domain: sdv math

text:
La Dr

Hélène Orliac

Gladys Mauriange-Turpin

Keywords: oncology, radiation therapy, radiotherapy, immunotherapy, immuno-radiotherapy, immune checkpoint inhibitors, mathematical modeling, linear quadratic model, immunologically effective dose

Je remercie mon directeur de thèse, le Pr Dominique Barbolosi, pour sa confiance, son soutien, ses conseils et son impact sur mon cheminement scientifique. Je remercie le Dr Xavier Muracciole pour sa bienveillance et son enseignement lorsque j'étais externe en médecine, il m'a inspiré dans mes travaux et donné envie de devenir oncologue-radiothérapeute. Je remercie le Pr Fabrice Barlesi, pour son soutien déterminant à l'approche transdisciplinaire de l'équipe COMPO et la dynamique issue de sa vision globale. Je remercie le Dr Sébastien Benzekry, directeur de l'équipe COMPO pour ses conseils, son expertise et sa disponibilité et tous les collaborateurs de l'équipe COMPO avec qui j'ai pu échanger, en particulier le Pr Athanassios Iliadis, la Pr associée Florence Gattacceca, la Pr Laetitia Padovani, le Pr Nicolas André, sans oublier certains anciens collaborateurs de l'équipe, comme la Dr Vesna Cuplov. Je remercie bien sûr le Pr Joseph Ciccolini, codirecteur de l'équipe COMPO, qui m'a encouragé à faire cette thèse et a apporté son soutien pour les formations et les participations aux congrès. Je remercie le Pr Eric Deutsch d'avoir rapporté sur ce travail et pour ses remarques constructives, j'espère que nous continuerons à avoir des collaborations fructueuses à l'avenir. Je remercie la Pr Françoise Mornex d'avoir rapporté sur ce travail, pour ses remarques constructives et pour ses conseils de développer les perspectives cliniques de ces travaux. Je remercie le Pr Eric Vivier pour la qualité de son enseignement en immunologie lorsque j'étais externe en médecine, pour m'avoir fait plus tard l'honneur d'accepter de juger ces travaux et les conseils prodigués. Je remercie le Dr Benjamin Ribba pour avoir donné la précieuse appréciation d'un professionnel de la modélisation pharmaceutique.

I, undersigned, Raphaël Serre, hereby declare that the work presented in this manuscript is my own work, carried out under the scientific direction of Dominique Barbolosi, in accordance with the principles of honesty, integrity and responsibility inherent to the research mission. The research work and the writing of this manuscript have been carried out in compliance with both the French national charter for Research Integrity and the Aix-Marseille University charter on the fight against plagiarism. This work has not been submitted previously either in this country or in another country in the same or in a similar version to any other examination body.

Aixe sur Vienne, 10/02/2021.

Liste de publications et participations aux conférences

Liste de publications dans le cadre du projet de thèse Résumé La radiothérapie et les immunothérapies sont deux modalités fondamentales dans les stratégies thérapeutiques anti cancéreuses: près de la moitié des patients est traitée par radiothérapie au moins une fois au cours de sa prise en charge, tandis que les indications des immunothérapies ont largement progressé depuis ces dernières années avec le développement rapide des inhibiteurs de checkpoint immunitaires mais aussi des CAR T cells. Ces modalités ont un fort potentiel de synergie en combinaison: des expériences animales ont montré que le relargage antigénique induit par la radiothérapie peut potentialiser l'efficacité de l'immunothérapie. De nombreux essais cliniques de combinaison sont actuellement en cours, quelques-uns ont été publiés récemment. Les résultats cliniques sont encourageants mais des avancées sont nécessaires pour préciser les modalités d'administration optimale de l'immuno-radiothérapie. En particulier, le séquencement des deux modalités et le fractionnement de la radiothérapie doivent être précisés. Dans cette thèse, nous avons apporté des réponses en proposant une approche de modélisation numérique. Deux modèles mathématiques sont présentés, avec les deux articles correspondants, qui adressent entre autres les questions du séquencement et du fractionnement pour l'immuno-radiothérapie. La validité des prédictions de ces modèles à la lumière des données cliniques les plus récentes sera discutée et leur pertinence sera soulignée et critiquée. Une revue détaillée des données de tolérance disponibles a été entreprise pour les combinaisons de radiothérapie avec les inhibiteurs de checkpoint les plus répandus actuellement: il est montré que la tolérance et les toxicités pourraient constituer un facteur limitant pour le développement de l'immuno-radiothérapie, alors que certains essais cliniques ont montré une augmentation des taux de toxicité. Nous espérons que cette avancée théorique permettra de concevoir des schémas de radiothérapie avec une excellente immunogénicité, sans compromis sur la radiocurabilité. Des études supplémentaires seront nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires sur un plus grand nombre de patients et pour intégrer les données de toxicité de l'immuno-radiothérapie.

Mots-clés: oncologie, radiothérapie, immunothérapie, inhibiteurs de checkpoint, modélisation mathématique, modèle linéaire-quadratique, dose immunologique efficace Résumé grand public La radiothérapie et les immunothérapies sont deux stratégies anti-cancéreuses fondamentales. Ces modalités ont un fort potentiel de synergie, car le relargage antigénique produit par la radiothérapie peut augmenter la réponse immunitaire, comme un vaccin. Des essais cliniques de combinaison sont en cours, certains résultats sont encourageants mais des avancées sont encore nécessaires pour préciser les modalités d'administration optimale de l'immuno-radiothérapie: le séquencement des deux modalités et le fractionnement de la radiothérapie doivent être précisés. Dans cette thèse, nous avons essayé de répondre par des modélisations numériques. La validité de ces modèles sera discutée à la lumière des données cliniques les plus récentes. Une revue des données de tolérance a aussi été faite: les toxicités pourraient être un facteur limitant, car des essais cliniques ont montré une augmentation des toxicités. Nous espérons utiliser ces modèles pour concevoir des schémas de radiothérapie avec une bonne immunogénicité. Des études supplémentaires seront nécessaires pour confirmer des résultats préliminaires et intégrer les données de toxicité.

Abstract (simplified)

Radiation therapy and immunotherapies are two fundamental anti-cancer strategies.

These modalities have a strong potential for synergy, as the antigenic release produced by radiotherapy can increase the immune response, like a vaccine. Combination clinical trials are underway, some results are encouraging but further progress is needed to specify the optimal administration modalities of immuno-radiotherapy: the sequencing of the two modalities and the fractionation of the radiotherapy must be specified. In this thesis, we have tried to answer this question by numerical modelling. The validity of these models will be discussed in the light of the most recent clinical data. A review of tolerance data was also done: toxicities could be a limiting factor, as clinical trials have shown an increase in toxicities. We hope to use these models to design radiotherapy regimens with good immunogenicity. Further studies will be needed to confirm preliminary results and integrate toxicity data.

Introduction: radiothérapie et immunothérapie des cancers

Les cancers sont en France la première cause de mortalité chez l'homme, la seconde chez la femme, avec 33000 décès annuels par cancer du poumon, 17000 pour le cancer colorectal, 12000 par cancer du sein et 8000 pour le cancer de la prostate 1 . Les cancers sont des maladies d'origine génétique où un ensemble de mutations aboutissent à une prolifération illimitée de cellules clonales, initialement localisée puis s'étendant aux organes distants. Les thérapeutiques anti-cancéreuses sont multimodales, adaptées au stade de la maladie ainsi qu'aux caractéristiques histologiques et éventuellement moléculaires de la maladie et elles associent chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, thérapies ciblées et immunothérapies.

La moitié des patients atteints de cancer reçoit de la radiothérapie à un moment de sa prise en charge, pour des traitements curatifs ou palliatifs. Les effets anti tumoraux des rayonnements ionisants permettent un fort taux de contrôle local et les techniques modernes de délivrance de la radiothérapie permettent des escalades de dose dans des volumes plus limités, sans dégrader la tolérance du traitement. Les rayonnements ionisants provoquent des dégâts dans l' ADN tumoral directement et par l'intermédiaire des réactifs activés de l'oxygène, qui induisent la mort cellulaire tumorale par apoptose ou nécrose. Mais les dégâts dans l' ADN des cellules saines de voisinage causent des toxicités et limitent les possibilités actuelles de la radiothérapie au traitement loco-régional. La radiothérapie, employée seule, n'a pas d'action anti-tumorale systémique.

Les chimiothérapies possèdent une action systémique mais leurs toxicités limitent les quantités administrables et les chimiorésistances apparaissent très fréquemment, d'emblée ou après une exposition de durée variable. Les thérapies ciblées possèdent également une action systémique mais leur efficacité peut être limitée par l'hétérogénéité tumorale et par la sélection de clones résistants.

Les immunothérapies, d'apparition relativement récente, ont connu un très fort développement depuis une dizaine d'années avec l'apparition d'anticorps inhibiteurs de checkpoint immunitaires, qui permettent chez certains patients de rétablir le contrôle immunitaire anti-tumoral en réactivant une réponse lymphocytaire T. Des indications d'immunothérapie existent aujourd'hui dans de nombreux cancers, préférentiellement au stade métastatique et localement avancé mais aussi au stade localisé. La perspective de contrôler le cancer par l'intermédiaire du système immunitaire est une révolution thérapeutique, et de nombreux patients ont bénéficié de durées de réponse très longues, parfois pendant de nombreuses années. Cependant, les taux de réponse aux immunothérapies en monothérapie sont faibles (environ 1 patient sur 5) et les réponses longues ne sont pas systématiques, ce qui réduit leur bénéfice à une minorité de patients. Il est désormais admis que les immunothérapies devront s'intégrer dans des stratégies multimodales afin d'augmenter leur bénéfice clinique.

L'idée de combiner radiothérapie et immunothérapie semble prometteuse car une partie de l'efficacité de la radiothérapie pourrait être médiée par le système immunitaire: la radiothérapie produit des néo antigènes tumoraux susceptibles de stimuler la surveillance lymphocytaire T, qui est justement la cible des immunothérapies par inhibiteurs de checkpoint. Des expérimentations animales ont fourni les preuves de concept initiales il y a plusieurs années et depuis peu, des données cliniques s'accumulent progressivement et viennent étayer la faisabilité de cette combinaison.

Depuis les premières expériences sur l'immuno-radiothérapie, des questions récurrentes ont été soulevées sur le séquencement idéal entre les deux modalités et sur la manière d'administrer la radiothérapie (son fractionnement). Dans cette thèse, nous avons tenté de présenter une réponse par le biais de la modélisation mathématique, en cherchant à prolonger certains modèles de radiothérapie. Nous présentons deux articles présentant deux modèles adressant pour le premier les notions de séquencement et pour l'autre les questions de fractionnement de l'immuno-radiothérapie, qui sont reproduits dans le texte.

Dans ce manuscrit, nous introduisons également de manière plus pédagogique ces deux modèles et nous discutons de leur pertinence à la lumière de données cliniques récentes.

Nous débutons par une partie introductive consacrée aux notions fondamentales de cancérogenèse, afin de replacer la radiothérapie et l'immunothérapie en perspective et de mieux faire apprécier leurs limites. La radiothérapie est ensuite présentée avec son histoire, ses concepts physico-biologiques et ses techniques contemporaines d'administration. Le fonctionnement du système immunitaire et des immunothérapies anticancéreuses est présenté, ainsi qu'un état de l'art sur l'immuno-radiothérapie, avant d'aborder successivement les deux modèles.

Nous soutiendrons que ces deux modèles répondent au problème initialement posé et qu'ils présentent un intérêt conceptuel mais aussi pratique, puisque le deuxième modèle a été conçu comme un outil de fractionnement à l'usage de l'oncologueradiothérapeute, simple à utiliser et constituant une extension utile du modèle de fractionnement utilisé actuellement.

Etat des connaissances

Place de la modélisation mathématique en médecine Définitions La modélisation mathématique cherche à atteindre, par une ou plusieurs équations, une description simplifiée de la réalité afin, dans un premier temps, de décrire des phénomènes naturels observés, puis d'essayer de prédire la modification de ces phénomènes dans des conditions différentes. Pour atteindre cet objectif, elle repose sur des hypothèses de relations de causes à effet, simplifiées donc susceptibles d'erreurs et d' omissions, qui peuvent être volontaires (par choix de ne pas modéliser un phénomène non-pertinent) ou involontaires (par ignorance des phénomènes naturels ou par incapacité technique de les traduire en équations). La citation célèbre du statisticien George Box la résume ainsi: "tous les modèles sont faux, mais certains sont utiles".

Au sein de ces modélisations mathématiques, on distingue les modèles mécanistiques, phénoménologiques, statistiques, et l'intelligence artificielle. Ces approches ont chacune leurs forces et leurs faiblesses. On présente ici brièvement leurs caractéristiques principales et l'on donne quelques exemples pratiques.

Modèles mécanistiques

Conceptuellement assez naturels, les modèles mécanistiques cherchent à décrire sinon tout, du moins un grand nombre de causes naturelles (observables ou non) afin d'obtenir une bonne capacité de prédiction au niveau du phénomène observé. En biologie, ces modèles sont populaires mais se heurtent à la difficulté d'obtenir des valeurs fiables pour leur grand nombre de paramètres. Ils peuvent cependant avoir une réelle valeur qualitative, et moins fréquemment quantitative, lorsque les paramètres ont pu être fixés à des valeurs suffisamment réalistes et si les données expérimentales sont abondantes.

Modèles phénoménologiques

Les modèles phénoménologiques se veulent, en apparence, agnostiques quant aux causes profondes qui ont produit un certain phénomène, en revanche ils cherchent à décrire de manière quantitative ce phénomène, avec une grande économie de paramètres, qui doivent tous être précisément identifiables grâce aux données expérimentales. Traditionnellement, ces modèles sont l'apanage de la physique ou de la chimie. Ainsi les lois de la gravité, de l'électromagnétisme ou de la relativité tiennent en quelques lignes et leurs paramètres ont été identifiés avec une extrême précision. Les prédictions obtenues avec ces modèles sont extrêmement précises. Ces modèles ne font pas d'hypothèse sur le pourquoi des interactions, mais décrivent le comment, en utilisant des objets mathématiques qui décrivent le phénomène, sans l'expliquer complètement.

Modèles statistiques

Leur usage est très fréquent en médecine. Les modèles statistiques servent à identifier des facteurs fortement associés à un évènement clinique (une durée de survie, un taux de réponse ou de complication). Comme les modèles phénoménologiques, ils ne décrivent pas des liens de cause à effet. Leur force est de mettre en lumière des facteurs fortement associés pour qu'un lien de cause à effet puisse être ultérieurement accepté ou rejeté. Leur simplicité d'utilisation vient du caractère stéréotypé des équations sur lesquelles ils reposent: par exemple, le logarithme de la probabilité de l'évènement d'intérêt sera une combinaison linéaire de facteurs explicatifs, dont les coefficients seront identifiés par une procédure d'estimation. Le choix du modèle se résume au choix des facteurs explicatifs.

Les modèles statistiques sont indispensables dans l'analyse des données cliniques. Ils permettent d'identifier des sous-groupes de patients bons ou mauvais répondeurs à un traitement et de générer des hypothèses de recherche.

Ils sont néanmoins trop simplistes pour décrire certains phénomènes, comme la relation entre la dose d'un médicament, son taux plasmatique et ses effets, qui sont du ressort de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique, reposant sur des modèles phénoménologiques (à base d'équations différentielles). Par exemple, lorsque que l'on analyse des données de toxicité chez des patients ayant consommé en une seule fois des doses différentes d'un même médicament: un modèle statistique peut établir une association entre la dose ingérée et la survenue de toxicité, mais il faut un modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique (de type phénoménologique) pour identifier une nouvelle modalité de prise permettant de diminuer les toxicités, par exemple en fractionnant la prise.

Intelligence artificielle, techniques de machine learning

Ces techniques se distinguent des précédentes par leur capacité à sélectionner de manière autonome des facteurs prédictifs. Elles sont également agnostiques quant aux relations de cause à effet (comme les modèles statistiques et phénoménologiques), mais se distinguent car elles peuvent s'affranchir d'équations pour reposer, par exemple, sur un réseau dynamique de connecteurs logiques pouvant évoquer le fonctionnement du connectome cérébral (réseaux de neurones), mais aussi sur des algorithmes de classification (arbres, forêt aléatoires, plus proche voisin...) ou des algorithmes d'optimisation fondés sur des théories mathématiques (machines à vecteur de support, régressions linéaires ou logistiques "améliorées" comme les méthodes Lasso, Elastic Net...dont certaines sont aussi des méthodes statistiques). Leur force repose donc dans une certaine capacité d'imitation du raisonnement humain, mais se limite à identifier des associations d'évènements, sans posséder la logique pour rejeter les associations purement fortuites. Cependant, bien employées, éventuellement complétées par une expertise humaine capable d'un raisonnement élaboré, leurs potentialités sont énormes.

Elles nécessitent cependant une grande quantité de données pour générer des prédictions robustes, aussi ne sont-elles pas toujours adaptées aux problèmes médicaux ou biologiques, où les séries sont souvent à petits effectifs. Mais la constitution progressive de larges bases de données cliniques permettra progressivement de contourner ces problèmes.

Exemples de modélisations appliquées à l'oncologie

Nous citons à titre d'illustration un faible nombre de modèles mathématiques, sans aucune prétention à l'exhaustivité étant donné la masse et la variété des publications.

Nous avons également privilégié des modèles dont nous serons amenés à parler dans la suite.

Modèles mécanistiques

La radiothérapie prolongée est connue pour entraîner des lymphopénies parfois profondes, dont l'impact sur l'efficacité des immunothérapies n'est pas bien cerné. Les causes premières sont débattues (irradiation des lymphocytes circulants?) mais des travaux de modélisation récents apportent un éclairage nouveau. Jin et al (1) ont construit un modèle de circulation des lymphocytes dans les gros vaisseaux et différents organes qui établit les contributions respectives des irradiations des différentes unités.

Le grand nombre de paramètres physiologiques, pour certains inobservables et fixés arbitrairement, le classe parmi les modèles mécanistiques. Ses conclusions qualitatives originales pourraient permettre aux oncologues-radiothérapeutes d'essayer des stratégies d'irradiation permettant de limiter les lymphopénies. Il serait intéressant d'explorer si des modèles statistiques confirment ces résultats (en cherchant des associations entre la dosimétrie et les lymphopénies).

Modèles phénoménologiques

L'exemple canonique de modèle phénoménologique en radiobiologie, est le modèle linéaire-quadratique, qui décrit la fraction survivante S de cellules irradiées par une certaine dose D (Gy) de rayonnement ionisant:

, avec α et β deux constantes 𝑆 = 𝑒 -α𝐷-β𝐷 2 positives que l'on peut estimer sur des données de survie in vitro, tandis que le rapport α / β peut-être estimé sur des données in vivo. Si les causes de la mort cellulaire par les rayonnements ionisants ne sont pas visibles dans cette équation, ce modèle demeure fondamental en radiobiologie. Par exemple, il permet de savoir comment réduire le nombre de fractions (hypofractionnement), en égalisant l'efficacité biologique de deux schémas d'irradiation utilisant des doses et un nombre de fractions différents (en écrivant la conservation de la grandeur , avec n le nombre de fractions). Ce modèle a 𝑆 𝑛 été souvent enrichi, notamment pour refléter le phénomène d'accélération de la croissance de la tumeur au cours de l'irradiation (repopulation tumorale), sous l'influence de Jack F. Fowler (2). Ce modèle a aidé à identifier des schémas de fractionnement alternatifs (hypofractionnement et hyperfractionnement).

Des modèles phénoménologiques ont été développés pour modéliser l'effet des chimiothérapies et rechercher des schémas d'administration sécurisés et efficaces. Cette modélisation est plus complexe que celles de la radiothérapie, en raison de la distribution systémique du traitement qui impose une modélisation pharmacocinétique et de la difficulté à modéliser les toxicités (en particulier hématologiques) qui nécessite une modélisation pharmacodynamique élaborée. L'essai clinique MODEL1 reste le premier essai clinique réussi d'escalade de dose et d'intensification 2 conduit par une équipe de modélisateurs en interaction avec les investigateurs (3,4). Il faut souligner le challenge, car ces deux classes de chimiothérapies étaient normalement utilisées séquentiellement, en raison des toxicités. Si cette chimiothérapie n'a pas trouvé sa place en clinique, la méthode générale développée à cette occasion a essaimé dans l'industrie pharmaceutique et sert encore aujourd'hui à guider des essais cliniques pour des molécules innovantes (5).

Modèles statistiques

Les études cliniques sont aujourd'hui publiées avec une analyse statistique comportant des outils familiers pour les médecins, comme les courbes de survie selon la méthode de Kaplan-Meier, le calcul des hazard ratios dans la méthode de régression de Cox, les intervalles de confiance et la valeur p du test statistique adéquat.

Nous évoquons plus en détail les modèles de Markov, globalement moins familiers des médecins, mais qui possèdent une capacité intéressante à générer des hypothèses nouvelles, à partir de données statistiques parfois bien connues.

Par exemple, dans le cancer du sein chez la femme âgée, il existe une tendance actuelle à la désescalade thérapeutique, le rationnel étant que plus une patiente est âgée, moins il est probable que les traitements aient un impact sur sa survie. Les deux traitements concernés par cette désescalade seraient a priori l'hormonothérapie longue ou la radiothérapie. Dans la majorité des essais en cours, la radiothérapie est supprimée tandis que l'hormonothérapie est maintenue. Ce déséquilibre pose question, car les effets secondaires de l'hormonothérapie ont un impact sur la qualité de vie, tandis que les progrès de la radiothérapie du sein ont fortement diminué ses effets indésirables (comme la toxicité cardiaque). Dans ce contexte, des micro-simulations basées sur un modèle de Markov ont ré-analysé les données d'essais cliniques ayant évalué l'effet de la radiothérapie et de l'hormonothérapie. Cette analyse a permis d'identifier un sous-groupe de patientes à bas-risque chez lesquelles la radiothérapie seule serait équivalente à une hormonothérapie longue (6). Ces modélisations fondent le rationnel de futurs essais cliniques prospectifs visant à valider l'omission de l'hormonothérapie et le maintien de la radiothérapie (7).

Machine learning

Domaine en ébullition, dont l'analyse d'image est un des domaines de prédilection.

Les radiomics désignent des techniques d'analyse d'image automatiques, basées sur l'extraction de caractéristiques d'images de manière semi-autonome par un réseau de neurones, qui à l'issue d'un processus d'apprentissage supervisé, pose un diagnostic automatique. De nombreux projets sur l'analyse des images de scanner X sont en cours; les objectifs sont très ambitieux, comme par exemple prédire l'infiltration tumorale par le système immunitaire (8), ou bien émuler les résultats de la tomographie par émission de positons au PSMA dans le bilan du cancer de prostate (9). Initialement présentés comme des "boîtes noires" sous l'angle de leurs seuls résultats de classification, des progrès sont en cours dans l'explication des résultats de ces algorithmes et permettront un jour de mieux en cerner les forces ou les faiblesses et éventuellement de pouvoir les intégrer en pratique clinique.

Synthèse

La modélisation en oncologie est présente sous de multiples formes, rend des services variés et parfois insoupçonnés. Elle peut donner à voir ce que l'esprit humain n'a pas clairement perçu (ainsi des microsimulations des modèles de Markov ou des radiomics en imagerie médicale), elle peut rendre possible ce qui ne l'est pas par les approches empiriques (ainsi des modèles de pharmacocinétique et pharmacodynamique ou PK-PD), elle peut parfois expliquer ce qui ne peut pas l'être autrement , faute de modèles animaux (ainsi de certains modèles mécanistiques).

La complexité de ces méthodes est variée: d'une équation tenant en une ligne à des algorithmes d'intelligence artificielle impossibles à décrire en langage naturel. Ce qui est simple est souvent plus répandu (exemple, le modèle linéaire quadratique connu de tous les oncologue-radiothérapeutes), mais ce qui est compliqué peut avoir une importance considérable dans des domaines spécialisés (comme la modélisation PK-PD). Il ne s'agit donc pas d'opposer les méthodes entre elles, mais de les utiliser en fonction des besoins.

Les travaux présentés dans cette thèse sont des variations et des extensions du

Débits de dose en Curiethérapie

Il existe trois grandes catégories de Curiethérapie, classées par débit de dose: Après un certain nombre de séances de radiothérapie, la diminution de la densité de cellules diminue la pénurie de ressources ainsi que le taux de perte spontané. En conséquence, le temps de doublement diminue fortement pour se rapprocher du temps de doublement potentiel Tpot.

On estime que le moment où cette accélération débute peut être aussi court que 1 à 2 semaines après le début du traitement, ou survenir jusqu'à la 4e semaine (2,23). Les systèmes de réparation de l' ADN ont des cinétiques très différentes selon que la réparation est non-homologue (rapide, ne dépend pas de la position dans le cycle cellulaire, avec beaucoup d'erreurs) ou homologue basée sur l'autre chromosome (lente, uniquement possible en phase S ou G2, fiable).

Il est difficile de savoir si une durée de 24h entre deux fractions permet une réparation ad integrum de l' ADN dans les tissus sains. Il est probable que la durée de 6h entre deux fractions (utilisée en hyperfractionnement avec 2 séances par jour) n'est pas suffisante pour une réparation complète de l' ADN, même si elle permet une récupération tissulaire.

En cas de combinaison de la radiothérapie avec des agents inhibant la réparation de l' ADN, comme les désormais célèbres inhibiteurs de PARP, une forte potentialisation des effets de la radiothérapie est à anticiper, du point de vue de l'efficacité mais aussi des effets secondaires; on suivra par exemple avec intérêt les données de toxicité du prochain essai OLA-TMZ-RTE-01 dans le Glioblastome, où la combinaison radiothérapie externe, chimiothérapie alkylante par Temozolomide et inhibiteur de PARP (olaparib) sera évaluée avec une escalade de dose progressive (28).

Cytotoxicité directe

Les mécanismes d'action de la radiothérapie sont multiples, leur élucidation est un processus progressif et toujours en cours. Historiquement, seule l'action cytotoxique de la radiothérapie a été considérée et l'augmentation de la dose délivrée à la tumeur a été, et demeure, l'objectif prioritaire, combinée à l'épargne des organes de voisinage. Cette conception alimente les évolutions technologiques, comme la radiothérapie en conditions stéréotaxiques. De fait, l'escalade de dose a permis d'obtenir des améliorations importantes dans le contrôle local pour un grand nombre de cancers (29).

Cette cytotoxicité passe vraisemblablement par des dégâts irréparables dans l' ADN, causés directement par le rayonnement ionisant ou indirectement par la production de dérivés réactifs de l'oxygène, qui génèrent un stress oxydatif responsable de mort cellulaire qui peut être soit programmée -par apoptose - (30), soit non physiologiquepar nécrose - (31). La part relative de l'apoptose et de la nécrose n'est pas connue; elle dépendrait de mécanismes moléculaires complexes et peut-être de la dose: l'apoptose pourrait prédominer aux "faibles" doses et la nécrose serait prépondérante aux "fortes" doses (32), où des dommages vasculaires sont également réputés apparaître (33). La nécrose serait également plus immunogène que l'apoptose.

Certains auteurs complètent le tableau des différentes morts cellulaires avec plusieurs types intermédiaires entre l'apoptose et la nécrose: mort cellulaire par autophagie, par nécroptose, par pyroptose, qui diffèrent par le degré d'inflammation (34). Leur contribution respective dans la radiothérapie est encore inconnue. Les toxicités de la radiothérapie peuvent être fortement augmentées en cas de traitement concomitant par chimiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie.

Réciproquement, les toxicités des traitements systémiques peuvent aussi être potentialisés par la radiothérapie. Dans ce travail, on présentera en détail les données les plus récentes sur les immunothérapies.

Aussi, malgré les améliorations techniques, les toxicités demeurent un facteur limitant majeur qui empêche d'atteindre des taux de guérison élevés. Si l'on a coutume de les exposer après les mécanismes d'efficacité, en pratique clinique les toxicités restent au premier rang des préoccupations de l'oncologue. Ainsi, des associations théoriquement séduisantes avec la radiothérapie ont parfois conduit à des toxicités intolérables: gemcitabine ou bevacizumab, en particulier. Les cellules de l'immunité innée peuvent aussi servir à amorcer la réponse immunitaire adaptative, par le mécanisme de la présentation antigénique (voir infra).

On peut essayer de classer les nombreuses cellules impliquées dans l'immunité innée ainsi:

macrophages

Principales indications des anti PD1 et anti-PDL1

Le pembrolizumab a été approuvé dans les cancers suivants23 :

• Mélanome: métastatique et inopérable (2013); adjuvant (2018).

• Cancer du poumon: métastatique 2ème ligne (2015), métastatique 1ère ligne en monothérapie (2016), métastatique 1ère ligne en combinaison avec chimiothérapie (2017 non épidermoïde, 2018 épidermoïde), en adjuvant des cancers traités par radiochimiothérapie (2019).

• Carcinome urothélial: métastatique 2ème ligne (2017).

• Cancers ORL: métastatique ou récidive 2ème ligne (2016) puis 1ère ligne (2019).

• Toutes tumeurs solides avec instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou déficience dans le système mismatch repair (dMMR) (2017): 1ère autorisation d'un anti-cancéreux en "pan-tumoral".

• Cancer de l'oesophage, de l'endomètre, du col utérin, du rein et d'autres localisations depuis 2017.

Le nivolumab a été approuvé dans les cancers suivants:

• Mélanome: métastatique et inopérable en monothérapie (2014), en combinaison avec l'ipilimumab (2015), en adjuvant (2017).

• Cancer du poumon: métastatique 2ème ligne (2015, petites cellules 2018), en combinaison avec ipilimumab (2020).

• Cancer ORL (2016), urothélial (2017), colorectal (2017), CHC (2017), Lymphome de Hodgkin (2016) et d'autres localisations.

Le cemiplimab a été approuvé dans le cancer de la peau de type épidermoïde (2018), de nombreux essais sont en cours dans de nombreuses indications(cancer du poumon, prostate, col utérin, ovaire, pancréas, glioblastome…).

Pour les anti-PD-L1:

L'atezolizumab a été approuvé dans les cancers suivants:

• Carcinome urothélial métastatique 2ème ligne (2016).

• Cancer du poumon: métastatique 2ème ligne (2016 non épidermoïde, 2018 épidermoïde), métastatique 1ère ligne en combinaison avec chimiothérapie (2019), adjuvant après chirurgie et chimiothérapie (octobre 2021).

• cancer du sein triple négatif métastatique, en combinaison avec chimiothérapie avec expression de PD-L1 (2019).

L'avelumab a été approuvé dans les cancers suivants:

• carcinome à cellules de Merkel, une tumeur cutanée rare (2017).

• carcinome urothélial métastatique 2ème ligne (2017).

• cancer du rein métastatique, en combinaison avec l'axitinib (2019).

Le durvalumab a été approuvé dans les cancers suivants:

• carcinome urothélial métastatique 2ème ligne (2017).

• cancer du poumon adjuvant après radiochimiothérapie (2018: étude PACIFIC).

• de nombreuses autres indications et combinaisons avec radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapies actuellement en cours.

Succès commerciaux des inhibiteurs de checkpoints

Cette longue liste des autorisations de mise sur le marché obtenues en quelques

Effet abscopal

La mesure d'une éventuelle réponse à distance (hors champ d'irradiation), permettrait de prouver et de quantifier la contribution immunitaire de la radiothérapie ou de l'immuno-radiothérapie (si l'on suppose qu'une telle action à distance soit exclusivement, ou majoritairement, le résultat de l'action du système immunitaire [START_REF] Peeters | Dose-Response in Radiotherapy for Localized Prostate Cancer: Results of the Dutch Multicenter Randomized Phase III Trial Comparing 68 Gy of Radiotherapy With 78 Gy[END_REF] ). On nomme effet abscopal cette réponse tumorale dans les tissus non irradiés, ou ceux irradiés à une faible dose non curative [START_REF] Null | Oxidative stress and apoptosis[END_REF] . Son origine immunitaire est désormais hautement suspectée (via les mécanismes présentés plus haut): ainsi, dans des modèles [START_REF] Null | Oxidative stress and apoptosis[END_REF] Cette irradiation à basse dose concerne les tissus de voisinage situés dans le trajet du faisceau d'irradiation. Avec les techniques modernes de radiothérapie externe qui multiplient le nombre de faisceaux, comme avec l'arc-thérapie où le faisceau d'irradiation tourne autour de la cible, ces volumes irradiés à basse dose peuvent être larges. Parfois, une métastase peut être comprise dans une zone de pénombre, mais la dose reçue est alors non-curative. La Curiethérapie n'est pratiquement pas concernée (voir section correspondante). animaux, l'effet abscopal peut être aboli par une déplétion en lymphocytes CD8+, tandis qu'il peut-être potentialisé en stimulant la réponse immunitaire (87).

Déplétion des lymphocytes intra-tumoraux

Les mêmes arguments radiobiologiques que pour les lymphocytes circulants devraient s'appliquer, d'autant plus que les lymphocytes intra-tumoraux sont dans la zone soumise aux doses maximales de rayonnements ionisants. Cependant, comme ils ne sont pas directement observables, leur véritable destin après irradiation ne peut être inféré qu'à partir de modèles (animaux ou radiobiologiques). Le profil de toxicité des immunothérapies commence à être mieux cerné; son spectre est plus large que celui de la radiothérapie, puisque ses complications sont auto-immunes (irAE: immune-related adverse event) et touchent de nombreux organes, sans lien avec la localisation tumorale (104).

Le plus souvent ces toxicités sont mitigées en excluant a priori les patients aux antécédents de maladie auto-immune, par l'usage de stéroïdes quand les irAEs surviennent, par une interruption temporaire ou parfois définitive de l'immunothérapie.

Cependant, cette approche empirique n'est pas optimale: dans le cancer du poumons NPC métastatique, on sait depuis peu que les patients atteints par des maladies auto-immunes peuvent recevoir des inhibiteurs de checkpoint sans nécessairement exacerber leur maladie, que l'usage des stéroïdes à l'initiation du traitement serait un facteur pronostic indépendant péjoratif pour la survie (avec un effet dose mesurable dès les faibles doses), et que le traitement peut souvent être repris après résolution, sans récidive de l'effet secondaire, dans environ 50% des cas, et sans aggravation en cas de récidive (105). La gestion des irAEs semble actuellement prête à évoluer dans le sens d'un élargissement des indications des immunothérapies, une plus grande tolérance vis-à-vis de l'occurrence des irAEs, avec des rechallenges, l'emploi dynamique de stéroïdes. La fréquence des irAE aura donc tendance à augmenter, à mesure que l'aversion au risque des prescripteurs diminue.

Cette tendance pourrait compliquer la gestion des irAEs en combinaison avec la radiothérapie. Actuellement, les toxicités des combinaisons de radiothérapie avec les immunothérapies ne sont pas encore connues: si certains auteurs affirment, peut-être un peu vite, que cette toxicité serait superposable aux données de monothérapie (75), pour d'autres ces toxicités restent largement à découvrir (88). A l'heure actuelle, les données de toxicités prospectives viennent encore majoritairement d'essais précoces avec de petits effectifs, parfois sans bras contrôle (106).

Des arguments biologiques existent pour supporter l'hypothèse que les immunothérapies peuvent aggraver les toxicités aiguës et tardives de la radiothérapie.

On a vu précédemment que la radiothérapie, même à basse dose (0.1 -1 Gy par fraction) pourrait entraîner des mécanismes inflammatoires, et que ces niveaux de dose concernent les organes de voisinage de la tumeur, surtout en cas de radiothérapie externe en conditions non stéréotaxique, avec des gradients de dose faible. L'ajout d'une immunothérapie pourrait théoriquement induire une réponse immunitaire délétère dans ces organes de voisinage.

Le rôle du système immunitaire dans le processus de cicatrisation est également essentiel: l'inflammation puis la réponse immunitaire doivent, après élimination du pathogène, promouvoir la cicatrisation et la restauration des tissus lésés, partiellement ou ad integrum. En inhibant les freins de la réponse immunitaire, les ICI peuvent donc altérer cette cicatrisation. Ainsi l'expression des checkpoints PD1-PDL1 dans les cellules des tissus sains a été jusqu'ici été peu explorée, les modèles précliniques ayant jusqu'ici cherché à expliquer quasi-exclusivement les mécanismes d'efficacité anti-tumorale des immunothérapies.

En conséquence, les dommages tissulaires causés par la radiothérapie sont donc susceptibles d'être moins réparés en cas de combinaison avec immunothérapie.

Or, les doses usuelles de radiothérapie sont normalement les doses maximales déterminées en fonction des tolérance des organes à risque: il n'existe que peu de "marge de manoeuvre" à la hausse en cas de potentialisation des effets toxiques. La question de la concession posologique sur la radiothérapie (ou sur l'immunothérapie, ou sur les deux) est donc ouverte.

Une complication chronique de la radiothérapie fréquente est la fibrose radio-induite.

Elle résulte de dommages microvasculaires entraînant hypoxie, nécrose, inflammation puis des phénomènes cicatriciels avec production de collagène; le processus peut être auto-entretenu et progresser pendant des années après l'irradiation. Le TGF-ß, produit dans tous les tissus irradiés, s'oppose à l'inflammation en créant un environnement immunotolérant, qui stimule la production de collagène et contribue à la fibrose (107).

Cette voie de signalisation représente donc une piste dans la mitigation des irAEs.

En résumé, pour diminuer ces toxicités, on pourrait donc considérer des baisses de dose de radiothérapie et/ou d'immunothérapie, des fractionnements différents, des volumes d'irradiation plus réduits, l'emploi de thérapies ciblées (comme des antagonistes du TGF-ß), l'emploi de radioprotecteurs, le développement de biomarqueurs prédictifs des irAEs.

Des modèles animaux ou radiobiologiques de toxicité de l'immuno-radiothérapie seraient utiles. Certains auteurs ont créé un modèle animal de pneumopathie radio-induite, mais sans immunothérapie pour le moment (108). Les modèles radiobiologiques classiques n'ont jusqu'ici pas été adaptés pour produire des limites de doses valables en immuno-radiothérapie, (comme c'est le cas pour la chimio-radiothérapie). Le formalisme des histogrammes dose-volume n'est pour le moment pas adapté à l'immuno-radiothérapie. Dans l'étude PACIFIC (115), 20% de pneumopathie radique tous grades dans le bras durvalumab vs 16% dans le groupe placebo (p=0,16 test khi-2), et 1.5% vs 0.4% pour les grades 3-4 (p=0.16, test khi-2 [START_REF] Rainaldi | Induction of apoptosis or necrosis by 181 ionizing radiation is dose-dependent in MG-63 osteosarcoma multicellular spheroids[END_REF] ): non statistiquement significatifs, ces résultats pourraient faire discuter une tendance à l'augmentation des pneumopathies sous durvalumab.

Dans l'étude (non contrôlée) NICOLAS, nivolumab concomitant avec radiochimiothérapie, 42.5% de pneumopathies tous grades, 10% de G3, 0% de G4, sans lien avec la dose moyenne aux poumons ou la V20 (116).

Globalement, avec les réserves liées aux données rétrospectives ou aux petits effectifs, et en l'attente de méta-analyses ou d'essais prospectifs de plus grand effectif, on soupçonne une potentialisation des effets secondaires, plutôt qu'une simple addition des toxicités.

Lymphopénies et leucopénies

Les lymphopénies ont été évoquées en détail dans le chapitre sur les toxicités de la radiothérapie. Il n'existe pas encore d'arguments pour savoir si une potentialisation par l'immunothérapie existe. [START_REF] Rainaldi | Induction of apoptosis or necrosis by 181 ionizing radiation is dose-dependent in MG-63 osteosarcoma multicellular spheroids[END_REF] L'approximation du khi-2 est valable en raison du grand effectif, par rapport au test de Fisher.

Dysphagie

La dysphagie est une complication difficile à traiter de l'irradiation cervicale dans les cancers ORL, pouvant nécessiter le recours à une nutrition entérale, ainsi que dans l'irradiation thoracique dans les cancers du poumons (117). Elle est favorisée par la dose reçue par les muscles constricteurs du pharynx et par le larynx en radiothérapie ORL, et par la dose à l'oesophage en radiothérapie thoracique. En combinaison avec un double blocage PDL1 et CTLA 4 (durvalumab et tremelimumab), le taux de dysphagie de grade 3 ou 4 monte à 53% dans l'essai ORL toutes localisations CheckRad-CD8 selon une étude préliminaire (100). Il n'est pas précisé s'il s'agit des toxicités aiguës ou tardives, les résultats définitifs sont en attente.

Ce chiffre brut semble élevé, dans l'absolu et relativement au traitement standard: une étude dosimétriques de chimio-radiothérapie des cancers de l'oropharynx a montré que la probabilité de complication tardive ne dépasse 30% que dans des situations rares où la dose moyenne aux muscles constricteurs du pharynx excède 65 Gy ou quand la dose moyenne au larynx excède 60 Gy (118). On surveillera donc le taux de dysphagie tardive de CheckRad-CD8 quand il sera reporté. Les données de NTCP [START_REF] Castle | Establishing the Impact of Vascular Damage on Tumor Response to High-Dose Radiation Therapy[END_REF] seront alors possiblement à réévaluer en immuno-radiothérapie.

Autres toxicités

Celles-ci impliquent principalement la peau, le colon, le foie. Peu de données existent actuellement sur les combinaisons immunothérapie-radiothérapie, mais des essais sont en cours et de nouvelles données sont imminentes.

Essais cliniques publiés et en cours

Les essais en cours sont désormais très nombreux, on ne pourra tous les citer. Dans le cancer du poumon NPC au stade précoce en néoadjuvant [START_REF] Inoue | Multimodal immunogenic cancer cell death as a consequence of anticancer cytotoxic treatments[END_REF] , une phase II randomisée (112) a montré une forte augmentation du taux de réponse pathologique complète après stéréotaxie et durvalumab concomitant (27%) vs durvalumab seul (0%) et un taux de réponse pathologique majeure également très supérieur (53% vs 7%, p<0.001). Cependant, l'effet de la radiothérapie seule n'a pas été évalué dans cet essai et il est potentiellement majeur puisque dans cette catégorie de patients, la stéréotaxie seule (mais à plus haute dose [START_REF] Stone | Effect of host immune capability on radiocurability and subsequent transplantability of a murine fibrosarcoma[END_REF] ), offre des taux de contrôle local supérieurs à 80%, comparables à la chirurgie [START_REF] Vaage | Influence of tumor antigen on maintenance versus depression of tumor-specific immunity[END_REF] . A la lumière de ces résultats, on peut se demander si la stéréotaxie à dose réellement ablative, combinée à l'immunothérapie concomitante, pourrait un jour supplanter la chirurgie dans cette indication [START_REF] Vaage | Radiation-induced Changes in Established Tumor Immunity[END_REF] .

Dans le cancer du rectum, l'essai non contrôlé AVANA a testé en néoadjuvant l'ajout de l'avelumab à la radiochimiothérapie normo fractionné classique (50.4 Gy en 28 séances + capécitabine, ou CAP50), le taux de réponse pathologique complète (ypCR) est 23%, mais de seulement 8% pour les patients sans instabilité microsatellitaire (MSS).

Ces résultats sont à mettre en perspective avec un taux de réponse pathologique [START_REF] Vaage | Radiation-induced Changes in Established Tumor Immunity[END_REF] Il faudrait éviter l'activation de la voie de l'exonucléase Trex (par exemple avec 10 Gy x 5), et maîtriser la tolérance et les irAEs avec une escalade de dose sur l'immunothérapie. [START_REF] Vaage | Influence of tumor antigen on maintenance versus depression of tumor-specific immunity[END_REF] On pourrait envisager de clarifier l'apport de chaque composante par des méthodes de micro-simulations avec des modèles de Markov, comme présenté plus haut. Le développement de ces techniques pourra faire appel à des technologies innovantes de suivi de la réponse immunitaire sous immuno-radiothérapie, comme l'analyse de l' ADN tumoral circulant, des exosomes, du répertoire des lymphocytes T. L'intelligence artificielle pourrait également fournir des biomarqueurs non invasifs basés sur l'imagerie (ou radiomics) (8), qui permettraient de distinguer environnement tumoral "chaud" ou "froid" et de proposer des prises en charge adaptées à chaque cas.

Enfin, des modèles mathématiques permettront peut-être, à terme, de proposer une méthodologie permettant une prescription plus rationnelle et sécurisée en immuno-radiothérapie, en dépassant les modèles animaux. Ce fut l'objet de ce travail de modélisation, qui se présente en deux modèles : le premier, assez complet, représente une première étape d'abstraction pour passer du modèle animal au modèle numérique.

Le deuxième modèle, plus épuré, est à vocation plus pratique et cherche à définir mathématiquement l'immunogénicité intrinsèque d'un schéma d'irradiation pour créer une "boussole" servant à s'orienter dans l'ensemble de toutes les combinaisons possibles de dose par fraction, de dose totale et d'étalement. Leurs hypothèses, leurs limites, leurs enseignements sont présentés dans la suite. constant (selon une loi exponentielle). Au cours de ce processus, certaines cellules cancéreuses meurent, soit spontanément et en "petite" quantité, soit en plus grande quantité sous l'action de la radiothérapie.

Equation de la dynamique du volume tumoral (Tn): L'action cytotoxique de la radiothérapie est représentée par la proportion (Sn), entre 0 et 1, la croissance est exponentielle mais potentiellement ralentie par l'action du système immunitaire (Zprm et Zsec: détails plus bas).

Comme on l'a vu dans la section sur les notions de cancérogenèse, la mort spontanée des cellules cancéreuses s'explique par une inadéquation entre leurs besoins en ressources (oxygène, acides aminés, sucres...) et leurs apports, qui sont fournis par le micro-environnement et par l'intermédiaire de la néo-vascularisation tumorale. Ainsi se constituent les centres nécrotiques au centre des grandes tumeurs (lorsqu'elles atteignent plusieurs cm de diamètre), tandis que la bordure invasive continue de Des simulations numériques (Figure 5) montrent que l'intérêt du double blocage est plus fort pour des tumeurs agressives avec temps de doublement très court, tandis que le simple blocage anti-PD1 combiné avec la radiothérapie est suffisant pour des tumeurs moins agressives et d'efficacité comparable au double blocage [START_REF] Oettgen | Immunotherapy of cancer[END_REF] . [START_REF] Oettgen | Immunotherapy of cancer[END_REF] Il sera intéressant de comparer ces modélisations aux données cliniques des doubles blocages anti-PD1 + anti CTLA 4 récemment autorisés en bithérapie, puisque l'utilité du double blocage a été justement questionnée par les régulateurs (EMA, HAS), comme précédemment discuté. On pourra par exemple comparer les taux de réponse en mono vs bi-thérapie en fonction de la taille tumorale et des indices de prolifération (par exemple le Ki67, ou à défaut le grade de différenciation).

On discute ensuite les résultats principaux des simulations produites par ce modèle. L'effet des anti-PD(L)1 décale la courbe de la masse critique vers la droite, ce qui augmente la surface de la zone verte, ce qui se traduit par un contrôle immunitaire pour plus de tumeurs, toutes choses égales par ailleurs.

Discussion

Il est intéressant de noter que des auteurs ont publié des schémas d'allure similaire sur des données expérimentales (126) qui lient également la réponse aux inhibiteurs de checkpoint à la taille tumorale et à un indice de prolifération (le Ki67), en cohérence avec les prédictions de notre modèle mathématique.

On reste cependant prudent sur la forme précise de cette hypothétique masse critique, mais on supposera à ce stade qu'il existerait une possible dépendance au temps de doublement, donc finalement au degré d'agressivité tumorale (plus l'agressivité est grande, plus petite est la taille tumorale critique sous ICI).

L'hypothèse que cette masse critique existe peut générer de nouvelles stratégies de traitement. Dans ce modèle, chez un patient progresseur sous immunothérapie, cette masse critique pourrait avoir été dépassée et il y aurait un intérêt à tenter une stratégie de debulking, en la combinant à une immunothérapie (nouvelle ligne ou ligne en cours). Ceci ouvre une discussion sur les stratégies de re-sensibilisation en cas d'échec d'immunothérapie après réponse initiale: plutôt que l'arrêt de l'immunothérapie avec changement de ligne, on pourrait envisager le maintien de l'immunothérapie avec tentative de "re-vaccination" soit par radiothérapie, soit par l'ajout ou le changement de thérapie systémique, ce qui pourrait faire l'objet d'essais cliniques [START_REF] Mondini | Synergy of Radiotherapy and a Cancer Vaccine for the Treatment of HPV-Associated Head and Neck Cancer[END_REF] . La multiplicité des piliers de la cancérogenèse pourraient également inciter à tenter de conserver une action pro-immunitaire, même d'efficacité incomplète, et de la compléter par d'autres thérapies, plutôt que d'adopter une approche séquentielle plus facile à contourner, tant que la tolérance l'autorise.

Toxicités

Ce modèle ne cherche à décrire que l'efficacité sans considérer les toxicités, dont l'importance a été présentée dans la présentation de l'immuno-radiothérapie. [START_REF] Mondini | Synergy of Radiotherapy and a Cancer Vaccine for the Treatment of HPV-Associated Head and Neck Cancer[END_REF] De telles stratégies de re-sensibilisation par debulking en radiothérapie ont été positives avec les CAR-T cells dans certaines hémopathies, comme vu précédemment.

La raison principale est la rareté des données de toxicité disponibles à l'époque où ce modèle a été conçu (2016). Pourrait-on adapter ce modèle pour décrire les toxicités? C'est théoriquement possible: l'équation de la croissance tumorale devrait être supprimée; le tissu cible ne serait plus la tumeur mais un organe à risque, de volume constant. On conserverait le lien entre dose de radiothérapie à l'organe à risque, volume Cependant, cette hypothèse de stabilité de l'immunogénicité est contestable: selon que la mort cellulaire est obtenue par apoptose ou nécrose, la quantité d'antigènes relarguée varie de manière importante (plus importante en cas de nécrose). Or si la radiothérapie provoque une mort cellulaire par nécrose et apoptose, leurs proportions relatives sont inconnues, et dépendent possiblement de la dose par fraction.

Aussi il conviendrait d'utiliser ce modèle dans des plages de dose par fraction à l'intérieur desquelles la biologie de la radiothérapie reste relativement stable. Par exemple: entre 1.8 et 3 Gy, entre 3 et 6 Gy et au-delà de 6 Gy. Mais une comparaison directe entre une irradiation utilisant des doses supérieures à 6 Gy avec des doses usuelles de 2 Gy par fraction serait sujette à caution.

Une autre remarque concerne l'imprédictibilité de l'immunogénicité des tumeurs.

Ainsi la réponse aux immunothérapies en monothérapie est imprévisible au niveau d'un patient et les biomarqueurs prédictifs de réponse aux immunothérapie sont plutôt décevants (comme l'expression de PD1), même si certains semblent plus fiables (TMB, statut MSI). Aussi, pour qu'un tel modèle de combinaison de traitement soit utilisable, il conviendrait de l'appliquer sur des populations de patients homogènes du point de vue des biomarqueurs prédictifs de réponse. Modélisation de la mémoire-immunitaire Dans ce modèle, la réponse immunitaire produit progressivement une réponse de long-terme. Ceci a été modélisé en créant progressivement des effecteurs immunitaires-mémoire (réponse secondaire) à partir des effecteurs de la réponse primaire. Cette hypothèse a certainement des limites, mais elle permet de décrire une relation positive entre l'immunité de long terme et la quantité de stimulation antigénique (comme pour un vaccin avec une dose initiale puis des rappels). La simplicité de la formulation choisie comporte des limites: une très grande quantité d'antigènes tumoraux produite en une seule fois produirait la même réponse immunitaire que plusieurs quantité plus faibles, produites de manière espacée dans le temps. C'est probablement faux mais comme avec tout modèle, la connaissance des hypothèses simplificatrices est indispensable pour une utilisation rationnelle.

La modélisation de la réponse immunitaire de long terme est-elle utile? C'est en fait un sujet actuel: chez les patients long-répondeurs aux immunothérapies, se pose la question de l'arrêt du traitement, en particulier pour des raisons médico-économiques.

Des données empiriques peuvent être obtenues en clinique, puisque ces traitements, sauf échec, sont souvent arrêtés après une période de traitement comprise entre 12 et 24 mois. Il est donc envisageable de collecter des statistiques de récidive pour alimenter des modèles mathématiques ou statistiques. L'intérêt de notre modèle est qu'il contient une modélisation du traitement administré (il est -partiellement -mécanistique). Après calibration du modèle sur les données de récidive, on pourrait donc théoriquement chercher des modifications de traitement censées augmenter la survie sans récidive à l'arrêt de la maintenance. De telles simulations numériques sont publiées dans l'article (Figure 3).

Aggregated survival probability to irradiation

According to the linear-quadratic model the survival probability of one cancer cell to a dose of Gy of radiation is given by [1, 2, 3]:

𝑑 𝑃(𝑑) = 𝑒𝑥𝑝 -α. 𝑑 -β. 𝑑 2 ( )
where and are the constants of the linear-quadratic model (constant, positive α β real values). This is not supposed to model an instantaneous cell death: the original linear-quadratic model is used on relatively larger time scales (spanning months or years) than the time scale in this article (spanning days or weeks).

However, in a dynamic tumor volume model, a delay exists between the time of irradiation and the time of death of the tumor cell and this delay is long enough for the cell to undergo a small number of mitosis during which the tumor size may continue to grow [4]. Another reason for the tumor growing in size but not in number of tumor cells, is the inflammatory process provoked by irradiation and the resulting translocation of immune effector cells inside the tumor microenvironment. Even though this effect has not been modeled here, it could be included by adding a certain proportion of the compartment to the tumor volume. Therefore the linear-quadratic model was 𝐿 𝑛 modified to distribute, or spread, the death of the tumor cells over a certain time span, by defining daily weights:

whose sum is equal to 1, and by defining the 𝑤 The daily weights have been defined by using a log-normal density probability function (which ensures that they have positive values, that their sum always equals 1, and creates a bell-shaped probability of occurrence of death as a function of time). The short-term variation of the simulated tumor mass obtained with that assumption could be made close to published experimental data of tumor volume after irradiation, such as those in [4], by adjusting the mean and standard deviation of the log-normal probability density function. All simulations used a mean of 5 days and a standard deviation of 1.5 days, i.e. 95% of the killed cells died between 2 and 8 days after irradiation. If longer experimental time scales had been used, this modification of the linear-quadratic model would have been unnecessary and its original equations would have been used.

Of course, the linear-quadratic model is not the only one that could be used, especially if large doses are administered (typically, in excess of 6 to 8 Gy), because of its tendency to over predict the number of cells killed. A mathematically simple modification of the linear-quadratic model could be a switch to a linear model for doses above a certain level, as in [5]. For a comprehensive review of several possible models, see for example [4].

How to compute a probability of tumor rejection

This section describes how to transform the activity of the immune system against the primary tumor site into a probability of tumor rejection at a distant metastatic site, as in Figure 2, to describe the results published in [6]. Since the primary tumor volume increases at a quasi-constant rate , it follows that the activity of the immune system µ 𝑃 against the primary tumor site must be smaller than , since in the proposed model µ 𝑃 immunological attack is the only cause of cell loss (in the absence of irradiation). What is the probability of the immune system rejecting a hypothetical metastase? Since it is well known that human metastases have shorter doubling times than their primary tumor [7], which isn't controlled by the immune system, one could object that this probability has to be zero. However, this is not what happens experimentally. To explain this, it was hypothesized that synthetic metastases, that are implanted by the experimentator in predefined locations of the animal, do not benefit from the unusually favorable milieu into which secondary tumors tend to be seeded, as cited in [8].

It was therefore assumed that the initial growth rate of an experimental metastatic site can be considered smaller than . For simplicity, it was also assumed that the µ 𝑀 µ 𝑃 immune system activity on the metastatic site is equal to . Let us now assume that an immunotherapy drug in concentration binds to these 𝑝 1 immunomodulatory factors and inactivate them. This drug is either an anti-PD1 or anti-PD-L1 monoclonal antibody, depending of the context. For an anti-PD-L1, the fraction of free immunomodulatory factors is , where is the constant from the another equilibrium constant. This allows us to derive the same mathematical formulation for an anti-PD1 and for an anti-PD-L1 drug.

Concurrent blockade of PD1 and PDL1

Though this concurrent blockade is relatively less synergistic it may be considered sometimes and we provide here a formula derived from the previous discussion. If 𝑝

Modelling of redundant immunomodulatory factors: the example of PD-L1 and PD-L2

Since it is known that PD-L2 is another ligand of PD-1, with similar immunomodulatory properties [9], it is reasonable to question the validity of Equation 4in the context of more than one immunomodulatory factor. For this question to be relevant, we must assume that the anti-PD-L1 drug in concentration has a different 𝑝 1 affinity for the ligand PD-L2. For both simplicity and conservatism, we assume that the anti-PD-L1 drug does not bind at all to PD-L2.

The quantity of immunomodulatory factors produced by the tumor is now the sum of the quantities of PD-L1 and PD-L2 ligands: 5This section explains the rationale for the term . Let denote the number of ), which explains that the activation of CD4+ T cells 𝐾 -> 𝐾 + requires that the antigenic stimulation exceeds some threshold before triggering the CD4 response; this is maybe a stabilizing mechanism of the immune response that helps inhibiting auto-immunity. If one assumes that a chemical equilibrium holds and that the law of Guldberg and Waage gives a good approximation of it, we can write that: 5is greater than 2. Also, the larger the ratio between the 𝑟 𝐾 -/𝐾 + affinity of APC for inhibitory and co-stimulatory receptors, the bigger the necessary concentration of anti-CTLA4 to activate a significant proportion of CD4+ T cells. Hence the greater this concentration, the greater the risk of unwanted activation of CD4+ T cell specific antigens that are totally unrelated to the tumor, for example auto-antigens, and the bigger the risk of auto-immune disease.

κ𝑇 2/3 𝐿 = (κ 1 + κ 2 )𝑇 2/3
𝑇ℎ 0 + 𝑇ℎ + + 𝑇ℎ -= 1 𝐴𝑃𝐶 × 𝑇ℎ 0 × 𝐾 + = 𝑇ℎ + 𝐴𝑃𝐶 × 𝑇ℎ 0 × 𝐾 -= 𝑇ℎ
One could object that , the proportion of free CD4+ T cells is unlikely to be 𝑇ℎ On suppose que chaque irradiation entraîne l'apoptose ou la nécrose d'une fraction de cellules tumorales, donnée par l'équation du modèle linéaire quadratique et ses deux paramètres de radiosensibilité α et β. [START_REF] Baumann | Cancer stem cells and radiotherapy[END_REF] Ironiquement, ces deux intuitions se sont révélées, pour le moment, complètement fausses.

Comme le modèle linéaire quadratique ne fait aucune hypothèse sur la dynamique de cette mort cellulaire, nous introduisons un facteur temps qui décrit la cinétique à laquelle les cellules irradiées meurent. Cette cinétique est décrite par un temps caractéristique, noté Td (time to death) qui correspond à la durée après l'irradiation pour que 50% des cellules soient effectivement mortes. Typiquement, ce paramètre est de l'ordre de quelques jours, et pour les applications numériques, il a donc été fixé semi-arbitrairement à 3 jours, en cohérence avec des notions de radiobiologie souvent présentées dans des manuels de référence [START_REF] Emami | Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation[END_REF] Ce processus est résumé par le schéma de principe ci-dessous: [START_REF] Mcbride | A Sense of Danger from Radiation 1[END_REF] Les lymphocytes mémoires seraient moins radiosensibles (139).

Applications de la dose immunologique efficace Nouveaux schémas d'irradiation

A partir de ces règles, on peut imaginer des schémas à la dose à la fois tumoricide et répartie de façon immunogène, des exemples de schémas ont été présentés dans l'article, mais il est aisé d'en proposer d'autres en fonction des contraintes. [START_REF] Mehdipour | Ionizing radiation and toll like receptors: A systematic review article[END_REF] Le protocole ELAN du GORTEC constitue un exemple: 30 Gy en 10, 2 semaines de pause, 25 Gy en 10.

Le tableau ci-dessous donne une dose immunologique efficace pour divers fractionnements.

Interprétation: les schémas soulignés en vert seraient a priori significativement plus immunogènes que ceux soulignés en rouge. Ainsi, seraient peu immunogènes les schémas normo-fractionnés ou à hypo-fractionnement modéré (2-3 Gy par fraction, nombre de fraction > 5). Les schémas courts en hypofractionnement (< 5 fractions) seraient plus immunogènes, mais l'augmentation de l'étalement diminuerait la dose immunologique efficace (noter la différence entre 3 jours vs 5 jours de durée totale).

Des schémas hybrides, avec variation de la dose par fraction, comme celui de la dernière ligne du tableau qui mixe de l'hypofractionnement fort au début et du normofractionnement à la fin, pourraient être fortement immunogènes, à condition de respecter une période de pause suffisante entre les deux temps de traitement (ici, 12 jours semble suffisant, mais une absence de pause entre les deux temps de traitement ferait perdre le bénéfice de l'hypofractionnement). Cependant, l'effet plus important dans le sous-groupe de l'étude PACIFIC I qui a commencé l'immunothérapie moins de En revanche, leur faible dose radiobiologique (ici, moins de 50% de la dose ablative) fait se demander si la combinaison de l'immunothérapie avec une radiothérapie aussi [START_REF] Hellmann | Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[END_REF] Les acquisitions biphasiques en TEP au FDG permettent de connaître indirectement la vitesse de séquestration du glucose, plutôt que l'état instantané du stock de glucose (qui est moins spécifique de l'activité tumorale). Elles sont réalisées en deux temps (temps précoce, temps tardif), par exemple 30 minutes puis 60 minutes. Elles sont basées sur un modèle pharmacocinétique multi-compartimental et requièrent souvent un ou plusieurs prélèvements sanguins, ce qui limite pour le moment leur applicabilité aux essais cliniques. peu dosée présente un intérêt par rapport à une combinaison avec chimiothérapie, qui produit des taux de résécabilité et de réponse complète au moins aussi élevés, pour des coûts plus faibles: voir cette revue récente (144). Quant aux éventuels effets bénéfiques des basses doses déjà discutés, de tels schémas utilisent des doses par fraction très supérieurs à ceux pour lesquels les effets immunogènes des basses doses ont été observés expérimentalement.

Le contrôle local devrait donc rester, à notre avis, un objectif prioritaire de l'immuno-radiothérapie et les concessions de dose envisagées avec une certaine prudence. Ceci pourrait passer par des schémas plus prolongés, un peu moins immunogènes, mais avec des modèles de fractionnement comme la dose immunologique efficace, on pourrait chercher à concilier forte dose totale et forte immunogénicité.

Limites de la dose immunologique efficace Toxicités Ces considérations théoriques d'efficacité ne tiennent pas compte de la toxicité. Or, si les toxicités ne sont pas contrôlées, l'immuno-radiothérapie pourrait se limiter à des doses sub ablatives, avec le risque de ne jouer qu'un rôle accessoire par rapport aux combinaisons avec des chimiothérapies ou des thérapies ciblées.

On a présenté plus haut les mécanismes supposés ainsi que les données (encore parcellaires) sur les toxicités des immunothérapies, seules et en combinaison avec la radiothérapie. S'il existait effectivement quelques données cliniques de tolérance, à l'époque où le modèle de la dose immunologique efficace a été développé (106), il n'a pas pu être identifié de méthode de modélisation de cette tolérance [START_REF] Francisco | The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity: PD-1 pathway, Tregs, and autoimmune diseases[END_REF] .

A l'avenir, une des priorités sera d'évaluer si les histogrammes dose-volume peuvent continuer à être utilisé avec l'immuno-radiothérapie, ou si les toxicités sont tellement imprédictibles qu'il faut développer un nouveau formalisme, chercher des biomarqueurs, ou intégrer de nouveau modèles (comme la dose immunologique efficace). La deuxième question est plus pressante: en cas d'immuno-radiothérapie au stade localisé ou localement avancé, faut-il faire de la prophylaxie ganglionnaire ? Ceci semble [START_REF] Berner | Association of Checkpoint Inhibitor-Induced Toxic Effects With Shared Cancer and Tissue Antigens in Non-Small Cell Lung Cancer[END_REF] La probabilité de cette rechute est d'ailleurs d'autant plus forte que l'on se pose la question de l'irradiation prophylactique ganglionnaire, donc la question est pertinente. contre-productif du point de vue de l'immunothérapie [START_REF] Robert | CTLA4 Blockade Broadens the Peripheral T-Cell Receptor Repertoire[END_REF] , mais potentiellement utile du point de vue de la radiobiologie classique.

Le modèle de la dose immunologique efficace considère que les chaînes ganglionnaires de drainage ne sont pas irradiées, que seul le microenvironnement tumoral l'est. Dans le cas où les premiers relais ganglionnaires sont également irradiés, et d'autant plus que cette irradiation se ferait sur un mode fractionné classique, on peut anticiper une baisse significative de l'immunogénicité, quel que soit le mode de fractionnement utilisé pour la tumeur primitive [START_REF] Mizrahi | The gut mucosa as a site for induction of regulatory T-cells[END_REF]

  En conséquence, le modèle LQ peut nécessiter des adaptations pour des traitements prolongés, dont l'étalement dépasse une durée de kick-off, notée Tk. Une adaptation du modèle consiste à supposer que, au-delà de Tk, le temps de doublement effectif prend une valeur Teff généralement légèrement supérieure ou égale à Tpot. Les valeurs expérimentales de Tpot varient d'un facteur 10 selon les tumeurs, typiquement entre 2 et 25 jours, avec une médiane de 5 jours. On peut choisir une valeur proche de la médiane Teff = Tpot = 5 jours.Le modèle LQ devient alors, pour T > Tk: du traitement diminue donc fortement après que la repopulation a commencé. Si une dose par fraction de 2 Gy tue 50% des cellules et que le temps de doublement Teff est de 7 jours, on voit qu'il faut un supplément de dose de 2 Gy par semaine pour compenser la repopulation accélérée. Si la repopulation commence trop tôt, ou que Teff est trop court, la dose nécessaire peut être impossible à délivrer et aucun contrôle tumoral n'est possible.Limites du facteur temps dans le modèle LQ Cependant, même si l'on pourrait mesurer le temps de doublement potentiel Tpot chez un patient, sa valeur prédictive sur le contrôle local n'a jamais pu être établie. Il n'est pas certain que cette grandeur et les autres paramètres (α, ß) soient stables dans le temps[START_REF] Zhao | Mismatch repair deficiency/microsatellite instability-high as a predictor for anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy efficacy[END_REF] , ni que leur estimation ponctuelle par biopsie soit suffisamment fiable. Il est également probable que d'autres paramètres soient également à prendre en compte et que ceci ait pu obscurcir le rôle du Tpot, surtout dans des séries rétrospectives. Après plusieurs résultats décevants, comme ceux de l'institut Gustave Roussy(24), l'intérêt pour la mesure de Tpot a disparu. Ce concept garde probablement une validité d'ordre général et met en garde l'oncologue-radiothérapeute contre les interruptions et les allongements de l'étalement du traitement, dont l'effet délétère a été prouvé(25). Sa pertinence est également à relativiser dans le contexte actuel de traitements hypo fractionnés dont l'étalement ne dépasse pas 3 à 4 semaines (sein, prostate). Les recherches actuelles s'orientent plutôt vers des agents radiosensibilisants(26) pour augmenter globalement la radiosensibilité de tous les patients.On peut également se demander si la repopulation accélérée, le temps de kick off, le Tpot ont toujours une signification en radiothérapie stéréotaxique où le traitement ne dure que quelques séances. De plus, la stéréotaxie utilise de fortes doses par fractions, et une partie de son efficacité pourrait résulter d'une "nouvelle radiobiologie" impliquant en particulier des dégâts vasculaires: se pourrait-il que ces dégâts vasculaires limitent le phénomène de repopulation tumorale (puisqu'elle serait liée à une meilleure perfusion) ? Des compléments de dose en stéréotaxie pourraient-ils aider à lutter contre la repopulation tumorale (sous réserve d'une méthode de sélection des patients encore à définir)?En pratique, le modèle LQ est souvent utilisé dans sa forme la plus simple sans prise en compte du facteur temps. Ceci ne doit pas faire oublier l'existence de la repopulation accélérée et son lien avec l'étalement du traitement (ou éventuellement avec la réduction du nombre de cellules tumorales).Mécanismes d'efficacité de la radiothérapieRadiobiologie "classique": les 4 Rs La forme simple du modèle LQ ne dispense pas l'oncologue-radiothérapeute de chercher à connaître les mécanismes moléculaires et biologiques de la radiothérapie. En effet, si l'on peut "faire de la radiothérapie" en utilisant le modèle LQ, dès que l'on aborde le domaine de la recherche, les limites de validité du formalisme peuvent être rapidement franchies: doses par fraction élevées (> 6-8 Gy), nouveaux agents radiosensibilisants ou radioprotecteurs, combinaisons avec des thérapies nouvelles ciblant des voies de signalisation cellulaire et de nombreuses autres situations innovantes sont "hors modèle", l'oncologue-radiothérapeute doit alors connaître les mécanismes fondamentaux pour s'orienter.Redistribution dans le cycle cellulaire après irradiationLes cellules sont plus ou moins radiosensibles selon leur position dans le cycle cellulaire. Le cycle cellulaire voit se succéder les phases M (mitose), G1 (croissance, synthèse des acides aminés, sortie éventuelle du cycle vers la dormance, notée G0), S (synthèse de l' ADN), G2 (synthèse des protéines et organelles) puis à nouveau M, etc. Les phases G1, S sont moins radiosensibles que les phases G2, M. Aussi, une irradiation tend à sélectionner des cellules en phase G1, S (radiorésistantes). Il est donc théoriquement bénéfique d'attendre plusieurs heures avant la prochaine irradiation pour que ces cellules se distribuent dans les phases plus radiosensibles. La réalité est plus complexe: les tumeurs peuvent se régénérer à partir de cellules en G0 qui ne cyclent pas. Il est possible que les irradiations répétées finissent par tuer suffisamment de cellules tumorales pour que les cellules en G0 se remettent en cycle et deviennent radiosensibles. Au final, il n'existe pas d'intervalle de temps particulièrement "optimal" entre deux fractions pour tirer parti du phénomène de redistribution dans le cycle cellulaire.Rôle de l'oxygène et ré-oxygénationDès le début du 20ème siècle on découvre que les tissus mal perfusés sont moins touchés par les effets des rayonnements ionisants. On démontre dans les années 1950 que l'oxygène est un agent radiosensibilisant, du fait de sa forte affinité électronique. Le ratio de la dose pour produire le même effet biologique dans un tissu hypoxique que dans un tissu normoxique est de l'ordre de 3 (OER: Oxygen Enhancement Ratio). Le rôle délétère de l'anémie a été démontré dans la radiothérapie des cancers ORL. Des agents radiosensibilisants ont été développés pour imiter les propriétés de l'oxygène mais avec une meilleure pharmacocinétique (classe des imidazolés, dont le très connu métronidazole, également un antibiotique et antiparasitaire).La radiothérapie a possiblement des effets vasculaires par destruction des cellules endothéliales mais son effet net est difficile à prédire: hypoxie transitoire par destruction de la néovascularisation, mais aussi lutte contre l'hypoxie par réduction de la densité de cellules tumorales et par stimulation d'une angiogenèse plus efficace. De hautes doses pourraient provoquer des effets vasculaires entraînant directement la mort cellulaire (en particulier en radiothérapie stéréotaxique)(27).Au final, la ré-oxygénation de la tumeur, au cours d'une irradiation fractionnée (à faible dose), est l'un des mécanismes considérés comme fondamentaux de l'efficacité de la radiothérapie. Cette loi est à relativiser pour les traitements stéréotaxiques, pour lesquels sa validité n'est pas évidente (très peu de fractions, très haute dose avec dégâts vasculaires potentiellement importants).RepopulationElle a été évoquée dans le modèle LQ, dans la version avec le facteur temps.RéparationLes dégâts cellulaires de rayonnements ionisants sont multiples et ne se limitent pas à la dichotomie entre lésions réparables ou irréparables qui sous-tend le modèle LQ.Tous les éléments cellulaires sont susceptibles d'être endommagés (membranes, mitochondries…), et pas seulement l' ADN du noyau. Pour l' ADN, les rayons X entraînent des clusters de lésion double brins très rapprochés, étendues sur de nombreuses paires de base. Ces dégâts sont difficilement réparables, leur proportion augmente avec la dose par fraction, tandis que les autres dégâts à l' ADN plus simples (comme les lésions simples brins), sont potentiellement réparables mais peuvent se transformer en lésion double brin si le brin d' ADN est dupliqué lors d'une mitose.

  Toxicités aiguës et tardivesOn a vu que les tissus sont traditionnellement classés en fonction de leur turnover cellulaire lent ou rapide et que celui-ci impacte le délai entre l'irradiation et l'apparition des effets secondaires. Cette explication semble convenable pour les toxicités aiguës (survenant moins de 2 ou 3 mois après le début de la radiothérapie): en effet, le délai de survenue est cohérent avec la durée de vie des cellules concernées (peau, muqueuse, intestin).En revanche, la physiopathologie des toxicités tardives ne peut pas être expliquée uniquement par un turnover lent, surtout quand ces effets secondaires surviennent plusieurs années après la radiothérapie. Il faut tenir compte des effets de la radiothérapie sur plusieurs types de cellules, impliquant les tissus de soutien, une désorganisation microvasculaire contribuant à une hypoxie tissulaire, un oedème vasogénique par fuite capillaire, des effets pro-inflammatoires et des processus cicatriciels selon un mode auto-entretenu impliquant des voies de signalisation moléculaire en cours d'élucidation (comme la voie TGF-β). Ainsi les dégâts dans l' ADN ne seraient que l'évènement déclencheur initial qui, dans certaines conditions, peut provoquer une réaction inflammatoire chronique sur plusieurs années.Pour certains auteurs, cette inflammation chronique pourrait produire des effets hors du champ d'irradiation initial, comme dans une version en négatif de l'effet "abscopal" de la radiothérapie que nous décrivons plus loin[START_REF] Korniluk | From inflammation to cancer[END_REF] . Pour une revue des mécanismes physiopathologiques, on pourra lire(45). Un exemple est la fibrose pulmonaire radio-induite, intéressant parfois des territoires pulmonaires non irradiés.Les toxicités tardives sont non seulement liées à la dose totale, mais également à de fortes doses par fraction et aux volumes d'irradiation, ce qui justifie l'adhésion aux bonnes pratiques de radiothérapie et au respect des contraintes de dose / volume, mais aussi de chercher à minimiser ces volumes d'irradiation par l'adoption des techniques innovantes (actuellement, développement de la radiothérapie guidée par l'IRM par exemple) ou en ayant recours à la Curiethérapie à chaque fois que celà est possible.Immunothérapie: généralitésIl est nécessaire de présenter les grandes lignes du fonctionnement du système immunitaire, sinon une description exhaustive. On présentera l'immunité innée, l'immunité adaptative puis l'on précisera les cibles moléculaires d'un certain nombre d'immunothérapies du cancer, avec une place prépondérante laissée aux inhibiteurs de checkpoints (les plus répandus en tumeurs solides), en mentionnant aussi les CAR-T cells utilisées en hématologie.Aspects historiquesIl existe depuis plusieurs siècles des rapports anecdotiques de patients atteints de cancer qui ont vu leur tumeur régresser temporairement, ou apparemment disparaître, à la suite d'un épisode infectieux sévère. Le médecin allemand Friedrich Fehleisen (1854-1924) identifie vers 1883 la souche bactérienne responsable de l'Érysipèle, une infection des tissus sous-cutanés: le streptococcus pyogenes. Le Dr Fehleisen pense qu'il existe un lien entre cette infection et certains de ces cas de régression tumorale. Vers 1891, le Dr William Coley (1862-1936), un chirurgien américain, a observé un cas spectaculaire de régression tumorale post-infectieuse (le patient est vivant et sans tumeur plusieurs années après) et il se lance dans un recensement systématique des cas: il collecte 46 cas cliniques documentés et s'en inspire pour définir la première méthode connue pour avoir induit artificiellement une réponse immunitaire anti-tumorale: d'abord avec une souche vivante de streptococcus pyogenes, puis, en raison des toxicités trop importantes, avec un mélange de bactéries inactivées nommées "toxines de Coley". Avec ces moyens primitifs, il rapporta un taux de réponse (personnel) d'environ 20% et quelques longs répondeurs. S'il est souvent considéré aujourd'hui comme le père de l'immunothérapie, il fut violemment dénigré par ses confrères. Le mécanisme d'action alors largement inconnu, les effets secondaires importants, le risque infectieux, le caractère imprédictible des réponses, la non standardisation des "toxines", représentaient des handicaps face à la radiothérapie alors émergente, ou la chirurgie. Des personnalités influentes, comme son collègue le Pr James Ewing (1866-1943), par ailleurs fervent promoteur de la radiothérapie aux USA, prennent alors publiquement position contre les travaux de Coley. Tous ces vents contraires interrompent la progression du domaine jusque dans les années 1945-1950, où les Les cellules T à récepteur chimériques ciblent des antigènes tumoraux spécifiques et ont été approuvés pour la première fois en 2017 pour les LAL B pédiatrique, depuis elles se développent dans les hémopathies malignes, mais pour le moment sans succès dans les tumeurs solides (46). Avant d'entrer plus en détail dans le fonctionnement des inhibiteurs de checkpoint, on commence par des rappels sur le système immunitaire. Présentation du système immunitaire Le système immunitaire est l'ensemble des cellules dont la fonction est de débarrasser l'organisme des pathogènes (bactéries, virus, parasites, champignons) et de leurs éventuelles toxines, mais aussi d'éliminer les cellules compromises, en particulier les cellules cancéreuses. Le système immunitaire possède deux lignes de défense: l'immunité innée et l'immunité adaptative, qui agissent en collaboration, avec des stimulations réciproques. Immunité innée L'immunité innée est activée en quelques minutes, elle n'a aucune "mémoire" des pathogènes qu'elle rencontre et agit de manière stéréotypée. Elle repose sur un ensemble de cellules, certaines protéines de signalisation (cytokines) et sur un ensemble de protéines à fonction cytotoxique: le système du complément. La fonction principale de l'immunité innée est le recrutement de cellules immunitaires sur un site d'infection ou d'inflammation. Ces cellules produisent des cytokines (petites protéines utilisées pour la communication de cellule à cellule) pour envoyer des messages afin de recruter sur site les différents effecteurs immunitaires. Leur action permet également d'activer le système du complément, une cascade de réactions biochimique qui vise à recouvrir la cible de protéines qui faciliteront la phagocytose ou qui détruiront directement la membrane cellulaire de la cible (par formation du complexe d'attaque membranaire).

  Ciblage des lymphocytes NK Les cellules NK sont impliquées dans la lutte contre les cellules tumorales; elles sont particulièrement intéressantes par leur capacité à éliminer les cellules qui n'expriment pas le MHC classe I et peuvent ainsi échapper à la surveillance lymphocytaire T. Hélas, les tumeurs développent également des stratégies d'échappement aux cellules NK. L'inhibition des cellules NK lors de la reconnaissance du MHC classe I repose principalement sur l'engagement de leur récepteurs membranaires KIR et sur l'hétéro-dimère CD94/NKG2A. Les récepteurs de type KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor), font partie d'une grande famille très diversifiée (17 gènes chez l'humain, très polymorphiques) dont certains sont inhibiteurs et d'autres activateurs. Les cellules avec expression normale du MHC classe I se lient au KIR-inhibiteurs des cellules NK, tandis qu'une cellule cancéreuse sous-exprimant le MHC de classe I ne peut pas lier assez de KIR-inhibiteurs, ce qui peut conduire à l'activation de la cellule NK. De nombreux récepteurs inhibiteurs autres que CD94/NKG2A et les KIR ont été identifiés pour les cellules NK: pour ne citer que quelques-uns, ciblables par des thérapies existantes ou en développement, il s'agit du bien connu PD-1, mais aussi de LIR1, TIGIT, LAG3, TIM3, entre autres. Les cellules NK sont de phénotype hétérogène, comme les autres effecteurs immunitaires. Certaines sont cytotoxiques, d'autres immunomodulatrices, et identifiables par leurs récepteurs membranaires, un certain degré de plasticité (ou de porosité) entre ces catégories existe. Le recrutement intra-tumoral de cellules NK est associé à un meilleur pronostic, comme celui associé à la présence intra-tumorale de lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Dans certains cancers (gastrique, oesophagien), a été mis en évidence une diminution de l'infiltration tumorale par les cellules NK au cours de la progression de la maladie (le phénomène d'échappement immunitaire), ainsi qu'une diminution de leur capacité à produire de l'interféron ४ (prostate) et une diminution de leur cytotoxicité. Il semble que les mécanismes d'inhibitions des cellules NK au sein du microenvironnement tumoral puissent être variables et reposer sur des combinaisons impliquant plusieurs des récepteurs mentionnés. Des recherches seront nécessaires pour identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse et des combinaisons d'immunothérapies seront peut-être nécessaires pour bloquer suffisamment de voies de signalisation. La gestion des toxicités pourrait aussi s'avérer dans ce cas particulièrement délicate. Les cellules NK semblent être particulièrement sensibles (négativement) aux conditions hypoxiques, qui règnent au sein des tumeurs de grande taille, partiellement nécrotique: on peut faire l'hypothèse qu'un traitement d'induction par radiothérapie pourrait aider à ré-oxygéner une telle tumeur et faciliter l'action d'une immunothérapie ciblant les cellules NK. A la différence de traitements anti-angiogéniques, la radiothérapie permettrait également un important debulking tumoral et un certain degré de ré-initialisation du microenvironnement tumoral en tuant ou stérilisant les effecteurs immunitaires déjà présents et au phénotype globalement immunomodulateur. La production d'antigènes tumoraux permettrait également une potentialisation de la cytotoxicité médiée par les lymphocytes T (voir section immuno-radiothérapie). La voie du TGFβ, impliquée dans la résistance à la radiothérapie, semble également responsable de l'inactivation des cellules NK, dans le cadre de son action immunomodulatrice plus globale. Des thérapies ciblant le TGFβ pourraient donc avoir une pertinence pour l'immunothérapie des cellules NK comme pour l'immuno-radiothérapie. Quelques molécules d'immunothérapie en développement et ciblant spécifiquement les NK sont actuellement le monalizumab (anti NKG2A), le lirilumab (anti KIR) et des anti TIGIT. De nombreux autres récepteurs sont à l'étude et des tests compagnons pour cibler individuellement les molécules pertinentes seraient souhaitables. Des stratégies de combinaison visant à augmenter l'infiltration par les cellules NK et à rétablir leur phénotype cytotoxique sont à définir. On peut espérer que la radiothérapie aura un rôle important dans ce sens. Pour des revues détaillées sur les immunothérapies des cellules NK, voir (69,70). Ciblage des TAM et autres cellules myéloïdes Les cellules myéloïdes associées à la tumeur sont une population hétérogène constituée de macrophages de type M2 (TAM), de neutrophiles et monocytes à des stades variés de différenciation (MDSCs), qui jouent un rôle immunomodulateur au sein du microenvironnement tumoral et favorisent l'échappement immunitaire. Le ciblage des TAM et MDSCs constitue donc également une voie de recherche pour les immunothérapies. Deux classes thérapeutiques sont en cours de développement: les anti-CSF-1R visent le blocage du CSF (Colony Stimulating Factor). Les anti CSF-1R n'ont pour le moment pas montré d'activité anti-tumorale significative et sont testés en combinaison avec des immunothérapies ou des chimiothérapies, où leur profil de sécurité (en particulier leur hématotoxicité) sera à surveiller (71). CAR-T cells Les CAR-T cells sont des lymphocytes T autologues dont le récepteur TCR a été modifié par génie génétique pour reconnaître un antigène tumoral. Elles connaissent un succès important dans les hémopathies malignes mais il existe aussi des projets pour les utiliser dans les tumeurs solides, qui sont plus hétérogènes et moins facilement ciblables par ce type de technique qui suppose un haut degré de clonalité tumorale. Concernant les toxicités, les CAR-T cells causent des orages cytokiniques et des neurotoxicités, potentiellement fatales. Les mécanismes de résistance connus impliquent la perte de l'antigène tumoral par les cellules cibles et l'épuisement des lymphocytes T chimériques (qui semble en partie réversible par les inhibiteurs de checkpoint type anti-PD1). Leur processus de fabrication et d'administration est complexe car spécifique à chaque patient. Les CAR-T cells fonctionnent en présence d'un antigène tumoral suffisamment sur-exprimé et assez spécifique pour ne pas créer des toxicités auto-immunes trop graves. Les lymphocytes du patient sont prélevés puis sont pré-activés ex-vivo par une costimulation (CD28) et des cytokines (IL-2, autres), leur récepteur TCR est modifié par l'intermédiaire d'un virus, d'un rétrovirus ou par la technologie CRISP-cas9, puis les lymphocytes T à récepteur chimériques sont réinjectés au patient, dans lequel ils rencontrent l'antigène tumoral dont ils sont spécifiques avec leur TCR chimérique (activation du signal 1) et vont théoriquement se multiplier (la co-activation par les signaux 2 et 3 ayant été pré-effectuée). Ces techniques connaissent de réels succès dans certaines hémopathies malignes mais sont réservées aux formes réfractaires aux traitements conventionnels, en raison de leur toxicité, de leur coût et de leur faible disponibilité. Dans les tumeurs solides, les résultats ont été décevants pour le moment. Parmi les causes possibles: la trop grande hétérogénéité antigénique des tumeurs solides induit un manque d'antigènes ciblables, la mauvaise pénétration des lymphocytes T chimériques à travers les barrières d'organes et tumorales, une faible survie des lymphocytes T chimériques à l'atteinte éventuelle du site tumorale, et le caractère immunosuppresseur du microenvironnement tumoral (72

L

  'effet abscopal est cependant un phénomène très rare lorsque la radiothérapie est utilisée en monothérapie. D'après(88), il a été rapporté dans seulement 47 cas cliniques de 1960 à 2018 (soit moins d'un cas par an). Même à supposer que seule une fraction des cas fait l'objet d'une publication, il demeurerait tout à fait exceptionnel. Son observation est d'autant plus difficile que lorsqu'un traitement systémique est utilisé avec ou après la radiothérapie, cet éventuel effet abscopal tend à être attribué à l'effet de ce traitement.Cependant, depuis une dizaine d'années, avec la plus grande disponibilité des immunothérapies (notamment grâce aux inhibiteurs de checkpoints), des chercheurs ont exploré le champ de l'immuno-radiothérapie et cherché à produire plus fréquemment cet effet abscopal. Initialement, dans des expériences de laboratoire (sur des versions animales de ces anticorps monoclonaux), puis dans des essais cliniques chez l'Homme(89,90). La fréquence d'observation de l'effet abscopal a ainsi augmenté considérablement: 18% dans (90), 27% dans(89), contre pratiquement zéro auparavant.Cependant, en l'absence de groupe contrôle dans ces deux essais, il n'est pas possible d'attribuer forcément les réponses abscopales à l'effet de la radiothérapie, puisqu'il pourrait s'agir dans certains cas d'une réponse (retardée) à l'immunothérapie.Ainsi, dans(90), l'argumentation pour l'obtention d'un effet abscopal repose sur des arguments biologiques indirects (expansion du répertoire du CMH en post-radiothérapie, par exemple); de plus les patients étaient naïfs d'immunothérapie et auraient donc pu répondre à l'immunothérapie sans radiothérapie; Dans(89), la thérapie systémique utilisée est un facteur de croissance des cellules myéloïdes (du GM-CSF), qui n'est pas connu pour avoir en soi une action anti-tumorale: la causalité de la radiothérapie dans le taux de 27% d'effet abscopal semble donc plausible, mais non certaine.Enfin le taux moyen d'effet abscopal dans ces deux études ne s'élève qu'à environ 22%, et cette fréquence se compare à celle des taux de réponse aux immunothérapies, qui est de 21% pour les anti-PD1 ou -PDL1 dans une méta-analyse de 2018(91). L'étude récente Pembro-RT a randomisé des patients atteints de cancer du poumon NPC métastatique entre pembrolizumab et pembrolizumab plus SBRT sur une seule lésion. Elle a montré une tendance à une meilleure survie sans progression et une meilleure survie globale dans le bras combiné, mais ces résultats étaient non significatifs (92). L'effet abscopal n'a pas été quantifié par les investigateurs, mais ces résultats sont encourageants d'autant qu'une analyse en sous-groupe a montré un effet plus fort pour les tumeurs négatives pour PDL1, donc pour les tumeurs a priori moins sensibles aux anti-PD1. Une autre étude récente du MDACC (93), a randomisé des patients atteints de cancer du poumon NPC métastatiques entre Pembrolizumab et Pembrolizumab plus radiothérapie sur 1 à 4 lésions (selon une technique classique ou en SBRT en fonction de la faisabilité). Il n'a pas été mis en évidence de bénéfice significatif en survie sans progression sur l'ensemble des patients, cependant un léger bénéfice apparaît pour le groupe des tumeurs faiblement positives pour PDL1 (mais pas dans les PDL1 négatifs, à la différence de Pembro-RT). Le taux d'effet abscopal était plus important en cas d'utilisation de la SBRT (38%) que de la radiothérapie classique (10%) (p=0.11), ce qui entre dans la modélisation du deuxième article de cette thèse. Pour le moment, ces résultats sont globalement encourageants mais pas assez significatifs pour justifier des coûts et des toxicités supplémentaires induits par une utilisation plus systématique de la radiothérapie. La variété des mécanismes biologiques impliqués a esquissé le tableau d'une machine moléculaire complexe. Il n'est donc pas surprenant que l'efficacité de l'immuno-radiothérapie soit très variable: tout autant, sinon plus, que peut l'être celle de l'immunothérapie. Des biomarqueurs et des modèles seraient nécessaires pour une meilleure sélection des patients, et une meilleure optimisation des cibles et des doses, mais ils font actuellement défaut. Mécanismes de résistance On a vu que l'immunité contribue à l'action de la radiothérapie et que symétriquement la radiothérapie peut produire des néo-antigènes tumoraux pour augmenter la réponse immunitaire. Les résultats des combinaisons sont encourageants mais ne sont pas encore à la hauteur des attentes, comme pour l'effet abscopal. Une explication plausible est que la radiothérapie pourrait également induire une immunosuppression. Des mécanismes impliquant d'une part la biologie moléculaire et d'autre part la radiobiologie plus classique pourraient l'expliquer. Immunosuppression radio-induite Généralement, les mécanismes immunogènes peuvent aussi produire une réaction inverse dont l'effet tend à stabiliser puis stopper la réaction immunitaire: Ainsi l'irradiation du stroma tumoral augmenterait la production des cytokines immunosuppressives comme le TGF-ß. L'interprétation la plus répandue de son action est que le TGF-ß restaure le caractère immunotolérant du microenvironnement tumoral en diminuant la prolifération des cellules effectrices (NK, lymphocytes T CD8+), tout en augmentant la prolifération des cellules immuno modulatrices (Treg). Cependant pour certains auteurs, le rôle du TGF-ß n'est pas complètement univoque (rôle dans la différenciation des lymphocytes-mémoire?), on trouvera une revue complète dans (94). L'irradiation tend aussi à augmenter l'expression des inhibiteurs de checkpoints (les freins immunitaires) comme le PD-L1 (95). L'irradiation pourrait aussi augmenter le recrutement de cellules myéloïdes immunosuppressives via l'augmentation de la chimiokine CCL2 (96). Cette liste n'est pas exhaustive et d'autres mécanismes similaires seront certainement mis au jour. Il est donc plausible que de multiples effets moléculaires immunosuppresseurs soient enclenchés, après une courte phase initiale pro-inflammatoire liée aux dégâts dans l' ADN. Il n'est donc pas certain que l'activation de la réponse immunitaire adaptative soit durable ou même possible. Cependant, ces modèles animaux, sur des tumeurs particulières, avec des schémas d'irradiation souvent unidose ne sont pas extrapolables directement à la radiothérapie fractionnée chez l'Homme. Mécanismes radiobiologiques d'immunosuppression Déplétion des lymphocytes extra-tumoraux En clinique, des lymphopénies radio-induites sont fréquentes en cas d'irradiation prolongée et s'expliquent probablement par la grande radiosensitivité des lymphocytes, qui se trouvent à la fois dans le microenvironnement tumoral mais aussi dans les ganglions de drainage, les organes de voisinage, la moelle hématopoïétique, le sang circulant...compartiments qui reçoivent tous une dose d'irradiation plus ou moins élevée et répétée. Les lymphocytes seraient les cellules immunitaires les plus radiosensibles: dans la littérature, leur fraction survivante à 2 Gy est une des plus basses ( , soit α 𝑆𝐹 2𝐺𝑦 = 0. 45 = 0.41 ) et les lymphopénies induites par la radiothérapie sont une complication 𝐺𝑦 -1 fréquente des irradiations prolongées (97,98). Cette radiosensibilité est exploitée depuis longtemps dans la radiothérapie des lymphomes, dans laquelle les doses tumoricides sont nettement inférieures à celles utilisées dans les tumeurs solides (de 20 à 40 Gy pour le traitement des lymphomes, contre environ le double pour la plupart des tumeurs solides). Des auteurs ont récemment modélisé mathématiquement l'irradiation des lymphocytes circulants et ont décrit précisément les lymphopénies rencontrées en clinique (dans le cas d'une irradiation pancréatique), et ils ont retrouvé des valeurs de radiosensitivité très proches des données de la littérature (1). Leurs travaux indiqueraient qu'une grande partie de la lymphopénie serait due à l'irradiation des organes de voisinage, dans lequel le sang circule lentement, en plus de la circulation dans les grands axes vasculaires. Sans utiliser de modélisation, des données cliniques rétrospectives confirment que les lymphopénies radio-induites sont fréquentes en cas d'irradiation prolongée (> 5 fractions) et que le risque de décès est doublé en cas de lymphopénie profonde à l'initiation de l'immunothérapie (99). Ces données sont cohérentes avec d'autres publications, par exemple (97,98). Dans l'essai randomisé d'immuno-radiothérapie du MDACC (93), la baisse moyenne des lymphocytes était de -19% chez les patients traités par stéréotaxie en 4 fractions, mais de -47% en cas de radiothérapie conventionnelle en 15 fractions (p=0.003). Dans l'essai d'immuno-radiothérapie des cancers ORL CheckRad-CD8 (irradiation cervicale conventionnelle en 33 à 35 fractions), le taux de leucopénie de grade 3 ou 4 a atteint 48% avec 29% d'infections en cours de traitement; les résultats d'efficacité sont en attente (100). Si la causalité n'est pas certaine, il existe donc un faisceau d'indices en faveur d'un effet toxique de la radiothérapie sur le système immunitaire, qui serait potentiellement délétère pour l'efficacité des immunothérapies.

  Complication supplémentaire: le stroma tumoral est composé de cellules immunitaires de polarisation opposée: par exemple pour les lymphocytes, les cytotoxiques (CD8+) mais aussi les immunosuppresseurs (Treg). En supposant (sur une base radiobiologique raisonnable) que la radiothérapie éradique temporairement presque tous ces lymphocytes, du moins à court terme, il est difficile de prédire quelle sera la nature du prochain équilibre entre CD8+ et Treg lors de la reconstitution immunitaire. Pour certains auteurs se basant sur des modèles animaux (101), les Treg deviendraient majoritaires une semaine après une irradiation unique à haute dose (10 Gy). Les causes de ce phénomène pourraient impliquer le TGF-ß ou le PD-L1 mais les auteurs n'ont pas pu le confirmer dans ce modèle. Quoiqu'il en soit, l'effet de stimulation immunitaire de la radiothérapie serait alors limité dans le temps. Bien sûr, l'extrapolation de ce modèle à l'Homme et à des schémas de radiothérapie fractionnés à dose plus faible est difficile. D'autres auteurs ont affirmé récemment que les lymphocytes intra-tumoraux possèdent un degré de radiorésistance exceptionnellement élevé (102), à la différence des lymphocytes circulants: dans leur expérimentation, des lymphocytes intra-tumoraux auraient majoritairement résisté à une dose unique de 20 Gy (à cette dose, la fraction survivante pour une valeur de radiosensibilité α = 0.41 , typique 𝐺𝑦 -1 des lymphocytes, est pourtant normalement inférieure à 0.03%). La viabilité et la fonctionnalité des lymphocytes a été affirmée sur leur nombre, leur motilité et leur capacité à produire de l'interféron ૪, ces grandeurs étant évaluées ponctuellement peu de temps après l'irradiation; en revanche leur capacité de prolifération était devenue nulle, ce qui est conforme aux données établies de la radiobiologie et diminue la portée de leurs conclusions; le rationnel de cette radiorésistance supposée pourrait impliquer l'infiltration du stroma tumoral par les cellules myéloïdes, le TGF-β ou une possible "reprogrammation moléculaire" similaire à celles des tumeurs. Les auteurs extrapolent que chez l'homme, l'irradiation locale n'est pas immunosuppressive et qu'il est donc souhaitable d'augmenter le nombre de cibles et de traiter autant de métastases qu'il est techniquement possible (103). Outre le fait que ces conclusions soient incompatibles avec (101) et (96), leur rapport bénéfice-risque reste à établir (voir Toxicités). De plus, la pérennité de la réponse immunitaire semble compromise si les lymphocytes intra-tumoraux irradiés ne peuvent plus se diviser et d'autant plus si leur renouvellement est limité par une lymphopénie radio-induite. Enfin, les autres effecteurs immunitaires intra-tumoraux n'ont pas été étudiés, comme les cellules présentatrices d'antigènes, indispensables à l'activation et l'amplification des lymphocytes intra-tumoraux naïfs nouvellement recrutés. La controverse scientifique est donc ouverte, il faut souhaiter que des modélisations supplémentaires ou des essais cliniques viendront clarifier si des stratégies d'irradiation maximalistes telles que celles proposées dans (103) sont pertinentes. Pris globalement, ces résultats indiquent que la radiothérapie semble présenter un risque d'immunosuppression qui pourrait antagoniser l'efficacité des immunothérapies et représenter un frein à l'effet abscopal. Ceci n'est pas en contradiction avec un mécanisme d'efficacité de la radiothérapie partiellement immuno-dépendant, mais représente probablement un des freins à lever. Là encore, des modélisations radiobiologiques seraient utiles, afin de synthétiser de nombreux résultats obtenus sur modèles animaux. Toxicités Une synergie toxique? Le profil de toxicité de la radiothérapie est généralement connu statistiquement, surtout si elle est utilisée en monothérapie et dans une moindre mesure quand elle est combinée à certaines chimiothérapies; des méthodes rigoureuses existent pour maintenir les fréquences de ces toxicités dans des limites tolérables (voir supra): elles consistent surtout à optimiser la conformité de l'irradiation pour limiter au maximum les volumes d'organes sains irradiés; en deuxième intention des concessions de dose peuvent être nécessaires.

Fréquence

  des irAEs et nombre de lésions traitées Les effets secondaires immunologiques semblent logiquement augmenter avec le nombre de lésions traitées par immuno-radiothérapie. Ainsi dans une étude prospective non randomisée où l'on a comparé des patients sous inhibiteurs de checkpoints irradiés sur 2 à 5 métastases contre des patients avec une seule métastase irradiée (109), les effets secondaires immunologiques sont presque triplés dans le groupe 2 à 5 métastases par rapport au groupe mono-métastase: 11 sur 27 (41%) vs 4 sur 23 (17%), p=0.07. Dans une étude prospective randomisée sur des patients atteints d'un cancer ORL en récidive, sous immunothérapie (nivolumab), où une seule lésion était irradiée (110), les toxicités de haut grade étaient similaires entre le bras nivolumab et le bras nivolumab-SBRT (13.3% vs 9.7%, p=0.70). Pris globalement, ces résultats reflètent une corrélation positive entre le nombre de cibles irradiées et la fréquence des effets secondaires immunologiques, impliquant un effet de volume, comme pour les complications radiobiologiques classiques. Fréquence des irAEs et dose de radiothérapie Il n'existe sur ce sujet que très peu de données cliniques, car les doses de radiothérapie utilisées en immuno-radiothérapie sont dans la grande majorité des cas des doses ablatives. L'essai clinique de Ratnayake et al représente une exception (111): pour des patients atteints de mélanome métastatique et traité par inhibiteurs de checkpoint de type anti PDL1 et/ou anti CTLA 4, les auteurs ont comparé deux doses uniques non-ablatives de 10 Gy et 15 Gy. Les auteurs trouvent une augmentation des toxicités de grade 3 pour 15 Gy: dose 10 Gy, 1 sur 10 (10%) vs dose 15 Gy, 4 sur 14 (29%), p=0.36, test exact de Fisher. Ces résultats, non significatifs statistiquement, sont générateurs d'hypothèses mais seraient à confirmer avec des études de plus forte puissance et moins de biais. Par exemple, les sites d'irradiations étaient variables selon les patients, certains recevaient une mono immunothérapie mais d'autres une combinaison d'immunothérapie. Ces facteurs confondants n'ont pas été analysés en raison des petits effectifs. La survie sans progression semble avoir été plus importante dans le bras ayant reçu la dose plus faible de 10 Gy; les auteurs évoquent des arguments biologiques impliquant l'activation de l'exonucléase Trex, mais les nombreux biais pourraient contribuer aussi aux différences d'efficacité. Récemment, l'équipe de S. Formenti a documenté les effets d'un traitement sous-ablatif (3 x 8 Gy sur 3 jours consécutifs) en néoadjuvant dans le cancer du poumon en combinaison avec le durvalumab (112), sans trouver de sur-toxicité par rapport au durvalumab monothérapie. Ces études ont le mérite d'ouvrir le débat sur l'utilisation de doses sous-ablatives en immuno-radiothérapie. Cependant, faut-il prendre le risque d'un mauvais contrôle local si une immunothérapie, à l'efficacité a priori versatile, est combinée? Nous verrons que les deux modèles mathématiques présentés dans cette thèse cherchent à intégrer les immunothérapies dans le champ de la radiobiologie classique et nous pensons qu'il ne sera pas nécessaire de diminuer le contrôle local pour augmenter l'immunogénicité, ceci sera développé en particulier dans le deuxième modèle. Pneumopathies auto-immunes Dans le cancer du poumon non à petites cellules (NPC), la combinaison entre radiothérapie stéréotaxique et inhibiteurs de checkpoint augmenterait significativement le taux de pneumopathie auto-immune de haut grade (G3 ou plus): Tian et al (113) ont reporté (rétrospectivement) un taux de 10.7% pour la combinaison immuno-radiothérapie contre 0% pour la radiothérapie seule (p<0.01), malgré le respect des contre-indications à l'immunothérapie et des contraintes de dose aux poumons (technique: SBRT). Cette fréquence est aussi nettement supérieure au taux de pneumopathie auto-immune observé sous immunothérapie seule (de type anti-PD1), qu'une méta-analyse estime à 4.1% (IC 95%: 2.4 -6.3) pour les pneumopathies tous-grades dans le cancer du poumon NPC traité par anti-PD1 en monothérapie (65): comme les pneumopathies de haut-grade n'en représentent qu'une fraction minoritaire, on peut donc les estimer à quelques pourcents. Une analyse rétrospective de l'étude KEYNOTE-001 (pembrolizumab dans le cancer du poumon NPC métastatique) a également montré une augmentation des pneumopathies auto-immunes en cas d'antécédent d'irradiation thoracique (mais avec des effectifs non significatifs)(114). Dans l'étude Pembro-RT (92), un doublement des pneumopathies et des dyspnées auto-immunes de tout grade est observée dans le groupe SBRT + pembrolizumab par rapport au groupe pembrolizumab. Le site d'irradiation majoritaire était intra-thoracique (à 55%). En raison du petit effectif, ces résultats étaient non significatifs. On observe aussi dans le bras combiné un triplement du taux de pneumopathies supposées non auto-immunes (26% vs 8% p=0.06), ce qui pose question 31 et aurait mérité des clarifications. Dans l'étude du MDACC (93), les effets secondaires liés au traitement ne sont pas significativement plus élevés pour le groupe combiné pembrolizumab et radiothérapie, mais les effets secondaires non attribués au traitement par les investigateurs ne sont pas mentionnés (comme le taux de pneumopathie toutes causes).

  Initialement concentrées sur les patients métastatiques à faible masse tumorale (oligo métastatiques), les recherches s'orientent vers des stades plus précoces, comme la maladie localement avancée et le néo-adjuvant. Ainsi l'essai de phase III PACIFIC dans le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé traité par chimio-radiothérapie, avec l'ajout d'un anti-PD-L1 en séquentiel (119), a montré une augmentation cliniquement et statistiquement significative de la survie sans progression, en dépit d'un schéma d'administration[START_REF] Castle | Establishing the Impact of Vascular Damage on Tumor Response to High-Dose Radiation Therapy[END_REF] NTCP: Normal Tissue Complication Probability séquentiel théoriquement non-optimal. Une analyse en sous-groupe a montré une efficacité plus grande lorsque l'immunothérapie est commencée moins de 2 semaines après la fin de la radiothérapie. Aussi, l'essai de phase III PACIFIC-2, en cours, cherchera à évaluer une chimio-radiothérapie concomitante avec le durvalumab (NCT03519971). L'association concomitante du nivolumab avec une chimio-radiothérapie a été évaluée dans NICOLAS, une phase II non contrôlée. L'essai PACIFIC-3, en cours, cherche à évaluer le durvalumab associé à la radiothérapie stéréotaxique des cancers pulmonaires localisés sans atteinte ganglionnaire. D'autres essais de phase III chercheront également à valider le principe d'un inhibiteur de checkpoint concomitant avec une radiochimiothérapie (NCT03745222 RATIONALE 001). Dans l'essai NCT03774732 (NIRVANA-Lung) , une irradiation de la tumeur primitive (totale ou partielle, selon la taille), concomitante au pembrolizumab, sera évaluée chez des patients atteints d'un cancer du poumon NPC métastatique.

  complète (ypCR) de 13.9% avec une radiochimiothérapie de type CAP45 dans l'essai ACCORD12 pour des patients globalement comparables (sans précision de statut microsatellitaire). Ces résultats pourraient en fait traduire une utilité restreinte aux patients avec instabilité microsatellitaire (MSI), censés être meilleurs répondeurs à l'immunothérapie. Une randomisation avec un bras contrôle est donc nécessaire pour clarifier. La question de l'immunogénicité des schémas normofractionnés est aussi posée (voir deuxième article). Il serait intéressant d'utiliser le fractionnement de l'essai CR07 (120) en 5 Gy x 5, plus proche des schémas "immunogènes" prônés par l'équipe de Silvia Formenti, entre autres. De nombreux essais randomisés dont plusieurs phases III sont en cours, dont les résultats sont attendus dans plusieurs années. Pris dans leur ensemble, les résultats en néoadjuvant montrent que les schémas concomitants sont prometteurs mais leur bénéfice reste à établir et il est possible que des fractionnements différents doivent être utilisés pour réellement potentialiser les deux modalités. Tendances actuelles Certaines voies de signalisation moléculaires impliquées dans la résistance à la radiothérapie pourraient être de futures cibles thérapeutiques: activation du facteur de croissance TGFβ, recrutement de lymphocytes T régulateurs. Le ciblage individuel des lésions cancéreuses (primitives et métastases) par les techniques de radiothérapie modernes, permet de réduire partiellement le fardeau tumoral: cette action, même sans immunothérapie, peut améliorer significativement le pronostic, comme l'ont montré plusieurs essais randomisés, dans diverses tumeurs solides (121-123). Pour certains auteurs (75), ces résultats suggèrent que l'élagage (debulking) de la masse tumorale permet au système immunitaire de reprendre, temporairement, le contrôle de la maladie résiduelle, et qu'il faut poursuivre dans cette voie en ciblant un maximum de métastases et en potentialisant le système immunitaire par l'adjonction d'immunothérapies. Ainsi, dans un nombre croissant de centres, le nombre maximal de lésions irradiées au niveau cérébral a fortement augmenté: le nombre médian de lésions cérébrales traitées chez un même patient peut ainsi dépasser 30 avec des techniques d'épargne hippocampique (124), tandis que les dernières recommandations européennes incitent désormais à traiter jusqu'à 10 métastases cérébrales en pratique courante (125). Il existe donc une tendance de fond pour offrir au patient métastatique des traitements locaux de plus en plus souvent. Des techniques de radiothérapie actuellement émergentes comme la stéréotaxie guidée par une IRM embarquée devraient accroître encore les possibilités, en supprimant la nécessité de placer des repères métalliques à proximité de la cible et en permettant une visualisation optimale des tissus mous. L'immuno-radiothérapie pourra donc se développer en capitalisant sur des possibilités techniques appelées à se développer dans les prochaines années. Mais ce domaine émergent est actuellement limité par le nombre encore limité d' oncologues-radiothérapeutes expérimentés en immuno-radiothérapie. Les standards de traitement ne sont pas établis, les profils de toxicités encore non connus et une frilosité naturelle en découle, hors des centres experts avec une expérience déjà significative.

  progresser.Par simplicité, cette vascularisation tumorale n'a pas été représentée mathématiquement, mais elle pourrait l'être, par exemple pour étendre la modélisation aux combinaisons entre les immunothérapies et les médicaments antiangiogéniques. La représentation mathématique de cette mort cellulaire spontanée repose sur un seul paramètre, supposé constant, qui décrit la proportion de cellules cancéreuses qui meurt spontanément par unité de temps. C'est en modifiant ce paramètre, que l'on pourrait par exemple modéliser l'effet d'un médicament antiangiogénique, sans apporter de modification à la structure du modèle.De cette mort cellulaire tumorale s'ensuit la production d'antigènes tumoraux (issus du métabolisme des débris cellulaires) qui stimulent l'activité anti-tumorale des effecteurs immunitaires. Ces antigènes tumoraux sont représentés par une grandeur mathématique dynamique qui progresse avec la masse tumorale. On suppose qu'ils disparaissent au cours du temps selon une loi de décroissance exponentielle, avec une certaine demi-vie. Biologiquement, cette clairance des antigènes est un reflet simplifié d'un métabolisme cellulaire complexe. L'effet de la radiothérapie est de tuer les cellules cancéreuses (et les effecteurs immunitaires au voisinage), en fonction de la dose administrée, selon le modèle linéaire-quadratique déjà présenté. Ce modèle est valide jusqu'à des doses par fraction de 6 ou 8 Gy, au-delà des ajustements à cette formule sont nécessaires (mais on peut aussi augmenter le rapport α/β).La mort cellulaire induite par la radiothérapie n'est pas immédiate et intervient généralement après un certain nombre de mitoses; ceci n'est pas pris en compte dans la formulation classique du modèle linéaire-quadratique, qui suppose que l'on se trouve suffisamment à distance de l'irradiation pour que toutes les cellules censées mourir aient disparu. Cependant les données expérimentales à notre disposition étaient de court terme, de quelques jours à quelques semaines et il était important de pouvoir décrire des variations de volume tumoral sur cet horizon de temps. Nous avons donc modifié légèrement le modèle linéaire quadratique pour décrire une mort cellulaire qui s'étale progressivement sur quelques jours. Les aspects mathématiques sont disponibles dans les données supplémentaires. Dans ce modèle, les cellules tumorales tuées par la radiothérapie libèrent des antigènes tumoraux qui viennent s'ajouter aux antigènes tumoraux produits par la mort spontanée. Cette sommation ne s'effectue pas de manière équilibrée (dans laquelle 1 unité d'antigène produit par la radiothérapie aurait le même effet que 1 unité d'antigène produit par la mort spontanée). En réalité, afin de décrire les résultats expérimentaux, il a été nécessaire d'introduire une pondération très importante au profit de la radiothérapie: pour une cellule cancéreuse tuée, la quantité d'antigènes "immunogène" produit par la radiothérapie, serait plus de 100 fois supérieure à la quantité produite par une mort spontanée. Ceci reflète possiblement la différence d'immunogénicité entre la mort programmée par apoptose et la mort par nécrose, plus fréquente en cas d'irradiation. Dans les expériences que nous avons cherché à décrire, les doses par fraction étaient importantes (> 6 Gy), provoquent des dégâts vasculaires, de la nécrose et sont particulièrement immunogènes. Il n'est donc pas surprenant que ce type de radiothérapie soit particulièrement immunogène. Ce modèle mathématique permet de mieux prendre la mesure du potentiel d'immunogénicité qui pourrait être libéré grâce à la radiothérapie, qui semble supérieure à l'immunogénicité spontanée d'une tumeur laissée à sa propre croissance. Cependant les antigènes tumoraux ne représentent qu'un potentiel d'immunogénicité, qui ne se traduit pas automatiquement par une efficacité anti-tumorale: dans ce modèle, l'action des effecteurs immunitaires a été modulée par la masse tumorale. A mesure qu'une tumeur grandit, il est établi qu'elle s'affranchit progressivement du contrôle du système immunitaire: ce phénomène est soupçonné depuis le début du 20ème siècle et prouvé depuis les années 1970 lorsqu'il a été décrit dans plusieurs expériences animales. La figure 2 montre ainsi la probabilité de rejeter une métastase dans des conditions expérimentales, en fonction de la durée écoulée depuis l'implantation de la tumeur (durée liée à la taille tumorale, selon une loi approximativement exponentielle); les valeurs mesurées sont tirées de (36) et indiquées par les cercles, la ligne qui joint ces valeurs expérimentales montre le résultat du modèle mathématique. On sait désormais qu'un grand nombre de facteurs contribuent à cet échappement immunitaire, comme la sélection de clones faiblement immunogènes, l'apparition dans l'environnement péri-tumoral de cellules immunitaires polarisées négativement (dont l'action tend à antagoniser la réponse immunitaire) comme les Treg, les MDSC, ou les macrophages-M2 (voir la présentation plus détaillée dans la section sur l'immunothérapie) Ainsi le système immunitaire est progressivement "éteint" dans l'environnement tumoral, et la tumeur peut croître sans rencontrer de résistance (autre que ses ressources limitées). En d'autres termes, l'échappement immunitaire est une condition nécessaire de la croissance tumorale. Ainsi, plutôt que de décrire l'ensemble de tous les effecteurs immunitaires et leurs interactions complexes, il a été choisi de décrire l'échappement immunitaire uniquement par une traduction macroscopique: la taille tumorale. Une relation liant les effecteurs immunitaires et la taille tumorale a donc été introduite, puis ses paramètres ont été calibrés sur des données expérimentales publiées. Cette relation est traduite par l'intermédiaire des antigènes tumoraux, produits en majeure partie par irradiation d'une part et par le taux de mort cellulaire spontanée au sein de la tumeur d'autre part. Equation de la dynamique des antigènes tumoraux (An): pratique, ceci plaide pour irradier suffisamment de cibles en immuno-radiothérapie et de tenir compte de la masse totale irradiée. La réponse immunitaire s'oppose à la croissance tumorale avec une action cytotoxique. Cette réponse est composée de deux composantes additives, l'une décrivant une réponse immunitaire primaire, l'autre une réponse immunitaire secondaire. Equation de la réponse primaire: Celle-ci est modulée négativement par la taille tumorale (Tn) au dénominateur, positivement par les effecteurs immunitaires (Ln), ainsi que par la concentration des inhibiteurs de checkpoint anti-PD1 (p1). D'un point de vue mécanistique, la réponse immunitaire primaire résulte globalement de l'activation et de l'expansion lymphocytaire T CD8+, après stimulation par l'action de l'immunité innée. Cette réponse primaire varie en fonction de la stimulation antigénique, avec une modulation de la polarisation par la taille tumorale précédemment décrite. La réponse secondaire décrit une réponse immunitaire de long terme, qui résulte de stimulations successives de la réponse primaire. Elle est traduite mathématiquement comme une intégrale (ou somme) de la réponse primaire, pondérée par un facteur multiplicatif. Equation de la réponse secondaire: D'un point de vue mécanistique, elle décrit de manière simple la différenciation des lymphocytes T en helpers (phénotype CD4+) et l'apparition de lymphocytes T mémoire. Une fois que cette réponse secondaire est apparue, elle est insensible à la modulation par la taille tumorale et elle se maintient dans le temps de manière potentiellement indéfinie. Cette réponse secondaire décrit donc un effet de vaccination de long terme, qui est acquis après un certain nombre de stimulations antigéniques ayant produit suffisamment de réponses primaires. Une description de la pharmacodynamie des inhibiteurs de checkpoint anti-PD1 et anti CTLA 4 est présente dans le modèle. Il semble logique de faire porter prioritairement l'action des anti-PD1 (ou PD-L1) sur la réponse primaire, en raison du rôle de PD-1 dans l'expansion lymphocytaire T CD8+ mais aussi dans certains effecteurs de la réponse innée (NK et macrophages). Pour les anti CTLA 4, le choix est différent: CTLA 4 inhibe la costimulation lymphocytaire T (signal 2), il est potentiellement exprimé par toutes les populations lymphocytaires (dont les T CD8+ et NK) mais il est surexprimé chez les lymphocytes T auxiliaires (CD4+), indispensables à l'apparition des lymphocytes T mémoire. CTLA 4 n'est, à notre connaissance, pas exprimé au sein des populations non-lymphocytaires (il n'a de fonction connue qu'en inhibiteur compétitif de la co stimulation du TCR). En raison de cette surexpression dans les lymphocytes auxiliaires et de son rôle de frein à la co stimulation, le choix a été fait de ne faire porter son action uniquement sur la réponse immunitaire secondaire. D'un point de vue mécanistique, cette simplification néglige la part de l'action de CTLA 4 dans la réponse primaire, et c'est peut-être une limite du modèle. En pratique, l'ajout d'un terme "croisé" dans la réponse immunitaire primaire qui aurait intégré simultanément PD-1 et CTLA 4 aurait été possible mais aurait rendu la calibration du modèle plus difficile. La description des données expérimentales est d'ailleurs correcte sans introduire cette complexité supplémentaire. Globalement, le modèle permet donc de décrire toutes les combinaisons possibles, et en particulier un blocage simple par anti-PD1 (ou PD-L1) et un double blocage anti-PD1 + anti CTLA 4, en combinaison avec de la radiothérapie. Qualitativement, l'ajout du double blocage, dans cette description, résulte en un effet relativement insensible au début, précédant l'établissement d'une réponse mémoire plus puissante.

  Masse tumorale critiqueIl apparaît que ce choix de modélisation plaide pour des stratégies de combinaison des immunothérapies avec des traitements de debulking (de réduction complète ou partielle) comme la radiothérapie ou éventuellement d'autres traitements cytoréducteur: chimiothérapies, chirurgie. Ce résultat est une conséquence logique d'avoir lié mathématiquement l'échappement immunitaire et la taille tumorale, sur la base de données expérimentales. Cette simplification ignore qu'à taille égale, certaines tumeurs sont infiltrées par un système immunitaire compétent alors que d'autres tumeurs évoluent au contraire dans un "désert immunitaire". Des biomarqueurs permettent d'ailleurs de prédire, certes très imparfaitement, la réponse aux immunothérapies. Mais il ne s'agit pas d'opposer un modèle à des outils biologiques utiles mais de compléter par une modélisation dynamique. Aussi cet hypothétique point de non-retour, cette masse tumorale critique au-delà de laquelle le système immunitaire ne peut plus contrôler la tumeur et où les traitements cytoréducteurs "traditionnels" sont indispensables. La valeur de cette masse est probablement impossible à prédire précisément: elle est probablement tumeur-, traitement-et patient-dépendante. Cependant, dans ce modèle mathématique, on peut tirer une expression simple pour la masse critique. En effet, pour exprimer cette masse critique, on remarque qu'elle correspond à un point d'équilibre où la croissance tumorale et la réponse immunitaire se compensent (s'égalisent). Si l'on néglige la réponse immunitaire secondaire, en première approximation, en égalisant la croissance tumorale 𝜇 (qui varie comme l'inverse du temps de doublement Td) et la réponse primaire Zprm, on en déduit une expression de la taille tumorale critique (en négligeant le terme 1 au dénominateur): Cette masse critique est donc proportionnelle au temps de doublement (élevée à la puissance 3/2), et cette masse critique peut être augmentée lorsqu'un inhibiteur de checkpoint de type anti-PD1 ou anti-PDL1 est utilisé (car dans ce cas: p1 > 0). A noter que, le terme p1 vaut environ 2 dans les expériences précliniques que nous avons décrites avec ce modèle, soit un triplement de la masse critique sous anti-PD(L)1. Ainsi, sur le schéma ci-dessous, la masse critique se situe sur une courbe (noire) passant par l'origine dans un repère (Masse tumorale , Temps de doublement). Les tumeurs dont la masse et le temps de doublement sont dans la zone verte sont contrôlables par le système immunitaire, tandis que celles dans la zone rouge échappent au système immunitaire.

  Ce debulking prend préférentiellement la forme de radiothérapie stéréotaxique à haute dose sur les lésions les plus symptomatiques, en incluant éventuellement d'autres lésions volumineuses, dans le but de créer une quantité maximale d'antigènes. Mais on pourrait évoquer d'autres justifications: évitement d'une défaillance d'organe ultérieure, limitation du risque d'apparition, de prolifération puis de diffusion de clones résistants, par exemple. Cette stratégie a été tentée récemment, avec succès, pour des immunothérapies à base de CAR-T cells, dans les lymphomes à haut volume tumoral en progression sous chimio-immunothérapie (127); les auteurs ont bien observé des re-sensibilisations, des réponses complètes, et de manière peut-être moins prévisible, une paradoxale diminution des toxicités -malgré une escalade thérapeutique -, liée à la diminution du volume tumoral et donc de la fréquence des syndrome de lyse. Une analyse rétrospective de la KEYNOTE-001 déjà citée (114) a mis en lumière une activité supérieure de l'inhibiteur de checkpoint Pembrolizumab en cas d'antécédent (même ancien) de radiothérapie. La taille tumorale au moment d'initier le Pembrolizumab n'est pas documentée dans cette étude, mais il est plausible que le fardeau tumoral était plus faible chez les patients ayant pu bénéficier d'une radiothérapie, en particulier thoracique 39 , par rapport aux patients traités uniquement par traitement systémique. Le rôle de potentialisation des antigènes tumoraux libérés par la radiothérapie est possible, mais, dans ce modèle, il est moins plausible à mesure que le délai entre la radiothérapie et l'immunothérapie s'allongent. Dans le cancer du poumon NPC localement avancé non opérable, les résultats positifs de l'étude PACIFIC (ajout du durvalumab) sont également cohérents (115), puisque la radio-chimiothérapie réalisée peu de temps avant de débuter l'immunothérapie a contribué à réduire le fardeau tumoral; cependant comme les patients ont été randomisés sur l'immunothérapie (et pas sur la radiothérapie), l'argument est donc moins fort que pour les études précédentes. Une étude monocentrique affirme avoir montré un bénéfice en survie sans progression et en survie globale à l'irradiation de toutes les lésions combiné à des inhibiteurs de checkpoint (PDL1 ou CTLA 4) par rapport à l'irradiation d'un seul site métastatique (109). Cependant, les patients n'ont pas été randomisés, mais traités sur toutes les lésions lorsque c'était possible, aussi le fardeau tumoral représente un facteur confondant évident. Dans le bras toutes lésions traitées, aucun patient n'avait 6 métastases ou plus, contre 48% pour les patients dans le bras où une seule lésion était traitée. Les auteurs n'ont pas analysé le nombre de lésion dans l'analyse multivariée, ni stratifié par nombre de métastases, le niveau de preuve est donc faible. Dans une étude prospective randomisée où une seule métastase était irradiée chez des patients atteints d'un cancer ORL métastatique sous immunothérapie, aucun effet bénéfique n'a été mesuré sur le taux de réponse, la survie sans récidive, la survie globale ou la durée de réponse (110). Dans une étude en cours sur la même population de patients atteints d'un cancer ORL sous ICI, un volume minimum à irradier a été imposé (au moins 10 cc) et pourra intéresser jusqu'à 3 métastases (NCT03386357: Keynote 717, IMPORTANCE), reflétant probablement une volonté des investigateurs d'augmenter la quantité d'antigènes tumoraux produits par l'irradiation, tout en limitant les effets secondaires. Pris dans leur globalité, ces résultats cliniques semblent cohérents avec les prédictions théoriques et encouragent à continuer d'explorer des irradiations avec objectif de debulking, ou de réduction significative de la taille tumorale, en maximisant le nombre de cibles, sans se limiter à une ou deux métastases symptomatiques, tout en essayant de maîtriser l'augmentation des effets secondaires. Par exemple, ce schéma propose le principe d'un essai clinique d'immuno-radiothérapie où les volumes d'irradiation et les thérapies systémiques pourraient être adaptés au risque de progression sous immunothérapie: les patients à bas-risque pourraient ne recevoir que de l'immunothérapie et éventuellement de la radiothérapie en cas de progression de lésions existantes ou de nouvelles lésions, tandis que les patients avec un risque de progression modéré ou élevé recevraient une radiothérapie de debulking visant à une réduction significative du fardeau tumoral (ici, au moins 50%), sans limitation a priori du nombre de cibles à irradier et sans se limiter aux métastases les plus menaçantes ou les plus symptomatiques. Une double immunothérapie, ou une bithérapie par chimio-immunothérapie pourraient même être envisagée pour les patients à risque maximum. La stratification du risque pourrait faire appel à de nombreux paramètres, en particulier le fardeau tumoral global et à l'agressivité tumorale comme défendu dans cette thèse, mais sans exclure a priori d'autres méthodes (biomarqueurs, signatures génomiques ou radiomics, etc). Durée de réponse aux inhibiteurs de checkpoint Il a été présenté précédemment que tous les répondeurs aux immunothérapies ne sont pas des longs-répondeurs, même si certains patients peuvent répondre pendant des années. Beaucoup de patients rechutent après une réponse relativement courte de quelques mois. Les mécanismes de l'échappement aux immunothérapies après une réponse initiale ne sont pas clairement établis. A l'intérieur des répondeurs, le modèle décrit un continuum de durée de réponse très variable, dans ce cas particulier selon le degré de synchronisme entre radiothérapie et début de l'inhibiteur de checkpoint (Figure 4-B). Dans ce modèle, une réponse courte à l'immunothérapie suivie d'une rechute n'est pas la résultante d'une inefficacité de l'immunothérapie, mais plutôt d'une inadéquation de la stratégie de potentialisation (dans ce cas particulier, la radiothérapie d'induction est commencée trop tôt avant le début de l'immunothérapie et la synergie est insuffisante).

Figure

  Figure 4B de l'article: décrit comment une réponse initiale puis un échec de l'immuno-radiothérapie peut résulter, ici, d'un délai trop long entre la fin de l'irradiation et le début des inhibiteurs de checkpoint.

  irradié, production d'antigènes tissulaires, réponse immunitaire et éventuellement effet secondaire auto-immun. Ensuite il faudrait calibrer les paramètres du modèle pour décrire au mieux les toxicités observées en clinique (utilisation nécessaire de logiciels pour les modèles non-linéaires à effets mixtes comme MONOLIX ou NONMEM). Un lien dose-effet pourrait alors en être déduit et on pourrait en tirer des limites sur les doses par fraction, les doses totales, les volumes d'organes à risque. Des données de dosimétrie seraient nécessaires: les histogrammes dose-volume devraient donc être des données de calibration. Ce modèle aura donc tendance à lier naturellement dose, volume et probabilité de toxicité: ces concepts recoupent donc ceux de la radiobiologie classique. Cette approche sera peut-être trop simpliste pour l'immuno-radiothérapie et on peut imaginer qu'elle pourrait être un jour complétée par des biomarqueurs, des radiomics, des signatures génétiques. Mais à moyen terme, les classiques histogrammes dose-volume sont non seulement encore d'actualité mais demeurent, jusqu'à preuve du contraire, le moyen privilégié d'analyse des toxicités. Modélisation des traitements antiangiogéniques Dans ce modèle, un antagoniste de la néovascularisation tumorale aurait tendance à ralentir la croissance tumorale. D'un point de vue phénoménologique, ceci pourrait être décrit en augmentant le paramètre responsable du taux de nécrose tumorale spontanée, ce qui produirait une plus grande quantité d'antigènes tumoraux et viendrait mécaniquement augmenter le contingent des effecteurs immunitaires et donc l'effet anti-tumoral de l'immunothérapie. Du point de vue mécanistique, cette modélisation pourrait traduire une normalisation partielle de la vascularisation tumorale permettant une meilleure infiltration par le système immunitaire, ainsi qu'une diminution des ressources disponibles pour la croissance de la tumeur, entraînant une diminution de la croissance tumorale. En résumé, ce modèle simple "tumeur-antigène-immunité" peut également décrire une synergie entre médicaments anti-angiogéniques et immunothérapies. Effectivement, de telles combinaisons se sont montrées efficaces en clinique et ont été approuvées récemment dans le cancer du rein métastatique: essai positif Axitinib et Pembrolizumab en 2019 (128), puis l'essai Lenvatinib et Pembrolizumab en 2021 (129). On pourrait ainsi modéliser la triple combinaison radiothérapie, immunothérapie, anti angiogénique, par exemple pour chercher à en réduire la toxicité. Il existe des doutes sur la sécurité de la combinaison de la radiothérapie avec les inhibiteurs multiples de tyrosine kinase (130). Quant au profil de tolérance de l'immuno-radiothérapie, il a été présenté précédemment. La trithérapie pourrait donc poser des problèmes de sécurité, susceptibles d'être adressés par la modélisation. Modélisation de l'immunogénicité des antigènes tumoraux Dans ce modèle les antigènes tumoraux sont tous supposés contribuer de manière égale à la stimulation des effecteurs immunitaires. En réalité: seuls certains antigènes sont immunogènes, la plupart ne sont pas reconnus par le système immunitaire. Cependant, si l'on fait l'hypothèse moins forte que seule une minorité d'antigènes tumoraux est immunogène, mais que cette proportion reste sensiblement constante, alors ce modèle reste vrai (à une constante multiplicative près), seule la calibration d'un paramètre change.

Figure

  Figure 3B de l'article: illustre comment une durée suffisante d'exposition aux inhibiteurs de checkpoint peut provoquer une stabilisation durable de la masse tumorale, même après arrêt du traitement, tandis qu'une exposition trop courte conduit à une récidive à l'arrêt. Bien sûr, étant donné les hypothèses simplificatrices, une grande prudence serait de rigueur et les modifications se devraient d'être incrémentales. On pourrait par exemple chercher à savoir si un certain nombre de "doses de rappel" de stimulation antigéniques sont protectrices contre la récidive en cas d'arrêt de l'immunothérapie. Ces "rappels" peuvent prendre la forme d'irradiation de métastases sous immunothérapie. Il serait possible de modéliser numériquement des scénarios et d'explorer in silico des stratégies. Selon la quantité (et la variété) des données cliniques, d'autres approches sont possibles: de simples statistiques peuvent suffire, mais pour définir de nouvelles stratégies jamais tentées en pratique clinique, l'approche in silico est mieux appropriée. Enfin, en dépit d'un grand nombre de patients désormais traités, la durée optimale de maintenance sous immunothérapie n'est toujours pas connue: si dans certains cas la poursuite au-delà de 12 mois diminue les taux de récidive (CHECKMATE-153), il demeure que de nombreux patients bénéficient d'une protection prolongée après une exposition minimale aux inhibiteurs de checkpoint (131,132). L'utilisation de modèles numériques, mécanistiques ou statistiques, pourrait être une piste pour clarifier quels sont les patients les plus à même de bénéficier d'un prolongement de la maintenance et s' il existe des stratégies d'irradiation pour raccourcir la durée nécessaire d'exposition aux inhibiteurs de checkpoint.

Figure

  Figure 4C de l'article: courbe de survie expérimentales reproduisant in-silico l'impact du délai entre le début des inhibiteurs de checkpoint et la fin de l'irradiation (délai : 0, 10, 14 jours, avec et sans anti-PD1): au delà de 10 jours la synergie disparaît.De manière remarquable, dans l'essai PACIFIC (115), quand la randomisation était effectuée moins de 14 jours après la fin de la radiothérapie, les patients semblent avoir bénéficié de l'immunothérapie (HR 0.42, IC 0.27-0.67), tandis qu'au delà de ce délai, les résultats sont non statistiquement significatifs (HR 0.81 IC 0.62-1.06), même s'il existe une tendance au bénéfice de l'ajout de l'immunothérapie. Une "petite" marge de sécurité

  survival probability days after receiving a radiation dose of Gy as: sum of the daily weights up to day k. sufficiently large values of k, (by definition of the daily 𝑊 𝑘 = 1 weights) and the survival probability equals that of the linear-quadratic model, which is the expected property.

2 𝑝 1 we

 21 and Waage. Without loss of generality, we can include inside and 𝐾 obtain Equation 4 with a concentration of an anti-PD-L1 drug. Symetrically, for an 𝑝 1 anti-PD1 drug, the same reasoning holds if we assume that is proportionnal to the κ fraction of free PD1 receptors, since contains the above described constant which κ 𝐾 1 describes the affinity between immunomodulatory factors and their receptors on the immune effectors. Hence, with an anti-PD1 drug, has to decreases in proportion with κ the number of free receptors and must be replaced by ,

4 𝐴𝑃𝐶

 4 Antigen Presenting Cells and let be the number of CD4+ T cells. We assume that all 𝑇ℎ Antigen Presenting Cells considered here are loaded with tumor antigens, that they present to cells. There are three possibilities: 𝑇ℎ• APC can engage the inhibitory CTLA4 receptor of a CD4+ T cell, with an affinity , which yields a deactivated CD4+ T cell, whose proportion is denoted by 𝐾 -𝑇ℎ -• APC can engage the CD28 co-stimulatory receptor of CD4+ T cell, with an affinity , which yields an activated CD4+ T cell, whose proportion is denoted by 𝐾 + 𝑇ℎ + • APC may not interact with any CD4+ T cells, and the proportion of these free T cells is denoted by 𝑇ℎ 0 Note that the affinity of APC is greater for the inhibitory CTLA4 than for the co-stimulatory CD28 (

4 ) 4

 44 them from the APC, then the affinity is expected to decrease 𝐾 along with the number of free CTLA4 receptors. Assuming again that a chemical equilibrium holds for this reaction, one can replace by where constant of this equilibrium. Then, the new proportion of activated CD4+ T cells become:Which proves the general form of Equation5if we include the constant of equilibrium K in the concentration . Since , this also proves that the 𝑐

0

  constant over time. For simplicity, it was nevertheless assumed. Another reason could be that : if the antigenic stimulation is large enough, APC could engage 1 -𝑇ℎ 0 ≃1 almost all CD4+ T cells and the vast majority of them should be either in the activated or in the inhibited state.Deuxième article IntroductionObjectifs L'importance du choix du fractionnement pour l'immuno-radiothérapie est reconnu par de nombreux auteurs, mais il n'existe pas de modèle approprié ni de consensus sur un fractionnement optimal (106).Des expérimentations animales ont montré que des schémas avec des doses radiobiologiques identiques (selon le modèle linéaire-quadratique) pouvaient avoir un potentiel de stimulation de l'immunité très différent: ainsi, en présence d'un inhibiteur de checkpoint, un schéma de 3 x 8 Gy stimule plus la réponse immunitaire anti-tumorale que le schéma 5 x 6 Gy(80). Cependant, les schémas d'irradiation fractionnés, les plus répandus en clinique, sont rarement étudiés dans les études sur animal, qui documentent majoritairement les effets des doses uniques[START_REF] Tubiana | Repopulation in Human Tumors: A Biological Back-Ground for Fractionation in Radiotherapy[END_REF] . Globalement, les études expérimentales en monodose montrent que l'effet abscopal serait dose-dépendant jusqu'à un certain point (peut-être situé vers 7-8 Gy), puis disparaîtrait progressivement au-delà de 10-15 Gy par fraction(80,135) et cette atténuation passerait par l'activation d'une exonucléase Trex1 (79). Cependant les schémas fractionnés prolongés, à faible dose par fraction (1.8 -2 Gy), sont encore les plus fréquemment utilisés en clinique, pour d'excellentes raisons radiobiologiques de contrôle local et de tolérance. Mais il existe des raisons théoriques, et depuis peu des arguments cliniques, pour douter de leur efficacité à provoquer une réponse immunitaire systémique: déplétion prolongée des effecteurs immunitaires au sein du microenvironnement tumoral, lymphopénies induites, faible quantité ou faible immunogénicité des antigènes tumoraux libérés par fraction (voir section immuno-radiothérapie). Des données cliniques récentes vont dans le même sens: une analyse en sous-groupe de l'essai d'immuno-radiothérapie du MDACC avec pembrolizumab dans le cancer du poumon a montré un taux d'effet abscopal quatre fois plus grand avec la stéréotaxie (50 Gy en 4 fractions) qu'avec la radiothérapie classique avec hypofractionnement modéré (45 Gy en 15 fractions): 38% vs 10% (tendance, p=0.11) (93). Or, on a présenté (section immunothérapie) les taux de réponse attendus du pembrolizumab monothérapie: ce taux de 10% obtenue avec radiothérapie classique et pembrolizumab est dans le bas du spectre, compatible avec une absence de potentialisation, voir une légère antagonisation de l'immunothérapie par la radiothérapie classique. Par ailleurs, cet essai du MDACC montre aussi qu'il est possible de concilier radiothérapie stéréotaxique à dose ablative (4 x 12.5 Gy) et obtention d'un effet abscopal, relativisant la notion de dose par fraction optimale sensée être de 8 Gy. Les résultats de cet essai n'étaient pas connus à l'époque de la publication de notre modèle (136), mais on montrera qu'ils sont bien décrits par celui-ci. Globalement, il semble utile de progresser dans la modélisation du fractionnement en immuno-radiothérapie en proposant un modèle mathématique simple d'utilisation, étendant le modèle linéaire-quadratique, qui permette d'intégrer des résultats expérimentaux et cliniques, afin de tester numériquement des hypothèses de fractionnement pour éviter le double écueil des schémas classiques (radiobiologiquement efficaces et sûrs, mais relativement peu immunogènes) et des schémas stéréotaxiques plus immunogènes mais à dose sub ablative. L'objectif d'optimiser le fractionnement pour l'immuno-radiothérapie peut s'envisager du point de vue de son efficacité ou de ses effets secondaires. Nous avons déjà discuté plus haut du possible lien entre la dose de radiothérapie et les effets secondaires auto-immuns (irAEs): à ce jour, il existe encore assez peu de données de tolérance et nous avons donc choisi de modéliser l'efficacité, en fonction du fractionnement utilisé. Limites de la modélisation du premier article Initialement, il a été envisagé d'utiliser le premier modèle publié, puisqu'il est adaptable et contient toutes les équations utiles. A la réflexion, ce modèle ne nous sembla pas le mieux maniable: il est spécifique d'un certain type d'immunothérapie (des inhibiteurs de checkpoint anti PD1:PDL1 et anti CTLA 4) et n'aurait donc pas pu s'adapter simplement à d'autres immunothérapies. Or il était très plausible que les immunothérapies soient amenées à se diversifier, à se combiner et il semblait possible que certaines pourraient devenir obsolètes (par exemple les anti CTLA 4 avaient alors perdu beaucoup de terrain face aux anti PD1:PDL1, et il semblait plausible que les CAR-T cells soient employées dans certaines tumeurs solides 42 ). Il nous est donc apparu plus pertinent de chercher un modèle polyvalent, non spécifique d'une classe particulière d'immunothérapie. De plus, le premier modèle est fortement paramétré: il utilise par exemple une modélisation de la croissance tumorale (temps de doublement, etc) et plusieurs paramètres non observables qui ont été déterminés par un processus de calibration délicat nécessitant des données expérimentales. Sa capacité à être utilisé par des non-spécialistes de la modélisation est donc limitée. Après la publication de notre premier modèle, certains auteurs ont continué d'explorer la dimension mécanistique de manière plus fine avec des modèles nécessitant plus de paramètres non observables (137) : conceptuellement intéressants mais de mise en oeuvre délicate, aussi souhaitions-nous dépasser ce type d'approche complexe. Enfin, si le premier modèle permettait d'explorer numériquement des scénarios très variés (séquencement alternatifs, etc), nous souhaitions répondre à des questions précises: est-il possible de quantifier l'immunogénicité d'un schéma quelconque de radiothérapie ? Peut-on obtenir une quantification d'immunogénicité indépendante de l'immunothérapie? Peut-on construire un modèle qui englobe le modèle linéaire quadratique et ne nécessite que très peu de paramètres supplémentaires (un ou deux au maximum) ? Peut-on choisir des paramètres intuitifs, et extrapolables à partir de données expérimentales publiées sans nécessiter de calibration complexe ni de compétence en modélisation ? En résumé: peut-on construire un modèle de fractionnement pour les oncologues-radiothérapeutes (et non les modélisateurs) pratiquant l'immuno-radiothérapie? Présentation du deuxième modèle Pour ce deuxième modèle, nous avons considéré que l'impact du fractionnement (dose par fraction et temps inter-fraction) est l'élément essentiel pour moduler la disponibilité des effecteurs immunitaires à l'intérieur du microenvironnement tumoral.

  . La distribution du délai entre l'irradiation et la mort cellulaire varie entre quelques heures et quelques jours, et le pic de mort cellulaire est observé approximativement à Td = 3 jours. Il est simple de modifier cette valeur de Td (le modèle est disponible via un calculateur en ligne en libre accès, ses paramètres sont directement modifiables par l'utilisateur). L'image suivante montre des captures d'écran du calculateur en ligne, qui est disponible ici (à la date de rédaction) http://www.smartcalculators.online Il n'est pas fait d'hypothèse sur le type de mort cellulaire. Le modèle est agnostique quant à la proportion de cellules qui meurent par nécrose (inflammatoire), par apoptose (non inflammatoire, mais cependant potentiellement immunogène) ou par les autres modes de mort cellulaires identifiés à ce jour. Comme il est plausible que le type de mort cellulaire soit modulé par la dose par fraction, il s'ensuit que le modèle sera d'autant 43 Perez & Brady Principles and Practice of Radiation Oncology, 2004.plus réaliste qu'il sera utilisé pour comparer des schémas utilisant des doses par fractions proches[START_REF] Mornex | Scoring system of late effects of radiations on normal tissues: the SOMA-LENT scale[END_REF] .On suppose ensuite que les effecteurs immunitaires mettent un certain temps pour être recrutés dans le microenvironnement tumoral, puis pour reconnaître les antigènes (pour les lymphocytes T), les phagocyter et les présenter (pour les cellules présentatrices d'antigènes). Là encore, un temps caractéristique de traitement des antigènes par le système immunitaire est introduit, noté Tir (time to immune response).Ce tempsTir représente la durée pour que 50% des antigènes tumoraux aient été traités par les effecteurs immunitaires. Une distribution de forme similaire à la précédente est utilisée pour décrire la cinétique de captation des antigènes tumoraux par les effecteurs immunitaires, avec un pic d'activité approximativement égal au temps caractéristique (Tir). Dans les applications numériques, on a choisi Tir = 5 jours, en cohérence avec des données expérimentales (138) qui montrent que le pic d'infiltration par les effecteurs immunitaires se situerait entre 4 et 8 jours après une irradiation (de 5 Gy). Il s'agit de données pré-cliniques à prendre comme des ordres de grandeur, non comme des valeurs précises. Il est également possible de modifier la valeur du paramètre Tir pour simuler une infiltration plus rapide, ou plus lente, par les effecteurs immunitaires. On voit que le modèle ne fait pas d'hypothèse sur le caractère plus ou moins immunotolérant du microenvironnement tumoral, ni sur l'utilisation d'une immunothérapie de quelque classe thérapeutique. Comme expliqué plus haut, c'est une de ses caractéristiques recherchées. On voit aussi que la complexité du traitement des antigènes par le système immunitaire n'est, volontairement, pas représentée: les étapes successives de recrutement, phagocytose puis présentation et reconnaissance des antigènes, stimulation, co-stimulation(s), activation lymphocytaire sous réserve de la levée des inhibiteurs de checkpoints...sont entièrement masquées. Il s'agit donc d'un modèle phénoménologique et non (ou très peu) mécanistique. Comment la radiothérapie module-t-elle, dans ce modèle, la disponibilité des effecteurs immunitaires au sein du micro-environnement tumoral? Elle module positivement cette disponibilité en favorisant le recrutement, par un effet pro-inflammatoire du relargage antigénique, dont le pic temporel survient aux environs de Td jours (3 jours), qui recrute des effecteurs dont le pic survient vers (Td + Tir) jours, soit 3 + 5 = 8 jours, dans l'article. Mais la radiothérapie module aussi négativement la disponibilité des effecteurs selon la modélisation suivante: les effecteurs qui ont été recrutés dans le micro-environnement tumoral sont tués (ou perdent leur fonctionnalité) immédiatement après une nouvelle dose d'irradiation. Ceci suppose des doses par fraction suffisamment importantes, de l'ordre de 1.8 -2 Gy ou plus, doses auxquelles les lymphocytes T (naïfs 45 ) sont très majoritairement tués (ou stérilisés) et où les fractions survivantes des autres effecteurs immunitaires sont également très faibles. Ce modèle n'est pas valable pour les basses doses (inférieures à 0.5 -1 Gy), un domaine d'investigation également intéressant (discuté précédemment), dans lequel les fractions survivantes lymphocytaires ne sont pas négligeables, ce qui nécessite des ajustements à la formule et modifie significativement les résultats. On traduit la modulation négative de la disponibilité des effecteurs par irradiation en considérant que les antigènes relargués qui n'ont pas encore été traités par le système immunitaire sont perdus et ne pourront donner lieu à une réponse immunitaire. Schématiquement: une fraction des antigènes tumoraux relargués post-mortem est supposée avoir été captée par des cellules présentatrices, mais n'a pas encore produit une activation lymphocytaire T, au moment où survient une nouvelle dose d'irradiation; dans ce cas, cellules présentatrices et lymphocytes T présents sont tués (ou inactivés ou stérilisés) et les antigènes tumoraux sont détruits définitivement avec eux. En ce qui concerne les antigènes non relargués au moment de la nouvelle dose d'irradiation, parce qu'ils font partie d'une cellule tumorale irradiée mais qui n'est pas encore arrivée au bout de son processus de nécrose ou d'apoptose. Dans ce cas, la nouvelle irradiation ne les affecte pas: ces antigènes seront relargués plus tard et pourront donner lieu à un traitement par les effecteurs immunitaires et contribuer à la réponse immunitaire.

  cellulaire post-irradiation d'une part, et la cinétique du recrutement des effecteurs immunitaires d'autre part. Comme il n'existe pas d'unité naturelle pour exprimer une "immunogénicité", on peut cependant en proposer une définition par l'intermédiaire d'une dose équivalente (en Gray) qui produirait le même effet. Les oncologues-radiothérapeutes sont familiers de cette pratique, car ils utilisent fréquemment des notions comme la dose équivalente en 2 Gy par fraction, notée EQD2, ou de la dose efficace biologique ou BED, lorsqu'il s'agit d'évaluer une efficacité radiobiologique (voir la section sur la radiothérapie pour les définitions). Pour définir une dose immunologique efficace, on a choisi comme étalon une dose unique. En effet, une dose unique, sous les hypothèses de ce modèle, aurait une immunogénicité maximale puisque toutes les cellules mortes produisent des antigènes intégralement traités par le système immunitaire (en effet, aucune dose d'irradiation supplémentaire ne détruit les effecteurs). En comparaison, l'immunogénicité d'un schéma en 2 Gy par fraction, serait très faible dans ce modèle (quelques pourcents de l'immunogénicité de la dose unique), à cause des irradiations répétées qui stérilisent les effecteurs, elle n'est donc pas un étalon adapté. Nous avons donc exprimé l'immunogénicité d'un schéma comme celle d'une dose unique, et nous avons repris la même convention que la dose biologique efficace (BED), qui est une dose supposée administrée de manière suffisamment lente pour qu'il n'y ait pas de terme quadratique (c'est à dire, pas de β). Ce choix, qui est une simple convention (nous aurions pu choisir de garder le terme quadratique), permet d'égaliser dose biologique efficace et dose immunologique efficace dans le cas particulier d'une dose unique. Par exemple, pour une dose unique de 8 Gy avec α / β = 10: BED = IED = 14.4 Gy. On utilise aussi la définition d'efficacité immunologique, qui quantifie le pourcentage de volume tumoral qui contribue à l'activation immunitaire. Par définition de l'IED, cette efficacité est un nombre entre 0 et 1 qui vaut E = 1 -exp(α IED). Si l'efficacité immunologique vaut, par exemple, 20%, celà signifie que 20% des cellules tumorales ont libéré des antigènes qui ont été intégralement traités par le système immunitaire, tandis que les 80% restantes sont soit toujours en vie, soit mortes mais leur antigènes n'ont pas contribué à la réponse immunitaire, en raison des irradiations successives. Pour une dose unique de 10 Gy ou plus, cette efficacité immunologique est généralement supérieure à 90%, tandis que pour un schéma normofractionné classique, cette efficacité n'est que de quelques pourcents. Propriétés de la dose immunologique efficace Sous ces hypothèses, une dose unique a le meilleur rendement immunologique, cependant l'oncologue-radiothérapeute doit en général fractionner le traitement: pour arriver à administrer une dose totale tumoricide, et pour limiter les effets secondaires tardifs qui dépendent fortement de la taille par fraction. On pense aussi que l'immunogénicité diminuerait fortement au-delà de 10 à 15 Gy par fraction, en raison de l'activation de l'exonucléase Trex (voir section immuno-radiothérapie). En pratique, il pourrait donc être utile de quantifier l'immunogénicité de schémas composés de 3 à 5 doses successives de 6 à 10 Gy pour la stéréotaxie. Des exemples numériques sont donnés dans l'article. On peut énoncer qualitativement les propriétés principales de la dose immunologique efficace: lorsque plusieurs doses d'irradiation sont données dans un intervalle de temps suffisamment petit devant le temps caractéristique de mort cellulaire (Td), leur effet immunologique est pratiquement additif. Il existe une fenêtre temporelle durant laquelle les irradiations peuvent être très délétères sur l'immunogénicité du schéma car elles réduisent fortement la disponibilité des effecteurs immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Le début de cette fenêtre temporelle est contrôlé par le premier temps caractéristique Td, tandis que sa durée est contrôlée par le deuxième temps caractéristique Tir. Au-delà de cette fenêtre temporelle, il est possible de ré-irradier sans impact notable sur l'immunogénicité. Ces premières propriétés sont illustrées par le schéma ci-dessous, qui montre la dose immunologique efficace pour deux doses de radiothérapie égales de 2 Gy séparées par un intervalle de temps variable, entre 1 et 21 jours: Par ailleurs, il existe d'autres propriétés importantes: les premières doses de radiation sont les plus importantes pour l'immunogénicité, tandis que les doses suivantes sont importantes pour le contrôle local au sens de la radiobiologie classique. La raison est que le nombre absolu de cellules tumorales décroît rapidement au début, puis beaucoup plus lentement ensuite. De ces propriétés peuvent être tirées quelques idées directrices: Il serait possible d'atteindre des doses tumoricides tout en utilisant un schéma fortement immunogène, en regroupant quelques doses sur une durée suffisamment courte et en n'irradiant pas dans la fenêtre temporelle sus-citée. La dose immunologique efficace est atteinte rapidement en début de traitement, il est par la suite indifférent d'utiliser du normofractionnement ou de l'hypofractionnement modéré. On pourrait donc envisager des schémas biphasiques (hypofractionnement plus ou moins fort pour les premières fractions, pause de traitement suffisamment longue, puis hypofractionnement modéré 47 voir même normofractionnement).

  Stéréotaxie vs radiothérapie classiquePour revenir sur l'essai du MDACC(93) qui a montré un taux d'effet abscopal de 38% pour 4 x 12.5 Gy (stéréotaxie) contre 10% pour 15 x 3 Gy (classique), en concomitant avec du pembrolizumab, on peut calculer la dose immunologique efficace et juger de la pertinence du modèle sur des données cliniques: pour le cancer du poumon NPC, on prend α/β=20, pour les deux temps caractéristiques (Td: nécrose et Tir: réponse immunitaire) on choisit deux cinétiques différentes: cinétique rapide: Td = 2 jours, Tir = 5 jours cinétique lente: Td = 5 jours, Tir = 10 jours La cinétique rapide est en ligne avec certaines expériences animales, réalisées avec des hautes doses par fraction, par exemple (138). La cinétique lente, globalement deux fois plus longue, est moins favorable[START_REF] Yasuda | The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases[END_REF] et sert à obtenir une plage de valeurs plus représentative; on peut aussi supposer qu'avec de faibles doses par fraction, la cinétique de mort cellulaire sera plus lente (part plus grande de l'apoptose par rapport à la nécrose), l'inflammation moins forte et donc le recrutement immunitaire moins dynamique. Il est donc plausible (mais à valider) que la cinétique rapide soit associée à la stéréotaxie tandis que la cinétique lente soit appropriée pour la radiothérapie classique, mais ceci ne modifie pas la suite de la discussion. Ainsi, selon la cinétique rapide ou lente, respectivement, la dose immunologique efficace du schéma classique est comprise entre 0.1 et 0.3 Gy, soit entre 2% et 4% si elle est exprimée en efficacité (le pourcentage du volume tumoral contribuant à la réponse immunitaire). En comparaison, la dose immunologique efficace du schéma stéréotaxique (en supposant une fraction tous les 7 jours calendaires, pour une durée totale de 3 semaines 49 ) est comprise entre 0.7 Gy et 4.4 Gy soit entre 10% et 48% si exprimée en efficacité, selon que la cinétique soit lente ou rapide, respectivement. On constate donc que quelle que soit la cinétique considérée, la dose immunologique efficace est toujours nettement plus grande pour le schéma stéréotaxique que pour le schéma classique, et ce malgré une grande sensibilité à la cinétique. Ce résultat du modèle est cohérent avec la différence entre le taux d'effet abscopal observé en clinique entre les deux modalités (38% vs 10%). Globalement, le modèle de la dose immunologique efficace semble donc décrire, au moins qualitativement, les résultats de l'essai du MDACC (dont les résultats ont été publiés 2 ans après). Absence d'immunogénicité de la radiothérapie classique (?) Le modèle de la dose immunologique efficace produit-il des valeurs trop basses pour la radiothérapie classique ? Au moment des résultats de l'étude PACIFIC I, cette critique a été formulée 50 , au regard des résultats positifs d'un schéma classique en 2 Gy par fraction (115). Aujourd'hui, à la lumière des résultats de l'essai du MDACC, il est permis de défendre le modèle avec plus de force. L'essai PACIFIC I avait utilisé un schéma non concomitant où la radiothérapie était terminée bien avant exposition à l'immunothérapie. L'essai du MDACC, en revanche, utilise un schéma réellement concomitant et montre un taux d'effet abscopal bien inférieur aux anticipations pour la radiothérapie classique: seulement 10%, contre 17% dans le bras pembrolizumab monothérapie du même essai, et de 27% à 39% de réponse objective pour le pembrolizumab monothérapie dans l'essai KEYNOTE-042 (selon que TPS est >1% ou > 50%). Devant ces chiffres, on peut même se demander si la radiothérapie classique n'aurait pas diminué l'efficacité de l'immunothérapie (par tous les mécanismes immunosuppresseurs déjà présentés). Globalement, si le modèle de la dose immunologique efficace ne crédite l'irradiation classique que de quelques pourcents d'efficacité, les dernières données cliniques disponibles vont dans le sens du modèle et pourraient même indiquer qu'il surestime un effet immunologique en réalité délétère (possiblement lié aux lymphopénies fréquentes avec la radiothérapie prolongée à dose classique).

  expérimentaux n'ont pas pu être transformés en application clinique, comme le rappelle une revue récente (140). Par exemple, l'utilisation de la TEP au FDG, pour imager la réponse inflammatoire au sein du microenvironnement tumoral et en détecter son pic en post-irradiation, semble naturelle et aurait l'avantage de reposer sur un radiotraceur largement disponible. Cependant les approches reposant sur la mesure du SUV pour quantifier l'infiltration immunitaire, ont pour le moment échoué (141). Ce problème complexe nécessite de faire la part entre le métabolisme très rapide du glucose séquestré par la tumeur contre le métabolisme plus lent lié à l'inflammation du microenvironnement tumoral[START_REF] Rowshanravan | CTLA-4: a moving target in immunotherapy[END_REF] , une tâche théoriquement possible avec les méthodes d'acquisition en deux temps[START_REF] Hellmann | Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[END_REF] , comme par exemple celle proposée parBarbolosi et al (142). Cette discrimination serait compliquée par l'effet de la radiothérapie, qui modifie aussi la dynamique du métabolisme. D'autres approches d'imagerie de la réponse immunitaire en TEP requièrent des radiotraceurs ad-hoc et semblent prometteuses (143) mais sont plus difficiles d'accès. Globalement, la difficulté prévisible des méthodes directes de détermination des paramètres de cinétique chez l'homme plaide plutôt en faveur de prioriser la réalisation d'essais cliniques. Les valeurs des paramètres de cinétique, ainsi déduites, permettront alors d'optimiser les schémas d'immuno-radiothérapie dans un second temps. Immuno-radiothérapie à dose ablative vs sub ablative Certains auteurs travaillent désormais sur des doses non tumoricides (sub ablatives) de radiothérapie en combinaison avec des inhibiteurs de checkpoint, comme l'équipe de S. Formenti qui explore depuis longtemps les effets immunogènes du schéma 3 x 8 Gy sur 3 jours consécutifs. Par exemple, la combinaison avec le durvalumab en néo-adjuvant dans le cancer du poumon n'entraînerait pas de sur-toxicité par rapport au durvalumab monothérapie (112). La dose équivalente en 2 Gy (EQD2) est 30.6 Gy (pour α/β=20), très inférieure au 66-70 Gy nécessaires pour être tumoricide dans le cancer du poumon. A l'inverse, d'autres équipes explorent des schémas à visée ablative, comme le 4 x 12.5 Gy de l'essai du MDACC (EQD2 =74 Gy pour α/β=20, en réalité moins en raison de la surestimation du modèle LQ pour une telle dose par fraction). Les schémas très hypo fractionnés à dose sous-ablative présentent l'avantage de pouvoir être délivrés sur une courte période et d'être donc très immunogène (l'efficacité immunologique du 3 x 8 Gy est de 77% pour α/β=20, Td=3j, Tir=7j, son IED = 9.7 Gy, ce qui est nettement supérieur au schéma du MDACC, et cette immunogénicité est très stable par rapport aux paramètres de cinétique Td et Tir, un autre avantage).

  Volumes d'irradiation Tout comme le modèle linéaire-quadratique, la dose immunologique efficace ne considère pas les volumes d'irradiation, mais ces volumes représentent un axe de recherche majeur: La quantité absolue d'antigènes tumoraux produits par irradiation varie en fonction pratiquement linéaire avec le volume irradié: celui-ci implique donc fortement l'immunogénicité d'un schéma de radiothérapie, tout comme le fractionnement-radiothérapie et on a vu que désormais, de nombreux essais imposent un nombre minimum de lésions à irradier, à la suite de résultats décevants d'essai d'irradiation sur une seule lésion. Le volume irradié est lié à la toxicité en radiothérapie. Les volumes d'irradiation prophylactique concernent les aires ganglionnaires de drainage lymphatique, susceptibles d'être des sites d'extension tumorale infra-clinique. Ces aires ganglionnaires sont fréquemment irradiées par précaution, même en l'absence d'argument sur leur envahissement, sur des arguments statistiques (séries opératoires, nomogrammes basés sur des grandes séries de récidives). Cette approche peut être valide d'un point de vue de la radiothérapie classique (quoique ce sujet soit évolutif, avec des essais d'escalade ou de désescalade dans beaucoup de localisations). En revanche, on peut sérieusement questionner cette approche dans le cadre d'une immuno-radiothérapie. Prophylaxie ganglionnaire: amie ou ennemie? Dans son discours de réception du prix nobel de médecine 2018, attribué pour la découverte de l'inhibiteur de checkpoint PD-1, le Pr Tasuku Honjo met explicitement en garde contre la chirurgie prophylactique des aires ganglionnaires 55 (145), car il a montré expérimentalement que la destruction du réseau lymphatique de drainage entraîne l'inefficacité des inhibiteurs de checkpoint. Les ganglions de drainage de la tumeur sont probablement le site principal de la présentation antigénique et de l'activation lymphocytaire. Les inquiétudes de T. Honjo concernant la chirurgie sont potentiellement applicables à l'irradiation prophylactique ganglionnaire. Ces ganglions de drainage sont souvent situés à distance de plusieurs centimètres de la tumeur primitive (on peut le constater lors des procédures de repérage du ganglion sentinelle), ils sont donc techniquement épargnables lors de la radiothérapie. Il est pourtant une pratique très répandue de les irradier même en l'absence d'envahissement clinique. On donne deux exemples dans des localisations majeures: dans le traitement adjuvant du cancer du sein par irradiation, le premier relai ganglionnaire est le plus souvent enlevé chirurgicalement (procédure de ganglion sentinelle), tandis que l'aire axillaire est ensuite irradiée (en grande partie) à 50 Gy 56 . Dans le cancer de prostate, le curage ganglionnaire étendu à visée diagnostique est fortement recommandé en cas de prostatectomie chez les patients de haut risque, alors que son intérêt thérapeutique n'est pas démontré. En cas de radiothérapie radicale de prostate, la prophylaxie des aires ganglionnaires pelviennes est pratiquée chez certains patients à haut risque et s'appuie d'ailleurs désormais sur un bon niveau de preuve, comme la récente positivité de l'étude randomisée POP-RT (146). Par ailleurs, pratiquement toutes les localisations en radiothérapie ont été, ou sont encore, concernées par des débats sur l'irradiation ganglionnaire prophylactique. Ceci pose au moins deux questions: en cas d'irradiation classique, sans immunothérapie, mais dans la perspective éventuelle d'une immunothérapie future en cas de récidive métastatique 57 , de larges volumes d'irradiation prophylactique pourraient-ils diminuer l'efficacité d'une immunothérapie à venir? La réponse est moins évidente que dans le cas d'un curage chirurgical, puisque l'irradiation prophylactique est à dose sub-ablative et que les phénomènes de fibrose post radique peuvent se développer sur des années, il n'est donc pas évident que le réseau de drainage lymphatique soit défaillant lors d'une récidive métastatique, en particulier si elle est relativement précoce; ceci constitue un axe de recherche clinique.

  . Ce problème des volumes prophylactiques interroge aujourd'hui certains acteurs de l'immuno-radiothérapie (106) et constitue un domaine de recherche pour l'avenir. Le schéma ci-dessous propose le principe d'un essai clinique essayant de répondre à ces questions.Cet essai hypothétique pourrait randomiser des patients ORL entre (chimio)radiothérapie classique et (chimio)immuno-radiothérapie concomitante avec fractionnement modifié, avec ou sans prophylaxie ganglionnaire. La dose radiobiologique classique (BED ou EQD2) et l'étalement seraient identiques entre tous les bras, mais les 2 bras en fractionnement modifiés auraient une dose immunologique efficace plus grande. L'utilisation de fractionnement modifié avec dose variable par fraction permet d'optimiser l'immunogénicité du schéma, tout en préservant la tolérance puisque l'essentiel de la dose est délivrée en normofractionnement à 2 Gy par fraction, avec un boost initial est réalisé avec 2 doses de 8 Gy.Microbiome intestinalEnfin, dans une logique similaire, puisque l'on sait aujourd'hui que le tube digestif constitue le premier organe lymphoïde, une épargne maximale du tube digestif et de ses formations ganglionnaires semble indispensable pour ne pas perturber le microbiome intestinal, dont on sait l'importance pour la réponse aux immunothérapies. Sur ce point le consensus sera plus facile à obtenir, le tube digestif étant souvent contouré comme un organe à risque et épargné au maximum.Conclusion sur la dose immunologique efficaceNous avons présenté un modèle pour calculer l'immunogénicité intrinsèque d'un schéma fractionné de radiothérapie, conçu comme une extension du modèle linéaire quadratique et qui ne nécessite que deux paramètres supplémentaires (l'un décrivant la cinétique de la mort cellulaire par irradiation, l'autre la cinétique de la réaction immunitaire), dont on connaît déjà des valeurs expérimentales (qui sont de l'ordre de quelques jours).Ce modèle fait l'hypothèse que le choix du temps inter-fraction est aussi important que la dose par fraction et la dose totale pour l'immunogénicité. Il permet de simuler des schémas d'irradiation hypo fractionnés à la fois immunogènes et ablatifs.Le résultat du modèle est exprimé, au choix, comme une dose unique équivalente (en Gray) produisant la même stimulation antigénique (que l'on nomme la dose immunologique efficace), ou bien comme un pourcentage exprimant la proportion de la tumeur qui contribue théoriquement à la stimulation antigénique.Ce modèle décrit de façon cohérente les différences d'immunogénicité entre des fractionnements différents, sur des données expérimentales et cliniques (à l'heure actuelle: 3 x 8 Gy, 5 x 6 Gy, 15 x 3 Gy, 4 x 12.5 Gy): les taux de réponse semblent varier en fonction de la dose immunologique efficace.La formulation mathématique comporte une somme discrète de produits de convolution, pour utiliser le modèle sans difficulté, on peut utiliser un calculateur (en accès libre sur internet).Ce modèle est formulé pour le normo-fractionnement et l'hypofractionnement (de préférence modéré à fort), en revanche ses hypothèses ne permettent pas de l'utiliser pour les basses doses par fraction. Des essais cliniques et des méthodes d'imagerie (par TEP ou IRM) pourraient permettre d'améliorer la connaissance des paramètres du modèle et de progresser dans la qualité des fractionnements pour l'immuno-radiothérapie. Dans un avenir proche, d'autres données cliniques d'immuno-radiothérapie seront disponibles et permettront de mieux cerner la validité du modèle. Ce modèle n'aborde pas certains points importants (volumes d'irradiation, toxicités auto-immunes, pharmacodynamie spécifique de l'immunothérapie associée...). Cependant, il représente à notre connaissance le premier modèle pratique de fractionnement adapté à l'immuno-radiothérapie. Ce type de modèle pourrait permettre de progresser dans la découverte de fractionnements optimaux pour l'immuno-radiothérapie, comme le modèle linéaire-quadratique a servi pour l'exploration de fractionnements alternatifs en radiothérapie classique. Conclusion L'actualité des essais cliniques nous rappelle que la recherche de combinaisons efficace est nécessaire pour augmenter les taux de réponse aux immunothérapies: selon les molécules et les tumeurs, les taux de réponse des inhibiteurs de checkpoint en monothérapie oscillent autour de 20%, tandis que certaines combinaisons permettent parfois de doubler ce taux. La radiothérapie a un rôle particulier à jouer dans ces stratégies de combinaison car elle peut avoir une action ablative, sans les effets immunosuppresseurs des chimiothérapies ni la trop grande sélectivité des thérapies ciblées, tandis que le relargage important des néo antigènes tumoraux pourrait potentialiser la réponse immunitaire anti-tumorale. Si ces notions se diffusent de plus en plus dans la communauté des oncologues-radiothérapeutes et même au-delà, grâce aux travaux pionniers de certaines équipes et à l'engagement personnel de chercheurs influents, à ce stade relativement peu a été accompli pour clarifier les fractionnements et les séquencements optimaux pour l'immuno-radiothérapie. Comme il l'a été rappelé lors de la session de la SFRO du 6-8 octobre 2021, même si des données cliniques encourageantes commencent à être disponibles, les modalités pratiques restent à définir: fractionnement des doses, volumes d'irradiations, séquencement néoadjuvant, séquentiel ou adjuvant...sont des questions toujours non résolues. Les dernières données cliniques tendent à complexifier le tableau: les toxicités de l'immuno-radiothérapie se dévoilent, elles pourraient être parfois limitantes. Conscients de ces problèmes, nous avons essayé d'apporter une contribution du point de vue théorique en cherchant des modèles mathématiques permettant d'optimiser numériquement des schémas d'immuno-radiothérapie. Vers 2015, nous pensions qu'en l'absence de modélisation mathématique, il serait difficile de progresser sur le long terme. En effet, si la radiobiologie s'est constituée sur des décennies et s'est appuyée (initialement et par nécessité) sur l'empirisme, il fut nécessaire de formuler précisément des concepts (tels les fameux 4-Rs de la radiobiologie) et afin de progresser, d'imaginer des modèles mathématiques, dont certains sont couramment utilisés aujourd'hui, comme le modèle linéaire-quadratique. Ajouter l'immunologie dans la radiobiologie nécessite donc un travail d'intégration de certaines notions d'immunologie dans la modélisation de la radiobiologie, la difficulté étant dans le choix des éléments nécessaires et suffisants à intégrer. En 2021, si l'approche empirique de l'immuno-radiothérapie a permis de démontrer la faisabilité, d'obtenir des données de toxicité et de montrer des résultats encourageants et parfois mitigés, beaucoup de chemin reste à accomplir et l'immuno-radiothérapie n'a pas encore fait la preuve formelle de son utilité parmi les autres options de combinaison avec l'immunothérapie (que sont les chimiothérapies, les thérapies ciblées, ou les combinaisons de plusieurs immunothérapies). Par ailleurs, il semble que le véritable potentiel de synergie entre la radiothérapie et l'immunothérapie n'a pas encore été complètement libéré par les modalités expérimentées, qui ne surclassent pas les taux de réponse obtenus en combinaison avec d'autres thérapeutiques. Progresser au niveau théorique nous semble un pré-requis pour dépasser ces limites sur le long terme. Dans ce travail de recherche, nous avons initialement décrit la synergie entre radiothérapie et immunothérapie grâce à un modèle d'inspiration globalement mécanistique, comportant cependant une représentation abstraite et simplifiée (phénoménologique) du système immunitaire. Ce premier modèle est relativement complexe de mise en oeuvre, car très paramétré. Si l'on se replace dans le contexte de l'année de sa publication (2016), il n'existait alors aucun modèle sur ce sujet et il était impossible de se baser sur un modèle existant pour le simplifier et en tirer un outil pratique. Il était également difficile de proposer directement un modèle simplifié ne s'intéressant, comme le second modèle, qu'à la dynamique des effecteurs immunitaires en relation avec le fractionnement. De plus, ce premier modèle, grâce à son côté mécanistique, permet une grande flexibilité dans les simulations et génère des hypothèses sur le timing du séquencement entre radiothérapie et immunothérapie ou sur l'intrication entre la taille tumorale et l'efficacité thérapeutique. Ainsi il suggère l'existence d'une fenêtre d'opportunité avec des implications pratiques, comme l'existence d'un nombre minimal de lésions à irradier ou l'hypothèse de l'utilité du debulking pour resensibiliser aux immunothérapies, qui sont actuellement testées dans des essais cliniques. Il insiste également sur l'importance de la concomitance entre radiothérapie et immunothérapie et permet de discuter des compromis à trouver entre la pharmacocinétique des immunothérapies et la cinétique propre de la tumeur. Cependant, comme nombre de modèles complexes et mécanistiques, ces conclusions sont plus volontiers qualitatives que quantitatives: elles ouvrent des pistes à explorer par des essais cliniques et à analyser par des outils plus simples (comme des statistiques descriptives ou des modèles PK-PD). Ce premier modèle a permis de tester la qualité du système dynamique tumeur-antigènes-effecteurs, qui s'est montrée utile, en dépit de sa simplicité. Aussi avons-nous conservé ce triptyque pour développer un deuxième modèle visant à explorer spécifiquement la question du fractionnement pour l'immuno-radiothérapie. En raison de la versatilité des immunothérapies, nous avons modélisé une immunogénicité intrinsèque à un fractionnement de radiothérapie, c'est-à-dire, sa capacité à produire des néo antigènes tumoraux puis à les faire traiter par le système immunitaire. Nous avons enlevé des équations les particularités liées aux immunothérapies, afin de produire des résultats valables que ce soit pour des checkpoint inhibiteurs, des CAR T cells, ou même des cytokines. La question de quelle immunothérapie à combiner pour une tumeur en particulier est laissée aux spécialistes (immunologistes ou oncologues médicaux) tandis que l'oncologue-radiothérapeute peut se concentrer sur le meilleur fractionnement possible. Cette immunogénicité intrinsèque repose sur la dose totale et la dose par fraction, mais aussi sur le choix des intervalles entre les fractions, qui régulent la disponibilité des effecteurs immunitaires au sein du micro environnement tumoral, par l'intermédiaire de leur cytotoxicité sur l'ensemble des cellules. Ce modèle calcule ainsi une dose immunologique efficace, qui peut s'exprimer, au choix, comme une dose ionisante en gray ou comme un pourcentage sans unité, nommé efficacité immunologique. A ce stade, on constate une bonne association entre cette dose immunologique efficace, ou son équivalent l'efficacité immunologique, et le taux de réponse à l'immuno-radiothérapie dans des données expérimentales mais aussi des données cliniques récemment publiées. Cette dose immunologique efficace pourrait un jour venir compléter les notions classiques de dose biologique efficace (BED) et autres équivalents de dose familiers de la radiothérapie classique. Mais avant celà, des validations sur des données cliniques supplémentaires seront bien sûr nécessaires. La complexité du modèle de la dose immunologique efficace est réduite, puisque seulement deux paramètres de cinétique sont nécessaires, les autres paramètres étant ceux du modèle linéaire quadratique. Le premier paramètre décrit la cinétique de la mort cellulaire tumorale après irradiation tandis que le deuxième décrit la cinétique de l'infiltration immunitaire. On connaît des estimations raisonnables de ces paramètres dans des conditions expérimentales; il est possible que des méthodes de préférence non invasives (d'imagerie, des biomarqueurs) puissent affiner leur connaissance en clinique. Qualitativement, ce modèle permet de dégager des règles permettant de construire des fractionnements à la fois ablatifs (par leur dose cumulée) et immunogènes (par le choix approprié des doses par fraction et des intervalles libres): regroupement de doses en clusters, respect d'intervalles inter-fractions suffisamment longs, possibilité de normo fractionner sans impact négatif sur l'immunogénicité au delà d'une certaine dose cumulée. Nous soutenons qu'il faut essayer de conserver à la radiothérapie son caractère ablatif, même en combinaison avec l'immunothérapie, pour plusieurs raisons: l'efficacité de l'immunothérapie peut décroître avec la taille tumorale, certains clones peuvent être immuno-résistants, l'échappement immunitaire n'est qu'un pilier parmi d'autres de la cancérogenèse, et il n'est pas certain qu'une radiothérapie non-ablative présente un intérêt par rapport à des (poly-) chimiothérapies ou des thérapies ciblées. Ces considérations seront bien sûr à adapter en fonction des toxicités auto-immunes: les doses sous-ablatives ou même les basses doses pourraient dans ce cas constituer des options pour des patients bien sélectionnés, à risque élevé de toxicité auto-immune grave. Quantitativement, malgré une complexité supplémentaire par rapport au modèle linéaire quadratique lié à ses 2 paramètres supplémentaires, le calcul du modèle est simple grâce à un calculateur accessible en ligne. Si le modèle de la dose immunologique efficace semble une solution théorique à la question du fractionnement, d'autres questions importantes ne sont pas encore adressées par la modélisation, comme les toxicités de l'immuno-radiothérapie, le choix des volumes d'irradiation et en particulier la place du traitement prophylactique des aires ganglionnaires (et si l'on dépasse le cadre de la radiothérapie, la place des curages ganglionnaires de stadification). Un regain d'intérêt pour les basses doses de radiothérapie à visée d'immuno stimulation se manifeste actuellement, à ces niveaux de dose les hypothèses de la dose immunologique efficace, dans sa formulation actuelle, ne sont pas valides et il faudrait adapter le calcul. Concernant les toxicités de l'immuno-radiothérapie, les données sont encore trop parcellaires et elles devraient être abordées en priorité sous l'angle des histogrammes

Table des matières

 des Introduction Objectifs Limites de la modélisation du premier article

	Présentation du deuxième modèle
	Dose immunologique efficace
	Propriétés de la dose immunologique efficace
	Applications de la dose immunologique efficace
	Nouveaux schémas d'irradiation
	Stéréotaxie vs radiothérapie classique
	Absence d'immunogénicité de la radiothérapie classique (?)
	Sensibilité à la cinétique (immunitaire et mort cellulaire)
	Immuno-radiothérapie à dose ablative vs sub ablative
	Limites de la dose immunologique efficace
	Toxicités
	Volumes d'irradiation
	Prophylaxie ganglionnaire: amie ou ennemie?
	Microbiome intestinal
	Conclusion sur la dose immunologique efficace
	Reproduction du deuxième article
	Conclusion
	Références bibliographiques

  Avant d'entrer dans le sujet de la modélisation, on présente des notions importantes sur la cancérogenèse, l'immunothérapie et la radiothérapie.Eléments de cancérogénèseDans cette section sont présentées quelques caractéristiques des tumeurs malignes.Le travail effectué est concentré sur les rôles de la radiothérapie et de l'immunothérapie, mais il ne doit pas éclipser la variété des mécanismes impliqués, qui ont une large part dans les résistances aux traitements. Si la capacité de multiplication "infinie" des cellules tumorales est connue et si leur échappement au système immunitaire est devenue une notion familière, il faut replacer ces caractéristiques dans un ensemble plus grand de piliers qui fondent la cancérogenèse et permettent de mieux comprendre les limites de chaque thérapeutique. Nous résumons certains éléments du célèbre article Hallmarks of Cancer de Hanahan et Weinberg(10). On verra en particulier le rôle favorisant du cancers utérins et les cancers de la peau, à peine 8 ans après la découverte initiale de Röntgen. Les époux Curie reçoivent en 1903 le prix Nobel de Physique avec Henri Becquerel.

	Echappement aux signaux inhibiteurs mésenchymateuses sécrètent des facteurs de transcription qui stimulent le caractère Reprogrammation du métabolisme cellulaire Echappement au système immunitaire Radiothérapie: généralités Le rayonnement de freinage n'est pas dirigé strictement en ligne droite, mais doit être Cyberknife épargnant les organes de voisinage. La conformité 9 de la dose est excellente. Un personnel sont sortis du bloc opératoire, ce qui limite leur exposition radioactive
	Les gènes suppresseurs de tumeur peuvent interrompre la division cellulaire ou éventuellement induire la mort cellulaire: par exemple, la protéine RB (associée au rétinoblastome) réagit à des stimulis majoritairement extérieurs à la cellule pour bloquer les divisions, tandis que la protéine TP53 réagit à des signaux de stress A la différence des vaisseaux normaux, la néo-vascularisation tumorale produite par un excès de stimulation pro-angiogénique est aberrante: elle présente un excès de invasif des cellules tumorales, tandis que les macrophages associés à la tumeur (TAM) sécrètent des enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire et la rendent plus perméable à la diffusion métastatique, ou encore produisent directement des facteurs de croissance (comme l'EGF) pour simuler la division des cellules tumorales. Le rôle Les cellules normales, dans des conditions normales d'oxygénation et d'apport en sucre, dégradent le glucose en pyruvate (glycolyse) ce qui produit une faible quantité d'énergie (sous forme d' ATP) puis métabolisent le pyruvate dans les mitochondries au cours du cycle de Krebs, en présence d'oxygène, ce qui produit du CO2 et une quantité dévié dans la direction longitudinale et son énergie doit également homogénéisée, par un Un accélérateur capable de traiter selon toutes les orientations, pour obtenir une placement très précis des sources radioactives est donc nécessaire pour éviter un (technique d'afterloading). Dans ce cas, les sources radioactives sont placées L'échappement au système immunitaire est le pilier émergent actuellement le plus Dans cette section sont donnés quelques éléments (définitions, techniques, concepts filtre (flattening filter) qui peut être constitué de divers métaux en fonction de l'énergie excellente conformation de dose. Issu de l'évolution du gamma knife (une sphère sous-traitement d'une partie de la tumeur. Elle fut très largement employée après la temporairement dans le patient et à l'issue du traitement, elles sont ramenées au sein du exploré, par le nombre de molécules récemment autorisées et la masse des essais physico-biologiques) permettant d'appréhender cette discipline vaste située à du faisceau (plomb, tungstène, acier, aluminium). composée de > 100 sources radioactives au Cobalt 60). Possède une capacité de suivi découverte de la radioactivité naturelle, mais les améliorations progressives de la projecteur de source. cliniques en cours. Ce travail lui consacre d'amples discussions. Cette revue générale des piliers de la cancérogénèse permet de mettre l'immunothérapie en perspective, en tant l'intersection de la physique et de la médecine. Irène (1897-1956) et Frédéric Joliot-Curie (1900-1958) De nombreux isotopes radioactifs seront ensuite développés grâce aux travaux d'Irène Après être passé dans différents éléments, une partie du rayonnement a été absorbée, (tracking) automatique de la cible en temps réel, en comparant au scanner ou à l'IRM de radiothérapie externe ont fait progressivement reculer la pratique dans la deuxième Il est également possible d'insérer des implants actifs permanents, ce qui nécessite
	cellulaire interne (des dommages dans l' ADN) pour faire entrer la cellule en mort bifurcations et un déficit de solidité, la rendant fuyante, ce qui augmente la pression facilitateur du micro-environnement tumoral pour la diffusion métastatique pourrait d'énergie beaucoup plus importante (ratio d' ATP de 18:1 par rapport à la glycolyse). Les qu'une intervention thérapeutique adressant un pilier parmi d'autres. Elle permet de Rappels historiques Découvreurs de la radioactivité artificielle: la production d'isotopes radioactifs à et Frédéric Joliot-Curie et permettront de développer la technique. Les implants actuels il faut mesurer l'énergie du rayonnement X dans une chambre d'ionisation. Dispositif planification sans intervention humaine, c'est un système de radiochirurgie robotisée.. moitié du 20e siècle. une expertise pour procéder précisément et rapidement à leur insertion afin de limiter
	programmée (apoptose). Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeur, qui fonctionnent de manière redondante, de sorte que les mutations inactivatrices dans ces interstitielle et diminue la diffusion des médicaments mais aussi le recrutement cellulaire dans le microenvironnement tumoral. L'angiogenèse semble être présente dès potentiellement relativiser le rôle des mutations somatiques tumorales: il n'existerait pas nécessairement de mutations spécifiques pour activer cette diffusion 4 . Enfin, il est établi que les métastases établies peuvent à leur tour diffuser des métastases secondaires dans l'organisme, et que la tumeur primitive est un site cellules tumorales, qui ont de plus grands besoins en énergie et doivent proliférer dans des tissus mal oxygénés à la néo-vascularisation anarchique, ont acquis la possibilité de partir d'atomes inactifs à l'état naturel, en les bombardant par des particules (1934). Ils sont temporaires et peuvent être mobilisés avec un projecteur de sources. classique pour mesurer la radioactivité, une chambre d'ionisation contient un gaz dont Si ses propriétés dosimétrique exceptionnelles l'ont sanctuarisée dans certaines l'exposition du personnel soignant. comprendre pourquoi les taux de réponse à l'immunothérapie en monothérapie sont relativement faibles et l'importance des combinaisons thérapeutiques. Les fondateurs imaginent la possibilité d'une réaction en chaîne et de leurs travaux naîtront des La radiothérapie de contact, développée par Jean Papillon à Lyon à partir des années les molécules peuvent être ionisés lors du passage du rayonnement X: le comptage des IRM-LINAC indications (cancer du col utérin localement avancé, cancer de l'endomètre), elle est Les applicateurs de surface sont placés directement sur la peau où ils forment un petit
	gènes ne produisent des cancers que relativement tard dans la vie d'un individu. les premières phases de la cancérogenèse (on avait tendance à l'associer initialement privilégié pour accueillir le "retour" des cellules migrantes (11). modifier leur métabolisme pour tirer l'essentiel de leur énergie de la glycolyse, malgré Wilhelm Conrad Rontgen (1845-1923) applications civiles et militaires: réacteurs à fission nucléaire et bombe atomique. Ils ont 1950, utilise un applicateur endocavitaire pour traiter des tumeurs ano-rectales, chez molécules ionisées est effectuée grâce à la mesure du courant électrique qu'elles Le Viewray est le premier LINAC avec guidage IRM. L'IRM embarquée permet de concurrencée par radiothérapie externe dans d'autres indications comme le cancer de la réseau, en utilisant un projecteur de source identique qui permet l'afterloading.
	aux grandes tumeurs bien établies). La production des facteurs pro-angiogéniques Il est le découvreur des rayons X, en 1895, lorsqu'il remarque qu'un papier recouvert rendu possible la Médecine Nucléaire: la production et l'utilisation d'isotopes radioactifs des patients bien sélectionnés chez qui la chirurgie présente un risque opératoire trop produisent lorsqu'elles traversent une anode et une cathode. La chambre d'ionisation visualiser les tissus plus précisément que le scanner. Elle permet de s'affranchir du prostate, du sein, certains cancers ORL ou oesophagien, où son intérêt dosimétrique et son faible rendement en ATP. Ceci est réalisé en augmentant la captation du glucose, par à des fins d'imagerie diagnostique mais aussi de traitement. important (17,18). permet de connaître le flux d'électrons généré, en unités moniteur (UM). placement de repères fiduciaires, de traiter selon des volumes plus réduits. A mesure médical est pourtant bien documenté. Paradoxalement, les pays avec un système de Principes physiques de la Curiethérapie
	Les rayons X passent ensuite dans des collimateurs multilames. Leurs lames fines de que la communauté des oncologues-radiothérapeutes prend conscience des possibilités santé étatisé sont ceux où la Curiethérapie a le plus reculé, sous l'effet de Les sources utilisées en Curiethérapie sont des isotopes radioactifs. Historiquement:
	Techniques de radiothérapie externe quelques mm sont mobiles en permanence pour moduler leur temps d'ouverture et de la radiothérapie adaptative, de plus en plus de centres s'équipent. remboursements insuffisants pour couvrir les frais (anesthésie, bloc opératoire, le radium-226 (découvert par Marie Curie), abandonné depuis longtemps. Aujourd'hui,
	peuvent exprimer un récepteur muté constitutivement activé (ou posséder une Accélérateurs linéaires (LINAC) Ce sont les machines actuellement les plus répandues, le premier modèle est développé en 1953 à Londres puis à l'université Stanford. Leur principe consiste à accélérer des électrons, d'une manière bien plus sophistiquée que dans le tube à vide de Röntgen. Dans un LINAC, un champ électromagnétique à fréquence micro-ondes (quelques Mhz) produit un champ électrique dans lequel des électrons sont injectés. Ces électrons sont entraînés par le champ électrique, soit dans la direction axiale de propagation du champ électrique (traveling wave design) soit dans la direction orthogonale si le champ électrique est réfléchi pour former une onde stationnaire: dans ce cas les électrons sont accélérés dans les zones d'interférences constructives (standing wave design). Les LINAC donc la dose. Aujourd'hui, la technique la plus répandue est l'arc-therapy (VMAT), où l'axe du rayonnement X décrit un cercle autour du patient, pendant que les lames du collimateur multilames bougent pour moduler la dose selon une quasi-infinité d'incidences. Ceci permet de délivrer une dose importante à la tumeur, tout en on utilise des isotopes plus pratiques, permettant de délivrer une activité importante consommables, projecteurs de source, physiciens etc). Outre des moyens financiers et Protonthérapie dans de très petits volumes comme l'iridium-192, qui est adapté aux projecteurs de un plateau technique, elle nécessite une expertise, une formation spécifique, une L'utilisation des protons en radiothérapie est testée dès 1946, en raison de leur source, tandis que d'autres isotopes sont utilisés pour les implants permanents appétence pour une technique de radiothérapie qui emprunte à la pratique chirurgicale capacité à déposer leur énergie de manière plus focalisée que les photons: c'est le pic de (iode-125). et comporte des risques hémorragiques et infectieux. Bragg, au-delà duquel l'énergie déposée par les protons est très faible. Cette propriété La quantité de rayonnement ionisant dépend de plusieurs facteurs: la demi-vie (74 répartissant au maximum la dose aux organes à risque, augmentant ainsi la tolérabilité permet une meilleure épargne des tissus sains en arrière de la cible à traiter mais Terminologie et techniques de Curiethérapie jours pour l'iridium-192) et donc l'âge de la source, l'activité (nombre de des traitements et permettant des escalades de dose. nécessite une précision meilleure encore dans la délinéation de la cible et La technique d'insertion intracavitaire consiste à placer temporairement un désintégrations par seconde) et l'énergie des différentes particules produites lors des Enfin, il faut savoir que les LINAC possèdent la capacité de réaliser de l'imagerie l'administration du traitement. En France, seuls 3 centres sont équipés (Orsay, Nice, applicateur de source radioactive à l'intérieur d'une cavité naturelle ou opératoire située désintégrations. kilovoltage (kV-kV) et une acquisition scanographique (CBCT), grâce à leur source de Caen). Cette technique nécessite un cyclotron ou un synchrotron pour la production et proche de la tumeur. Cette technique est utilisée en gynécologie, dans le traitement Le rayonnement produit est un mélange de particules élémentaires (rayonnement β rayonnement X. Cette imagerie embarquée est indispensable pour la radiothérapie l'accélération des protons. Les protons sont accélérés à chaque passage dans un champ adjuvant de certains cancers de l'endomètre (applicateur intra-vaginal: vise à éviter les et α), de photons de basse énergie et d'un rayonnement gamma (photons de haute moderne car elle permet le recalage précis de la cible, en comparant le scanner de électrique, qu'ils traversent après chaque demi-cercle, obtenu grâce à un champ récidives par extension de continuité au vagin), mais aussi dans certains cancers du sein énergie). La dosimétrie consiste à calculer la dose absorbée par les tissus au voisinage traitement (CBCT) au scanner de planification. magnétique. (au sein de la cavité opératoire). Lorsque la cavité est naturelle (par opposition à de la source. On suppose que la source émet des particules de manière isotrope en On mentionne ensuite des machines un peu moins répandues mais très importantes peuvent produire des électrons dont l'énergie varie entre 4 et 25 MeV. Ces électrons en pratique clinique en raison de leurs caractéristiques techniques intéressantes. chirurgicale), le terme plus spécifique d'insertion intraluminale est aussi employé. première approximation, ce qui cause une décroissance variant avec l'inverse du carré La radiothérapie interne : Curiethérapie accélérés sortent par une fenêtre de 2 à 3 mm de large et peuvent être convertis en La technique interstitielle consiste à implanter chirurgicalement plusieurs aiguilles de la distance, cependant des corrections complexes sont utilisées dans les logiciels de
	mutation activatrice à un autre niveau de la voie de signalisation), elles peuvent rayonnement de photons X, en les dirigeants sur une cible en métal qu'ils bombardent 8 : Tomothérapie Définition et histoire de la Curiethérapie creuses de petit diamètre au sein de la tumeur (ou d'organes de proximité si la tumeur a planification. Des incertitudes existent sur le positionnement des aiguilles ou des
	également influencer les cellules non-cancéreuses de leur voisinage pour que celles-ci l'impact produit un rayonnement de freinage (bremsstrahlung) sous forme de photons X Un LINAC dans lequel le patient est translaté perpendiculairement à l'anneau de La Curiethérapie (brachythérapie pour les anglo-saxons, du grec brachy : courte été enlevée chirurgicalement), ce qui permet le chargement ultérieur par des sources implants, et sur la densité des tissus lorsqu'une planification ultrasonore est utilisée.
	produisent des facteurs de croissance. Le micro environnement tumoral joue donc aussi lorsque les électrons perdent leur énergie cinétique. Le spectre du rayonnement de traitement. Le rayonnement X décrit donc une hélice autour du patient (au lieu d'un distance) consiste à placer des sources radioactives scellées au contact ou à l'intérieur radioactives grâce à un système projecteur de source, après que l'opérateur et le Globalement, la Curiethérapie traite sur une profondeur réduite, comprise entre 3mm et
	un rôle pro-mitotique. freinage est continu. cercle), ce qui permet une très bonne conformation de la dose mais aussi de traiter sur de la tumeur. Cette technique permet d'obtenir une dose forte au sein de la cible avec 2 cm.
	de plus grands volumes. une décroissance très rapide de la dose au-delà (variant comme l'inverse du carré de la
	distance, voir dosimétrie). La Curiethérapie permet donc une escalade de la dose tout en

modèle linéaire quadratique, ils visent à lui adjoindre une dimension immunologique qu'il ne possède pas actuellement; ces travaux sont donc essentiellement phénoménologiques mais on verra cependant qu'une part de leur inspiration est mécanistique. Nous espérons cependant qu'ils présentent une utilité et en particulier qu'ils pourront guider des pratiques cliniques dans le domaine de l'immuno-radiothérapie. microenvironnement tumoral non seulement dans l'échappement immunitaire, mais dans plusieurs autres piliers de la cancérogenèse.

Prolifération incontrôlée

Les cellules normales arrêtent de se diviser pour maintenir l'équilibre du tissu auquel elles appartiennent, mais les cellules cancéreuses sont capables d'une prolifération sans inhibition. La prolifération cellulaire est normalement dépendante de facteurs de croissance produits par des cellules qui "ressentent" la nécessité de croître en nombre et en taille pour assurer l'homéostasie de leur milieu, notamment grâce aux intégrines, protéines transmembranaires qui régissent les interactions entre la cellule et la matrice extracellulaire. Ces facteurs de croissance transitent par l'espace extracellulaire où ils peuvent être dégradés par des enzymes qui contrôlent leur disponibilité: le milieu extérieur à la cellule participe donc activement à cette homéostasie.

Les cellules tumorales ont plusieurs techniques pour échapper à cet équilibre: elles peuvent produire elle même le ligand du récepteur de facteur de croissance, elles Echappement à l'inhibition de contact Les cellules normales cessent de se diviser lorsqu'elles entrent en contact entre elles, par un processus physiologique d'inhibition de contact. Il existe plusieurs mécanismes redondants, impliquant des protéines capables de détecter le contact avec des cellules voisines (par exemple, via les protéines E-cadherin) pour réprimer l'activité de récepteurs de facteurs de croissance (comme l'EGFR) ou de certains oncogènes (comme le gène Myc).

Echappement à la mort cellulaire

Résistance à l'apoptose

Les cellules cancéreuses peuvent résister à la mort cellulaire programmée, qui est normalement activée par des signaux de stress. Cette mort découle de l'activation d'une cascade de protéases (les caspases) qui vont "digérer" la cellule de l'intérieur et permettre sa phagocytose par les macrophages. L'activation des caspases est contrôlée par deux grandes voies de signalisation, l'une réagissant à des signaux externes à la cellules (voie Fas -RB), l'autre à des signaux internes variés, qui peuvent être des dommages dans l' ADN (voie TP53), un déficit en facteurs de survie ou de croissance (par exemple, en interleukine 2 pour les lymphocytes T), ou à l'inverse excès de concentration de certaines protéines pro-mitotique (comme l'oncogène Myc). De cette diversité de mécanismes d'induction de l'apoptose découle une grande diversité dans les manières possibles de la contourner: la perte de fonction de TP53 est répandue dans certains cancers, mais de nombreuses autres mutations aboutissent aussi à l'échappement à l'apoptose.

Autophagie et survie au stress cellulaire

Les cellules normales peuvent consommer certains de leurs constituants pour survivre en cas de pénurie de nutriments: l'autophagie permet à la cellule de consommer ses propres ribosomes et ses mitochondries. Ce processus probablement utile pour survivre à la dénutrition semble avoir été détourné par les cellules cancéreuses, non seulement pour permettre à des clones de survivre à des conditions de pénurie relative en nutriments (comme au sein d'un centre tumoral nécrotique), mais aussi pour survivre aux stress cellulaires induits par la radiothérapie et la chimiothérapie. L'autophagie induit une réduction de la taille de la cellule et l'entrée dans un état de d'hibernation dont elle sortira lorsque les conditions seront plus favorables, ce qui pourrait expliquer des récidives après un traitement cytotoxique apparemment efficace, même après disparition de toute trace radiologique ou biologique de la tumeur.

Réplication cellulaire et télomérase

Les cellules normales doivent un jour cesser de se diviser (état de sénescence) ou bien mourir. Cette fin est retardée tant qu'il existe des télomères aux extrémités des chromosomes, ce qui empêche leur fusion par les bouts, puis une grande instabilité génétique et la mort cellulaire. Ces télomères, initialement nombreux, diminuent progressivement au cours des mitoses. Mais dans les cellules cancéreuses, une activité télomérase est très souvent présente, qui maintient le nombre des télomères, de sorte que la cellule cancéreuse est, sinon immortelle, du moins capable de se diviser à l'infini.

Il est possible également que certaines cellules cancéreuses, bien que n'ayant pas d'activité télomérase, ont perdu tout contrôle de l'intégrité de leur génome et peuvent continuer à se diviser même avec des chromosomes fusionnés.

Néo-angiogenèse

Dans les tissus normaux, l'angiogenèse est un processus transitoire (comme lors de l'organogénèse, ou lors d'un processus de cicatrisation). Mais dans les tumeurs, l'angiogenèse est constamment active. L'angiogenèse est stimulée ou inhibée par diverses molécules de signalisation, le facteur pro-angiogénique emblématique est le VEGF-A, mais il en existe d'autres (comme la famille du FGF ou fibroblast growth factor) tandis que le facteur inhibiteur le plus important est le TSP-1 (thrombospondin-1) mais plusieurs autres inhibiteurs ont été identifiés (angiostatine, endostatine, etc).

L'expression du VEGF est augmentée en condition d'hypoxie et par certains oncogènes.

(VEGF, FGF) semble être en grande partie l'oeuvre de cellules non-cancéreuses, recrutées dans le micro-environnement tumoral, comme les macrophages, neutrophiles ou des progéniteurs myéloïdes.

Diffusion métastatique

Les cellules normales adhèrent entre elles et à la matrice extracellulaire grâce à des molécules d'adhésion (comme la E-cadherin pour l' adhésion cellule-cellule, tandis que le lien avec la matrice extracellulaire repose sur de nombreuses molécules, par exemple les intégrines). Dans les cellules tumorales, la perte de fonction ou d'expression des molécules d'adhésion coïncide avec l'acquisition d'un potentiel d'invasivité et de diffusion métastatique. La diffusion a lieu par voie préférentiellement lymphatique (carcinomes) et parfois directement hématogène (sarcomes), par un processus en plusieurs étapes commençant par la prolifération locale, puis l'échappement dans les lymphatiques ou les vaisseaux, l'extravasation vers des tissus distants, la formation de micrométastases puis l'étape finale de colonisation qui aboutit à des métastases établies et volumineuses, capables d'être à l'origine d'un prochain cycle de diffusion métastatique

3

. Ces différentes étapes sont possibles grâce à des gènes regroupés sous le terme de programme de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), un processus de l'embryogenèse dont les fonctions sont "détournées" par les cellules cancéreuses. Le micro-environnement tumoral participe également: des cellules souches

3

Ces métastases établies peuvent aussi servir de milieu d'accueil favorable à la colonisation par d'autres cellules métastatiques en provenance du primitif ou même d'autres sites métastatiques

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, probablement par l'intermédiaire de leur microenvironnement favorable.

L'étape de colonisation (de la micrométastase vers la macro métastase bien établie) n'est pas automatiquement enclenchée: les micrométastases peuvent entrer en période de dormance durant de très longues périodes (plusieurs années ou parfois plus d'une décennie) avant de progresser vers l'étape de colonisation (comme dans le cancer du sein ou de la prostate, où des récidives 10 ans après le traitement de la tumeur primitive sont non-exceptionnelles). Ces micrométastases peuvent aussi être réveillées de leur dormance peu après l'exérèse de la tumeur primitive, le mécanisme pouvant impliquer à la fois la disparition de facteurs inhibiteurs sécrétés par la tumeur primitive (thrombospondine, angiostatine, endostatine), ainsi que la production de facteurs de croissance lors de la cicatrisation post-opératoire

5

. Les mécanismes expliquant la colonisation, parfois très retardée, par des micrométastases sorties de leur dormance seraient multiples: fluctuations dans le niveau de contrôle immunitaire, activation tardive de l'angiogénèse, variations de la disponibilité de facteurs promoteurs ou inhibiteurs de croissance dans la matrice extra-cellulaire, plus grande disponibilité de nutriments. La colonisation de différents tissus implique a priori différents programmes génétiques et favorise également l'hétérogénéité clonale des métastases par rapport à la tumeur primitive, compliquant la stratégie thérapeutique en situation de récidive.

La dissémination de micrométastases peut parfois se produire dans des tumeurs n'ayant pas encore acquis les caractéristiques phénotypiques et génétiques de l'invasivité. Ainsi, la présence de micrométastases à une étape précoce est un phénomène relativement fréquent, comme l'atteste la présence de cellules tumorales isolées et de micrométastases dans les ganglions sentinelles des cancers du sein localisés. Si les cellules tumorales isolées ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, en revanche, la signification clinique des micrométastases est moins claire car les données scientifiques sont parfois contradictoires

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, aussi leur prise en charge peut différer selon les localisations et les guidelines.

Instabilité génétique et épigénétique

La progression depuis une cellule normale vers des cellules tumorales au potentiel de prolifération et d'invasivité croissant se déroule selon une suite de modifications génétiques ou épigénétiques (méthylation de l' ADN et modifications des histones), qui confèrent tout ou partie de ces caractéristiques fondamentales. L'intégrité de l' ADN est normalement conservée par un système de protéines spécialisées dans la surveillance et la réparation des anomalies génétiques, cependant cette capacité de réparation est saturable, en particulier en cas d'augmentation de la quantité de lésions (comme par exposition à des agents mutagènes) et de la vitesse de division cellulaire. De surcroît, l'acquisition de certaines mutations perturbe directement la maintenance du génome, comme la perte de fonctionnalité de la protéine TP53 qui empêche l'entrée en apoptose suite à la détection de dégâts non réparables de l' ADN, mais de nombreuses autres mutations inactivatrices affectent un ou plusieurs des sous-systèmes de réparation de l' ADN (on en dénombre six

6

). Les télomères jouent également un rôle double dans la protection de l'intégrité chromosomique mais aussi dans la limitation de la durée de vie des cellules.

Dans les cancers, si l'instabilité génétique permet a minima l'acquisition des caractéristiques d'une cellule maligne, elle se développe ensuite à des degrés variés selon le système de réparation touché, le type de cancer et d'un individu à l'autre. Par exemple, pour les anomalies de mésappariement (mismatch repair), connu pour être un facteur de bonne réponse aux immunothérapies, on ne détecte leur phénotype caractéristique (MSI-H) dans plus de 5% que pour certains cancers du spectre du syndrome Lynch (cancer de l'endomètre et colorectal principalement), tandis que ce phénotype peut être inférieur à 5% ou quasi-inexistant dans la grande majorité des autres cancers (environ 1-3% pour les cancers ORL, les adénocarcinomes pancréatiques ou les cholangiocarcinomes, par exemple)

(13)

. Globalement, si une certaine instabilité génétique est fréquente, sa significativité clinique est variable et représente un important axe de recherche, détaillé dans la section sur l'immunothérapie.

Inflammation et cancer

Toute tumeur solide est rapidement englobée dans un infiltrat de cellules non tumorales, dont la fonction est double: s'il s'agit initialement d'un infiltrat réactionnel visant à combattre les cellules tumorales, il a été supposé très tôt que cette inflammation pourrait, au bout d'un certain temps, favoriser la croissance tumorale: Rudolf Virchow en 1863 puis de nombreux auteurs ont documenté le lien entre un état d'inflammation chronique et le risque de néoplasie, dans les cancers cutanés (lien entre plaie chronique et cancer épidermoïde), gastriques (infection chronique à Helicobacter Pylori), hépatique (hépatites chroniques B et C et carcinome hépato-cellulaire), intestinales (maladie de Crohn et cancer colorectal, reflux gastro-oesophagien et adénocarcinome de l'oesophage), broncho-pulmonaire (bronchite chronique, silicose, asbestose et cancers du poumon), tandis que des hypothèses, actuellement moins étayées, ont été formulées pour une variété de néoplasies (comme l'adénocarcinome de prostate ou du pancréas)

(14,15)

. On sait désormais que le microenvironnement tumoral inflammatoire sécrète des facteurs de croissance qui favorisent la survie tumorale, mais aussi des facteurs anti-apoptotiques, pro-angiogéniques, des enzymes modifiant la matrice extracellulaire et pouvant faciliter la diffusion métastatique et la transition épithélio-mésenchymateuse, ainsi que des agents mutagènes (comme les dérivés actifs de l'oxygène) qui peuvent augmenter l'instabilité génétique et favoriser l'acquisition de mutations activatrices.

Ainsi, l'inflammation chronique, qui ne débouche pas sur une réponse immunitaire anti-tumorale efficace, stimule la croissance tumorale, même si elle n'est pas la cause première de l'apparition d'une néoplasie. exemple en surexprimant le récepteur GLUT1. Cette propriété est exploitée en imagerie diagnostique dans la TEP au 18-FDG: la séquestration intra-tumorale de glucose est suffisamment augmentée par rapport aux tissus normaux pour qu'il soit possible de visualiser directement des zones avides en injectant du glucose marqué par un isotope radioactif du Fluor. Cependant, cette reprogrammation du métabolisme n'est pas systématique et certaines tumeurs ne sont pas imagées correctement au 18-FDG (comme les tumeurs neuro-endocrines ou la majorité des adénocarcinomes de prostate, sauf les moins bien différenciés). De plus, il existe une hétérogénéité spatiale du métabolisme, avec certaines zones périphériques mieux perfusées continuant à utiliser le pyruvate et l'oxygène. Enfin, il existe possiblement une hétérogénéité temporelle avec des changements de régime entre l'un ou l'autre des métabolismes en fonction des contraintes énergétiques à un instant donné. A ce jour, il n'existe pas d'intervention thérapeutique validée cherchant à exploiter la reprogrammation du métabolisme glucidique. L'utilisation du régime cétogène 7 est une piste ancienne, explorée dans plusieurs essais cliniques, toujours en cours d'évaluation. Le caractère adaptatif du métabolisme tumoral placerait les interventions diététiques comme des options au sein d'une stratégie thérapeutique multimodale. Plusieurs essais en cours devraient permettre de clarifier ce point (16). d'un matériau fluorescent peut se mettre à briller, sous l'effet d'un courant électrique dans un tube à vide. Il nomme ce rayonnement inconnu "X". Il découvre que ces rayons peuvent traverser les tissus et les organes mais sont arrêtés par les métaux: les premières radiographies médicales sont nées, elles servent aux chirurgiens pour repérer et extraire des corps étrangers (comme les balles d'armes à feu). Des applications médicales, à visée de traitement, sont aussi rapidement tentées, par exemple en Dermatologie (pour le Lupus) et en cancérologie. Röntgen reçoit le prix Nobel de physique en 1901. Antoine Henri Becquerel (1852-1908) Becquerel est le découvreur de la radioactivité naturelle: il identifie le lien entre la phosphorescence de l'uranium et les rayons X, en montrant que l'uranium produit en fait des rayons X. Il découvre également que ces rayonnements sont ionisants et que leur trajectoire n'est pas forcément une ligne droite, mais qu'elle peut-être déviée grâce à un champ électromagnétique. Becquerel est lauréat du prix Nobel de physique en 1903 avec Marie et Pierre Curie. Marie (1867-1934) et Pierre Curie (1859-1906) Marie Curie travaille initialement sur les rayons de Becquerel comme thésarde dans son laboratoire. Elle montre que ce rayonnement est une propriété intrinsèque de la matière, qu'elle appelle radioactivité, puis en collaboration avec Pierre Curie, ils identifient un élément particulièrement radioactif: le polonium, puis un autre plus puissant, le radium-226. Les applications en oncologie du radium-226 commencent dès 1903 pour les Premières applications médicales en oncologie A la fin du 19e siècle, il n'existe aucune thérapeutique anticancéreuse reconnue hormis la chirurgie. Si l'immunothérapie naît théoriquement dans les années 1890, avec les premières tentatives du Dr William Coley pour soigner grâce au système immunitaire (en injectant des pathogènes vivants ou atténués en intra-tumoral), ces démarches restent confidentielles et suscitent un fort scepticisme. A partir de 1895, plusieurs médecins ayant appris la découverte de Röntgen essayent ces "rayons X" chez des patients inopérables: des effets temporaires mais positifs sont obtenus, sans qu'à l'époque le mécanisme d'action ne soit compris (la nature des rayons n'est d'ailleurs pas encore élucidée). Les deux premières décennies du 20e siècle sont le théâtre de nombreuses expérimentations, notamment en France, comme à l'institut du Radium à Paris (le futur institut Curie). Dès 1906, Claudius Régaud étudie le dosage et le fractionnement de la radiothérapie. En 1922, des cas de rémission de cancers du larynx sont présentés à Paris par Henri Coutard, obtenus par radiothérapie exclusive, sans recours à une chirurgie délabrante: ce sont les premiers protocoles de préservation laryngée. Les effets secondaires ont été contrôlés par le fractionnement du traitement en l'étalant sur plusieurs semaines: une innovation majeure, toujours utilisée aujourd'hui.

Cent ans plus tard, la radiothérapie n'a eu de cesse de chercher à préserver les organes et d'éviter une exérèse chirurgicale hasardeuse ou délabrante. Cette bataille concerne de nombreux organes (sein, oesophage, rectum, canal anal, vessie, prostate…) où la place de la chirurgie a reflué en partie pour céder la place à des opérations moins lourdes ou parfois à des stratégies de préservation non chirurgicales.

La Curiethérapie (ou brachythérapie) qui consiste à implanter des isotopes radioactifs en intra-tumoral, initialement avec le radium-226, est expérimentée dès 1903 à Paris.

1 Gy = 1 Joule / kg. Avec par définition

  Le modèle LQ suppose que chaque fraction est séparée de la suivante par un temps minimum permettant de réparer les dégâts dans l' ADN (de sorte que les paramètres de radio sensitivité puissent être constants dans le temps). En pratique, on considère qu'il faut au moins 6 heures, et plus probablement entre 12 et 18h lorsque des doses par fraction importantes sont utilisées[START_REF] Icgc Prostate | The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer[END_REF] .Avant tout traitement, le temps de doublement d'une tumeur est souvent de l'ordre de quelques mois. En revanche, son temps de doublement potentiel (Tpot) est beaucoup plus court (quelques jours). Le temps de doublement potentiel est estimé en divisant la durée du cycle cellulaire par la proportion de cellules en prolifération. Ainsi, si une cellule tumorale se divise en 6 heures, mais que "seulement" 15% des cellules prolifèrent, la tumeur double de taille en 6 / 0.15 = 40 heures[START_REF] Ferlito | Detection of lymph node micrometastases in patients with squamous carcinoma of the head and neck[END_REF] . Cependant, en raison d'une inadéquation entre les apports vasculaires et les besoins pour maintenir ce taux élevé de doublement, la très grande majorité des cellules tumorales meurt par apoptose

	• à bas débit (LDR: Low Dose Rate), représentée par les implants permanents; le Si idéalement, l'énergie déposée devrait être mesurée directement par calorimétrie, Le sievert n'est pas utilisé en radiothérapie car les effets biologiques sont estimés Relations entre dose, efficacité et toxicité Gy, mais pour de plus fortes doses par fraction, cet intervalle doit être augmenté à 12 ou la valeur initiale mais la composante quadratique demeure divisée par 2: la composante sauf à diminuer fortement les volumes irradiés (avec une irradiation partielle en C'est donc simplement le numérateur de la formule de l'EQD2, elle est
	bas débit de dose correspond à une plage de 0.4 à 2 Gy / h. La grande majorité ceci est particulièrement complexe. En pratique, on utilise une chambre d'ionisation (ou directement à partir de l'exposition en gray, organe par organe. On présente ici un résumé des effets radiobiologiques des rayonnements ionisants 18h et peut largement dépasser 24h en conditions stéréotaxiques. linéaire représente donc des dégâts non diminués par le fractionnement. stéréotaxie ou en Curiethérapie). mathématiquement très simple, mais moins naturelle pour beaucoup de praticiens. Elle
	des données cliniques ont été établies avec du bas débit; • à moyen débit (MDR: Medium Dose Rate): de 2 à 12 Gy/h; • à haut débit (HDR: High Dose Rate): supérieur à 12 Gy /h. fantôme), puis des facteurs multiplicatifs sont appliqués pour obtenir une énergie absorbée en Gy. D'autres méthodes de dosimétrie existent, comme la dosimétrie par film, qui rappelle l'expérience de Roentgen en 1895: l'énergie absorbée est estimée qui peuvent fonctionner tant que suffisamment d'unités fonctionnelles sont leur connaissance n'est pas nécessaire pour l'utilisation du modèle. fractionnements A et B sont équivalents si et seulement si leurs fractions survivantes On présente quelques paramètres de dosimétrie utiles à connaître pour l'oncologue-externe. organes dits en parallèle: ceux qui sont composés d'unités fonctionnelles distinctes et exacte des dégâts cellulaires sont intéressantes pour discuter la validité du modèle mais fractionnement en comparant les fractions survivantes. Par exemple, deux Quelques paramètres de dosimétrie en radiothérapie externe sur les tumeurs et les organes sains. On se limite à la radiobiologie de la radiothérapie Les complications sont aussi fortement dépendantes des volumes irradiés, pour les Il s'agit en fait d'un modèle phénoménologique: les interprétations sur la nature Avec cette formulation du modèle LQ, on peut évaluer les effets de deux schémas de est cependant très utilisée dans les publications.
	On parle de Curiethérapie à débit de dose pulsé (PDR: Pulsed Dose Rate) lorsque qu'une d'après le degré de noircissement sur un film photographique. D'autres méthodes radiothérapeute. D'autres paramètres existent mais sont plutôt du domaine des Tissus à réponse (ou prolifération) rapide ou lente opérationnelles (poumon, foie, rein, tube digestif, muqueuses). Pour les organes dits en Le modèle LQ est probablement faux aux très basses doses (inférieures à 0.2 Gy): sont égales:
	source à haut débit (HDR) délivre plusieurs doses de courte durée, séparées par un intervalle de temps afin de reproduire un bas ou moyen débit de dose à partir d'une exploitent la thermoluminescence de certains cristaux, qui transforment l'énergie absorbée en lumière, il existe également des méthodes utilisant des semi-conducteurs, physiciens (comme par exemple ceux décrivant la plus ou moins grande homogénéité du faisceau). Les tissus à prolifération rapide sont la tumeur et certains organes à renouvellement rapide, comme la peau, les muqueuses, l'intestin, la moëlle hématopoïétique. La durée série, la destruction de quelques unités fonctionnelles peut entraîner la perte de fonction (moëlle épinière). Certains organes ne sont pas classables dans l'une ou l'autre certaines cellules pourraient être fortement sensibles à de faibles doses, du moins dans des modèles animaux (poumon, rein) (19). La courbe de survie de ces cellules serait de α 𝑛 𝑎 𝐷 𝑎 + β 𝑛 𝑎 𝐷 𝑎 2 = α 𝑛 𝑏 𝐷 𝑏 + β 𝑛 𝑏 𝑏 𝐷 2
	source à haut débit. La définition de l'unité de dose utilisée (ici le Gy: gray) est donnée ou des gels polymères...en pratique courante cependant, les fantômes sont les plus de vie de ces cellules va de plusieurs jours à quelques semaines au maximum. des catégories, comme le coeur, dont le myocarde est un organe parallèle, mais dont le plus pratiquement plate de 0.2 à 1 Gy. Ceci relativise l'intérêt des interprétations Avec n et D dénotant les nombres de séances et la dose par fraction respective. On
	dans la section suivante. répandus. Percentage Depth Dose ou rendement en profondeur Les tissus à prolifération lente sont tous les autres organes. La durée de vie de leurs système nerveux (responsable de la conduction) et les artères coronaires sont des mécanistiques trop poussées du modèle LQ. On se contentera de considérer qu'il décrit peut diviser par α chaque terme de l'équation et on voit que seul le ratio α / ß importe
	Mesure la dose absorbée en fonction de la profondeur traversée dans un milieu. cellules peut être de plusieurs mois, parfois des années. organes en série. correctement les données au-delà de 1 Gy et jusqu'à environ 6 Gy par fraction, puis son pour comparer deux fractionnements.
	La dose en radiothérapie On verra plus loin que la dose absorbée est fortement liée à la probabilité de contrôle Les mesures d'activité: curie, becquerel Le curie et le becquerel (unité du SI) quantifient des désintégrations par unité de Exprimé en pourcentage d'une dose maximale exprimée à un point de référence situé à une certaine distance de la source de rayons X. C'est une fonction de plusieurs variables, Une fraction des cellules est stérilisée après une irradiation, mais cette fraction ne meurt pas immédiatement: la mort cellulaire survient lors de la prochaine tentative de spécifiques aux hautes doses (comme des dégâts vasculaires). Le modèle linéaire-quadratique (LQ) réalisme diminue progressivement, possiblement à cause d'effets biologiques Modèle LQ et doses équivalentes: EQD2 et BED
	tumorale et aux effets secondaires. Dans un service de radiothérapie, le rôle des temps 10 . Ce sont des activités qui quantifient la radioactivité, elles sont donc beaucoup et entre autres la profondeur. Elle est initialement croissante, sur la profondeur de mitose (ou après quelques tentatives de mitoses entraînant des aberrations La dose par fraction la plus couramment employée en radiothérapie externe, 2 Gy, Le ratio α / ß est homogène à une dose (Gy) et représente la dose par fraction pour Ainsi, grâce au modèle LQ, on peut facilement exprimer l'efficacité d'un schéma de
	physiciens et des dosimétristes est d'assurer que la dose prescrite par utilisées en médecine nucléaire, mais ne sont pas adaptées à la radiothérapie externe. build-up, puis devient décroissante plus ou moins rapidement. Elle dépend aussi de chromosomiques). Aucune réaction adverse ni repopulation ne se passe avant. stérilise environ 50% des cellules tumorales, sauf pour des cancers plus radiorésistants laquelle les deux composantes contribuent également à la mort cellulaire. Pour de radiothérapie selon un schéma qui serait administré avec 2 Gy par fraction (la dose par
	l'oncologue-radiothérapeute est délivrée correctement par la machine de traitement: en bonne "quantité" et au bon endroit. Il faut donc savoir définir quantitativement une dose absorbée, on présente donc brièvement le système d'unités avec la signification physique des grandeurs associées. Le Gray Dans un service de radiothérapie aujourd'hui, la dose est exprimée en Gray (Gy), avec par définition: 1 Joule = 1 N m. Le gray mesure une énergie absorbée par le tissu. Les électrons créés par le rayonnement ionisant vont perdre leur énergie cinétique dans le milieu avec lequel ils interagissent. C'est ce transfert d'énergie cinétique qui permet de définir une quantité d'énergie absorbée. Avant d'être complètement stoppés, les électrons parcourent une certaine distance (qui dépend du milieu): leur énergie n'est donc pas libérée ponctuellement, mais au distribuée sur le trajet qu'ils parcourent. A l'échelle macroscopique, celà se traduit par une zone de buildup, présente sur les premiers mm dans le milieu, dans lequel l'énergie déposée est très faible. Puis, plus loin dans le milieu En Curiethérapie on utilise des implants d'isotopes radioactifs dont les désintégrations émettent, en sus d'autres particules, un rayonnement gamma, dont l'activité est mesurée en nombre de désintégrations par unité de temps. Comme la radiothérapie externe et la Curiethérapie sont fréquemment utilisées en combinaison, leurs doses doivent être exprimées dans la même unité. Ainsi, les prescriptions de dose en Curiethérapie sont effectuées en Gray. Ces expositions sont converties pour spécifier le plan de Curiethérapie. On entrevoit donc la complexité que cachent des prescriptions de radiothérapie d'apparence simple, exprimées dans une unité, le gray, d'apparence familière à l'oncologue-radiothérapeute. Mesure de dose efficace: Sievert On rappelle l'existence d'une unité de dose efficace: le Sievert. Dans la même unité que le gray (Joules/kg), elle dépend d'un type de rayonnement et d'un tissu, on l'utilise en radioprotection. On l'obtient en multipliant l'exposition en gray par un facteur de correction propre à l'espèce animale et éventuellement à l'organe d'intérêt. Elle est utile pour quantifier des risques graves (exemple: décès par syndrome d'irradiation aiguë). l'énergie des photons incidents: plus celle-ci est élevée, plus la PDD est élevée aux différentes profondeurs. Elle dépend aussi de la taille du champ utilisé (la PDD augmente avec la taille du champ). Output Factor ou facteur d'ouverture collimateur (FOC) Pour un champ d'une taille quelconque, c'est le ratio entre le débit de dose à la profondeur où l'énergie absorbée est maximale, divisé par le débit de dose d'un champ de traitement d'une taille égale à 10cm x 10cm. L'output factor vaut toujours moins de 1 lorsque le champ de traitement est plus petit que 10cm x 10cm. Il faut savoir que l'output factor diminue très fortement pour des petits champs en dessous de 4 cm x 4 cm. Cette diminution dépend de plusieurs facteurs, elle est complexe à quantifier de manière précise et ne peut pas être estimée avec une précision suffisante pour des champs inférieurs à 3 cm: les champs de taille inférieure doivent être traités en stéréotaxie. Les tissus à prolifération rapide donnent lieu aux réactions aigües, dans les premières semaines avant l'irradiation (par convention, avant 3 mois) tandis que les tissus à prolifération lente peuvent subir des effets secondaires tardifs parfois des années après (glioblastome, mélanome, carcinome rénal, certains sarcomes). Plus formellement, on estime que la fraction survivante S après une dose D (Gy) de fraction la plus courante). Cette dose équivalente est notée EQD2, elle vaut: nombreuses tumeurs, on estime que α / ß vaut environ 10 Gy, tandis que certaines ont des α / ß nettement inférieurs, comme des adénocarcinomes (prostate, sein), ou le 𝐸𝑄𝐷2 𝑛𝐷 1+ β α 𝐷 ( ) α/β = 1+ β α 2 ( ) radiothérapie, est donnée par l'équation: mélanome. Par exemple, si α / ß = 10 (tissu à réaction rapide), une dose totale de 60 Gy en 20 l'irradiation. 𝑙𝑜𝑔 𝑒 𝑆 =-α𝐷 -β𝐷 On a mentionné que les tissus à réponse lente sont plus sensibles à la dose par fractions (3 Gy par fraction) a les mêmes effets biologiques qu'une dose de 65 Gy en 2 Une prolifération réparatrice survient donc au bout de quelques semaines de fraction que les tissus à réponse rapide et les tumeurs. Ceci est décrit par un ratio α / ß Gy par fraction (car 60 x 1.3/1.2 = 65). Mais pour un cancer de la prostate avec α / ß = 3, traitement (généralement dès la 2ème ou 3ème semaine) dans les tissus à plus faible pour les tissus à réponse lente (donc un ß plus fort et une composante elle a les mêmes effets biologiques qu'une dose de 72 Gy en 2 Gy par fraction (car 60 x renouvellement rapide, dits aussi à réponse rapide. Pour faciliter cette réparation et quadratique plus importante). Cette propriété peut être mise à profit en fractionnant le 2/1.66 = 72). augmenter la tolérance, il faut augmenter l'étalement (durée totale) du traitement en traitement et en le prolongeant sur plusieurs semaines: ceci permet de protéger les Pour l'oncologue-radiothérapeute qui a une grande expérience des traitements diminuant la dose par fraction. tissus à réponse lente tout en délivrant une dose totale tumoricide (le premier à l'avoir normofractionnés en 2 Gy par fraction, la dose équivalente EQD2 est très parlante. Pour les traitements dont la durée totale ne dépasse pas 2 ou 3 semaines, démontré en clinique est Henri Coutard en 1922, pour le traitement des cancers du Il existe une autre dose équivalente, la BED (Dose Biologique Efficace), à la définition pratiquement aucune réaction aiguë n'a lieu pendant le traitement, la grande majorité Larynx par radiothérapie exclusive). plus abstraite, que l'on doit à John F. Fowler : c'est la dose équivalente si le traitement survient après: augmenter la durée totale ne diminue alors pas les toxicités aiguës. Ainsi, pour l'adénocarcinome mammaire, le α / ß tumoral a été estimé à 3.7 Gy tandis pouvait être administré de manière infiniment lente (ou fractionnée en très petites Les réactions aiguës sont aggravées par des doses par fraction plus élevées, mais que pour les effets tardifs, le α / ß a été estimé entre 1.7 Gy et 2.3 Gy, soit moitié moins. doses par fraction) qui permettrait de réparer toutes les lésions réparables. Dans cette dans des proportions moindres que les réactions tardives. Ces estimations ont été réalisées en comparant efficacité et toxicité tardive dans un essai hypothèse le terme quadratique (en ß) disparaît. La formule de la BED vaut donc: Les complications tardives sont assez fortement dépendantes de la dose par fraction, elles ne sont pas modifiées par la durée totale du traitement. Classiquement, elles sont randomisé testant 2 fractionnements, l'un avec 2.7 Gy/fraction, l'autre avec 5.2 Gy/fraction (20). Cette valeur de α / ß pour les effets tardifs tend à indiquer que 𝐵𝐸𝐷 α β = 𝑛𝐷 1 + β α 𝐷 ( )
	(après la profondeur de buildup), un équilibre électronique s'établit et l'énergie diminuées par un intervalle de temps entre fractions supérieur à 6h (durée minimum l'augmentation des effets secondaires pourrait être rapide au-delà des 5.2 Gy/fraction,
	absorbée se stabilise. pour une réparation des dégâts dans l' ADN), quand la dose par fraction est inférieure à 2

Facteur temps et modèle LQ Le facteur temps n'apparaît pas dans la formulation précédente. Ceci cache des hypothèses implicites.

Le modèle ne précise pas le débit de dose utilisé pour l'irradiation. Implicitement, il correspond aux débits de dose usuels en radiothérapie externe, où on délivre 2 Gy en 1 à 2 minutes. Cependant, la fraction survivante augmente quand le débit de dose diminue (les dégâts réparables sont plus souvent réparés), d'autant plus que la dose par fraction est élevée et que la proportion de dégâts réparables est importante (β grand donc α / β petit, donc pour les tissus à réaction lente, les adénocarcinomes et les tumeurs avec α / β faible)

(21)

. Cet effet devient significatif pour les très hautes doses de radiothérapie externe (stéréotaxie) et la curiethérapie en haut débit de dose (éventuellement pulsée).

Si des approches pragmatiques sont possibles (augmenter α / β pour des doses > 6 Gy, comme recommandé par John F. Fowler), il a été proposé des généralisations du modèle LQ assez élaborées, censées être valables pour tout débit de dose et toute dose par fraction, mais la complexité mathématique s'en trouve fortement accrue, comme par exemple la formule proposée par Wang et al

(22)

.

La formulation suppose que la croissance tumorale reste constante au cours de la durée du traitement, qui s'étale sur quelques jours (pour la radiothérapie stéréotaxique) ou sur plusieurs semaines pour la radiothérapie classique (4 semaines pour la prostate, 6.5 semaines pour l'ORL, 3-4 semaines pour le cancer du sein). Cependant il existe une accélération de la croissance tumorale au bout de quelques semaines de traitement: la repopulation accélérée.

(jusqu'à près de 99%), surtout au coeur de la tumeur loin de la néovascularisation tumorale périphérique. Ainsi, si 95% des cellules meurent, le temps de doublement devient 40 / 0.05 = 800 heures, soit environ 1 mois.

  et neutrophiles sont tous capables de phagocytose, mais seuls les macrophages sont capables de présentation antigénique (aux lymphocytes T) et vivent plus longtemps (mois, années) que les neutrophiles (durée de vie quelques jours). Les macrophages modifient leurs caractéristiques selon le tissu. Ainsi, dans le 'activation de ses TLR (Toll-like receptors), une famille de nombreux récepteurs membranaires dont le rôle est de détecter des pattern signant la présence de nombreux pathogènes (bactéries, virus). Parmi les nombreux motifs moléculaires pouvant activer les TLRs, on trouve des Heat Shock Proteins (HSP), des protéines de résistance à divers stress cellulaires, qui sont fortement exprimées dans les cellules cancéreuses. peut constater une expansion non spécifique d'un grand nombre de lymphocytes T et en particulier des lymphocytes T auto-réactifs. En revanche, il n'existe pas d'expansion spécifique de lymphocytes reconnaissant des antigènes d'intérêt comme des antigènes tumoraux. Il faut donc s'attendre à une efficacité assez largement "diluée" dans des effets secondaires auto-immuns, en particulier au niveau colique avec la perturbation de la tolérance vis-à-vis du microbiome. Le fait que CTLA 4 soit globalement surexprimé dans les Treg, implique que son blocage puisse conduire à une co-activation puis une expansion du nombre de Treg. Cette expansion paradoxale des Treg sous anti CTLA 4 a parfois été constatée, elle est peut-être sans importance ou co-responsable d'une diminution de l'efficacité thérapeutique. Des stratégies de +38% au Q2 2021, la plus forte croissance parmi les médicaments au portefeuille du fabricant). Il est encore tôt pour juger de l'avenir de cette double immunothérapie en France, l'avis favorable de la HAS de juin 2021 contient des réserves: doutes concernant la place d'une double immunothérapie par rapport aux mono-immunothérapies, et sur le profil de tolérance de la double immunothérapie[START_REF] Ling | Dose-rate effects in external beam radiotherapy redux[END_REF] . Les réserves de l'HAS font suite à des préoccupations exprimées par l'EMA[START_REF] Wang | A Generalized Linear-Quadratic Formula for High-Dose-Rate Brachytherapy and Radiosurgery[END_REF] . Les retours d'expérience clinique devraient progressivement clarifier cette situation.

	l'échappement immunitaire du cancer, en participant à l'immuno tolérance (49). En oncologie, l'immunodéficience acquise est très fréquente par destruction directe axe entraîne parfois des expansions de populations comme les TAM avec des effets
	Récemment, une association entre l'activité des lymphocytes B et la réponse aux des effecteurs immunitaires par les chimiothérapies (neutropénies, lymphopénies), la paradoxaux d'accélération de la croissance tumorale (voir hyper progression).
	immunothérapies a également été montrée dans le mélanome (50). Si un rôle Hypersensibilité de type II: rare, explique certains phénomènes auto-immuns liés radiothérapie prolongée (lymphopénies), l'emploi des corticostéroïdes à dose élevée et En quelques années, le blocage de l'axe PD1:PD-L1 est devenu une classe
	Les lymphocytes T expriment à leur surface de nombreux clones d'un même anti-tumoral des lymphocytes B commence d'être suspecté, il n'a pas encore été à la présence d'anticorps IgM et IgG (anémie et thrombopénie auto-immune, prolongée, comme dans les tumeurs cérébrales primitives ou secondaires, les thérapeutique incontournable en oncologie. Le rythme des autorisations de mise sur le
	microenvironnement tumoral, certains sont associés à la tumeur (ils "collaborent" récepteur, le TCR (T-Cell receptor), qui reconnaît un peptide chargé sur une molécule du fermement établi. syndrome pneumo-rénal de Goodpasture...), globalement rapide (<24h) mais non compressions médullaires, la lutte contre les effets indésirables des immunothérapies, marché a été exceptionnellement élevé.
	activement avec les cellules cancéreuses, ne les phagocytent pas, jouent un rôle complexe majeur d'histocompatibilité (MHC), dit MHC de classe II quand ce MHC est L'activation des TLR par les rayonnements ionisants est désormais bien documentée Il existe enfin une catégorie de lymphocytes T dont la fonction est de stopper la immédiate. la prémédication de certaines chimiothérapies à risque anaphylactique, entre autres Ainsi, à la mi-2021, trois anti-PD1 (pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab) et trois
	immunosuppresseur et tiennent "à distance" l'immunité adaptative), ce phénotype est présenté par une cellule présentatrice d'antigène, ou MHC de classe I quand il est (47), il est plausible que le mécanisme implique la production de HSP ou le relargage réaction immunitaire: les lymphocytes T régulateurs (Treg). Sans eux, la stimulation Hypersensibilité de type III: moins rare que la II, implique également les situations classiques. anti PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) sont actuellement approuvés (FDA et
	noté "M2", leur acronyme TAM (tumor associated macrophages). Les macrophages ayant conservé leurs caractéristiques anti-tumorales sont dits "M1". Une tumeur aurait présenté par une autre cellule. Ainsi le MHC de classe I présente des peptides endogènes, tandis que le MHC de classe II présente des peptides exogènes "ramassés" par la cellule des HSP intra-tumorales. Le signal 3 est une stimulation par diverses cytokines (peptides de signalisation), positive et réciproque entre l'immunité innée et adaptative produirait une réponse immunitaire persistante et néfaste. Le dysfonctionnement des Treg est possiblement complément (maladies auto-immunes "fréquentes": Lupus ou les évoqué précédemment la capacité d'évasion du système immunitaire par la tumeur, Anti -PD1 et anti -PD L1 anticorps IgM et IgG, sous la forme de complexes qui activent le système du On présente ensuite les mécanismes (pharmacodynamie) des immunothérapies. On a EMA).
	tendance à "corrompre" les macrophages M1 en les transformant en M2. présentatrice d'antigènes au hasard des phagocytoses (ainsi qu'une majorité de comme l'interféron de type 1 et l'interleukine 12 (IL-12). Le signal 3 joue un rôle impliqué dans les mécanismes des différentes hypersensibilités et de l'auto-immunité spondylarthrites réactionnelles à une infection par certaines bactéries). nous voyons ici par quels moyens pharmacologiques il est possible de s'y opposer. Pharmacodynamie
	(51). PD-1 (programmed-cell death 1) est une protéine transmembranaire exprimée par
	Inhibiteurs de checkpoint immunitaires (ICI)
	Anti -CTLA 4
	Auto-immunité
	Dysfonctionnements de l'immunité
	Hypersensibilités
	Immunité adaptative L'immunité adaptative nécessite entre quelques heures ou quelques jours pour agir, elle dispose d'une mémoire immunitaire qui lui permet de se réactiver plus fortement après un certain nombre de rencontres avec un même pathogène. Elle s'établit en cas d'échec de l'immunité innée à détruire complètement le pathogène initial. On dit qu'elle sait distinguer le soi du non-soi, une expression qui évoque les origines de sa découverte: les causes du rejet des greffes d'organes. Le rôle des lymphocytes B et de la réponse humorale est encore peu étudié en oncologie. Pour certains, les lymphocytes B pourraient jouer un rôle dans Les réactions d'hypersensibilité sont une réponse anormalement forte du système immunitaire à une stimulation extérieure. De la complexité du système immunitaire découlent plusieurs mécanismes possibles. Ainsi, les réactions d'hypersensibilité sont classées en 4 catégories: les trois premières (type I, II, III) sont médiées par des anticorps produits par les lymphocytes B, tandis que la quatrième (type IV) est médiée par l'immunité cellulaire (lymphocytes T, macrophages). Aspects commerciaux activateur CD28 (à savoir les molécules CD80 et CD86), qui sont exprimées par les Le scenario "idéal" du lymphocyte T exprimant PD-1 tandis que la tumeur exprime L'ipilimumab, premier inhibiteur de checkpoint commercial, approuvé initialement cellules présentatrices d'antigène. L'affinité de CTLA 4 pour ces ligands communs est PD-L1 est donc une simplification, car de nombreuses cellules du microenvironnement en 2011 pour le mélanome métastatique, était jusqu'à 2018-2020 en perte de vitesse, plus importante que celle de CD28, aussi l'on pense que l'action inhibitrice de CTLA 4 tumoral les expriment aussi PD-1 ou son ligand. L'effet du blocage sur les autres cellules car en danger d'être définitivement supplanté par les inhibiteurs de l'axe PD1:PDL1 s'exerce de manière indirecte en "volant" les ligands CD80 et CD86, qui seraient n'est pas encore bien compris, mais l'activité des macrophages et des lymphocytes B est comme le pembrolizumab ou le nivolumab. Au Q1 2021, l'ipilimumab (anti-CTLA4) ne normalement "destinés" à engager CD28 et à co-stimuler les lymphocytes. Ensuite, le complexe CTLA 4 + ligand est internalisé par endocytose et détruit dans les lysosomes. représentait que 25% des ventes du nivolumab (anti-PD1 du même fabricant). probablement modulée par l'axe PD1:PD-L1 (54). Il est possible que le blocage de cet

Les cellules dendritiques sont capables de phagocytose et de présentation antigénique aux lymphocytes T, elles sont proches fonctionnellement des macrophages, mais en diffèrent par leur morphologie, peut-être aussi par leurs progéniteurs.

Les cellules NK (Natural Killer) jouent un rôle important dans la lutte anti-tumorale et les cellules infectées par des virus, en produisant des perforines (qui percent la membrane cellulaire) puis en injectant des granzymes (type de protéase) qui induisent la mort cellulaire programmée (apoptose). Elles possèdent l'importante propriété d'éliminer certaines cellules capables d'échapper à l'immunité adaptative (voir infra).

Mastocytes

et basophiles sont capables de dégranulation (relargage d'un contenu cellulaire pro-inflammatoire comme l'histamine) et sont impliqués dans les réactions allergiques et l'asthme. Les éosinophiles luttent contre les parasites. Le rôle des mastocytes, basophiles et éosinophiles dans le contrôle anti-tumoral n'est, s'il existe, pas encore compris. L'immunité adaptative repose sur seulement deux types de cellules: les lymphocytes T et les lymphocytes B, mais ses mécanismes d'action sont sophistiqués. Les cellules de l'immunité innée à fonction de présentation d'antigène (APC: Antigen Presenting Cells) servent de médiatrices entre les deux types d'immunité, plus spécifiquement entre les APC et les lymphocytes T. peptides endogènes de la cellule APC qui sont normalement ignorés). Contrairement à une idée répandue, il n'y a pas de relation bi-univoque entre un TCR unique et un peptide unique: au contraire, un TCR peut reconnaître plusieurs peptides "proches", et symétriquement un même peptide peut activer différents clones de TCR. Il existe un très grand nombre de TCR différents, leur génération est possible par un mécanisme de recombinaison génétique sur un mode aléatoire. Un TCR doit normalement ignorer les peptides endogènes (le soi) et, du moins en physiologie, les peptides d'origine alimentaire (sous réserve d'une bonne "éducation" des lymphocytes T dans le thymus, vers le début de la vie). Chimiquement, celà se traduit par une absence d'affinité pour ces peptides. En revanche, pour les peptides dont il est spécifique, le TCR présente une grande affinité et une seule de ces liaisons peut déclencher l'activation du lymphocyte T.

Le mécanisme exact n'est pas connu avec certitude: il est probable que la durée de liaison du TCR à son peptide soit un facteur important, tandis que le nombre de liaisons, est parfois considéré moins pertinent (cependant, ce nombre de liaison semble effectivement critique pour le bon fonctionnement des CAR-T cells, voir plus loin)

[START_REF] Papillon | Present status of radiation therapy in the conservative management of rectal cancer[END_REF]

.

Cette activation n'est cependant pas automatique et nécessite deux signaux de coactivation, nommés signal 2 et signal 3

[START_REF] Dhadda | Organ Preservation Using Contact Radiotherapy for Early Rectal Cancer: Outcomes of Patients Treated at a Single Centre in the UK[END_REF]

: le signal 2 est l'activation du récepteur CD28 à la surface du lymphocyte T, par la cellule présentatrice d'antigène (par son ligand CD80). Mais l' APC ne présente CD80 que lorsqu'elle a perçu un signal de danger, via

[START_REF] Dhadda | Organ Preservation Using Contact Radiotherapy for Early Rectal Cancer: Outcomes of Patients Treated at a Single Centre in the UK[END_REF]

Le signal 1 est la reconnaissance du peptide par le TCR. lindispensable dans l'expansion correcte du nombre de lymphocytes T spécifique du peptide reconnu par le signal 1. Cette expansion numérique est indispensable car initialement, il ne circule qu'un très petit nombre de lymphocytes spécifiques du peptide (à ce stade ils sont dits naïfs), ce nombre initial est insuffisant pour combattre efficacement le pathogène. Si les 3 signaux sont activés, alors le nombre de lymphocytes T CD8+ spécifiques du peptide augmente rapidement, le pathogène est combattu avec énergie, tandis que certains lymphocytes se différencient en lymphocytes mémoires, aux propriétés anti-pathogène augmentées, ainsi qu'en lymphocytes T helpers (auxiliaires) CD4+, une famille de lymphocytes T aux fonctions diverses, qui ne sont pas directement cytotoxiques, et sont souvent présentés de manière dichotomique avec les CD4+ à réponse th1, impliqués dans la production de cytokines (comme l'interféron, des interleukines comme l'IL-12 et l'IL-2) ce qui provoque l'amplification de la réponse immunitaire via la costimulation des lymphocytes T cytotoxiques et via de nombreux effecteurs de la réponse innée -macrophages et NK -, tandis que les CD4+ à réponse th2, amplifient une réponse dite humorale, impliquant les lymphocytes B (idéalement capables de production d'anticorps spécifiques du pathogène) et certaines cellules de la réponse innée (éosinophiles, basophiles, mastocytes) 19 . Dans ce modèle, tout le mécanisme de l'immunité adaptative deviendrait inopérant si une cellule malade (infectée par un virus ou cancéreuse) venait à ne plus exprimer le MHC de classe I. Effectivement, c'est bien un des modes d'échappement immunitaire documenté des cancers. Les cellules NK jouent alors un rôle très important car elles peuvent tuer toute cellule qui n'exprime pas le MHC. Les mécanismes d'activation et d'inhibition des cellules NK sont complexes, elles possèdent une large famille de récepteurs (les KIRs) dont le rôle peut être inhibiteur ou activateur. Cependant, les cellules cancéreuses, de même qu'elles sont capables de pervertir ou d'inhiber d'autres effecteurs immunitaires (lymphocytes T, macrophages), peuvent inhiber les cellules NK, selon des mécanismes en cours d'élucidation. Hypersensibilité de type I: fréquente, explique les phénomènes allergiques (asthme allergique, allergies alimentaires, réaction anaphylactiques), de cinétique très rapide après exposition aux pathogènes (quelques minutes), elle est médiée par les anticorps IgE. Hypersensibilité de type IV: fréquente, n'implique pas des anticorps, repose sur une réponse inadaptée de l'immunité adaptative cellulaire (cellules T) en collaboration avec l'immunité innée (macrophages), retardée (au moins 48h), explique par exemple le rejet chronique post-greffe. Pharmacodynamie CTLA 4 est un récepteur de membrane appartenant à la superfamille des immunoglobulines. Cette famille de récepteurs contient des membres activateurs et inhibiteurs. Parmi les activateurs, on trouve CD28 (le récepteur de co activation lymphocytaire T), ICOS, et parmi les inhibiteurs on trouve PD1, CTLA 4, TIGIT, BTLA. Globalement, ces récepteurs sont tous susceptibles d'être exprimés, mais dans des proportions très variables selon les types cellulaires. On pense actuellement que CTLA 4 est exprimé sur les lymphocytes T cytotoxiques mais aussi, et de manière préférentielle, sur les lymphocytes T régulateurs (Treg) et qu'il joue un rôle primordial dans l'immuno tolérance et l'équilibre du microbiome intestinal avec la muqueuse colique. Une particularité importante de CTLA 4 est qu'il partage les mêmes ligands que le récepteur Ainsi, dans ce modèle, le mécanisme d'action d'un traitement par un anti CTLA 4 reposerait en grande partie sur une augmentation de la co-stimulation. Lors d'un traitement, on déplétion des Treg combinées à un blocage CTLA 4 semblent efficaces au point de vue anti-tumoral, mais générateurs de toxicités auto-immunes, dans des modèles animaux. Cette ubiquité des récepteurs entre cellules de polarisation opposée n'est pas une exception (on la retrouve également pour l'axe PD1:PDL1), elle est probablement co-responsable d'une insuffisance d'activité pharmacologique ou d'effets paradoxaux (voir chapitre sur l'hyper progression). Globalement, le blocage de CTLA 4 est le premier inhibiteur de checkpoint qui a été ciblé par un anticorps commercial, mais son activité plus faible et son profil de toxicité moins favorable par rapport aux inhibiteurs de l'axe PD1:PDL1 l'ont quelque peu déclassé quand ces derniers ont été commercialisés. Nous verrons dans la section suivante que les traitements en combinaison (double blocage CTLA 4 et axe PD1:PDL1) pourraient donner une deuxième vie à cette classe thérapeutique. Pour une revue des mécanismes connus du blocage CTLA 4, voir (52). Cependant, en 2018 et 2020, la combinaison nivolumab et ipilimumab a reçu plusieurs autorisations FDA, en particulier dans le poumon métastatique, avec et sans chimiothérapie: étude CHECKMATE 227 (53). On constate depuis 2021, une importante croissance des ventes de l'ipilimumab (de nombreuses cellules du système immunitaire (lymphocytes T et B, cellules dendritiques, macrophages) ainsi que par les tumeurs. On lui connaît au moins deux ligands PD-L1 et PD-L2. PD-L1 est exprimé par les tumeurs ainsi que par de nombreux effecteurs immunitaires. PD-1 appartient aussi à la superfamille des immunoglobulines, dans laquelle on trouve CD28 (voir supra, impliqué dans le signal 2 de la costimulation du lymphocyte T par la cellule présentatrice d'antigène) et CTLA 4. Dans un lymphocyte T, lorsque PD-1 est lié par son ligand PD-L1, les signaux d'activation sont diminués, ce qui impacte négativement l'expansion lymphocytaire et la production d'intérféron, tandis que le nombre de lymphocytes T régulateurs augmente. Les tumeurs peuvent exploiter cette propriété en exprimant PD-L1 à leur surface, ce qui leur permet d'échapper au système immunitaire. Structurellement, PD-1 est disctinct du TCR, il existe cependant un lien fonctionnel car PD-1 régule (à la baisse) l'activité du TCR. PD-1 est exprimé par une variété de cellules, au-delà des lymphocytes T: macrophages, lymphocytes B, lymphocytes NK.

  En effet, les inhibiteurs de checkpoint sont désormais des produits phares de plusieurs compagnies pharmaceutiques. Ainsi, le pembrolizumab représentait à lui seul, au premier trimestre 2021, 30% des ventes de son fabricant (14.4 milliards de USD sur un total de 48 milliards) avec un taux de croissance annuelle de 30%, tirant l'essentiel de la croissance des revenus du groupe[START_REF] Eschwege | Predictive assays of radiation response in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a review of the Institute Gustave Roussy experience[END_REF] . Les autres molécules ne sont pas aussi lucratives, car elles ont obtenu moins d'autorisations que le pembrolizumab, mais le 'intérêt de la modélisation en médecine peut être aussi d'aider à choisir des rationnels pour les phases précoces. Mais il existe un conflit entre la temporalité longue du travail de recherche et la nécessité d'aller au rythme des besoins industriels. Le choix de développer des modèles relativement simples, pas trop spécifiques et réutilisables va dans ce sens.En revanche, les stratégies de combinaison offrent des taux de réponse nettement plus intéressants, cependant elles échouent d'emblée chez 1 patient sur 2, ce qui reste perfectible. Hélas, peu de stratégies de combinaison sont aujourd'hui autorisées, en comparaison des monothérapies (rapport de 1 pour 2).Concernant la durée de réponse: très variable, des réponses longues (supérieure à 12-18 mois) mais pour une minorité des répondeurs. Une partie des répondeurs est donc confrontée à une résistance après quelques mois de traitement. Mais ceci permet l'existence de longs répondeurs et explique que les immunothérapies sont effectivement une révolution thérapeutique, pour une sous-population de patients. Ce type de toxicité a été documenté avec des immunothérapies de type anti-PD1, dans le mélanome et le cancer du poumon.Ce mécanisme de toxicité est corrélé à la réponse à l'immunothérapie. Une corrélation a aussi été montrée entre le degré de proximité antigénique entre la tumeur et les tissus, et la fréquence des complications(57). Des transplantations fécales sembleraient même avoir guéri des patients atteints de colite auto-immune sévère réfractaire aux immunosuppresseurs(62), mais ces résultats demandent à être reproduits.La compréhension de ces mécanismes permettra peut-être de repousser les limites de certaines combinaisons dans lesquelles les toxicités pourraient se révéler limitantes (voir plus loin, pour l'immuno-radiothérapie).Une meilleure compréhension permettra peut-être aussi de mieux sélectionner les patients pour les immunothérapies. En particulier, les patients présentant des pathologies auto-immunes pré-existantes sont systématiquement écartés des essais cliniques. Pour plusieurs auteurs, si le risque est certes plus élevé avec ces patients, leur exclusion systématique n'est pas justifiée et leur est potentiellement dommageable: la décision devrait être prise de manière individualisée, en fonction du risque (vital ou pas) posé par une éventuelle exacerbation de leur maladie auto-immune(63). Fréquence des diarrhées: 12-31% pour le pembrolizumab dans les essais, selon les indications, avec une plus grande fréquence en combinaison avec la chimiothérapie (29-31%) qu'en monothérapie (autour de 20%).Le cas de la combinaison avec la radiothérapie sera discuté plus loin, mais les combinaisons synergiques entre deux immunothérapies (ou plus) sont déjà au coeur d' essais cliniques présents et à venir (voir infra quelques nouveaux inhibiteurs de checkpoint en développement).Des définitions radiologiques quantitatives existent, impliquant le taux de croissance tumorale avant et après traitement, avec ou sans prise en compte des nouvelles lésions. L1) pourrait augmenter leur activité anti-tumorale (sécrétion de cytokines immunomodulatrices) ainsi que leur prolifération, et donc précipiter l'effondrement de ce qu'il subsite du contrôle immunitaire anti-tumoral. Cette hypothèse impliquerait un certain déficit dans l'infiltration par les lymphocytes T cytotoxiques, qui expliquerait la futilité de la tentative de les réactiver par blocage de leur récepteur PD1. au cours des premiers cycles de l'immunothérapie: ceci reflète, ex-post, le caractère immunologique du phénomène mais ne permet pas de sélectionner les patients avant de leur administrer une immunothérapie (dont la durée de persistance est de plusieurs semaines).Un certain nombre de corrélats biologiques ont été identifiés, sans que le caractère causal ne soit établi (CRP, ratio neutrophiles sur lymphocytes, taux de LDH, nombre de métastases hépatiques…).Pour le moment, ces facteurs associés ne sont ni parfaitement sensibles ni spécifiques, certains ne sont mesurables qu'après exposition aux immunothérapie, ils ne sont pas validés prospectivement et ils ne permettent donc pas de gestion efficace du risque d'hyper progression. Globalement, le risque d'hyper progression est important, en particulier en l'absence de chimiothérapie concomitante, et possiblement en cas de combinaison de plusieurs immunothérapies. Des efforts de recherche sont nécessaires pour mieux identifier les mécanismes et en déduire des biomarqueurs fiables(67).

	Hépatites auto-immunes: pour le pembrolizumab, les élévations des enzymes Aussi les toxicités, en particulier celles qui sont potentiellement fatales, comme les
	Ces difficultés seraient un non-problème si les taux de réponse et durée de réponse Une explication alternative proposée (entre autres) par A. Ribas serait une hépatiques (ASAT, ALAT) sont très fréquentes (supérieures à 25% dans les pneumopathies et les colites auto-immunes, devraient faire l'objet d'efforts de recherche On peut envisager l'hypothèse que des stratégies de combinaison avec la
	nivolumab représentait 7 milliards de USD de revenu annuel pour son fabricant au aux immunothérapies étaient entièrement satisfaisantes. Nous verrons dans la section diversification non spécifique des lymphocytes T, y compris des lymphocytes essais) mais les perturbations graves (grade 3 ou 4) ne représentent que afin de mieux sélectionner les patients ou de les diagnostiquer au plus tôt radiothérapie, en déplétant le micro environnement tumoral de ses effecteurs, puis en
	premier trimestre 2021. suivante que la réalité est nuancée. auto-réactifs, par certaines immunothérapies (les anti-CTLA4), cette quelques pourcents. Ces toxicités ne semblent pas plus fréquentes en (biomarqueurs?), de diminuer leur occurrence (concessions posologiques? schémas stimulant le recrutement lymphocytaire T par libération d'antigènes tumoraux,
	Ces sommes et leur importance pour les marchés financiers ne sont pas anodines diversification du répertoire T serait corrélée aux toxicités, mais à la différence combinaison avec chimiothérapie qu'en monothérapie, elles ne surviennent pas séquentiels? modulation préventive ou curative du microbiome intestinal?) ou permettrait d'éviter ce scénario. De même, les chimiothérapies cytotoxiques en
	pour la recherche. Elles impliquent une cinétique rapide des programmes de recherche Il semble donc clair que les efforts de recherche devraient, en théorie, se porter en de la précédente, elle n'est pas prédictive de réponse (58). nécessairement plus fréquemment que dans les bras contrôle avec d'améliorer leur gestion lorsqu'ils surviennent (stratégie de dépistage précoce par concomitance pourraient aider à cette réinitialisation du microenvironnement tumoral,
	priorité sur des essais de combinaison (immunothérapies multiples, chimiothérapie. biomarqueurs ou imagerie? stratégie d'immunosuppression?).
	immunothérapie-chimiothérapie,	immunothérapie-thérapies	ciblées,
	Nouveaux
	Toxicités des immunothérapies Les fréquences des effets secondaires diffèrent selon que les données proviennent
	des essais cliniques (patients sélectionnés, très peu de comorbidités) ou des études de
	Mécanismes "vraie vie" (patients tout-venant, avec comorbidités), où ils sont plus fréquents.
	pays ayant un système de recherche universitaire bien intégré dans l'environnement économique (USA, Europe du Nord, Asie) a fortement augmenté aux dépens des autres 25 . Cancer du poumon métastatique (NPC), en monothérapie: taux de réponse 27% ou 39% selon le statut PD-L1, et 25-26% de durée de réponse supérieure à 18 mois. Cancer du poumon à petites cellules, après échec de chimiothérapie: taux de réponse 19%, dont 56% de réponse supérieure à 18 mois. Les effets secondaires spécifiques des immunothérapies (désignés par l'acronyme irAEs: immune related adverse effects) ont des mécanismes physiopathologiques moins bien compris et moins prédictibles que ceux des thérapies cytotoxiques classiques (chimiothérapie, radiothérapie). On connaît à ce jour plusieurs catégories de mécanismes (56): Rôle du microbiote intestinal: la muqueuse intestinale est désormais envisagée toxicités dermatologiques (éruption, démangeaisons): très fréquentes, de l'ordre Dans une étude rétrospective monocentrique, Matos et al (66) ont trouvé une Des facteurs explicatifs d'origine génétique ont été identifés rétrospectivement, comme un site essentiel pour l'apprentissage de la tolérance immunitaire et de 25% pour le pembrolizumab et l'ipilimumab dans les essais, mais jusqu'à 40% tendance à l'augmentation du risque avec l'utilisation des anti-PD1 par rapport aux concernant des mutations tumorales (amplfication MDM2/4, EGFR entre autres) et des l'induction des Treg: elle serait en taille le premier organe lymphoïde et le lieu pour les anti-PD1 et 50% pour les anti-CTLA4 en méta-analyse. Typiquement anti-PD-L1, ainsi qu'une augmentation significative en cas d'utilisation de combinaison mutations du patient (dans les gènes PD1, PD-L1, IDO1, VEGFR2). Pour le moment, leur d'une rencontre permanente entre le système immunitaire et les antigènes Si les mécanismes de l'hyper progression sont encore non élucidés, on suspecte alimentaires et bactériens de la flore intestinale (59). Plusieurs études ont relié la traitées localement pendant que les ICI sont poursuivis. Généralement non d'immunothérapie vs monothérapie. caractère causal n'est pas établi, des facteurs confondants sont possibles. L'étude en

années, est évidemment une excellente nouvelle pour les patients atteints de cancer. Il n'est pas exagéré de parler de révolution si l'on considère le degré d'innovation technologique et le nombre des patients concernés. Leurs coûts élevés sont cependant un obstacle à leur diffusion non seulement dans les pays à faible revenus, mais aussi dans les pays plus riches (certains auteurs emploient désormais l'euphémisme de "toxicité financière").

Certes, un phénomène de concurrence est actuellement en cours, dont témoigne une certaine redondance dans les autorisations, avec des molécules aux programmes de développement souvent proches. On peut certes espérer des baisses de coût salutaires pour les systèmes de santé, mais dans des proportions qui devraient rester modérées. visant à obtenir un maximum d'autorisation. Le design des études cliniques doit donc être rapide, avec peu de place pour l'optimisation des schémas thérapeutiques: la molécule innovante sera souvent ajoutée à un protocole de référence, dont les modalités (dose, fréquence) ne seront pas modifiées (car l'étude serait plus complexe et plus longue), indépendamment des considérations sur les éventuelles modifications pharmacodynamiques d'efficacité et de toxicité (antagonismes et synergies). Les essais de grande taille sont a priori des tentatives uniques: en cas d'échec en phase III, l'indication est abandonnée, en cas de succès, les modalités thérapeutiques de l'essai sont définitivement validées. Ainsi, la fenêtre d'opportunité pour la recherche clinique est limitée dans le temps. La priorité des centres souhaitant peser dans la recherche médicale doit donc être tournée vers les phases précoces, en adressant les difficultés organisationnelles pour répondre à une demande massive sur une période de temps courte. Au-delà des problèmes d'organisation et de ressources, avoir les capacités de proposer des essais précoces dont le rationnel scientifique est solide et innovant est un challenge, nécessitant de la pluridisciplinarité, par conséquent le fossé s'est creusé entre les pays selon la nature de leur écosystème de recherche scientifique: globalement, la part des LTaux de réponse, durée de réponse des inhibiteurs de checkpoint On présente ici quelques taux de réponse et durée de réponse pour le pembrolizumab, molécule ayant obtenu le plus d'autorisation, actuellement la référence dans sa classe thérapeutique 26 . Mélanome métastatique naïf d'immunothérapie: taux de réponse 33%, durée de réponse entre 1.4 mois et plus de 8.4 mois. Médiane de survie sans progression: 5.5 mois. Mélanome métastatique en échec après immunothérapie par ipilimumab: taux de réponse 25%, durée de réponse entre 1 et plus de 11 mois. Médiane de survie sans progression: 2.9 mois. Cancer du poumon métastatique (NPC), en combinaison avec une chimiothérapie à base de platines et pemetrexed: taux de réponse 48%, durée de réponse entre 1.1 et plus de 18 mois. Cancer du poumon métastatique (NPC), en combinaison avec une chimiothérapie carboplatine et (nab-) paclitaxel: taux de réponse 58%, durée de réponse entre 2.4 et plus de 12.4 mois. 26 Source: pembrolizumab prescribing information, Food and Drugs Administration, août 2021. immunothérapie-radiothérapie etc). Mais le très grand nombre de combinaisons possibles interdit une exploration systématique. La modélisation, via des modèles animaux et numériques, nous semble un outil indispensable pour s'orienter vers des combinaisons plus rationnelles que d'autres. Il semble aussi que des efforts de recherche devraient également viser à identifier des moyens de re-sensibilisation en cas de résistance acquise, également par le biais de combinaisons plutôt que par des changements de ligne, dans un objectif d'épargne des lignes thérapeutiques. La recherche sur les résistances acquises à l'immunothérapie est encore débutante, certains auteurs en ont proposé des définitions (55), mais les stratégies restent encore à définir. toxicité médiée par les lymphocytes T: la plus directe et (peut-être) la plus fréquente: impliquerait des antigènes partagés entre la tumeur et les tissus sains et une expansion T clonale. L'induction d'un déséquilibre entre lymphocytes régulateurs (Treg) et lymphocytes T pourrait jouer un rôle. Mais ce phénomène pourrait être une conséquence d'un des deux précédents, et les preuves cliniques manquent, pour le moment. Toxicité médiée par les lymphocytes B et les auto-anticorps, qui serait de mécanisme similaire aux maladies auto-immunes à auto-anticorps. La présence d'auto-anticorps thyroïdiens avant traitement est associée à un plus grand risque de thyroïdite auto-immune sous immunothérapie. Pour les autres anticorps, en revanche, le lien entre la présence d'auto-anticorps avant ou pendant le traitement, et le développement des toxicités auto-immunes est moins clair. Inflammation et cytokines: une augmentation des cytokines pro-inflammatoires (comme l'IL-17, entre autres) a été corrélée avec l'occurrence des toxicités auto-immunes. Il n'est pas encore établi que ce phénomène soit indépendant des précédents: l'étude de signatures cytokiniques avant et pendant traitement représente une piste d'investigation intéressante. présence de certaines bactéries intestinales avec la sévérité des toxicités auto-immunes, ainsi que dans la réponse aux immunothérapies (60,61).

Fréquence des principales toxicités graves des immunothérapies Une méta-analyse à la méthodologie sophistiquée (64) a classé les immunothérapies en fonction de leur profil de tolérance: si les anti PD1 ou PD-L1 sont mieux tolérés que les anti -CTLA4, il existe également un effet dose, et les combinaisons anti-PD1 + anti-CTLA4 sont plus toxiques. Les auteurs ont proposé une classification entre diverses molécules commerciales à l'intérieur d'une classe thérapeutique. On prendra surtout l'exemple du pembrolizumab, anti-PD1 de référence (de par le grand nombre de ses indications), en se basant sauf mention contraire sur les données publiques de la FDA (FDA prescribing information). graves mais d'exceptionnels cas de DRESS ont été décrits. toxicités gastro-intestinales (colites auto-immunes): diarrhée, douleurs abdominales, saignements pouvant aller jusqu'à des complications graves (perforation, mégacôlon toxique). Toxicités endocriniennes: diabète de type 1 (ou autre diabète auto-immun), dysthyroïdie, insuffisance surrénalienne, insuffisance hypophysaire (quasiment spécifique aux anti-CTLA4). L'hypothyroïdie (éventuellement précédée d'une courte hyperthyroïdie) est fréquente pour les anti-PD1 ou PD-L1, elle concerne environ 10-18% des patients recevant le pembrolizumab selon les essais (le plus souvent < 15%). L'utilisation d'immunosuppresseurs semble inefficace pour restaurer la fonction thyroïdienne: les patients nécessitent une supplémentation à vie.

Toxicités rhumatologiques (arthralgies, myalgies): environ 10% des patients sous pembrolizumab dans les essais, parfois plus dans certaines séries.

Pneumopathie auto-immune: environ 2.7% des patients sous anti-PD1, environ 1% de formes graves

(65)

. Mais les patients avec pneumopathie pré-existante (BPCO, fibrose pulmonaire) sont plus à risque et les risques de forme grave sont augmentés en cas d'irradiation thoraciques combinée (voir plus loin). Les formes légères répondent aux corticostéroïdes, les formes sévères nécessitent des immunosuppresseurs plus puissants (anti-TNFα). Certaines formes graves sont fatales.

Toxicités et combinaisons

Les faibles taux de réponse des inhibiteurs de checkpoint en monothérapie renforcent l'intérêt pour la recherche de stratégies de combinaison à visée synergique.

Mais les toxicités seront susceptibles d'être augmentées, en nombre et en gravité.

Des stratégies devront être mises en oeuvre pour que les toxicités en combinaison ne deviennent pas limitantes (entre autres, escalades de dose). Les formes orales d'inhibiteurs de checkpoint, actuellement à l'étude, pourraient rendre la gestion des toxicités plus simples grâce à des demi-vies plus courtes permettant des concessions posologiques rapides et une gestion plus dynamique de l'exposition des patients. Hyperprogression sous immunothérapie Pour une proportion minoritaire de patients, mais non-négligeable (entre 10% et 30% selon les auteurs), le cours de la maladie est drastiquement accéléré peu après la mise sous immunothérapie. La rupture de la cinétique de croissance tumorale avant et après traitement est alors évidente et ne peut être raisonnablement attribuée à l'histoire naturelle de la maladie. Les conséquences sont généralement dramatiques: contrôle de la maladie souvent impossible et décès plus rapide. fortement l'expression de PD1 à la surface des cellules immuno modulatrices du microenvironnement tumoral, comme les TAM et les Treg: le blocage de PD1 (ou de son ligand PDsans avoir à attendre les résultats de thérapies innovantes en cours de développement comme les anti CSF-1R (voir infra), censées cibler les TAM. La moins grande cytotoxicité et l'immunosuppression induite par les chimiothérapies ne permettrait cependant pas une stimulation antigénique aussi puissante que la radiothérapie. Les résultats de certaines études récentes d'immunothérapies et de chimiothérapie en concomitance semblent aller dans le sens d'une réduction des hyper progressions.

Ainsi la KEYNOTE-042 (pembrolizumab vs chimiothérapie dans le cancer du poumon métastatique, TPS>1%) présente une courbe de survie qui porte les stigmates d'hyper-progression de début de traitement (la survie est moins bonne dans le bras pembrolizumab pendant 6 mois puis il existe un croisement des courbes au-delà). On note un pattern identique dans la CHECKMATE 227 (nivolumab + ipilimumab vs chimiothérapie).

En revanche, ceci n'est pas le cas dans les courbes de survie de la KEYNOTE-189 et de la KEYNOTE-407 (pembrolizumab + chimiothérapie vs chimiothérapie, sans considération de TPS), où les courbes de survie se détachent dès le début en faveur du pembrolizumab.

immunohistochimie des populations lymphocytaires a également montré que certains profils de cellules semblent associés à la survenue de l'hyper progression, comme par exemple l'augmentation de la proportion de lymphocytes T CD8+ avec un profil exhausted, développements La prochaine génération d'inhibiteurs de checkpoint PD1:L1 pourrait être constituée de petites molécules, au lieu des actuels anticorps monoclonaux (ceci n'est pas sans précédent: le bevacizumab, premier anticorps monoclonal à visée anti-angiogénique, a été supplanté par des inhibiteurs de tyrosine kinases). De telles molécules seraient censées avoir une meilleure diffusion intra-tumorale, de plus faibles coûts de fabrication, éventuellement moins d'effets secondaires grâce à des demi-vies plus courtes. Elles sont actuellement développées par plusieurs laboratoires (dont la multinationale BMS ainsi que de nombreuses entreprises de biotechnologie)

(68)

.

  nom évocateur n'est pas complètement spécifique du cancer de prostate[START_REF] Fuks | Engaging the vascular component of the tumor response[END_REF] (résultats en attente). Des études de CAR-T cells ont essayé, sans succès, de cibler le Glioblastome en visant les récepteurs de l'EGF. D'autres essais sont en cours, tentant de cibler d'autres antigènes tumoraux dans diverses tumeurs du système nerveux central. la voie cGAS-STING, la production d'interféron et in fine la stimulation de la réponse immunitaire(79). Ceci expliquerait la perte de l'effet immunitaire pour de fortes doses délivrées sur un temps court, comme décrit avec une monodose de 20 Gy

	Immuno-radiothérapie: généralités lymphopénie radio-induite caractéristique des irradiations prolongées (discutée plus Il existe donc, à tous les niveaux de dose, plusieurs mécanismes biologiques qui
	loin). Même si l'on pourrait imaginer mettre à profit cette immunosuppression rendent plausible l'hypothèse que la radiothérapie peut stimuler l'immunité innée et
	Terminologie temporaire pour "reprogrammer" le micro-environnement tumoral par des moyens adaptative, et qu'une partie de son efficacité soit médiée par le système immunitaire. La
	Le terme désormais consacré d'immuno-radiothérapie est employé pour décrire dans (80). pharmacologiques, ce domaine de dose par fraction n'est pas le plus simple à exploiter combinaison avec une immunothérapie serait alors pertinente et pourrait produire une
	Pris globalement, les CAR-T cells n'ont pas encore démontré d'utilité pour les l'utilisation de radiothérapie produite par une source externe au patient, en association A de très fortes doses (supérieures à 10 Gy par fraction), la radiothérapie induirait pour l'immuno-radiothérapie. Cependant, il ne peut pas être modifié facilement en synergie, où l'efficacité de la combinaison serait supérieure à la somme de l'efficacité de
	tumeurs solides, mais des développements sont toujours en cours (73). concomitante (ou suffisamment rapprochée) avec une immunothérapie, dont les une surexpression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I), ce qui pratique clinique: à la hausse, à cause des problèmes de tolérance, et à la baisse, pour ses composantes.
	inhibiteurs de checkpoints sont le cas particulier le plus répandu. augmenterait la reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes T des problèmes de contrôle local. On verra donc que de nombreux essais cliniques La mise en oeuvre de ces innovations se heurte au classicisme des conceptions
	Le terme voisin de radioimmunothérapie, désigne une technique de radiothérapie cytotoxiques (CD8+). Ce mécanisme semble dose-dépendant jusqu'à des doses bien d'immuno-radiothérapie utilisent, probablement faute de mieux, le normo radiobiologiques actuelles, où l'effet de la radiothérapie est encore interprétée
	interne, administrée par voie orale ou intraveineuse, qui exploite les propriétés supérieures à celles où la voie de l' ADN cytosolique est inhibée, puisqu'il a été vérifié fractionnement à 1.8 -2 Gy par fraction. uniquement sous l'angle d'une relation dose-effet entre l'énergie du rayonnement et le
	biologiques d'un anticorps couplé à un isotope radioactif. expérimentalement jusqu'à 30 Gy en une fraction, le pic d'expression du CMH I A très basse dose par fraction (entre 0.1 et 1 Gy), on sait depuis les années 1980 que contrôle tumoral local (modèle linéaire quadratique et ses éventuelles variations).
	certaines tumeurs possèdent une hypersensibilité aux rayonnements ionisants, qui n'est
	pas décrite correctement par le modèle LQ, en particulier certaines histologies
	radio-résistantes aux doses usuelles (2 Gy/fraction) (84). Plus récemment, des effets
	immunologiques intéressants ont été observés dans des modèles précliniques (82,85).
	On remarque que ces "basses doses" sont courantes dans les tissus de voisinage, non
	8-2 Gy est tumoraux. Ainsi, en radiothérapie externe, les organes à risque pourraient être
	Cette production d'IFN type 1 semble dose-dépendante et nécessite du prolongée sur plusieurs semaines, entraîne à terme une toxicité microvasculaire particulièrement exposés à des phénomènes pro-immunitaires radio-induits, ce qui
	fractionnement avec des doses par fraction relativement élevées: 5 Gy x 2 dans (77) ou responsable d'hypoxie puis de sénescence cellulaire précoce, comme par exemple dans pourrait contribuer à la toxicité de l'immuno-radiothérapie, qui sera discutée plus loin.
	8 Gy x 3 dans (78), mais inférieures à certaines limites, car des doses supérieures (de 10 l'irradiation pan-cérébrale (83). La théorie de la normalisation vasculaire des basses Corollaire: les seuils de dose pour la toxicité immuno-induite seraient alors plus faibles
	à 20 Gy en dose unique selon les expériences) ne semblent pas induire de production doses de radiothérapie reste encore à prouver en clinique. De plus, à 2 Gy par fraction, que ceux liés à la toxicité radiobiologique classique.
	d'interféron.

). Il existe quelques projets dans des tumeurs supposément assez homogènes. Ainsi dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration, une étude précoce (NCT03089203) a évalué des CAR-T cells ciblant le PSMA (prostate specific-membrane-antigen), une protéine qui malgré un Mécanismes d'efficacité de l'immuno-radiothérapie On a présenté plus haut les mécanismes supposés d'action de la radiothérapie puis de l'immunothérapie; ce chapitre expose les mécanismes situés à l'intersection des deux.

La radiothérapie peut stimuler le système immunitaire. On sait depuis longtemps que les rayonnements ionisants produisent des aberrations chromosomiques qui aboutissent à la formation de micronoyaux dans le cytosol contenant des chromosomes avec de nombreuses anomalies. L' ADN contenu dans les micronoyaux peut ensuite "fuir" dans le cytosol, dans les quelques jours suivant l'irradiation

(74)

. Ce phénomène est connu depuis un siècle et fut initialement utilisé comme un marqueur de mort cellulaire.

On sait désormais que la présence (anormale) d' ADN dans le cytosol (au lieu qu'il soit confiné dans le noyau) active la voie pro-inflammatoire sGAS-STING, qui stimule la production d'interféron de type 1, qui joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire, via la présentation des antigènes tumoraux aux cellules dendritiques

(75,76)

qui activeront à leur tour les lymphocytes T pour produire et amplifier une réponse immunitaire adaptative dirigée contre des antigènes tumoraux. Depuis récemment, on soupçonne qu'au-delà de certaines concentrations d' ADN cytosolique, l'activation d'une exonucléase (Trex1) provoque la dégradation de cet ADN, ce qui inhibe intervenant alors avec un délai de 2 à 3 jours par rapport à l'irradiation et semblant lié à la libération de peptides intra-cellulaires par l'irradiation. Il est également noté une plus grande richesse du répertoire des peptides présentés par les molécules du CMH I (81). Ces résultats expérimentaux sont souvent obtenus pour des monodoses, pour des raisons de praticité, et parfois pour quelques doses: leur extrapolation à une radiothérapie délivrée sur plusieurs fractions, sur plusieurs jours ou plusieurs semaines, ne peut être obtenue que par modélisation. Pour les doses par fraction les plus utilisées en pratique clinique courante (1.8 -2 Gy), les effets précédents ne sont pas décrits, mais on observerait des modifications dans le microenvironnement tumoral, avec une tendance à la normalisation de la vascularisation tumorale, qui deviendrait moins anarchique et permettrait une meilleure infiltration par des lymphocytes T, ainsi qu'une tendance à la diminution de la proportion de macrophages de type M2 (qui sont immuno modulateurs et diminuent la réponse immunitaire) en faveur des macrophages de type M1 (participant activement à la réponse immunitaire) (82). Mais il n'est pas certain que ces bénéfices de court terme soit maintenus dans le temps chez l'Homme: la radiothérapie à dose 1.les lymphocytes intra-tumoraux sont pratiquement tous détruits, quotidiennement, pendant plusieurs semaines, créant une authentique immunosuppression locale pendant au moins toute la durée du traitement, qui se combine à la fréquente Entre autres explications, un nombre significatif de lymphocytes intra-tumoraux sont épargnés, et il existe un effet pro-inflammatoire significatif et un bon recrutement lymphocytaire intra-tumoral, maximum entre 0.5 et 1 Gy dans des modèles animaux. Mais ces niveaux de dose sont insuffisants pour espérer le contrôle local sur la base de la seule radiobiologie classique, leur utilisation est donc un pari sur une grande efficacité de l'immunothérapie, ou nécessiterait un nombre de fractions nettement plus élevé que les traitements habituels, cette voie prometteuse reste donc encore peu explorée à l'heure actuelle. Des résultats cliniques commencent à être disponibles (86), ils sont générateurs d'hypothèses, mais obtenus dans des conditions expérimentales discutables 28 avec de petits effectifs. De plus, chez l'Homme, seul l'effet de la radiothérapie sur le contrôle local a été extensivement étudié. La récidive à distance est supposée être le domaine des chimiothérapies et des traitements systémiques: la radiothérapie n'est pas supposée y contribuer (sauf, de façon indirecte, par l'amélioration du contrôle local). Or le taux de récidive locale mesure un effet global: somme d'une cytotoxicité liée aux concepts radiobiologiques classiques et d'un hypothétique effet immunitaire. Établir la part relative de chaque composante est difficile hors de conditions expérimentales.

Table 1 :

 1 The table 1 contains numerical values for the parameters that were used to produce the figures provided in this paper. When a parameter is not necessary to produce a result, its value is marked as NA (for example, in experiments that do not use radiation, no value for or are provided, etc.). Drug concentrations are given in arbitrary units α β since this is a pure PD model; actual concentration units could be used at a later stage if a PK model is added.The table 2 summarizes the model parameters and give their unit (when applicable). Values of parameters used in the model.

	𝑍 𝑛	It follows that metastatic

Table 2 :

 2 Definitions of parameters and variables used in the model. : concentrations have been left without unit because this is a pure PD model, but actual concentrations units would be used if a PK model was added.that have lost their anti-tumor activity. As a first approximation, it seems reasonable to assume that the law of Guldberg and Waage holds for this chemical equilibrium, i.e, if 𝑥 denotes the fraction of free, or active immune effectors, there exists a constant such 𝐾

	Discussion on the mathematical formulation of Equation 4

* 𝑛

𝐿

  Let be the ratio of free or active immune effectors, that do not bind to neither PD-L1 𝑥 nor PD-L2, let be the proportion of inactive immune effectors that bind to PD-L1 and 𝑥

	𝑥 =	1+(	κ 1 𝐾 1 1+𝑝 1	1 +κ 2 𝐾	2 )𝑇 2/3	𝐿
	In summary, to take into account the existence of more immunomodulatory factors
	with a similar mechanism than PD-L1, such as PD-L2, it suffices to rewrite Equation 4
	as:
	𝑍 𝑝𝑟𝑚,𝑛 =	ω.𝐿 𝑛 κ 1 1+𝑝 1 ( ) 𝑇 1+ κ 0 + 𝑛 2/3	.𝐿	𝑛
	Where	κ 0 > 0	is a new constant.
	Discussion on the mathematical formulation of Equation
							1
	let be the proportion of inactive immune effectors that bind to PD-L2. Let us assume 𝑥 2
	that the chemical equilibrium for each reaction is governed by the law of Guldberg and
	Waage whose	𝐾	1	and	𝐾 2	are the associated constants. We can write:
	𝑥 + 𝑥	1 + 𝑥 2 = 1
	𝑥 1 .𝐿 𝑥.𝐿.κ 1 𝑇 2/3	𝐿	= 𝐾	1
	𝑥 2 .𝐿 𝑥.𝐿.κ 2 𝑇 2/3	𝐿	= 𝐾	2
	We can solve directly the ratio of active effectors:
	𝑥 =	1 +κ 1 𝐾 1 1+(κ	2 𝐾 2 )𝑇 2/3	𝐿
	Which proves that the general form of Equation 4 is still valid if one adds PD-L2. By
	recurrence, Equation 4 is valid for any number of ligands that would have a similar
	mechanism of action than PD-L1.
	If, as previously assumed, the immunotherapy drug in concentration	𝑝 1	binds
	specifically to PD-L1 and has zero affinity for PD-L2, by the same reasoning, the ratio of
	free PD-L1 is	1 1+𝐾 3 𝑝	1	, where	𝐾	3	is again a constant of chemical equilibrium, that we can
	integrate inside and we can rewrite : 𝑝 1 𝑥

  Au-delà de l'utilisation de ces règles empiriques, peut-on envisager de documenter ces deux paramètres de cinétique? On peut les estimer rétrospectivement sur des données cliniques, comme il est possible de tirer des estimations du ratio α/β à partir de données d'efficacité, mais à condition de construire de manière appropriée les schémas

	Plus de données cliniques, et des analyses rigoureuses des contributions de chaque
	thérapeutique (par exemple en utilisant des microsimulations avec des modèles de
	Markov) permettront peut-être de clarifier ce point.
	Sensibilité à la cinétique (immunitaire et mort cellulaire) d'irradiation.
	On a vu dans l'exemple précédent que la dose immunologique efficace varie Le paramètre le plus critique à estimer semble être celui de la cinétique immunitaire:
	rapidement avec les deux paramètres qui gouvernent la cinétique de la mort cellulaire dans l'exemple du schéma de l'essai MDACC, une augmentation de 3 jours de Tir (de 7
	d'une part et de la réponse immunitaire d'autre part, ce qui est attendu par rapport aux jours à 10 jours) cause une baisse de l'efficacité immunologique de 22% à 12%, soit une
	hypothèses du modèle. Qualitativement, la cinétique ne peut pas changer la supériorité baisse relative de 15% par jour supplémentaire.
	des schémas stéréotaxiques ou fortement hypo fractionnés par rapport à la En comparaison, une augmentation du paramètre de cinétique de la mort cellulaire de 3
	radiothérapie classique. Mais de manière plus quantitative, pour les schémas jours à 5 jours cause une baisse de l'efficacité immunologique de 22% à 19%, soit une
	stéréotaxiques, cette dépendance à la cinétique impacte le choix du temps inter-fraction, baisse relative de 7% par jour supplémentaire.
	et plus particulièrement l'espacement entre la 1ère et la 2ème fraction.
	En attendant une hypothétique documentation de cette cinétique en clinique, on
	pourra respecter les règles suivantes:
	regrouper, quand c'est possible, les irradiations par "bloc" consécutifs ne
	dépassant pas 3 jours au total (par exemple administrer 3 x 8 Gy en 3 jours
	consécutifs);
	ne pas raccourcir l'espacement entre les deux premiers "blocs" de traitement à
	moins de 7 jours calendaires; par exemple, au moins 7 jours entre les deux
	premières fractions pour un 4 x 12 Gy; ceci afin de laisser "suffisamment" de
	temps aux effecteurs immunitaires;
	l'espacement des fractions (ou blocs) après le 2ème importe peu car la quantité
	absolue d'antigènes résiduels devient faible au-delà de 10 Gy de dose cumulée.
	Le regroupement par "bloc" sur 2 à 3 jours est faisable dans certaines limites de dose
	2 semaines après la fin de la radiothérapie par fraction et de localisation tumorale, et le modèle prévoit qu'elles auraient un effet
	adjuvante, immunologique constructif plutôt que destructif. Un essai clinique récent (112) a est effectivement cohérent avec une immunogénicité du
	normo-fractionnement. On peut risquer une explication: les volumes tumoraux irradiés opportunément démontré la faisabilité d'un schéma 3 x 8 Gy sur 3 jours consécutifs en
	étaient beaucoup plus importants dans PACIFIC I que dans l'étude du MDACC (tumeur combinaison avec le durvalumab, en contexte néoadjuvant dans le cancer du poumon
	primitive en place avec atteinte ganglionnaire vs oligométastases) ce qui peut avoir créé NPC, sans sur-toxicité significative 51 .
	une stimulation antigénique suffisante malgré une immunogénicité sous-optimale du
	fractionnement.

De plus, la cinétique immunitaire est bien moins documentée que la cinétique de mort cellulaire post irradiation (une notion radiobiologique classique), hormis quelques données expérimentales comme celles de (138) dont la méthode de détermination (invasive) est non applicable chez l'homme. De plus, il est probable que comme tout phénomène immunitaire, cette cinétique soit variable selon les tumeurs et les individus.

Il serait intéressant d'estimer les paramètres de cinétique directement par des méthodes non invasives comme de l'imagerie (scanner, IRM, TEP) ou par la mesure de biomarqueurs. Les résultats préliminaires encourageants de certaines études de radiomics, cherchant à qualifier l'état immunitaire du microenvironnement tumoral de manière non invasive et facilement accessible comme un scanner, constituent un exemple encourageant

(8)

. Cependant, l'optimisme en matière d'imagerie de la réponse immunitaire doit être modéré: le sujet n'est pas nouveau et pour le moment, les succès

Données de Santé Publique France,

intensification: signifie ici, le raccourcissement de l'intervalle de temps entre deux cures de chimiothérapie (deux semaines au lieu de trois semaines, dans cet exemple). Ce raccourcissement augmente la dose-intensité mais aussi le risque de toxicité hématologique grave.

Le phénomène d'accélération métastatique post-opératoire demeure rare en clinique avec l'emploi des chimiothérapies adjuvantes dans les formes à haut risque de métastases occultes. En revanche, le risque est significatif en cas de sous-estimation initiale du fardeau tumoral et de l'absence de traitement systémique péri-opératoire.4 Les cas de récidives très tardive (au-delà de 8-10 ans) de cancer du sein ou de prostate de phénotype initialement favorable sont possiblement des exemples de diffusion métastatique précoce avant acquisition de phénotype invasif, médiée par le microenvironnement tumoral, suivie d'une dormance prolongée, puis d'une colonisation tardive pour des raisons inconnues.

Les six systèmes de réparation connus sont la réparation 1) directe, 2) par excision de base, 3) par excision de nucléotide, 4) par réparation des mésappariements (mismatch repair), 5) par jonction d'extrêmité non-homologues et 6) par recombinaison homologue.

régime cétogène: basé sur des apports élevés en graisse, faibles ou très faibles en sucre (dans un ratio de 4:1 à 2:1 selon les auteurs), simule le métabolisme du jeûne (sans ses dangers) et pourrait créer un métabolisme défavorable à la croissance tumorale.

On peut traiter directement le patient avec des électrons (ou un mélange de photons X et d'électrons), si sa tumeur est située sur la peau ou seulement quelques mm en dessous. Les électrons perdent plus rapidement leur énergie dans la matière que les photons.

conformité de la dose: une mesure de l'adéquation entre la distribution de la dose et la géométrie de la cible traitée. Une conformité idéale est atteinte si une dose curative est administrée à la tumeur, tandis que les organes de voisinage ne reçoivent aucune dose. Ceci n'est jamais possible en pratique, mais les techniques de radiothérapie visent à maximiser la conformité de l'irradiation. Diverses formules mathématiques existent (les indices de conformité) pour une définition quantitative.

1 curie (Ci) = le nombre de désintégration d'un gramme de radium-226 pendant 1 seconde. 1 becquerel (Bq) = une désintégration par seconde. 1 Bq = 2.7 x 10-11 Ci.

Dans laquelle α représente la partie linéaire de la mort cellulaire et ß la partie quadratique. On interprète ces deux paramètres en distinguant deux types de dommages différents: α représente des dégâts irréparables, tandis que ß représente les dégâts potentiellement réparables (cette réparabilité dépend de la nature des lésions, de leur nombre, de leur répartition plus ou moins groupée dans l' ADN et du temps laissé entre deux fractions pour réparer, ce qui rend complexe les interprétations mécanistiques du modèle LQ).En effet, si l'on diminue la dose par fraction par 2, la composante linéaire est divisée par 2 tandis que la composante quadratique est divisée par 4. Si l'on double le nombre total de séance pour rétablir la même dose totale (tout en laissant au minimum 6h entre chaque séance pour permettre la réparation de l' ADN), la composante linéaire revient à

Le bi-fractionnement (2 doses dans la journée séparée d'au moins 6h) est bien toléré quand les doses sont inférieures à 2 Gy par fraction. En revanche, les essais de bi-fractionnement pour des doses supérieures ont montré des toxicités importantes, atténuées lorsque la dose est délivrée toutes les 18-24h.

Ce calcul suppose que 15% des cellules doublent en 6h, puis que les cellules ainsi créées arrêtent de cycler (entrée en phase G0), puis 6h passent pour que 15% d'autres cellules doublent à leur tour, etc. Il faut donc 6 / 0.15 = 40h pour que toutes les cellules aient doublé. Ce calcul suppose que la proportion de cellules en cycle est constante, donc que les cellules cancéreuses sont homogènes. On peut évidemment imaginer des modèles plus complexes avec de l'hétérogénéité tumorale.

Il est possible que la radiosensibilité de la tumeur augmente à mesure que son volume réduit, du fait d'une meilleure oxygénation (hypothèse de sensibilisation par l'irradiation de Bergonié). Ceci pourrait s'opposer à l'effet de la repopulation accélérée donc diminuer l'importance du Tpot.

La contribution de l'immunité à la radiothérapie connaît un regain d'intérêt à partir des années 1970, par la mise en évidence d'une radiocurabilité dépendant de l'immunocompétence de l'hôte dans certains modèles animaux[START_REF] Stone | Effect of host immune capability on radiocurability and subsequent transplantability of a murine fibrosarcoma[END_REF]. Ces travaux s'inscrivent à l'époque dans un mouvement de redécouverte du rôle du système immunitaire dans le contrôle des tumeurs[START_REF] Vaage | Influence of tumor antigen on maintenance versus depression of tumor-specific immunity[END_REF][START_REF] Vaage | Radiation-induced Changes in Established Tumor Immunity[END_REF], trois quart de siècle après la découverte de l'immunothérapie par le Dr William Coley[START_REF] Oettgen | Immunotherapy of cancer[END_REF], qui fut éclipsée durant la majeure partie du 20ème siècle par les succès de la radiothérapie puis de la chimiothérapie.Les mécanismes du lien entre radiothérapie et contrôle tumoral passeraient aussi par l'induction d'une mort cellulaire qui est immunisante contre les antigènes de la cellule mourante (ICD: immunogenic cell death). Cette immunisation nécessite la stimulation de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de certains antigènes, activés par l'action des cellules présentatrices d'antigène et des macrophages, qui sont recrutés par l'activation de mécanismes moléculaires radio-induits conduisant à l'expression de plusieurs signaux de dommage moléculaires (DAMPs: Damage Associated Molecular Patterns).Pour certains auteurs, la radiothérapie pourrait également contribuer à un processus de normalisation vasculaire, qui restaurerait un gradient de perfusion tissulaire efficace et faciliterait l'infiltration du stroma par le système immunitaire[START_REF] Magnussen | Vascular normalisation as the stepping stone into tumour microenvironment transformation[END_REF][START_REF] Mondini | Synergy of Radiotherapy and a Cancer Vaccine for the Treatment of HPV-Associated Head and Neck Cancer[END_REF].

L'augmentation globale des taux de contrôle local avec l'escalade de dose a aussi fait reculer les préoccupations sur l'existence de cellules intrinsèquement radiorésistantes.

L'effet abscopal décrit une action anti-tumorale à distance du champ d'irradiation, probablement médiée par le système immunitaire; cet effet tend à être observé de manière non rare en cas de combinaison avec les immunothérapies (voir infra).

découvertes fondamentales dans le domaine de l'immunologie vont apporter de la crédibilité scientifique à l'immunothérapie des cancers: découverte de l'interféron en 1957, du rôle des lymphocytes T en 1967, des cellules dendritiques en 1973, des cellules natural killer en 1975, de l'interleukine 2 en 1976. En parallèle, les travaux sur la transplantation d'organes produisent aussi des découvertes majeures, comme le complexe majeur d'histocompatibilité en 1948. En 1976, on utilise pour la première fois le vaccin contre la tuberculose (BCG) en instillation intravésicale pour traiter les cancers de la vessie à des stades précoces, dans une stratégie adjuvante, après exérèse complète: c'est un succès et une confirmation des expérimentations historiques de Coley. En 1991, on autorise pour la première fois l'utilisation de l'interleukine 2 dans le cancer du rein métastatique puis dans le mélanome métastatique en 1998. Les taux de réponse sont relativement faibles (15-16%) 16 , ils nécessitent des doses élevées génératrices d'effets secondaires, mais l'on observe quelques réponses très longues (jusqu'à plusieurs années). L'immunothérapie "moderne" des inhibiteurs de checkpoint naît progressivement à partir de 1983 avec l'identification du récepteur antigénique des cellules T: le TCR, dont la structure permettra de comprendre progressivement par quels mécanismes la réponse immunitaire anti-tumorale peut être activée ou empêchée. Ainsi, le premier "checkpoint" inhibiteur est découvert vers 1987: le CTLA 4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen number 4). Plus d'une décennie plus tard, en 2011, le premier bloqueur de checkpoint inhibiteur est autorisé dans le mélanome métastatique: l'ipilimumab, premier anti CTLA 4. En 2014, le premier bloqueur d'un autre checkpoint inhibiteur est approuvé: le nivolumab, premier anti-PD1 et membre d'une prolifique famille qui constitue désormais la colonne vertébrale des immunothérapies modernes (prix nobel de médecine 2018 pour Tatsuko Honjo et James P. Allison, pour leur découverte respective de PD-1 et CTLA 4).Les vaccins anti-cancer ont été expérimentés depuis longtemps mais n'ont pour le moment pas encore trouvé leur place en clinique, (malgré l'autorisation du Sipuleucel T dans le cancer de prostate métastatique, qui a déçu par la suite); des stratégies de combinaison vaccinale avec les inhibiteurs de checkpoint sont actuellement à l'étude.[START_REF] Weber | Ketogenic diet in the treatment of cancer -Where do we stand?[END_REF] Proleukin prescribing information, site web FDA.

Débat scientifique non tranché. Quel que soit le mécanisme d'activation, une plus grande quantité d'antigène augmente, toutes choses égales par ailleurs, la probabilité de rencontre entre un TCR et un peptide chargé sur le MHC, il existe donc une certaine relation dose-effet entre antigène et réponse immunitaire. Ceci constitue une hypothèse importante des deux modèles présentés plus loin.

La dichotomie entre réponse th1 et th2 n'est pas complètement suffisante: par exemple la réponse th17, liée à l'interleukine 17, est non classable en th1 ou th2. Cette réponse est liée à des pathologies auto-immunes, et semble modulée par le microbiome intestinal[START_REF] Yasuda | The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases[END_REF].

Une réaction immunitaire dirigée contre ses propres tissus, médiée par les lymphocytes T, et l'immunité adaptative cellulaire. Mais elle diffère de l'hypersensibilité de type IV car elle reflète un dysfonctionnement dans la chaîne d'activation lymphocytaire T[START_REF] Brunt | Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial[END_REF] , ou dans le dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs, tandis que l'hypersensibilité de type IV est une réaction légitime contre le non-soi, mais indésirable de par son intensité ou ses effets (comme le rejet d'un greffon rénal ou cardiaque). Exemples classiques d'auto-immunité: diabète de type 1, maladie coeliaque.En oncologie, les effets secondaires des immunothérapies sont essentiellement des réactions auto-immunes, elles sont présentées dans une section dédiée.ImmunodéficienceDe multiples mécanismes possibles, congénitaux (rares) ou acquis (fréquents). Ainsi l'infection au VIH au stade SIDA aboutit à la destruction des lymphocytes T helpers (CD4+) et à l'effondrement de la réponse immunitaire contre les pathogènes opportunistes.[START_REF] Brunt | Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial[END_REF] Les 3 signaux de costimulation, qui ne sont pas censés être activés par un auto-antigène.

EMA, 28 février 2020: Withdrawal of application to change the marketing authorisation for Opdivo (nivolumab) and Yervoy (ipilimumab)[START_REF] Ling | Dose-rate effects in external beam radiotherapy redux[END_REF] Commission de la Transparence, avis du 16 juin 2021, disponible en ligne.

Les indications précises sont simplifiées pour la lisibilité. Les documents officiels de prescription FDA, EMA sont en libre accès sur internet.

Avec bien sûr des exceptions, tel le Marseille Immunopole, avec un très fort degré d'intégration recherche fondamentale -industrie.[START_REF] Eschwege | Predictive assays of radiation response in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a review of the Institute Gustave Roussy experience[END_REF] communication de la compagnie aux investisseurs, revenus au T1 2021.

Cancer ORL métastatique, première ligne, en combinaison avec chimiothérapie: taux de réponse 36%, durée de réponse entre plus de 1.6 et plusde 30.4 mois.Cancer ORL métastatique, monothérapie: taux de réponse 19% ou 23% selon le statut PD-L1 (score CPS), durée de réponse entre plus de 1.5 mois et plusde 34.8 mois.Cancer urothélial après échec sous chimiothérapie: taux de réponse 21%, durée de réponse entre 1.6 et plus de 15.6 mois.Cancer MSI-H/dMMR: taux de réponse 39.6%, dont 78% de réponse supérieure à 6 mois.Cancer gastrique après échec de traitement systémique (au moins 2 lignes): taux de réponse 13.3% dont 26% de réponses de plus de 12 mois.Cancer de l'oesophage après échec de traitement systémique: taux de réponse 22% ou 20% (selon le nombre de lignes de traitement), durée de réponse entre plus de 2 mois et plus de 25 mois.Cancer du col utérin en récidive ou métastatique: taux de réponse 14.3%, durée de réponse entre plus de 4.1 mois et plus de 18.6 mois.Carcinome hépatocellulaire après échec ou intolérance au sorafenib: taux de réponse 17%, dont 56% de plus de 12 mois.Carcinome rénal, en combinaison avec axitinib: taux de réponse 59%, durée de réponse non disponible.Cancer de l'endomètre métastatique après échec d'une ligne de traitement systémique, en combinaison avec lenvatinib: taux de réponse 38%, durée de réponse entre plus de 1.2 et plus de 33 mois.SynthèsePris globalement, on obtient: Moyenne des taux de réponse en monothérapie, toutes localisations (hors dMMR) : 22 %.Moyenne des taux de réponse en combinaison : 48 %.Les monothérapies sont donc en échec d'emblée chez 8 patients sur 10, elles ont un intérêt clinique globalement limité, hormis chez les patients dMMR.

le PSMA (prostate specific membrane antigen) est une protéine impliquée dans le métabolisme des folates et du glutamate, entre autres. Initialement supposée spécifique de l'adénocarcinome de prostate, on sait désormais qu'elle est exprimée dans un grand nombre de tissus sains: cerveau, système nerveux, reins, etc. Environ 8% des cancers de la prostate n'expriment pas du tout le PSMA. Le PSMA est une cible d'imagerie par TEP et une cible thérapeutique lorsqu'on lui adjoint du lutétium 177. On ne confondra pas le PSMA avec le PSA (prostate specific antigen), codé par un gène différent, utilisé comme biomarqueur du cancer de prostate.

Hétérogénéité des bras pour les types de tumeur, les fractionnements, les traitements systémiques, pas de définition précise des patients progresseurs (risque d'inclusion de pseudo-progresseurs), entre autres.

La voie de signalisation des céramides serait peut-être une voie non immunologique de l'effet abscopal; étant donné l'extrême rareté de l'effet abscopal en l'absence d'immunothérapie, on ne considèrera pas ce mécanisme non-immunologique, comme cliniquement significatif.

Dans les pneumopathies en contexte radique, la distinction entre inflammation et infection n'est pas toujours possible, les deux causes sont fréquemment impliquées et le traitement est souvent une combinaison de stéroïdes et d'antibiotiques, visant à traiter les deux causes à la fois.

Plusieurs schémas existent, par exemple 12 Gy x 4 (48 Gy) ou 18 Gy x 3 (54 Gy).[START_REF] Inoue | Multimodal immunogenic cancer cell death as a consequence of anticancer cytotoxic treatments[END_REF] traitement néoadjuvant : traitement pré-chirurgical

En cas d'antécédent de radiothérapie thoracique à visée curative suivie d'une récidive à distance sur quelques localisations, le fardeau tumoral est généralement bien moindre qu'en cas d'une tumeur métastatique d'emblée ayant reçu uniquement de la chimiothérapie.

semble donc exister mais elle ne dépasserait pas une quinzaine de jours de délai, en cohérence avec les simulations numériques. Comme il s'agit d'une analyse rétrospective, on ne peut exclure que des facteurs confondants puissent également avoir joué (comme l'état général des patients, susceptible d'être lié au délai entre la fin de l'irradiation et le début de l'immunothérapie), il convient donc de rester prudent dans ces interprétations. En résumé, une position intermédiaire devra être trouvée entre le désir de viser un optimum pharmacocinétique, éloigné dans le temps après le début de l'immunothérapie, et la nécessité de traiter le patient avant que la croissance tumorale n'engendre des complications. Plusieurs essais cliniques en cours testent actuellement la concomitance de l'immunothérapie avec la radiothérapie: PACIFIC 2 (NCT03519971), similaire à PACIFIC mais le Durvalumab est désormais concomitant à la chimio-radiothérapie; RATIONALE001 (NCT03745222), où un nouvel anti PD1 (Tislelizumab) est testé en concomitant, en séquentiel et contre la chimioradiothérapie sur les mêmes patients que dans PACIFIC et PACIFIC 2; NIRVANA-Lung (NCT03774732), plus original, où le

Les raisons du choix majoritaire de la dose unique ne sont pas claires. Il est possible que l'aspect pratique joue un rôle important (pas de problème de reproductibilité du positionnement, moindre contrainte de disponibilité du LINAC). Il faut donc saluer l'équipe de S. Formenti et S. Demaria pour leur travaux sur des schémas fractionnés réalistes et utilisables en clinique.

Alternativement, on peut modifier le ratio α / β pour moduler l'immunogénicité en fonction de la dose par fraction, ce qui n'est pas "propre" théoriquement mais commode pour comparer des schémas avec des doses par fraction très différentes avec des proportions d'apoptose ou nécrose variables.

Un telle durée entre les fractions est représentative des pratiques courantes, même si des variations existent.[START_REF] Yasuda | The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases[END_REF] Moins favorable car le temps nécessaire à la stimulation immunitaire est plus long, ce qui augmente l'effet délétère du fractionnement sur l'immunogénicité.

Lors d'une présentation orale au congrès Immunorad 2018.

Malgré certaines limitations de cet essai (section immuno-radiothérapie), sa positivité est plutôt à mettre au crédit du modèle, qui lui prédit effectivement une bonne immunogénicité (voir article).

Voir section notions de cancérogenèse, chapitre sur la reprogrammation du métabolisme cellulaire.

En particulier en raison de la non-disponibilité des volumes et doses d'irradiation aux organes à risque.

"surgeons should avoid removing healthy lymph nodes during dissection of tumors in order to safeguard protective immune responses"

Les données sur l'irradiation partielle du sein démontrent pourtant l'inutilité de traiter cette zone dans bon nombre de cancers à bas risque.

On peut imaginer un découplage dans le temps entre l'irradiation de la tumeur primitive et la prophylaxie ganglionnaire. Un intervalle libre suffisant entre les deux séquences permettrait à la réponse immunitaire de s'effectuer dans le premier relai ganglionnaire et aux lymphocytes T activés de recirculer. D'ailleurs, cette pratique existe dans la curiethérapie de prostate suivie d'une irradiation prophylactique pelvienne séquentielle.[START_REF] Robert | CTLA4 Blockade Broadens the Peripheral T-Cell Receptor Repertoire[END_REF] Possiblement contributifs aux résultats décevants en immuno-radiothérapie des cancers ORL.

doses-volumes: il est encore trop tôt pour juger de la pertinence ou de l'éventuelle obsolescence, de ce formalisme éprouvé.Au début de ce manuscrit, nous avons rappelé les différents piliers de la cancérogenèse. Si l'échappement immunitaire est l'un d'entre eux, il ne constitue pas le moteur principal de toutes les tumeurs. Il est donc utile de continuer la recherche sur l'immuno-radiothérapie mais aussi sur d'autres combinaisons adressant d'autres piliers, comme par exemple la reprogrammation métabolique tumorale, un autre facteur limitant de la réponse immunitaire, qui pourrait jouer un rôle synergique avec l'immunothérapie et la radiothérapie (145).

Remerciements

Remerciements

Premier article

"Mathematical modeling of cancer immunotherapy and its synergy with radiotherapy" ou Modélisation de l'effet synergique entre immunothérapie et radiothérapie dans le traitement du cancer.Introduction, présentation du modèle mathématique Présentation du modèle mathématique Dans un souci de clarté, on présente d'abord le modèle en français, mais sans sacrifier à la rigueur de la description. Le formalisme mathématique est présenté en détail dans la reproduction de l'article publié, avec toutes les données supplémentaires permettant de reproduire les résultats (dont les valeurs des paramètres du modèle).

Dans ce travail de modélisation est défini un système dynamique (dépendant du temps) constitué d'une tumeur cancéreuse en croissance, en interaction avec son micro environnement, qui n'est constitué ici que du système immunitaire, décrit par une population de cellules effectrices (de nature non spécifiée). La figure 1 donne une représentation de ce système dynamique.

Le premier terme décrit la clairance des antigènes, le second terme la production des antigènes de par l'apoptose ou la nécrose spontanée des cellules tumorales (Tn), le dernier terme décrit la production d'antigènes par les cellules tuées par la radiothérapie.

Les antigènes tumoraux modulent la présence d'une population d'effecteurs immunitaires au sein du microenvironnement tumoral (effecteurs immunitaires qui peuvent être temporairement détruits par irradiation, ce qui tient compte du fractionnement). Il existe également un plateau de réponse immunitaire aux environs d'une taille tumorale optimale, où le rendement immunologique de l'irradiation est maximum. En Et l'impact du fractionnement se représente, avec le schéma ci-dessous: La traduction mathématique de cette cinétique quantifie la réponse immunitaire comme la somme discrète (sur chaque dose d'irradiation) des produits de convolution de la fonction décrivant la cinétique de la mort cellulaire multipliée par la fonction décrivant la cinétique de traitement par le système immunitaire [START_REF] Dobosz | The Intriguing History of Cancer Immunotherapy[END_REF] .

Equation de la dynamique des effecteurs immunitaires (Ln

Dose immunologique efficace

Ce modèle suppose donc que l'efficacité immunologique intrinsèque d'un schéma de radiothérapie s'évalue en fonction du nombre de cellules tumorales tuées par l'irradiation qui ont relargué des antigènes tumoraux traités par les effecteurs immunitaires, suffisamment tôt pour que ces effecteurs n'aient pas été détruits par l'irradiation suivante. Cette quantité ne dépend que des paramètres α et β du modèle linéaire quadratique et de deux temps caractéristiques décrivant la cinétique de la mort [START_REF] Dobosz | The Intriguing History of Cancer Immunotherapy[END_REF] Ce n'est pas une coïncidence: la durée entre l'irradiation et l'activation de la réponse immunitaire est une variable aléatoire, somme de deux variables aléatoires indépendantes: la durée entre l'irradiation et la mort cellulaire, et la durée entre la mort cellulaire et l'activation immunitaire. Or la distribution d'une somme de variables indépendantes est le produit de convolution des fonctions de distribution des deux variables. Ceci explique la forme des équations présentées dans l'article.