Marine Jacquier

Pierre-Henri Bonnot

Marie Labruyère

Stéphane Brezillon

Sylvie Brassart-Pasco

Mathieu Blot

Pierre-Emmanuel Charles

Isabelle Fournel

Jean-Pierre Quenot
email: jean-pierre.quenot@chu-dijon.fr

Auguste Dargent

Au-delà de l'oedème : l'interstitium comme chaînon manquant entre macro-et microcirculation au cours du sepsis Beyond edema: interstitium as missing link between macro and microcirculation during sepsis

Keywords: choc septique, microcirculation, fuite capillaire, matrice extra cellulaire septic shock, microcirculation, capillary leak, extracellular matrix

Page de communication réseaux sociaux L'interstitium, longtemps négligé, semble jouer un rôle central dans les échanges fluidiques, au coeur de la physiopathologie du choc septique Catégorie de publication : Infectiologie/Inflammation/Sepsis 4

Résumé

Au cours du choc septique, le remplissage vasculaire corrige l'hypovolémie liée à la fuite capillaire, responsable de l'état de choc et de l'apparition progressive d'oedèmes généralisés.

La fuite capillaire a longtemps été considérée comme principalement due à des modifications de l'endothélium vasculaire et du glycocalyx. Or, le rôle central du tissu interstitiel dans la régulation des échanges de fluides au cours de l'inflammation est décrit dans un nombre croissant d'études. En effet, la matrice extracellulaire (MEC) interstitielle permet de réguler finement la pression hydrostatique interstitielle par le biais de l'interaction des fibroblastes avec les fibres de collagène de la MEC. Sous l'action des médiateurs pro-inflammatoires lors d'une inflammation localisée, cette tension est relâchée brutalement ce qui entraine une baisse de la pression interstitielle, potentialisant de fait la formation d'oedème. Dans les tumeurs, le tissu interstitiel composé d'un réseau de fibres de collagènes et de fibroblastes, semble contribuer à la croissance tumorale par des changements de composition de la matrice et de pression dans l'interstitium. Le rôle de l'interstitium au cours du sepsis est encore très mal connu, mais de nombreuses données semble indiquer un rôle majeur dans la régulation de la filtration capillaire, au centre de sa physiopathologie.

Introduction

Le choc septique est une affection grave et fréquente en réanimation avec une mortalité pouvant atteindre 40% [START_REF] Quenot | The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study[END_REF]. La physiopathologie de la défaillance circulatoire associée au sepsis est complexe et reste relativement méconnue [START_REF] Evans | Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021[END_REF]. Cliniquement, on observe une hypotension artérielle associée à des signes d'hypoperfusion tissulaire, puis le développement d'un oedème généralisé, en rapport avec une fuite capillaire. Cette fuite capillaire est responsable d'une hypovolémie qui caractérise la phase précoce du choc septique [START_REF] Lee | Sepsis and Endothelial Permeability[END_REF]. L'oedème ne devient manifeste que 24-48h après le début du choc septique, car il n'est pas décelable cliniquement en deçà̀ de 4 litres environ [START_REF] Lee | Sepsis and Endothelial Permeability[END_REF]. En effet, lors de la prise en charge initiale du patient il est nécessaire de réaliser un remplissage vasculaire parfois très abondant pour compenser les effets de la fuite capillaire [START_REF] Evans | Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021[END_REF] . L'oedème s'accumule dans l'ensemble des tissus et notamment en sous-cutané (4) [START_REF] Stranden | Pressure-volume recordings of human subcutaneous tissue: A study in patients with edema following arterial reconstruction for lower limb atherosclerosis[END_REF] . L'accumulation d'oedèmes reflète l'intensité de cette fuite capillaire et peut compromettre l'oxygénation tissulaire par augmentation de l'espacement intercellulaire [START_REF] Marshall | Sepsis Definitions[END_REF], mais aussi participer à la dysfonction microcirculatoire comme cela est observé́ dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [START_REF] Roch | Fluid management in acute lung injury and ards[END_REF]. Sur le plan pronostique, le développement des oedèmes, également appelé « surcharge hydrosodée », a été identifié ces 20 dernières années comme un facteur majeur de la morbi-mortalité des patients en choc septique [START_REF] Boyd | Fluid resuscitation in septic shock: A positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality*[END_REF].

Sur le plan physiopathologique, les déterminants de la filtration capillaire (mouvements de fluides entre le compartiment vasculaire et interstitiel) et de la formation d'oedème ont été décrits par Ernest Henry Starling en 1896 [START_REF] Starling | On the Absorption of Fluids from the Connective Tissue Spaces[END_REF]. L'interprétation de ces déterminants s'est longtemps focalisée sur les variations de pression hydrostatique et oncotique au niveau du compartiment vasculaire. Cependant le contrôle de la pression oncotique au cours du SDRA par exemple à l'aide de perfusions d'albumine s'est révélé décevant, ne permettant pas d'améliorer la survie, voire même serait responsable d'une surmortalité [START_REF] Roch | Fluid management in acute lung injury and ards[END_REF]. Différents auteurs se sont intéressés au rôle de la barrière endothéliale dans la fuite capillaire, en particulier au niveau des jonctions intercellulaires avec des protéines comme la VE cadhérine (3) ou encore au niveau du glycocalyx [START_REF] Guerci | Glycocalyx Degradation Is Independent of Vascular Barrier Permeability Increase in Nontraumatic Hemorrhagic Shock in Rats[END_REF]. Cependant, la restauration de cette fonction barrière semble complexe puisque de multiples mécanismes convergent vers les altérations endothéliales. De l'autre côté de cette « barrière » endothéliale, le compartiment interstitiel est de mieux en mieux compris, et il est même décrit comme « organe » à part entière par certains auteurs grâce à des observations réalisées par de nouvelles techniques d'imagerie [START_REF] Benias | Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues[END_REF]. Des travaux réalisés au cours des dernières décennies montrent que le compartiment interstitiel joue un rôle majeur dans l'inflammation et surtout dans la régulation du flux de filtration capillaire, ce qui en fait un acteur majeur de la microcirculation. Son rôle spécifique au cours du sepsis n'a pratiquement pas été étudié mais son implication pourrait être cruciale pour la prise en charge des patients. Afin de mettre en lumière le rôle que pourrait jouer le compartiment interstitiel dans les prochaines années, nous avons souhaité dans le cadre d'une revue de la littérature mettre à jour l'état des connaissances sur la composition et les modifications de l'interstitium au cours de l'inflammation, localisée et systémique. -une hétérogénéité de densité capillaire et un shunt microcirculatoire avec perte de l'autorégulation capillaire [START_REF] Sakr | Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock*[END_REF], -des microthromboses en lien avec une altération de la coagulation (13), -une altération de la fonction barrière endothéliale avec une atteinte des différents « étages » de la paroi, du glycocalyx aux jonctions intercellulaires ce qui génère une fuite capillaire massive [START_REF] Opal | Endothelial barrier dysfunction in septic shock[END_REF] .

Méthodologie

En effet, la VE-cadhérine est la composante majeure des jonctions intercellulaires et son internalisation provoquée par l'afflux de cytokines inflammatoires suffit à entraîner une dysjonction cellulaire, favorisant le passage de liquide et de protéines durant le choc septique [START_REF] Lee | Sepsis and Endothelial Permeability[END_REF]. De plus, le système d'anticoagulation étant principalement régi par l'endothélium, la dysfonction endothéliale participe à la dysfonction de la coagulation. En effet, les métalloprotéases activées par l'afflux cytokinique clivent le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) exprimé à la surface des cellules endothéliales ce qui entraine une altération de la fonction anticoagulante et une destruction du glycocalyx.

Le glycocalyx est une couche paucicellulaire recouvrant la face endoluminale de l'endothélium, constitué d'un réseau de glycosaminoglycanes et de protéoglycanes reliés à l'endothélium (figure 1), qui sont eux-mêmes liés à un réseau de collagènes.

Des modèles animaux de sepsis ont démontré que le LPS était à l'origine d'une diminution de l'épaisseur du glycocalyx, corrélée à une augmentation des concentrations plasmatiques des produits de sa dégradation (héparane sulfate, syndecan-1) [START_REF] Henrich | Sepsis-Induced Degradation of Endothelial Glycocalix[END_REF]. L'héparane peut également agir comme un DAMPs (damage associated molecular pattern), molécule reconnue comme un signal de danger par l'organisme qui déclenche alors la signalisation cellulaire spécifique du motif et aggraver l'activation immunitaire [START_REF] Henrich | Sepsis-Induced Degradation of Endothelial Glycocalix[END_REF]. La dégradation du glycocalyx conduit également au relargage d'autres glycosaminoglycanes, en particulier le hyaluronane (16) mais ces derniers pourraient aussi provenir directement des composants de l'interstitium [START_REF] Berg | Elevated levels of plasma hyaluronan in septicaemia[END_REF].

Ces modifications de l'endothélium conduisent à l'augmentation de la filtration capillaire et donc à l'accumulation de liquide dans l'interstitium au cours du sepsis. Cette fuite capillaire est attestée par l'apparition rapide d'oedèmes cliniques au cours du sepsis, mais peut aussi être mesurée au niveau de certains organes, via la thermodilution pulmonaire par exemple [START_REF] Cordemans | Fluid management in critically ill patients: the role of extravascular lung water, abdominal hypertension, capillary leak, and fluid balance[END_REF].

Cependant, le moyen le plus simple pour estimer l'importance de cette fuite capillaire reste la mesure de la balance hydrique [START_REF] Evans | Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021[END_REF]. Dans une cohorte de patients en choc septique, Boyd a décrit une balance hydrique médiane de +11L à J4 et une corrélation entre l'importance de cette balance hydrique et la mortalité [START_REF] Boyd | Fluid resuscitation in septic shock: A positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality*[END_REF]. Cette surcharge massive est en grande partie le résultat de la prise en charge médicale avec l'administration d'un remplissage vasculaire, qui reste indispensable à la phase initiale, mais elle peut être responsable à moyen terme d'un véritable syndrome polycompartimental [START_REF] Cordemans | Fluid management in critically ill patients: the role of extravascular lung water, abdominal hypertension, capillary leak, and fluid balance[END_REF].

Volume et pression interstitiels

Les mouvements d'eau entre les compartiments vasculaires et interstitiels, garant de l'homéostasie cellulaire jouent donc un rôle central dans la physiopathologie du choc septique et dans la mortalité qui lui est associée [START_REF] Cordemans | Fluid management in critically ill patients: the role of extravascular lung water, abdominal hypertension, capillary leak, and fluid balance[END_REF]. Ces mouvements d'eau se produisent au niveau microvasculaire selon différents facteurs, décrits par Starling et exprimés par la formule suivante :

Jv = Kf . ([Pc -Pi] -𝜎 [πc -πi] = Kf . Pf
Où Jv est le débit de filtration trans-endothélial, Kf est le coefficient de filtration de la membrane, Pc est la pression hydrostatique capillaire, Pi est la pression hydrostatique interstitielle, πc est la pression oncotique capillaire, πi est la pression oncotique interstitielle, 𝜎 est le coefficient de réflexion des protéines et Pf est la pression nette de filtration.

La pression hydrostatique capillaire est décroissante, aux environs de 30 à 40 mmHg à la fin des artérioles et 10 à 15 mmHg au niveau des veinules. Les pressions oncotiques plasmatiques et interstitielles sont aux alentours de 28 mmHg et 8 mmHg, respectivement [START_REF] Kurbel | Model of interstitial pressure as a result of cyclical changes in the capillary wall fluid transport[END_REF]. La pression interstitielle normale est légèrement négative, entre -1 et -3 mmHg. L'interstitium est essentiel dans la régulation de l'homéostasie du compartiment sanguin et représente un volume d'environ 20% du poids corporel capable de se renouveler totalement en 24h [START_REF] Reed | Transcapillary exchange: role and importance of the interstitial fluid pressure and the extracellular matrix[END_REF].

En physiologie, ce sont d'abord les mécanismes de protection de l'oedème qui ont été décrits, notamment par Guyton. Tout d'abord, une augmentation de filtration capillaire majore le volume interstitiel en diminuant la pression oncotique interstitielle par dilution, ce qui diminue de ce fait la filtration [START_REF] Levick | Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle[END_REF]. Un autre facteur protecteur de l'oedème est la compliance, soit Vi/Pif [START_REF] Wiig | Relationship between interstitial fluid volume and pressure (compliance) in hypothyroid rats[END_REF], dépendante de chaque tissu. Chez des volontaires sains, l'application d'une pression négative au niveau du membre inférieur était à l'origine d'une décroissance quasi instantanée de la pression interstitielle au niveau de la jambe [START_REF] Aratow | Transcapillary fluid responses to lower body negative pressure[END_REF]. Dans les états d'hydratation basale et au début des phénomènes d'hyperhydratation, la courbe pression/volume est linéaire ce qui protège le tissu d'une majoration de l'oedème. Lors d'une hyperhydratation majeure, la compliance est potentiellement infinie (aplatissement de la courbe pression/volume) [START_REF] Wiig | Interstitial Fluid and Lymph Formation and Transport: Physiological Regulation and Roles in Inflammation and Cancer[END_REF]. Le tissu interstitiel sous-cutané est particulièrement compliant (contrairement aux organes encapsulés), ce qui explique sa capacité à accueillir un grand volume d'oedème [START_REF] Reed | Transcapillary exchange: role and importance of the interstitial fluid pressure and the extracellular matrix[END_REF].

Au cours de l'inflammation, la formation rapide d'oedème est en réalité favorisée non seulement par des modifications de la barrière endothéliale, mais aussi par une diminution brutale de la pression interstitielle [START_REF] Lund | Acute postburn edema: role of strongly negative interstitial fluid pressure[END_REF]. En effet, lors d'une brûlure, un oedème visible apparaît très rapidement (quelques minutes). Le volume interstitiel doit au moins doubler pour qu'un oedème devienne visible [START_REF] Aukland | Interstitial fluid volume: local regulatory mechanisms[END_REF]. Le débit de filtration doit donc augmenter plusieurs centaines de fois audessus de la normale pour générer un oedème aussi rapidement car le renouvellement du liquide interstitiel prend habituellement 12 à 24h.

Plusieurs études ont mesuré́ les variations d'oedème et de Kf au cours d'une brûlure expérimentale et n'ont retrouvé́ qu'une augmentation que de 2 à 3 fois la normale [START_REF] Backer | Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock[END_REF]. Avec cette augmentation modeste de Kf, les auteurs ont calculé́ que la pression nette de filtration devait être augmentée jusqu'à 200 mmHg pour expliquer le débit de filtration observé. Pour expliquer l'augmentation du gradient de pression, Lund et al. ont mesuré la pression interstitielle dans un modèle expérimental de brûlures de pattes de rats. Non seulement la Pi n'augmentait pas lors de la formation d'oedème dans cette situation inflammatoire, mais elle était même diminuée de -1 (basale) à -150 mmHg [START_REF] Wiig | Relationship between interstitial fluid volume and pressure (compliance) in hypothyroid rats[END_REF] . L'hypothèse d'une augmentation de la pression nette de filtration a donc été confirmée, mais elle est expliquée principalement par une baisse de la Pi, et non par une augmentation de la Pc. Cette diminution est en partie corrigée par le remplissage c'est-à-dire par la filtration capillaire et l'augmentation du volume interstitiel [START_REF] Wiig | Relationship between interstitial fluid volume and pressure (compliance) in hypothyroid rats[END_REF]. Cette étude, dont les résultats ont été confirmés, était la première à démontrer un rôle actif (par « aspiration ») du tissu interstitiel.

Le même phénomène a été retrouvé lors de modèles d'inflammation systémique, par exemple lors d'une réaction anaphylactique déclenchée chez des rats par l'administration intraveineuse de Dextran ( 27) avec une diminution de -10 mmHg de la Pi du tissu interstitiel sous-cutané. De même, l'inflammation « septique » semble provoquer les mêmes effets : dans une étude expérimentale chez des rats, le LPS à différentes concentrations diminuait la pression interstitielle et contribuait à la formation d'oedèmes [START_REF] Nedreb | Different Serotypes Of Endotoxin (Lipopolysaccharide) Cause Different Increases in Albumin Extravasation in Rats: Shock[END_REF]. Une diminution similaire avait déjà été retrouvée dans un autre modèle d'endotoxémie [START_REF] Border | The Microcirculatory Effects of Endotoxin Shock as Evaluated by Effects on Interstitial Fluid Pressure[END_REF]. Dans un modèle de choc endotoxinique chez des chiens, une diminution rapide de la pression interstitielle jusqu'à 9 mmHg était observée [START_REF] Border | The Microcirculatory Effects of Endotoxin Shock as Evaluated by Effects on Interstitial Fluid Pressure[END_REF]. Au sein du tissu interstitiel, le liquide interstitiel circule dans une matrice extracellulaire composée en particulier d'un réseau de fibres de collagènes et de glycosaminoglycanes (GAGs) [START_REF] Wiig | New and active role of the interstitium in control of interstitial fluid pressure: potential therapeutic consequences[END_REF]. Les GAGs peuvent être reliés entre eux par des liaisons covalentes à un corps protéique pour former des protéoglycanes, ou peuvent rester libres comme le hyaluronane. Les GAGs sont des polysaccharides parfois appelés « pièges à eau », à cause de leur capacité à augmenter de volume avec l'hydratation. Ils sont porteurs de charges négatives et interagissent en particulier avec le sodium, cation le plus abondant de l'organisme. En fonction de leur état d'arrangement dans l'espace, ils accumulent une quantité plus ou moins importante de sodium ce qui participe aux variations du volume interstitiel [START_REF] Nijst | The Pathophysiological Role of Interstitial Sodium in Heart Failure[END_REF]. Les fibres de collagène forment l'armature du gel formé par les GAGs hydratés.

Régulation de la pression interstitielle

Les fibroblastes jouent un rôle central au sein de ce réseau moléculaire pour réguler la pression intersitielle. En effet, ils expriment des intégrines spécifiques, notamment des ß1-intégrines (a2ß1 intégrine en particulier) capables de se lier aux fibres de collagène. Les intégrines sont des protéines transmembranaires qui permettent de relier de façon bidirectionnelle le cytosquelette fibroblastique à la matrice extracellulaire. Les ß-intégrines permettent donc la transmission d'une tension mécanique constante à la MEC via les collagènes, s'opposant à la tendance d'expansion naturelle des GAGs. Une dépression peut alors être provoquée, en relâchant brutalement cette tension exercée sur les fibres de collagène (figure 2).

Le rôle de la ß1-intégrine a été démontré dans la formation d'oedème in vitro par l'utilisation de cellules sur gels de collagène [START_REF] Gullberg | β1 Integrinmediated collagen gel contraction is stimulated by PDGF[END_REF]. Les fibroblastes ont ainsi la propriété de contracter de manière tridimensionnelle un gel de collagène in vitro et de majorer jusqu'à 10-20% son volume initial en 24h. L'étude de Reed a démontré que des injections sous-cutanées d'anticorps anti 1-intégrine étaient à l'origine d'une diminution de pression interstitielle et de la formation d'oedème [START_REF] Reed | Blockade of beta 1-integrins in skin causes edema through lowering of interstitial fluid pressure[END_REF].

Au cours de l'inflammation, les médiateurs pro-inflammatoires comme l'IL-1 et le TNF- diminuent cette contraction via leur action sur la 1-intégrine et sont à l'origine d'une diminution de Pif et donc de l'oedème. Le facteur de croissance plaquettaire, le PDGF [START_REF] Venkatesh | Interstitium: The next diagnostic and therapeutic platform in critical illness[END_REF] possède une action inverse sur cette cascade liée à la 1-intégrine (34) en augmentant la Pif.

Les inhibiteurs de PDGF en cancérologie permettent de diminuer cette majoration de pression interstitielle et améliorent la réponse anti tumorale [START_REF] Wiig | Interstitial Fluid and Lymph Formation and Transport: Physiological Regulation and Roles in Inflammation and Cancer[END_REF], en favorisant ainsi la filtration capillaire et donc la diffusion locale des agents anti-tumoraux.

Les collagènes semblent aussi jouer un rôle déterminant et leur synthèse semble accélérée au cours des processus inflammatoires comme le sepsis ou le SDRA avec un lien central dans l'évolution vers la fibrose [START_REF] Tsukui | Collagen-producing lung cell atlas identifies multiple subsets with distinct localization and relevance to fibrosis[END_REF]. Certaines études dans le sepsis ont démontré l'intérêt de mesurer des concentrations de marqueurs collagéniques de type procollagènes déposés dans un premier temps au niveau de la MEC puis relargués au niveau sanguin [START_REF] Gäddnäs | Markers of collagen synthesis and degradation are increased in serum in severe sepsis: a longitudinal study of 44 patients[END_REF]. Dans les modèles de brûlures chez les animaux, en plus d'une dénaturation des collagènes, il existait une augmentation de concentration des GAGs (les hyaluronanes) 10 fois supérieure à la concentration basale sanguine [START_REF] Lund | Pathogenesis of edema formation in burn injuries[END_REF]. La destruction non spécifique ou le réarrangement de la MEC pourraient aussi jouer un rôle dans la régulation de la pression interstitielle. En effet, des injections de doses élevées de Vitamine C, de par son rôle antioxydant et dans la synthèse des collagènes, permettaient de réduire la diminution de pression interstitielle et ainsi de limiter la formation d'oedème dans un modèle de brûlures chez des rats [START_REF] Tanaka | High dose vitamin C counteracts the negative interstitial fluid hydrostatic pressure and early edema generation in thermally injured rats[END_REF].

Au cours du sepsis, il a été démontré que les GAGs de la barrière endothéliale du glycocalyx étaient détruits par des métalloprotéinases et hyaluronidases, activées par l'IL-1 et le TNF- [START_REF] Uchimido | The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis[END_REF]. Il a aussi été rapporté une concentration 4 fois supérieure de GAGs chez les patients en choc septique, avec une corrélation au risque de décès [START_REF] Nelson | Circulating glycosaminoglycan species in septic shock: Glycosaminoglycans during septic shock[END_REF]. La première conclusion qui en a été tirée était que le hyaluronane relargué serait issu du glycocalyx endothélial. Cependant, rien n'indique qu'il ne provient pas également de la matrice extracellulaire interstitielle. En effet, il est intéressant de noter la proximité structurale entre le glycocalyx et la MEC interstitielle, qui favorise la transition entre les compartiments.

Rôle de l'interstitium dans le développement tumoral

La cancérologie est actuellement le domaine où le rôle de l'interstitium est le plus étudié chez l'homme. Au sein des tumeurs, il existe au contraire de l'inflammation une élévation de la pression interstitielle, maintenant bien décrite dans de nombreux cancers, conduisant à une diminution de l'extravasation des macromolécules, ce qui favorise le microenvironnement tumoral et la prolifération, et diminue l'absorption des agents anti-tumoraux [START_REF] Wagner | Tumor Interstitial Fluid Formation, Characterization, and Clinical Implications[END_REF].

L'augmentation de la pression interstitielle est potentiellement due à l'action de certains facteurs comme le PDGF qui renforcent la tension sur la MEC par les fibroblastes, mais surtout par la perte de structure de la MEC et les modifications vasculaires et lymphatiques tumorales.

Par ailleurs, un grand nombre d'études s'intéresse au microenvironnement (interstitiel) tumoral.

Les fibroblastes, ensemble cellulaire hétérogène, représentent la majorité des cellules du microenvironnement tumoral et ont été bien identifiés comme participant à la croissance tumorale et à la réduction de consommation en oxygène [START_REF] Kalluri | Fibroblasts in cancer[END_REF]. La réduction de consommation d'oxygène est liée à l'augmentation de densité des collagènes dans le cancer du sein [START_REF] Nazemi | Cross-Talk Between the Tumor Microenvironment, Extracellular Matrix, and Cell Metabolism in Cancer[END_REF]. Dans une étude in vitro sur gel, le réarrangement des collagènes influençait la croissance tumorale via en particulier la modification de la perméabilité tissulaire mais aussi via la modification du flux interstitiel péri tumoral [START_REF] Wijeratne | Multiscale biphasic modelling of peritumoural collagen microstructure: The effect of tumour growth on permeability and fluid flow. Garikipati K, éditeur[END_REF].

Le rôle de l'interstitium dans la progression tumorale est donc bien décrit et il pourrait éclairer les possibles perturbations induites par l'inflammation septique. En effet cette dernière pourrait provoquer une désorganisation structurelle similaire impactant la perméabilité et le flux interstitiel, pouvant participer au caractère délétère des oedèmes au cours du sepsis

Marqueurs inflammatoires au sein du compartiment interstitiel

Le compartiment interstitiel est beaucoup plus difficile d'accès que le sang pour l'analyse de biomarqueurs. Cependant bon nombre de marqueurs de l'inflammation ont une origine locale.

Avant son passage par le ganglion lymphatique, la lymphe dite pré-nodale est constituée de liquide interstitiel [START_REF] Reed | Transcapillary exchange: role and importance of the interstitial fluid pressure and the extracellular matrix[END_REF]. Des auteurs ont réalisé une canulation lymphatique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et chez des sujets contrôles [START_REF] Olszewski | Lymph Draining From Foot Joints in Rheumatoid ArthritisProvides Insight Into Local Cytokine andChemokine Production and Transport to Lymph Nodes[END_REF]. La canulation consistait en une incision de 1cm, 5cm au-dessus de la malléole, une canule était insérée sous microscope de manière rétrograde et permettait de collecter du liquide pendant 72h. Le ratio lymphe/sérum était supérieur à 1, indiquant une production locale, pour la plupart des cytokines proinflammatoires mesurées (IL-1, TNF-, IL-6, IL-8), cytokines majoritairement impliquées dans le sepsis et produites en grand majorité par les macrophages [START_REF] Faix | Biomarkers of sepsis[END_REF]. Le ratio lymphe/sérum pour ces molécules était significativement augmenté par rapport aux sujets sains. Par ailleurs les variations interindividuelles de concentration de cytokines, ou les variations induites par un traitement par Méthylprednisolone, étaient bien visibles au niveau lymphatique alors que la concentration sérique ne variait pas significativement.

Les concentrations interstitielles de cytokines peuvent être mesurées en utilisant une technique avancée de microperfusion. Chez 10 patients septiques, il existait au niveau du tissu adipeux sous-cutané un gradient de concentration cytokinique avec des concentrations d'IL-1, d'IL-6 et d'IL-8 supérieures au niveau du tissu adipeux par rapport au sérum [START_REF] Ikeoka | Interleukin-6 produced in subcutaneous adipose tissue is linked to blood pressure control in septic patients[END_REF]. De plus les concentrations d'IL-6 étaient corrélées aux valeurs de pression artérielle diastolique. Une production interstitielle sous-cutanée d'IL-1 a été démontrée dans un modèle d'endotoxémie de rat en utilisant une technique de centrifugation de la peau des rats [START_REF] Nedrebø | Differential cytokine response in interstitial fluid in skin and serum during experimental inflammation in rats: Cytokines in interstitial fluid[END_REF] , suggérant un rôle important de l'interstitium sous-cutané même lors d'un stimulus systémique. L'étude immunohistochimique a montré́ que les cellules à l'origine de cette production étaient les fibroblastes interstitiels, mais aussi des cellules épidermiques et des follicules pileux [START_REF] Gäddnäs | Markers of collagen synthesis and degradation are increased in serum in severe sepsis: a longitudinal study of 44 patients[END_REF]. Les mêmes auteurs ont montré un rôle mécanistique direct de ces concentrations d'IL-1 et TNF- dans la formation d'oedème inflammatoire en retrouvant une diminution de la pression interstitielle après exposition du tissu sous-cutané à des concentrations similaires à celle retrouvée lors de l'endotoxémie (50) ou des modèles d'ischémie-reperfusion [START_REF] Nedreb | Effect of ??-Trinositol on Interstitial Fluid Pressure, Edema Generation, and Albumin Extravasation After Ischemia???Reperfusion Injury in Rat Hind Limb: Shock[END_REF].

Techniques d'investigation : la possibilité d'étude de l'interstitium

Mesure de pression

Guyton a été un pionnier de l'exploration de l'interstitium et a développé la technique de référence pour la mesure de pression interstitielle : des capsules munies de pores étaient implantées en sous-cutané au niveau de pattes de chats [START_REF] Guyton | Interstitial fluid pressure[END_REF]. La mesure de pression pouvait être obtenue après un temps de cicatrisation et d'équilibration de plusieurs semaines. Dans les années 1980, les approches se sont multipliées pour mesurer la pression interstitielle.

Des techniques ont été développées sur des modèles animaux comme des cathéters (méchés ou avec port latéral) introduits en sous-cutané et reliés à un capteur de pression. Depuis, la plupart des études expérimentales (26)(34) ont ensuite été menées grâce à l'insertion de micropipettes en verre, sous microscope, reliées à un système de contre pression automatisé.

Enfin, la miniaturisation des capteurs de pression a permis de réaliser des cathéters de mesure fiables et précis, mais dont la taille reste largement supérieure à celle des micropipettes (53).

Recueil et/ou analyse du liquide interstitiel

Les premières techniques développées dans les années 1900 comme les tubes de Southey ne sont aujourd'hui plus utilisées car très invasives et visaient à l'introduction d'un tube de large calibre au niveau sous-cutané, pour drainer les oedèmes en particulier dans l'insuffisance cardiaque .

Une autre technique, celle de la microdialyse développée il y a 30 ans est une technique permettant de déterminer la composition biochimique du tissu interstitiel [START_REF] Ungerstedt | Microdialysis-principles and applications for studies in animals and man[END_REF]. Utilisée au départ chez les animaux avec une technique de canulation invasive, elle est surtout utilisée depuis pour le monitoring des patients neurolésés en réanimation [START_REF] Ungerstedt | Microdialysis in Neurointensive Care[END_REF], pour mettre en évidence une souffrance métabolique. Elles permettent en particulier de mesurer le rapport lactate/pyruvate et le Glycérol libéré des membranes, témoin de l'ischémie membranaire cellulaire [START_REF] Venkatesh | Interstitium: The next diagnostic and therapeutic platform in critical illness[END_REF] . La technique de microperfusion n'utilise pas de membrane et permet donc d'analyser un plus large éventail de molécules comme des cytokines. Elle est très utilisée en pharmacologie notamment pour les drogues utilisées par voie cutanée.

Enfin, l'analyse du sérum permet de retrouver des marqueurs issus de la MEC interstitielle. En cancérologie, au vu du remodelage de la matrice extracellulaire, certains fragments sont retrouvés au niveau du sang circulant et témoignent de la progression tumorale, par exemple, l'élévation du collagène VI (chaînes α1 et α3) [START_REF] Brassart-Pasco | Tumor Microenvironment: Extracellular Matrix Alterations Influence Tumor Progression[END_REF] ... Le clivage des protéoglycanes au niveau de la MEC tumorale par des métalloprotéinases et des désintégrines conduit à la libération de Syndecan et Versican, dans des taux mesurables au niveau sanguin [START_REF] Kulbe | Discovery and Validation of Novel Biomarkers for Detection of Epithelial Ovarian Cancer[END_REF].

Conclusion

L'interstitium apparaît comme un acteur clé des échanges entre les compartiments vasculaire et cellulaire. Son rôle dans l'inflammation et dans la régulation de la filtration capillaire sont de mieux en mieux documentés même s'il a été longtemps négligé, du fait probablement des difficultés méthodologiques rencontrées pour l'observer. Ces mécanismes de régulation, bien décrits dans les modèles d'inflammation localisées, dans les tumeurs, semblent également s'appliquer dans des situations d'inflammation systémique, même s'il existe actuellement très peu de données cliniques. Au cours du sepsis, l'interstitium joue donc certainement un rôle central en potentialisant la fuite capillaire, aggravant et pérennisant de ce fait la surcharge hydrosodée qui est un marqueur de mauvais pronostic. L'interstitium serait donc à l'interface entre la micro-et la macrocirculation au cours du choc septique. A l'ère de la médecine personnalisée, l'étude de ce compartiment méconnu pourrait offrir une perspective unique en termes de compréhension physiopathologique, d'investigation de nouveaux biomarqueurs et de thérapeutiques futures. Remerciements :

  Les articles originaux en anglais et en français étaient extraits des bases de données électroniques Medline et Pubmed des premières études de physiologie de 1870 à 2021. Les mots clés suivants étaient retenus ; « Septic Shock » and « Fluid balance », « Capillary Leak », « Microcirculation », « Interstitium», « Interstitial composition », « Interstitial volume/pressure », « Extracellular matrix », «Glycosaminoglycan and collagen ». Microcirculation et fuite capillaire dans le choc septique La prise en charge macrocirculatoire, ciblée sur la restauration de la pression artérielle moyenne, reste essentielle dans le choc septique (2). Cependant, il existe fréquemment une divergence entre les indices micro-et macro-circulatoires. La dysfonction microcirculatoire est un facteur pronostic au cours du sepsis et regroupe plusieurs mécanismes associés à un défaut d'extraction en oxygène :

L

  'oedème est une manifestation clinique classique de l'inflammation, nécessaire à la constitution de la réponse immunitaire locale, notamment pour faciliter le passage des médiateurs humoraux et cellulaires. L'oedème n'est donc pas qu'une manifestation « accidentelle » et bénéficie d'une régulation fine. En effet, le phénomène « d'aspiration interstitielle » contribue comme on l'a vu à l'oedème inflammatoire localisé, et il a récemment été montré qu'il participait aussi à la sécrétion salivaire (30). De plus, il semble aussi être impliqué dans des situations d'inflammation systémique comme le sepsis. La régulation de la pression interstitielle est basée principalement sur l'interaction entre les fibroblastes et la matrice extra cellulaire.

FiguresLégendesFigure I

 I Figures

Figure

  Figure II : schéma de la matrice extracellulaire interstitielle dans le choc septique (fibroblaste au centre, réseau de collagènes, intégrine reliant les collagènes et le fibroblaste, PG : protéoglycane, AH : hyaluronane, polynucléaire neutrophile en diapédèse et au sein de la MEC. D'après Wiig et al (24).