survie moyenne pour les AC-TTR sauvages variant de 33 à 50% à 6 ans. En ce qui concerne la mutation Val122Ile, de phénotype cardiaque prédominant, la médiane de survie est d'environ 26 mois contre 43 pour les amyloses sauvages [START_REF] Ruberg | Prospective evaluation of the morbidity and mortality of wild-type and V122I mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy: the Transthyretin Amyloidosis Cardiac Study (TRACS)[END_REF]. La mutation Val30Met, associée à une neuropathie périphérique prédominante, est associée au taux de survie le plus élevé à 4 ans, égal à 79%. Cette donnée est à pondérer par le fait que cette mutation intéresse des patients plus jeunes. La survie globale est donc particulièrement altérée.

Présentation clinique et pièges diagnostiques

Avec les réserves citées plus haut, l'AC-TTR est une pathologie à prédominance masculine, se manifestant après 60 ans pour les formes sauvages, parfois plus précocement dans les formes héréditaires, un âge avancé au diagnostic n'excluant cependant pas une forme génétique. L'examen clinique peut montrer des signes aspécifiques de congestion veineuse (oedèmes, hépatomégalie, turgescence jugulaire, ascite et anasarque aux stades évolués). La recherche de signes d'atteinte extracardiaque doit donc être systématique : antécédent ou symptômes de syndrome du canal carpien, rupture tendineuse (du biceps), maladie de Dupuytren, canal lombaire rétréci, ou surdité de transmission [START_REF] Damy | Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness[END_REF][START_REF] Bartier | Association between hearing loss and hereditary ATTR amyloidosis[END_REF]. Ces atteintes peuvent précéder de plusieurs années la cardiomyopathie des AC à transthyrétine sauvage. Les autres atteintes à rechercher sont une neuropathie périphérique, une dysautonomie avec hypotension orthostatique (mais aussi gastroparésie, dysfonctions génito-urinaires) et une surdité de perception. Une macroglossie, un purpura, des ecchymoses de la face, notamment périorbitaires (« faciès de raton-laveur ») peuvent être observées, mais sont plus fréquentes au cours de l'amylose AL.

6. Examens complémentaires 6.1.

Anomalies électrophysiologiques (figure 3)

L'étude d'une cohorte de 108 patients atteints d'AC [START_REF] Gonzalez-Lopez | Clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: disproving myths[END_REF] montre que l'anomalie ECG la plus fréquemment rencontrée est un aspect de pseudo-infarctus dans les dérivations précordiales (63%), suivie de la fibrillation atriale dans 55% des cas. Un indice de Sokolow-Lyon <15 mm est présent dans 48% des cas mais un authentique microvoltage <5 mm dans deux dérivations standard n'est observé que dans 22% des cas. La discordance entre la présence d'une hypertrophie échographique et l'absence d'hypertrophie électrique constitue déjà un signe évocateur. Des anomalies de la conduction sont fréquentes (bloc atrio-ventriculaire du 1 er degré : 31%, bloc de branche gauche : 17%, bloc de branche droit : 15%). On note la présence d'un pacemaker dans 18% des cas. Moins de 2% des patients ont un ECG normal. Il est donc primordial d'évaluer le risque de mort subite par arythmies ou troubles conductifs aussi largement que possible, par explorations invasives, enregistrements Holter répétés, voire utilisation de systèmes implantés.

Biologie

Au cours de l'AC, les peptides natriurétiques et la troponine sont susceptibles d'être élevés, à la fois du fait de l'augmentation des pressions de remplissage, et de la toxicité des fibres amyloïdes envers les cardiomyocytes. La valeur pronostique a tout d'abord été établie dans l'amylose AL par l'équipe de la Mayo Clinic, avec un score de I à III selon qu'aucun, un ou les deux biomarqueurs sont élevés. Ce score pronostique a été confirmé depuis dans l'AC-TTR sauvage avec des valeurs seuils à 3000 pg/ml pour le NT-proBNP et à 0,05 ng/ml pour la troponine I. Il permet de stratifier le risque, les patients en stade III ayant un risque de mortalité multiplié par 3,4 par rapport aux patients dont les deux biomarqueurs sont inférieurs aux seuils, et une médiane de survie de 20 mois [START_REF] Grogan | Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System[END_REF]. La fonction rénale doit également être prise en compte : une étude anglaise validée sur la cohorte française a démontré que le NT-proBNP couplé au débit de filtration glomérulaire avait une valeur pronostique dans les amyloses AC-TTR sauvages ou héréditaires. Ainsi on peut distinguer trois stades pronostiques avec stade III si le NT-proBNP est >3000 pg/ml et le DFG <45ml/min, stade II si un seul des deux marqueurs dépasse le seuil, et stade I si les deux marqueurs respectent ces seuils [START_REF] Gillmore | A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis[END_REF]. Fonction ventriculaire gauche (VG). La fonction diastolique est toujours anormale au cours de l'AC, débutant par une altération de la relaxation (rapport E/A mitral < 1, allongement du temps de décélération de l'onde E, diminution des vélocités de l'onde E' à l'anneau mitral), elle prend les caractéristiques classiques d'une cardiomyopathie restrictive dans les formes évoluées (rapport E/A > 2, temps de décélération de l'onde E abrupt, élévation des pressions de remplissage et dilatation des oreillettes). En ce qui concerne la fonction systolique, la FEVG reste longtemps normale, mais la fonction longitudinale est précocement altérée. Cette fonction longitudinale peut être étudiée par le 2D-strain qui évalue la déformation longitudinale du myocarde. Cette étude permet de mettre en évidence l'aspect le plus caractéristique de l'AC, à savoir une atteinte précoce de la déformation basale contrastant avec une préservation durable de la déformation apicale, ce qui donne un aspect en « cocarde » typique sur la représentation en « bull's eye » (figure 4). Un calcul du « gradient apico-basal » peut être appliqué, soit en faisant le rapport entre la moyenne des strains des segments apicaux et la somme des moyennes des strains des segments médians et basaux (positif si >1) [START_REF] Phelan | Relative apical sparing of longitudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis[END_REF], soit plus simplement par le rapport strain moyen apical / strain moyen basal (valeur seuil 2,1) [START_REF] Liu | Effect of combined systolic and diastolic functional parameter assessment for differentiation of cardiac amyloidosis from other causes of concentric left ventricular hypertrophy[END_REF]. Ce gradient apico-basal ou strain longitudinal relatif est très spécifique de l'AC et permet de la différencier des autres causes d'hypertrophie (rétrécissement aortique, cardiomyopathie hypertrophique (CMH), cardiopathie hypertensive, maladie de Fabry ou ataxie de Friedreich), en sachant qu'il peut être pris en défaut dans les formes précoces ou très évoluées. Quant au strain longitudinal global, il est corrélé à la « charge amyloïde » mesurée en IRM et en histologie, ainsi qu'au pronostic, et un strain apical >-14,5% est un prédicteur indépendant d'évènements cardiaques majeurs [START_REF] Ternacle | Causes and Consequences of Longitudinal LV Dysfunction Assessed by 2D Strain Echocardiography in Cardiac Amyloidosis[END_REF].

Oreillette gauche(OG) et ventricule droit (VD). La dilatation et la dysfonction de l'OG, secondaires à la dysfonction diastolique VG et à l'infiltration elle-même, sont des facteurs contribuant à la gêne fonctionnelle, aux risques d'arythmie atriale et d'accident thromboembolique, et sont des facteurs indépendants de mortalité. La façon la plus simple d'appréhender la fonction OG est de mesure la vélocité de l'onde A sur le flux mitral. Une valeur < 62,5 cm/s permet de distinguer l'AC-TTR des autres causes d'hypertrophie VG chez le sujet âgé [START_REF] Yamamura | Reduced transmitral A-wave velocity predicts the presence of wild-type transthyretin amyloidosis in elderly patients with left ventricular hypertrophy[END_REF]. Cette fonction OG peut aussi être étudiée par le 2D-strain ; toutes les phases de cette fonction (réservoir, conduit, pompe) sont altérées dans l'AC, plus sévèrement dans les AC-TTR sauvages que dans les AC-AL, là encore probablement en raison de l'évolution plus rapidement fatale de ces dernières [START_REF] Nochioka | Left atrial structure and function in cardiac amyloidosis[END_REF]. Quant à la fonction VD, comme pour un grand nombre d'autres pathologies cardiaques, elle a une grande importance pronostique au cours de l'AC, quel que soit son type [START_REF] Bodez | Prognostic value of right ventricular systolic function in cardiac amyloidosis[END_REF]. Dans l'AC-TTR, une diminution du TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) est observée chez 24% de patients, et l'étude en 2D-strain montre comme pour le VG un gradient apex-base, permettant une distinction avec les autres formes de CMH [START_REF] Arvidsson | Right ventricular involvement in transthyretin amyloidosis[END_REF].

Épanchement péricardique. Un épanchement péricardique minime à modéré est observé dans environ 50% des cas. La tamponnade est exceptionnelle.

Thrombus intra-cardiaque. L'amylose est une pathologie à risque thrombo-embolique élevé, en raison de la stase dans les cavités cardiaques et peut-être de l'infiltration amyloïde ellemême. Une étude par échocardiographie transthoracique et trans-oesophagienne a montré une prévalence de thrombi intra-cardiaques de 27% (dont 55% dans l'auricule gauche, et 32% dans l'auricule droit). La fréquence est plus élevée en cas d'amylose AL, de fibrillation atriale, et de dysfonction diastolique sévère avec remplissage restrictif [START_REF] Feng | Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis[END_REF]. La présence d'un rythme sinusal n'exclut pas la formation de thrombus en raison d'une possible dissociation électromécanique atriale [START_REF] Stables | Atrial thrombi occurring during sinus rhythm in cardiac amyloidosis: evidence for atrial electromechanical dissociation[END_REF].

Des recommandations concernant les modalités d'acquisition et d'interprétation de l'échocardiographie dans l'AC ont été récemment publiées [START_REF] Dorbala | ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert Consensus Recommendations for Multimodality Imaging in Cardiac Amyloidosis: Part 1 of 2-Evidence Base and Standardized Methods of Imaging[END_REF]. Les dépôts d'amylose sont visualisés par un rehaussement tardif après injection de gadolinium en séquence T1 avec annulation du signal du myocarde sain (technique d'inversionrécupération). Après injection de gadolinium, au cours des séquences préparatoires en T1, il peut s'avérer impossible de déterminer le temps d'inversion pour discriminer le myocarde du pool sanguin, en raison de la rétention du gadolinium. L'utilisation de séquences sensibles à la phase du signal (PSIR) s'avère alors utile. L'amylose est caractérisée par un hypersignal tardif (figure 5), soit global transmural (71%), soit sous-endocardique diffus (29%), d'autant plus évocateur qu'il intéresse également le ventricule droit et les oreillettes. Il faut toutefois noter que 4% des patients ne présentent pas de rehaussement tardif [START_REF] Martinez-Naharro | Magnetic Resonance in Transthyretin Cardiac Amyloidosis[END_REF]. La sensibilité de l'IRM-gadolinium est de 85%, la spécificité de 92% d'après une méta-analyse [START_REF] Dorbala | ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert Consensus Recommendations for Multimodality Imaging in Cardiac Amyloidosis: Part 1 of 2-Evidence Base and Standardized Methods of Imaging[END_REF]. La charge amyloïde du myocarde peut être évaluée par la cartographie T (T1-mapping) et la mesure du volume extra-cellulaire (ECV), qui lorsqu'il est supérieur à 0,58 est un facteur prédictif indépendant de mortalité [START_REF] Martinez-Naharro | Magnetic Resonance in Transthyretin Cardiac Amyloidosis[END_REF].

Scintigraphie aux diphosphonates

Les radio-isotopes technétiés ( 99m Tc) couplés à un diphosphonate (DPD : 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylate, HMDP : hydroxy-méthylène-diphosphonate, PYP : pyrophosphate) sont traditionnellement utilisés comme traceurs osseux, mais présentent une forte affinité pour la transthyrétine, ce qui peut conduire à la découverte fortuite d'une AC lors d'une scintigraphie osseuse (0,36% des cas dans une série de 12400 patients) [START_REF] Longhi | Identification of TTR-related subclinical amyloidosis with 99mTc-DPD scintigraphy[END_REF]. Au temps précoce, les tissus mous infiltrés peuvent fixer le traceur. Au temps tardif (3h), il y a une compétition entre la fixation osseuse et la fixation cardiaque. L'intensité relative de fixation cardiaque par rapport à l'os au temps tardif peut être évaluée visuellement par le score de Perugini [START_REF] Perugini | Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2propanodicarboxylic acid scintigraphy[END_REF] effectué sur les images tardives à 3 heures (0: absence de visualisation du coeur, 1 : captation minime inférieure à celle de l'os, 2: fixation cardiaque modérée et atténuation de l'os, 3 : fixation intense avec « extinction » du squelette) (figure 6). Cette évaluation présente une excellente valeur diagnostique pour les scores >2, avec une sensibilité > 90% [START_REF] Perugini | Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2propanodicarboxylic acid scintigraphy[END_REF]. Une fixation du traceur est possible dans 10% des AC-AL, mais en l'absence de gammapathie monoclonale la spécificité est de 100% pour l'AC-TTR. Une scintigraphie osseuse ne peut donc s'interpréter qu'avec les résultats de l'immunofixation sanguine et le dosage des chaînes légères libres sériques. On peut également évaluer de façon semi-quantitative cette captation cardiaque par le rapport coeur/poumon controlatéral, ou le rapport coeur/squelette qui présente une valeur pronostique [START_REF] Galat | Usefulness of (99m)Tc-HMDP scintigraphy for the etiologic diagnosis and prognosis of cardiac amyloidosis[END_REF]. L'analyse au temps précoce de la scintigraphie permet de quantifier l'infiltration cardiaque.

Il faut dans ce cas mesurer le rapport coeur/médiastin. L'analyse au temps précoce permet d'écourter l'examen ce qui est particulièrement utile chez le sujet âgé et augmente l'accessibilité des machines [START_REF] Galat | Early Phase (99)Tc-HMDP Scintigraphy for the Diagnosis and Typing of Cardiac Amyloidosis[END_REF].

Évaluation scintigraphique de la dénervation

Une dysautonomie est fréquente dans l'AC-TTR, notamment dans les formes génétiques.

Cette neuropathie amyloïde autonome peut être présente même en l'absence d'atteinte myocardique significative, et favorise le risque d'arythmies. La méta-iodobenzylguanidine (MIBG) est un analogue de la noradrénaline qui, couplé à l' 123 I, peut être utilisé comme marqueur de l'innervation cardiaque. Une diminution du rapport coeur/médiastin reflète le degré de dénervation sympathique et possède une valeur pronostique indépendante [START_REF] Algalarrondo | Cardiac Dysautonomia Predicts Long-Term Survival in Hereditary Transthyretin Amyloidosis After Liver Transplantation[END_REF].

Traitement

Jusqu'à peu, l'AC-TTR était une maladie orpheline, où la seule thérapeutique envisageable était la transplantation cardiaque, réservée aux patients les plus jeunes. Quant aux médicaments bloquant le système rénine-angiotensine, ils sont délicats à manier en raison de l'hypotension orthostatique et de l'atteinte rénale fréquentes au cours de l'AC. Il n'y a par ailleurs pas de rationnel physiopathologique à les utiliser.

En cas d'insuffisance cardiaque réfractaire, la transplantation cardiaque est rarement une option dans l'AC-TTR, en raison de l'âge, de l'atteinte d'autres organes, de la toxicité potentielle des traitements immunosuppresseurs, et du risque théorique de récidive sur le greffon. L'expérience mondiale est limitée. Toutefois, chez des patients rigoureusement sélectionnés (âge <70 ans, absence de comorbidités importantes, atteintes extra-cardiaques limitées, critères de mauvais pronostic avec score Mayo Clinic > 3, classe fonctionnelle III-IV), la greffe cardiaque peut être discutée car ses résultats semblent similaires à ceux observés dans les autres indications [START_REF] Barrett | Outcomes in Patients With Cardiac Amyloidosis Undergoing Heart Transplantation[END_REF].

Dans les formes familiales, la protéine mutée étant produite par le foie, une double transplantation foie-coeur peut être discutée chez certains sujets jeunes (recommandation de classe IIA de la Société Internationale de Transplantation du Coeur et des Poumons) [START_REF] Mehra | The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation listing criteria for heart transplantation: A 10-year update[END_REF].

Traitement anticoagulant.

Compte tenu de la fréquence élevée de thrombi intra-cardiaques, y compris en rythme sinusal, l'anticoagulation doit être fréquemment proposée, en fonction des enregistrements Holter répétés, de l'étude échocardiographique de la fonction atriale, voire de l'échocardiographie transoesophagienne. Cependant, le risque thrombo-embolique doit être mis en balance avec le risque hémorragique, lui aussi élevé, en cas d'atteinte digestive ou hépatique (surtout dans les amyloses AL), de troubles de l'hémostase (déficits acquis en facteur X, hyperfibrinolyse, dysfonction plaquettaire) ou d'angiopathie amyloïde responsable d'une fragilité vasculaire et d'un défaut de vasoconstriction [START_REF] Sucker | Amyloidosis and bleeding: pathophysiology, diagnosis, and therapy[END_REF].

Prise en charge rythmologique

Une fibrillation atriale mal tolérée doit faire discuter une cardioversion ou une ablation, voire une ablation du noeud atrio-ventriculaire avec implantation d'un pacemaker, ce qui permet souvent une amélioration des symptômes [START_REF] Tan | Catheter Ablation for Atrial Arrhythmias in Patients With Cardiac Amyloidosis[END_REF]. Le seul traitement anti-arythmique autorisé, compte tenu de ce qui a été dit plus haut, est l'amiodarone. Une bradycardie ou une dysfonction sinusale au repos, une insuffisance chronotrope à l'effort, un bloc auriculo ventriculaire (BAV) paroxystique ou permanent (qui peuvent être fatals dans l'AC du fait de la chute du débit cardiaque qu'ils induisent) doivent conduire à implanter un pacemaker. Une resynchronisation par stimulation multisite se discute en cas de QRS élargis et FEVG < 35%. Une mort subite récupérée sur trouble du rythme ventriculaire fera recourir à un défibrillateur. En l'absence de données suffisantes, il n'y a pas de recommandation concernant la prévention primaire. Si 50% des patients avec AC meurent subitement, la cause n'est pas univoque : troubles du rythme ventriculaire, troubles conductifs, voire dissociation électromécanique. Selon une étude britannique réalisée chez des patients AC-AL, le mécanisme le plus fréquent était des épisodes de bradycardie, suggérant l'implantation prophylactique de pacemakers [START_REF] Sayed | A study of implanted cardiac rhythm recorders in advanced cardiac AL amyloidosis[END_REF]. Enfin, une étude française réalisée dans une population majoritairement AC-TTR, ayant eu une implantation de défibrillateur en prévention primaire pour diverses raisons (attente de transplantation, syncope non orthostatique, FEVG <35%, un strain longitudinal global >-15% associé à une indication de stimulation, ou à une hyperexcitabilité au Holter), a montré des thérapies appropriées chez 1/4 des patients [START_REF] Hamon | Outcome and incidence of appropriate implantable cardioverter-defibrillator therapy in patients with cardiac amyloidosis[END_REF]. En l'absence de recommandations spécifiques, une évaluation individuelle du trouble du rythme ou de la conduction, et une surveillance régulière adaptée sont donc de mise.

Traitement spécifique

Il existe aujourd'hui 3 approches thérapeutiques de l'AC-TTR aux différents stades du processus d'amylogenèse: suppression de la production de TTR, stabilisation du tétramère, et destruction des fibrilles amyloïdes. Les thérapeutiques « d'aval », visant à éliminer les dépôts sont encore peu abouties (figure 1).

Destruction des fibrilles.

Deux molécules, la doxycycline et l'acide tauro-ursodéoxycholique (TUDCA), ont montré d'intéressantes propriétés de dégradation de l'amylose TTR. La combinaison des deux semble synergique, stabilise la progression de l'atteinte cardiaque et neurologique, et est bien tolérée. Il faut toutefois souligner la faiblesse méthodologique de l'étude, réalisée en ouvert sur un faible effectif de patients [START_REF] Obici | Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study[END_REF].

L'epigallocatechine-3-gallate (EGCG), un extrait du thé vert, est capable in vitro d'inhiber la fibrillo-formation et de rompre les fibrilles de TTR préformées. Une équipe Allemande a montré une diminution significative de 6% de la masse VG à l'IRM après un an d'administration d'EGCG chez 25 patients avec AC-TTR sauvage [START_REF] Siepen | Green tea extract as a treatment for patients with wild-type transthyretin amyloidosis: an observational study[END_REF].

Une autre approche pour promouvoir la clairance des dépôts amyloïdes est l'utilisation d'anticorps monoclonaux ciblant soit le composant amyloïde P (SAP, serum amyloid P component), glycoprotéine composant toutes les formes d'amylose, soit directement la protéine sous forme fibrillaire (chaîne légère ou transthyrétine), dans le but de déclencher une réponse immune médiée par les macrophages. Une étude pilote réalisée chez 15 patients (principalement avec amylose AL, sans atteinte cardiaque) a montré une réduction significative des dépôts amyloïdes hépatiques après chélation de la SAP circulante [START_REF] Richards | Therapeutic Clearance of Amyloid by Antibodies to Serum Amyloid P Component[END_REF] mais le développement de cet anticorps s'est arrêté du fait d'effets secondaires survenus par la difficulté à assurer et quantifier la chélation du SAP circulant. Deux autres anticorps monoclonaux ciblant les formes fibrillaires non natives de TTR sont également expérimentés [START_REF] Higaki | Novel conformation-specific monoclonal antibodies against amyloidogenic forms of transthyretin[END_REF] et permettraient de contourner l'écueil observé avec l'anticorps anti-SAP. Il faudra attendre les résultats d'autres études en cours pour en savoir plus sur l'efficacité et la sécurité de ces différentes approches. 9.3.2.

Stabilisation du tétramère

On a vu que le processus d'amylogenèse commençait par la dissociation de la molécule de TTR en monomères.

Le diflunisal, un anti-inflammatoire non stéroïdien, est capable d'interagir avec le site de fixation de la thyroxine et d'augmenter la stabilité du tétramère. Une étude multicentrique randomisée réalisée chez des patients présentant une neuropathie amyloïde familiale a montré un ralentissement significatif de l'atteinte neurologique. Une seule étude, non contrôlée, a été réalisée jusqu'à maintenant dans l'AC-TTR, avec un faible effectif (13 patients), sans effet significatif sur la masse VG, la FEVG et les biomarqueurs [START_REF] Castano | Diflunisal for ATTR cardiac amyloidosis[END_REF]. L'utilisation est limitée par des atteintes rénales, insuffisances cardiaques et hémorragies digestives. Ce médicament n'a pas l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe dans cette indication.

Le tafamidis se lie aussi à la poche de fixation de la thyroxine et stabilise la molécule, mais à la différence du diflunisal, il n'a pas de propriétés anti-inflammatoires et donc pas ses effets indésirables potentiels. Il a une AMM dans la neuropathie amyloïde familiale de stade 1 depuis 2011. Les résultats de l'essai ATTR-ACT, publiés en 2018, constituent une avancée majeure [START_REF] Maurer | Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy[END_REF]. Dans cet essai réalisé chez 441 patients atteints d'AC-TTR (3/4 de formes sauvages), randomisés 2/1, pour tafamidis 20 ou 80 mg ou un placebo, il a été observé une réduction relative de 30% de la mortalité de toutes causes, de 32 % des hospitalisations pour cause cardiovasculaire, ainsi qu'un ralentissement du déclin du test de marche de 6 minutes et du score de qualité de vie sous tafamidis. Si les courbes de survie divergent à partir du 18 ème mois, les effets sur les La transplantation hépatique permet de supprimer la synthèse de la TTR mutée. Elle est proposée dans la stratégie thérapeutique des neuropathies amyloïdes familiales, mais ses effets sont paradoxalement limités par l'apparition possible de cardiopathies et neuropathies amyloïdes, qui seraient liées à la TTR sauvage se complexant aux fibres TTR mutées déjà formées. Une double transplantation foie-coeur peut être proposée aux patients avec AC-TTR mutée sévère.

Le blocage de la synthèse de TTR peut se faire au niveau traductionnel en utilisant soit des petits ARN interférents, soit des oligonucléotides antisens.

Les petits ARN interférents comme le patisiran sont des ARN double brin portant une séquence génétique identique à celle du gène TTR, activant la destruction de l'ARN messager de la TTR et aboutissant à la suppression de la synthèse de la protéine. Dans l'essai APOLLO, le patisiran, administré par voie veineuse toutes les 3 semaines dans la neuropathie amyloïde héréditaire, a montré une stabilisation, voire une régression de l'atteinte neurologique chez 56% des patients [START_REF] Adams | Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis[END_REF]. Des effets significatifs ont aussi été observés à 18 mois par rapport au placebo sur des biomarqueurs cardiaques exploratoires ainsi que des paramètres échocardiographiques dans une sous-population pré-spécifiée de patients cardiaques qui représentait plus de la moitié de l'effectif [START_REF] Solomon | Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis[END_REF]. Le principal effet secondaire était une réaction au site d'injection (19%). Suite à la publication de ces résultats, le patisiran a obtenu l'AMM dans le traitement de l'amylose héréditaire à TTR chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou 2, avec une ASMR de niveau III. En ce qui concerne la mortalité totale, elle était égale à 7,7% dans le groupe placebo (6 décès/77 patients) et à 4,7% dans le groupe traité (7décès/148 patients, différence non significative). Toutefois, il est à signaler un nombre de décès cardiovasculaires semblant plus élevé dans le groupe traité (n=7/148 ; 4,7%) par rapport au groupe placebo (n=2/77 ; 2,5%). En complément, l'étude ENDEAVOUR tout récemment publiée [START_REF] Judge | Phase 3 Multicenter Study of Revusiran in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis with Cardiomyopathy (ENDEAVOUR)[END_REF], dans laquelle les effets du revisiran, un autre ARN interférent, ont été évalués chez 206 patients atteints d'AC-TTR héréditaire, a été arrêtée pour surmortalité (13% dans le groupe traité par revusiran vs. 3% dans le groupe placebo), ce qui doit conduire à la prudence dans l'utilisation de ces composés chez les patients avec amylose à transthyrétine neurologique et atteinte cardiaque. Plusieurs études sont en cours pour évaluer les effets de ces drogues dans l'AC-TTR héréditaire ou sénile.

Les oligonucléotides antisens sont des fragments d'ARN monobrin d'une vingtaine de nucléotides, complémentaires de l'ARN messager du gène TTR, qu'ils inactivent en se liant à lui. L'inotersen, administrable par voie sous-cutanée hebdomadaire, a été testé dans les neuropathies héréditaires de stade 1 et 2 dans l'étude NEURO-TTR et a amélioré de façon significative les scores d'atteinte neurologique [START_REF] Benson | Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis[END_REF]. L'évènement indésirable le plus fréquent était une thrombopénie survenue chez 54 % des patients, < 25 G/L dans 3%, ayant conduit à un décès par hémorragie intracrânienne. Une glomérulonéphrite est survenue chez 3% des patients et a conduit à l'hémodialyse chez un patient. Le médicament a obtenu l'AMM en Juillet 2018. L'HAS lui a attribué une ASMR de niveau IV. Les seules données disponibles concernant l'inotersen dans la cardiopathie amyloïde sont celles d'une étude ouverte chez 15 patients, qui a montré une stabilité de la masse VG, du test de marche de 6 minutes et du strain VG [START_REF] Benson | Safety and efficacy of a TTR specific antisense oligonucleotide in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy[END_REF]. L'étude CARDIO-TTRANSFORM est lancée pour évaluer les effets du produit dans une population spécifiquement cardiaque.

Légendes des figures

Mécanismes de l'amylogenèse de la transthyrétine et toxicité cardiaque (d'après Falk RH [START_REF] Falk | Tafamidis for transthyretin amyloid cardiomyopathy: the solution or just the beginning of the end?[END_REF])

Figure 2

Corrélations génotype-phénotype dans l'amylose héréditaire à transthyrétine (adapté de Rapezzi et al. [START_REF] Rapezzi | Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective[END_REF]) Algorithme diagnostique pour le diagnostic non invasif de l'amylose cardiaque (adapté de Dorbala et al. [START_REF] Dorbala | ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert Consensus Recommendations for Multimodality Imaging in Cardiac Amyloidosis: Part 1 of 2-Evidence Base and Standardized Methods of Imaging[END_REF]). Abréviations : AA : amylose à protéine SAA ; AL : amylose à chaines légères ; ApoA1 : amylose à apolipoprotéine A1 ; ATTR : amylose à transthyrétine ; DPD : 3,3diphosphono-1,2-propanodicarboxylate ; HMDP : hydroxy-méthylène-diphosphonate ; PYP : pyrophosphate ; Tc : technétium ; TTR : transthyrétine.

6. 3 .

 3 Aspects échocardiographiques L'échocardiographie est l'examen d'imagerie de première intention dans la majorité des cas. L'hypertrophie pariétale est la caractéristique principale, une épaisseur pariétale > 12 mm en l'absence de cause telle qu'une hypertension artérielle étant anormale. L'hypertrophie ventriculaire gauche est généralement globale, concentrique, mais des formes asymétriques voire obstructives sont possibles. Une échogénicité particulière, qualifiée de « brillante », « granitée » ou « scintillante » est classiquement rapportée, sans que cela soit spécifique de l'AC. Elle est d'autant plus évocatrice de cardiopathie infiltrative qu'elle s'accompagne d'une hypertrophie ventriculaire droite, d'un épaississement du septum interatrial, voire des valves (figure 4). Le degré d'hypertrophie est souvent plus important dans les AC-TTR que dans les AC-AL, probablement parce que les patients AL décèdent plus rapidement du fait d'une toxicité cellulaire plus importante des fibrilles amyloïdes dérivées des chaînes légères Le degré d'hypertrophie n'explique pas à lui seul la sévérité.

6. 4 .

 4 Imagerie par résonance magnétique nucléaire L'IRM est un outil d'imagerie quasi-incontournable dans l'AC. Les séquences en ciné-IRM confirment l'hypertrophie pariétale concentrique (bien que les formes asymétriques soient fréquentes dans l'AC-TTR et puissent prendre l'apparence de CMH sarcomériques), affirment le profil mitral restrictif, peuvent mettre en évidence un épanchement pleural ou péricardique, ou un thrombus cavitaire.

7 .

 7 Algorithme diagnostique pour le diagnostic non invasif de l'ACLes récentes recommandations[START_REF] Dorbala | ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert Consensus Recommendations for Multimodality Imaging in Cardiac Amyloidosis: Part 1 of 2-Evidence Base and Standardized Methods of Imaging[END_REF] (figure 7) préconisent, en cas de suspicion d'amylose à l'échocardiographie et/ou à l'IRM, de réaliser systématiquement une scintigraphie aux diphosphonates et une recherche de gammapathie monoclonale. En cas de score scintigraphique 2 ou 3 et en l'absence de gammapathie, le diagnostic d'AC-TTR peut être affirmé (diagnostic positif) ; le séquençage du gène TTR doit alors être réalisé pour distinguer le variant génétique d'une amylose sauvage, ce qui induira le cas échéant un dépistage familial (50% de risque d'être atteint pour les apparentés du premier degré). Dans les autres cas de figure, un complément de bilan par IRM et/ou biopsie est nécessaire (diagnostic différentiel). En cas d'absence de fixation cardiaque et d'absence de gammapathie monoclonale ou d'excès de chaîne légère libre, le diagnostic d'amylose AL ou TTR peut être écarté, mais il peut s'agir d'une autre amylose (AA, ApoA1…). La présence d'une gammapathie monoclonale et/ou un excès de chaîne légère libre sérique avec scintigraphie négative évoque une AC-AL mais nécessite une confirmation histologique avant l'initiation d'une chimiothérapie. Une gammapathie monoclonale avec scintigraphie positive implique également le typage histochimique car dans ce cas il peut s'agir soit d'une AC-TTR coexistant avec une gammapathie monoclonale sans signification clinique (MGUS), soit d'une amylose AC-AL avec fixation cardiaque (puisque 10% des AC-AL peuvent présenter des scores modérés à élevés de fixation). Enfin, une faible fixation du traceur osseux avec ou sans gammapathie est évocatrice d'une amylose et nécessite de poursuivre le bilan étiologique.

8 .

 8 Diagnostic histologique L'examen anatomo-pathologique reste théoriquement la référence du diagnostic de l'amylose. Celui-ci repose sur la coloration au rouge Congo qui fixe les fibres amyloïdes et donne l'aspect caractéristique de biréfringence jaune-vert en lumière polarisée, ou la mise en évidence directe des fibrilles en microscopie électronique. Le typage des fibres nécessite une analyse immuno-histochimique (anticorps anti-chaînes légères kappa et lambda, anti-TTR, anti-SAP, anti-SAA) ou une microdissection laser et spectroscopie de masse. Une biopsie sera nécessaire notamment en cas de coexistence d'une immunoglobuline monoclonale et d'une fixation cardiaque à la scintigraphie aux diphosphonates. Dans la mesure où il s'agit théoriquement d'une maladie systémique, on privilégie les biopsies superficielles (glandes salivaires accessoires, graisse abdominale sous-cutanée, muqueuse rectale). Cependant, leur rentabilité est relativement faible dans l'AC-TTR, et la biopsie endomyocardique s'avère parfois indispensable.

9. 1

 1 Les grandes lignes de la prise en charge extra-cardiaqueL'amylose étant une maladie systémique, il convient de rechercher des atteintes extra-cardiaques qui pourraient nécessiter une prise en charge spécifique (surdité, neuropathie périphérique, atteintes digestives ou rénales…). Une approche pluridisciplinaire impliquant en fonction des situations cliniques cardiologues, internistes, neurologues, néphrologues, gastro-entérologues, gériatres, kinésithérapeutes, devrait devenir la règle pour améliorer la qualité de vie des patients.En cas d'hypotension orthostatique sévère, le port d'une contention veineuse et l'utilisation de la midodrine peuvent s'avérer utiles.

9. 2 .

 2 Prise en charge cardiologique9.2.1. Traitement de l'insuffisance cardiaque.Il est tout d'abord fondamental de comprendre que les principes de la prise en charge thérapeutique de l'AC sont très différents de ceux appliqués dans l'insuffisance cardiaque classique. Si les diurétiques restent incontournables (parfois à fortes doses) pour lutter contre la congestion, la plupart des autres classes thérapeutiques sont contre-indiquées ou mal tolérées dans l'amylose. C'est le cas notamment des β-bloquants, comme de tous les médicaments bradycardisants (ivabradine, inhibiteurs calciques, digoxine) : en effet, le débit cardiaque étant le produit du volume d'éjection par la fréquence cardiaque, et la rigidité du ventricule gauche l'empêchant de moduler son volume de remplissage et donc d'éjection, le maintien d'une fréquence cardiaque rapide est le seul moyen de maintenir un débit suffisant à l'effort et dans les formes évoluées au repos. De plus, ces médicaments peuvent aggraver les troubles de conduction, fréquents au cours de l'AC. Enfin, les inhibiteurs calciques et la digoxine possèdent, au moins in vitro, une affinité pour les fibres amyloïdes, qui pourrait accroître leur toxicité.

  capacités fonctionnelles et la qualité de vie sont visibles dès le 6 ème mois. Les bénéfices sont observés dans tous les sous-groupes (TTR sauvage vs. mutée, tafamidis 20 mg ou 80 mg), sauf pour les réhospitalisations chez les patients en classe NYHA III, soulignant l'importance d'un diagnostic et d'un traitement précoces. Ceci est aussi lié au fait que les patients NYHA III sous tafamidis ont une survie plus importante que sous placebo et donc sont plus à même d'être réhospitalisés. Ces excellents résultats d'efficacité mais également l'excellente tolérance du tafamidis ont abouti à une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) pour le « traitement de l'amylose cardiaque à transthyrétine de forme héréditaire ou sénile, chez les patients adultes présentant une insuffisance cardiaque restrictive de classe NYHA I, II ou III » par la HAS en novembre 2018. Tout récemment, les résultats de l'étude d'extension prolongeant le suivi des patients de l'étude à 51 mois démontrent une efficacité supérieure de la dose de 80 mg par rapport à la dose de 20 mg pour améliorer la survie [50].

9. 3 . 3 .

 33 Suppression de la sécrétion de TTR.

  10. ConclusionL'AC-TTR est une maladie impactant la qualité de vie et dont le pronostic est sévère. Elle est encore méconnue, trop souvent ignorée et diagnostiquée tardivement. Il est essentiel de savoir l'évoquer chez certaines populations à risque et devant des signes d'atteintes extracardiaques évocatrices, avant l'installation de complications cardiaques graves et irréversibles. L'arrivée de nouvelles thérapeutiques efficaces renforce la nécessité d'une reconnaissance précoce de cette pathologie dont la prise en charge arrive à un tournant décisif.

Figure 3

 3 Figure 3

Figure 4

 4 Figure 4

Figure 5 Figure 6 Figure 7

 567 Figure 5