Claire Ballot

Christelle Robert

Virginie Postal

Lucas Sivilotti

Eric Dugas
email: gdumas@chu-grenoble.fr

Stephanie Mathey

A study of student assessment of the lexical and emotional characteristics of cancer-related words

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

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NYSTAGMUS INDUIT PAR VIBRATION : UN TEST VESTIBULAIRE DE DEPISTAGE UTILE CHEZ L'ENFANT MALENTENDANT.

Solara Sinno 1,2,3 , Philippe Perrin 3,4 , Kim Smith Abouchacra 1,2 , Georges Dumas 3,5 Le test calorique (TC) évalue à basses fréquences (BF) le réflexe vestibulo-oculaire (RVO) du canal semi circulaire (CSC) horizontal en irriguant par de l'eau ou en insufflant par de l'air froid et chaud le conduit auditif externe. Dans le cadre de la VNG, il permet de diagnostiquer des lésions possibles du nerf vestibulaire supérieur ou du CSC latéral : il identifie des lésions vestibulaires périphériques bilatérales (LVB) ou des lésions unilatérales (LVU) [START_REF]Recommended Procedure: The Caloric Test[END_REF]. Le TC a été considéré comme le «gold standard» car il analyse séparément le degré de réactivité de chaque oreille à des fréquences voisines de 0,003 Hz [START_REF]Recommended Procedure: The Caloric Test[END_REF]. Les potentiels évoqués otolithiques myogéniques (ou VEMP) évaluent les fonctions vestibulaires utriculaires et sacculaires en explorant les récepteurs otolithiques. Les potentiels évoqués myogéniques des muscles oculaires ou sternocléidomastoïdiens sont enregistrés en réponse à des stimulations auditives en conduction aérienne (CA) ou à des stimulations vibratoires osseuses (VO) ; ils fournissent ainsi des informations sur la fonctionnalité des otolithes et de son système afférent [START_REF] Curthoys | Ocular Vestibular Evoked Myogenic Potential (oVEMP) to Test Utricular Function: Neural and Oculomotor Evidence[END_REF]. Le VHIT est une technologie récente qui utilise une caméra vidéo numérique haut débit montée sur un masque pour mesurer les mouvements oculaires et enregistrer les anomalies observées chez les patients présentant un dysfonctionnement du RVO. Il fournit également des informations sur la fonction vestibulaire de l'ensemble des six CSC aux hautes fréquences (HF) de 4 à 7 Hz [START_REF] Halmagyi | The Video Head Impulse Test[END_REF].

Ces procédures sont difficiles à appliquer chez le jeune enfant et sont limitées en cas de perforation tympanique (TC) ou de surdité de transmission (VEMP en conduction aérienne), coûteuses, d'une durée longue et souvent mal tolérées par les jeunes patients [START_REF] Valente | Assessment Techniques for Vestibular Evaluation in Pediatric Patients[END_REF].

Récemment, le test de vibration osseux vestibulaire (TVOV) qui provoque un nystagmus induit par vibration (NIV) a retenu l'attention en raison de sa simplicité et de son efficacité : il a été décrit comme un « Weber vestibulaire» [START_REF] Dumas | How to Perform the Skull Vibrationinduced Nystagmus Test (SVINT)[END_REF]. Le TVOV, test non invasif, stimule à la fois les 4 structures otolithiques et les CSC [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF]. Les ORL y ont recours pour dépister une asymétrie vestibulaire et pour diagnostiquer un dysfonctionnement vestibulaire. Lors de la réunion de consensus de la Société Internationale d'Otoneurologie (SIO) à Briançon, en France, en 2006, le TVOV a été décrit comme un test utilisant des VO à 60 ou 100 Hz appliquées au crâne (deux mastoïdes et vertex) pendant une courte période (5-10 secondes) [START_REF] Dumas | Skull Vibration Induced Nystagmus Test[END_REF]. Chez les patients atteints de LVU, les enregistrements de mouvements oculaires ont révélé un NIV dont la phase rapide s'éloigne généralement du côté atteint [START_REF] Dumas | How to Perform the Skull Vibrationinduced Nystagmus Test (SVINT)[END_REF]. Aucun nystagmus n'est généralement observé chez les sujets sains. Le test a été utilisé chez les adultes et les enfants présentant une perte auditive et un dysfonctionnement vestibulaire [START_REF] Park | Clinical Significance of Vibration-induced Nystagmus and Head-shaking Nystagmus Through Follow-up Examinations in Patients with Vestibular Neuritis[END_REF]. Cependant, les données normatives ne sont pas disponibles chez les enfants. Par ailleurs, la littérature a montré que les enfants réagissent différemment aux tests vestibulaires par rapport aux adultes (exemple du TC), probablement en raison de la maturation et de la plasticité du système nerveux central [START_REF] Kenyon | Neuro-otological findings in normal children[END_REF].

Le premier objectif de cette étude était de mesurer la sensibilité et la spécificité du TVOV en comparant des cas (enfants malentendants) au groupe témoin (enfants sains ou normoentendants), ce qui ne semble pas encore avoir été réalisé à notre connaissance. Le second objectif était d'étudier les modifications possibles des tests vestibulaires explorant différentes fréquences vestibulaires chez les enfants auditivement amplifiés ou réhabilités avec des prothèses auditives (PA) ou des implants cochléaires unilatéraux (ICu). Le troisième objectif était de discuter de la capacité de ce test simple, robuste, rapide et non invasif, à évaluer une éventuelle asymétrie vestibulaire pour aider le chirurgien à prendre une décision lors de la détermination de l'oreille à implanter en cas de perte auditive symétrique préopératoire ou pour évaluer une éventuelle nuisance vestibulaire après une implantation cochléaire unilatérale avant de proposer une chirurgie controlatérale.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Cette étude cas-témoins a été menée sur une période de 24 mois après approbation du Comité La vitesse de phase lente du nystagmus (VPL) a été analysée. Chez la plupart des enfants âgés de 5 à 8 ans, la VPL a été calculée à l'aide d'une sélection manuelle de 10 à 15 battements. Une VPL supérieure à 2 °/s était considérée comme significative. Dans le cas d'un nystagmus spontané, une augmentation d'au moins 30 % de la VPL est exigée [START_REF] Dumas | Skull Vibration Induced Nystagmus Test[END_REF]. Un résultat positif au TVOV a été défini lorsqu'un nystagmus horizontal / rotatoire a été observé (plus de 10 battements et VPL > 2 °/s) en deux endroits ou plus, battant dans la même direction et reproductible sur au moins deux endroits (critères fig. 1). On a également demandé à l'enfant à quel point le TVOV était inconfortable (pas du tout, modérément, modérément-sévère et ne peut tolérer).

Des TC ont été effectués ensuite conformément aux recommandations de la British Society of Audiology [START_REF]Recommended Procedure: The Caloric Test[END_REF]. Le test a été réalisé chez les enfants sains en insufflant pendant 60 secondes au 7 niveau des oreilles de l'air froid (24 ° C). En cas d'asymétrie, l'enfant n'était pas inclus. Pour les enfants malentendants, de l'air chaud et froid (24-50 ° C) était insufflé dans les conduits auditifs.

Pendant ce temps, l'enfant devait effectuer une tâche mentale afin, par le partage des ressources attentionnelles, d'assurer une intensité et une régularité maximales de la réponse nystagmique.

Un intervalle de 5 minutes a été donné entre deux irrigations permettant à l'enfant de se reposer et assurant l'absence d'influence sur le TC controlatéral suivant. Les critères de normalité du TC sont donnés dans la figure 1.

Un VHIT a été effectué. Ce test objectif mesure le gain du RVO à différentes vitesses de la tête [START_REF] Halmagyi | The Video Head Impulse Test[END_REF] [START_REF] Hamilton | Video Head Impulse Testing (VHIT) in the Pediatric Population[END_REF]. Les lunettes (GN Otometrics, Danemark) étaient solidarisées à la tête de l'enfant, la caméra sur l'oeil droit. Il a été demandé au participant de fixer les yeux sur un point situé à environ 1,2 m devant lui [START_REF] Wolter | Vestibular and Balance Impairment Contributes to Cochlear Implant Failure in Children[END_REF] en étant assis sur une chaise ordinaire. Pendant l'examen, l'examinateur mobilise la tête du sujet à grande vitesse (plage recommandée par le fabricant de 100-250 °/s) dans le plan horizontal pour activer les CSC latéraux et le RVO [START_REF] Hamilton | Video Head Impulse Testing (VHIT) in the Pediatric Population[END_REF]. Un étalonnage avant l'essai et au moins 10 impulsions de tête ont été effectués, conformément aux recommandations [START_REF] Wolter | Vestibular and Balance Impairment Contributes to Cochlear Implant Failure in Children[END_REF]. Les résultats ont ensuite été analysés conformément à la figure. Lorsqu'une VO de 100 Hz est appliquée sur le crâne, cela active à la fois les récepteurs des structures otolithiques (principalement l'Utricule) et les neurones des CSC de chaque labyrinthe des deux côtés [START_REF] Dumas | Skull vibration induced nystagmus in patients with superior semicircular canal dehiscence[END_REF]. Chez les sujets sains, les stimulations des six CSC s'annulent de la même manière que lors d'une stimulation bilatérale simultanée aux TC. Chez les patients avec LVU, il a été suggéré que, pour la composante verticale du NIV, les stimulations des CSC antérieur et postérieur ipsilatérales s'annulaient, laissant ainsi l'activation unique du CSC horizontal controlatéral (sans annulation par la réponse de l'autre côté) provoquant un composant horizontal du NIV. L'annulation horizontale ne se produit pas chez les sujets avec HU puisque la réponse provenant du récepteur sain est plus forte et non annulée par le côté opposé, générant un nystagmus unidirectionnel principalement horizontal [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF]. Le TVOV est généralement négatif et aucun nystagmus (NIV) n'est observé chez les sujets sans troubles vestibulaires ou avec lésions bilatérales symétriques. Chez l'adulte, des résultats faussement positifs (nystagmus cliniquement non significatif selon les critères de la figure 1) ont été rapportés dans 10% des cas lorsque les mastoïdes étaient stimulées par des vibrations à 60 Hz [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF]. Dans notre population d'enfants sains 11 (âgés de 5 à 17 ans) sans antécédents de troubles otologiques ou vestibulaires, 19% présentaient un nystagmus sans signification clinique.

La sensibilité du TVOV (86%) et sa spécificité (98%) ont été comparées aux tests de référence TC et VHIT (tableau 4). Un TVOV positif est fortement corrélé à une hypofonction calorique unilatérale [20], bien qu'il puisse révéler une asymétrie vestibulaire périphérique à des fréquences plus élevées que le TC [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF]. Il agit comme un test de Weber vestibulaire [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF], mais avec une méthode de stimulation moins désagréable et prenant moins de temps chez les enfants que le TC [START_REF] Valente | Assessment Techniques for Vestibular Evaluation in Pediatric Patients[END_REF].

Les résultats du TVOV étaient mieux corrélés avec ceux du VHIT qu'avec ceux du TC (probablement en lien avec le fait que ces deux tests explorent des fréquences plus élevées que le TC). Cependant, le VHIT est relativement plus coûteux (et peut-être plus invasif) pour la plupart des cliniciens et la spécificité et la sensibilité de ce test restent controversées [20]. La comparaison entre les différents tests vestibulaires confirme que le TVOV peut détecter une asymétrie vestibulaire et complète la batterie de tests vestibulaires courants dans l'analyse multifréquence du système vestibulaire [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF]11].

Le TVOV est un test simple dans son réglage et ses performances, il ne nécessite pas de matériel coûteux : un vibrateur à 100 Hz et des lunettes de Frenzel ou infrarouges suffisent à révéler une asymétrie vestibulaire. Il est mieux toléré par les enfants que le TC, qui nécessite une irrigation d'eau / insufflation d'air au niveau de l'oreille de l'enfant et qu'il lui soit demandé de maintenir les yeux ouverts pendant les vertiges provoqués. Le TVOV est facile à réaliser et ne présente aucune contrainte due à l'étalonnage ou aux mouvements rapides de la tête. Ce test nécessite une collaboration minimale de l'enfant en raison de sa courte durée (1 mn) et peut être facilement répété sans accoutumance [START_REF] Dumas | The Skull Vibration-induced Nystagmus Test of Vestibular Function-A Review[END_REF].

LÉSION VESTIBULAIRE ET IMPLANTS COCHLÉAIRES

Des études ont montré que la chirurgie d'implant cochléaire améliorerait non seulement les capacités de détection du son et de perception auditive, mais également la qualité de vie [START_REF] Gantz | Results of Multichannel Cochlear Implants in Congenital an Acquired Prelingual Deafness in Children: Five-year Follow-up[END_REF].

Cependant, certains auteurs ont démontré que cette amélioration pouvait provoquer un 12 déséquilibre et induire un déficit vestibulaire [25]. Lors de l'implantation cochléaire, l'insertion d'électrodes dans l'oreille interne peut générer des dommages permanents aux différentes structures sensorielles du vestibule et du CSC latéral [START_REF] Nadol | Histopathology of Cochlear Implants in Humans[END_REF].

PROJETS ET PERSPECTIVES

Dans notre étude, la réalisation du test VHIT s'est révélée très difficile chez les jeunes enfants en raison du manque de coopération, de l'échec de l'étalonnage et de l'ajustement des lunettes d'examen. De telles difficultés ont déjà été signalées [START_REF] Bayram | Clinical Practice of Horizontal Video Head Impulse Test in Healthy Children[END_REF] ; cependant, des études ont proposé ces évaluations dès l'âge de 3 mois en recourant à un environnement / équipement différent sans lunettes [START_REF] Wiener-Vacher | Video head impulse tests with a remote camera system: Normative values of semicircular canal vestibulo-ocular reflex gain in infants and children[END_REF]. En outre, le présent travail fait partie d'un projet plus vaste qui a collecté des données normatives visant à évaluer les résultats pré-et post-IC via des tests oculomoteurs et une posturographie dynamique informatisée, en plus des tests TC, L-VHIT et TVOV. La raison pour laquelle ces deux tests ont été ajoutés tient au fait que la littérature indique que les patients bénéficiant d'IC privilégient dans le contrôle de l'équilibre l'utilisation des afférences sensorielles visuelles [START_REF] Strelnikov | PET-imaging of brain plasticity after cochlear implantation[END_REF] et que, chez les enfants sains, les systèmes vestibulaire et oculomoteur sont fonctionnels mais poursuivent leur développement jusqu'à l'adolescence [START_REF] Charpiot | Vestibulo-ocular reflex and balance maturation in healthy children aged from six to twelve years[END_REF]. Enfin, pour mieux évaluer la spécificité et la sensibilité du TVOV pré-implant, il serait souhaitable de réaliser une étude cas-témoin plus grande comparant des enfants sains à leurs homologues candidats à l'IC âgés de 18 à 24 mois avec une batterie de tests plus grande (TC, VEMP, TVOV, 14 VHIT réalisé dans les trois plans). Une telle étude explorera non seulement le type et la fréquence des hypovalences, mais établira également une base de données normatives.

CONCLUSION

L'importance de l'identification précoce de la perte auditive et de la date de programmation de l'IC est bien connue pour la contribution à une meilleure acquisition de la parole et du langage.

De même, nous devrions consacrer plus de temps à l'examen de l'intégrité de la fonction vestibulaire. Le TVOV est un test simple qui permet une identification précoce de l'asymétrie ou

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 1 Audiology & Balance Center, Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, American University of Beirut Medical Center, Lebanon 2. Medical Audiology Sciences Program, Health Profession Department, Faculty of Health Sciences, American University of Beirut, Lebanon 3. EA 3450 DevAH, développement, adaptation et handicap, Faculté de Médecine et UFR STAPS, Université de Lorraine, 54600 Villers-lès-Nancy, France 4. Service d'Oto-Rhino-Laryngologie Pédiatrique, CHU de Nancy, Vandoeuvre-lès-Nancy, France 5. Département d'Oto-Rhino-Laryngologie et chirurgie maxillo-faciale, CHU Grenoble-Alpes, 38700 La Tronche, France 2 Résumé Introduction : Le Test de Vibration Osseux Vestibulaire (TVOV) provoque un nystagmus induit par vibration (NIV). Ce test non-invasif de premier niveau stimule à la fois les structures otolithiques et canalaires et révèle instantanément une asymétrie vestibulaire. Le but de cette étude était d'analyser le NIV observé chez des enfants malentendants (EM) appareillés par prothèses auditives (PA) ou implantés cochléaires unilatéraux (ICu) et chez des enfants normoentendants. Matériel et Méthodes : cette étude cas-témoins a comparé les résultats du TVOV, test calorique (TC) et video head-impulse-test (VHIT) chez 120 enfants témoins, 30 enfants PA et 30 ICu, âgés de 5-18 ans. Le NIV a été enregistré sous vidéonystagmographie après stimulation à très hautes fréquences (THF) 100Hz des mastoïdes et du vertex. Résultats : le TVOV était non pathologique chez 98% du groupe témoin mais modifié chez les EM (P=0, 04). Chez les ICu, 13,3% avaient une hypofonction bilatérale (HB) et 16,7% une hypofonction unilatérale (HU). Dans le groupe PA, 26,7% avaient une HB, 10% une HU. Le TVOV s'est montré efficace pour déceler des HU (6/7 cas confirmés), mais non efficace pour les HB (1/12 cas confirmés). Conclusion : le TVOV permet de détecter un déficit vestibulaire unilatéral pour les THF avec une sensibilité de 75% et une spécificité de 98% ; la valeur prédictive positive est 85,71% et prédictive négative 96,22%. En cas de déficit bilatéral, le TVOV est inefficace. Chez les participants bénéficiant d'une amplification auditive, une HU a été dépistée aussi bien par le TVOV, le TC ou le VHIT. Le TVOV est un test bien toléré et utile pour dépister une asymétrie vestibulaire chez les EM lorsqu'il est associé avec d'autres tests vestibulaires et montre sa complémentarité pour l'analyse des THF. Mots Clés : Nystagmus induit par vibration ; Enfants ; Implant cochléaire ; Valeurs normatives ; hypoacousie ; Déficit vestibulaire unilatéral. INTRODUCTION Les cliniciens intéressés par le diagnostic de pathologies vestibulaires périphériques ou centrales utilisent généralement un ou plusieurs tests vestibulaires classiques disponibles [par exemple, la vidéonystagmographie (VNG), les potentiels évoqués vestibulaires myogéniques (VEMP) et le test d'Halmagyi (VHIT)]. Chaque structure du système vestibulaire peut être testée par différents dispositifs et techniques à différentes fréquences de stimulation.

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 6 d'éthique (Institutional Review Board) de l'Université américaine de Beyrouth (Liban) (OTO.KA.05 et 07). Tous les tests ont été réalisés dans le Centre d'audiologie et équilibre du 5 Centre médical américain de l'Université américaine de Beyrouth (AUBMC) et par le même examinateur (SS). Des consentements écrits ont été recueillis des parents / tuteurs et des enfants. 1.1 PARTICIPANTS Deux groupes ont été inclus dans cette étude : un groupe témoin composé de 120 enfants sains et un groupe de 60 enfants malentendants (30 enfants avec PA et 30 enfants avec ICu). Tous les enfants étaient âgés de 5 à 17 ans et l'âge moyen des enfants normoentendants était de 11,33 ± 3,57 ans, celui des enfants bénéficiant des PA de 12,23 ± 3,58 ans et celui des enfants portant un ICu de 9,17 ± 3,01 ans. Le tableau 1 résume les caractéristiques descriptives des sujets. Le groupe témoin était constitué d'enfants ayant une audition normale (seuil inférieur à 15 dB) et présentant un fonctionnement normal de l'oreille moyenne (tympanométrie normale et réflexes stapédiens ipsilatéraux et controlatéraux présents). En outre, les enfants n'avaient pas d'antécédents de troubles otologiques (otites récurrentes), otoneurologiques (vertiges) ou neurologiques, ni de retard d'élocution, de langage ou mental. Les enfants présentant une pathologie oculaire n'ont pas été inclus dans l'étude. De même, les enfants présentant des résultats oculomoteurs anormaux, des réponses caloriques anormales ou un nystagmus spontané n'ont pas été inclus. Le deuxième groupe, constitué d'enfants malentendants appareillés, présentait un niveau d'audition compris entre une perte auditive modérée à sévère (56-70 dB) et sévère (71-90 dB). Le groupe d'enfants implantés unilatéralement (ICu) était le seul groupe présentant une perte auditive profonde (> 90 dB). Les enfants présentant d'autres pathologies syndromiques, des retards de maturation neurologique ou des anomalies mentales n'ont pas été inclus dans l'étude. Des tests posturographiques dynamiques informatisés et des tests oculomoteurs ont également été réalisés à visée d'autres objectifs avec en particulier celui de donner des éléments comparatifs entre les tests. 1.2 MATÉRIEL ET PROCÉDURE Le groupe témoin et le groupe des cas ont été testés par VNG et VHIT. Les mouvements oculaires ont été enregistrés à l'aide d'un appareil VNG Ulmer (Synapsys, Marseille, France). 'enfant était seul ou assis sur les genoux de son parent. Les lunettes, équipées d'une caméra infrarouge, ont été placées devant les yeux. Tout d'abord, un calibrage/étalonnage a été effectué, suivi d'un test des saccades (tête immobile, l'enfant suit un carré blanc qui apparaît aléatoirement sur l'écran) et d'un test de poursuite oculaire (l'enfant fixe avec les yeux une cible se déplaçant dans une direction sinusoïdale régulière -mouvement de gauche à droite et retour). La recherche d'un nystagmus du regard s'effectue regard à droite, à gauche, en haut et en bas pendant 30 secondes dans chaque direction. Pour effectuer le TVOV, l'examinateur dans un premier temps applique le vibrateur VVIB 100 (Synapsys, Marseille, France) sur la main de l'enfant pendant quelques secondes (pour garantir à l'enfant que le test est sans danger). Il est demandé ensuite à l'enfant de garder la tête droite, les yeux ouverts (regard médian) et d'éviter le clignement des yeux pendant le test [5]. Le vibrateur est appliqué ensuite fermement et perpendiculairement sur trois positions successives : sommet du crâne, mastoïdes droite et gauche en regard du conduit auditif externe. Les applications sur la pointe des mastoïdes doivent être évitées afin de ne pas stimuler les muscles cervicaux [5,7,10]. Dumas et al. ont suggéré une stimulation de 5 à 10 secondes à chaque emplacement, à 100 Hz, qui stimule toutes les structures labyrinthiques et produit des réponses optimales [6,10]. Cela a également été recommandé par Zamora et al. [11]. Cependant, chez les enfants (compte tenu de la survenue de clignements), une fenêtre d'analyse plus large de 20 secondes a été privilégiée pour assurer une étude plus précise et observer plus facilement la survenue d'un éventuel NIV. Les résultats ont ensuite été classés normaux ou anormaux en fonction des critères mentionnés dans la figure 1.

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 18 Des tests posturographiques dynamiques informatisés et des tests oculomoteurs ont également été réalisés pour des publications complémentaires. 1.3 STATISTIQUES Les résultats du TVOV, du TC et du VHIT latéral (L-VHIT) ont été transformés en données catégorielles (figure 1). L'hypovalence a également été classée comme intéressant les basses fréquences (lorsque le TC montrait une hypovalence), les hautes fréquences (lorsque L-VHIT montrait une hypovalence) et les très hautes fréquences (lorsque le TVOV montrait une hypovalence). Le test du chi 2 (χ2) et le test exact de Fisher (F) ont été utilisés pour comparer les résultats entre groupes. Le niveau de signification a été considéré à p < 0,05. Pour l'analyse des données, la version 25.0 du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) a été utilisée. Pour calculer la caractéristique du test, les formules indiquées ci-dessous ont été utilisées : • Sensibilité = vrai positif ou TP / (TP + faux négatif ou FN) • Spécificité = vrai négatif ou TN / (TN + faux positif ou FP) • Valeur prédictive positive (VPP) = TP / (TP + FP) Valeur prédictive négative (VPN) = TN / (TN + FN). 2 RÉSULTATS 2.1 PARTICIPANTS Conformément au plan de l'étude, le groupe témoin recommandait que les enfants aient des résultats normaux au TC et au VHIT. En ce qui concerne les 60 enfants malentendants, les réponses au TC étaient similaires dans tous les groupes d'âge et n'étaient pas modifiées par le sexe. Le type d'amplification (ICu ou PA) n'a montré aucune différence statistique dans le résultat calorique. Dix enfants, soit 16,66%, ont présenté une hypofonction bilatérale (HB), 10% ont présenté une hypofonction unilatérale (HU) (N = 6) et 73,33% (N = 44) ont eu une réponse calorique normale. Une tendance à la diminution des réponses au cours d'un TC dans l'oreille implantée a été notée mais n'était pas statistiquement significative (p = 0,08). Certains résultats L-VHIT chez les enfants de moins de 6 ans ont été exclus de l'étude en raison du glissement des lunettes sur la tête des enfants, ce qui pouvait induire d'éventuels faux positifs [13,15]. Par conséquent, seules les données de 58 enfants malentendants ont été analysées. Seize enfants (27,5%) ayant une perte auditive ont présenté un gain anormal du L-VHIT. Parmi ces 16 enfants, 8 avaient une HB et 8 avaient une HU. Bien que leur L-VHIT soit anormal, 3 participants (1 HU et 2 HB) avaient un TC normal. Cette corrélation était significative (F = 30,62, p < 0,000). Inversement, 3 enfants présentant une hypofonction vestibulaire au niveau des TC avaient une valeur normale ou limite du gain du L-VHIT (gain = 0,7). 2.2 TVOV : CAS-TÉMOINS Le TVOV a pu être effectué chez tous les participants. La majorité des enfants sains a trouvé le TVOV non dérangeant (n = 89, 74%), un léger inconfort ayant été signalé par les autres enfants. Chez les enfants normo-entendants (EN), un nystagmus cliniquement significatif a été enregistré dans seulement 2,50 % des cas (N = 3), le TVOV était négatif chez les autres enfants (97,50 %), conformément aux critères définis Figure 1 (N = 94 avaient une absence totale de nystagmus et N = 23 avaient un nystagmus non cliniquement significatif). 9 Chez les enfants malentendants, les résultats du TVO étaient différents de ceux des EN (F = 9,219, p = 0,042) (tableau 2). Huit enfants malentendants (13,33%) ont eu un test positif, les autres enfants ayant un TVOV normal. (86,77%, N = 42). Il n'y avait pas de différence significative dans la distribution des TVOV positifs selon le groupe d'âge et le sexe (p > 0,05). Il a été observé une association statistiquement significative entre les résultats du TC et ceux du TVOV (F = 17,71, p < 0,005). Quatre-vingt-trois pour cent des cas d'HU reconnues par le TC avaient un test TVOV positif et 90% des enfants avec HB avaient un TVOV normal (un seul test positif signifiant une HU à THF) (tableau 3). Les résultats du L-VHIT et du TVOV (tableau 3) étaient également suggestifs (F=16,29, p = 0,01). Quarante-quatre pour cent des enfants dont les résultats de L-VHIT étaient anormaux avaient un nystagmus enregistré au TVOV et un seul enfant avait un VHIT normal et un TVOV anormal. Parmi les 5 participants ICu et TVOV positif, 3 avaient une HU (les 3 tests ont montré une HU pour BF, HF et THF), 1 avait une HB (ce cas met en évidence les résultats concordants du TC et du L-VHIT qui sont différents des résultats du TVOV qui montrent une différence entre les deux côtés à THF), 1 cas avait un TVOV positif alors que tous les autres tests étaient normaux. Ce dernier patient confirme que le TVOV explore non seulement le CSC horizontal, mais également l'utricule à THF. Deux des trois participants porteurs de PA avaient un TVOV positif correspondant à une HU sur toutes les fréquences et 1 participant avait également une HU confirmée par le TVOV et le L-VHIT, mais un TC normal suggérant une HU uniquement aux HF et THF (tableau 3). Le tableau 4 montre les valeurs prédictives positives et négatives du TVO. 3 DISCUSSION Les résultats de cette étude cas-témoins ont fourni des arguments confirmant que le TVOV est un test fiable de dépistage vestibulaire chez les enfants pour démontrer une asymétrie vestibulaire. Le TVOV était positif pour désigner une HU dans 16% des cas d'ICu et 10% des cas de PA ; ces pourcentages étaient semblables à ceux obtenus avec le TC et le VHIT pour révéler une perte ou 10 hypofonction vestibulaire unilatérale. Cette corrélation permet d'envisager favorablement la possibilité d'utiliser le TVOV comme outil de dépistage pour révéler les LVU. 3.1 LE TVOV : UN TEST DE DÉPISTAGE VESTIBULAIRE CHEZ L'ENFANT Les enfants présentant une perte auditive neurosensorielle unilatérale ou bilatérale ont un risque accru de troubles vestibulaires et ce risque augmente avec le degré de perte auditive [16-18]. Cette association est attribuée au voisinage anatomique et à la relation phylogénétique entre la cochlée et le vestibule. La dysfonction vestibulaire est mentionnée dans la littérature chez 30 à 70% des enfants malentendants [17]. Tribukait et al. ont trouvé que parmi 33 enfants sourds testés, 45% avaient des résultats complètement normaux, 30% présentaient une hypo ou une aréflexie bilatérale et 24% présentaient une asymétrie au TC [18]. Dans notre étude chez des enfants malentendants, 20% avaient une HB diagnostiquée par TC et VHIT et 13,3% avaient une HU confirmée par TC et / ou VHIT et TVOV. Le TVOV est un test d'examen rapide de première ligne qui peut faire partie d'un dépistage vestibulaire effectué par des médecins chez des enfants présentant un risque plus élevé de dysfonctionnement vestibulaire. Il est simple et rapide, bien toléré et facile à réaliser chez les enfants et les adultes atteints d'une LVU [8].

  Jacot et al. ont constaté que, sur 224 enfants testés avant IC, 50 % avaient des résultats vestibulaires anormaux (20 % avaient une aréflexie bilatérale complète et 22,5 % une hypoexcitabilité unilatérale)[START_REF] Jacot | Vestibular Impairments Pre-and Post-cochlear Implant in Children[END_REF]. Sur les 89 personnes ayant eu une IC, 71 % avaient des modifications de la fonction vestibulaire et 10 % avaient acquis une aréflexie ipsilatérale postopératoire[START_REF] Jacot | Vestibular Impairments Pre-and Post-cochlear Implant in Children[END_REF].Cushing et al. ont rapporté que 50 % de leurs 32 patients avec IC présentaient une réponse calorique anormale, parmi lesquels 38 % avaient une anomalie unilatérale légère à modérée [17]. De plus, Licameli et al. ont étudié la prévalence et la gravité de l'atteinte vestibulaire chez les enfants avec IC par le biais d'une étude de cohorte, en analysant les résultats du test vestibulaire chez 42 patients avant et après implantation cochléaire. Ils ont rapporté une déficience vestibulaire chez 60 % des patients IC et ont conclu à un impact potentiellement négatif sur la fonction vestibulaire causé par l'IC, en particulier chez les enfants ayant bénéficié d'une implantation bilatérale [23]. Dagkiran et al. ont exploré toutes les fonctions des cinq récepteurs vestibulaires avant l'IC, au 3 ème jour et au 3 ème mois postopératoires chez 42 patients. Ils ont observé une altération significative de la fonction vestibulaire du côté implanté chez 28,5% des patients en comparant les résultats pré et postopératoires au troisième jour et au troisième mois postopératoire [24]. Nos résultats ressemblent à ceux décrits dans la littérature. Dans le groupe ICu, 16,7 % des enfants avaient un TVOV positif (montrant une hypofonction du côté implanté), 13,3% avaient un TC montrant un déficit unilatéral et 18% une hypovalence unilatérale du VHIT horizontal. Une HB a été observée chez 13,3% des enfants porteurs d'IC. Aucune évaluation pré-implantaire n'ayant été réalisée, il n'est pas possible d'établir une association directe entre HB ou HU induite par l'implantation chirurgicale. L'avenir des implants cochléaires est orienté vers l'implantation bilatérale, ce qui augmente le risque potentiel de dysfonctionnement vestibulaire après la chirurgie de l'IC. Cette préoccupation doit être vérifiée au moins par une évaluation vestibulaire avant et après l'implantation. La posturographie et les PEOM (VEMP) sont des tests essentiels pour fournir des informations générales sur le système vestibulaire de l'enfant. Toutefois, le TVOV et le VHIT sont des tests d'évaluation rapides et fiables pour aider le chirurgien à prendre une décision entre un IC 13 unilatéral ou bilatéral. La figure 2 représente un arbre de décision avant ou après la première implantation (modifié d'après les recommandations de Wiener-Vacher et al [25]). Comme nous le voyons dans nos données, il est important de rechercher chez les enfants une HU ou une HB à différentes fréquences. En résumé, tous les enfants sourds secondairement à un syndrome d'Usher ou à une méningite, même avec une perte auditive bilatérale, devraient pouvoir bénéficier d'un IC bilatéral. Chez les autres enfants devraient être réalisés un bilan comportant TVOV, VHIT, TC et VEMP. En conséquence, en cas de surdité bilatérale symétrique, selon l'état de la fonction vestibulaire résiduelle, l'IC doit être placé du côté du vestibule le moins fonctionnel. Après l'implantation du premier côté, les auteurs recommandent une deuxième évaluation vestibulaire : en l'absence de changement du statut vestibulaire post-opératoire, une deuxième implantation peut être recommandée de l'autre côté. En cas de perte vestibulaire partielle, il est plus sage de discuter des avantages du deuxième implant et en cas de perte vestibulaire unilatérale complète, un deuxième IC ne doit pas être programmé (Figure 2).

18 Tableau 1 :

 181 du dysfonctionnement vestibulaire et qui se révèle un indicateur pertinent pour la prise en charge rééducative. Ce test robuste, rapide, non invasif, montre une bonne spécificité et est bien toléré chez les enfants. Chez les participants ICu, il est aussi sensible que le TC et le VHIT pour indiquer une perte vestibulaire unilatérale ou une asymétrie post-implant. Il est moins sensible que le TC pour montrer des modifications bilatérales. Le TVOV peut alerter sur une éventuelle lésion vestibulaire pré-thérapeutique unilatérale ou une lésion post-chirurgicale chez l'ICu et suggère au chirurgien une attitude plus prudente de l'autre côté. Il informe sur une hypofonction unilatérale touchant les hautes fréquences vestibulaires et peut aider le chirurgien dans le choix de son implantation du premier côté chez les enfants avec une perte auditive bilatérale profonde. C'est un outil utile lorsqu'il est associé à d'autres tests vestibulaires et les complète pour explorer les très hautes fréquences. caractéristiques démographiques des groupes d'enfants par âge, sexe et statut auditif.

Tableau 4 : 6 ;Figure 1 :Figure 2 :

 4612 Figure 1: Evaluation Vestibulaire critères de normalité

  Résultats vestibulaires du test de vibration osseux (TVO), du test calorique (TC) et du video head impulse test latéral (L-VHIT) chez les enfants avec implant cochléaire unilatéral (ICu) et chez les enfants appareillés par prothèse (PA). La fréquence du test explorant l'hypofonction vestibulaire est indiquée comme suit : BF= basse fréquence, HF= haute fréquence et VHF= très haute fréquence

	Enfants avec audition normale (témoins) Filles Garço ns Total 15 15 30 15 15 30 15 15 30 Tableau 3 : Cas (ICu) Enfants avec perte auditive (cas) Avec PA Avec ICu Filles (PA) Garçon s (PA) Total Filles (ICu) Garçon s (ICu) 5-8 ans 2 3 5 7 6 9-11 ans 4 1 5 5 5 12-14 ans 5 5 10 3 2 Cas (PA) Total Total 13 10 5
	15-17 ans Total	15 60	15 60	30 120	5 16	5 14 N	10 30 %	N	1 16	%	1 14	N	2 60 %
	PA : prothèses auditives, ICu : implant cochléaire unilatéral TC seul (BF) 1	3,33	2		6,67
			L-VHIT seul (HF)		0	0,00	2		6,67
	Hypofonction Bilatérale	TC + L-VHIT (BF + HF) TC + L-VHIT + TVO (BF + HF + THF)	2 1	6,67 3,33	4 0		13,33 0.00		12	20,00
			TOTAL			4	13,3	8		26,7
			TVO seul (THF)		1	3,33	0		0,00
			TC + L-VHIT (BF + HF)	1	3,33	0		0,00
	Hypofonction Unilatérale	L-VHIT + TVO (HF + THF) TC + L-VHIT + TVO (BF + HF + THF)	0 3	0,00 10,00	1 2		3,33 6,67		8	13,33
			TOTAL			5	16,7	3		10
	Normal		Les 3 tests ensembles	21	70,00	19		63,33		40	66,67
			TOTAL			30	100	30		100		60	100


Julie Leclercq-Dransart

Sylvain Demuynck

Francis Douay

Fabien Grumiaux

Céline Pernin

Alain Leprêtre

Roland Chapurlat
email: roland.chapurlat@inserm.fr

Mélanie A Legrand

Comparison of the interest of four types of organic mulches to reclaim degraded areas: a field study based on their relative attractiveness for soil macrofauna

Keywords:

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

ABSTRACT

Introduction

Fibrous dysplasia of bone (FD) is a rare congenital bone disease, due to a somatic mutation of GNAS. This mutation results in a defect of osteoblast differentiation and mineralization and also an increase in bone resorption by large active osteoclasts. Bone pain is present in half of patients and is the main determinant of quality of life of patients with FD. Bisphosphonates are known to reduce bone pain and reduce the risk of fracture in patients with bone metastases or Paget's disease. Bisphosphonates may have similar effects in FD.

In this article, we have reviewed the therapeutic potential of bisphosphonates to reduce bone pain due to FD, improve bone strength and reduce the occurrence of fracture.

Material and methods

We have reviewed 234 articles examining the effect of bisphosphonates on FD/Mc Cune Albright Syndrome with no date limit, in Pubmed and selected the articles with highest quality of methodology.

Results

Pamidronate therapy significantly decreased bone pain and bone resorption (urinary NTX, urinary and serum CTX). Pamidronate may improve radiological lesions of FD patients (filling of osteolytic lesion and/or cortical thickening). This data with intravenous pamidronate, however, has been obtained from observational studies and no randomized controlled trial is available. Randomized placebo-controlled trials of oral bisphosphonates (alendronate or risedronate) have failed to demonstrate a significant decrease in bone pain over placebo. Several studies including one randomized controlled trial have shown an increase in bone mineral density (BMD) at FD sites with oral and intravenous bisphosphonate treatment. No effect on occurrence of fracture has been reported.

Conclusion

In conclusion, intravenous bisphosphonates may be proposed to treat persistent, moderate to severe bone pain of FD, e.g., according to the guidelines from the FD/MAS International Consortium. Oral bisphosphonates should not be used in this indication.

HIGHLIGHTS

• Intravenous bisphosphonates have been used in the treatment of fibrous dysplasia of bone for more than two decades, with data obtained in observational studies.

• Oral bisphosphonates are not recommended because their absence of efficacy has been demonstrated INTRODUCTION Fibrous dysplasia of bone (FD) is a rare bone disease due to a somatic mutation of GNAS (Guanine Nucleotide binding protein, Alpha Stimulating activity polypeptide) [START_REF] Weinstein | G(s)alpha mutations in fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome[END_REF], so it is congenital but not hereditary. The replacement of normal bone by the proliferation of fibrous connective tissue with woven bone trabeculae is the main histologic characteristic [START_REF] Riminucci | The histopathology of fibrous dysplasia of bone in patients with activating mutations of the Gs alpha gene: site-specific patterns and recurrent histological hallmarks[END_REF].

The mutation of GNAS is responsible for a differentiation defect of stem cells into osteoblastic cells, leading to fibroblast-like cells, producing a poorly mineralized disorganized bone matrix. The clinical presentation of FD is heterogeneous: some patients will present with a mild if not asymptomatic form, diagnosis often being incidental, whereas some will present with severe impairment [START_REF] Chapurlat | Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome[END_REF][START_REF] Benhamou | Prognostic Factors From an Epidemiologic Evaluation of Fibrous Dysplasia of Bone in a Modern Cohort: The FRANCEDYS Study[END_REF]. FD may either occur as an isolated bone condition or as part of the McCune-Albright syndrome (MAS), characterized by the following triad: FD, hyperfunctioning endocrinopathies, and/or café-au-lait spots [START_REF] Boyce | Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome[END_REF].

Complications include fracture, bone pain, nerve compression (for instance with a risk of visual loss and hearing impairment), and endocrinopathies, such as peripheral precocious puberty, growth hormone hypersecretion, hyperthyroidism, and more rarely neonatal Cushing syndrome [START_REF] Boyce | Fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a rare, mosaic disease of Gαs activation[END_REF][START_REF] Gaujoux | Hepatobiliary and Pancreatic neoplasms in patients with McCune-Albright syndrome[END_REF]. A sizeable number of patients have renal phosphate wasting because mutated cells produce excess amounts of the phosphate-regulating hormone fibroblast growth factor-23 (FGF23), leading to loss of phosphate in the urine [START_REF] Collins | Renal phosphate wasting in fibrous dysplasia of bone is part of a generalized renal tubular dysfunction similar to that seen in tumor-induced osteomalacia[END_REF]. Fibrous dysplasia is also associated with a variety of malignant conditions, including the bone sarcomatous transformation, pancreatic mucinous tumors, hepatic adenomas, thyroid cancer, and an increased risk of breast cancer [START_REF] Gaujoux | Hepatobiliary and Pancreatic neoplasms in patients with McCune-Albright syndrome[END_REF][START_REF] Ruggieri | Malignancies in fibrous dysplasia[END_REF][START_REF] Collins | Thyroid carcinoma in the McCune-Albright syndrome: contributory role of activating Gs alpha mutations[END_REF][START_REF] Majoor | Increased Risk of Breast Cancer at a Young Age in Women with Fibrous Dysplasia[END_REF]. Some patients are also affected by benign myxomas (Mazabraud syndrome) [START_REF] Majoor | Prevalence and Clinical Features of Mazabraud Syndrome: A Multicenter European Study[END_REF]. Quality of life is generally not impaired in those with limited FD, but decreased in those patients with polyostotic FD and MAS [START_REF] Majoor | Determinants of impaired quality of life in patients with fibrous dysplasia[END_REF]. Bone pain is one of the determinants of the diminished quality of life. It is also observed in roughly the half of patients [START_REF] Benhamou | Prognostic Factors From an Epidemiologic Evaluation of Fibrous Dysplasia of Bone in a Modern Cohort: The FRANCEDYS Study[END_REF], and therefore is one of the most important targets of the potential medical therapies of the disease.

Even if FD is a disease of the osteoblastic lineage, the bone lesions are also surrounded by large active osteoclasts, digging tunnels reminiscent of those observed in hyperparathyroidism and probably contributing to the development of the osteolytic lesions of FD. Therefore, bisphosphonates may be active to treat this secondary aspect of the disease.

Bisphosphonates have long been considered as potentially effective drugs to reduce bone pain in patients with skeletal complications of malignancies [START_REF] Hortobagyi | Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group[END_REF][START_REF] Paterson | Should bisphosphonates be standard therapy for bone pain?[END_REF]. Alendronate has also been shown to reduce bone pain of type 1 complex regional pain syndrome [START_REF] Manicourt | Role of alendronate in therapy for posttraumatic complex regional pain syndrome type I of the lower extremity[END_REF] and Paget's disease of bone [START_REF] Reid | Management of Paget's disease of bone[END_REF]. It has been suggested that alendronate may decrease bone pain by inhibiting bone resorption and inducing an anti-inflammatory effect [START_REF] Fulfaro | The role of bisphosphonates in the treatment of painful metastatic bone disease: a review of phase III trials[END_REF]. It also been shown that bisphosphonates exert central and peripheral antinociceptive effects that may be mediated by extraskeletal mechanisms, such as inhibition of pro-inflammatory cytokines, neuropeptide Y and prostaglandins [START_REF] Goicoechea | Alendronate induces antinociception in mice, not related with its effects in bone[END_REF][START_REF] Bonabello | Long-term analgesic effect of clodronate in rodents[END_REF]. Thus, bisphosphonates may also reduce bone pain in FD, although no further specific research has been conducted on the potential mechanism of action of this drug family on bone pain.

As bisphosphonates -by their antiosteoclastic activity -have also been shown to allow for refilling osteolytic lesions of Paget's disease of bone and reduce the risk of fracture in patients with malignant bone disease, it has been postulated that they could also improve bone strength in FD.

In this article, we will review the therapeutic potential of bisphosphonates to alleviate bone pain due to FD and also the possibility that these drugs may improve bone strength and diminish the occurrence of fracture, along with effects on bone turnover.

METHODS

To identify the studies used in this narrative review, we have performed a PubMed search looking for articles examining the effect of bisphosphonates on FD/MAS, with no date limit up to the end of 2019. The search terms were fibrous dysplasia of bone, McCune-Albright syndrome, bisphosphonates. This search produced 234 references. Then, we have selected articles considered of adequate quality, i.e., those reporting design and outcomes with sufficient detail (study design, methods to measure outcomes), cohort studies with the most important sample size (at least five patients) and randomized controlled trials. We could also make exceptions for case reports exhibiting meaningful examples. In this literature on a rare disease, however, the usual standards of quality used in systematic reviews and meta-analyses cannot be matched.

EFFECTS OF BISPHOSPHONATES ON BONE PAIN OF FIBROUS DYSPLASIA

We first address the effects on bone pain, in open and randomized studies, then the effect on bone structure, and finally the safety. The various therapeutic effects of bisphosphonates in FD/MAS are summarized in Table 1.

Open studies

The first attempts to use bisphosphonates in the treatment of FD were made in the 1990s. Intravenous pamidronate was chosen by analogy with the most potent regimen for treatment of Paget's disease of bone used at that time. The reasoning was that by targeting the increased bone resorption -a consequence, not a cause of the disease -bone pain and other adverse consequences of FD would be affected. Thus, in an open case series of only nine patients, striking radiographic improvements and decrease in bone pain and biochemical markers of bone remodeling were shown by Liens et al [START_REF] Liens | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF]. In this analysis, adult patients had received intravenous pamidronate (180 mg every 6 months). They were also supplemented with calcium (500-1500 mg/day) and vitamin D (800-1200 IU/day). This regimen has been reassessed, with additional patients and longer follow-up, with similar results by Chapurlat et al [START_REF] Chapurlat | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF][START_REF] Chapurlat | Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long-term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment[END_REF]. Children and adolescents -who represented 30% of this cohort -were also treated, with a dose of 3 mg/kg/treatment cycle. Pain intensity was assessed using a 0-to 4-point verbal pain scale. Fifty-eight patients have been treated with intravenous pamidronate and followed up for an average of 50 months (ranging from 1 to 11 years). In this observational context, pain intensity has been significantly reduced by 41% in those patients on pamidronate, after the first course of treatment, with an additive effect (69% significant reduction) observed after several treatment cycles. Biochemical markers of bone turnover -such as total alkaline phosphatase, serum osteocalcin, and urinary type 1 collagen C-terminal breakdown products (CTX) were significantly reduced compared with baseline.

There was no significant predictor of response to treatment, such as disease burden, age or level of bone turnover. Results were similar in adults and children or adolescents.

Favorable outcomes have also been observed in another non randomized open study by Parisi et al, using pamidronate, infused at 6-month intervals in 7 patients. Bone pain was significantly relieved and the level of bone turnover as assessed by biochemical markers was also reduced [START_REF] Parisi | Effect of intravenous pamidronate on bone markers and local bone mineral density in fibrous dysplasia[END_REF].

A few patients have also been treated successfully with other regimens. For example, in a 22-year-old woman who received four 90-mg infusions of pamidronate every 4 weeks, followed by oral alendronate 10 mg/day [START_REF] Weinstein | Long-term aminobisphosphonate treatment of fibrous dysplasia: spectacular increase in bone density[END_REF], a parallel relief in bone pain and decrease in urinary type 1 collagen N-terminal breakdown products (NTX) was obtained. In a series of six adult patients who have been treated with pamidronate followed by alendronate or used alendronate alone, Lane et al found that bone pain, evaluated using a visual analog scale ranging from 0 to 10, decreased substantially in response to therapy, bone resorption was reduced with intravenous pamidronate but not with oral alendronate [START_REF] Lane | Bisphosphonate therapy in fibrous dysplasia[END_REF]. In a series of 30 patients with polyostotic FD, Majoor et al observed that 80% of patients benefited from a complete response to olpadronate, administered mostly IV, but also orally [START_REF] Majoor | Outcome of Long-Term Bisphosphonate Therapy in McCune-Albright Syndrome and Polyostotic Fibrous Dysplasia[END_REF]. All other patients tended to exhibit a lower level of bone pain, but without complete resolution.

Although bone pain declined substantially in most patients exposed to pamidronate therapy, a subset (15% in our experience) did not exhibit any improvement in bone pain. Some other patients, despite an initial positive response to treatment, suffer from a relapse in bone pain. In this context, we have treated 9 patients who had been on pamidronate were switched to zoledronic acid, because they had relapsed bone pain and/or increased levels of biochemical markers of bone turnover [START_REF] Chapurlat | Medical therapy in adults with fibrous dysplasia of bone[END_REF]. Zoledronate 4 mg was administered intravenously every 6 months, along with calcium and vitamin D supplements (oral calcitriol and phosphorus was added in those with renal phosphate wasting). The mean age of these six women and three men who had been on pamidronate for 9 years on average (range, 0.5-16 years) before starting zoledronic acid was 39 years (range, 22-63 years). All patients had polyostotic FD.

Among the five patients who had bone pain when they started zoledronic acid, the mean pain score tended to be reduced by 60% (p = 0.09). Serum CTX decreased by 24% (p = 0.23), but total serum alkaline phosphatase (0%, p = 0.50) and serum osteocalcin (0%, p = 0.32) did not change.

Randomized placebo-controlled trials

Based on the observational data and on the fact that an oral drug would improve patient comfort, the value of oral alendronate has been tested in a placebo-controlled randomized trial [START_REF] Boyce | A randomized, double blind, placebo-controlled trial of alendronate treatment for fibrous dysplasia of bone[END_REF]. With the same premise that in the initial observational studies of IV drugs, the higher Paget's disease of bone dosage has been chosen. Therefore, 40 patients with polyostotic FD were randomized in a single American center to receive either alendronate daily or placebo, over 24 months. Adults were on 40 mg daily for 6 months, followed by 6 months off drug and this cycle was repeated once; children received a lower dose, adapted to their body weight. The primary endpoint was the variation in urinary NTX, whereas bone pain was analyzed as a secondary outcome, in an intent-to-treat analysis at 18 months. The urinary NTX was significantly decreased, but the bone pain did not decline. Of note, those patients were not selected based on bone pain and their baseline level of bone pain was moderate, at 3 out of 10, which might explain the inability to decrease it further.

Another oral bisphosphonate -oral risedronate -has been tested in a randomized setting, the PROFIDYS trial. In this multicenter European trial, 41 patients were randomized to take risedronate 30 mg/day or a matching placebo for 2 months, followed by a 4 months off-therapy period, and this cycle was repeated once. Patients were selected based on their level of bone pain, which was on average at 5.7/10 at the baseline. The full publication has not been released yet, but the decline in bone pain at one year in the risedronate group was superimposable to that of the placebo group [personal oral communication].

EFFECTS OF BISPHOSPHONATES ON BONE STRUCTURE OF FIBROUS

DYSPLASIA

In the largest and most prolonged observational studies of intravenous pamidronate [START_REF] Goicoechea | Alendronate induces antinociception in mice, not related with its effects in bone[END_REF][START_REF] Bonabello | Long-term analgesic effect of clodronate in rodents[END_REF], one half of those treated patients had discernible radiological improvement, characterized by filling of osteolytic lesion and/or cortical thickening. This finding, however, was not universal, as shown in a pediatric study from Canada [START_REF] Plotkin | Effect of pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia of bone[END_REF]. When measurements were repeated over time in patients who had hip involvement, total hip BMD was substantially increased on pamidronate [START_REF] Chapurlat | Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long-term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment[END_REF][START_REF] Weinstein | Long-term aminobisphosphonate treatment of fibrous dysplasia: spectacular increase in bone density[END_REF]. Also, in seven adult patients with various forms of FD treated with intravenous pamidronate, the mean BMD in affected areas was increased by 6.8% compared with an increase of 2.6% in unaffected areas after 1 year of treatment [START_REF] Parisi | Effect of intravenous pamidronate on bone markers and local bone mineral density in fibrous dysplasia[END_REF] . No obvious change was observed on plain radiographs, suggesting that BMD measurements were more sensitive to detect bisphosphonates effects on the dysplastic bone, at least over this short period of follow-up. With zoledronate, no significant change in radiological aspect was reported [START_REF] Chapurlat | Medical therapy in adults with fibrous dysplasia of bone[END_REF].

In the randomized trial of alendronate, no change in imaging aspect of bone density was obtained [START_REF] Boyce | A randomized, double blind, placebo-controlled trial of alendronate treatment for fibrous dysplasia of bone[END_REF]. The imaging results of the PROFIDYS Trial of risedronate -over 3 years of follow-up -have not been reported yet.

The influence of these imaging changes associated with bisphosphonate use of the risk of fracture have not been evaluated prospectively.

Based on the results reported here, a clinical guideline has been published recently by the FD/MAS International Consortium, supporting the use of this therapeutic class (summarized in Table 3).

SAFETY OF BISPHOSPHONATES IN THE TREATMENT OF FIBROUS

DYSPLASIA

The side effects of bisphosphonates in FD/MAS are summarized in Table 2. No concern specific of FD regarding safety of bisphosphonates in the treatment of FD has emerged. Transient fever was observed in roughly a third of patients, generally only after the first infusion of IV bisphosphonates. Few patients developed venous irritation after slow pamidronate infusion. After three courses of pamidronate, a 14-year-old MAS patient presented with mineralization defects, in a context of renal phosphate wasting [START_REF] Chapurlat | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF]. In the only study with extensive histomorphometric analysis, no patient fulfilled the histomorphometric criteria for osteomalacia in unaffected bone, but this analysis was conducted in children and adolescents, with no adult patients involved [START_REF] Plotkin | Effect of pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia of bone[END_REF].

Osteonecrosis of the jaw is a potential complication of bisphosphonate use. An incidence of 5.4% has been reported in a series of 76 patients who had received a high cumulative dose of IV bisphosphonates [START_REF] Metwally | Fibrous Dysplasia and Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw[END_REF]. No pediatric patient with osteonecrosis of the jaw has been reported. Two cases of ocular inflammation were described with Pamidronate [START_REF] Parisi | Effect of intravenous pamidronate on bone markers and local bone mineral density in fibrous dysplasia[END_REF]. This side effect has been previously reported with BP in other diseases [START_REF] Macarol | Pamidronate disodium and possible ocular adverse drug reactions[END_REF]. A few cases of hypocalcemia with IV bisphosphonates have been described [START_REF] Liens | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF].

No atypical fracture of the femoral diaphysis -reminiscent of those observed in patients treated with bisphosphonates for osteoporosis -has been described.

DISCUSSION

Two randomized trials of oral bisphosphonates have failed to demonstrate a significant decrease in bone pain over placebo. Therefore, those two drugs -alendronate and risedronateshould not be used in this indication. The body of evidence regarding IV bisphosphonates has been obtained from observational studies. We cannot determine whether the decline in bone pain in open studies was purely in relation with the placebo effect and regression to the mean, or whether these other agents have a more important effect on bone pain that may be due to their different structure and potency. A few randomized placebo-controlled trials have shown that intravenous bisphosphonates can reduce bone pain more than placebo in a variety of other diseases affecting bone [START_REF] Armingeat | Intravenous pamidronate for pain relief in recent osteoporotic vertebral compression fracture: a randomized doubleblind controlled study[END_REF][START_REF] Ernst | A randomized, controlled trial of intravenous clodronate in patients with metastatic bone disease and pain[END_REF][START_REF] Lipton | Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials[END_REF][START_REF] Weinfurt | Effect of zoledronic acid on pain associated with bone metastasis in patients with prostate cancer[END_REF], including a trial showing superiority of intravenous zoledronate over oral risedronate in Paget's disease of bone [START_REF] Reid | Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease[END_REF]. In addition, the doses of IV bisphosphonates that were used in most observational studies could possibly be increased to obtain a better response. Indeed, the decrease in bone pain observed after a first infusion of pamidronate is roughly 40% [START_REF] Chapurlat | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF], which is comparable to the placebo response in the risedronate randomized trial. Nevertheless, the subsequent infusions allowed for an average reduction of about 70% [START_REF] Chapurlat | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF][START_REF] Chapurlat | Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long-term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment[END_REF], suggesting an additive effect of a greater cumulative dose. A greater nominal reduction in bone pain of 60% was also obtained with zoledronate [START_REF] Chapurlat | Medical therapy in adults with fibrous dysplasia of bone[END_REF], which is a more potent compound than pamidronate, that was also more effective in trials of prevention of skeletal events of bone malignancies [START_REF] Hortobagyi | Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group[END_REF]. With olpadronate, repeated doses also permitted a complete pain response in 80% of patients [START_REF] Majoor | Outcome of Long-Term Bisphosphonate Therapy in McCune-Albright Syndrome and Polyostotic Fibrous Dysplasia[END_REF]. Greater cumulative doses may also be associated with more side effects, such as osteonecrosis of the jaw. The potentially better efficacy of higher doses or of zoledronate has to be balanced with this safety concern. An increase in dose might be proposed only in those who fail to achieve a decline in pain greater than 50-60% after a first injection. Some mechanisms involved in the generation of bone pain may account for the effect of bisphosphonates to treat bone pain, including that due to FD. Thus, it has been shown that osteoclast-induced acidosis may drive bone pain. Some sensory nerve fibers express acid sensing ion channels including TRPV1, ASIC1 and ASIC3 [START_REF] Nencini | Mechanisms of nerve growth factor signaling in bone nociceptors and in an animal model of inflammatory bone pain[END_REF]. These receptors can be activated by pHs ranging from 3 to 4, which is the extracellular pH produced by osteoclasts while resorbing bone. As bisphosphonates induce osteoclastic apoptosis, the acidification does not occur with these drugs.

The use of biochemical markers of bone turnover has been advocated to identify responders to bisphosphonate therapy in FD and also to be a target of the treatment to determine the dose and duration of therapy [START_REF] Majoor | Outcome of Long-Term Bisphosphonate Therapy in McCune-Albright Syndrome and Polyostotic Fibrous Dysplasia[END_REF] . In this study, however, the bone pain response was not correlated to the level of biochemical markers of bone turnover. Similarly, in other analyses [START_REF] Chapurlat | Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[END_REF][START_REF] Chapurlat | Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long-term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment[END_REF], markers were not predictive of the bone pain response. This absence of association between biochemical markers of bone turnover and bone pain is also supported by the inverse relationship between the decline of their levels with age and the increase in pain intensity with ageing [START_REF] Florenzano | Age-Related Changes and Effects of Bisphosphonates on Bone Turnover and Disease Progression in Fibrous Dysplasia of Bone[END_REF].

As a matter of good clinical practice, before starting IV bisphosphonate therapy, one should ensure that the patient is normocalcemic, the 25OHD level and the renal function are adequate. Renal phosphate wasting should be treated for at least several months before bisphosphonates are used. Dental evaluation is recommended, before the treatment initiation, in order to decrease the risk of osteonecrosis of the jaw.

The clinical research on FD and its treatment remains very active, but it is unlikely that new studies on the value of bisphosphonates be conducted. Other potential targets, such as interleukin-6, RANK-L and nerve growth factor, are more likely possibilities.

In conclusion, intravenous bisphosphonates may be proposed for persistent, moderate to severe bone pain of FD, as stated in the recent best practice management guidelines from the International FD/MAS International consortium [START_REF] Javaid | Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus statement from the FD/MAS international consortium[END_REF]. Oral bisphosphonates, at any dose, are therefore not recommended for the treatment of bone pain. Intravenously administered pamidronate and zoledronate can be equally considered -Table 3. The dosages and dosing intervals should be determined according to the need for analgesia and the response to prior doses. 1: Description and attributes of morphological, behavioural and physiological traits considered for the trait-based approach of the carabids community according to the Thesaurus for Soil Invertebrate Trait-based Approaches (Pey et al, 2014a) of BETSI data base (Biological and Ecological functional Traits of Soil Invertebrates -CESAB/FRB: http://betsi.cesab.org/) and several reference works (Dajoz, 2002;Jeannel, 1942Jeannel, , 1941;;Larochelle, 1990, Lindroth, 1974, Luff, 1998).

Traits Attributes

Mean

TABLE TITLES Table 1 -

 TITLES1 Effect of bisphosphonates treatment in FD, from literature review

Table 2 -

 2 Side effects reported in literature with bisphosphonates in treatment of FD

Table 3 -

 3 Intravenous bisphosphonates regimens proposed by FD/MAS international consortium for the management of bone pain in patients with FD/MAS

	Table

Table 2 :

 2 Community parameters in the F1, M and BF plots adjacent to the experimental design.

	a) Isopoda
		Test / p values	Pr > F	F1 plot	M plot	BF plot
	Total abundance (individuals caught in the 6 traps during the 8 surveys)			744	1.715	251
	Mean abundance per trap (individuals) ± SD	Kruskal Wallis	0.030	186 ± 125 (ab)	429 ± 319 (a)	63 ± 37 (b)
	Total species Richness			5	6	5
	Mean Species Richness ± SD	Kruskal Wallis	0.468	5 ± 1 (a)	5 ± 1 (a)	4 ± 1 (a)
	Dominance_D ± SD	ANOVA F= 9.368	0.006	0.56 ± 0.09 (ab)	0.66 ± 0.09 (a)	0.42 ± 0.05 (b)
	Simpson_1-D ± SD	ANOVA F= 9.368	0.006	0.44 ± 0.09 (ab)	0.34 ± 0.09 (b)	0.58 ± 0.05 (a)
	Shannon_H ± SD	ANOVA F= 6.443	0.018	0.84 ± 0.14 (ab)	0.69 ± 0.14 (b)	1.03 ± 0.12 (a)
	Evenness _J (Pielou's evenness) ± SD	ANOVA F= 11.956 0.003	0.56 ± 0.09 (b)	0.46 ± 0.11 (b)	0.76 ± 0.05 (a)
	b) Carabidae
		Test / p values	Pr > F	F1 plot	M plot	BF plot
	Total abundance (individuals caught in the 6 traps during the 8 surveys)			221	236	210
	Mean abundance per trap (individuals) ± SD	ANOVA F= 0.146	0.867	55 ± 21 (a)	59 ± 14 (a)	43 ± 15 (a)
	Total species Richness			18	20	20
	Mean Species Richness ± SD	ANOVA F= 4.323	0.048	12 ± 2 (a)	11 ± 2 (a)	8 ± 2 (a)
	Dominance_D ± SD	ANOVA F= 14.356	0.002	0.29 ± 0.05 (b)	0.29 ± 0.14 (b)	0.65 ± 0.12 (a)
	Simpson_1-D ± SD	ANOVA F= 14.357	0.002	0.71 ± 0.05 (a)	0.71 ± 0.14 (a)	0.35 ± 0.12 (b)
	Shannon_H ± SD	ANOVA F=4.685	0.004	1.69 ± 0.21 (a)	1.69 ± 0.38 (a)	0.32 ± 0.09 (b)
	Evenness _J (Pielou's evenness) ± SD	ANOVA F= 8.562	0.008	0.69 ± 0.04 (a)	0.70 ± 0.13 (a)	0.42 ± 0.13 (b)
	Different letters indicates statistical significant difference (ANOVA test followed by post-hoc Tukey's pairwise comparison test or Kruskal-Wallis test followed by post-hoc Dunn's pairwise
	comparison test).

Table 3 :

 3 Abundance of the 42 species of carabids recorded in 2014 on and around the experimental system (n= 12 traps per modality for a total of 90 traps installed from April to July 2014)

		Ramial
		Chipped Wood	Plastic sheet	Miscanthus	Dead Leaves	Wheat straw	Negative control	F1	M	BF Total
		(RCW)
	Abax parallelepepidus	0	1	1	0	0	0	0	0	0	2
	Abax parralelus	0	0	0	1	0	1	0	0	0	2
	Agonum afrum	0	0	0	0	1	0	1	0	0	2
	Agonum nigrum	0	0	0	0	0	0	0	1	0	1
	Amara aenea	1	0	2	1	1	0	0	0	2	7
	Amara communis	7	0	10	7	3	3	3	0	3	36
	Amara consularis	0	0	0	1	0	0	0	0	0	1
	Anchomenus dorsalis	0	0	0	0	1	0	0	0	0	1
	Anisodactylus binotatus	1	0	1	2	0	0	0	0	0	4
	Asaphidion flavipes	0	4	0	0	4	1	0	4	0	13
	Badister bullatus	3	0	3	8	4	5	3	2	2	30
	Badister unipustulatus	5	0	3	5	4	2	6	0	1	26
	Calathus rotundicollis	70	14	51	80	53	29	92	50	3	442
	Carabus coriaceus	1	0	0	0	0	0	0	0	0	1
	Harpalus affinis	4	1	3	1	2	1	0	1	1	14
	Leistus ferrugineus	3	3	5	5	6	2	8	17	0	49
	Lesitus spinibarbis	30	4	27	38	35	15	19	16	2	186
	Loricera pilicornis	0	1	2	1	4	0	0	0	0	8
	Metallina lampros	3	3	5	7	5	1	0	2	2	28
	Nebria brevicollis	32	2	31	38	47	10	4	12	1	177
	Nebria salina	1	1	3	2	2	1	0	0	1	11
	(Nebria immature)	3	0	7	2	3	1	2	1	2	21
	Notiophillus bigutattus	15	0	17	9	7	5	1	9	1	64
	Notiophilus palustris	5	1	2	11	3	1	1	1	4	29
	Notiophilus
	quadripunctatus	0	0	0	2	0	0	0	0	0	2
	Notiophilus rufipes	2	0	2	0	0	0	0	0	0	4
	Notiophilus substriatus	1	0	1	1	0	1	2	1	1	8
	Ocydromus femoratus	1	0	0	1	1	0	0	0	1	4
	Ophonus subquadratus	0	0	0	1	0	0	0	0	0	1
	Oxypselaphus obscurus	1	0	0	0	0	0	3	0	0	4
	Paranchus albipes	0	0	0	2	1	1	0	0	0	4
	Philochthus guttula	1	0	0	1	3	0	0	0	0	5
	Poecilus versicolor	3	2	3	3	6	1	0	1	1	20
	Pseudoophonus rufipes	2	0	0	0	3	1	3	2	1	12
	Pterostichus macer	5	3	1	1	1	0	0	2	1	14
	Pterostichus madidus	475	163	385	431	323	326	55 107 170	2435
	Pterostichus melanarius	31	1	13	19	28	9	3	1	9	114
	Pterostichus nigrita	0	0	2	0	3	0	0	0	0	5
	Pterostichus strenuus	2	0	3	7	12	4	10	3	1	42
	Pterostichus vernalis	0	0	1	1	4	1	2	0	0	9
	Stomis pumicatus	5	1	6	5	1	1	3	0	0	22
	Synuchus vivalis	0	0	0	0	1	0	0	1	0	2

Table 4 :

 4 Community parameters under the mulches and control

	a) Carabids
		Test / p values	Pr > F	RCW	Plastic Sheet	Miscanthus	Dead leaves	Wheat straw Negative control
	Total abundance
	(individuals caught in the 12 traps during the 8 surveys)		713	206	593	695	574	423
	Mean abundance per trap (individuals) ± SD ANOVA F= 5.915 0.00016	59 ± 19 (a)	17 ± 10 (b)	49 ± 21 (a)	58 ± 27 (a)	48 ± 25 (a)	53 ± 27 (a)
	Total species Richness			27	17	27	31	31	23
	Mean Species Richness ± SD	Kruskal Wallis <0.0001	9 ± 3 (a)	3 ± 2 (b)	9 ± 3 (a)	10 ± 3 (a)	10 ± 2 (a)	8 ± 3 (ab)
	Dominance_D ± SD	Kruskal Wallis	0.047	0.478 ± 0.165 (ab)	0.680 ± 0.293 (a)	0.456 ± 0.129 (ab)	0.435 ± 0.176 (ab)	0.358 ± 0.145 (b)	0.580 ± 0.298 (ab)
	Simpson_1-D ± SD	Kruskal Wallis	0.047	0.522 ± 0.165 (ab)	0.320 ± 0.293 (b)	0.544 ± 0.129 (ab)	0.565 ± 0.176 (ab)	0.642 ± 0.145 (a)	0.420 ± 0.298 (ab)
	Shannon_H ± SD	ANOVA F= 5.229 0.00045	1.191 ± 0.377 (a)	0.621 ± 0.592 (b)	1.256 ± 0.298 (a)	1.326 ± 0.417 (a)	1.527 ± 0.377 (a)	1.020 ± 0.724 (ab)
	Evenness J (Pielou's evenness) ± SD	ANOVA F= 1.288	0.28	0.549 ± 0.139 (a)	0.634 ± 0.245 (a)	0.594 ± 0.115(a)	0.590 ± 0.158 (a)	0.670 ± 0.149 (a)	0.488 ± 0.267 (a)

Different letters indicates statistical significant difference (ANOVA test followed by post-hoc Tukey's pairwise comparison test or Kruskal-Wallis test followed by post-hoc Dunn's pairwise comparison test).