Guillaume Rousset
email: guillaume.rousset@univ-lyon3.fr

Digital and territorial health inequalities: the online sale of drugs, a new tool in the face of a possible pharmacy shortage?

Keywords: Inégalités territoriales de santé, Médicaments, Pharmacien d'officine, Santé publique, Vente en ligne Territorial inequalities in health, Drugs, Pharmacist, Public health, Online sales

en français : Lorsqu'il s'agit de réfléchir sur les liens que peuvent entretenir la question numérique, les inégalités territoriales et les droits des patients, une question s'impose assez naturellement au-delà de la seule télémédecine : la vente en ligne des médicaments et son impact sur une offre officinale éventuellement insuffisante. Cette contribution se propose donc d'étudier la réalité de cette corrélation supposée en faveur du droit d'accès aux soins. Il en ressort deux idées-clefs : non seulement, malgré les apparences, cette vente en ligne ne peut produire que peu d'effets pour compenser une défaillance de l'offre, mais, qui plus est, ce mode de vente provoque des conséquences indirectes tout à fait négatives pour les patients et la santé publique.

En France, les liens entre numérique et santé bénéficient d'une attention croissante depuis plusieurs années. De manière très récente, ce qui a été appelé le « Ségur de la santé » (grande concertation publique entre le Premier ministre, le ministère en charge de la santé et les représentants d'une partie des professions de santé, faisant suite à la crise du coronavirus [1 ; p. 58]), a fait ressortir le numérique comme « un enjeu majeur pour la santé en France » [1 ; p. 21].

Cela se traduit dans une grande diversité de dimensions (téléconsultations, identifiant national santé, dossier médical partagé…), lesquelles ont, de manière directe ou non, un fil-rouge : comment le numérique peut-il aider à favoriser le droit d'accès aux soins ? Plus spécifiquement, si l'on tente de réfléchir à l'impact du numérique sur les inégalités territoriales de santé, un focus naturel s'impose au-delà de la téléconsultation [START_REF]Ministère des solidarités et de la santé[END_REF] et pousse à se demander comment la vente en ligne des médicaments peut-elle contribuer à lutter contre ces inégalités dans le cas spécifique des pharmacies officinales.

Pour comprendre ce focus, plusieurs précisions doivent être réalisées au préalable sur les deux notions clefs de ce thème : les inégalités territoriales de santé et la vente en ligne des médicaments. D'abord, que faut-il entendre par inégalité territoriale de santé ? Cette notion renvoie à ce qui est habituellement appelé « déserts médicaux », expression qui, de notre point de vue, est inadaptée car réductrice à un double titre. En premier lieu, elle est réductrice quant aux professions concernées puisque le terme « médical » laisse penser que la seule profession de médecin est concernée par une offre insuffisante de soins sur un territoire. Or, bien entendu cette profession est touchée, mais elle n'est pas la seule puisqu'en réalité, toutes les professions 4 de santé sont visées, comme peuvent le montrer les différents dispositifs existants [START_REF] Maurey | Rapport d'information n° 565[END_REF] . En second lieu, cette expression est réductrice quant aux réalités appréhendées puisque le mot « désert » laisse penser à une idée d'aridité, ce qui peut être mal compris : la seule aridité existante est celle qui porte sur la densité de professionnels de santé, sans qu'il n'y ait pour autant d'aridité sociale ou économique. En fait, l'expression de désert médical renvoie à l'image d'Epinal du territoire rural dans lequel il n'y a plus rien : après la fermeture de l'école, de la poste, de la boulangerie, c'est le cabinet du médecin qui ferme également. Bien sûr, c'est une partie de la réalité, mais il ne faut pas réduire les inégalités territoriales de santé à cela. Elles sont plus vastes puisqu'elles touchent également des zones denses économiquement ou socialement, riches en population. C'est le cas, par exemple, des zones péri-urbaines dans lesquelles il y a une densité de population mais un tissu économique éventuellement appauvri et, pour ce qui nous concerne, une présence de professionnels de santé insuffisante. Au-delà, l'on peut aussi avoir des zones très denses socialement et économiquement mais pauvres en professionnels de santé. Dans les zones urbaines de manière générale, voire même dans les centres villes, il est en effet parfois difficile de trouver un médecin de certaines spécialités, par exemple un ophtalmologiste, ou alors un médecin en secteur 1 alors que la zone n'est pas aride socialement et économiquement. Pour toutes ces raisons, il semble plus adapté d'utiliser l'expression plus précise (quoique moins accrocheuse) d'inégalité territoriale de santé.

Quelle que soit l'expression, le débat sur ce sujet est récurrent et ces inégalités font l'objet de projets et propositions de lois réguliers3 , de rapports publics [2,3], d'études spécialisées [4] et même de propositions ou de déclarations chocs [START_REF] Chevillard | Déserts médicaux" en France : état des lieux et perspectives de recherches[END_REF] parfois. Si l'on doit expliquer cette notion en quelques mots, il faut dire que les inégalités territoriales de santé ne se fondent pas sur un problème de nombre, c'est-à-dire de quantité de professionnels de santé, mais de densité, c'està-dire de répartition sur le territoire. Comme cela a commencé à être dit, cette question est plus complexe qu'il n'y parait puisqu'il faut se méfier de la schématisation abusive par laquelle ce problème se rencontre plus à la campagne qu'en ville et davantage dans le nord du pays que dans le sud (le mythe de l'héliotropisme !). Face à ce problème, les pistes de solution imaginées par les pouvoirs publics ont longtemps été fondées sur l'incitation et consistent à faire venir les professionnels libéraux de santé dans un territoire déficitaire en offre de soins par des dispositifs financiers et matériels (aide à l'installation, exonérations fiscales ou sociales, mise à disposition de locaux professionnels ou d'habitation...). Ces mécanismes ne semblant pas fonctionner, en tout cas pas à la hauteur des moyens consacrés, d'autres pistes se sont développées. C'est le cas de la coercition dont l'idée est de contraindre les professionnels libéraux à s'installer sur un territoire déficitaire (ex. du conventionnement sélectif applicable aux infirmiers et sagesfemmes libérales ou de l'autorisation d'installation des pharmaciens d'officines depuis 1941).

C'est le cas aussi des outils numériques comme la télémédecine [START_REF]Démographie des pharmaciens -Panorama au 1 er[END_REF] Face à ce nouveau mode de dispensation, la question est simple : la vente en ligne des médicaments peut-elle permettre de lutter contre les inégalités territoriales de santé qui pourraient se développer en matière officinale ? La réponse est tout aussi simple : non seulement, ce mode de vente n'est pas à même de régler ce problème d'offre potentiellement insuffisante (I), mais, en plus il peut être la source de difficultés plus importantes encore pour la santé publique (II).

I -L'utilité limitée de la vente en ligne des médicaments

En apparence, la vente en ligne est une bonne idée pour lutter contre le développement des inégalités territoriales de santé en matière pharmaceutique. En effet, puisque certains territoires n'ont ou n'auront pas de pharmacie officinale, la possibilité d'acheter sur internet peut permettre de compenser cette défaillance. Pourtant, cette utilité n'est pas si certaine (A) et, audelà, ce mode de vente souffre de plusieurs limites importantes (B).

A) Un accès relatif aux médicaments

Affirmer que vendre des médicaments sur internet favoriserait un recours plus rapide de la population aux soins est-il totalement pertinent ? De manière théorique, c'est tout fait possible, mais en pratique, il ressort que ce mode d'achat peut complexifier la chaine de traitement de la demande de médicament. Au lieu d'avoir une réponse immédiate du pharmacien à la demande formulée par le client dans son officine, s'ajoutent dans le cas de la vente en ligne le traitement de la commande et plus encore son acheminement postal. Il est probable que les pharmaciens veillent à réduire au maximum les délais d'envoi, dans l'intérêt de chacun, mais ces professionnels ne peuvent maitriser totalement le délai d'acheminement. Or, s'il ne s'agit pas de remettre en cause l'efficacité des services postaux, il est classique de constater des temps de livraison de lettre ou de colis correspondant à plusieurs jours, de deux à cinq, le tout connaissant un certain aléa [START_REF] Rousset | Le devoir de conseil du pharmacien d'officine, un enjeu essentiel à l'effectivité incertaine[END_REF] . Les médicaments disponibles en ligne étant à prescription médicale facultative, ils concernent donc des petites pathologies ou des maux du quotidien comme des migraines ou des rhumes, est-il alors pertinent d'attendre ne serait-ce que deux jours, au mieux, pour recevoir le traitement ? Cela n'est pas certain, même si l'on peut aussi penser, si la formule nous est permise, que « c'est mieux que rien ».

Au-delà, un autre argument avancé en faveur de l'accès aux soins porte sur les personnes qui peinent à se déplacer, lesquelles ne bénéficient pas ou peu du réseau officinal quelle qu'en soit l'étendue. La population fréquemment visée est constituée des personnes âgées, spécialement dépendantes. Ainsi, développer la vente en ligne permettrait de favoriser l'accès aux médicaments de ce public, idée assurément louable 12 . Mais l'effet de cette réforme paraît peu crédible d'un simple point de vue matériel. Au-delà d'éventuelles statistiques sur le taux d'équipement informatique des séniors, peut-on penser qu'une personne âgée dépendante va être volontaire et en capacité de se connecter à internet, d'identifier un site autorisé de vente en ligne, de réaliser une commande, de payer en ligne en entrant ses références bancaires [6] ? Bien entendu, privons-nous de toute généralité réductrice, mais avouons que cette hypothèse n'est pas la plus probable. Justifier la vente en ligne par une volonté d'amélioration de l'accès aux médicaments ne parait donc pas le plus pertinent.

B) Un accès restreint à certains médicaments

Indépendamment de ces aspects pratiques, il faut noter l'existence d'obstacles juridiques à l'accès aux médicaments que favoriserait la vente en ligne.

Le principal obstacle se fonde sur le périmètre des médicaments vendus. En effet, le régime juridique retenu par les pouvoirs publics français lors de transposition de la directive du 8 juin 2008 permet la vente en ligne des médicaments à prescription médicale facultative uniquement.

En aucun cas, la vente des médicaments à prescription médicale obligatoire n'est autorisée même si la directive en laissait la possibilité aux États membres. Cela signifie que l'opportunité que pourrait constituer la vente en ligne ne concerne qu'une partie seulement des médicaments, partie tout à fait minoritaire qui plus est, puisque la part des médicaments sans prescription dans le chiffre d'affaires des pharmacies officinales est de 25% en moyenne seulement [7 ; p. 11]. D'ailleurs, ce périmètre de vente aurait pu être plus restreint encore puisqu'initialement l'ordonnance du 19 décembre 2012 limitait cette vente non pas à tous les médicaments sans prescription mais uniquement à ceux disponibles en accès direct 13 , c'est-à-dire par-delà le comptoir. Ce n'est que par l'intervention du Conseil d'Etat que le champ de vente en ligne n'a pas été plus limité encore, intervention qui s'est réalisée en deux temps. D'abord, par une suspension de cette restriction le 14 février 2013 dans le cadre d'une procédure en référé 14 , puis par une annulation de cette même disposition, toujours par le Conseil d'Etat, dans un arrêt en date du 17 juillet 2013 [8].

Cette annulation correspondait à des enjeux majeurs puisque le nombre de médicaments en accès direct est bien plus faible que celui de la catégorie générale des médicaments sans prescription médicale obligatoire. Pour autant, cette annulation n'a pas constitué à l'époque une réelle surprise puisque, quoi qu'on puisse en penser sur le fond, plusieurs éléments laissait la présager. C'est le cas spécialement de la position de l'Autorité de la concurrence, saisie dans le 13 Restriction prévue par la version initiale de l'art. L. 5125-34 CSP. Sur les médicaments en accès direct, Rousset G., « Brèves remarques sur la médication officinale », Gaz. Pal. 2008, n° 283, p. 44. 14 CE, ord. réf., 14 févr. 2013, op. cit. cadre de l'article L. 462-2 du code de commerce, qui s'est montrée très critique sur cette réforme, spécialement sur son domaine c'est-à-dire sur le type de médicaments pouvant être vendus dans ce cadre 15 . Il a même fallu modifier le projet de loi de ratification de l'ordonnance du 19 décembre 2012 pour que cette annulation soit prise en compte, le gouvernement voulant initialement maintenir cette restriction du domaine de vente16 .

Il n'est donc pas certain qu'il soit pleinement intéressant d'acheter des médicaments en ligne, même lorsque l'on n'a pas d'officines à côté de chez soi, si ce n'est pour une catégorie limitée de produits. L'on pourrait alors affirmer que c'est une forme de « pis-aller », de « faute de mieux » en cas d'absence d'offre pharmaceutique, mais ce pis-aller subit d'autres problèmes, créés eux-mêmes par la vente en ligne…

II -Les risques importants de la vente en ligne des médicaments

Le développement de la vente en ligne des médicaments peut générer des risques majeurs liés tant à la difficulté pour le pharmacien d'officine d'exécuter ses obligations (A) qu'à certains comportements problématiques que les patients pourraient développer (B).

A) Le difficile respect des obligations du pharmacien

Les obligations du pharmacien d'officine sont nombreuses mais l'une des principales est probablement constituée par le devoir de conseil [START_REF] Siranyan | Le devoir d'information et de conseil du pharmacien d'officine : de l'exigence déontologique à l'obligation légale[END_REF]. Il se fonde sur l'art. L. 1411-11 du code de la santé publique de manière générale et sur l'art. R. 4235-48 du même code de manière spécifique pour son lien avec la dispensation. Pourtant, force est de constater que le respect de ce devoir est mis à mal dans le cadre de la vente en ligne des médicaments sur la base d'une interrogation et d'un constat. L'interrogation consiste à se demander comment le pharmacien officinal peut-il accomplir son devoir de conseil dans ces conditions ? Est-ce grâce au questionnaire de santé mis en place 17 ? Ce questionnaire a pour but de permettre au pharmacien de vérifier lors la préparation de la commande qu'aucun élément n'est en défaveur de la dispensation. Il doit être rempli lors de la première commande et porte sur l'âge du patient, son poids, son sexe, ses traitements en cours, ses antécédents allergiques et, le cas échéant, son état de grossesse ou d'allaitement, le patient devant attester de la véracité de ces informations. Pour autant, aussi utiles que soient ces informations pour traiter et valider ou non la commande, elles ne contribuent pas au devoir de conseil puisqu'il n'y a pas ensuite d'échanges avec le patient pour l'informer des modalités de prise du médicament ou des précautions à prendre en termes d'interactions médicamenteuses par exemple.

Dans ce cas, si ce n'est pas avec le questionnaire que le pharmacien peut remplir son devoir de conseil, est-ce alors par l'échange interactif obligatoire qui doit avoir lieu entre le patient et le pharmacien (boîte de dialogue en ligne…) qu'il le fera ? En apparence, l'on se rapproche ici davantage du devoir de conseil tel qu'on peut le connaître en officine physique. Malgré tout, cette possibilité donnée au client de consulter le pharmacien par téléphone ou par mail ne paraît pas plus adaptée. Au contraire, cela révèle en fait une erreur quant aux exigences relatives au devoir de conseil : le pharmacien doit prendre l'initiative de délivrer les informations et non 17 Prévu par le point 3.1 de l'annexe de l'arrêté du 20 juin 2013 relatif aux bonnes pratiques de dispensation des médicaments par voie électronique, op. cit. pas le faire uniquement en réponse à la demande du client, traduisant une mauvaise appréciation de l'origine de l'impulsion en la matière. Le pharmacien n'est pas seulement à la disposition du patient, il doit initier l'échange.

Faut-il dans ce cas avoir plus d'espoir avec la mise à disposition de notices, même de manière automatique ? Pas du tout, en réalité, puisque, dans le cas d'une dispensation traditionnelle, le fait que le client dispose de la notice en achetant le médicament ne libère pas le pharmacien de la délivrance de conseils. Il y a ici une confusion entre l'information prévue par le producteur et le conseil que doit donner le vendeur du produit.

Le constat mettant à mal le devoir de conseil se fonde sur l'existence d'un système d'achat associé que l'on retrouve sur certains sites de vente de médicaments. Pratiqué sur des sites commerciaux classiques (musique, livres…), il consiste à proposer à celui qui a acheté un produit d'autres biens dont on pense qu'ils sont susceptibles de lui plaire, les ressemblances entre eux étant suffisamment nombreuses. Si ce système est très probablement adapté pour des biens de consommation classique, il nous paraît tout à fait problématique en matière de médicaments. Il faut effectivement réaliser que, dans cette hypothèse, ce n'est pas un professionnel de santé qui va conseiller un patient sur la combinaison opportune de plusieurs médicaments dans un but thérapeutique, mais un algorithme qui va permettre à un ordinateur de proposer d'acheter d'autres médicaments. Bien entendu, l'on peut répondre que cet algorithme peut très bien avoir été construit avec l'aide de pharmaciens qui auront pensé scientifiquement la pertinence de la combinaison de plusieurs médicaments, mais il n'empêche que ce type de pratique ne favorise pas du tout l'exécution du devoir de conseil par le pharmacien puisqu'il n'intervient pas dans la proposition de nouveaux médicaments lors du processus de commande. Certes, l'étude pratique que nous avons pu réaliser par le passé ne montre pas un très grand nombre de sites utilisant ce système pour des médicaments mais le risque n'est pas théorique pour autant [10].

La conclusion est donc assez sévère : l'exécution du devoir de conseil parait tout à fait compromise dans le cas de la vente en ligne de médicaments. Pourtant, comme nous avons pu l'écrire par ailleurs [11], le devoir de conseil est essentiel car il constitue l'un des éléments qui différencie la dispensation d'un médicament de la vente classique d'un bien de consommation courante, même si d'autres professions, hors de la santé, sont soumises à cette obligation. Sans conseil, la dispensation se réduit à une simple vente, comme la jurisprudence a pu le rappeler de façon très nette dans un arrêt de la Cour d'appel de Caen du 15 juillet 1993 [12] retenant la responsabilité du pharmacien pour s'être « contenté de délivrer les remèdes en reproduisant sur les emballages la posologie figurant sur l'ordonnance, ce qui est à la portée de tout épicier sachant lire et écrire, mais tout à fait insuffisant de la part d'un spécialiste de la santé qui a lui aussi tout aussi gravement [que le prescripteur] manqué à son devoir de conseil et à l'obligation de moyen à laquelle auraient dû l'avoir préparé six années d'études spécialisées et quelques de pratique professionnelle ».

B) Le développement problématique de comportements inadaptés

Sans que cela ne soit exhaustif, sur la base de l'étude pratique que nous avons pu réaliser des différents sites web proposant des médicaments [10], il faut ici relever deux types de comportements possibles qui laissent penser que la vente en ligne peut créer des problèmes supplémentaires au lieu de régler la question des inégalités territoriales de santé en matière pharmaceutique.

Le premier type de comportement problématique porte sur la dispense de frais de port. Une pratique a en effet pu être observée : elle consiste à dispenser le patient des frais de port lorsque sa commande dépasse un certain montant de commande. L'arrêté du 20 juin 201318 ne la vise pas expressément mais elle s'y réfère indirectement en rappelant l'interdiction d'incitation à la consommation abusive de médicaments 19 ou la prohibition d'une sollicitation de clientèle par des procédés et moyens contraires à la dignité de la profession 20 . Or, ce système de dispense va à l'encontre de ces principes, de notre point de vue en tout cas, puisqu'il peut pousser le visiteur à augmenter sa commande de médicaments pour atteindre le seuil qui lui permettra d'économiser les frais d'expédition. Dans cette hypothèse, c'est un motif économique et non plus un besoin de santé qui est à l'origine de l'achat de médicament, ce qui semble tout à fait inopportun, particulièrement lorsque l'on se souvient de l'étendue de la surconsommation actuelle de médicaments [START_REF]La France reste le premier consommateur européen de médicaments sur l'ensemble des classes thérapeutiques (Etude DREES 2010). En effet, la consommation française en unités standardisées (US) par habitant est de 40 % supérieure à la moyenne observée dans 7 pays européens[END_REF] . Au vu de ces enjeux, il est regrettable de constater qu'une part importante permettait par le passé cette dispense (37,62% des sites visités), le montant de la commande la déclenchant allant de 35 à 100 euros, le plus fréquemment 50 euros.

Le second type de comportement qui pose problème porte sur les limites de commande, élément important pour éviter la surconsommation de médicaments. L'arrêté du 20 juin 2013 22 prévoit que cette quantité maximale doit être conforme à la durée du traitement indiquée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), qu'elle ne peut excéder un mois de traitement à posologie usuelle ou la quantité maximale nécessaire pour les traitements d'épisode aigu. Pour éviter tout excès, il est expressément prévu qu'un dispositif permette le blocage de quantités supérieures.

Au-delà, aucune quantité minimale d'achat ne peut être exigée ou suggérée et le patient doit avoir la possibilité de ne commander qu'une seule boîte d'un médicament. L'étude réalisée révèle qu'une grande majorité de sites prévoit bien une telle limitation (81,48%). Le plus souvent, la limite est à 5 boites (53,4% des sites pratiquant cette restriction) ou à 3 (14,77% des sites pratiquant cette restriction). Dans les autres cas, cette restriction va d'une boite à 16, ce dernier chiffre rendant la contrainte d'une efficacité très théorique si l'on ose une formule euphémique. La limitation est aussi faite dans d'autres cas mais sur la base de motifs inadaptés.

Au final, les sites ne pratiquant aucune limitation représentent tout de même 15,74% du total.

Bien entendu, il est toujours possible de relativiser ce constat en imaginant que si ces commandes avaient été payées, elles n'auraient probablement pas été validées par un pharmacien responsable, du moins faut-il l'espérer. Mais dans ce cas, il est bien plus sage de limiter en amont la quantité de médicaments pour gagner du temps. Sans cette limite automatique, cela signifie que le pharmacien qui réalise un contrôle pertinent de la commande devra contacter le client pour lui préciser qu'il ne peut pas en recevoir autant, attendre d'avoir un retour, se mettre d'accord avec lui sur le nombre finalement commandé puis valider la nouvelle demande. La multiplication de ces échanges créera alors un risque de perte de clientèle. Au vu de tout cela, l'intérêt du patient (la diminution du risque iatrogénique) comme celui du pharmacien (une gestion optimum de son officine) impliquent la mise en place d'une restriction automatique, indépendamment du simple respect des bonnes pratiques prévues par l'arrêté.

  38], avec une « accessibilité […] plus homogène sur le territoire métropolitain en comparaison à d'autres services de santé ». Plus encore, l'offre officinale est bien répartie puisque « 1/3 des officines françaises constitue le coeur même de l'offre de proximité car elles sont installées au sein des communes de moins de 5 000 habitants. 31 % des officines sont situées dans des communes ayant entre 5 000 et 30 000 habitants » permettant d'affirmer que « ce réseau important est la base primordiale et essentielle qui garantit un maillage territorial efficace et permet la desserte homogène du médicament sur le territoire français ». Il faut d'ailleurs noter que « 75 % des communes (en dehors de celles ayant une pharmacie dans leur enceinte) sont situées à moins de 6 kilomètres à vol d'oiseau d'une pharmacie en 2018 », ce qui est tout à fait positif. Si la réalité est ainsi aujourd'hui, qu'en sera-t-il demain ? Il faut effectivement savoir que le nombre d'officines est en baisse tant dans son nombre total (-7,3% en 10 ans, soit 1 625 officines fermées) que dans son nombre par habitant (36/100 000 il y a 10 ans, 32/100 000 en 2019). L'ordre indique également que plus d'un titulaire d'officine sur deux à plus de 50 ans et que 23% ont plus de 60 ans (en augmentation de 11 points en 9 ans). La chose n'est pas source d'affolement aujourd'hui mais si la tendance se confirme ou s'accroit, il est nécessaire d'anticiper afin que les inégalités territoriales de santé en matière pharmaceutique soient contrées au mieux. Comme évoqué, l'une des pistes possibles se fonde sur la vente en ligne sur laquelle il faut, ensuite, apporter des éléments de contexte. La vente en ligne est, en effet, une vraie révolution dans la manière de dispenser des médicaments, et semble constituer un moyen technique permettant de faciliter l'accès aux médicaments. Cette vente trouve son origine dans le fameux arrêt DocMorris rendu le 11 décembre 2003 6 par ce qui était alors la Cour de justice des communautés européennes (CJCE, aujourd'hui CJUE) puis dans une directive du 8 juin 2011 7 transposée en France par l'ordonnance du 19 décembre 2012 8 , complétée par un dispositif règlementaire détaillé 9 . Les idées clefs du régime juridique applicable sont que la vente en ligne se fonde sur un site web qui doit être sous la responsabilité d'un pharmacien et ne peut être que l'émanation d'une officine pharmaceutique réelle. Ce site doit être autorisé de manière préalable par l'Agence régionale de santé et peut vendre, désormais, tout type de médicaments sans prescription (et non plus seulement ceux disponibles en accès direct 10 ). A contrario, en aucun cas, les médicaments sur prescription ne peuvent être vendus par internet.

V. en ce sens la contribution d'Eric Martinent dans ces mêmes actes.

V. les outils incitatifs ou non mis en place pour les professions médicales ou paramédicales et notamment les médecins (arrêté du 1 er août 2018 portant approbation de l'avenant n° 6 à la convention nationale organisant les rapports entre les médecins libéraux et l'assurance maladie signée le 25 août 2016, JORF n°0183 du 10 août 2018, texte n° 16) ; les sages-femmes (arrêté du 12 mars 2012 portant approbation de l'avenant n° 1 à la convention nationale des sages-femmes libérales, JORF n°0063 du 14 mars 2012, p. 4 651 ; Instruction n° DSS/SD1B/DGOS/R2/CNAM/DPROF/2019/236 du 12 novembre 2019 relative à la mise en oeuvre des contrats incitatifs sages-femmes définis dans l'avenant n° 4 à la convention nationale des sages-femmes signé le 29 mai 2018 et visant à améliorer la répartition des sages-femmes libérales sur le territoire) ; les chirurgiens-dentistes (arrêté du 20 août 2018 portant approbation de la convention nationale organisant les rapports entre les chirurgiens-dentistes libéraux et l'assurance maladie, JORF n°0195 du 25 août 2018, texte n° 5) ; les infirmiers (arrêté du 17 oct. 2008 portant approbation de l'avenant n° 1 à la convention nationale des infirmières et infirmiers libéraux, JORF n° 244 du 18 oct. 2008, p. 15 981, puis arrêté du 25 nov. 2011 portant approbation de l'avenant n°

à la convention nationale des infirmières et des infirmiers libéraux, JORF n°0274 du 26 nov. 2011, p. 19 997) ; ou les masseurs-kinésithérapeutes (arrêté du 10 janv. 2012 portant approbation de l'avenant n° 3 à la convention nationale des masseurs-kinésithérapeutes libéraux, JORF n°0012 du 14 janv. 2012, p. 722 ; Avis relatif à l'avenant n° 5 à la convention nationale des masseurs-kinésithérapeutes, signée le 3 avril 2007 et tacitement renouvelée, JORF n°0032 du 8 février 2018, texte n° 93).

Par ex., la proposition de loi visant à lutter contre la désertification médicale, n°

477, enregistrée à la Présidence de l'Assemblée nationale le 6 décembre 2017.[START_REF] Chevillard | Déserts médicaux" en France : état des lieux et perspectives de recherches[END_REF] Une élue locale a proposé de faire appel aux vétérinaires pour faire face à la pénurie des médecins, certes sous réserve d'une « passerelle de formation » et d'un encadrement de leur mission, ces vétérinaires n'intervenant pas « à la place du médecin mais en l'attendant » (Anonyme, « Une élue propose de recourir aux vétérinaires dans les déserts médicaux », Le Quotidien du médecin, 13 déc. 2011 ; Bayle-Iniguez A., « Remplacer les médecins ruraux par des vétérinaires : l'idée provoque un tollé », Le Quotidien du médecin, 16 déc. 2011) ; V. également la parution de différents arrêtés municipaux interdisant aux administrés de tomber malade ou de mourir le week-end ou les jours fériés afin de sensibiliser face au manque de médecins pouvant signer les certificats de décès (Anonyme, « Déserts médicaux : interdiction d'être malade dans la Sarthe », Le Point, 18 févr. 2020).

Comme dit précédemment, V. la contribution d'Eric Martinent dans ces mêmes actes.

Cour de justice des communautés européennes (CJCE), 11 de ć. 2003, C-322/01, DocMorris.

Directive 2011/62/UE du Parlement européen et du Conseil du

juin 2011 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments a ̀ usage humain, en ce qui concerne la prévention de l'introduction dans la chaine d'approvisionnement légale de médicaments falsifiés.[START_REF] Rousset | Vente de médicaments en ligne : annulation partielle de l'ordonnance de 2012 -Note ss Conseil d'Etat 1 re et 6 e s.-sect[END_REF] Ordonnance n° 2012-1427 du 19 déc. 2012 relative au renforcement de la sécurité de la chaîne d'approvisionnement des médicaments, à l'encadrement de la vente de médicaments sur internet et à la lutte contre la falsification de médicaments, JORF n°0297 du 21 décembre 2012, p. 20 182.

Décret n° 2012-1562 du 31 déc. 2012 relatif au renforcement de la sécurité de la chaîne d'approvisionnement des médicaments et à l'encadrement de la vente de médicaments sur internet, JORF n°0001 du 1 er janv. 2013, p. 74 ; Arrêté du 20 juin 2013 relatif aux bonnes pratiques de dispensation des médicaments par voie électronique, JORF n°0144 du 23 juin 2013, p.

446 ; Arrête ́ du 28 novembre 2016 relatif aux re ̀gles techniques applicables aux sites internet de commerce e ́lectronique de me ́dicaments pre ́vues a ̀ l'article L. 5125-39 du Code de la sante ́ publique, JORF n° 279, 1 er de ć. 2016, texte n° 26. 10 CE, ord. réf., 14 févr. 2013, n° 365459, Dalloz 2013, Actu., 512 ; CE, 17 juill. 2013, n° 365317, Dalloz 2013, 1905.

Les sites de vente en ligne annoncent des délais d'envoi de 48h à 72h généralement.

Bien que les problèmes que connaissent ces personnes en matière de médicament ne soit probablement pas celui de leur accès, mais davantage celui de leur excès d'utilisation, comme en témoigne les fréquentes difficultés liées à leur polymédication, source de risques importants.

Aut. conc., n° 12-A-23, 13 déc. 2012.

Le projet de loi initial (n° 811, déposé le 13 mars 2013) prévoyait en effet cette même restriction avant qu'elle ne soit otée dans ce qui sera finalement la loi de ratification : art. 4 3° de la loi n° 2014-201 du 24 février 2014 portant diverses dispositions d'adaptation au droit de l'Union européenne dans le domaine de la santé, JORF n°0047 du 25 février 2014, p. 3250.

Arrêté du 20 juin 2013 relatif aux bonnes pratiques de dispensation des médicaments par voie électronique, op. cit.


Chloé Maignien

Pietro Santulli
email: pietro.santulli@aphp.fr

Fatiha Kateb

Cédric Caradeuc

Louis Marcellin

Khaled Pocate-Cheriet

Mathilde Bourdon

Sandrine Chouzenoux

Frédéric Batteux

Gildas Bertho

Endometriosis Metabolomic Profiles

Charles Chapron

Pietro Pr

MD Santulli

Endometriosis phenotypes are associated with specific serum metabolic profiles determined by proton-nuclear magnetic resonance

Keywords: Endometriosis, Metabolomics, 1 H-Nuclear Magnetic Resonance, Endometrioma, Deep infiltrating endometriosis

niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

Endometriosis, a benign chronic gynecological disorder defined as the presence of endometrial tissue (e.g., glands and stroma) outside the uterine cavity [START_REF] Sampson | Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity[END_REF], affects 10-15% of reproductive-aged women, causing pain and/or infertility [START_REF] Chapron | Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis[END_REF]. This disease is heterogeneous in nature, with three main types of lesions: (i) superficial peritoneal endometriosis (SUP), (ii) ovarian endometrioma (OMA), and (iii) deeply infiltrating endometriosis (DIE) [START_REF] Nisolle | Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities[END_REF]. Its precise pathophysiology remains to be fully elucidated, and numerous theories have been put forward including retrograde menstruation, coelomic metaplasia, stem cells and Müllerian remnants. Immunological, hormonal, genetic/epigenetic and environmental factors may also be involved [START_REF] Chapron | Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis[END_REF][START_REF] Laganà | Unus pro omnibus, omnes pro uno: A novel, evidence-based, unifying theory for the pathogenesis of endometriosis[END_REF].

A notable characteristic of the disease is a markedly long time to diagnosis and treatment (Chapron et al., 2011a), resulting in highly adverse consequences on the quality of life of women with the disease [START_REF] Chapron | Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis[END_REF]. Indeed, the currently available blood tests and imaging techniques have moderate diagnostic values [START_REF] Ahn | Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities[END_REF], thus making the development of new non-invasive diagnostic methods a high-priority objective in the field of endometriosis research [START_REF] Thubert | Measurement of hs-CRP is irrelevant to diagnose and stage endometriosis: prospective study of 834 patients[END_REF].

Metabolomics consists of determination of the set of metabolites in biological samples under normal or pathophysiological conditions, such as diseases [START_REF] Klassen | Metabolomics: Definitions and Significance in Systems Biology[END_REF][START_REF] Pallet | The urinary metabolome of chronic kidney disease[END_REF]. This is, therefore, a promising approach to obtain greater insight into the nature of complex disorders by means of the identification of a specific metabolic signature, and this could be a way to gain a better understanding of endometriosis pathogenesis as well as new non-invasive diagnostic biomarkers of this disease. The most commonly used tools for establishing a metabolic profile are mass spectrometry (MS) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. In particular, proton-nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) has the advantage of being able to provide a quantitative and non-destructive evaluation of a complex mixture of metabolites, with minimal handling [START_REF] Duarte | Metabolic signatures of cancer unveiled by NMR spectroscopy of human biofluids[END_REF]. A small number of studies have recently analyzed the metabolic profile of serum from endometriosis patients, and they have identified biomarkers involved in inflammation, oxidative stress, cell proliferation, and angiogenesis [START_REF] Dutta | Metabolomics reveals perturbations in endometrium and serum of minimal and mild endometriosis[END_REF][START_REF] Dutta | A metabonomics approach as a means for identification of potential biomarkers for early diagnosis of endometriosis[END_REF][START_REF] Jana | 1H NMR based targeted metabolite profiling for understanding the complex relationship connecting oxidative stress with endometriosis[END_REF][START_REF] Vicente-Muñoz | Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomic signature of endometriosis patients[END_REF]. However, these studies did not correlate the metabolic alterations with the endometriosis phenotypes.

In light of the of paucity of data in the literature in this regard, the aim of the present study was to use 1 H-NMR to evaluate the serum metabolic profiles of endometriosis patients versus control patients, and to determine whether different endometriosis phenotypes have specific signatures.

MATERIALS AND METHODS

Study Protocol and Patients

This study was approved by the local institutional review board (approval number provided by the 'Comité de Protection des Personnes et des Biens dans la Recherche Biomédicale' of Paris Cochin) and all of the participants provided written informed consent.

This was a pilot study nestled in a prospective cohort study which details were already published elsewhere (Chapron et al., 2011c). Forty-six patients with painful endometriosis who underwent surgery for complete removal of their endometriotic lesions between January 2012 and November 2016 were included. Endometriosis was categorized into two groups according to histological findings: OMA and DIE, as described previously [START_REF] Chapron | Oral contraceptives and endometriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis[END_REF].

As these two types of endometriotic lesions are frequently associated, endometriotic patients were classified in the category of the worst finding. By definition, endometriotic lesions ranked from least to worst were OMA and DIE (Chapron et al., 2011b). Endometriosis was scored according to the American Society for Reproductive Medicine (ASRM) ("Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis," 1997). Patients were considered as presenting endometriosis and included only when lesions were histologically proved.

The control patients included 21 non-pregnant women without any macroscopic endometriotic lesions based on the results of a pre-operative magnetic resonance imaging (MRI) and a thorough examination of the abdominopelvic cavity during surgery. The indications for surgery in these control patients were the following: tubal infertility, nonendometriotic ovarian cysts, or uterine myoma. All the patients underwent a pre-operative imaging work-up by senior radiologists, including a MRI, to accurately stage the endometriosis according to previously published criteria [START_REF] Kinkel | Diagnosis of endometriosis with imaging: a review[END_REF][START_REF] Medeiros | Accuracy of magnetic resonance in deeply infiltrating endometriosis: a systematic review and meta-analysis[END_REF][START_REF] Millischer | Fusion imaging for evaluation of deep infiltrating endometriosis: feasibility and preliminary results[END_REF] in the endometriosis group, and to rule out the presence of DIE lesions in the control group, as small nodules may be difficult to identify during surgical examination [START_REF] Koninckx | Deep endometriosis: definition, diagnosis, and treatment[END_REF]. Women over 42 years of age, who had cancer or chronic viral infections (e.g., hepatitis and HIV), who did not undergo a pre-operative MRI and/or a serum sampling the morning of the surgery, or who did not provide consent were excluded from the study.

The study analysis used a prospectively managed database. For each patient, their personal history data were obtained during face-to-face interviews, which were conducted by the surgeon in the month prior to the surgery. A highly structured previously published questionnaire was used for all of the patients (Chapron et al., 2010b(Chapron et al., , 2010a)). The following items were recorded: age, parity, gravidity, height, weight, body mass index (BMI), the existence and duration of infertility, lifestyle habits, the history of hormonal and/or surgical treatments for symptomatic endometriosis, and the existence of gynecological pain symptoms (dysmenorrhea, deep dyspareunia, non-cyclic chronic pelvic pain (NCCPP)), and gastrointestinal and lower urinary tract symptoms. A 10-cm visual analog scale was used [START_REF] Huskisson | Measurement of pain[END_REF] in order to evaluate the pain intensity preoperatively. The patients who had no hormonal treatment at the time of the surgery had a minimum wash-out period of three months. The indications of using hormonal treatments in both study groups were: invalidating chronic pelvic pain symptoms and/or a need for contraception. Different hormonal treatments could be used according to the efficacy, tolerability and cost, including combined oral contraceptives (COC), progestins (P) or gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa).

Sample collection and NMR sample preparation

For each subject, a serum sample was collected after overnight fasting and before the surgery. The blood samples were centrifuged at 800g for 12 min at 4°C, and the serum supernatants were collected. Aliquots of the supernatants were stored at -70°C un[l they were analyzed. NMR samples were prepared by taking 300 μL from each serum sample supernatant after thawing on ice, followed by the addition of 300 μL of a solution containing a phosphate buffer with D20 to obtain a final buffer concentration of 38 mM with a pH value of 7.4, that contained 2.3 mM NaN3 as well as 2.3 mM sodium trimethylsilylpropionate salt (TSP) as the NMR chemical shift reference. D2O (12% (v/v)) was used for the field-frequency lock and shimming on the NMR spectrometer. A total of 600 μL was then transferred into 5-mm NMR tubes for the metabolomic analysis.

NMR spectroscopy and spectral processing

The NMR data were recorded at 300 K on a 500 MHz Bruker Avance II spectrometer equipped with a 5-mm 13 C/ 1 H cryoprobe, using a sampleXpress TM automation sample changer.

1 H spectra were obtained for each sample using a Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) pulse sequence [START_REF] Meiboom | Modified spin-echo method for measuring nuclear relaxation times[END_REF] to remove broad peaks originating from macromolecules.

For each experiment, a total of 512 scans with 32768 points were recorded using a recycle delay of 2 s, and a chemical shift spectral window of 20.65 ppm, thereby resulting in a total experimental time of 33 min. Other parameters were as follow: a CPMG spin-echo train of 64 ms with a spin-echo delay of 400 μs, and an acquisition time of 1.6 s. Processing of the NMR spectra was carried out using NMRProcflow software [START_REF] Jacob | NMRProcFlow: a graphical and interactive tool dedicated to 1D spectra processing for NMR-based metabolomics[END_REF]. The spectra were zero-filled to 65536 points and processed with an exponential apodization function using a line broadening of 0.3 Hz prior to Fourier transformation. They were then phased, baseline corrected and finally, referenced to the alanine methyl group signal at 1.47 ppm. Individual metabolites were assigned using the Chenomx NMR suite 7.1 software (Chenomx Inc.

Edmonton, Canada), the human metabolome database (HMDB) [START_REF] Wishart | HMDB: the Human Metabolome Database[END_REF] as well as previously published data [START_REF] Dutta | A metabonomics approach as a means for identification of potential biomarkers for early diagnosis of endometriosis[END_REF][START_REF] Vicente-Muñoz | Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomic signature of endometriosis patients[END_REF].

The spectral data were further reduced by dividing each spectrum into unevenly spaced buckets using the variable size bucketing (VSB) method as implemented in NMRProcflow [START_REF] Jacob | NMRProcFlow: a graphical and interactive tool dedicated to 1D spectra processing for NMR-based metabolomics[END_REF] to avoid peaks lying in different consecutive integration regions. The spectral regions corresponding to TSP (ppm), water (ppm), as well as to the baseline noise (ppm), were excluded from the analysis. A total number of 121 buckets were obtained and further integrated to build the matrix of variables used in the statistical analysis.

Prior to the statistical analysis, the matrix of buckets integral values was normalized using a Probabilistic Quotient Normalization (PQN) [START_REF] Dieterle | Probabilistic quotient normalization as robust method to account for dilution of complex biological mixtures. Application in 1H NMR metabonomics[END_REF] to account for the difference in samples concentrations, and then finally scaled to unit variance to afford the same weight to each variable, using MetaboAnalyst [START_REF] Chong | MetaboAnalyst 4.0: towards more transparent and integrative metabolomics analysis[END_REF][START_REF] Xia | MetaboAnalyst: a web server for metabolomic data analysis and interpretation[END_REF].

Statistical Analysis

The continuous data are presented as mean and standard deviations; the categorical data, as numbers and percentages. For comparison of the patients' general characteristics, we used a Pearson's Χ 2 test or Fisher's exact probability test for the qualitative variables and the Student's t-test for the quantitative variables.

In the present study, an untargeted approach whereby no assumption was made about the metabolites or the metabolic pathways affected by the disease was used in order to obtain an overall profile for endometriosis patients. The calculation of a sample size did not appear to be necessary. Both univariate and multivariate statistical approaches were used. Univariate analysis was carried out using the Student's t-test and ANOVA as implemented in MetaboAnalyst [START_REF] Chong | MetaboAnalyst 4.0: towards more transparent and integrative metabolomics analysis[END_REF][START_REF] Xia | MetaboAnalyst: a web server for metabolomic data analysis and interpretation[END_REF]. Multivariate analysis was performed using SIMCA software (Sartorius Stedim Biotech). A supervised orthogonal projections to latent structures discriminant analysis (OPLS-DA) [START_REF] Trygg | Orthogonal projections to latent structures (O-PLS)[END_REF] was carried out, taking into account the class of the different samples to maximize class discrimination. The quality of the models thus obtained was assessed with the quality factors provided by the SIMCA software, i.e. the cumulative explained variance of the observed data X, R 2 X, the cumulative explained variance of assignment Y, R 2 Y, and the estimate of predictive ability, Q 2 . The performance of the models was further tested using CV-ANOVA [START_REF] Eriksson | CV-ANOVA for significance testing of PLS and OPLS® models[END_REF] with a p-value < 0.05 being considered statistically significant. The main variables responsible for the class discrimination, were identified with the Variable Importance on Projection (VIP) values of the OPLS-DA models. Variables were considered relevant only when their VIP score was greater than 1.

RESULTS

Study Population

Forty-six women with endometriosis and 21 disease-free women were included in the study. The patients' characteristics are presented in Table 1. No significant differences were found in terms of age, BMI, gravidity, parity, and infertility between the study and the control groups. Neither the percentage of patients undergoing hormonal treatment at the time of the surgery nor the menstrual cycle phases for the patients without hormonal treatment differed significantly between the two study groups. The distribution of the hormonal treatments in the study population was as follows: COC, 5 patients (23.8%), P, 12 patients (57.1%) and GnRHa, 4 patients (19.1%) in the endometriosis group, versus COC, 1 patient (12.5%), P, 5 patients (62.5%) and GnRHa, 2 patients (25%) in the control group (p = 0.999). In the endometriosis group, the phenotypes were distributed as follows: OMA, 23 patients (50%) and DIE, 23 patients (50%), including 9 patients (39.1%) with associated OMA. The mean ASRM stage was 2.96 ± 1.08. The assignment of the most significant metabolites is also indicated. Following univariate analysis, a total of 22 variables with a p-value < 0.1 (of which 18 variables had p-values < 0.05) were identified as relevant regions in the discrimination. These were used to identify the metabolites that had altered levels in the endometriosis patients, as shown in Supplemental Table 1 andFigure 2. The concentrations of several amino acids, such as glutamine (GLN), valine (VAL), threonine (THR), histidine (HIS), leucine (LEU), isoleucine (ILE), and glutamic acid (GLU) were significantly lower in the endometriosis patients compared with the control patients. Conversely, the concentrations of free fatty acids (α-CH2 FFA) such as 2-octanoate, and ketone bodies (KB) such as acetone (Ac) and 3-hydroxybutyrate (3HB), were significantly higher in the endometriosis group.

Serum metabolic profiles of the endometriosis patients compared with the controls

The supervised OPLS-DA score plot, presented in Figure 3 showed a clear separation between the endometriosis and the control samples, with relatively good model quality factors (R2X = 0.13, R2Y = 0.71, and Q2 = 0.33). The corresponding CV-ANOVA analysis [START_REF] Eriksson | CV-ANOVA for significance testing of PLS and OPLS® models[END_REF] led to a p-value of 5.03 x 10 -5 , further confirming the good performance of the model. The main variables contributing to the differences between the two groups of samples were identified and plotted as a VIP score plot (Figure 4). Assignment of these variables revealed the same metabolites as those obtained with the univariate analysis, thereby underscoring their relevance to the pathology.

To be noted, no validated model was obtained according to the cycle phase or the type of hormonal treatment using a supervised method (p-value = 1, and Q2 values = -0.18 and -0.28, respectively, typical of unpredictive models (full data not shown)).

Serum metabolic profiles according to the endometriosis phenotypes

The results of the univariate analysis comparing the serum metabolic profiles of the control women versus the OMA patients and the DIE patients are displayed in Figure 5. In the OMA group, a significantly higher concentration of two KB (Ac, 3HB) was found compared with the control group and the DIE group (p < 0.05). In the DIE group, the concentrations of free fatty acids and lipids were significantly higher compared with the other two groups (p < 0.05). The multivariate analysis comparing the three groups confirmed these results, with the OPLS-DA score plot underlining a significant discrimination between the three types of samples (p = 3x10 -3 ) (Figure 6).

DISCUSSION

Principal findings

This study highlights the potential role of using 1 H-NMR-metabolomics of serum samples to identify metabolic changes associated with endometriosis and endometriosis phenotypes. We showed that the concentrations of several amino acids were lower in the serum of endometriosis patients. Concomitantly, we found that the concentrations of ketone bodies and free fatty acids concentrations were higher. Moreover, OMA and DIE women exhibited specific metabolic profiles.

Results

The search for biomarkers involved in endometriosis is challenging, not only because it could become a non-invasive diagnostic tool, but also because it could help with obtaining a better understanding of the pathophysiological processes underlying the disease. A small number of untargeted NMR-based metabolomics studies have recently analyzed blood samples of endometriosis patients relative to controls [START_REF] Dutta | Metabolomics reveals perturbations in endometrium and serum of minimal and mild endometriosis[END_REF][START_REF] Dutta | A metabonomics approach as a means for identification of potential biomarkers for early diagnosis of endometriosis[END_REF][START_REF] Jana | 1H NMR based targeted metabolite profiling for understanding the complex relationship connecting oxidative stress with endometriosis[END_REF][START_REF] Vicente-Muñoz | Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomic signature of endometriosis patients[END_REF], and they have highlighted the relevance of amino acids and metabolites involved in oxidative stress and glycolytic pathway.

Clinical/research implications and Biological rational of the findings

In the present study, several amino acids appeared to be statistically discriminant between the patient and the control samples, with lower levels observed in endometriosis patients. It is well known that endometriosis is a chronic inflammatory and immune condition [START_REF] Ahn | Pathophysiology and Immune Dysfunction in Endometriosis[END_REF][START_REF] Coelho Riccio | Immunology of endometriosis[END_REF][START_REF] Lousse | Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease[END_REF], characterized by increased levels of various cytokines [START_REF] Lambert | Endometriosis: Increasing concentrations of serum interleukin-1 beta and interleukin-1sRII is associated with the deep form of this pathology[END_REF][START_REF] Luckow Invitti | Inflammatory cytokine profile of co-cultivated primary cells from the endometrium of women with and without endometriosis[END_REF][START_REF] Santulli | Interleukin-19 and interleukin-22 serum levels are decreased in patients with ovarian endometrioma[END_REF][START_REF] Santulli | Serum and peritoneal interleukin-33 levels are elevated in deeply infiltrating endometriosis[END_REF]. The production of a number of these cytokines by inflammatory cells has been shown to stimulate the acute-phase response (APR) in the liver, leading to the secretion of acute-phase proteins (APP) [START_REF] Gabay | Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation[END_REF]. The reduction in the amino acids levels could hence be due to their use in the synthesis of APP, as observed in other chronic inflammatory conditions such as chronic kidney disease [START_REF] Suliman | Inflammation contributes to low plasma amino acid concentrations in patients with chronic kidney disease[END_REF].

Oxidative stress could also be one of the causes of variation in serum amino acids' levels.

Indeed, endometriosis is associated with enhanced oxidative stress [START_REF] Donnez | Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis[END_REF][START_REF] Jana | 1H NMR based targeted metabolite profiling for understanding the complex relationship connecting oxidative stress with endometriosis[END_REF][START_REF] Ngô | Reactive oxygen species controls endometriosis progression[END_REF][START_REF] Santulli | Protein oxidative stress markers in peritoneal fluids of women with deep infiltrating endometriosis are increased[END_REF][START_REF] Scutiero | Oxidative Stress and Endometriosis: A Systematic Review of the Literature[END_REF] and increased reactive oxygen species levels in the patients' samples could promote amino acids oxidation, thus explaining their reduced levels.

Among the affected amino acids, GLN, GLU, VAL, ILE, THR and HIS are glucogenic amino acids.

Their reduced levels in serum samples of endometriosis patients may also reflect their increased use in gluconeogenesis, to meet the higher energy requirements of endometriotic cells, which have been shown to have a proliferative capacity similar to that of cancer cells [START_REF] Wingfield | Cell proliferation is increased in the endometrium of women with endometriosis[END_REF]. Indeed, enhanced gluconeogenesis has been observed in various types of cancers [START_REF] Chen | Gain of Glucose-Independent Growth upon Metastasis of Breast Cancer Cells to the Brain[END_REF], suggesting that the level of circulating glucose is not sufficient for optimal cell proliferation. As endometriotic cells have features in common with cancer cells, such as their ability to proliferate, migrate, and invade [START_REF] Maignien | Reduced alpha-2,6 sialylation regulates cell migration in endometriosis[END_REF], gluconeogenesis may also be increased in endometriosis, thereby accounting for the reduced levels of gluconeogenic amino acids. These results are consistent with the study of Jana and coworkers, who also highlighted this metabolic alteration [START_REF] Jana | 1H NMR based targeted metabolite profiling for understanding the complex relationship connecting oxidative stress with endometriosis[END_REF].

Secondly, we found higher KB concentrations in the serum of endometriosis patients. KB are formed as a result of lipolysis through the action of lipases, when the circulating level of glucose is not sufficient, and they can be an alternative source of energy. The production pathways of KB could, therefore, be activated to meet the high energy requirements of highly proliferative endometriotic cells. In support of this hypothesis, the levels of glycerol and free fatty acids such as 2-octenoate, which are produced during the first steps of lipolysis, were also higher in the patient samples compared to the controls. In addition to their role as energyrich compounds, they can be involved in a range of functions including signal transduction [START_REF] Puchalska | Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics[END_REF]. In particular, many studies have pointed out the proinflammatory role of KB and their link with increased cytokines levels [START_REF] Chriett | Prominent action of butyrate over β-hydroxybutyrate as histone deacetylase inhibitor, transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule[END_REF][START_REF] Kurepa | Elevated acetoacetate and monocyte chemotactic protein-1 levels in cord blood of infants of diabetic mothers[END_REF][START_REF] Shi | ß-Hydroxybutyrate Activates the NF-κB Signaling Pathway to Promote the Expression of Pro-Inflammatory Factors in Calf Hepatocytes[END_REF], as well as their role in promoting oxidative stress [START_REF] Cheng | Proanthocyanidins Protect against β-Hydroxybutyrate-Induced Oxidative Damage in Bovine Endometrial Cells[END_REF][START_REF] Kanikarla-Marie | Role of Hyperketonemia in Inducing Oxidative Stress and Cellular Damage in Cultured Hepatocytes and Type 1 Diabetic Rat Liver[END_REF][START_REF] Shi | Acetoacetic acid induces oxidative stress to inhibit the assembly of very low density lipoprotein in bovine hepatocytes[END_REF]. KB levels can hence be expected to increase in endometriosis, consistent with the inflammatory and oxidative character of this disease. To illustrate these hypotheses, an overview of the putative altered metabolic pathways in endometriosis patients is presented in Figure 7. In summary, these metabolic alterations associated with energy pathways are very similar to those observed in prolonged fasting. This may be explained by an impaired glucose metabolism or reduced mitochondrial respiration [START_REF] Atkins | Endometrium and endometriosis tissue mitochondrial energy metabolism in a nonhuman primate model[END_REF], leading to enhanced gluconeogenesis and KB formation to meet the high energy requirements of endometriotic cells. Of note, enhanced lipolysis as well as the effects of KB on reduced perception of hunger and food intake [START_REF] Paoli | Ketosis, ketogenic diet and food intake control: a complex relationship[END_REF] could favor leanness in patients, which is consistent with the documented relationship between endometriotic patients and a low BMI [START_REF] Pillet | Deep infiltrating endometriosis is associated with markedly lower body mass index: a 476 case-control study[END_REF]. Moreover, 3HB has recently been shown to influence pathways commonly believed to be part of the pathophysiology of migraine [START_REF] Gross | Potential Protective Mechanisms of Ketone Bodies in Migraine Prevention[END_REF], which could account for the significant association between migraine and endometriosis [START_REF] Maitrot-Mantelet | Migraine in relation with endometriosis phenotypes: Results from a French case-control study[END_REF]. In the same way, 3HB has been linked to abdominal pain [START_REF] Van Rijt | Efficacy and safety of D,L-3-hydroxybutyrate (D,L-3-HB) treatment in multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency[END_REF], and was found in increased levels in the serum of celiac disease (CD) patients, as in the serum of endometriosis patients. In a few publications, the gluten-free diet contributed to restore normal levels of 3HB and to improve CD patients' quality of life [START_REF] Bertini | The metabonomic signature of celiac disease[END_REF][START_REF] Calabrò | A metabolomic perspective on coeliac disease[END_REF]. Our findings could therefore contribute to explain the potential benefits of gluten-free diet in endometriosis patients [START_REF] Marziali | Gluten-free diet: a new strategy for management of painful endometriosis related symptoms?[END_REF][START_REF] Marziali | Role of Gluten-Free Diet in the Management of Chronic Pelvic Pain of Deep Infiltranting Endometriosis[END_REF].

In finishing, for the first time in the literature we have shown that endometriosis phenotypes are characterized by specific metabolic profiles. Indeed, the OMA samples exhibited significantly higher concentrations of two KB (Ac and 3HB), while the DIE patients had higher concentrations of lipids. One explanation could be that the estradiol concentration appears to be higher in OMA compared with DIE [START_REF] Huhtinen | Endometrial and Endometriotic Concentrations of Estrone and Estradiol Are Determined by Local Metabolism Rather than Circulating Levels[END_REF], which could increase lipases' activity, as previously shown by Cox-York et al. and Palin et al. (Cox-York et al., 2017;[START_REF] Palin | 17Beta-estradiol and anti-estrogen ICI:compound 182,780 regulate expression of lipoprotein lipase and hormone-sensitive lipase in isolated subcutaneous abdominal adipocytes[END_REF]. Lipolysis would, therefore, be enhanced in OMA compared to DIE, thereby resulting in higher KB levels in OMA samples, as opposed to higher lipid levels in DIE samples, as observed in our study. These observations of phenotypic differences between the two endometriosis phenotypes are in agreement with previous reports underlining different molecular features in OMA and DIE patients [START_REF] Nisolle | Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities[END_REF][START_REF] Sanchez | The distinguishing cellular and molecular features of the endometriotic ovarian cyst: from pathophysiology to the potential endometrioma-mediated damage to the ovary[END_REF][START_REF] Tosti | Pathogenetic Mechanisms of Deep Infiltrating Endometriosis[END_REF], and this calls for each subtype as being considered to be a separate disease entity.

Strengths and limitations

The main strengths of this study lie in the novelty of the subject and the methodological design: (i) as far as we are aware, this is the first study to correlate the serum metabolic profiles with well-defined endometriosis phenotypes (OMA or DIE) based on stringent pre-operative imaging criteria and surgical exploration; (ii) only patients who had undergone a thorough surgical evaluation of the peritoneal cavity and for whom histological proof confirmed the disease were included, and thus the endometriosis state was assessed with a high degree of precision according to a previously described classification (Chapron et al., 2006); (iii) all of the control patients also underwent a surgical examination, which definitively ruled out the presence of endometriosis; (iv) we employed a statistical analysis using an untargeted approach, measuring and comparing many metabolite signals simultaneously, to identify those involved in the disease with no prior knowledge. However, our findings may nonetheless be subject to several biases: (i) the study included women who were undergoing hormonal treatments, or who were at different stages of the menstrual cycle. As the serum metabolic profile can be altered by these parameters [START_REF] Draper | Menstrual cycle rhythmicity: metabolic patterns in healthy women[END_REF][START_REF] Ruoppolo | Serum metabolomic profiles suggest influence of sex and oral contraceptive use[END_REF][START_REF] Wallace | Effects of menstrual cycle phase on metabolomic profiles in premenopausal women[END_REF], our results could have been affected. Nevertheless, no significant difference was found regarding the percentage of patients under hormonal treatments or the distribution of the menstrual cycle phases between the two groups, which makes this scenario less likely. Moreover, no cluster according to the menstrual cycle phase or the presence of hormonal treatment was found in our analysis; (ii) the study was undertaken in a referral center for the disease and, therefore, included patients with particularly severe forms of endometriosis, which may have exacerbated the differences in the serum metabolic profile between the endometriosis patients and the controls; (iii) our control group included patients operated for benign gynecological conditions (e.g., tubal infertility, uterine fibroids, or ovarian cysts) which could conceivably also result in altered metabolic patterns [START_REF] Yang | A mass spectrometric insight into the origins of benign gynecological disorders[END_REF], and may therefore not be representative of the metabolic profile of disease-free patients; (iv) we did not include patients with isolated superficial peritoneal endometriotic lesions. As it was a preliminary study, we chose to focus on the most severe endometriosis phenotypes [START_REF] Chapron | Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis[END_REF], to see if significant differences were found regarding the metabolic serum signatures. Further analysis, including superficial lesions, are currently being handled. Moreover, some of the endometriosis patients had both types of endometriotic lesions (i.e. DIE with associated OMA: 9 patients, 19.6%), which could have biased the evaluation of the metabolic profiles according to the two endometriosis phenotypes (i.e. OMA and DIE). We thus performed a supplemental multivariate analysis, comparing the three subgroups of endometriosis patients (i.e. OMA only, DIE only, and DIE with associated OMA) and failed to find any significant differences between the serum metabolic profiles, possibly due to the small sample size of each subgroup (data not shown). Further analysis with a larger number of patients would be interesting to perform to find out if the metabolomic analysis could discriminate the three subgroups of phenotypes.

Conclusion

1 H-NMR-based metabolomics of serum samples, which is a rapid and non-invasive approach, was shown to have ample potential for identification of the characteristic metabolic changes associated with endometriosis and endometriosis phenotypes. This information may be useful for obtaining greater insight into the pathogenesis of endometriosis and it could help with non-invasive diagnosis of the disease. Although further research is needed, with larger cohorts of patients, to confirm these results, 1 H-NMR metabolomics appears to be a promising tool for increasing what is known regarding this complex disorder. The results are presented as boxplots showing the difference in the concentrations of metabolites using the Student's t-test, with statistically significant differences between the two groups indicated by an asterisk (* p-value < 0.1 and ** p-value < 0.05).

The data are presented as medians, interquartile ranges, and extremes. FIGURE 3. Score plot of the supervised multivariate analysis obtained using orthogonal partial least square discriminant analysis (OPLS-DA) scores for multivariate analysis of serum samples collected from the control patients (n=21) and the endometriosis patients (n=46).

The corresponding quality factors were as follows: R 2 X = 0.13, R 2 Y = 0.71, and Q 2 = 0.33.

The OPLS-DA model was validated with its corresponding p-value of 5.03x10 -5 obtained using CV-ANOVA The data are presented as medians, interquartile ranges, and extremes. The corresponding quality factors were as follows: R 2 X = 0.15, R 2 Y = 0.42, and Q 2 = 0.10.

The OPLS-DA model was validated with its corresponding p-value of 3x10 -3 obtained using CV-ANOVA. (Top) Oxidative stress resulting in amino acid oxidation, or the activation of the acute phase proteins synthesis as a response to inflammation, could result in enhanced amino acids catabolism.

(Bottom) Activation of lipases results in the β-oxidation of lipids, leading to pronounced release of glycerol and acetyl-CoA, which is then converted into ketone bodies. On the other hand, whereas ketogenic amino acids such as leucine could also enter the ketone body formation pathways, glucogenic amino acids could be recruited for the formation of the TCA cycle intermediates that are substrates of gluconeogenesis, thereby giving rise to glucose. All of these reactions take place primarily in the liver.

Figure 1

 1 Figure 1 depicts a representative serum 1 H-NMR spectrum from an endometriosis patient.

FIGURE 2 .

 2 FIGURE 2. Boxplots showing the significant differences in the concentrations of metabolites

FIGURE 4 .FIGURE 5 .

 45 FIGURE 4. Variable importance in projection (VIP) analysis for the multivariate analysis of

FIGURE 6 .

 6 FIGURE 6. Score plot of the supervised multivariate analysis obtained using orthogonal partial

FIGURE 7 .

 7 FIGURE 7. Schematic representation of the putative metabolic pathways altered in

FIGURE 1 .

 1 FIGURE 1.

FIGURE 4 .

 4 FIGURE 4.

TABLES 673 TABLE 1 .

 6731 Baseline characteristics of the patients. 674 Representative 500 MHz 1 H-Nuclear Magnetic Resonance spectrum of a serum sample from one of the endometriosis patients.

	Patient characteristics	Endometriosis	Controls	P-value d
		(n = 46)	(n = 21)
	Age (years) a	33.9 ± 5.8	33.1 ± 5.8	0.515
	BMI (kg/m 2 ) a	22.1 ± 3.8	23.3 ± 3.8	0.165
	Parity a	0.3 ± 0.7	0.5 ± 0.7	0.207
	Gravidity a	0.5 ± 1	0.9 ± 1	0.130
	Infertility			0.386
	No	32 (70%)	13 (60%)
	Yes	14 (30%)	8 (40%)
	Length of infertility (months)	34.4 ± 26.7	36.6 ± 24.6	0.844
	Painful symptoms (VAS score)
	Dysmenorrhea	7.7 ± 2.6	6.1 ± 2.5	0.028
	Deep dyspareunia	4.2 ± 3.5	3.3 ± 3.5	0.235
	Non-cyclic chronic pelvic pain	3.9 ± 2.9	1.6 ± 3.2	0.004
	Gastrointestinal symptoms	4.7 ± 3.4	1.8 ± 3.4	< 0.001
	Lower urinary tract symptoms	1.6 ± 2.7	0.2 ± 2.7	0.007
	Hormonal treatment before surgery (n, %)			0.071
	Yes	21 (45.7%)	8 (38%)
	Cycle phase if no hormonal treatment
	Proliferative phase	8 (32%)	9 (69.2%)
	Secretory phase	14 (56%)	2 (15.4%)

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors thank staff members from our department operating room for their expert assistance with data collection, and Professor Didier Borderie for sharing his expertise regarding biochemistry. The authors also thankfully acknowledge Jeanne Colombe for unabatedly managing the patient database.

STUDY FUNDING / COMPETING INTEREST(s):

This study was partially supported by a Merck Biopharma France Research Grant to CC and PS. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. There was no additional external funding received for this study.

AUTHORS' ROLES

PS, CC and GB conceived of and designed the study. CM, CC, FK, LM, MB, KP and PS contributed to the data collection. All of the authors analyzed and interpreted the data. FK, GB and PS supervised and reviewed the statistical analysis. CM, FK, PS, GB, and CC authored the manuscript. All of the authors read and approved the final version of the manuscript.


Christophe Pascal
email: christophe.pascal@univ-lyon3.fr

Le coût des innovations numériques : l'impossible évaluation The cost of digital innovations: the impossible evaluation

Keywords: Coût, Digitalisation, Évaluation médico-économique, Innovation, Numérique, Technologie de santé Cost, Digitalisation, Medico-economic evaluation, Innovation, Health technology

niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Pouvons-nous nous payer cette technologie ? Telle est en substance la question que se posent les décideurs quel que soit leur niveau, sociétal, institutionnel, collectif ou individuel, lorsqu'ils se voient présenter une nouvelle technologie dont les services leur semblent prometteurs. La simplicité de la question cache en réalité des interrogations redoutables. Dans le champ sanitaire tout particulièrement, le recours croissant à la technologie est une source constante d'inquiétude pour les financeurs, alors que les dépenses de santé représentent une part croissante de la richesse nationale : 11,6 % du PIB au Québec, 10,1 % au Canada, 11 % en France en 2015. Si les facteurs démographiques comme le vieillissement de la population et l'amélioration de l'état de santé jouent un rôle dans cette augmentation, le progrès technologique médical en constituerait en réalité le principal contributeur aux côtés de l'augmentation des prix relatifs [START_REF] Dormont | Les dépenses de santé : Une augmentation salutaire[END_REF]. Le secteur de la santé serait ainsi l'un des seuls secteurs où paradoxalement l'innovation technologique rimerait avec augmentation des coûts [START_REF] Skinner | The costly paradox of health-care technology[END_REF] . La numérisation, entendue comme la conversion des informations d'un support (texte, image, audio, vidéo) ou d'un signal électrique en données numériques que des technologies informatiques peuvent exploiter est omniprésente dans ce processus. La télémédecine, la esanté, mais aussi l'intelligence artificielle sont quelques-unes des manifestations les plus emblématiques de ce phénomène de digitalisation.

Dans ce contexte, il s'agit de savoir dans quelle mesure il est possible d'apprécier le coût de ces innovations numériques. Si ces dernières sont confrontées aux difficultés classiques de l'évaluation économique de n'importe quelle technologie de santé [START_REF] Dormont | Les dépenses de santé : Une augmentation salutaire[END_REF], elles n'en soulèvent pas moins des enjeux particuliers liés à leurs spécificités [START_REF] Skinner | The costly paradox of health-care technology[END_REF].

L'évaluation économique des technologies de santé : un chemin pavé d'obstacles

Des méthodes de plus en plus standardisées et sophistiquées

Le coût des technologies de santé est de longue date un sujet de recherche pour les économistes de la santé. En effet, si l'on considère que les ressources dédiées à un système de santé sont finies, la question de l'efficience des investissements réalisés, autrement dit le rapport entre le coût de ces investissements et leurs résultats en termes d'état de santé individuel ou collectif, devient un élément central de réflexion. C'est dans ce contexte qu'ont été développées et sophistiquées dès les années soixante-dix des méthodes d'évaluation médico-économique visant à rationaliser les choix des financeurs confrontés à de nouvelles technologies. Ces dernières peuvent être extrêmement variées et ne se limitent pas au numérique, comme le montre la définition des technologies de santé proposée par l'OMS : l'application de connaissances et de compétences organisées sous la forme de dispositifs, de médicaments, de vaccins, de procédés et de systèmes mis au point pour résoudre un problème de sante ́ et améliorer la qualité́ de la vie [START_REF] Oms | Évaluation des technologies de la sante : dispositifs me dicaux[END_REF].

Originellement, et aujourd'hui encore, les molécules restent le champ principal d'application de ces méthodes, même si les dispositifs médicaux représentent une part sans cesse croissante.

Ces derniers regroupent tout article, instrument, appareil ou équipement utilise ́ pour prévenir, diagnostiquer ou traiter une affection ou une maladie, ou détecter, mesurer, rétablir, corriger ou modifier la structure ou la fonction de l'organisme a ̀ des fins de sante . En théorie, l'action d'un dispositif médical n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques, ni par métabolisme. C'est pourquoi la dimension numérique occupe une grande part dans ce type de technologies, qui englobent notamment les logiciels traitant des données médicales et soignantes et une multitude de dispositifs embarquant de l'électronique.

Les analyses dites de minimisation des coûts comparent les coûts de plusieurs traitements ou technologies dont les résultats cliniques sont identiques. Cette méthode est particulièrement attirante du fait de son apparente simplicité, mais aussi parce qu'elle est intuitivement facile à comprendre par les décideurs, puisque la solution la moins chère est considérée comme la meilleure. L'équivalence clinique en constitue le talon d'Achille, car elle est souvent difficile à établir de façon robuste. C'est pourquoi les économistes sont très méfiants vis-à-vis de ce genre d'étude. Idéalement, la preuve clinique doit reposer sur des essais randomisés dédiés ou, à défaut, sur une revue des essais randomisés déjà réalisés, qui doivent alors être interprétés avec prudence. La comparaison doit intégrer non seulement les résultats primaires, mais aussi les résultats secondaires, qui peuvent révéler des différences significatives en termes de sécurité, de coût ou de commodité [START_REF] Jones | Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods[END_REF]. Ces différences peuvent parfois se révéler suffisamment importantes pour interférer avec les résultats cliniques. Cette nécessité de preuve préalable de l'équivalence clinique rend très difficile la réalisation d'une évaluation prospective d'une nouvelle technologie sur la base de cette méthode.

Cette approche a été supplantée dans les années 60-70 par trois méthodes qui cherchent à mettre en perspective de différente façon les ressources consommées avec des résultats. La seconde difficulté relève des cycles de développement de la technologie. Les demandes d'évaluation des innovations portent en effet par construction sur des technologies situées dans les premières phases de leur cycle de vie, au début de la phase de déploiement. Cette phase correspond à des attentes fortes en termes de chiffre d'affaires futur de la part des industriels, qui parient sur une diffusion croissante de leurs produits et services en fonction de l'intérêt des utilisateurs, bien modélisée par le cycle du Hype conceptualisé par le groupe Gartner [START_REF] Linden | Understanding Gartner's hype cycles[END_REF]. Comme l'illustre cette courbe, les nouvelles fonctionnalités envisagées lors de la phase de conception donnent lieu à des attentes exagérées lors de la commercialisation, qui laissent ensuite la place à une forme de désillusion. Les prévisions en termes de volumes s'avèrent de ce fait souvent trop optimistes, et diminuent les coûts unitaires de la technologie.

La méthode coût-efficacité

Ce risque de biais est majoré par l'intensité de l'innovation : une innovation radicale, c'est-àdire qui introduit un processus ou un service avec des caractéristiques non-familie res et des avantages sans précédent offrant des améliorations significatives en transformant les marchés existants ou en en créant de nouveaux [START_REF] Leifer | Implementing radical innovation in mature firms: The role of hubs[END_REF][START_REF] O'connor | A comprehensive model of uncertainty associated with radical innovation[END_REF], introduit une part d'incertitude fondamentale au sens de Knight [START_REF] Knight | Risk, uncertainty and profit[END_REF], c'est-à-dire non probabilisable, sur les réponses du marché et la capacité de l'organisation à absorber et à utiliser efficacement le changement requis [START_REF] Kline | An overview of innovation. The positive sum strategy: Harnessing technology for economic growth[END_REF]. L'incertitude est encore plus forte lorsque l'innovation est disruptive, c'est-à-dire lorsqu'elle prétend bouleverser la répartition de la chaîne de valeur et les modèles d'affaires qui lui sont liés en exploitant des savoirs et/ou des savoir-faire nouveaux en utilisant des technologies nouvelles afin d'augmenter les performances de l'offre [START_REF] Loilier | Gestion de l'innovation: comprendre le processus d'innovation pour le piloter[END_REF]. Les conséquences d'une innovation incrémentale, fondée sur une simple amélioration progressive des performances (fonctionnalités, coûts) de l'offre existante n'exigeant pas de savoirs et savoir-faire nouveaux [START_REF] Loilier | Gestion de l'innovation: comprendre le processus d'innovation pour le piloter[END_REF], sont quant à elles beaucoup plus prévisibles. La juste estimation de l'intensité des effets Étonnamment, la précision des guides méthodologiques décrivant les postes de dépenses à prendre en compte contraste avec l'absence de cadre structuré bien établi d'analyse de ces impacts organisationnels dans la littérature. Des auteurs [START_REF] Roussel | Impact organisationnel : définition et méthodes d'évaluation pour les dispositifs médicaux[END_REF] distinguent ainsi « 12 modes d'impact propres a ̀ l'impact organisationnel d'un dispositif médical », dont les effets économiques pourraient être investigués, mais ces travaux n'ont pas donné lieu à des applications pratiques en termes d'évaluation.

Au sein d'un périmètre donné, l'analyse peut également varier selon que l'on prend en compte les seuls produits et charges effectivement constatés en comptabilité ou bien les flux de trésorerie (cash-flow) générés, ou bien encore la structure financière de l'établissement (bilan). Le calcul peut se limiter aux seuls flux économiques externes tracés par la comptabilité générale et habituellement utilisés dans le calcul du retour sur investissement, ou s'étendre aux flux internes qui n'apparaissent pas en entrée-sortie de la « boîte noire » [START_REF] Martinet | Dysfonctionnements, coûts et performances cachés dans l'entreprise[END_REF].

Ces flux internes sont liés à l'allocation (ou à la réallocation) des ressources internes aux établissements du fait de la nouvelle technologie mise en place (comme des glissements de tâches ou le temps consacré à de la formation du personnel).

Enfin, le recours à des coûts préétablis dans le cadre des évaluations a priori est une source potentielle d'écart importante si l'on considère la diminution constante du coût de certaines technologies comme l'illustre par exemple la baisse des coûts de la puissance de calcul ces cinquante dernières années [START_REF] Sandberg | Whole brain emulation[END_REF][START_REF] Nordhaus | Productivity growth and the new economy[END_REF][START_REF] Muehlhauser | Exponential and non-exponential trends in information technology[END_REF].

La diversité des options possibles à chacune des étapes de la détermination du coût souligne son caractère éminemment relatif. Ainsi, selon les hypothèses retenues, l'évaluation à périmètre constant d'une innovation numérique telle qu'un robot de distribution de médicaments dans une pharmacie hospitalière passe d'un coût de 371 k€ à un bénéfice de 443 k€ avec des temps de retour sur investissement allant de 15 ans à 4 ans [START_REF] Mathy | Impacts de la robotisation des fonctions supports hospitalières[END_REF][START_REF] Mathy | Automated hospital pharmacy supply chain and the evaluation of organisational impacts and costs[END_REF].

L'innovation numérique au coeur de nouveaux enjeux évaluatifs

Une cible mouvante

Les innovations numériques en santé couvrent un champ immense : la santé numérique, telle que la définit l'OMS, ne se limite pas à la télémédecine à laquelle on la réduit bien souvent, mais recouvre les applications mobiles pour téléphone, les dispositifs portables, la robotique, la réalité virtuelle, l'intelligence artificielle et la génomique. Ces différentes expressions de l'innovation numérique recèlent des spécificités porteuses de difficultés supplémentaires pour l'évaluation des technologies.

En effet, les technologies numériques sont des technologies habilitantes [START_REF] Chaumon | Du rôle des tic dans la transformation digitale de l'activité et de la santé au travail. mieux travailler à l'ère du numérique: définir les enjeux et soutenir l'action[END_REF], autrement dit elles recouvrent, selon l'Office Québécois de la Langue Française, un ensemble de nouveaux procédés et de nouvelles techniques qui permettent le développement et l'amélioration de technologies mais aussi de pratiques et de modes d'organisation déjà existants. Une récente revue de littérature [START_REF] Aceto | The role of Information and Communication Technologies in healthcare: taxonomies, perspectives, and challenges[END_REF] montre ainsi que 14 techniques liées aux technologies de l'information et de la communication servent de piliers à 6 modèles de TIC, qui sous-tendent eux-mêmes cinq nouveaux paradigmes de soins (qui peuvent être en partie redondants) tels que la santé personnalisée, la santé pervasive, la santé intelligente, la santé ubiquitaire et la santé mobile. Les combinaisons et interactions possibles de ces différents éléments sont si nombreuses qu'il est impossible de prévoir avec certitude les applications futures et leurs conséquences sur les modèles d'organisation des soins, et donc les coûts et les bénéfices qu'elles provoqueront. La nature des technologies numériques démultiplie ainsi l'incertitude qui entoure les innovations radicales et de rupture. L'objet à évaluer, l'innovation numérique, est donc une cible mouvante. Les délais de réalisation des études sont trop longs par rapport à ces évolutions, ce qui rend bien souvent les conclusions des études obsolètes dès leur publication.

Des mutualisations difficiles à appréhender

La numérisation de la santé repose sur des technologies génériques, dont les usages ne bénéficient pas exclusivement à ce secteur. La Cour des Comptes dans son rapport de 2012 [START_REF]Le Coût du dossier médical personnel depuis sa mise en place[END_REF] sur le coût et l'efficacité du dossier médical personnel (projet qui sera suspendu à l'automne 2012 pour laisser la place à partir de 2017 au dossier médical partagé) estime ainsi le coût minimum du dispositif à 210 millions d'euros, voire 500 millions si l'on intègre toutes les dépenses induites, comme les investissements des hôpitaux dans des systèmes d'information capables de traiter les dossiers médicaux personnels. Il est extrêmement difficile d'apprécier dans quelle mesure ces investissements bénéficient exclusivement à ce projet ou bien participent à une amélioration généralisée des systèmes d'information de production de soins qui, de toute façon, aurait eu lieu par ailleurs. De même, les capteurs de santé à domicile viennent le plus souvent s'insérer dans un écosystème numérique domestique préexistant dont les fonctions (et donc les coûts) sont mutualisées, ce qui rend difficile l'appréciation du juste prix de ces prestations.

Plus largement, les infrastructures de communication, mais aussi les matériels comme les ordinateurs, les téléphones, les objets communicants ne sont pas spécifiquement dédiés à des fonctionnalités santé, ou bien à une finalité santé en particulier. D'importantes économies d'envergure (economies of scope) sont ainsi réalisables, mais elles sont souvent mal appréhendées, ce qui conduit à surestimer les coûts de fonctionnement futurs. Il en va ainsi par exemple de toutes les solutions informatiques conçues pour suivre une pathologie particulière, qui reposent en fait sur un seul et même dossier informatisé du patient et sur des plateformes informatiques mutualisées qui peuvent également servir pour d'autres pathologies ou d'autres prestations. Ces prestations de service déployées au niveau local dans des établissements ou sur des territoires intègrent parfois dans leur prix de vente la totalité des frais d'infrastructure alors que ceux-ci sont en réalité partagés au niveau national avec d'autres prestations ou des prestations identiques proposées sous des marques ou des modalités un peu différentes.

La télémédecine, archétype des défis évaluatifs

La télémédecine est particulièrement révélatrice des difficultés d'évaluation des coûts posée par le numérique. Alors que cette technologie présente un engouement considérable du fait de ses perspectives prometteuses en termes de transformation de la production de soins et d'amélioration de l'efficience, et alors qu'elle s'implante de plus en plus dans la pratique quotidienne, aucune évidence scientifique ne se dégage nettement dans la littérature quant à son impact économique [START_REF] Whitten | Systematic review of cost effectiveness studies of telemedicine interventions[END_REF][START_REF] De La Torre-Diez | Cost-utility and cost-effectiveness studies of telemedicine, electronic, and mobile health systems in the literature: a systematic review[END_REF]. La principale raison avancée de cette variabilité est la difficulté des méthodes classiques d'évaluation médico-économique à identifier et quantifier les coûts évités (par exemple les déplacements ou encore le temps de travail perdu) mais aussi les coûts induits et en particulier les gains ou pertes de productivité liés aux changements organisationnels nécessaires. Comme le note un rapport récent de l'OCDE [START_REF]New Health Technologies, Managing Access, Value and Sustainability[END_REF] reprenant les travaux de Brynjolffson [START_REF] Brynjolfsson | The productivity paradox of information technology[END_REF] et Brynjolffson et Hitt [START_REF] Brynjolfsson | Beyond the productivity paradox[END_REF] qui analysent l'effet de la technologie numérique sur la productivité des entreprises, la numérisation échoue souvent à générer une efficacité sur le lieu de travail jusqu'à ce que la nature du travail soit également reconfigurée. « La leçon évidente était que l'achat de matériel informatique représentait la plus petite partie du coût total… Les coûts les plus importants concernaient le changement d'organisation » [START_REF] Brynjolfsson | Beyond the productivity paradox[END_REF]. Ce constat peut sans doute être extrapolé à la télémédecine en raison de la profonde transformation sociotechnique qu'elle implique, et qui nécessite un temps long, de même que l'amélioration significative de la productivité des moteurs électriques n'est apparue que près de 40 ans après leur introduction dans les usines [START_REF] David | The dynamo and the computer: an historical perspective on the modern productivity paradox[END_REF]. Cette lente diffusion des effets est incompatible avec les durées actuelles des évaluations médico-économiques, qui ne dépassent pas 3 à 5 ans dans le meilleur des cas.

Le cas de la télémédecine est emblématique des enjeux évaluatifs soulevés par l'ensemble des innovations numériques en santé. Il vient souligner la nécessité de développer un agenda de recherche sur les nouvelles méthodes d'investigation à même de capter et quantifier les effets induits de ces innovations, en particulier sur les organisations de santé dans lesquelles ils s'insèrent.

Conclusion

Le coût de l'innovation numérique en santé se situe au coeur du paradoxe entre l'impérieuse nécessité de maîtriser les dépenses de santé et le caractère en partie insaisissable de ses contours et de ses apports. Si l'appréciation de l'impact économique d'une nouvelle technologie au niveau local d'un établissement est possible au prix d'une explicitation claire des points de vue retenus et des limites méthodologiques, l'intrication et la diversité des effets au niveau national rend l'exercice macroscopique quasiment impossible. Pas plus que l'on a calculé le coût du déploiement du téléphone ou de l'électrification d'un pays, on ne peut calculer de façon absolue le coût de l'innovation numérique en santé. Le coût d'un bien, d'un service ou d'une technologie est avant tout une opinion [START_REF] Lous | Le coût d'un bien n'existe pas[END_REF]. Il est une représentation conventionnelle de la réalité, dont le choix des paramètres doit être guidé par « l'existence réelle d'un espace de négociation ou ̀ se rencontrent des demandeurs et les offreurs de crédits budgétaires » [START_REF] Launois | Notions et mesure des coûts en fonction de la perspective choisie[END_REF]. Le coût retrouve ainsi sa vocation première qui consiste avant tout à questionner les acteurs, et à leur fournir un cadre de délibération collective, plutôt que de nourrir des jugements définitifs.

  compare des interventions ou des technologies qui diffèrent à la fois par leurs coûts et leur efficacité. Les effets pour le patient (patient outcomes) sont mesurés en unités non monétaires, par exemple la diminution de la pression artérielle, la réduction de l'anxiété ou de la douleur. Ils sont comparés aux ressources qu'il faut utiliser pour améliorer d'une unité la mesure du résultat engagé. Cette approche est appropriée seulement si les interventions ou les technologies comparées entraînent une modification de même nature de l'état de santé, et portent sur des patients similaires en termes de pathologies et de caractéristiques biologiques. L'analyse coût-utilité prend en compte le résultat pour le patient sous la forme d'un indicateur synthétique qui combine la qualité de vie et la durée de vie, mesuré en termes de Quality-Adjusted Life Years (QALY) ou de Disability-Adjusted Life Years (DALY). Il est alors possible de calculer un coût par année de vie en bonne santé. Cette méthode permet de comparer des interventions ou des technologies qui produisent des bénéfices différents, par exemple une intervention chirurgicale comparée à la mammographie. Enfin, l'analyse coût-bénéfice adopte une perspective plus globale en se positionnant dans une perspective d'efficience allocative. Les effets sur le patient sont valorisés en unités monétaires. De ce fait, la méthode permet de comparer les coûts et les bénéfices liés à l'implantation de technologies ou d'interventions partageant un même objectif. Il est ainsi possible de choisir les innovations qui présentent le meilleur rapport coût/bénéfice. Ce type d'analyse est néanmoins très discuté et plus rarement utilisé, compte tenu de la difficulté et des limites méthodologiques qui entourent la valorisation monétaire des résultats pour le patient. Ces 3 dernières méthodes se sont considérablement répandues ces quarante dernières années et constituent aujourd'hui la référence. Elles constituent, aux côtés des considérations sur la sécurité et sur l'efficacité clinique, la clé de voûte de la démarche de Health Technology Assesment (HTA) qui s'est développée dans les années soixante-dix et quatre-vingt [5,6], soutenue par un réseau d'experts et d'agences nationales dédiées, et formalisée dans un document de référence, the Core Model Version 3.0, issued January 25th 2016 (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model ® Version 3.0.' 2016). La plupart des systèmes d'assurance maladie exigent leur utilisation pour examiner les demandes d'éligibilité au remboursement de nouveaux traitements ou de nouveaux dispositifs. Des difficultés méthodologiques nombreuses Ces méthodes d'évaluation médico-économiques se heurtent néanmoins à plusieurs difficultés. La première d'entre elles, et sans doute la plus importante, porte sur la définition de l'outcome et plus largement sur ce que les économistes appellent la fonction d'utilité. La nécessité de choisir un outcome clinique principal conduit à négliger ou à minorer les autres outcomes cliniques. Se pose également la question des outcomes non médicaux comme l'amélioration de l'accessibilité ou encore le renforcement de la sûreté des dispositifs, qui font souvent partie des plus-values mises en avant par les technologies numériques, mais qui sont exceptionnellement prises en compte dans les évaluations médico-économiques, faute de capacité à les quantifier.

•

  de l'innovation est un sujet central car elle conditionne à la fois le numérateur et le dénominateur du rapport coût/efficacité ou coût/utilité ou coût/valeur des nouvelles technologies de santé. Enfin, la détermination du coût de la technologie porte la dernière série de difficultés. En dépit de la multiplication des recommandations de bonnes pratiques édictées par les agences et les sociétés savantes d'évaluation (Haute Autorité de Santé, Collège des Économistes de la Santé) et les organisations internationales (Commission Européenne, OCDE), la question de la nature des éléments à prendre en compte dans le calcul des ressources consommées par une technologie demeure un défi conceptuel et pratique. En effet, tout calcul de coût est dépendant des choix réalisés concernant 3 dimensions : • Le champ d'application du calcul, autrement dit le périmètre de l'objet que l'on veut étudier ; La nature et le périmètre des charges retenues (en totalité ou partiellement, variables ou fixes, indirectes ou directes) ; • Et le moment du calcul : antérieur (coût préétabli) ou postérieur (coût constaté) à la période considérée. Le périmètre de la technologie étudiée constitue une question structurante : faut-il se limiter à la seule acquisition et installation de la technologie, faut-il inclure également les frais liés à la gestion du projet d'acquisition et d'installation par un établissement ou un service, ou bien inclure également les effets plus indirects de cette technologie sur l'organisation ?

un financement de l'entreprise BD pour évaluer