Guillaume Villatte
email: guivillatte@gmail.comnepasutiliser

Roger Erivan

Johannes Barth

Nicolas Bonnevialle

Stéphane Descamps

Stéphane Boisgard

à 2070 : étude épidémiologique avec analyse de tendance et projection

Résumé

Introduction : La chirurgie de l'épaule est en plein essor depuis 20 ans et représente une part importante de l'activité en chirurgie orthopédique. Les données concernant l'évolution de cette activité ne sont pas accessibles en France dans le cadre de registres. Les objectifs de l'étude étaient : 1) quantifier le nombre de chirurgies de l'épaule en France, 2) prédire l'évolution de ces activités sur les 50 prochaines années en considérant les scénarii extrêmes Matériel et méthode : Cette étude est basée sur l'analyse des données nationales à partir du codage des actes PMSI à propos de la chirurgie de l'épaule. Deux scénarii mathématiques d'évolution ont été appliqué : l'un prenant en compte uniquement l'évolution de la population et les modifications de la structure d'âge dans le temps, et l'autre les mêmes paramètres et en plus les évolutions des actes sur les dernières années (2012 à 2018).

Résultats : En 2018, il y eu 234612 actes codés en tant qu'acte principal pour la chirurgie de l'épaule. Cette activité est en croissance de +24,5% entre 2012 et 2018 et les projections une augmentation de 18 à 160,9% selon le scenario d'ici à 2050 (p<0,0001). La chirurgie des lésions de la coiffe des rotateurs avec 173799 actes dont 61055 sutures tendineuses, représentait 74,1% du total des actes réalisés. Les projections prévoyaient une augmentation de 13,6 à plus de 300% (p<0,0001). La chirurgie prothétique de 1 ière intention représentait 17043 actes en 2018 (7,3% du total des actes réalisés), avec une augmentation de +47,6% entre 2012 et 2018. Entre 2018 et 2050, l'augmentation prévue était de 31,1% à 322,3% pour les arthroplasties totales (p<0,0001). Le nombre total de révision prothétique était de 1508 (+38,9% entre 2012 et 2018). La chirurgie de l'instabilité antérieure ou postérieure comptabilisait 14229 actes en 2018 (6,1% du total). Les gestes de butée osseuse représentaient 52,8% des cas. L'augmentation entre 2012 et 2018 était de 16,7% et les projections d'ici à 2050 de 5,2 à 82,5% (p<0,01). Discussion : La chirurgie de l'épaule constitue la 3éme activité en orthopédie-traumatologie après la hanche et le genou, mais a connu une plus forte augmentation d'activité sur les dernières années. Cette croissance devrait se poursuivre dans les prochaines décennies.

Niveau de preuve : IV, études épidémiologiques descriptives

Mots-clés: épidémiologie; épaule; prothèse; rupture de la coiffe ; instabilité ; évolution; prédiction; données nationales

Introduction

L'activité de chirurgie orthopédique est en constante augmentation dans le monde depuis les années 1950 [START_REF] Kurtz | Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030[END_REF][START_REF] Putman | Épidémiologie des prothèses de hanche en France : analyse de la base nationale du PMSI de 2008 à 2014[END_REF]. L'explication de ce phénomène est multifactorielle : -une demande et un recours de plus en plus fréquent à la chirurgie de la part des patients [START_REF] Courpied | Osteoarticular disease in adults in France. A survey of 2000 persons[END_REF], -l'amélioration des résultats de ces chirurgies du fait de l'amélioration des techniques / implants et des soins péri-opératoires, -et aussi par une amélioration de la formation des chirurgiens impulsée par des leaders d'opinion reconnue internationalement [START_REF] Dartus | Bibliometric evaluation of orthopaedics and traumatology publications from France: 20-year trends (1998-2017) and international positioning[END_REF][START_REF] Namdari | Fifty most cited articles in orthopedic shoulder surgery[END_REF][START_REF] Sabeh | The Fifty Most-cited Articles in Shoulder Arthroplasty[END_REF]. Ceci est particulièrement vrai pour l'articulation de l'épaule qui constitue la 3 e cause de troubles musculosquelettiques en médecine générale et rhumatologie [START_REF] Jellad | Épidémiologie de l'épaule douloureuse en milieu de médecine physique et réadaptation ambulatoire[END_REF]. Par ailleurs, les données démographiques montrent que la population française est en augmentation et est vieillissante [START_REF] Blanpain | Projections de population à l'horizon 2070 -Insee[END_REF].

La chirurgie de l'épaule touche les différentes classes d'âges avec 3 principaux domaines d'activités : les chirurgies de stabilisation gléno-humérale pour les instabilités, les chirurgies des lésions de la coiffe des rotateurs, et la chirurgie de reconstruction articulaire (arthroplastie) pour l'omarthrose et les fractures.

L'évaluation du nombre de chirurgie réalisée et sa projection future sont utiles pour juger de l'adéquation entre l'offre et la demande. Les pays nordiques sont particulièrement performants dans cette évaluation par le biais de registres obligatoires depuis une vingtaine d'années [START_REF]National Quality Registry for Shoulder and Elbow Arthroplasty -Nationella Kvalitetsregister[END_REF][START_REF]Danish Shoulder Arthroplasty Register[END_REF]. En France cette évaluation est rendue possible par la cotation des actes.

A notre connaissance ces données ne sont pas accessibles en France sur la chirurgie de l'épaule, aussi nous avons mené une investigation destinée à : 1) quantifier le nombre de chirurgies de l'épaule en France, 2) prédire l'évolution de ces activités sur les 50 prochaines années en considérant les scénarii extrêmes. L'hypothèse était une prévision d'augmentation du nombre global et spécifique d'actes chirurgicaux.

Matériel et méthode Matériel

La méthodologie utilisée est similaire à celle d'un précédent article sur l'évolution du nombre de chirurgies de la hanche en France [START_REF] Erivan | Progression and projection for hip surgery in France, 2008-2070: Epidemiologic study with trend and projection analysis[END_REF].

Il s'agissait d'une étude épidémiologique sur les données nationales à propos de la chirurgie de l'épaule. Les données statistiques de population ont été obtenues auprès de l'Institut national de la statistique et des études économiques (INSEE) pour les données démographiques de population et d'évolution de la population sur les prochaines années. Ce type d'étude comporte des estimations basses, moyennes et hautes en fonction de différents critères que sont l'espérance de vie, le taux de fécondité et les migrations. Dans notre étude, nous avons pris le scénario central, c'est-à-dire la moyenne de ces différents paramètres. Nous avons intégré la variation prévue par l'INSEE de chaque tranche de la population en fonction de l'âge.

Les données concernant le nombre de chirurgies de l'épaule de chaque type ont été obtenu par demande à partir des actes de cotation par la Classification Commune des Actes médicaux CCAM (en tant qu'acte principal) à partir du fichier Diamant de la base de données nationale du Programme de médicalisation du système d'informations (PMSI) de l'hospitalisation en médecine, chirurgie, obstétrique et odontologie (MCO). L'obtention de ces données a été faite en couplant le résumé de sortie standardisé (RSS), comportant des informations administratives, démographiques, médicales et de prise en charge, avec l'acte CCAM. Nous avons également obtenu le numéro de Fichier national des établissements sanitaires et sociaux (FINESS) de l'Entité Juridique (EJ) en prenant comme source la Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (DRESS). Grâce au PMSI, nous avons obtenu le sexe du patient et la tranche d'âge de celui-ci. Enfin, grâce au fichier MCO-Résumé de Sortie Anonyme (RSA), nous avons obtenu l'année de réalisation de l'acte chirurgical étudié. Les données obtenues classaient les patients par tranche d'âge de 0-14 ans, 15-29 ans, 30-44ans, 45-59 ans, 60-74 ans, 75-89 ans et 90 ans ou plus. Le FINESS et l'EJ nous ont permis de classer les établissements santé en établissement public, privé d'intérêt collectif (anciennement privé à but non commercial) ou privé à caractère commercial.

La recherche de ces informations de cotations a été effectuée en mai 2019 dans le but d'avoir l'année 2018 au complet.

Méthodes

L'objectif principal de cette étude est d'obtenir des données chiffrées sur l'activité actuelle en chirurgie de l'épaule en France. L'objectif secondaire est d'évaluer l'évolution de cette activité en fonction des évolutions des flux de population et de l'évolution des dernières années.

Les données incluses ont été classées en différentes catégories pour une analyse plus fine. Les différentes catégories étaient : les chirurgies des lésions de la coiffe des rotateurs (suture, ténotomie/dèse du long biceps, gestes dans l'espace sous acromial), les chirurgies de stabilisation gléno-humérale antérieure ou postérieure (butée osseuse, réinsertion caspulo-labrale et ligamentaire), la chirurgie prothétique quelque en soit l'étiologie (arthroplastie totale, hémiarthroplastie humérale), les révisions prothétiques (changement, conversion, dépose), et autres actes (lavage articulaire, synovectomie, chirurgie tumorale, réduction de luxation gléno-humérale). L'activité d'ostéosynthèse a été exclue de l'analyse. L'ensemble des codes actes en fonction de chaque catégorie est repris dans le tableau 1.

Pour chaque catégorie, nous avons défini 2 scénarii en s'appuyant sur la méthode de la Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (Drees) [START_REF] France | Dossiers solidarité et santé[END_REF] 6).

Autres

Le nombre d'actes en 2018 en rapport avec les lavages articulaires, les synovectomies, la chirurgie tumorale, les lésions du labrum et les réductions de luxation gléno-humérale sont rapportés dans le tableau 3. Sur la période étudiée, ils ont tendance à être stable (de -10 à +10%). Entre 2018 et 2050 :

-pour les lavages articulaires, le scénario 1 prévoit une augmentation de 20,3% et le scénario 2 une diminution de 82,5% (p<0,01).

-pour les synovectomies, le scénario 1 prévoit une augmentation de 19,7% et le scénario 2 une augmentation de 96,2% (p<0,01).

-pour la chirurgie tumorale, le scénario 1 prévoit une augmentation de 13,0% et le scénario 2 une augmentation de 40,2% (p<0,02).

-pour la chirurgie du labrum, le scénario 1 prévoit une augmentation de 3,2% et le scénario 2 une diminution de 60,7% (p<0,01).

-pour les réductions de luxation gléno-humérales, le scénario 1 prévoit une augmentation de 21,3% et le scénario 2 une augmentation de 5,2% (p=0,03).

Répartition sur le territoire de l'activité d'épaule

La répartition géographique des chirurgies de la coiffe, prothétique et de l'instabilité selon les moyennes de 2012 à 2018 est représentée sur les cartes de la figure 7, 8 et 9 respectivement.

Sur le territoire métropolitain, on retrouvait des différences régionales significatives (p<0,0001) pour ces 3 catégories de chirurgies. La fréquence (pour 10 000 habitants) des chirurgies de la coiffe variait de 14,0 à 37,7 ; celle de la chirurgie prothétique variait de 2 à 3,5 et celles de la chirurgie de l'instabilité de 1,0 à 3,0. Les territoires outre-mer présentaient des volumes d'activités globales et spécifiques significativement différentes par rapport à celles de la métropole (p<0,001). La répartition des actes des 3 principales catégories de chirurgie de l'épaule, dans les centres publics, privés à but non lucratifs ou privés à caractère commercial, variait selon les régions de manière significative (p<0,001). Selon les régions, de 54 à 89% des chirurgies de la coiffe, de 29 à 43% des chirurgies prothétiques et de 67 à 87% des chirurgies de l'instabilité étaient réalisées dans un centre privé.

Discussion

Cette étude donne un aperçu objectif (chiffré) de l'activité chirurgicale actuelle d'épaule en France et de son évolution possible sur les prochaines décennies (hors ostéosynthèse). L'hypothèse principale est confirmée avec une augmentation de 18 à 160,9% de cette activité d'ici à 2050 selon le scenario retenu.

Les données actuelles d'activité en France sont comparables aux données des autres pays tant pour la chirurgie de la coiffe des rotateurs [START_REF] Ensor | The rising incidence of rotator cuff repairs[END_REF][START_REF] Salvatore | Epidemiology of rotator cuff surgery in Italy: regional variation in access to health care. Results from a 14-year nationwide registry[END_REF], que pour la chirurgie prothétique [START_REF] Lübbeke | International variation in shoulder arthroplasty[END_REF][START_REF] Issa | Total Shoulder Arthroplasty Demographics, Incidence, and Complications-A Nationwide Inpatient Sample Database Study[END_REF], et la chirurgie de stabilisation gléno-humérale [START_REF] Shah | Incidence of shoulder dislocations in the UK, 1995-2015: a population-based cohort study[END_REF][START_REF] Riff | Trends in Shoulder Stabilization Techniques Used in the United States Based on a Large Private-Payer Database[END_REF].

Concernant les projections d'activités sur les décennies à venir, les 2 scenario montrent une variabilité importante. Ces données sont des estimations basées sur des modèles mathématiques, la croissance réelle de chaque acte sera donc située la plupart du temps entre les scenarii 1 et 2.

Les données récentes en chirurgie de la hanche et du genou [START_REF] Erivan | Progression and projection for hip surgery in France, 2008-2070: Epidemiologic study with trend and projection analysis[END_REF] Pour la chirurgie de la coiffe des rotateurs, la fréquence des sutures tendineuses (68 /100 000 habitants en France) était de 16,3 -62,1 -83,1 /100 000 habitants en moyenne, en Grand-Bretagne en 2009-2010 [START_REF] Judge | Temporal trends and geographical variation in the use of subacromial decompression and rotator cuff repair of the shoulder in England[END_REF], en Italie entre 2001 et 2014 [START_REF] Salvatore | Epidemiology of rotator cuff surgery in Italy: regional variation in access to health care. Results from a 14-year nationwide registry[END_REF] et dans l'état de New-York aux Etats-Unis (NYC) en 2009 [START_REF] Ensor | The rising incidence of rotator cuff repairs[END_REF]. Ces chiffres étaient en forte augmentation dans ces pays, mais le nombre de gestes dans l'espace sous acromial était et progressait plus que le nombre de suture (ratio de 1 suture pour 5 acromioplasties à NYC et en Grande-Bretagne), ce qui n'était pas le cas en France où les sutures progressaient de 28,2% et les gestes dans l'espace sous acromial de 7,6%.

Pour la chirurgie prothétique, les données et registres de 10 pays différents [START_REF] Lübbeke | International variation in shoulder arthroplasty[END_REF][START_REF] Schairer | National utilization of reverse total shoulder arthroplasty in the United States[END_REF] donnait une moyenne d'environ 20 /100 000 habitants en 2012 (6 -13 -21,3 -34 /100 000 en Grande-Bretagne, Suède, Etats-Unis et Allemagne respectivement). Les chiffres français sont comparables à ces données (17 / 100 000 habitants et +47,6% entre 2012 et 2018 en France). La liste des actes en France n'est pas assez précise pour distinguer le type d'arthroplastie totale : anatomique ou inversée. Néanmoins, la tendance dans la plupart des pays est à une forte augmentation de la proportion de prothèse inversée au dépend des prothèses anatomiques et des hémi-prothèses humérales [START_REF] Murena | Epidemiology and Demographics of Reverse Shoulder Arthroplasty[END_REF]. Ceci peut s'expliquer par une meilleure connaissance des résultats de ces prothèses en particuliers dans la population âgée présentant souvent des lésions de la coiffe associées à l'omarthrose (« cuff tear arthropathy ») et dans les fractures complexes de l'extrémité supérieure de l'humérus où la supériorité de la prothèse inversée par rapport à l'hémi-arthroplastie a été démontré [START_REF] Ferrel | Reverse total shoulder arthroplasty versus hemiarthroplasty for proximal humeral fractures: a systematic review[END_REF][START_REF] Wang | Meta-analysis suggests that reverse shoulder arthroplasty in proximal humerus fractures is a better option than hemiarthroplasty in the elderly[END_REF][START_REF] Shukla | Hemiarthroplasty versus reverse shoulder arthroplasty for treatment of proximal humeral fractures: a meta-analysis[END_REF].

Les données sur les chirurgies de stabilisation gléno-humérales sont plus rares dans la littérature. Le taux en 2006 aux Etats-Unis était de 6,89 / 100 000 habitants [START_REF] Frank | Incidence and Changing Trends of Shoulder Stabilization in the United States[END_REF]. Plus récemment Riff [START_REF] Riff | Trends in Shoulder Stabilization Techniques Used in the United States Based on a Large Private-Payer Database[END_REF] à partir des données d'un registre privé de 22,7 millions de patients rapportait 5985 stabilisations entre 2007 et 2015 (soit 2,93 / 100 000 habitants par an). La chirurgie de type caspulo-labrable et ligamentaire représentait 96% de cette activité, mais la chirurgie par butée osseuse était de plus en plus fréquente depuis quelques années [START_REF] Riff | Trends in Shoulder Stabilization Techniques Used in the United States Based on a Large Private-Payer Database[END_REF] et plus particulièrement si le chirurgien était jeune [START_REF] Degen | Trends in Bone-Block Augmentation Among Recently Trained Orthopaedic Surgeons Treating Anterior Shoulder Instability[END_REF]. La France a donc un taux plus élevé d'intervention de stabilisation gléno-humérale et une répartition plus équilibrée entre gestes capsulo-labrales et butées osseuses, ce qui s'explique facilement par l'histoire française du développement de la technique de la butée coracoïdienne selon Latarjet-Patte. L'activité de stabilisation de l'épaule est en légère augmentation sur les 6 dernières années (+16,7%), tandis que le nombre de réductions de luxation G-H est stable (-4% sur la même période), ce qui laisse à penser que ces chirurgies sont efficaces pour diminuer le nombre de récidives au long court.

L'étude de la répartition de l'activité selon le type d'établissements (publiques / privés), montre une grande disparité sur le territoire, avec une large majorité de l'activité réalisée dans les centres privés actuellement et qui devrait se majorer sur les années à venir. L'encouragement à la chirurgie ambulatoire dans un objectif comptable de rentabilité poussé par la T2A a sans aucun doute poussé les praticiens à se former aux techniques arthroscopiques / « mini-invasives » particulièrement compatibles avec une activité dans un établissement de soins privé. En parallèle, les structures publiques qui sont également universitaires, sont orientées par décision étatique, vers une activité de recours engageant des moyens lourds et onéreux structurellement, ne laissant que peu de place pour les autres chirurgies. Cette disparité soulève aussi le problème de la formation actuelle et future des chirurgiens qui devra être assurée à la fois par les structures universitaires publiques mais aussi privées reconnues et validées pour leurs compétences.

Cette étude épidémiologique présente un certain nombre de limites :

-

Légendes des Figures

1 4 :

 14 Meḿoire original Evolution et projection de la chirurgie de l'eṕaule en France de 2012 à 2070 : etude eṕideḿiologique avec analyse de tendance et projection. Progression and projection for shoulder surgery in France, 2012-2070: Epidemiologic study with trend and projection analysis Guillaume VILLATTE 1,2* , Roger ERIVAN 1,2 , Johannes BARTH 3 , Nicolas BONNEVIALLE 4 , Stéphane DESCAMPS 1,2 , Stéphane BOISGARD 1,2 1 : Université Clermont Auvergne, CHU Clermont-Ferrand, CNRS, SIGMA Clermont, ICCF, F-63000 Clermont-Ferrand, France 2 : Université Clermont Auvergne, Service d'orthopédie. CHU Clermont-Ferrand, 63000 Clermont-Ferrand, France 3 : Service de chirurgie orthopédique, Centre Osteo-articulaire des Cèdres, Grenoble, France. Département d'Orthopédie Traumatologie, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse Purpan, Hôpital Riquet, Université Toulouse 3-Paul Sabatier, Toulouse, France.

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Evolution du nombre d'actes annuels total en rapport avec la chirurgie de l'épaule de 2012 à 2018 et tendances jusqu'en 2070.

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Evolution du nombre d'actes annuels en rapport avec la chirurgie des lésions de la coiffe des rotateurs de 2012 à 2018 et tendances jusqu'en 2070.

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Evolution du nombre d'actes annuels en rapport avec la chirurgie prothétique de première intention de 2012 à 2018 et tendances jusqu'en 2070.

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Diagramme sur la répartition moyenne du type de révision prothétique de 2012 à 2018.

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Evolution du nombre d'actes annuels en rapport avec la chirurgie de révision prothétique 2012 à 2018 et tendances jusqu'en 2070.

Figure 6 :

 6 Figure 6 : Evolution du nombre d'actes annuels en rapport avec la chirurgie de stabilisation glénohumérale de 2012 à 2018 et tendances jusqu'en 2070.

Figure 7 :

 7 Figure 7 : Carte de répartition nationale des actes en rapport avec la chirurgie des lésions de la coiffe des rotateur, moyenne 2012-2018 (AC : acromial).

Figure 8 :

 8 Figure 8 : Carte de répartition nationale des actes en rapport avec la chirurgie prothétique, moyenne 2012-2018.

Figure 9 :Tableau 1 :

 91 Figure 9 : Carte de répartition nationale des actes en rapport avec la chirurgie de l'instabilité glénohumérale antérieure ou postérieure, moyenne 2012-2018 (R. C-L-Lig : réinsertion capsulo-labrale et ligamentaire).

  Les calculs statistiques ont été réalisés avec le logiciel Excel™ (Microsoft, Redmond, USA) et le logiciel XLSTAT™ (Addinsoft, NewYork, USA). Les projections globales pour chaque acte sont les sommes des projections individuelles pour chaque classe d'âge pondérées par les données de l'INSEE. Des modèles indépendants ont donc été créés pour chaque acte en fonction de sa population cible et des classes d'âge affectées par tel ou tel acte. Les résultats sont décrits en chiffre brut ou par des moyennes ± écart type associées aux valeurs extrêmes pour les variables quantitatives. Les intervalles de confiance sont décrits à 95%. Nous n'avions pas de donnée manquante, toutes les données ont été analysées. Les variations de nombre d'actes mesurées étaient décrites en nombre bruts, pas de calcul statistique possible car il ne s'agit pas d'estimations mais de nombres réels donc les différences observées sont forcément vraies. 8% pour les gestes sur le long biceps et +7,6% pour les gestes dans l'espace sous acromial (p=0.01). Ces actes étaient réalisés par arthroscopie dans 87,4% des cas (151887 actes) sans différence significative (p=0.12) entre les gestes de suture tendineuse et les autres actes. Ces actes étaient réalisés sur des hommes dans 50% des cas (78808 actes). Entre 2018 et 2050, le scénario 1 prévoit une augmentation de 13,6% et le scénario 2 prévoit une augmentation de 152,9% des sutures tendineuse, et de plus de 300% pour les gestes sur le tendon du long biceps et dans l'espace sous-acromial (p<0,0001) (Fig.2). Les arthroplasties totales représentaient 93,9% (16003 actes) de ces chirurgies. Ces actes étaient réalisés chez des femmes dans 69% des cas (10399 actes). Entre 2018 et 2050, le scénario 1 prévoit une augmentation de 31,1% et le scénario 2 une augmentation de 322,3% pour les arthroplasties totales, et une diminution de 480,8% pour les hémiarthroplasties humérales (p<0,0001) (Fig.3).Le nombre total de révision prothétique était de 1508 (+38,9% entre 2012 et 2018). La figure4illustre la répartition moyenne sur ces 7 années par type de chirurgie de ces révisions prothétique. Il n'y a pas eu d'évolution significative (p=0.45) de cette répartition durant cette période. Ces actes étaient réalisés chez des femmes dans 57% des cas (726 actes). Entre 2018 et 2050, le scénario 1 prévoit une augmentation de 36,3% et le scénario 2 prévoit une augmentation de 273,6% (p<0,0001) (Fig.5).La chirurgie de l'instabilité antérieure ou postérieure comptabilisait 14229 actes en 2018 (6,1% du total des actes réalisés, 1,5/ 10 000 habitants). L'augmentation entre 2012 et 2018 était de 16,7% (12196 et 14229 actes respectivement). Les gestes de butée osseuse représentaient 52,8% des cas et étaient stable sur cette période. Ces actes étaient réalisés chez des hommes dans 81% des cas (10693 actes).

	Méthodes statistiques
	3. Résultats
	Activité globale (Tableau 3) Chirurgie de l'instabilité antérieure ou postérieure
	Chirurgie de la coiffe des rotateurs
	La chirurgie des lésions de la coiffe des rotateurs avec 173799 actes dont 61055 sutures tendineuses
	(35,1%, 6,8/10 000 habitants), 40796 gestes sur le long biceps (23,5%) et 71948 gestes dans l'espace
	sous acromial (41,4%), représentait 74,1% du total des actes réalisés.
	Ils ont augmenté de +21,2% en sur les 7 années étudiés (135203 et 173799 actes respectivement en
	2012 et 2018), avec une différence significative entre ces 3 sous-groupes : +28,2% pour les sutures
	dans Scénario2 : Un scénario de poursuite de l'évolution Ce scénario reconduit les tendances le tableau 2. constatées sur la période 2012-2018 tout en intégrant les évolutions de population du scénario1. Dans ce scénario, pour chaque intervention, nous avons estimé l'évolution du nombre d'acte réalisé à l'aide d'une régression linéaire sur les dernières années disponibles et nous avons projeté ce modèle dans le futur. Les descriptions géographiques ont été réalisées à partir des données brutes en réalisant une -moyenne du nombre d'acte concerné sur les années 2012 à 2018 avec calcul pour chaque région de tendineuses, +96,Chirurgie prothétique

: -Scénario1 : Un scénario à caractéristiques constantes. Ce scénario reconduit à l'identique les paramètres mesurés sur la dernière année PMSI exploitable (2018) et les suppose identiques au cours du temps. Il ne prend donc en compte que l'évolution de la population et les modifications de la structure d'âge dans le temps. Il constitue en quelque sorte le niveau de référence. Dans ce scénario, nous avons réalisé un ajustement du modèle avec pour chaque intervention, une pondération en fonction de l'évolution prévue de chaque classe d'âge selon les données de l'INSEE. Par exemple les interventions réalisées sur les patients jeunes augmentent moins que les interventions concernant les patients plus âgés car la population tend à vieillir dans les prochaines années. Ainsi pour chaque acte et pour chaque décennie dans le futur, un facteur multiplicateur des actes fait à partir de la pyramide des âges de chaque acte et les données de l'INSEE a été créé. Quelques exemples sont représentés la répartition entre l'activité réalisée en fonction du secteur d'activité de l'établissement. Nous avons également calculé le nombre total des actes et le nombre par habitant. En 2018, dernière année disponible en France, il y eu 234612 actes codés en tant qu'acte principal en rapport avec la chirurgie de l'épaule. Cette activité est en constante augmentation, +24,5% sur 7 ans (188496 et 234612 actes respectivement en 2012 et 2018). Durant cette période, ces actes étaient réalisés dans un centre hospitalier public pour 50428 actes (23,5%), privé d'intérêt collectif pour 12331 actes (5,7%) et privé à caractère commercial pour 151996 actes (70,8%). Cette répartition d'activité « public-privé » est stable entre 2012 et 2018. Les actes étaient effectués chez des hommes dans 51,7% des cas (111038 actes).

Entre 2018 et 2050, le scénario 1 prévoit une augmentation de 18,0% et le scénario 2 prévoit une augmentation de 160,9% (p<0,0001) (Fig.

1

).

La chirurgie prothétique de 1 ière intention représentait 17043 actes en 2018 (7,3% du total des actes réalisés, 1,7/ 10 000 habitants), avec une augmentation de +47,6% entre 2012 et 2018 (11544 et 17043 actes respectivement). Entre 2018 et 2050, le scénario 1 prévoit une augmentation de 5,2% et le scénario 2 une augmentation de 82,5% pour les réinsertions capsulo-labrale et ligamentaires, et de 59,2% pour les butées osseuses (p<0,01) (Fig.

  montrent des croissances d'environ 8% entre 2012 et 2018 et projettent une croissance de 15 à 98,3% d'ici à 2050 en France. En comparaison, la chirurgie de l'épaule connaît une croissance plus forte sur ces dernières années (+24,5%), probablement car c'est une chirurgie plus « nouvelle » et pour laquelle de nombreuses innovations se sont popularisées depuis le début des années 2000. Les projections de croissance de 18 à 160,9% d'ici à 2050 semblent donc légitimes.Ce sont les secteurs de la chirurgie des pathologies de la coiffe des rotateurs et des arthroplasties qui ont et vont le plus progresser en volume. Cela s'explique, outre les évolutions démographiques, car c'est dans ces secteurs qu'il y a eu le plus d'innovations technologiques (ex. : développement des ancres et du matériel d'arthroscopie ; invention française de la prothèse inversée par Grammont et ses évolutions pour la gestion des fractures et des révisions prothétiques) ; -et car la formation des jeunes chirurgiens a été optimisé par le biais de programmes de formation (théoriques et pratiques sur simulateurs et spécimens sous l'égide des universitaires et des sociétés savantes telles que la SOFCOT et la SFA[START_REF] Aïm | Effectiveness of Virtual Reality Training in Orthopaedic Surgery[END_REF][START_REF] Marcheix | Learning the skills needed to perform shoulder arthroscopy by simulation[END_REF][START_REF]Simulation en santé[END_REF]).La comparaison des données françaises avec celle des autres pays est difficile dans la littérature car les différentes publications ne se referrent pas aux mêmes périodes le plus souvent. Néanmoins quelques chiffres permettent de situer notre activité et ses variations récentes.

  les projections ne prennent en compte que le nombre d'actes actuels, leurs évolutions récentes, et l'évolution de la population. Elles n'intègrent pas des tiers facteurs « non prévisibles » importants comme la politique de santé d'un pays (ex. le déremboursement d'un acte ou une réduction du budget alloué à la santé entraînera forcément une diminution de l'activité) ; l'évolution de la démographie médicale (ex. le nombre de chirurgiens par habitant, la féminisation de la profession) ; et la découverte d'innovations majeures (ex. nouvelles thérapie contre l'arthrose)… -les estimations sont basées sur l'acte chirurgical principal uniquement. Un biais de classement peut exister. Une mauvaise estimation de certains actes est possible soit par oubli ou mauvais codage (manque d'exhaustivité, qui reste peu probable peu probable du fait que la rémunération est directement au codage de l'activité, la T2A) soit s'ils ont été codés en actes associés à un acte principal (2 e ou 3 e actes). L'utilisation des moyennes des actes de 2012 à 2018 et leurs évolutions a permis lisser néanmoins ces risques.La chirurgie de l'épaule est une chirurgie plus « nouvelle » par rapport à celles de la hanche et du genou et qui a bénéficié d'importantes évolutions récentes. Sa forte croissance sur les dernières années devrait se poursuivre en France en particulier pour les actes en rapport avec des patients de plus de 50 ans.Conflits d'intérêt : RE et SD ne déclarent pas de conflit d'intérêt. SB est consultant chez Zimmer (en dehors de cette étude). GV est consultant chez FH Ortho (en dehors de cette étude). NB est consultant Smith §Nephew, Wright medical, Stryker, Conmed (en dehors de cette étude). JB est consultant Arthrex, SBM et Move Up + royalties Move up (en dehors de cette étude).

	Financement : aucun
	Contribution des auteurs : GV a participé à l'élaboration du projet, l'étude des données, la rédaction
	et les corrections. RE a participé à l'élaboration du projet, l'analyse statistique. JB et NB ont participé
	à la correction du manuscrit. SD et SB ont participé à la supervision du projet.
	-l'évolution de la population n'est pas homogène et peut-être fausse. Elle est ré-évaluée chaque
	année par l'INSEE. Nous avons choisi d'appliquer le scenario moyen de cet institut pour les 2 scenarii
	afin de ne pas complexifier l'analyse statistique (cf. méthodes).
	-le modèle mathématique de projection que nous avons utilisé est une régression linéaire pour le
	scenario 2, mais une évolution d'un autre type (exponentielle ou logarithmique) est également
	envisageable. Ceci est particulièrement vrai pour certains actes comme MEKA009 et MEKA010
	(prothèse unipolaire) qui tendent à diminuer depuis quelques années et où les projections prévoient
	une activité négative dans les décennies futures, ce qui n'est pas possible.
	5. Conclusion

  Suture de la coiffe MJEC001 -SUTURE 1TENDON COIFFE ÉPAULE A.SCOPIE MJEC002 -SUTURE PLUS. TENDONS COIFFE ÉPAULE A.SCOPIE MJEA010 -SUTURE 1TENDON COIFFE ÉPAULE AB. DIRECT MJEA006 -SUTURE PLUS. TENDONS COIFFE ÉPAULE AB. DIRECT ACR.PLAST SANS PROTH. AB. DIRECT MEMA011 -ARTHROPLASTIE ACR.CLAV RÉSEC. EXTRÉMITÉ LAT. CLAV. ARTHROTOMIE MEMA017 -ACR.PLAST SANS PROTH+ARTHROPLASTIE ACR.CLAV RÉSEC. EXTRÉMITÉ LAT. CLAV MEMC001 -ARTHROPLASTIE ACR.CLAV RÉSEC. EXTRÉMITÉ LAT. CLAV. A.SCOPIE MEMC003 -ACR.PLAST SANS PROTH. A.SCOPIE MEMC005 -ACR.PLAST +ARTHROPLASTIE ACR.CLAV RÉSEC. EXTRÉMITÉ LAT. CLAV. A.SCOPIE CONFECTION 1BUTÉE GLÉNOÏDALE PRÉLÈV. CORACOÏDIEN AB. DIRECT MEMA018 -CONFECTION 1BUTÉE GLÉNOÏDALE OS/O.MUSC AB. DIRECT MEMA012 -CAPS.PLAST ANT/POST. ARTIC. SCAP.HUM AB. DIRECT MEMC002 -CAPS.PLAST ANT/POST. ARTIC. SCAP.HUM A.SCOPIE Tableau 3 : nombre d'acte en 2018 en rapport avec la chirurgie de l'épaule, G-H : Gléno-Humérale..

	Classe	Sous-classe	PMSI -CCAM Acte
	Chirurgie des
	lésions la coiffe des rotateurs	Classe Chirurgie des lésions	Sous-classe Suture de la coiffe	Nombre d'actes en 2018 61055
		Geste sur le long biceps de la coiffe des rotateurs	Geste sur le long biceps MJDC001 -TÉNODÈSE +/-RÉSEC. PORTION ARTIC. BICEPS A.SCOPIE 40796 MJDA001 -TÉNODÈSE +/-RÉSEC. PORTION ARTIC. BICEPS AB. DIRECT Geste dans l'espace sous-acromial 71948
	Geste dans l'espace sous acromial Chirurgie de stabilisation G-H Chirurgie prothétique MEMA006 -Chirurgie de Butée osseuse Capsuloplastie Arthroplastie totale Hémi-hémiarthroplastie humérale Révision prothétique stabilisation G-H antérieure ou postérieure Butée osseuse Réinsertion caspulo-labrale et ligamentaire prothétique Autres Lavage articulaire Synovectomie Chirurgie tumorale Chirurgie du labrum Réduction de luxation G-H ostéosynthèse) MEMA005 -Chirurgie TOTAL de tous les actes en liens avec l'épaule (hors	7307 6922 16003 1040 1508 3055 3415 155 4250 9859 234612
		Arthroplastie totale
		Hémi-arthroplastie
		humérale


Frédéric Castet

Adrien Gillet

Filip Bureš

Aurélie Plaquet

Vincent Rodriguez

Benoît Champagne

Second-order nonlinear optical properties of Λ-shaped pyrazine derivatives

Keywords:

The linear and nonlinear optical (NLO) properties of a series of Λ-shaped derivatives containing a 4,5-dicyanopyrazine acceptor unit, N,N-dimethylamino donor groups and systematically enlarged -conjugated linkers are investigated by means of UV/Visible and Hyper-Rayleigh scattering spectroscopies. Density functional theory calculations are also carried out to rationalize the magnitude and symmetry of the NLO responses. The results demonstrate that these compounds possess two low-lying excited electronic states close to each other in energy, which are accessible through one-photon optical transitions respectively polarized perpendicular and parallel to the two-fold molecular axis. These two states contribute additively to the first hyperpolarizability, which exhibits a dominant dipolar character. We also show that the NLO responses significantly deviate from Kleinman's index permutation symmetry.

Introduction

The design of organic chromophores having the ability to deliver large second order nonlinear optical (NLO) responses has been a continuous source of research for the past thirty years, in connection with a broad field of applications ranging from smart materials (including optical telecommunications, data storage, information and signal processing) [START_REF] Dalton | Electric field poled organic electro-optic materials: State of the art and future prospects[END_REF][START_REF] Stegeman | Nonlinear Optics: Phenomena, Materials and Devices[END_REF] to biology (including in vivo bioimaging and therapy) [START_REF] Campagnola | High-resolution nonlinear optical imaging of live cells by second harmonic generation[END_REF][START_REF] Moreaux | Coherent scattering in multi-harmonic light microscopy[END_REF][START_REF] Dombeck | Optical recording of action potentials with second-harmonic generation microscopy[END_REF][START_REF] Reeve | Dyes for biological second harmonic generation imaging[END_REF]. Most of systems reported to date are (one-dimensional) dipolar compounds, which comprise a -conjugated linker connected at both ends to electrondonating (D) and electron-withdrawing (A) chemical substituents. Varying the nature of the D/A groups and the length of the -conjugated bridge by means of chemical design remains the most common strategy for tuning the magnitude of the first hyperpolarizability ( ). [START_REF] Marder | Approaches for optimizing the first electronic hyperpolarizability of conjugated organic molecules[END_REF][START_REF] Würthner | Second-order polarizability of donor-acceptor substituted oligothiophenes: substituent variation and conjugation length dependence[END_REF][START_REF] Kanis | Design and construction of molecular assemblies with large second-order optical nonlinearities. quantum chemical aspects[END_REF][START_REF] Marder | Large first hyperpolarizabilities in push-pull polyenes by tuning of the bond length alternation and aromaticity[END_REF][START_REF] Beckmann | Electrooptical chromophores for nonlinear optical and photorefractive applications[END_REF][START_REF] Plaquet | Effects of the nature and length of theconjugated bridge on the second-order nonlinear optical responses of push-pull molecules including 4,5-dicyanoimidazole and their protonated forms[END_REF][START_REF] Castet | Linear and nonlinear optical properties of arylvinyldiazine dyes: A theoretical investigation[END_REF][START_REF] Klikar | Dipolar nlo chromophores bearing diazine rings as -conjugated linkers[END_REF][START_REF] Parthasarathy | Linear and nonlinear optical properties of tricyanopropylidene-based merocyanine dyes: Synergistic experimental and theoretical investigations[END_REF] However, if 1D compounds present the advantage to enable electric-field poling in chromophore-polymer composite materials, [START_REF] Dalton | Electric field poled organic electro-optic materials: State of the art and future prospects[END_REF] they are limited by the fact that any increase of the first hyperpolarizability is most often accompanied by a redshift of the absorbance maxima, which translates into a loss of transparency. An alternative to circumvent the nonlinearity/transparency tradeoff is to exploit the dimensionality of the NLO chromophores. In that respect, twodimensional octupolar chromophores that exhibit three-fold symmetry, with crystal violet as prototypical compound, have proven to be of major interest for electro-optics, since their potentially high values are associated with a zero dipole moment and with increased transparency. [START_REF] Kim | Second-order nonlinear optical properties of octupolar molecules structure-property relationship[END_REF][START_REF] Argouarch | Donor-substituted triaryl-1,3,5-triazinanes-2,4,6-triones: octupolar nlo-phores with a remarkable transparency-nonlinearity trade-off[END_REF][START_REF] Castet | Experimental and theoretical investigation of the first-order hyperpolarizability of octupolar merocyanine dyes[END_REF] The enhanced nonlinear response of these compounds originates from the existence of two degenerate low-lying excited states accessible by one-photon absorption, which both contribute to the first hyperpolarizability.

NLO chromophores exhibiting C 2 symmetry with a rigid Λ-shaped geometry also enable the possibility of modulating the magnitudes and dimensionality of the second order NLO responses, and offer an interesting compromise combining the advantages of 1D and 2D systems. [START_REF] Nalwa | Second-harmonic generation in langmuir-blodgett monolayer of a two-dimensional charge-transfer molecule: N,n′-dioctadecyl-4,6-dinitro-1,3-diaminobenzene[END_REF][START_REF] Hendrickx | Quadratic nonlinear optical properties of correlated chromophores: cyclic 6,6'-dinitro-1,1'-binaphthyl-2,2'-ethers[END_REF][START_REF] Deussen | New chiral bis(dipolar) 6,6 ′disubstituted binaphthol derivatives for second-order nonlinear optics[END_REF][START_REF] Sergeyev | Symmetrical and nonsymmetrical chromophores with Tröger's base skeleton: Chiroptical, linear, and quadratic nonlinear optical properties-a joint theoretical and experimental study[END_REF][START_REF] Kournoutas | Branching effect on the linear and nonlinear optical properties of styrylpyrimidines[END_REF] As exemplified by 3,5-dinitro-aniline [START_REF] Wortmann | Deviations from kleinman symmetry of the second-order polarizability tensor in molecules with low-lying perpendicular electronic bands[END_REF] or (dicyanomethylene)pyran derivatives [START_REF] Moylan | dicyanomethylene)pyran derivatives with c2v symmetry: An unusual class of nonlinear optical chromophores[END_REF], NLO compounds with C 2 symmetry possess two low-lying excited electronic states close to each other in energy, the first transition ( 1 ) being polarized perpendicular to the symmetry ( ) axis (i.e. along ), whereas the second ( 2 ) is polarized parallel to . As a consequence, the tensor contains two main components, , which in a Sum-Over-States (SOS) picture depends only on 2 , and , which depends both on 1 and 2 . Important aspects related to the large components lie in the fact that harmonic lights polarized perpendicular to the transition dipole are not reabsorbed, which reduces losses in the second-harmonic intensity, and that fundamental and harmonic lights are propagating with different polarization, which offers the possibility of phase-matching. Theoretical investigations further demonstrated that specific ratios between the off-diagonal ( ) and diagonal (

) tensor components can be achieved by finely tuning the D/A strengths and the angle between the two molecular branches. [START_REF] Liu | Theoretical investigation on second-order nonlinear optical properties of (dicyanomethylene)-pyran derivatives[END_REF][START_REF] Yang | Large off-diagonal contribution to the second-order optical nonlinearities of -shaped molecules[END_REF] In addition, it has been evidenced that the presence of the low-lying excited state with transition dipole perpendicular to the symmetry axis was responsible for significant deviation from Kleinman's index permutation symmetry. [START_REF] Wortmann | Deviations from kleinman symmetry of the second-order polarizability tensor in molecules with low-lying perpendicular electronic bands[END_REF][START_REF] Ostroverkhov | -like chromophores for chiral non-linear optical materials[END_REF] Herein, we report a detailed investigation of the linear and nonlinear optical properties of a series of Λ-shaped pyrazine derivatives, [START_REF] Bureš | Structure-property relationships and nonlinear optical effects in donor-substituted dicyanopyrazine-derived push-pull chromophores with enlarged and varied -linkers[END_REF] which involve systematically enlarged -conjugated segments with 1,4-phenylene rings as well as acetylene units (Figure 1). Our study combines Hyper-Rayleigh Scattering (HRS) measurements to Density Functional Theory (DFT) calculations, and focuses on the impact of the nature and length of the -conjugated system on the magnitude and symmetry of the second-order NLO response, in relation with the structural symmetry of the compounds. In particular, we introduce a new experimental approach to evaluate the deviations from Kleinman's symmetry, which are interpreted in the light of theoretical calculations.

Experimental and theoretical details

Hyper-Rayleigh Scattering Measurements

UV/vis absorption spectra were recorded on a PerkinElmer Lambda 650 spectrophotometer in dichloromethane (DCM). HRS experiments were performed on diluted solutions with concentrations ranging from 10 -4 to 10 -5 mol/L in DCM, checking the linear dependence of absorbance. The first hyperpolarizability was determined from the intensity of the incoherent scattered light at the second harmonic frequency of an IR diode pumped picosecond laser Nd :YVO 4 ( = 1064 nm, pulse duration 65 ps, repetition rate 2 kHz). The scattered light was collected at 90°and focused into a Jobin-Yvon Horiba spectrograph, according to an experimental setup reported previously. [START_REF] Sanguinet | Acido-and Photo-triggered NLO Properties Enhancement[END_REF] The HRS signal of incoherent and uncorrelated molecular scatterers in dilute solution is related to the molecular first hyperpolarizability as follows:

2 ∝ ℎ ⟨ 2 ⟩ ( ) 2 × 10 -2 ℎ (1)
where is the intensity of the incident light beam of frequency and ℎ is the concentration of the NLO chromophores. The last term (where 2 is the molar extinction coefficient at frequency 2 and the optical path length) accounts for the absorption losses at the second harmonic wavelength. ⟨ 2 ⟩ is the orientational average of the first hyperpolarizability tensor over all possible molecular orientations. Since for a non-polarized/natural incident light both horizontal (H ∥ X) and vertical (V ∥ Z) polarizations have equal weights, can be expressed as the sum of two contributions:

= (-2 ; , ) = √ ⟨ 2 ⟩ = √ ⟨ 2 ⟩ + ⟨ 2 ⟩ (2)
The ⟨ 2 ⟩ and ⟨ 2 ⟩ invariants can be written in terms of molecular tensor components as follows:

⟨ 2 ⟩ = 1 7 , , ∑ 2 + 4 35
∑ ≠ ≠ + 2 105 , , ∑ ≠ ≠ 2 + 4 105 , , ∑ ≠ ≠ (3) ⟨ 2 ⟩ = 1 35 , , ∑ 2 + 4 105 , , ∑ ≠ - 2 35
, ,

∑ ≠ + 8 105 , , ∑ ≠ 2 + 3 35 , , ∑ ≠ 2 - 2 35
, ,

∑ ≠ + 1 35 , , ∑ ≠ ≠ - 2 105 , , ∑ ≠ ≠ - 2 105
, ,

∑ ≠ ≠ + 2 35 , , ∑ ≠ ≠ 2 - 2 105 , , ∑ ≠ ≠ (4)
Experimentally, ⟨ 2 ⟩ and ⟨ 2 ⟩ can be obtained independently from measurements performed in the VV (vertically polarized incident and scattered lights) and HV (horizontally polarized incident light and vertically polarized scattered light) configurations, respectively. Their ratio, referred to as the depolarization ratio (DR), depends on the symmetry of the NLO chromophores and ranges between 1.5 for octupolar compounds and 9 for pure dipolar molecules: [START_REF] Castet | Reference molecules for nonlinear optics: A joint experimental and theoretical investigation[END_REF]

= ⟨ 2 ⟩ ⟨ 2 ⟩ (5)
However, more accurate determination of and DR are obtained by considering the full range of polarization angles Ψ of the incident light. Considering a phase retardation of ∕2 in accordance with the experimental setup (which combines a rotating half-wave plate and a fixed quarter-wave plate, see Ref. [START_REF] Sanguinet | Acido-and Photo-triggered NLO Properties Enhancement[END_REF] for details), the intensity of the harmonic light collected perpendicular to the incident beam and vertically polarized implies a quartic dependence in cos Ψ, following the expression established by Bersohn: [START_REF] Bersohn | Double quantum light scattering by molecules[END_REF] 2

Ψ ∝ ⟨ 2 ⟩ cos 4 Ψ + ⟨ 2 ⟩ sin 4 Ψ + ⟨( + ) 2 -2 ⟩ cos 2 Ψ sin 2 Ψ (6)
In number of previously reported works, [START_REF] Wortmann | Deviations from kleinman symmetry of the second-order polarizability tensor in molecules with low-lying perpendicular electronic bands[END_REF][START_REF] Ostroverkhov | -like chromophores for chiral non-linear optical materials[END_REF][START_REF] Moylan | dicyanomethylene)pyran derivatives with c2v symmetry: An unusual class of nonlinear optical chromophores[END_REF][START_REF] Sanguinet | Acido-and Photo-triggered NLO Properties Enhancement[END_REF][START_REF] Plaquet | Effects of the nature and length of theconjugated bridge on the second-order nonlinear optical responses of push-pull molecules including 4,5-dicyanoimidazole and their protonated forms[END_REF] NLO measurements of rod-like and Λ-shaped compounds were analyzed assuming a planar 2 molecular symmetry (where the molecules lay in a mean plane with the twofold symmetry axis), as well as time reversibility of the second-order optical process. The latter approximation, known as Kleinman's symmetry, is strictly fulfilled only in the static limit and assumes the invariance of the tensor components with respect to permutation of their Cartesian indices, such that = . Assuming both planar 2 and Kleinman symmetries implies that = = 0, ≠ 0 and = ≠ 0 in equations 3 and 4. The intensity of the harmonic light given in equation 6 can then be expressed as a function of the two non-zero independent components:

( 2 ) =

In the work reported herein, we rely on spherical harmonics in addition to Cartesian coordinates. This formalism, in which the first hyperpolarizability is decomposed in terms of dipolar ( =1 ) and octupolar ( =3 ) tensorial components, allows us to analyze the HRS data without imposing any structural symmetry constraint on the tensor. Assuming Kleinman's conditions, the three HRS invariants of equation 6,

⟨ 2 ⟩, ⟨ 2 ⟩ and ⟨( + ) 2 - 2
⟩, can be rewritten as: where the nonlinear anisotropy parameter = | =3 |∕| =1 | denotes the relative magnitude of the octupolar and dipolar contributions to the first hyperpolarizability. The total HRS intensity and the depolarization ratio are expressed as:

⟨ 2 ⟩ = | =1 | 2 9 45 + 6 105 2 (10)
⟨ 2 ⟩ = | =1 | 2 1 45 + 4 105 2 (11) ⟨( + ) 2 -2 ⟩ = | =1 | 2 -
= | =1 | √ 2 3 1 3 + 1 7 2 (13)
DR = 9(1 + 2 7
2 )

1 + 12 7 2 (14)
and equation 6 becomes:

2 Ψ ∝ | =1 | 2 1 45 + 4 105 2 cos 4 Ψ + Δ sin 4 Ψ + Δ ′ cos 2 Ψ sin 2 Ψ (15)
According to Kleinman symmetry, Δ = and Δ ′ = 7 -. Since the and DR parameters are linked through equation 14, the values of the two parameters can be determined from the polarization curves by using a fitting procedure implying as the only adjustable parameter. Assuming in addition that molecular structures have a 2 symmetry, the and DR parameters evolve as a function of = ∕ as shown in Figure 2. Finally, to address the applicability of the time-reversibility assumption, it is further possible to evaluate the deviation from the Kleinman symmetry by introducing an additional parameter in equation 15, in such a way that Δ = and Δ ′ = 7 -+ . In this case, the "non-Kleinman" (NK) depolarization ratio, , and the deviation from Kleinman symmetry, , are optimized according to a two-parameter fitting procedure.

Quantum Chemical Calculations

Molecular structures were optimized at the density functional theory (DFT) level using the hybrid meta-GGA M06-2X exchange-correlation functional (XCF) including 54% of Hartree-Fock (HF) exchange, in association with the 6-311G(d) basis set. Real values for all vibrational frequencies confirmed that the geometries correspond to minima on the potential energy surface. Linear and nonlinear optical properties (in the static limit and using an incident wavelength of 1064 nm) were determined using time-dependent (TD) DFT with the same functional and the larger 6-311+G(d) basis set containing additional diffuse functions. The M06-2X XCF was demonstrated to perform well for calculating the second-order NLO properties of a large variety of organic chromophores. [START_REF] Johnson | Optimizing calculations of electronic excitations and relative hyperpolarizabilities of electrooptic chromophores[END_REF][START_REF] Bondu | Second-order nonlinear optical properties of a dithienylethene-indolinooxazolidine hybrid: A joint experimental and theoretical investigation[END_REF][START_REF] Beaujean | Oxazines: A new class of second-order nonlinear optical switches[END_REF][START_REF] Pielak | Second-order nonlinear optical properties of multiaddressable indolinooxazolidine derivatives: Joint computational and hyper-rayleigh scattering investigations[END_REF][START_REF] Lescos | Performance of DFT functionals for calculating the second-order nonlinear optical properties of dipolar merocyanines[END_REF] Solvent effects were taken into account in both geometry optimizations and calculations of the optical responses by using the integral equation formalism of the polarizable continuum model (IEF-PCM), [START_REF] Tomasi | Quantum mechanical continuum solvation models[END_REF] with dichloromethane as solvent.

All calculations were performed using the Gaussian09 program package. [START_REF] Frisch | Gaussian 09 Revision A.02[END_REF] 3. Results and discussion

Structural and ground-state electronic properties

All molecules exhibit a C 2 symmetry. The bond length alternation (BLA) along the conjugated chain connecting the donor and acceptor units (i.e. between the most distant carbon atoms of the first and last phenyl units, see Figure 1), as well as the torsional angles around single bonds (between the pyrazine and phenyl rings and between consecutive phenyl units when relevant), are listed in Table 1 for all compounds. The energy of the frontier MOs and the ground-state dipole moments are also provided, together with the net charge of the N,N-dimethylamino donor and dicyano-pyrazine acceptor moieties (calculated by summing the Mulliken atomic populations). For a conjugated chain containing carbon atoms, the BLA was calculated as:

= 1 -2 -2 ∑ =1 (-1) +1 ( +1, +2 -, +1 ) (16)
where , is the interatomic distance between carbons and . A positive value of the BLA indicates a dominant aromatic character of the conjugated linker, while BLA < 0 reveals a dominant quinoid (charge transfer) character. A value equal to zero in 1-4 indicates that the aromatic and quinoid resonance forms equivalently contribute to the ground-state electronic structure according to a 2-state resonance picture.

Increasing the number of phenyl rings in compounds 1-4 concomitantly destabilizes the HOMO and stabilizes the LUMO, inducing a lowering of the energy gap. From compound 1 to 2, the enlargement of the conjugation length strongly increases the dipole moment. Further addition of phenyl units in compounds 3 and 4 slightly lowers the dipole moment, due to a decrease in the efficiency of the charge transfer between the N,N-dimethylamino and dicyanopyrazine units. This lowering of the quinoid character from 2 to 4 is evidenced by the decrease of the difference in the net charges of the D and A units, as well as by the increase of the BLA values from -0.026 to +0.024 Å.

Replacing the central phenyl ring in compound 4 by an acetylenic linker (compound 5) gives rise to a larger donorto-acceptor charge transfer and strongly enhances the molecular dipole, while introducing a second phenylacetylene unit (from compound 5 to 6) has a weak impact. Finally, comparing the results calculated for compounds 7 and 8 shows that the position of the acetylenic bridge impacts the ground-state intramolecular charge transfer (ICT), a larger dipole being obtained with the triple bond closer to the N,N-dimethylamino donor units.

Linear optical properties

Due to the Λ-symmetry of the molecules, the two lowest-energy transitions, 0 → 1 and 0 → 2 , are optically allowed. The transition energies, wavelengths, oscillator strengths, as well as the main electronic excitations contributing to these two optical transitions, are gathered in Table 2. The experimental and calculated UV/Vis spectra are provided in Figures S1 andS6. In all compounds, the 0 → 2 transition is 0.1-0.2 eV higher in energy than 0 → 1 , and associated to a larger oscillator strength. As already observed for Λ-shape compounds such as 3,5-dinitroaniline [START_REF] Wortmann | Deviations from kleinman symmetry of the second-order polarizability tensor in molecules with low-lying perpendicular electronic bands[END_REF] or 1,3-diamino-4,6-dinitrobenzene [START_REF] Nalwa | Second-harmonic generation in langmuir-blodgett monolayer of a two-dimensional charge-transfer molecule: N,n′-dioctadecyl-4,6-dinitro-1,3-diaminobenzene[END_REF] derivatives, the transition dipole moment associated to the 0 → 1 excitation (⃖ ⃗ 01 ) is parallel to the transverse -axis, while the one corresponding to 0 → 2 (⃖ ⃗ 02 ) is aligned along the C 2 symmetry axis (see Figures S7 andS8). As discussed below, these two perpendicular charge-transfer excitations are responsible for the 2D NLO character of the chromophores.

Although the computed transition wavelengths globally underestimate the experimental absorption maximum, DFT calculations using the vertical approximation reproduce well the relative trends. Within the 1-4 series, the transition wavelength increases from 1 to 2, and then decreases when introducing additional 1,4-phenylene units in compounds 3 and 4. The energy differences between the 1 and 2 excited states for compounds 1 to 3 are, in order, equal to 0.07, 0.17 and 0.19 eV. Interpreted using a Valence-Bond or Essential-State model, this increase can be ascribed to the strengthening of the interaction between the two branches of the molecules. In compound 4, the splitting between the two first excited states reduces to 0.14 eV, suggesting a lowering in the strength of the interaction. Reversely, the transition probabilities toward the 1 and 2 states regularly increases from 1 to 4, according to the increase of the transition dipole moments. This increase is particularly marked for transition dipoles associated to the 0 → 2 excitation, which are aligned parallel to the charge transfer axis of the molecules.

Compared to compound 5, the addition of a second phenylacetylene unit in compound 6 blue-shifts the first (second) absorption band by 0.12 (0.03) eV, and reduces the splitting between 1 and 2 from 0.19 to 0.10 eV. The strengths of the 0 → 1 and 0 → 2 transitions are also strongly increased. A slight blue-shift of the two absorption bands is also observed from 7 to 8, showing that the position of the triple bond within the conjugated branches impact the vertical transition energies, but without any change in the 1 -2 gap. Note that the 0 → 1 transition probability decreases while that of the 0 → 2 transition slightly increases going from 7 to 8.

As expected for push-pull conjugated dyes of C 2 symmetry, the 0 → 1 absorption band is dominated by a → * electronic transition between the highest occupied molecular orbital (HOMO, H) and lowest unoccupied molecular orbital (LUMO, L), while the 0 → 2 is dominated by H-1→L and H→L+1 electronic excitations. As illustrated in Figure 3, the HOMOs are delocalized over the donor moiety of the pyrazine derivatives, whereas the LUMOs are spread over the acceptor one, revealing a significant intramolecular charge transfer upon light excitation. However, the evolution observed in the transition energies do not always follow the evolution of the HOMO-LUMO gap, since other electronic excitations do contribute to the 0 → 1 and 0 → 2 absorption bands.

To gain better insight on the ICT occurring upon the excitation process, Figure 3 also illustrates the difference between the total electron densities of the ground and excited state:

Δ = 1 - 0 = Δ + + Δ - (17)
where Δ + > 0 and Δ -< 0 correspond to increasing and decreasing areas of the electron density, respectively. In line with previous studies on rod-like push-pull compounds, [START_REF] Bahers | A qualitative index of spatial extent in charge-transfer excitations[END_REF][START_REF] Ciofini | Through-space charge transfer in rod-like molecules: Lessons from theory[END_REF][START_REF] Orlowski | Strong solvent dependence of linear and non-linear optical properties of donor-acceptor type pyrrolo[3,2-b]pyrroles[END_REF] the photo-induced charge displacement (reported in Table 2) is evaluated as:

Δ = ∫ Δ + (r) r = ∫ Δ -(r) r (18)
while the charge transfer distance Δ is assimilated to the distance between the centroids of the Δ + and Δ - volumes. The change in dipole moment upon light excitation can then be expressed as Δ = Δ × Δ . As reported in Table 2, the Δ values increase with the length of the conjugated linker for both the 1 and 1 states. This enhancement is particularly marked in the 1-4 series of compounds, and mainly originates from the regular increase of the charge transfer distances Δ , while Δ values saturate from compound 3 to 4. A similar enhancement of Δ values, although of weaker amplitude, is observed upon addition of a phenylacetylene unit from 5 to 6. We also note that the photo-induced charge displacement is slightly larger in compound 8 than in compound 7 for both the 1 and

Nonlinear optical properties

The results calculated at the IEF-PCM/M06-2X/6-311+G(d) level, for an incident wavelength of 1064 nm and in the static limit ( = ∞), are collected in Table 3. The independent non-negligible components of the static first hyperpolarizability tensor are gathered in Table S1. Before analyzing the data, it is interesting to assess if the present family of compounds could be treated as having a planar 2 symmetry, as assumed in earlier works for other Λ-shaped chromophores. [START_REF] Wortmann | Deviations from kleinman symmetry of the second-order polarizability tensor in molecules with low-lying perpendicular electronic bands[END_REF][START_REF] Ostroverkhov | -like chromophores for chiral non-linear optical materials[END_REF][START_REF] Moylan | dicyanomethylene)pyran derivatives with c2v symmetry: An unusual class of nonlinear optical chromophores[END_REF] The contribution of the out-of-plane components to the total HRS hyperpolarizability can be evaluated by comparing the full value to the one evaluated by using equation 8. As reported in Table 3, the ( 2 ) values differ from the full values by about -20% for all compounds, except 1 and 8 for which the differences reach -27% and -14%, respectively. These results evidence that assuming a planar 2 symmetry would not be fully justified for the compounds investigated here.

The data collected in Table S1 also show that the ratio between the main transverse and longitudinal components, = ∕ , decreases as increasing the length of the conjugated linker, both in the 1-4 molecular series and from 5 to 6. The value also decreases significantly from compound 7 to 8, as the acetylenic bridge is shifted from position 2 to position 3 with respect to the pyrazine unit. It is also informative to rely on the Sum-Over-States (SOS) formalism to address the individual contributions of the low-lying excited states 1 and 2 to the two main first hyperpolarizability components. Since the 0 → 2 excitation is associated to a transition dipole moment (⃖ ⃗ 02 ) parallel to the 2 axis, and since the dipole moment difference (Δ⃖ ⃗ 02 ) is oriented along the same axis due to the molecular symmetry, only the 2 state contributes to the component according to the following expression:

2 = 6 2 02 Δ 02 Δ 2 02 (19)
Similarly, the 1 state contributes to the component since ⃖ ⃗ 01 and Δ⃖ ⃗ 01 are respectively oriented perpendicular and parallel to the symmetry axis:

1 = 2 2 01 Δ 01 Δ 2 01 (20)
Note that the 2 state also contributes to through a cross-term (not considered here) implying the dipolar coupling with 1 :

1 ∕ 2 = 4 01 12 02 Δ 01 Δ 02 [START_REF] Deussen | New chiral bis(dipolar) 6,6 ′disubstituted binaphthol derivatives for second-order nonlinear optics[END_REF] where 12 = ⟨1|̂ |2⟩ and ̂ is the dipole moment operator along . Although the values of 1 and 2 (calculated using spectroscopic data of Table 2) correlate with the full and components (see Table S1 and Figure S9), the two sets of values differ significantly, which evidence that the two main components of the tensor cannot be reduced to the sole contributions of the low-lying 1 and 2 states. We continue the discussion by comparing the theoretical results with experimental measurements. The HRS data of the eight investigated pyrazine derivatives, as measured in DCM solutions, are reported in Table 4. 3D representations of the scattered light as a function of the incident power and chromophore concentration (equation 1), as well as polarization scans of 2 Ψ at constant incident power (equation 15) are reported in Figures S2-S5. Note that NLO measurements for some compounds are subject to significant errors due to two-photon induced fluorescence effects overlapping with the HRS signal. Figure 4 compares the experimental and theoretical results, and illustrates the evolution of and DR values within three subgroups of compounds presenting progressive structural variations, {1-4}, {2,5,6} and {7-8}.

Within the {1-4} series, elongating the conjugation path from 1 to 3 leads to a significant enhancement of , while further addition of a phenylene linker in compound 4 is detrimental to the HRS response. Compared to experiments, both static and dynamic TDDFT calculations underestimate the HRS responses of the compounds, but reproduce well the trend. This non monotonic evolution of results from a combination of different effects, which can be interpreted with the help of the SOS expressions (equations 19 and 20) and the computational results collected in Table 2. From 1 to 2, the increase of originates from the decrease of the excitation energies towards the 1 and 2 states, combined with the increase of the dipole moment differences (Δ ) and transition dipole moments ( ). From 2 to 3, increases despite the blueshift of the low-lying absorption bands, because of the large enhancement of and Δ values. Finally, the lowering of from 3 to 4, well predicted by TDDFT calculations, cannot be rationalized by assuming that only the 1 and 2 states contribute to the first hyperpolarizability. Indeed, equations 19 and 20 predict an increase of the longitudinal and transverse components, revealing significant (negative) contributions of higher energy excited states or possibly of the 1 ∕ 2 coupling term (equation 21).

It is also worth noticing that the evolution of from 1 to 4 also follows that of the molar extinction coefficient ( ) measured at the harmonic wavelength ( = 532 nm), which increases from 0 to 3000 and 3500 L mol -1 cm -1 from 1 to 3, and then decreases to 750 L mol -1 cm -1 for 4. Although absorption losses at the second harmonic wavelength are accounted for through a corrective term in equation 1, the slight overlap of the absorption band edge and the scattered light suggests that frequency dispersion effects also contribute to (and reinforce) the non monotonic evolution of with the number of 1,4-phenylene rings in the linker. This is confirmed when comparing the evolution with the molecular size of the computed static and dynamic HRS hyperpolarizabilities (Figure 4, top left panel).

Experimental anisotropy and depolarization ratios of chromophores 1-4, respectively smaller than 1 and close to 5, indicate that the dipolar component of is larger than the octupolar one. TDDFT calculations also predict a dominant dipolar character of the second-order NLO responses, although the calculated DR values are systematically larger than the measured ones. This dipolar character is further illustrated in Figure 5, which provides a unit-sphere representation (USR) of the calculated static first hyperpolarizability [START_REF] Tuer | Three-dimensional visualization of the first hyperpolarizability tensor[END_REF]45] (see SI for details). As previously evidenced for a 2symmetric push-pull bifluorene derivative, [START_REF] Castet | How dimerization through a spiro junction modifies the nonlinear optical properties of a push-pull organic dye: Insights from theory and hyper-rayleigh scattering[END_REF] the effective dipoles are oriented along the charge-transfer axes of the two molecular branches, which gives a helmet-like shape to the projection of the tensor onto the pyrazine plane. Importantly, the values estimated for compounds 3 and 4 are much larger than the ones obtained assuming Kleinman symmetry, and reach values larger than 5, in closer agreement with the calculations. This result evidences the limit of applicability of the Kleinman approximation when the frequency of the incident optical field approaches the two-photon resonance. Such deviations from index permutation symmetry have been previously reavealed by means of polarization dependent electric field-induced second harmonic generation and electrooptical absorption measurements for other Λ-shaped derivatives, and were attributed to the presence of the low-lying perpendicular transitions. [START_REF] Wortmann | Deviations from kleinman symmetry of the second-order polarizability tensor in molecules with low-lying perpendicular electronic bands[END_REF] They are further illustrated here by the calculated dynamic values of the and components (Table S2), which significantly differ from each other.

We now consider the {2,5,6} series. Comparing compounds 2 and 5, the addition of a phenylacetylene unit enhances by a factor of 2.7, which is also reproduced by the calculations that predict an enhancement ratio of 3.3 and 2.4 of dynamic and static responses, respectively. This strong enhancement originates from the large increase of the transition dipole moments and of the dipole moment variations associated to these two electronic transitions (see Table 2). Adding a second phenylacetylene unit (from compound 5 to 6) gives rise to a lowering (∼7%) of , which can be ascribed to the blueshift of the main absorption band. Although TDDFT calculations reproduce well the energy upshift of the 0 → 1 and 0 → 2 transitions, the lowering of is not reproduced, because of the large increase of the strength of the transition towards the two excited states. Similarly to the 1-4 series, the magnitude of correlates with the evolution of the molar extinction coefficient at the harmonic wavelength ( 532 ∼ 0, 4000 and 500 L mol -1 cm -1 for compounds 2, 5 and 6, respectively). The computed dynamic DR values are overestimated compared to experiments, but in global agreement with the experimental trend, showing a minimum for compound 5.

Here also, the non-Kleinman DR values estimated for compounds 5 and 6 are much closer from the computed ones.

Finally, we compare the NLO responses of compounds 7 and 8, which incorporate three phenyl rings and one acetylenic bridge between the pyrazine unit and the terminal N,N-dimethylamino donor groups. The measured HRS hyperpolarizability is larger by 55% when the acetylenic linker is located in position 2 with respect to the pyrazine, which is consistent with a decrease of 532 values (from ∼500 to ∼0 L mol -1 cm -1 ). Although of much smaller amplitude (∼10%), the lowering of from 7 to 8 is reproduced by dynamic TDDFT calculations, and can be

Conclusions

The second-order NLO responses of push-pull Λ-shaped pyrazine derivatives have been studied by means of HRS experiments and DFT calculations. This combination of techniques allowed to gain deep insight into the evolution of the first hyperpolarizabilities when varying the nature and length of the -conjugated bridge linking the dicyanopyrazine acceptor unit to the N,N-dimethylamino donor groups. It is evidenced that the NLO responses of this series of compounds have a dominant dipolar character, and result from the additive contribution of two low-lying perpendicular electronic absorption bands. The largest structures exhibit large NLO responses, which points out the potential interest of these systems for optoelectronic applications. Results also clearly demonstrate that the second-order polarizability is not Kleinman-symmetric, and could not be finely interpreted assuming a planar 2 symmetry for the molecular structures. More generally, this work illustrates the complementarity of experimental measurements and quantum chemical calculations for rationalizing the effects of structural symmetry, chemical modifications and two-photon resonance on the NLO properties of -conjugated dyes.

Acknowledgment

V.R. is grateful to F. Adamietz for HRS experimental support and technical developments, as well as to the CNRS and the Région Nouvelle Aquitaine for funding support. F.B. is indebted to the Ministry of Education, Youth and Sports of the Czech Republic (LTAIN19101). This work was also supported by funds from the Belgian Government (IUAP No. P7/5 "Functional Supramolecular Systems") and the Francqui Foundation. The calculations were performed on the computers of the Consortium des Equipements de Calcul Intensif, including those of the Technological Platform of High-Performance Computing, for which financial support from the FNRS-FRFC (Convention Nos. 2.4.617.07.F and 2.5020.11) is acknowledged, as well as on the Mésocentre de Calcul Intensif Aquitain (MCIA) of the University of Bordeaux, financed by the Conseil Régional d'Aquitaine and the French Ministry of Research and Technology.

2 Figure 1 :

 21 Figure 1: Pyrazine derivatives investigated in this work. The Cartesian frame used in NLO calculations is shown on the left. The dihedral angles around single bonds ( 1-3 ) are defined between dotted carbon atoms starting from the pyrazine core, as exemplified on compounds 7 and 8. The conjugated segment considered to compute the BLA is shown in blue in compounds 1-6.

Figure 2 :

 2 Figure 2: Evolution of the depolarization and anisotropy ratios as a function of = ∕ when assuming both 2 and Kleinman symmetries (equations 9 and 14).

Figure 3 :

 3 Figure 3: From left to right: HOMO-1, HOMO, LUMO and LUMO+1 of the eight pyrazine derivatives, and electron density differences associated to the 0 → 1 and 0 → 2 transitions. Dark (light) blue lobes in density maps are associated with positive (negative) Δ values.

Figure 4 :

 4 Figure 4: Evolution of the HRS hyperpolarizability (in 10 4 a.u., top) and depolarization ratio (bottom) in the series of compounds 1-4 (left), 2,5,6 (middle) and 7-8 (right).

Figure 5 :

 5 Figure 5: Unit-sphere representation of the static first hyperpolarizability calculated at the TDDFT/M06-2X/6-311+G(d)for compounds 1 to 4 (from left to right). Arrows represent the magnitude of the second-order contribution to the induced dipole when an external field is applied normally to the surface of a virtual sphere centered on the center of mass of the molecules. See SI and FigureS10for details on the USR and color scales.

Table 1

 1 Bond length alternation (BLA, Å), torsional angles ( 1-3 , deg.), HOMO and LUMO energies (eV), HOMO-LUMO gap ( , eV), ground-state dipole moment ( , D), and sum of Mulliken charges within the dicyano-pyrazine and N,N-dimethylamino units ( and , |e|), calculated at the IEF-PCM/M06-2X/6-311+G(d) level in dichloromethane.

	Compound BLA	1 , 2 , 3	HOMO LUMO
	1	/	/	-7.39	-1.40	5.98 13.81 -1.46 1.46
	2	-0.026 36	-6.58	-1.89	4.70 17.84 -0.92 1.05
	3	0.014	39, 34	-6.57	-2.14	4.43 17.23 -1.00 0.92
	4	0.024	40, 38, 35	-6.56	-2.20	4.36 16.68 -0.85 0.82
	5	0.049	40	-6.50	-2.27	4.23 19.26 -0.95 1.03
	6	0.060	41	-6.46	-2.37	4.10 19.50 -0.87 0.97
	7	0.045	41, 35	-6.55	-2.34	4.21 17.93 -0.85 0.81
	8	0.045	40, 36	-6.47	-2.24	4.23 19.22 -0.76 0.98

Table 2

 2

	Experimental maximum absorption wavelengths ( , nm), and wavelengths ( , nm), energies (Δ , eV), squared transition dipoles ( 2 , a.u. 2 ) oscillator strengths	( ), photoinduced charge displacements (Δ , |e|), charge transfer distances (Δ , Å), dipole moment variations (Δ , D), and weights of the main electronic	excitations (≥10%), calculated at the IEF-PCM/M06-2X/6-311+G(d) level in dichloromethane for the two lowest-energy optical transitions.	Compound [29] Δ 2 Δ Δ Δ Electronic excitations	1: 0 → 1 355 323 3.84 3.92 0.37 0.55 2.34 6.21 98% H→L	1: 0 → 2 317 3.91 4.41 0.42 0.47 0.71 1.60 98% H→L+1	2: 0 → 1 471 421 2.94 7.31 0.53 0.77 3.29 12.14 92% H→L	2: 0 → 2 398 3.11 7.57 0.58 0.76 2.95 10.84 94% H→L+1	3: 0 → 1 425 399 3.11 9.07 0.69 0.87 4.64 19.49 77% H→L + 10% H-2→L	3: 0 → 2 376 3.30 15.37 1.24 0.86 4.72 19.35 53% H→L+1 + 29% H-1→L + 10% H-2→L+1	4: 0 → 1 402 371 3.35 10.29 0.84 0.85 5.68 23.19 57% H→L + 26% H-2→L	4: 0 → 2 355 3.49 16.75 1.43 0.89 6.10 26.09 43% H-1→L + 26% H→L+1 + 15% H-2→L+1	5: 0 → 1 433 416 2.98 13.93 1.02 0.84 5.13 20.78 72% H→L + 10% H-2→L	5: 0 → 2 392 3.17 23.90 1.85 0.84 5.35 21.60 45% H-1→L + 34% H→L+1	6: 0 → 1 402 400 3.10 22.93 1.74 0.73 6.14 21.46 43% H→L + 21% H-2→L	6: 0 → 2 387 3.20 39.56 3.10 0.74 6.50 22.92 36% H-1→L + 17% H→L+1 + 14% H→L+3 + 13% H-1→L+1	7: 0 → 1 404 391 3.17 16.50 1.28 0.77 5.76 21.34 49% H→L + 27% H-2→L	7: 0 → 2 373 3.28 28.06 2.28 0.80 6.36 24.24 39% H-1→L + 21% H→L+1 + 11% H-2→L+1	8: 0 → 1 400 381 3.26 14.13 1.13 0.80 6.39 24.61 52% H→L + 19% H-2→L	8: 0 → 2 368 3.37 29.74 2.45 0.82 6.74 26.46 43% H-1→L + 19% H→L+1 + 11% H-1→L+2 + 11% H→L+3

Table 3

 3 Static and dynamic HRS data calculated at the IEF-PCM/M06-2X/6-311+G(d) level in dichloromethane: first hyperpolarizability (), anisotropy ratio ( ) and depolarization ratio ( ).( 2 ) values are calculated using equation 8, with deviations with respect to the full values given in parentheses. All first hyperpolarizability values are reported in a.u. according the T convention.[START_REF] Willetts | Problems in the comparison of theoretical and experimental hyperpolarizabilities[END_REF] 1 a.u. of = 3.6213×10 -42 m 4 V -1 = 3.2064×10 -53 C 3 m 3 J -2 = 8.639×10 -33 esu.

		Calc. ( = ∞)		Calc. ( = 1064 nm)
	Compound			( 2 )
	1	1386	0.79 5.11	1010 (-27%)	1386	0.67 5.75
	2	10685 0.68 5.69	8366 (-22%)	18291 0.52 6.64
	3	15492 0.65 5.85 12489 (-19%) 30603 0.58 6.24
	4	13286 0.65 5.85 10701 (-19%) 25744 0.61 6.07
	5	25678 0.66 5.81 20403 (-21%) 59990 0.61 6.09
	6	30752 0.63 5.97 24987 (-19%) 83428 0.57 6.33
	7	21955 0.65 5.87 17682 (-19%) 53742 0.58 6.27
	8	21181 0.58 6.28 18322 (-14%) 48496 0.50 6.74

Table 4

 4 First hyperpolarizability values are reported in a.u. according the T convention.[START_REF] Willetts | Problems in the comparison of theoretical and experimental hyperpolarizabilities[END_REF] 1 a.u. of = 3.6213×10 -42 m 4 V -1 = 3.2064×10 -53 C 3 m 3 J -2 = 8.639×10 -33 esu. Experimental errors are deduced from the fits (see SI).

	HRS data measured in dichloromethane: first hyperpolarizability (	), anisotropy ratio ( ), depolarization ratios esti-
	mated with (	) and without (	) assuming Kleinman symmetry, and deviation from Kleinman (	, see equation
	15). Δ = (	-. Compound )∕					Δ
		1	4060 ± 210	0.85	4.81	-	-	-
		2	26700 ± 1350 0.86 ± 0.11	4.81	-	-	-
		3	41000 ± 2050	0.90 ± 0.02	4.64 5.46 ± 0.26 1.83 ± 0.53	0.18
		4	32140 ± 1600	0.84 ± 0.02	4.89 5.44 ± 0.26 1.19 ± 0.50	0.11
		5	40400 ± 2050	0.92 ± 0.02	4.56 5.66 ± 0.22 2.57 ± 0.47	0.24
		6	37530 ± 1900	0.85 ± 0.02	4.85 5.50 ± 0.25 1.45 ± 0.49	0.13
		7	36980 ± 1850	0.83 ± 0.02	4.94 5.79 ± 0.22 1.81 ± 0.42	0.17
		8	17710 ± 890	1.04 ± 0.10	4.13 4.10 ± 0.70 0.09 ± 1.63 -0.01
		Conjectured owing to the very weak HRS signal.
		Large errors are due to two-photon fluorescence.

states.

Graphical Abstract

Second-order nonlinear optical properties of Λ-shaped pyrazine derivatives