Vincent Stargala
email: v.stargala@chr-metz-thionville.fr

Raphaël Alluin

Christophe Goetz

Prise

'anémie en situation palliative : résultats de l'étude Hb-PAL, enquête menée auprès des praticiens d'équipe mobile et

ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

1

Résumé

Introduction :

L'anémie est un problème fréquemment rencontré chez les patients relevant des soins palliatifs. Elle peut être responsable de nombreux symptômes inconfortables comme l'asthénie, la dyspnée ou des douleurs. L'objectif de cette étude était d'analyser la prise en charge de l'anémie par les praticiens d'équipe mobile de soins palliatifs et d'unité de soins palliatifs.

Méthode :

Une étude observationnelle, déclarative et descriptive, a été menée de septembre à décembre 2017, sur la base d'un questionnaire électronique, adressé aux médecins d'équipe mobile de soins palliatifs et d'unité de soins palliatifs en France métropolitaine. Le recueil concernait l'indication, le choix du traitement, la méthode de surveillance et le recours à des référentiels.

Résultats :

Nous avons recueilli les réponses de 140 médecins. Parmi ces praticiens 87 % traitaient l'anémie des patients relevant de soins palliatifs uniquement en cas de symptômes et 95 % n'avaient recours à aucun référentiel. Les symptômes amenant le plus à traiter l'anémie étaient la dyspnée et l'asthénie. Le traitement utilisé en première intention par 95 % des répondeurs était la transfusion de concentré de globules rouges, essentiellement pour le besoin d'une efficacité plus rapide.

Conclusion : Les praticiens ayant répondu à notre questionnaire ont déclaré en majorité ne pas avoir recours à des référentiels concernant la prise en charge de l'anémie mais leurs pratiques se rapprochaient des rares recommandations et données disponibles sur le sujet. De nouvelles études sont nécessaires sur ce sujet et plus précisément sur l'utilisation des agents stimulants l'érythropoïèse et sur la correction des carences vitaminiques et martiales.

Mots clés : anémie, médecine palliative, transfusion, érythropoïétine.

Introduction

L'anémie est un problème fréquemment rencontré chez les patients relevant de la médecine palliative. Elle peut être due à plusieurs facteurs souvent intriqués entre eux comme un envahissement médullaire métastatique, un saignement, une insuffisance rénale chronique entraînant une diminution de la synthèse d'érythropoïétine (EPO) ou encore à la toxicité des traitements anti-cancéreux.

L'anémie peut rester asymptomatique mais également être la source de plusieurs symptômes gênants pour le patient tels que l'asthénie, la dyspnée, la confusion, l'anorexie ou encore des douleurs thoraciques ou abdominales. Il n'y a pas forcément de lien entre la profondeur de l'anémie et la sévérité des symptômes [START_REF] Ludwig | Symptomatology of anemia[END_REF] que vont présenter les patients.

En médecine palliative la transfusion de concentré de globules rouges (CGR) et l'utilisation d'Agents Stimulants l'Érythropoïèse (ASE) ont pour but de lutter contre ces symptômes afin d'améliorer le confort des patients.

Les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2014 [START_REF] Has | Transfusions de globules rouges homologues: produits, indications, alternatives[END_REF] sur les indications de la transfusion sanguine donnent des conduites à tenir pour les patients relevant des services d'anesthésie, de réanimation, de chirurgie, d'urgence, d'hématologie, d'oncologie et de néonatologie, mais aucune conduite à tenir n'est préconisée pour les patients relevant de médecine palliative.

L'Association Francophone des Soins Oncologiques de Support (AFSOS) a publié [START_REF]Anémie et cancer -AFSOS[END_REF] en 2016 des recommandations concernant la prise en charge des patients anémiés en médecine palliative. Nous avons dans un premier article réalisé une synthèse de la littérature plus complète [START_REF] Stargala | Prise en charge de l'anémie en situation palliative: synthèse de la littérature[END_REF], de cette synthèse est né notre projet de recherche ici présenté.

En effet, nous avons constaté qu'il n'existe pas d'étude actuellement publiée sur la pratique des spécialistes de médecine palliative en France métropolitaine concernant le recours à la transfusion de CGR ou à l'injection d'EPO. Nous ne savons donc pas quelle est la place de ces traitements ni selon quels critères ces traitements sont mis en oeuvre. Il nous semble donc légitime d'étudier cette pratique par une enquête nationale sur le territoire français auprès des praticiens travaillant en équipe mobile de soins palliatifs (EMSP) ou en unité de soins palliatifs (USP).

Matériels et méthodes

Cette enquête a été menée entre septembre 2017 et décembre 2017. La population étudiée était l'ensemble des médecins travaillant en équipe mobile de soins palliatifs ou en unité de soins palliatifs sur le territoire français métropolitain. La base de données a été établie grâce à la liste des équipes mobiles de soins palliatifs et d'unités de

Résultats

Les données démographiques de la population étudiée sont détaillées dans le tableau 1. Le nombre de médecins ayant répondu à l'étude est de 140. L'étiologie de cette anémie n'était pas toujours mise en évidence pour 122 des répondants.

Pratiques professionnelles

Les étiologies les plus fréquemment retrouvées sont détaillées dans la figure 2.

Indications du traitement de l'anémie

La décision d'initier un traitement était indépendante du seuil d'hémoglobine pour 95 des praticiens.

Les praticiens qui

Considérations vis-à-vis du traitement de l'anémie

Pour 97 (69%) des répondants le traitement de l'anémie était considéré comme un soin de confort, pour 37 (26%) comme un soin de confort et un traitement de support vital et pour 4 (3%) uniquement comme un traitement de support vital.

Pour 96 (68%) praticiens le traitement de l'anémie n'améliorait pas le pronostic du patient mais pour 134 (96%) d'entre eux cela améliorait la qualité de vie du patient.

En cas de saignement actif

Dans le cas particulier du saignement actif, pour 77 (55%) des praticiens il ne semblait pas légitime de transfuser le patient. Notamment s'il n'y avait pas de possibilité de contrôler le saignement pour 24 (17%) des répondants, si le pronostic vital était engagé à court terme pour 23 (16%), en cas d'inefficacité de la transfusion en termes de confort pour 13 (9%) et aussi car la transfusion pouvait entretenir le phénomène hémorragique pour 9 (6%) d'entre eux.

Il pouvait sembler légitime de transfuser le patient si le saignement était contrôlable pour 25 (18%) des répondants ou si le pronostic vital n'était pas engagé à court terme avant le saignement pour 23 (16%). Il restait également légitime pour 14 (10%) d'entre eux s'il y avait un bénéfice possible pour le patient en termes de confort. Pour 6 (4%) des praticiens interrogés il pouvait être légitime de transfuser le patient si celui-ci avait besoin de temps (pour voir un proche par exemple).

Supports transfusionnels pour les pathologies hématologiques

Dans le cadre des supports transfusionnels pour les pathologies hématologiques, les arguments ou les situations qui pouvaient amener à opter pour un arrêt des transfusions étaient: la demande du patient pour 133 (95%) des médecins interrogés, un pronostic vital engagé à court terme indépendamment de l'anémie pour 131 (93%), l'inefficacité des transfusions de CGR pour 126 (90%), la mauvaise tolérance des transfusions de CGR pour 122 (87%), un état général jugé trop dégradé pour 105 (75%) et une qualité de vie du patient jugé trop mauvaise pour 83 (59%) des répondants.

Les désaccords au sein des équipes

Pour 68 des praticiens interrogés des désaccords pouvaient survenir au sein de leur équipe concernant la prise en charge des patients anémiés. Les causes de ces désaccords sont détaillées dans le tableau 3.

Analyse comparative

Après

Concernant le recours à des référentiels, les praticiens ayant un DESC ou un master en

Médecine Palliative étaient 4% à utiliser des référentiels, contre 2% pour les praticiens détenant un DIU ou un DU en Médecine Palliative, mais cette différence n'était pas significative (p=0,63). Les praticiens travaillant en USP étaient 5% à utiliser des référentiels, contre 2% pour les praticiens travaillant en EMSP, mais cette différence n'était pas significative (p=0,59). Enfin, les praticiens travaillant dans un CHU ou un CHR étaient 5% à avoir recours à des référentiels contre 0% pour les praticiens travaillant en Centre hospitalier périphérique, mais cette différence n'était pas significative.

Parmi les médecins interrogés, 133 (95%) n'utilisaient aucun référentiel pour la prise en charge de l'anémie chez les patients en soins palliatifs. Pourtant il en existe un notamment, produit par l'AFSOS en décembre 2016 [START_REF]Anémie et cancer -AFSOS[END_REF], qui peut permettre aux praticiens d'USP et d'EMSP de s'orienter sur la prise en charge des patients anémiés. Il reprend le seuil transfusionnel fixé par la HAS [START_REF] Has | Transfusions de globules rouges homologues: produits, indications, alternatives[END_REF] en 2014 à 8 g/dl, ce qui était le seuil retenu pour une majorité des répondants de l'enquête. Ce seuil est revu à la hausse si le patient présente certaines comorbidités comme l'insuffisance coronarienne ou des localisations secondaires broncho-pulmonaires, ce qui semblait également être fait par une majorité des praticiens ayant répondu au questionnaire. Les recommandations de l'AFSOS soulignent que la décision transfusionnelle doit tenir compte également de l'état clinique du patient et de son pronostic, ce qui là encore entrait dans la balance décisionnelle pour une majorité des praticiens ayant répondu à l'enquête.

Choix du traitement et modalités

Considérations vis-à-vis du traitement de l'anémie

Pour quasiment la totalité des répondants le traitement de l'anémie était un traitement de confort pour le patient et il améliorait la qualité de vie des patients. Il a été en effet démontré dans plusieurs études [START_REF] Cella | The effects of anemia and anemia treatment on the quality of life of people with cancer[END_REF][START_REF] Thomas | Anemia and quality of life in cancer patients: impact of transfusion and erythropoietin[END_REF] la relation directe entre l'anémie et la qualité de vie. Néanmoins une revue de la littérature Cochrane publiée en 2012 [START_REF] Preston | Blood transfusions for anaemia in patients with advanced cancer[END_REF] ayant analysé l'amélioration de la qualité de vie après traitement de l'anémie chez les patients relevant de médecine palliative montre des bénéfices dans les jours qui suivent la transfusion de CGR mais qui ne semblent pas durer 14 jours après la transfusion. Une des raisons évoquées dans cette revue de la littérature est notamment le manque de sensibilité des échelles d'évaluation de la qualité de vie utilisées, car lorsque les patients sont interrogés sur leur sentiment de bien-être général notamment à l'aide d'une échelle visuelle analogique, le traitement de l'anémie semble améliorer ce sentiment de manière significative jusqu'à 14 jours après la transfusion [START_REF] Gleeson | Blood transfusion and its benefits in palliative care[END_REF].

Pour une majorité des répondants le traitement de l'anémie n'avait pas d'impact sur le pronostic du patient. Ceci ne rejoint pas les résultats d'une étude [START_REF] Goksu | Use of blood transfusion at the end of life: does it have any effects on survival of cancer patients? Asian Pac[END_REF] qui semblent montrer que le traitement de l'anémie chez les patients relevant de soins palliatifs en phase terminale notamment par transfusion de CGR peut avoir un effet bénéfique sur la survie.

En cas de saignement actif

Cette étude montre qu'en cas de saignement actif il ne semble pas légitime pour les médecins interrogés de transfuser le patient. Notamment lorsque le saignement n'est pas contrôlable et que le pronostic vital est engagé à court terme, même si le traitement de l'anémie pourrait avoir un intérêt en termes de confort pour le patient. Ces décisions se justifient par le fait que les CGR restent des produits limités en nombre (onéreux et nécessitant un don) et qu'il ne semble pas sociétalement acceptable d'utiliser de telles ressources dans des situations d'impasse thérapeutique, notamment lorsque le besoin transfusionnel semble disproportionné.

Cela semble évident lors de situation d'hémorragie cataclysmique mais reste plus difficile dans les saignements progressifs. Il n'existe actuellement pas de consensus pour définir à partir de quand l'arrêt des transfusions doit être décidé. Doit-on limiter le nombre de CGR qu'un patient peut recevoir dans un intervalle de temps donné ? Un patient présentant un saignement actif mais de faible abondance ne nécessitant alors qu'un faible besoin transfusionnel mais de façon régulière doit-il aussi être soumis à cette logique ? Doit-on prendre en compte le risque lié aux transfusions itératives ? Doit-on poursuivre les transfusions tant que le patient est demandeur ? Est-ce que la qualité de vie du patient doit compter et avec quel poids face aux considérations telles que la rareté de cette ressource ?

Supports transfusionnels dans les pathologies hématologiques

Nous avons pris le parti de réaliser une partie spécifique à cette problématique car nous

Les biais et les limites

Le nombre de répondants peut paraître faible au vu du nombre de praticiens à l'échelle nationale. Les praticiens travaillant en USP étaient plus représentés que les praticiens travaillant en EMSP, ce qui n'est pas le cas sur le territoire français. Nous n'avons malheureusement pas d'explication concernant cette discordance. Les patients pris en charge en USP ont souvent un pronostic engagé à plus court terme que les patients pris en charge par les praticiens d'EMSP, ce qui peut expliquer notamment le peu de recours à l'EPO dans cette étude.

Cette étude était basée sur un questionnaire ce qui ne permet pas d'exclure un biais entre les déclarations et les pratiques réelles.

Conclusion

Même si des recommandations concernant la prise en charge de l'anémie chez les patients atteints d'une pathologie cancéreuse en prise en charge palliative ont été publiées par l'AFSOS [START_REF]Anémie et cancer -AFSOS[END_REF]

Seulement 8

 8 des répondants recherchaient de manière systématique une anémie chez leurs patients contre 126 en présence d'un symptôme d'anémie. L'existence d'un saignement conduisait 51 des répondants à rechercher une anémie, et 4 la recherchaient selon les antécédents du patient. La fréquence de l'anémie chez les patients est détaillée dans la figure 1.

  se basaient sur le seuil de l'hémoglobine pour initier un traitement, retenaient comme seuil 9 g/dl pour deux d'entre eux, 8 g/dl pour 24 d'entre eux, 7 g/dl pour 17, 6 g/dl pour un praticien et enfin 5 g/dl pour un seul répondant. Les comorbidités du patient amenaient 100 des répondants à revoir leur seuil thérapeutique à la hausse, essentiellement l'insuffisance coronarienne (57 répondants) puis l'insuffisance cardiaque (40 répondants). Venaient ensuite l'insuffisance respiratoire (22 répondants) puis l'insuffisance rénale (11 répondants). L'anémie était traitée uniquement en cas de symptôme pour 122 des praticiens. Les symptômes qui amenaient les praticiens à traiter l'anémie étaient par ordre de fréquence décroissante : la dyspnée (125 praticiens), l'asthénie (105 praticiens), les douleurs notamment thoraciques (59 praticiens), la confusion (20 praticiens), puis les palpitations et les lipothymies (3 praticiens). Parmi les médecins interrogés, 133 (95%) n'utilisaient aucun référentiel pour la prise en charge de l'anémie chez les patients relevant de soins palliatifs. Parmi les 140 praticiens ayant répondu, trois ont déclaré ne jamais traiter l'anémie des patients relevant de médecine palliative. Les raisons évoquées pour ne pas traiter l'anémie étaient : un pronostic vital engagé à court terme (11 répondants), un traitement inefficace (9 répondants), une anémie asymptomatique (4 répondants), refus du patient (3 répondants) et une mauvaise tolérance (1 répondant). Choix du traitement et modalités La transfusion de CGR était le traitement de première intention pour 132 (94%) des praticiens avec notamment 85 (78%) répondeurs qui la choisissaient pour permettre une correction rapide des symptômes. Le détail des résultats est présenté dans le tableau 2. Cinq médecins utilisaient l'EPO en première intention lors d'anémie chimio-induite, deux en cas d'insuffisance rénale sévère, deux si l'EPO était antérieurement prescrite, un pour sa simplicité et un pour préserver les CGR. Quatorze des répondants déclaraient utiliser conjointement les deux traitements, huit lors de situation palliative précoce, et 4 lors d'anémie chimio-induite. Le taux d'hémoglobine après traitement était contrôlé de manière systématique par 30 des praticiens. En cas de traitement par transfusion de CGR, les praticiens qui contrôlaient le taux d'hémoglobine après traitement le faisaient à 48/72 heures pour 20, à 24 heures pour 6 et 5 et 7 jours après la transfusion pour 6. En cas de traitement par EPO, les praticiens contrôlaient le taux d'hémoglobine entre une à deux semaines après le traitement pour cinq, à 1 mois pour deux et à deux mois pour un seul d'entre eux.

  cette première analyse descriptive des résultats de notre questionnaire nous avons souhaité réaliser une analyse comparative selon le type d'exercice (USP et/ou EMSP), selon la structure de rattachement (CHU, centre hospitalier périphérique), et enfin selon le niveau de formation des praticiens ayant participé à cette étude. Nous avons regroupé les DU avec les DIU et le DESC avec le Master du fait de notre point de vue du niveau de formation universitaire que cela représente. Nous souhaitions savoir si cette différence dans la formation pouvait être source d'une différence dans les pratiques. Peu de différences significatives ont pu être relevées. Concernant le traitement de l'anémie, la transfusion de CGR était plus fréquemment utilisée par les praticiens travaillant en USP ou ayant une activité sur les deux types de structure que par ceux travaillant en EMSP (respectivement 98 et 100% d'utilisation contre 89% en EMSP) mais cette différence n'était pas significative (p=0,22). De même la transfusion de CGR semblait plus fréquemment utilisée par les praticiens travaillant dans un CHU ou un CHR que par ceux travaillant dans un centre hospitalier périphérique (97 contre 87% d'utilisation) mais cette différence n'était pas non plus significative (p=0,07). Les praticiens ayant un DESC ou un master en Médecine Palliative avaient recours à la transfusion de CGR pour 100% des répondants contre 92% des praticiens détenant un DIU ou DU en Médecine Palliative et cette différence était significative (p<0,05). Cinquante-six pour cent des praticiens ayant un DESC ou un master en Médecine Palliative considéraient le traitement de l'anémie uniquement comme un soin de confort contre 80% des praticiens détenant un DIU ou un DU dans cette discipline et cette différence était significative (p<0,01).

  Cette étude montre que la majorité des praticiens utilisaient de manière quasiment exclusive la transfusion de CGR en premier recours pour traiter une anémie. Cela se justifie par le besoin d'une correction rapide des symptômes dans des situations où le temps est compté. D'autant plus que l'anémie était découverte suite à une plainte symptomatique. Une recherche plus précoce pourrait peut-être permettre d'avoir recours à d'autres traitements comme les supplémentations martiales/vitaminiques et éventuellement les ASE. Une faible partie des répondants contrôlaient de manière systématique le taux d'hémoglobine après traitement. Il n'est pas rare que les transfusions se succèdent chez un patient et il semble intéressant de pouvoir juger du rendement transfusionnel à la fois clinique et biologique pour déterminer l'intérêt d'une transfusion. La transfusion ne doit pas être poursuivie par automatisme, surtout dans le contexte palliatif où l'intérêt de tous les traitements doit être clairement évalué et réévalué. Concernant l'utilisation de l'EPO Cette étude montre que très peu de praticiens d'USP et d'EMSP avaient recours à l'EPO pour traiter l'anémie. Ceci peut s'expliquer par le fait qu'en oncologie l'indication des ASE est limité jusqu'à quatre semaines après l'arrêt de la chimiothérapie. Certaines études [8, 9] ont également montré un effet possiblement délétère des ASE en termes d'évolution néoplasique ou d'augmentation de la mortalité. Ceci a abouti à des recommandations restrictives de la part des sociétés savantes et à une mise en garde dans l'AMM en France ce qui peut expliquer son plus faible recours. Néanmoins lorsque les ASE sont utilisés dans le respect de leurs indications et de leurs précautions d'emploi il n'y pas défet délétère prouvé sur la survie des patients [10, 11]. Un autre point est aussi une temporalité plus longue pour les traitements par ASE. En effet pour que ceux-ci aient un impact significatif tant sur le plan biologique que clinique il est nécessaire que le patient ait une espérance de vie suffisante. Cela sous-entend un traitement par « anticipation » de l'anémie plutôt qu'un traitement réactionnel à une anémie profonde et symptomatique chez un patient en situation palliative avancée. C'est ce type de prise en charge que l'on constate dans les insuffisances rénales chroniques sans perspectives de greffe où les patients sont sous ASE au long cours.

  estimons qu'il s'agit justement d'une problématique à part entière. Les décisions d'arrêt de support transfusionnel pour les pathologies hématologiques font se croiser les chemins des hématologues et des palliatologues et font alors entrer le patient dans une prise en charge palliative dite exclusive. Il s'agit parfois de la première rencontre entre le patient et un spécialiste de médecine palliative. Du côté de l'hématologue, l'arrêt du support transfusionnel peut également être vécu comme un échec et peut engendrer des problématiques également éthiques, qui à nos yeux justifiaient cette partie spécifique qui mériterait d'être développée dans une prochaine étude. La première raison pouvant motiver l'arrêt du support transfusionnel pour les praticiens d'USP et d'EMSP ayant répondu à cette étude était la demande du patient. Ceci est justifié par les principes d'autonomie et d'autodétermination du patient actuellement entériné par la société. Un patient réitérant sa demande de ne plus être transfusé doit être entendu et sa décision doit être respectée en accord avec la loi Leonetti-Clayes [16]. De même si le patient n'est plus en état de communiquer, la recherche par le médecin de l'existence de directives anticipées ou bien le témoignage de la personne de confiance est nécessaire afin de respecter les souhaits du patient. Le support transfusionnel était également remis en cause en cas de pronostic vital engagé à court terme indépendamment de l'anémie pour quasiment l'ensemble des répondants et l'inefficacité des transfusions de CGR amenait également une très grande majorité des répondants à arrêter un support transfusionnel, s'imposant alors le principe de futilité d'un traitement n'apportant aucun bénéfice pour le patient. Les désaccords dans les équipes Cette étude montre que pour la moitié des répondants la prise en charge d'une anémie pouvait être source de désaccord au sein d'une équipe. Le manque de recours à un référentiel peut participer à ce phénomène, les équipes ayant plus de mal à harmoniser leurs pratiques et à justifier le choix d'un traitement ou son abstention. Le fait également d'attendre que l'anémie soit symptomatique et que le patient soit à un stade plus sévère de sa pathologie peut biaiser l'évaluation, l'état général étant souvent plus dégradé, cela peut être perçu comme de l'obstination déraisonnable. Une des solutions pour éviter au mieux les désaccords, ou du moins les atténuer, reste la prise de décision après délibération collégiale. Faire exprimer et entendre les arguments de chacun (patient, famille, équipe médicale et paramédicale), peut permettre d'aboutir à la moins mauvaise solution pour chacun. Il faut aussi travailler les objectifs de ces transfusions dans chaque situation, sont-elles faites à visée symptomatique ou de support vital ? Une différence d'objectif entrainant forcément un désaccord entre les protagonistes de la discussion.

Figure 1 :

 1 Figure 1: fréquence de l'anémie chez les patients relevant de médecine palliative, exprimée en nombre de médecins répondants.

Figure 1 :

 1 Figure 1: frequency of anaemia among palliative care patients expressed by number of responding physicians.

  soins palliatifs disponible sur le site internet de la Société Française d'Accompagnement et de soins Palliatifs (SFAP) qui recense une adresse électronique par structure. L'effectif total était de 583 structures (426

	En l'absence de constitution d'une base de données nominative aucun accord CNIL n'était
	nécessaire. En l'absence d'impact pour les patients et leurs ayants droits ou de recueil de
	données patients de façon direct ou indirect aucune autorisation n'a été demandée au CCTIRS
	ou au CPP.
	Les données ont été saisies sous Numbers® et analysées statistiquement avec l'aide d'un
	statisticien de la plateforme d'appui à la recherche clinique du CHR de Metz-Thionville.
	L'analyse des résultats était dans un premier temps descriptif. Les variables qualitatives sont
	exprimées en effectif. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne, médiane,
	équipes mobiles de soins palliatifs et 157 unités de soins palliatifs). Il n'existe pas à l'heure
	minimum, maximum et écart-type. Puis nous avons réalisé une seconde analyse, comparative,
	actuelle de base de données précisant le nombre exact de praticiens travaillant en USP et/ou
	à l'aide du logiciel R®, afin de comparer les pratiques des praticiens selon leur structure
	en EMSP.
	d'exercice (EMSP ou USP), selon le type d'établissement auquel cette structure est rattachée,
	Avant l'envoi, le questionnaire a été testé auprès d'un premier panel de médecins travaillant
	ainsi que selon leur niveau de formation en médecine palliative. La méthode statistique
	en USP et EMSP.
	retenue était le test exact de Fisher et la différence était considérée comme significative si p
	Le questionnaire a été validé par le comité scientifique de la SFAP.
	était strictement inférieur à 0,05.
	Le questionnaire, anonyme, a été rédigé sur format électronique grâce au support Google
	Forms® et a été adressé par courrier électronique. Deux relances ont été effectuées. Un lien
	vers le questionnaire était également disponible sur le site de la SFAP.
	Le questionnaire comportait 40 questions et était composé de 3 parties :
	La première partie avec les données sociodémographiques des médecins (âge, sexe, lieu
	d'exercice, ou encore formations spécifiques). La deuxième partie concernait leurs pratiques
	sur l'utilisation des CGR et des ASE en situation palliative (seuils transfusionnels, utilisation
	de référentiels). La troisième partie quant à elle était plus spécifique au support transfusionnel
	dans le cadre des pathologies hématologiques. Le temps de réponse moyen au questionnaire
	était estimé à 15 minutes.

équivalentes.

Prise en

Discussion

Cette étude est la première sur la prise en charge de l'anémie par les praticiens d'USP et d'EMSP sur le territoire français. Elle permet de soulever certaines particularités de la prise en charge des patients anémiés en médecine palliative.

La fréquence de l'anémie décrite par les praticiens ayant répondu à l'étude parait en dessous des études déjà parues sur l'anémie en soins palliatifs qui retrouvent une fréquence pouvant atteindre jusque 73% [START_REF] Dunn | Anemia at the end of life: prevalence, significance, and causes in patients receiving palliative care[END_REF]. Cela montre une sous-estimation de la fréquence de l'anémie par les praticiens mais peut également être secondaire au biais déclaratif inhérent à ce genre d'étude.

Parmi les praticiens interrogés, 126 recherchaient une anémie uniquement en cas de symptôme ce qui peut parfois amener à découvrir l'anémie à un stade déjà sévère. L'étiologie de l'anémie n'est que rarement mise en évidence. Les étiologies les plus retrouvées par les praticiens ayant répondus à l'étude sont celles décrites dans la littérature [START_REF] Dunn | Anemia at the end of life: prevalence, significance, and causes in patients receiving palliative care[END_REF].

Indications du traitement de l'anémie

L'anémie était traitée uniquement en cas de symptômes par 122 des praticiens interrogés.

Néanmoins un traitement précoce de l'anémie, notamment par supplémentation vitaminique ou martiale lorsqu'elle est indiquée, peut permettre de limiter le recours à des thérapeutiques plus invasives comme la transfusion de CGR ou l'injection d'EPO. Les praticiens interrogés déclaraient traiter l'anémie des patients notamment en cas de dyspnée ou de fatigue, qui sont effectivement les symptômes qui semblent pouvoir être améliorés de manière significative par une transfusion de CGR. Néanmoins, même si la dyspnée et la fatigue peuvent-être améliorées suite à une transfusion de CGR, les bénéfices ne sont souvent pas maintenus à 14 jours après une transfusion [START_REF] Gleeson | Blood transfusion and its benefits in palliative care[END_REF][START_REF] Mercadante | Effects of red blood cell transfusion on anemia-related symptoms in patients with cancer[END_REF].

Utilisation de référentiels

Tableau 3 : Causes de désaccord lors de la prise en charge de l'anémie des patients relevant de médecine palliative (n=45)


Benjamin Bouillet
email: benjamin.bouillet@chu-dijon.fr

Pauline Tscherter

Pauline Legris

Alexia Rouland

Jean-Michel Petit

Bruno Vergès

Rubrique Dossier thématique « Nouvelles perspectives en lipidologie » Sous rubrique Mise au point Effets de la corticothérapie systémique sur le métabolisme des HDL Impact of glucocorticoids on HDL metabolism

Keywords: Glucocorticoïdes -HDL -Risque cardiovasculaire, ---------------- Glucocorticoids -HDL -Cardiovascular risk, ------------------

La prise exogène de glucocorticoïdes (GC) est responsable de nombreux effets secondaires, notamment métaboliques. Les effets sur le métabolisme lipidique ne se limitent pas aux triglycérides, mais concernent également les HDL. Même si les données disponibles sont peu nombreuses, elles montrent que les GC entraînent une augmentation des taux plasmatiques de HDL-cholestérol et de la taille des particules HDL, indépendante de l'effet anti-inflammatoire des GC. Les mécanismes sous-jacents à ces augmentations restent actuellement méconnus. Alors que les patients traités par GC présentent une augmentation de la morbidité cardiovasculaire et que l'altération de la fonctionnalité des HDL est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire, il serait intéressant à l'avenir d'évaluer l'impact des GC sur la fonctionnalité des HDL.

Introduction

Les glucocorticoïdes (GC) restent largement utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. L'exposition exogène chronique aux GC est associée à plusieurs complications métaboliques, parmi lesquelles le diabète, l'augmentation de l'adiposité viscérale, et l'atrophie musculaire, sont les plus connues du clinicien [START_REF] Fardet | Complications de la corticothérapie chez les patients souffrant de maladie de Horton ou de pseudopolyarthrite rhizomélique[END_REF]. Les GC ont également un effet sur le métabolisme lipidique, qui se développe de manière plus insidieuse et ne se limite pas à une élévation des triglycérides (TG). Les données disponibles sur les dyslipidémies secondaires aux GC sont peu nombreuses et parfois discordantes, du fait de la disparité des populations étudiées. Cependant, de nombreuses études montrent que les GC sont responsables d'une élévation des taux plasmatiques de HDL-cholestérol (HDL-C). Cet effet pourrait paraitre bénéfique dans la mesure où une relation inverse entre le taux sérique de HDL-C et le risque de maladies cardiovasculaires (CV) a été clairement établie dans des études épidémiologiques. Mais, dans le même temps, les patients traités par GC présentent une élévation de la morbidité CV. Il semble donc exister un certain paradoxe. Nous détaillerons dans cette mise au point l'effet des GC exogènes en excès sur les taux circulants de HDL-C, sur la taille des HDL, et les potentiels mécanismes sous-jacents. Nous n'évoquerons pas l'impact du syndrome de Cushing sur le métabolisme des HDL, ni les études s'intéressant à des patients greffés qui ont d'autres traitements pouvant interférer avec le métabolisme lipidique.

Effet de la corticothérapie systémique sur les taux plasmatiques de HDLcholestérol

Plusieurs études ont montré que l'administration de GC entrainait une élévation des taux plasmatiques de HDL-C chez des sujets sains [START_REF] Taskinen | Short-term effects of prednisone on serum lipids and high density lipoprotein subfractions in normolipidemic healthy men[END_REF][START_REF] Berg | Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man--studies in vivo and in vitro[END_REF] et chez des sujets atteints d'une maladie inflammatoire chronique ou auto-immune [START_REF] Zimmerman | The effects of prednisone therapy on plasma lipoproteins and apolipoproteins: a prospective study[END_REF][START_REF] Ettinger | Effect of short-term, low-dose corticosteroids on plasma lipoprotein lipids[END_REF][START_REF] Georgiadis | Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment--a prospective, controlled study[END_REF][START_REF] García-Gómez | High HDL-cholesterol in women with rheumatoid arthritis on low-dose glucocorticoid therapy[END_REF][START_REF] Kuroki | Prospective short-term effects of glucocorticoid treatment on glucose and lipid metabolism in Japanese[END_REF][START_REF] Schroeder | Glucocorticoid use is associated with increase in HDL and no change in other lipids in rheumatoid arthritis patients[END_REF] (tableau I).

-Dans une première étude, le HDL-C plasmatique a été augmenté de 27 % (p < 0,001) chez huit hommes sains, âgés de 22 à 24 ans, traités par 10 mg de sixrednisone 3 fois par jours pendant 7 jours [START_REF] Taskinen | Short-term effects of prednisone on serum lipids and high density lipoprotein subfractions in normolipidemic healthy men[END_REF]. Dans une deuxième étude, six hommes âgés de 22 à 52 ans, ont reçu un traitement par dexaméthasone à raison de 2 mg 3 fois par jour pendant 4 jours. Leur taux moyen de HDL-C est passé de 0,90 à 1,25 mmol/L (+39 %) (p < 0,01) [START_REF] Berg | Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man--studies in vivo and in vitro[END_REF]. Une étude réalisée chez 12 patients atteints de pathologies variées (sarcoïdose, péricardite idiopathique, uvéite, pneumopathie à éosinophiles, …) a mis en évidence une élévation de 68 % (p < 0,001) du HDL-C après 1 mois de traitement par prednisone (30 à 80 mg/j). Seulement deux des patients inclus dans cette étude présentaient initialement une élévation de la vitesse de sédimentation, marqueur d'un syndrome inflammatoire [START_REF] Zimmerman | The effects of prednisone therapy on plasma lipoproteins and apolipoproteins: a prospective study[END_REF]. Une autre étude a montré que la mise en place d'une corticothérapie systémique entraînait une élévation du HDL-C chez des patients atteint d'une maladie du collagène, d'une maladie hématologique ou d'une maladie neurologique, sans que le niveau d'inflammation ne soit précisé [START_REF] Kuroki | Prospective short-term effects of glucocorticoid treatment on glucose and lipid metabolism in Japanese[END_REF].

-D'autres études ont montré que la prise de GC était associée à une élévation du taux plasmatique de HDL-C, allant de 28 à 68 %, essentiellement chez des patients porteurs d'une maladie inflammatoire d'origine rhumatologique (polyarthrite rhumatoïde [PR]). Mais, certaines de ces études ne permettent pas de faire la distinction entre un effet propre des GC et une diminution du syndrome inflammatoire secondaire à la prise des GC [START_REF] Ettinger | Effect of short-term, low-dose corticosteroids on plasma lipoprotein lipids[END_REF][START_REF] Georgiadis | Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment--a prospective, controlled study[END_REF] dans la mesure où l'inflammation entraîne habituellement une diminution du taux de HDL-C [START_REF] Berg | Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man--studies in vivo and in vitro[END_REF][START_REF] Zimmerman | The effects of prednisone therapy on plasma lipoproteins and apolipoproteins: a prospective study[END_REF][START_REF] Ettinger | Effect of short-term, low-dose corticosteroids on plasma lipoprotein lipids[END_REF]. Cependant, une étude prospective, réalisée chez 78 femmes atteintes d'une PR, a tout de même montré une augmentation significative du taux plasmatique de HDL-C sous GC, avec persistance de la significativité après ajustement sur le taux de protéine C réactive (CRP) [START_REF] García-Gómez | High HDL-cholesterol in women with rheumatoid arthritis on low-dose glucocorticoid therapy[END_REF]. Dans une autre étude, menée chez 80 patients atteints d'une PR [START_REF] Peters | Changes in lipid profile during infliximab and corticosteroid treatment in rheumatoid arthritis[END_REF], la mise en place d'un traitement par infliximab et prednisone s'accompagnait d'une élévation significative du taux plasmatique de HDL-C, laissant penser que la diminution du syndrome inflammatoire jouait un rôle majeur dans l'élévation du HDL-C. Cependant, la diminution de la posologie de prednisone s'accompagnait d'une diminution significative du taux de HDL-C alors que le syndrome inflammatoire était contrôlé, ce qui témoignait d'un effet propre des GC sur le taux plasmatique de HDL-C. Une étude suggère qu'il existe un lien entre la dose de prednisone administrée (inférieure ou supérieure à 7,5 mg/j) et l'élévation du taux de HDL-C chez des patients atteints d'une PR [START_REF] Schroeder | Glucocorticoid use is associated with increase in HDL and no change in other lipids in rheumatoid arthritis patients[END_REF]. Dans cette même étude, l'élévation du taux de HDL-C liée à une prise de prednisone ≥ 7,5 mg/j restait significative après ajustement sur la vitesse de sédimentation.

-Des études réalisées chez l'animal confirment un effet propre des GC sur les taux plasmatiques de HDL-C. Des rats traités par une injection quotidienne de dexaméthasone pendant 4 jours présentaient ainsi un taux de HDL-C significativement plus élevé que des rats traités par un placebo (1,45 ± 0,13 versus 0,96 ± 0,15 mmol/L, respectivement ; p < 0,01) [START_REF] Jansen | Opposite regulation of hepatic lipase and lecithin: cholesterol acyltransferase by glucocorticoids in rats[END_REF] (tableau II). Cet effet a été confirmé chez des souris traitées par corticostérone pendant 4 semaines [Bouillet et al., données non publiées].

Effets de la corticothérapie systémique sur la taille des HDL

Il a été démontré que les GC entrainaient une augmentation de la taille des particules HDL. En effet, dans les deux études réalisées chez des sujets sains, une élévation des HDL2 de 27 % (p < 0,001) [START_REF] Taskinen | Short-term effects of prednisone on serum lipids and high density lipoprotein subfractions in normolipidemic healthy men[END_REF] et de 123 % (p < 0,05) [START_REF] Berg | Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man--studies in vivo and in vitro[END_REF], qui sont les particules HDL de grande taille, a été observée alors que les HDL3, qui sont les particules de petite taille, ne sont pas significativement modifiées. Une élévation significative des HDL2 sous GC, sans effet sur les HDL3, est également observée chez des patients porteurs d'une maladie inflammatoire chronique [START_REF] Ettinger | Effect of short-term, low-dose corticosteroids on plasma lipoprotein lipids[END_REF][START_REF] García-Gómez | High HDL-cholesterol in women with rheumatoid arthritis on low-dose glucocorticoid therapy[END_REF]. Une étude a également démontré que le ratio HDL-C/apolipoprotéine (Apo)A-I était significativement augmenté sous GC (+72 % ; p < 0,01) [START_REF] Zimmerman | The effects of prednisone therapy on plasma lipoproteins and apolipoproteins: a prospective study[END_REF] alors que ce ratio est marqueur démontré de la taille des HDL [START_REF] Mazer | A comparison of the theoretical relationship between HDL size and the ratio of HDL cholesterol to apolipoprotein A-I with experimental results from the Women's Health Study[END_REF] (tableau I).

Mécanismes sous-jacents aux modifications des HDL observées lors d'une

corticothérapie systémique Les mécanismes sous-jacents à cette élévation des taux plasmatiques de HDL-C sont, pour l'instant, non élucidés. Plusieurs enzymes ou protéines sont impliquées dans la maturation et le remodelage des particules HDL. La maturation des HDL fait essentiellement intervenir une enzyme plasmatique spécifique la lécithine : cholestérol acyltransférase (LCAT). La LCAT catalyse l'estérification du cholestérol libre et permet ainsi la conversion préβHDL discoïdales en particules αHDL sphériques. Il a été démontré chez des enfants atteints d'un syndrome néphrotique, sans syndrome inflammatoire, que l'activité LCAT était plus importante chez ceux traités par GC [START_REF] Nayak | Serum apolipoproteins A and B, lecithin: cholesterol acyl transferase activities and urinary cholesterol levels in nephrotic syndrome patients before and during steroid treatment[END_REF]. Chez l'animal, il a été démontré que des rats traités par dexaméthasone présentaient une élévation de leur activité LCAT en comparaison à des rats non traités, mais aussi une augmentation de l'expression hépatique de LCAT [START_REF] Jansen | Opposite regulation of hepatic lipase and lecithin: cholesterol acyltransferase by glucocorticoids in rats[END_REF] (tableau I). Une élévation de l'activité LCAT pourrait ainsi être impliquée dans l'augmentation de la taille des HDL observée sous GC. Le remodelage des HDL est ensuite placé sous l'influence d'une enzyme, la lipase hépatique (HL) et de deux protéines de transfert, la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) et la protéine plasmatique de transfert des phospholipides (PLTP). Alors qu'une diminution de l'activité HL conduit à une augmentation des taux plasmatiques de HDL-C [START_REF] Lagrost | Relationship of cholesteryl ester transfer protein to atherosclerosis[END_REF], il n'a pas été observé d'effet des GC sur l'activité HL chez l'homme sain traité par GC [START_REF] Taskinen | Short-term effects of prednisone on serum lipids and high density lipoprotein subfractions in normolipidemic healthy men[END_REF][START_REF] Berg | Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man--studies in vivo and in vitro[END_REF]. La lipase hépatique ne semble donc pas impliquée dans l'élévation du HDL-C observée sous GC. La CETP permet le remplacement des esters de cholestérol des HDL par des triglycérides des VLDL essentiellement. Il est clairement établi qu'une diminution de l'activité CETP est responsable d'une élévation des taux circulants de HDL-C. Une étude a montré que la prise de GC chez des patients atteints d'une PR entraînait une diminution de l'activité CETP. Mais cette étude ne permet pas de dissocier un effet propre des GC d'un effet lié à la diminution du syndrome inflammatoire qui a été significativement diminué après la prise de GC [START_REF] Georgiadis | Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment--a prospective, controlled study[END_REF]. L'activité CETP n'a pas été étudiée dans les deux études qui se sont intéressées à des sujets sains placés sous GC. Il a tout de même été démontré in vitro que la corticostérone était responsable d'une diminution dose-dépendante de l'expression de l'ARN messager (ARNm) de la CETP dans des cultures de macrophages humains [START_REF] Buning | Downregulation of cholesteryl ester transfer protein by glucocorticoids: a randomised study on HDL[END_REF]. Dans la mesure où une élévation des taux sérique de HDL-C est observée chez des souris traitées par GC [Bouillet et al., données non publiées] et que les souris sont dépourvues de CETP, un effet sur l'activité CETP n'apparaît pas comme un facteur majeur de l'élévation du HDL-C observée sous GC. Enfin, la PLTP permet à partir de deux particules HDL3 l'émergence de particules HDL2 de grande taille et préβHDL [START_REF] Gautier | Métabolisme des lipoprotéines de haute densité (HDL)[END_REF]. Il n'existe pas, à notre connaissance, d'étude publiée ayant évaluée l'activité PLTP chez des patients traités par GC. L'étude de Berg et al. a montré que parallèlement à l'augmentation des taux plasmatiques de HDL-C, il existait une élévation des taux plasmatiques d'ApoA-1 [START_REF] Berg | Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man--studies in vivo and in vitro[END_REF]. Taskinen et al. n'avaient pas observé de modifications des taux d'ApoA-1, alors que l'ApoA-2 était diminuée chez des patients sains traités par GC [START_REF] Taskinen | Short-term effects of prednisone on serum lipids and high density lipoprotein subfractions in normolipidemic healthy men[END_REF]. Chez l'animal, une augmentation des taux plasmatiques d'ApoA-1 et de l'expression hépatique d'ApoA-1 est observée chez des rats traités par dexaméthasone [START_REF] Staels | Variable effects of different corticosteroids on plasma lipids, apolipoproteins, and hepatic apolipoprotein mRNA levels in rats[END_REF][START_REF] Elshourbagy | Expression of rat apolipoprotein A-IV and A-I genes: mRNA induction during development and in response to glucocorticoids and insulin[END_REF][START_REF] Taylor | Glucocorticoid increases rat apolipoprotein A-I promoter activity[END_REF]. Taylor et al. ont ainsi démontré que la dexaméthasone stimulait la transcription du gène de l'apoA-I par un mécanisme indirect ne passant pas par le récepteur aux GC [START_REF] Taylor | Glucocorticoid increases rat apolipoprotein A-I promoter activity[END_REF]. Une élévation de la concentration en ApoA-1 dans le milieu de culture et de l'ARNm est également observée dans des cultures d'hépatocytes de rats [START_REF] Lin | Effects of hormones on apolipoprotein secretion in cultured rat hepatocytes[END_REF][START_REF] Masumoto | Effects of insulin, dexamethasone and glucagon on the production of apolipoprotein A-I in cultured rat hepatocytes[END_REF] et dans des cultures d'hépatocytes HepG2 [START_REF] Varma | Dexamethasone increases apolipoprotein A-I concentrations in medium and apolipoprotein A-I mRNA abundance from Hep G2 cells[END_REF] (tableau II). Ces données sont intéressantes lorsque l'on sait que l'apoA-1 est un cofacteur de la LCAT. Une élévation de l'apoA-1 pourrait expliquer l'élévation de l'activité LCAT sous GC. De plus, cet effet des GC sur le métabolisme de l'apoA-1 laisse penser que les GC pourraient augmenter la production des particules HDL (préβHDL). Il n'existe pas, à ce jour, d'étude cinétique ayant évalué l'impact des GC sur la production et l'élimination des HDL.

Perspectives

L'élévation des taux circulants de HDL-C secondaire à la prise exogène de GC est actuellement mal comprise. Des études cinétiques permettraient de déterminer si les GC agissent sur la synthèse et/ou l'élimination des HDL. L'augmentation du taux de HDL-C secondaire à la prise de GC chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique est souvent présentée comme bénéfique sur le plan cardiovasculaire (CV). Il a cependant été démontré que les patients traités par GC présentaient une augmentation de la morbidité CV [START_REF] Souverein | Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study[END_REF][START_REF] Wei | Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease[END_REF][START_REF] Davis | Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study[END_REF]. Il a ainsi été démontré dans une large étude cascontrôle (50 656 cas), une association significative entre l'utilisation d'un GC par voie orale et les évènements CV ou cérébro-vasculaires (odds ratio [OR] = 1,31 [intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] : 1,21-1,29]). Les OR les plus élevés étaient retrouvés chez les patients avec les plus fortes doses de GC [START_REF] Souverein | Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study[END_REF]. De plus, le paradigme du rôle du HDL-C par rapport au risque CV a été totalement modifié au cours des dernières décennies. Une relation inverse entre le taux sérique de HDL-C et le risque de décès CV a été bien établi dans des études épidémiologiques [START_REF] Wilson | High density lipoprotein cholesterol and mortality. The Framingham Heart Study[END_REF][START_REF] Barter | High density lipoproteins (HDLs) and atherosclerosis; the unanswered questions[END_REF]. Cependant, les agents pharmacologiques qui augmentent les HDL-C ont échoué à diminuer le risque de maladie CV [START_REF] Rader | HDL and cardiovascular disease[END_REF]. Les études de randomisation mendéliennes ont également démontré qu'il n'existait pas de preuve d'un lien causal entre le taux de HDL-C et le risque CV [START_REF] Holmes | Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease[END_REF][START_REF] Voight | Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study[END_REF]. Ainsi, la fonctionnalité des HDL est aujourd'hui considérée comme une meilleure méthode que la concentration plasmatique pour évaluer les capacités cardioprotectrices des HDL. À titre d'exemple, trois études ont démontré que l'efflux de cholestérol médié par les HDL, première étape de transport reverse du cholestérol, était inversement associé au risque CV et de manière indépendante du taux de HDL-C [START_REF] Khera | Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis[END_REF][START_REF] Rohatgi | HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events[END_REF][START_REF] Saleheen | Association of HDL cholesterol efflux capacity with incident coronary heart disease events: a prospective case-control study[END_REF]. L'évaluation de l'impact des GC sur la fonctionnalité des HDL mériterait d'être étudiée, notamment parce qu'il pourrait apporter des explications à l'augmentation de la morbidité CV observée chez les patients traités par GC, malgré des taux plasmatiques de HDL-C augmentés.

Conclusion

Alors que l'effet d'une corticothérapie systémique sur le métabolisme des triglycérides est bien connu du clinicien, son effet sur le métabolisme des HDL l'est moins. Malgré une littérature sur le sujet peu abondante et parfois discordante, il semble clair que les GC entraînent une augmentation des taux circulants de HDL-C et de la taille des HDL. Les mécanismes sousjacents à ces deux modifications ne sont pas clairement établis, même si certaines études montrent que l'activité LCAT est augmentée sous l'effet des GC, ce qui pourrait expliquer l'augmentation de taille des HDL. La réalisation d'études cinétiques permettrait de mieux comprendre comment les GC influencent le métabolisme des HDL. Alors que les patients traités par GC au long cours présentent une augmentation de la morbidité CV et que la fonctionnalité des HDL est aujourd'hui considérée comme un meilleur moyen pour évaluer les capacités cardioprotectrices des HDL que leur dosage plasmatique, des études visant à évaluer l'impact des GC sur la fonctionnalité des HDL semblent nécessaires.

Les points essentiels

• La corticothérapie systémique est associée à une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires. • La corticothérapie systémique entraîne une élévation des taux plasmatiques de HDLcholestérol (HDL-C) indépendante de la diminution du syndrome inflammatoire liée à l'utilisation des glucocorticoïdes. • Les mécanismes responsables de cette augmentation des taux plasmatiques de HDL-C sont actuellement inconnus. • L'impact des glucocorticoïdes sur la fonctionnalité des HDL, reflet de leurs propriétés cardio-protectrices, n'est pas établi.

- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Tableau II. Études évaluant l'impact de la corticothérapie systémique sur le métabolisme des HDL chez l'animal.

Auteurs

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  Augmentation de l'expression hépatique d'ApoA-I par un mécanisme indirect ne passant pas par le récepteur aux GC. ARNm : ARN messager ; ApoA-1 : apolipoprotéine A-1 ; HDL-C : HDL-cholestérol ; HL : lipase hépatique ; LCAT : lécithine : cholestérol acyltransférase ; GC : glucocorticoïdes.

Études évaluant l'impact de la corticothérapie systémique sur le métabolisme des HDL chez l'homme.

  : glucocorticoïdes ; P : prospectif ; R : rétrospectif ; F : femmes ; H : hommes ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; MTX : méthotrexate ; HDL-C : HDL cholestérol ; Apo : apolipoprotéines ; HL : lipase hépatique ; LPL : lipoprotéine lipase ; LDL-C : LDL cholestérol ; TG : triglycérides ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : protéine C réactive : NS : non significatif.

	[3]	Comparaison Groupe contrôle	Sains N = 63 contrôles		(p < 0,02) HDL-C : -7 %
		avant-après Évaluation à 1 an	sains		HDL2-C : +123 % (p < (p < 0,01)
	Auteurs Zimmerman et al. [4] Ettinger et al. [5] Taskinen et al. [2] Berg et Nilsson-Ehle García-Gómez et al. Boers et al. [34] [7] Choi et Seeger [35] Kuroki et al. [8] Schroeder et al. [9] Georgiadis et al. [6]	Méthodologie P Comparaison avant-après traitement Évaluation à 1 mois P Comparaison avant-après traitement Évaluation à 1 mois P Comparaison avant-après traitement Évaluation à 7 jours P traitement Évaluation à 4 jours P Comparaison GC P Comparaison avant-après traitement Deux types de traitement (n = 65) versus pas de GC (n = 13) R Cas-Témoin P Comparaison avant-après traitement Évaluation à J3, J7, J14, J28 et M3 R Comparaison avant et après traitement Groupe contrôle sans GC P Comparaison avant-après traitement	Population N = 12 (6 F, 6 H) 46,2 ± 14,2 ans Pathologies diverses N = 23 (14 F, 9 H) 61,3 ± 4,2 ans PR N = 8 (8 H) [22-24] ans Sains N = 6 (6 H) [22-52] ans (43 F, 20 H) 58 ,4 ± 17,7 ans N = 78 (78 F) N = 134 (79 F, 55 H) 50 ± 12 ans PR 60 ± 11 ans (GC) 57 ± 15 ans (GC = 0) PR N = 15 004 ≥ 60 ans : 81 GC versus 4646 témoins 20-60 ans : 76 GC versus 10 277 témoins N = 34 (20 F, 14 H) 54,9 ± 17,8 ans maladie du collagène (n = 20), hématologique (n = 7), neurologique (n = 7) N = 202 sous GC N = 436 sans GC 64,7 ± 11,7 ans PR N = 56 patients (43 F/13 H) 53,6 ± 15,3 ans PR	Glucocorticoïde utilisé PREDNISONE 30-80 mg/j PREDNISONE Décroissance : 60 mg/j (2 j), 40 mg/j (2 j), 30mg/j (2 j), 20 mg/j (2 j), 15 mg/j PREDNISONE 10 mg, 3x/j DEXAMÉTHASONE 2 mg x3/j PREDNISONE : 5,1 ± 1,7 mg/j Durée moyenne : SULFASALAZINE + 110 ± 69 mois MTX + PREDNISONE versus SULFASALINE seule PREDNISONE : 28 semaines à 60 mg/j, puis diminution hebdomadaire sur 6 semaines et 7,5 mg/j PREDNISONE ≈ 90 % PREDNISONE : 3 jours intraveineux, ou ≤ 10 mg/j ou 20-40 mg/j ou ≥ 40 mg/j PREDNISONE ou autres GC < 7,5 mg/j, ≥ 7,5 mg/j PREDNISONE 7,5 mg/j initialement, puis variable selon activité + MTX 0,2 mg/kg/semaine	Effet observé HDL-C : +68 % (p < 0,01) HDL-C/ApoA-I : +72 % (p < 0,01) ApoA-I : NS ApoA-II : NS HDL-C : +35 % (p < 0,001) HDL-C : +27 % (p < 0,01) HDL2-C : +27 % (p < 0,01) HDL3-C : -13 % (NS) ApoA-I = +8 % (NS) ApoA-II : -16 % (p < 0,05) Activité HL : +10 % (NS) Activité LPL plasmatique : -1 % (NS) HDL-C : + 39 % (p < 0,01) ApoA-I : +24 % 0,01) HDL3-C: ↘Activité CETP après traitement (versus +9 % (NS) avant traitement) (p < Activité HL : 0,05) -4 % (NS) HDL-C : +14,7 % sous Activité LPL : GC (p = 0,04) +12 % (NS) HDL2-C : +24 % sous ↗ significative HDL-GC (p = 0,04) C dans les deux HDL3-C : groupes +7,4 % (NS) ApoA-I : ↗ significativement +6 % (NS) plus importante dans le groupe PREDNISONE (0,18 versus 0,05 mmol/L ; p < 0,001) Significativité uniquement si ≥ 60 ans HDL : + 18 % ApoA-1 : +8 % ↗significative de HDL-C, croissante jusqu'à J28 (p < 0,01) HDL-C : +6,1 mg/dL si PREDNISONE > 7,5 mg/j significativement plus important que groupe contrôle (+2,4 mg/dL) (p = 0,03) HDL-C : +28 % chez patients traités (versus avant traitement) (p < 0,001)	Commentaires -Apparition de l'effet sur le HDL-C dès 48 h -Pas d'effet sur le LDL-C et les TG -Pas d'effet sur le LDL-C -Pas d'effet sur les taux de LDL-C et TG -Pas d'effet sur les taux de LDL-C et TG -Persistance de l'effet sur le -↗ HDL-C associée au HDL-C après ajustement sur traitement indépendamment CRP de la VS et de l'activité de la maladie -Pas d'effet-dose -Effet sur le LDL-C, mais pas sur les TG CRP non connue -Posologie inconnue -Tendance à une différence plus marquée si pathologie rhumatismale versus non rhumatismale -Persistance d'une -Pas de différence < 1 mois augmentation versus > 1 mois significativement plus -Syndrome inflammatoire importante du HDL-C dans inconnu le groupe PREDNISONE ≥ -Pas d'effet sur les taux de 7,5 mg/j après ajustement LDL-C et TG sur le syndrome -Pas d'effet sur les taux de inflammatoire (VS) LDL-C et TG -Pas d'effet sur le taux de -Diminution significative de la CRP après traitement LDL-C

-Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

Tableau I.

GC

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