Sem Ezinmegnon

Marine Mommert

Francois Bartolo

Gino Agbota

Sossou Darius

Valérie Briand

Marceline D'almeida

Maroufou Jules Alao

Ida Dossou-Dagba

Achille Massougbodji

Ulrik Lausten-Thomsen

Alexandre Pachot

Laurence Vachot

Javier Yugueros-Marcos

Karen Brengel-Pesce

Nadine Fievet

Pierre Tissieres
email: pierre.tissieres@aphp.fr

Open

Prospective multicentre study of host response signatures in neonatal sepsis in Sub Saharan Africa

Keywords: NCT03780712, Registered 19 December 2018, Retrospectively registered

Few biomarkers for sepsis diagnosis are commonly used in neonatal sepsis. While the role of host response is increasingly recognized in sepsis pathogenesis and prognosis, there is a need for evaluating new biomarkers targeting host response in regions where sepsis burden is high and medicoeconomic resources are scarce. The objective of the study is to evaluate diagnostic and prognostic accuracy of biomarkers of neonatal sepsis in Sub Saharan Africa. This prospective multicentre study included newborn infants delivered in the Abomey-Calavi region in South Benin and their follow-up from birth to 3 months of age. Accuracy of transcriptional (CD74, CX3CR1), proteic (PCT, IL-6, IL-10, IP-10) biomarkers and clinical characteristics to diagnose and prognose neonatal sepsis were measured. At delivery, cord blood from all consecutive newborns were sampled and analysed, and infants were followed for a 12 weeks' period. Five hundred and eighty-one newborns were enrolled. One hundred and seventy-two newborns developed neonatal sepsis (29.6%) and death occurred in forty-nine infants (8.4%). Although PCT, IL-6 and IP-10 levels were independently associated with sepsis diagnosis, diagnostic accuracy of clinical variables combinations was similar to combinations with biomarkers and superior to biomarkers alone. Nonetheless, CD74, being the only biomarkers independently associated with mortality, showed elevated prognosis accuracy (AUC > 0.9) either alone or in combination with other biomarkers (eg. CD74/IP-10) or clinical criterion (eg. Apgar 1, birth weight). These results suggest that cord blood PCT had a low accuracy for diagnosing early onset neonatal sepsis in Sub Saharan African neonates, while association of clinical criterion showed to be more accurate than any biomarkers taken independently. At birth, CD74, either associated with IP-10 or clinical criterion, had the best accuracy in prognosing sepsis mortality.

Neonatal sepsis remains a major societal and economic burden in low-and middle-income countries (LMIC). The Institute for Health Metrics and Evaluation estimates that in 2017, 200,000 newborns deaths occurred for every 2 million cases of sepsis in sub-Saharan Africa [START_REF]Global Burden of Disease Collaborative Network[END_REF] . Early diagnosis of newborns with sepsis can reduce mortality and morbidity rates [START_REF] Watkins | A Multicenter survey of house staff knowledge about sepsis and the "surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[END_REF] . Unfortunately, the limited specificity of clinical signs, the lack of appropriate biological testing and the outrageous cost of sepsis treatment compared to national medium income in LMIC hamper most initiatives to reduce neonatal and pediatric mortality [START_REF] Bailey | Institutional maternal and perinatal deaths: a review of 40 low and middle income countries[END_REF] . Difficulty in diagnosing sepsis in neonates is related to the conjunction of multiple variables, such as maternal health, pregnancy conditions, gestational age at delivery, newborn immune function, timing of infection and pathogens detection, as well as socio-economic environments and access to healthcare as seen in resources limited settings (RLS) [START_REF] Seale | Maternal and early onset neonatal bacterial sepsis: burden and strategies for prevention in sub-Saharan Africa[END_REF] .

At birth, the immune defences go through rapid development and strengthen during the first years of life [START_REF] Simon | Evolution of the immune system in humans from infancy to old age[END_REF] . Studies have shown that the increased risk of early and late neonatal infections observed in both term and preterm infants are related to impaired innate immune function [START_REF] Glaser | Toll-like receptor signaling in neonatal sepsis and inflammation: a matter of orchestration and conditioning[END_REF][START_REF] Collins | Why are preterm newborns at increased risk of infection?[END_REF][START_REF] Tissieres | Innate immune deficiency of extremely premature neonates can be reversed by interferon-gamma[END_REF] . This innate immaturity is characterized by altered cytokines production and decreased function of antigen-presenting cells [START_REF] Medugu | Aetiology of neonatal sepsis in Nigeria, and relevance of group b streptococcus: a systematic review[END_REF][START_REF] Odorizzi | Impact of in utero exposure to malaria on fetal T Cell Immunity[END_REF] . Blood culture remains the gold standard for the diagnosis of neonatal sepsis, but beside delayed results and low sensitivity, cost and access to those techniques in RLS limit its use [START_REF] Savas | Apoptosis inhibitor of macrophage, monocyte chemotactic protein-1, and C-reactive protein levels are increased in patients with metabolic syndrome: a pilot study[END_REF][START_REF] Tzialla | New diagnostic possibilities for neonatal sepsis[END_REF] . Other tests routinely used for the diagnosis of neonatal sepsis, such as C-reactive protein (CRP) and blood count (total and differential white blood cell counts, absolute and immature neutrophil counts, and the ratio of immature to total neutrophils), are not unanimously recognized as good biomarkers of neonatal sepsis, respectively having a low specificity and lack of sensitiveness [START_REF] Meem | Biomarkers for diagnosis of neonatal infections: a systematic analysis of their potential as a point-of-care diagnostics[END_REF][START_REF] Celik | Diagnosis of neonatal sepsis: the past, present and future[END_REF][START_REF] Quadir | Procalcitonin and C-reactive protein as biomarkers for neonatal bacterial infection[END_REF][START_REF] Hornik | Use of the complete blood cell count in early-onset neonatal sepsis[END_REF] . Additionally, repeated measurements are necessary to reach sufficient sensitivity limiting its use outside clinical bundles [START_REF] Quadir | Procalcitonin and C-reactive protein as biomarkers for neonatal bacterial infection[END_REF] . Procalcitonin (PCT) has been suggested to be a good marker for severe bacterial infection in newborn [START_REF] Elbirt | Procalcitonin-a specific marker for severe bacterial infection and sepsis[END_REF][START_REF] Alima Yanda | Serum procalcitonin: a reliable tool for the diagnosis and follow-up of neonatal bacterial infections in Sub-Saharan Africa[END_REF][START_REF] Stocker | Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis: a multicentre, randomised controlled trial (NeoPIns)[END_REF] . Several studies have shown that some pro-inflammatory (IL-6, IP-10) and anti-inflammatory (IL-10) cytokines can be used for the diagnosis of bacterial neonatal infection [START_REF] Shahkar | The role of IL-6 for predicting neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis[END_REF][START_REF] Ng | IP-10 is an early diagnostic marker for identification of late-onset bacterial infection in preterm infants[END_REF][START_REF] Wagner | Emerging biomarkers for the diagnosis of severe neonatal infections applicable to low resource settings[END_REF][START_REF] Chen | Plasma IP-10 as a predictor of serious bacterial infection in infants less than 4 months of age[END_REF][START_REF] Machado | Neonatal sepsis and inflammatory mediators[END_REF] . However, those cytokines profiles may be influeneced by gestational age, and time of onset of infection in newborn [START_REF] Ng | IP-10 is an early diagnostic marker for identification of late-onset bacterial infection in preterm infants[END_REF][START_REF] Poggi | Sepsis and oxidative stress in the newborn: from pathogenesis to novel therapeutic targets[END_REF] . Based on a microarray study, a panel of genes has been identified in critically ill septic patients whose expression on peripheral blood could effectively help stratifying patients at increased risk of secondary infection and/or death [START_REF] Pachot | Systemic transcriptional analysis in survivor and non-survivor septic shock patients: a preliminary study[END_REF][START_REF] Tang | Genome-wide transcription profiling of human sepsis: a systematic review[END_REF] . Among these genes, CD74 and CX3CR1 were shown to be associated with mortality and/or the occurrence of secondary infections [START_REF] Friggeri | Decreased CX3CR1 messenger RNA expression is an independent molecular biomarker of early and late mortality in critically ill patients[END_REF][START_REF] Cazalis | Decreased HLA-DR antigen-associated invariant chain (CD74) mRNA expression predicts mortality after septic shock[END_REF][START_REF] Pachot | Decreased expression of the fractalkine receptor CX3CR1 on circulating monocytes as new feature of sepsisinduced immunosuppression[END_REF] . Low expression of CX3CR1 is associated with mortality and immunosuppression in adult patients with septic shock [START_REF] Friggeri | Decreased CX3CR1 messenger RNA expression is an independent molecular biomarker of early and late mortality in critically ill patients[END_REF][START_REF] Cazalis | Decreased HLA-DR antigen-associated invariant chain (CD74) mRNA expression predicts mortality after septic shock[END_REF][START_REF] Pachot | Decreased expression of the fractalkine receptor CX3CR1 on circulating monocytes as new feature of sepsisinduced immunosuppression[END_REF] . Similarly, low expression of CD74 is associated with mortality in adult patients with septic shock while increasing expression of CD74 in the first days of intensive care is associated with the occurrence of secondary infections [START_REF] Cazalis | Decreased HLA-DR antigen-associated invariant chain (CD74) mRNA expression predicts mortality after septic shock[END_REF][START_REF] Peronnet | Association between mRNA expression of CD74 and IL10 and risk of ICU-acquired infections: a multicenter cohort study[END_REF] . There are no data on value of CD74 and CX3CR1 for the prognosis or diagnosis of neonatal sepsis, which hamper current use of these biomarkers in neonates and children [START_REF] Quadir | Procalcitonin and C-reactive protein as biomarkers for neonatal bacterial infection[END_REF][START_REF] Hornik | Use of the complete blood cell count in early-onset neonatal sepsis[END_REF][START_REF] Lee | The influencing factors on procalcitonin values in newborns with noninfectious conditions during the first week of life[END_REF][START_REF] Teggert | Biomarkers for point-of-care diagnosis of sepsis[END_REF] .

In this study, we evaluated the diagnostic and prognostic accuracy of transcriptional (CX3CR1, CD74) and proteic (IL6, IL10, IP-10, PCT) biomarkers and their association with clinics and maternal risk factors for neonatal sepsis. In addition, we measured the reference range of those biomarkers during the first 3 months of life.

Results

Cohort description. Between April 17, 2016 and March 12, 2018, a total of 581 newborns were enrolled, 420 (72.3%) in the hospital arm and 161 (27.7%) in the sub-urban arm. Patients' characteristics are displayed in Table 1. Median gestational age (GA) was 38.4 weeks (95% confidence interval [CI] 35.5-40 weeks), with a median birth weight of 2816 g (95% CI 2400-3150 g). One hundred and eighty-four (31.6%) infants were born prematurely with thirty-four (5.8%) being less than 32 weeks of GA. More preterm infants were delivered in the hospital arm than in the sub-urban arm (41.2% vs. 6.2%, p < 0.0001) and had a lower birth weight (2700 g vs. 3006 g, p < 0.001). Forty-five multiple gestations (40 twins, 5 triplicate) happened. Gestational malaria occurred in forty-three mothers (8.1%), affecting 49 infants (8.4%). Intermittent preventive treatment of malaria was performed in 470/531 (88.5%) of all mothers. Although methodologically considered as an exposure, the low gestational malaria occurrence did not justified a subgroup analysis. According to the study design, main differences between hospital and suburban arms were related to the perinatal risks with more premature infants and maternal risk factors of infection in the hospital arm. In total, 432/581 (74.3%) babies were born from mothers with maternal risk factors of infection (386/531, 72.7%). One hundred and seventy-two infants (29.6%) developed a clinical sepsis according to the definition. All occurred in the hospital arm. Among these, adjudication confirmed 168 cases (97.7%) (Fig. 1). All but five clinical sepsis were EONS. In the hospital arm, 307/420 infants were hospitalized following birth, the remaining with uneventful delivery and normal perinatal adaptation were discharged. Only one infant from the sub-urban arm was hospitalized for prenatally undiagnosed omphalocele. The median hospital stay was 4 days (95% CI 2-7 days). The global mortality was 49/581 (8.4%) with a significant difference between hospital and sub-urban arms, respectively 11.4% (48/420) versus 0.62% (1/161) (p < 0.001).

Most death occurred in the first week of life (median 2 days) and were related to neonatal sepsis (n = 44) or prematurity complications (n = 5).

Identification of microorganisms in neonatal sepsis was performed using conventional bacterial culture followed by Biofire® FilmArray® multiplexing panel testing. Results are described in Table 2. A total of 155 hemocultures were sampled, of which positive cultures was obtained in 59/155 (38.1%) samples. Standard microbial cultures identified 59 pathogens and 14 hemocultures showed multiple germs and were considered as contaminated. Fifty-six of the 155 hemocultures were positive using Biofire® FilmArray® (56/155, 36.1%), in which 91 pathogens were identified. Gram-negative bacteria represented the majority of pathogens (52.5% to 49.4% pending the microbiologic technique) with Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumonia, Serratia marcescens and Staphylococcus spp. being the most frequent germs identified (Table 2). Additional Biofire® FilmArray® panels identified viral infections (including Norovirus GI/GII, Rotavirus A, Coronavirus OC43, human rhinovirus and Respiratory Syncytial Virus) in 23 samples with negative standard cultures. Out of the 29 cerebrospinal fluid samples, one was positive for Hemophilus influenzae.

Primary outcosme: sepsis diagnosis. Cord blood levels of studied biomarkers are displayed in Table 3.

Procalcitonin level was significantly higher in infants developing neonatal sepsis compared to both sub-urban arm and hospital healthy infants (Fig. 2A). A significant difference in cord blood from non-septic neonates between both arms was observed. Diagnosis accuracy of different clinical variables and biomarkers alone and in association were tested in three models (Table 4). Model 1 encompassed patients from the hospital arm representing high-risk pregnancies. The model 2 compared hospital septic patients to all non-septic patients (hospital and suburban arm). The model 3 compared clinical sepsis with positive blood culture to all non-septic patients. Globally, none of tested biomarkers showed accurate diagnosis capacity. Combination of biomarkers with or without clinical criterion had similar diagnostic accuracy than combination of clinical criterion, irrespective of Table 1. Patient characteristics. Qualitative data are expressed as numbers and frequency and quantitative data are expressed as medians and IQR (inter-quartile range: [Q1-Q3]). Qualitative variables were compared using the Chi-squared test (or Fisher's exact test for small expected numbers). Anova test (or the Kruskal-Wallis test when distribution was not normal or when homoscedasticity was rejected) was performed to compare groups (statistically significant test p ≤ 0.05). PROM, Premature Rupture of Membranes; IPT, Intermittent Preventive Treatment of malaria; APGAR , neonatal adaptation score. 1). Nevertheless, in the high-risk patients model 1, CD74 to IP-10 ratio had the best diagnostic AUC (0.77, 95%CI 0.72-0.81). CD74/IP-10 ratio value of 0.44 (Youden index 0.21) had a sensitivity of 73% and specificity of 25% for clinical sepsis diagnosis. Correlation between biomarkers and clinical variables showed that CX3CR1, IP-10, IL-6 and IL-10 are poorly correlated with clinical variables (Fig. 3). However, CD74 and PCT were strongly correlated (correlation cut-off < -0.5 or > 0.5) with premature rupture of membrane (PROM), maternal fever, Apgar score, heart and respiratory rate (Fig. 3).

Secondary outcome: mortality. At delivery, PCT, CD74, IL-6 and CX3CR1 levels were significantly different between survivors and non survivors (Fig. 2B). Level of expression of CD74 showed good prognosis accuracy in model 2 and 3, as well as being systematically retrieved in most combinational models (Table 6). Interestingly, best prognosis accuracy occurred with the combination of biomarkers and clinical items, with CD74, Apgar score at 1 min and birth weight having an AUC of 0.97 (95% CI 0.94-0.99). On multivariate analysis (Table 7), CD74 was the only biomarkers independently associated with mortality (aOR 0.69, 95% CI 0.57-0.83, p < 0.001) along with intrauterine growth retardation (aOR 4.32, 95% CI 1.07-17.34, p = 0.039), and skin motteling (aOR 55.5, 95% CI 3.67838.97, p = 0.003).

Biomarkers reference range in the first 12 weeks of life. In healthy newborns, all biomarkers but PCT had a significant lower value on cord blood than in the first week following birth (Fig. 4). Whereas most biomarkers range did not vary between weeks 1 and 12, CD74 progressively increased during the first 8 weeks of life. Following neonatal sepsis, at week 4, CD74 was significantly lower in septic than in healthy newborns. We did not observe any significant differences in biomarker profiles between newborns exposed or not to gestational malaria.

Discussion

This multicentre study performed in sub Saharan Africa showed that clinical criteria either related to the infant or the mother are superior to individual cord blood biomarkers [START_REF] Fievet | SEPSIS project: a protocol for studying biomarkers of neonatal sepsis and immune responses of infants in a malariaendemic region[END_REF] . Nonetheless, CD74/IP-10 ratio may prove some interest in a subgroup of high-risk patients (prematurity, multiple gestation, maternal infection). Although cord blood PCT value was shown to be independently associated with early-onset sepsis diagnosis, it has a poor accuracy (cutoff similar to previous studies 0.4 ng/mL). In contrast, cord-blood biomarkers especially when associated with clinical criterion was shown to be highly predictive of outcome. CD74 was shown to be the only prognosis biomarkers independently associated with outcome and its association with Apgar at 1 min, intrauterine growth retardation having the highest prognosis accuracy. The evaluation of clinical and biomarkers for neonatal sepsis diagnosis and prognosis in setting with high prevalence of sepsis and limited resources is bringing for the first-time detailed assessment of potential biomarkers utility and establishment of reference values in neglected pediatric populations. As such, this study is a radical breach in biomarkers development paradigms by re-focusing their evaluation in settings with high prevalence of neonatal sepsis and low ressources. Several large studies, occurring in setting with high resources and low sepsis prevalence, have suggested that cord blood PCT may be a robust biomarker for neonatal sepsis diagnosis, reporting elevated sensitivity and specificity for cut-off values ranging between 0.6 and 0.7 ng/mL [START_REF] Chiesa | Early-onset neonatal sepsis: still room for improvement in procalcitonin diagnostic accuracy studies[END_REF][START_REF] Joram | Umbilical cord blood procalcitonin level in early neonatal infections: a 4-year university hospital cohort study[END_REF][START_REF] Lencot | A new procalcitonin cord-based algorithm in early-onset neonatal infection: for a change of paradigm[END_REF] . These encouraging data were not confirmed by all. Few series in extreme premature infants and in setting where EONS prevalence was higher showed lower sensitivity and specificity ranging between 48.7 to 69% and 68.6 to 70%, respectively [START_REF] Altunhan | Procalcitonin measurement at 24 h of age may be helpful in the prompt diagnosis of early-onset neonatal sepsis[END_REF][START_REF] Frerot | Cord blood procalcitonin level and early-onset sepsis in extremely preterm infants[END_REF] . Our study confirms the inaccuracy of cord blood PCT in diagnosing neonatal sepsis. The lack of specificity that we observed may be related to the effect of maternal and neonatal medical or environmental conditions on PCT levels. In a large series involving 2′151 infants (26 with EONS), Joram et al. identified gestational age (28-32 weeks) and pH < 7.10 to be the only factors associated with increased PCT levels [START_REF] Joram | Umbilical cord blood procalcitonin level in early neonatal infections: a 4-year university hospital cohort study[END_REF] . In our series, PCT was correlated with PROM, maternal fever, Apgar score, gestational age, infant heart and respiratory rate, suggesting that prenatal condition and newborn adaptation impact PCT level as displayed by a significant PCT level difference in healthy infants born from either the hospital (with maternal risk factors) or the sub-urban arm (no maternal risk factors).

Interestingly, in the sub-group of high-risk patients CD74/IP-10 ratio was shown for the first time to have a better accuracy for sepsis diagnosis than any studied biomarkers and clinical combinations. CD74, the invariant chain involved in MHC class II molecules transport, is identified as a prognosis marker in adult critically ill patients developing healthcare associated infections [START_REF] Peronnet | Association between mRNA expression of CD74 and IL10 and risk of ICU-acquired infections: a multicenter cohort study[END_REF] . In our study, CD74 expression alone has a low accuracy for neonatal sepsis diagnosis, but its association with IP-10, the interferon-γ inducible protein-10, emerges as a good combination of biomarker. IP-10 is associated with various inflammatory conditions such as autoimmune diseases, hemophagocytic syndromes and viral infections where its combination with phospholipase A2, or IL-10 were suggested for sepsis diagnosis [START_REF] Chen | Plasma IP-10 as a predictor of serious bacterial infection in infants less than 4 months of age[END_REF][START_REF] Mearelli | Heterogeneous models for an early discrimination between sepsis and non-infective SIRS in medical ward patients: a pilot study[END_REF][START_REF] Ng | Early prediction of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation with interleukin-10, interleukin-6, and RANTES in preterm infants[END_REF][START_REF] Maruoka | IP-10/CXCL10 and MIG/CXCL9 as novel markers for the diagnosis of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome[END_REF] . Combination of CD74 and IP-10, illustrating both antigen presentation ability and response to type II interferon stimulation, may be representative of both faces of neonatal immunological competency to infection. Ontogeny of antigen presentation in early life is thought to be a key factor in determining age-specific responses to microbes and other antigens. IP-10 production in infants reflects a consequent Th1 response and as such, it may represent in conjunction with a reduced CD74 expression, despite IFNγ stimulation, a signature for severely dysregulated response associated with neonatal sepsis. Although well recognized in cancer, few publications relate CD74 utility in sepsis, none in children and neonates [START_REF] Wang | CD74 and intratumoral immune response in breast cancer[END_REF][START_REF] Cheng | CD74 expression and its therapeutic potential in thyroid carcinoma[END_REF] . In contrast, in a study of critically ill septic adults, low expression of CD74 was frequently shown to be independently associated with mortality [START_REF] Cazalis | Decreased HLA-DR antigen-associated invariant chain (CD74) mRNA expression predicts mortality after septic shock[END_REF] . whereas secondary infection occurrence was associated with increased CD74 expression in the first day following admission for septic shock [START_REF] Ng | Early prediction of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation with interleukin-10, interleukin-6, and RANTES in preterm infants[END_REF] . Our study further extend CD74 prognosis utility in neonatal sepsis. CD74 expression on cord blood of < 6.36-12.37 cutoff value was predictive of death in neonates with a sensitivity of 95-100% and a specificity of 10-36%, pending the model (Supplemental Table 1). Indirectly those results confirm those related to histocompatibility leukocytes antigen-DR expression on monocytes (mHLA-DR) that is known to be highly correlated (r = 0.87) with CD74 expression [38]. Low mHLA-DR was shown to be associated with EONS in premature infants and mortality following LONS [START_REF] Birle | Age-related low expression of HLA-DR molecules on monocytes of term and preterm newborns with and without signs of infection[END_REF][START_REF] Genel | Monocyte HLA-DR expression as predictor of poor outcome in neonates with late onset neonatal sepsis[END_REF] . The underlying pathophysiologic rational behind the association of low CD74/low mHLA-DR in infants and sepsis mortality may be resumed by an altered antigen presentation, either acquired or secondary to a perinatal event. Primary defect or decreased expression of mHLA-DR was shown to be associated with prematurity and altered myeloid cells functionality in extremely immature infants [START_REF] Tissieres | Innate immune deficiency of extremely premature neonates can be reversed by interferon-gamma[END_REF][START_REF] Palojarvi | Low monocyte HLA-DR expression as an indicator of immunodepression in very low birth weight infants[END_REF] . Secondary decrease of mHLA-DR in response to diverse aggression is well recognized. Decrease in mHLA-DR expression was demonstrated following sepsis, and is recognized as one of the main immunological caracterization of post-infective immune failure [START_REF] Pachot | Messenger RNA expression of major histocompatibility complex class II genes in whole blood from septic shock patients[END_REF][START_REF] Payen | Gene profiling in human blood leucocytes during recovery from septic shock[END_REF][START_REF] Fumeaux | Is the measurement of monocytes HLA-DR expression useful in patients with sepsis?[END_REF] . As such, the prolonged alteration of mHLA-DR was shown to be associated with mortality in adults with sepsis [START_REF] Pachot | Messenger RNA expression of major histocompatibility complex class II genes in whole blood from septic shock patients[END_REF][START_REF] Satoh | Human leukocyte antigen-DR expression on peripheral monocytes as a predictive marker of sepsis during acute pancreatitis[END_REF][START_REF] Pfortmueller | Assessment of immune organ dysfunction in critical illness: utility of innate immune response markers[END_REF][START_REF] Sundar | Sepsis induced immunosuppression: implications for secondary infections and complications[END_REF] . Serial mHLA-DR kinetics in septic newborns is largely unknown although a rise in HLA-DR negative monocytes following severe sepsis is reported [START_REF] Fotopoulos | The monocyte HLA-DR expression of healthy and infected premature neonates[END_REF] . Interestingly, in our study, infants surviving sepsis showed a prolonged alteration of CD74 expression up to 1 month following EONS (Fig. 4). Nevertheless, such prolonged post-sepsis Table 3. Cord blood biomarkers level in neonatal sepsis. Biomarkers are expressed as median and interquartile range (IQR: Q1-Q3). ¶ CD74 and CX3CR1 are expressed as relative expression to HPRT1. *Student's t-test (or the Mann-Whitney t-test when distribution was not normal or Welch test when homoscedasticity was rejected) were performed to compare two hospital arms groups. **Anova test was performed to compare biomarkers levels between the three groups. p value was considered significant ≤ 0.05. CD74, HLA class II histocompatibility antigen gamma chain; CX3CR1; CX3C chemokine receptor 1; IL, Interleukin; PCT, procalcitonin. reduction in CD74 transcription, as well as reduced mHLA-DR has never been described in both infants and adults. Newborns are known to have a rapidly evolving immunity during the first months of life. Olin et al. demonstrated in a longitudinal analysis of infant's immunity that a phenotypic convergence is occurring between term and preterm infants at 3 months of age, but in between environmental factors shape immune variation [START_REF] Olin | Stereotypic immune system development in newborn children[END_REF] . Interestingly they showed that drastic changes in cell composition and phenotypes, plasma protein concentrations occurred during the first few days of life bringing additional insights to the understanding of biomarkers kinetics and potential utility for diagnosing EONS. Accordingly, our study establishes the reference values of IL-6, IL-10, IP-10 and CD74, CX3CR1 during the first 4 and 12 weeks of life, respectively. These are the first published set of reference values from newborn and infants living in Sub Saharan Africa. Extrapolation of these reference values to infants outside Africa may be acceptable. We showed that gestational malaria did not impact any biomarkers values making these reference values applicable in region with no endemic malaria. In addition, a recent study showed that age-related immune patterns was not different between Africa, North America, South America and Europe despite environmental variations [START_REF] Smolen | Pattern recognition receptor-mediated cytokine response in infants across 4 continents[END_REF] .

In addition to the forehead mentioned biomarkers limitations, additional should be acknowledged. Although intensive workup has been set to obtain systematic microbiologic documentation, it is plausible that model 3 (based on culture positive sepsis) may under-evaluate the number of positive cases considering residual technical and organizational issues. However, the consistency of the analysis along the three models suggest that the impact is minimal. The most challenging methodologic issue was the follow-up of the children up to 3 months of age. Local individuals serving as official community advisor, organized local health care centers, midwifes and dedicated physicians and nurses organized the systematic follow-up of all children. Community advisor allowed to have close and honest collaboration with local authorities (village chief) permitting to reassure and pursue the follow-up.

Those results may directly affect management of infants with EONS in LRS. First, our data emphasize the importance of clinical criteria for EONS diagnosis and therefore the importance of implementing clinical curriculum to train midwifes, nurses and physicians taking care of neonates. Second, structured perinatal track at a regional level may help identifying high-risk populations and optimizing resources allocation. Altogether, this study illustrate how a structured and sequential management may help to reduce neonatal sepsis mortality [START_REF] Seale | Maternal and early onset neonatal bacterial sepsis: burden and strategies for prevention in sub-Saharan Africa[END_REF] . Benefit of biomarkers for EONS in LRS is questionable especially in regards to cost-effectiveness and decisionmaking. In settings with high burden of sepsis and LRS, the low specificity of biomarkers may significantly increase unnecessary treatment and therefore having low cost-effectiveness and risk of aggravating the development of multiresistant pathogens hospital ecology.

In this study we showed that cord blood PCT, and all tested biomarkers, are inferior to clinical criterion for neonatal sepsis diagnosis in Sub-Saharan African population with maternal fever at delivery being a key risk factor for EONS Expression of CD74 was shown to be predictive of mortality in infants with neonatal sepsis. Kinetics of CD74 expression following neonatal sepsis showed a prolonged impairment in survivors. In highrisk patients, CD74/IP-10 ratio was found to have a good accuracy for neonatal sepsis diagnosis, depicting a novel signature for defective Th1 response and altered antigen presentation seen in sepsis and sepsis-associated immune depression.

Methods

Study design and participants. Participants were delivered in two sub-urban health centres (sub-urban arm) and three urban University hospitals (hospital arm) in the Abomey-Calavi, Sô-Ava and Cotonou districts in the South Benin region where malaria is hyper-endemic [START_REF] Fievet | SEPSIS project: a protocol for studying biomarkers of neonatal sepsis and immune responses of infants in a malariaendemic region[END_REF] . In both arms, only infants born from mother living in the Abomey-Calavi district were recruited to facilitate the follow-up and minimize effect of geographical origins. In the sub-urban arm, that includes only normal geatation with low-risk delivery (no maternal risk factors for infection), all consecutive births were included, whereas in the hospital arm only newborns born from mothers with maternal-foetal risk factors for infection (prematurity, prolonged rupture of the membrane, maternal fever) were included. In both arms, the exclusion criteria included maternal HIV positive status, major congenital malformation and refusal of consent. All children from both arms were followed clinically on a bi-monthly base during the first 3 months of life. The follow-up consisted of scheduled home visits and unscheduled emergency visits if the infant was ill. The study protocol was approved by the Comité d'Ethique de la Recherche -Institut des Sciences Biomédicales Appliquées (CER-ISBA 85-5). Written informed consent was obtained from parents. All methods were performed in accordance with the relevant guidelines and regulations.

Exposures and neonatal sepsis definition. The exposure were occurrence of gestational malaria (GM).

GM was defined as a malaria infection during pregnancy or at delivery. For women in the suburban arm, malaria screening was performed at each scheduled prenatal visit using a thick blood smear. Mothers from the Hospital arm were screened only at the time of delivery. In this group, antenatal malaria was established on the basis of mother's anamnesis. For both study arms, placental blood smear and mother's peripheral blood smear were performed. The Lambaréné technique was used to quantify parasitaemia with a detection threshold of five parasites per microliter [START_REF] Fievet | SEPSIS project: a protocol for studying biomarkers of neonatal sepsis and immune responses of infants in a malariaendemic region[END_REF] . Neonatal sepsis was suspected in neonates with more than two of the following criteria being present: neutrophil count < 7500/mm 3 or > 14 500/mm 3 , band form > 1500/mm 3 , immature/total neutrophils ratio > 0.16, platelets count < 150 000/mm 3 and CRP > 10 mg/L. Suspected neonatal sepsis was considered as clinical sepsis when the following clinical signs were associated: temperature irregularity; respiratory distress or apnoea; seizures, altered tonus, irritability or lethargy; vomiting, altered feeding pattern, ileus; skin perfusion alteration, haemodynamic signs (tachycardia, hypotension); hypoglycaemic/hyperglycaemic, hyperlactatemia or identification of focal infection such as soft tissue infection or conjunctivitis [START_REF] Stocker | Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis: a multicentre, randomised controlled trial (NeoPIns)[END_REF][START_REF] Ogundare | Presentation and outcomes of early and late onset neonatal sepsis in a Nigerian Hospital[END_REF][START_REF] Aku | Bacteriological profile and antibiotic susceptibility pattern of common isolates of neonatal sepsis, Ho Municipality, Ghana-2016[END_REF] . All newborns with a clinical sepsis were subsequently adjudicated by one independent pediatrician (PT) and sorted into 'presumed sepsis' and 'definite clinical sepsis' grouped as "adjudicated sepsis". In discordant cases, a second independent pediatrician (ULT) performed the final adjudication with access, in addition to the full medical file review, to microbiological cultures results. Parallel to microbiological culture (BACT/ALERT® system), specific BioFire® FilmArray® panels (bioMerieux, Marcy-l'Etoile, France) were run for all positive blood cultures (Blood Culture Identification (BCID) panel), cerebrospinal fluids (meningitis/encephalitis panel), respiratory and gastrointestinal samples (Pneumonia and Gastro-Intestinal panels). All studied biomarkers were kept blinded for the adjudication.

Biomarkers sampling.

At birth and at follow-up visits, the clinical examination data of the children were collected. Blood samples were obtained at birth, then at week (W)1, W4, W8 and W12. The study protocol has been described in detail elsewhere [START_REF] Fievet | SEPSIS project: a protocol for studying biomarkers of neonatal sepsis and immune responses of infants in a malariaendemic region[END_REF] . In brief, 18 mL cord blood at birth and 2 mL peripheral blood were collected in PAXgene™ Blood RNA tubes (PreAnalytix, Hilden, Germany) for transcriptomic biomarkers study. For protein biomarkers study 9 mL cord blood at birth and 500 µL to 1 mL peripheral blood were collected in heparin tubes. PAXgene™ Blood samples were stabilized at least 2 h at room temperature after collection and frozen at -80 °C following the manufacturer's guidelines. Heparin blood samples were centrifuged at 1500 to 2000 rpm for 5 min. The plasma obtained was stored at -80 °C.

RNA extraction, reverse transcription and quantitative PCR.

Total RNA was extracted from cord blood by QIAsymphony SP/AS (QIAGEN Hilden, Germany) using PAXgeneTM Blood RNA Kit (PreAnalytix, Hilden, Germany) according manufacturer guidelines. The RNA integrity was measured prior to RNA amplification using a Bioanalyser 2100 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA) in accordance with the manufacturer's instructions (RNA integrity number ≤ 6 were excluded [min 6.5-max 9.4]). The expression level of CX3CR1 and CD74 was measured by RT-qPCR using ABI7500 thermocycler (Applied BioSystems®, California,USA) from 10 ng of RNA samples using prototype Argene® kit (bioMerieux, France) following the manufacturer's instructions. The determination of the copy concentration of each gene is performed using a calibration curve. The results are expressed as the ratio of the concentrations of CX3CR1 or CD74 to those of HPRT1 (Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase 1) used to normalize the gene expression results.

Protein quantification. PCT, IL-6, IL-10 and IP-10 proteins in plasma were analyzed in a batch by Simplex AssaysTM according to the manufacturer's instructions as previously described [START_REF] Dysinger | Quantitative analysis of four protein biomarkers: an automated microfluidic cartridge-based method and its comparison to colorimetric ELISA[END_REF] . The Ella microfluidic analyzer (Protein Simple, San Jose, CA, USA) was used to assess cytokine concentrations [START_REF] Aldo | Simple plex(): a novel multi-analyte, automated microfluidic immunoassay platform for the detection of human and mouse cytokines and chemokines[END_REF] .

Outcomes. The primary outcome was the diagnosis of clinical neonatal sepsis, and secondary outcome was mortality within the first 3 months of life. Neonatal sepsis diagnosis was established by the local paediatrician based on the clinical examination of the child and initial laboratory workup including haemogram, C-reactive protein (CRP) and microbiological cultures (blood, cerebral fluids and urine). Neonatal sepsis that occurred within the first 72 h following birth was considered as an early onset neonatal sepsis (EONS), and late onset (LONS) thereafter (for detailed algorithm for sepsis diagnosis, see published study protocol [START_REF] Fievet | SEPSIS project: a protocol for studying biomarkers of neonatal sepsis and immune responses of infants in a malariaendemic region[END_REF] ).

Statistical analysis.

An independent statistician (FB) (Soladis Inc. Lyon, France; https:// www. solad is. com) and IRD biostatistician (GA) supported the statistical methodology and performed all analysis. Statistical analyses were performed using R software version 3.6.1. The variables were assessed for normality using Kolmogorov Smirnov test. Numbers and frequency were used for qualitative data and medians and IQR (inter-quartile range: [Q1-Q3]) for quantitative data. Qualitative variables were compared using the Chi-squared test (or Fisher's exact test for small expected numbers). The distribution of quantitative data was compared using Student's t-test (or the Mann-Whitney t-test when distribution was not normal or Welch test when homoscedasticity was rejected) if 2 groups were compared. If more than 2 groups, the distribution of quantitative data was compared using Anova test (or the Kruskal-Wallis test when distribution was not normal or when homoscedasticity was rejected). CD74 and CX3CR1 mRNA level were evaluated by RT-qPCR with ABI7500 fast and plasma PCT; IL6; IL10 and IP-10 concentrations were measured by multiplexed assay with the Ella platform in cord blood sample obtained from sepsis neonates and no sepsis neonates. Results are presented as box-plots as well as individual values in groups (hospital non-sepsis, hospital sepsis and non-sepsis suburban). Anova test (or the Kruskal-Wallis test when distribution was not normal or when homoscedasticity was rejected) was used to compare biomarkers. Data are shown as median, IQR with whiskers drawn within 1.5 IQR. A p value < 0.05 was considered as significant. A post hoc Student t test was performed to compare the groups against each other (*p ≤ 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001). (B) Transcriptional and protein biomarkers expression in sepsis non survivors neonates and survivors neonates. CD74 and CX3CR1 mRNA level were evaluated by RT-qPCR with ABI7500 fast and plasma PCT; IL6; IL10 and IP-10 concentrations were measured by multiplexed assay with the Ella platform in cord blood sample obtained from non-surviving neonates and surviving neonates. Results are presented as box-plots as well as individual values in groups (hospital survivors, hospital non-survivors and suburban survivors). Anova test (or the Kruskal-Wallis test when distribution was not normal or when homoscedasticity was rejected) was used to compare biomarkers levels in suburban survivors, hospital non survivors and hospital survivor groups (statistically significant test p ≤ 0.05). Data are shown as median, IQR with whiskers drawn within 1.5 IQR. A post hoc Student t test was performed to compare the groups against each other (*p ≤ 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001).

To evaluate their diagnostic accuracy, data-driven analysis was performed. Three models were used: Model 1 encompassed only Hospital patients either with or without clinical sepsis; Model 2 enriched the non-sepsis group with unseptic patient from the suburban arm. Model 3 refined the sepsis group with only the culture positive sepsis considered. Selection of cut-off values or discrimination values defining the positive and negative test results were performed. Several methods for selecting optimal cut-off values in diagnostic tests are proposed in the literature depending on the underlying reason for this choice. Here, we selected a cut-off to have a sensitivity of 0.95 and maximize specificity. This choice of cut-off was the same in the rest of the publication [START_REF] Kuhn | Classification and Regression Training[END_REF] . CD74/IP-10 was the score corresponding to the division of CD74 gene expression level by IP-10 serum concentration. We used three datasets to test more complex models, either genes (noted CX3CR1 & CD74), proteins (noted Protein biomarkers) or sets of biomarkers (noted All biomarkers). To avoid overfitting and to compare our models, we used random sampling which takes place within each class and must preserve the overall distribution of data by class. To do this, we created a distribution, repeated 200 times, of 75/25% of the data. This distribution was used to optimize hyperparameters with package caret. Then we compared the average AUC and select the best average AUC for each dataset between all models. AUC accuracies were compared using Bootstrap approach. A p value < 0.05 was considered as significant.

For comparison between clinical variables (VC) and biomarkers, we selected the clinical variables of interest following an expert opinion (PT) and corresponding to neonatal risk factors (eg. Gestational age, weight, maternal risk factors, multiple gestation, APGAR score) (Supplementary Table 1). In order to compare clinical and biomarker data, we transformed the data into the same referential to be able to compare them. We transformed the categorical clinical variables into a complete set of dummy variables [START_REF] Gonzalez | Visualising associations between paired "omics" data sets[END_REF] . Different transformations were then applied to the data set. A Yeo-Johnson transform is a non-linear transformation that reduces skewness and approximates a normal law. We centered (subtracts the mean of the variable's data) and scaled data (divides the standard deviation).

For the establishment of heatmap, Partial Last Squares (PLS) Regression was used to compare the two datasets. This algorithm comes from the mixOmics package. Biomarkers were deflated with respect to the information extracted/modelled from the local regression on Clinical Variables. Consequently, the latent variables computed to predict Biomarkers from Clinical Variables are different from those computed to predict Clinical Variables from Biomarkers. One matrix Clustered Image Map (CIM) is a 2-dimensional visualization with rows and/or columns reordered according to some hierarchical clustering method to identify interesting patterns. The CIM allows to visualize correlations between variables. Generated dendrograms from clustering were added to the left side and to the top of the image. The used clustering method for rows and columns is the complete linkage method and the used distance measure is the distance Euclidean. We showed only variables with co-variances greater than max(covariance)/2 [START_REF] Gonzalez | Visualising associations between paired "omics" data sets[END_REF] .

To study clinical items and biomarkers factors associated with clinical sepsis, and death, we used univariate and multivariate logistic regression models. Three separate models were performed, one for clinical sepsis (Yes/ No), the second for confirmed sepsis, corresponding to adjudicated sepsis (Yes/No) (data not shown) and a last one for the death (Yes/No). All variables with a p-value below 0.25 in univariate analysis were selected for the multivariate analysis. In addition, all biomarkers were forced into the multivariate models. Then, a manual backward selection procedure was used to obtain the final adjusted multivariate model, a p-value of < 0.05 was considered statistically significant. Stata version 15 for Windows (Stata Corp., College Station, TX) was used for statistical analyses.

Statistical algorithms.

We tested several algorithms: Bagged CART (package ipred), CART (package rpart), Naive Bayes (package klaR and naivebayes), Multi-Step Adaptive MCP-Net (package msaenet), Bagged Flexible Discriminant Analysis and Flexible Discriminant Analysis (package earth), Multi-Layer Perceptron For the outcome "sepsis adjudicated", the model Multi-Layer Perceptron was selected for "All biomarkers", the model Quadratic Discriminant Analysis was selected for "Protein Biomarkers" and k-Nearest Neighbors for "CX3CR1 & CD74". For the outcome "clinical sepsis", the model Generalized Additive Model using Splines was selected for "All biomarkers", the model Distance Weighted Discrimination with Polynomial Kernel was selected for "Protein Biomarkers" and Support Vector Machines with Radial Basis Function Kernel for "CX3CR1 & CD74". For the outcome death, the model Sparse Partial Least Squares was selected for "All biomarkers", the model Sparse Partial Least Squares was selected for "Protein Biomarkers" and Neural Network for "CX3CR1 &

Figure 1 .

 1 Figure 1. Flow diagram of study population. Recruitment and flow of newborn with risk of neonatal sepsis. At delivery, clinical sepsis diagnosis was established by the local pediatricians based on the child clinical examination and initial workup including haemogram, C-reactive protein (CRP) and microbiological cultures (blood, cerebral fluids and urine). All newborns with a clinical sepsis were subsequently adjudicated by two independent pediatricians and sorted into 'LOS' and 'EOS' (Figure drawn using Microsoft PowerPoint 2016, Redmond, CA).

Figure 2 .

 2 Figure2. Cord blood biomarkers level in septic neonates. (A) Box-plot of transcriptional and protein biomarkers in clinical sepsis diagnosis. CD74 and CX3CR1 mRNA level were evaluated by RT-qPCR with ABI7500 fast and plasma PCT; IL6; IL10 and IP-10 concentrations were measured by multiplexed assay with the Ella platform in cord blood sample obtained from sepsis neonates and no sepsis neonates. Results are presented as box-plots as well as individual values in groups (hospital non-sepsis, hospital sepsis and non-sepsis suburban). Anova test (or the Kruskal-Wallis test when distribution was not normal or when homoscedasticity was rejected) was used to compare biomarkers. Data are shown as median, IQR with whiskers drawn within 1.5 IQR. A p value < 0.05 was considered as significant. A post hoc Student t test was performed to compare the groups against each other (*p ≤ 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001). (B) Transcriptional and protein biomarkers expression in sepsis non survivors neonates and survivors neonates. CD74 and CX3CR1 mRNA level were evaluated by RT-qPCR with ABI7500 fast and plasma PCT; IL6; IL10 and IP-10 concentrations were measured by multiplexed assay with the Ella platform in cord blood sample obtained from non-surviving neonates and surviving neonates. Results are presented as box-plots as well as individual values in groups (hospital survivors, hospital non-survivors and suburban survivors). Anova test (or the Kruskal-Wallis test when distribution was not normal or when homoscedasticity was rejected) was used to compare biomarkers levels in suburban survivors, hospital non survivors and hospital survivor groups (statistically significant test p ≤ 0.05). Data are shown as median, IQR with whiskers drawn within 1.5 IQR. A post hoc Student t test was performed to compare the groups against each other (*p ≤ 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001).

Table 4 .

 4 Area under the receiver operating curve of biomarkers and clinical variables combinations for the diagnosis of sepsis. * MODEL 1: Hospital arm sepsis (n = 163) vs hospital arm no sepsis (n = 257). ** MODEL 2: Hospital arm sepsis (n = 163) vs no sepsis (suburban arm n = 47 & hospital arm n = 245). *** MODEL 3: Hospital arm sepsis with positive blood culture (n = 55) vs no sepsis (suburban arm n = 47 & hospital arm non sepsis n = 245). CD74, HLA class II histocompatibility antigen gamma chain; CX3CR1; CX3C chemokine receptor 1; IL, Interleukin; PCT, procalcitonin. Clinical variables (CV) combination legend: 4 CV: Apgar 1 m, location of consultation, height, birth temperature. 5 CV : Apgar 1 m, location of consultation, height, birth temperature, term of birth. 12 CV : Apgar 1 m, Apgar 5 m, chorioamnionitis, heart frequency, heart frequency1P, location of consultation, abnormal amniotic fluid, birth weight, sex, height, birth temperature, term of birth. 17 CV : Apgar 1 m, Apgar 5 m, maternal fever, heart frequency, heart frequency1P, gravidity, chorioamnionitis, abnormal amniotic fluid, location of consultation, amniotic fluid, birth weight, prematurity, premature membranes rupture, sex, height, birth temperature, term of birth. 3 Biomarkers + 4 CV : CD74, IP-10, IL-10, Apgar 1 m, location of consultation, height, birth temperature. 3 Biomarkers + 5 CV : CD74, IP-10, IL,10, Apgar 1 m, location of consultation, height, birth temperature, term of birth. 6 Biomarkers + 17 CV : CD74, CX3CR1, IP-10, IL-10, IL-6, Procalcitonin, Apgar 1 m, Apgar 5 m, maternal fever, heart frequency, Heart frequency 1P, gravidity, chorioamnionitis, abnormal amniotic fluid, location of consultation, amniotic fluid, birth weight, prematurity, premature membranes rupture, sex, height, birth temperature, term of birth. 2 Biomarkers + 5 CV : IP-10, procalcitonin, Apgar 1 m, location of consultation, sex, height, birth temperature. 1 Biomarkers + 5 CV : Procalcitonin, Apgar 1 m, chorioamnionitis, location of consultation, height, birth temperature.

Figure 3 .Table 6 .

 36 Figure 3. Biomarkers and clinical variables correlation in neonatal clinical sepsis diagnosis. Heatmap of correlation matrix (Partial Last Squares Regression) to predict biomarkers from Clinical Variables. The rows and columns correspond to clinical variables and biomarkers. Respectively positive correlations are red and negative correlations are blue. The figure shows only variables with covariances greater than max (covariance)/2 (Figure drawn using Rstudio, version2021.9.1.372, http:// wwwrs tudio. com, Boston MA).

Table 2 .

 2 Microbiology investigation results. Data are shown as number (%) of patients. * Pathogens found in co-infection.

	Pathogens	Standard culture FilmArray®
	Gram-positive bacteria	12 (20.3)	23 (25.3)
	Enterococcus		1 (1.1)
	Staphylococcus*	9 (15.2)	14 (15.4)
	Staphylococcus aureus*		5 (5.5)
	Streptococcus agalactiae (group B)*		1 (1.1)
	streptococcus sp*	3 (5.1)	2 (2.2)
	Gram-negative bacteria	31 (52.5)	45 (49.4)
	Acinetobacter sp*	1 (1.7)	2 (2.2)
	Campylobacter		2 (2.2)
	Escherichia coli*	4 (6.7)	6 (6.6)
	Enterobacter cloacae complex	11 (18.6)	12 (13.2)
	Haemophilus influenzae		1 (1.1)
	Klebsiella pneumoniae*	6 (10.1)	9 (10)
	Moraxella sp	1 (1.7)
	Serratia marcescens*	8 (13.6)	13 (14.2)
	Virus		23 (25.3)
	Norovirus GI/GII		1 (1.1)
	Rotavirus A		1 (1.1)
	Coronavirus OC43		2 (2.2)
	Detected Human Rhinovirus/Enterovirus		12 (13.2)
	Respiratory Syncytial Virus		7 (7.7)
	Other	16 (27.1)
	Candida non albicans	1 (1.7)
	Bacteria of different types (probable contamination)	14 (23.7)
	Bacteria non-identified	1 (1.7)
	Total	59 (100)	91 (100)

Table 5 .

 5 Factors associated with clinical sepsis using univariate and multivariate logistic regression models. IPT, intermittent preventive treatment against malaria; CD74, HLA class II histocompatibility antigen gamma chain; CX3CR1; CX3C chemokine receptor 1; IL, Interleukin; PCT, procalcitonin. ¶ CD74 and CX3CR1 are expressed as relative expression to HPRT1.

	Characteristics

Univariate Multivariate crude OR [95% CI] p value Adjusted OR [95% CI] p value

	Multi gravidity	1.21 [0.73;1.98]	0.461 -
	IPT	0.59 [0.29;1.20]	0.145 -
	Maternal fever	2.68 [1.64;4.39]	< 0.001 2.82 [1.58;5.03]	< 0.001
	Maternal infection	2.61 [1.27;5.39]	0.009 -
	PROM	1.73 [1.09;2.76]	0.020 -
	Abnormal amniotic fluid	0.86 [0.55;1.34]	0.511 -
	Apgar at 1 min > 7	0.17 [0.08;0.33]	< 0.001 0.18 [0.08;0.40]	< 0.001
	Apgar at 5 min > 7	0.18 [0.06;0.52]	0.001 -
	Length (cm)	0.86 [0.80;0.92]	< 0.001 0.84 [0.78;0.91]	< 0.001
	Sex (Female)	0.79 [0.50;1.23]	0.291 -
	Preterm birth	2.53 [1.59;4.00]	< 0.001 -
	Low birthweight	2.28 [1.43;3.62]	< 0.001 -
	Tachycardia (> 160 bpm)	2.56 [1.31;5.01]	0.006 -
	CD74 ¶	0.04 [0.00;0.54]	0.016 0.21 [0.01;5.15]	0.342
	CX3CR1 ¶	1.63 [0.50;5.33]	0.421 1.77 [0.28;11.35]	0.421
	IP-10 (pg/ml)	0.90 [0.81;0.99]	0.033 0.82 [0.72;0.93]	0.002
	IL-10 (pg/ml)	1.05 [0.61;1.81]	0.859 0.98 [0.33;2.84]	0.963
	IL-6 (pg/ml)	1.11 [1.02;1.21]	0.016 1.13 [1.00;1.27]	0.043
	PCT (pg/ml)	1.35 [1.11;1.64]	0.002 1.21 [1.02;1.43]	0.027

(package RSNNS), Regularized Random Forest (package RRF), Quadratic Discriminant Analysis and Linear Discriminant Analysis (package MASS), Robust Linear Discriminant Analysis (package rrcov), Robust Mixture Discriminant Analysis (package robustDA), High Dimensional Discriminant Analysis (package HDclassif), Random Forest (package randomForest and ranger), Stochastic Gradient Boosting (package gbm), Conditional Inference Tree (package party), Neural Network and Neural Networks with Feature Extraction (package nnet), Generalized Additive Model using Splines (package mgcv), Distance Weighted Discrimination with Polynomial Kernel and Distance Weighted Discrimination with Radial Basis Function Kernel (package kerndwd), Support Vector Machines with Radial Basis Function Kernel (package kernlab), Single C5.0 Ruleset (package C50), Boosted Logistic Regression (package caTools), Oblique Random Forest (package obliqueRF), Sparse Partial Least Squares (package mixOmics), k-Nearest Neighbors.

Scientific Reports | (2022) 12:21458 | https://doi.org/10.1038/s41598-022-25892-x

Scientific Reports | (2022) 12:21458 | https://doi.org/10.1038/s41598-022-25892-x

Acknowledgements

SEPSIS study group collaborators: For IRCB: Darius Sossou, Aurax Fernando, Rodolphe Ladekpo , Urbain Ahouayito, Basile Agossou, Caleb Ezinmegnon, Anauel Fortunato, Josué Fiagbenou, Achille Massougbodji, Komi Gbedande, Djamirou Dossa, Dramane Abdou, Canisius Fantodji, Nawal Sare, Wilisto Bara, Razack Monde, Erasme Gbaguidi, Larissa Allokpe, Armand Housemenou, Landry Assongba, Manfred Accrombessi, Florent Kouhouenou, Armand Hounsemenou, Amour Ridagba. For CNHU: Christiane Aguemon, Dissou Affolabi, Lehila Bagnan, Marceline D' Almeida. For CHUMEL: Réné Perrin, Benjamin Hounkpatin, Nicole Tchiakpe, Jules Alao. For Calavi Hospital: Dossou Dagba, Ida Dossou Yovo. For Université de Paris, MERIT, IRD : Nadine Fievet, Gino Agbota, Valérie Briand, Gilles Cottrel. For the Institute of Integrative Biology of the Cell and AP-HP Paris Saclay University: Pierre Tissieres, Ulrik Lausten-Thomsen, Sem Ezinmegnon, Luis Augusto. For BioMérieux: Laurence Vachot, Javier Yugueros Marcos, Sophie Blein, Alexandre Pachot, Julien Textoris, François Bartolo, Marine Mommert, Karen Brengel-Pesce, Sabrina Bentaha.

The study protocol was approved by the local institutional review board (Comité d'

Funding

This study was funded by a consortium including bioMérieux SA, the Institute for Research in Development (IRD), The National Centre for Scientific Research (CNRS), with support of the French National Agency for Research and Technology (ANRT), the Foundation Simone Beer under the auspices of the Foundation of France, and the Foundation for Medical Research (FRM).

Data availability

The datasets used and/or analysed during the current study available from the corresponding author on reasonable request.

Competing interests

The authors declare no competing interests.


MỞ DẦU

Trong lĩnh vực nhân học, nhà nghiên cứu là một chủ thể liên quan trực tiếp với các chủ thể khác. Trái ngược với những quan niệm phổ biến cho rằng nhà khoa học là người quan sát trung lập, tiếp cận nhưng không can dự vào đối tượng nghiên cứu của mình, thì trong thực tế nhà nhân học có mang đến sự thay đổi trong không gian xã hội mình nghiên cứu qua sự hiện diện, vị thế, sự quan sát và những câu hỏi nghiên cứu. Nhận định này càng đúng hơn trong chuyên ngành nhân học phát triển: nhà nhân học tham gia vào một hành động với chủ đích sửa đổi hoạt động của một xã hội. Vị trí đặc biệt này của nhà nhân học phát triển được thể hiện thông qua các hình thức và cách biểu đạt khác nhau mà tôi sẽ trình bày trong chương sách này. Sau khi đề cập khái niệm phát triển, tôi sẽ trình bày sơ lược lịch sử mối liên hệ giữa nhân học và phát triển. Trong phần cuối, tôi sẽ chia sẻ các thực tiễn khác nhau của nhân học phát triển.

KHÁI NIỆM PHÁT TRIỂN

« Phát triển » là khái niệm đa nghĩa, phức tạp và mơ hồ. Trong chương này, tôi đề cập hai định nghĩa. Trước hết, phát triển là một quá trình thay đổi kinh tế và xã hội tổng thể. Định nghĩa này có thể được sử dụng khi nói về sự phát triển của một quốc gia, chẳng hạn, theo tiêu chí đánh giá của Ngân hàng thế giới (WB), Việt Nam đã chuyển từ vị thế « nước nghèo » sang « nước có thu nhập trung bình ». Một định nghĩa khác của phát triển được gắn với các dự án hoặc chính sách nhằm thực hiện một cách chủ động các cải biến được lên kế hoạch để cải thiện điều kiện sống của người dân. Như chương trình « P135 -Giảm nghèo bền vững » và chương trình « Xây dựng nông thôn mới » của Việt Nam, hoặc các dự án của các tổ chức phi chính phủ triển khai trong các lĩnh vực giáo dục, tín dụng vi mô, xóa bỏ bất bình đẳng giới hoặc nâng cao năng lực, v.v.

Nhưng đằng sau hai định nghĩa mang vẻ trung lập này, khái niệm phát triển ẩn chứa nhiều ý nghĩa mang tính ý thức hệ. Giống như các ý tưởng về "văn minh" và "hiện đại", "phát triển" nói chung thường có nội hàm tích cực. Phát triển thường được nhìn nhận như một lý tưởng cần theo đuổi, ngay cả khi trong thực tế, nhiều dự án và biện pháp phát triển không những không mang đến sự cải thiện mà thậm chí còn làm suy giảm cuộc sống của người dân hoặc môi trường của họ [START_REF] Ferguson | The Anti-Politics Machine: 'Development', Depoliticization, and Bureaucratic Power in Lesotho[END_REF][START_REF] Scott | Seeing like a State[END_REF][START_REF] Singleton | Critique de l'ethnocentrisme[END_REF][START_REF] Lâm | thảo , triển bền vững. Nội và Trường Đại học Bansomdejchaopraya Rajabhat, Thái Lan chủ trì[END_REF]. Với nhà nhân học quan tâm đến phát triển, cần thiết phải phân tích và phản biện những giả định tiềm ẩn phía sau khái niệm phát triển. Và nhắc lại lịch sử sơ lược của khái niệm này sẽ giúp ích cho việc này.

Sự khởi đầu của "kỷ nguyên phát triển" [START_REF] Rist | Le développement. Histoire d'une croyance occidentale[END_REF][START_REF] Lewis | Anthropology and development : the uneasy relationship[END_REF] Thế giới quan vị chủng này, với đặc điểm phần lớn gần giống như thế giới quan biện minh cho công cuộc thuộc địa hóa, bắt nguồn từ chủ nghĩa tiến hóa xã hội: con đường cần thiết để chuyển từ con người man rợ sang con người văn minh theo từng giai đoạn chính xác hướng tới sự đoạn tuyệt và làm chủ thiên nhiên. Theo thế giới quan đó, quy luật phát triển là tự nhiên và ràng buộc với tất cả. Các điều kiện lịch sử xã hội cụ thể của các xã hội "được gọi là phát triển" cũng như cơ chế thống trị của các nước phương Tây đối với phần còn lại của thế giới được loại bỏ khỏi những gì giải thích cho cái gọi là "tiến bộ" của họ và tình trạng đói nghèo của các quốc gia được xem là "lạc hậu". Hơn nữa, nhân học đã chỉ ra rằng mỗi tiến trình của sự biến đổi xã hội là độc đáo và mang tính đặc thù vì nó có vị trí lịch sử văn hóa riêng. Do đó, không thể tái lập hoặc "xuất khẩu" một mô hình phát triển duy nhất, thậm chí nếu áp đặt một mô hình như vậy còn có hại và có thể gây nên sự triệt tiêu văn hoá [START_REF] Jaulin | Ethnocide, Tiers Monde et ethnodéveloppement[END_REF][START_REF] Long | An introduction to the sociology of rural development[END_REF][START_REF] Gunder | The development of underdevelopment[END_REF][START_REF] Singleton | Critique de l'ethnocentrisme[END_REF][START_REF] Mosse | Cultivating Development. An Ethnography of Aid Policy and Practic[END_REF][START_REF] Li | The Will to Improve. Governmentality, Development and the Practice of Politics[END_REF]).

Kể từ khi bắt đầu kỷ nguyên phát triển sau Chiến tranh Thế giới II, các quan điểm và thực tiễn phát triển đã trải qua nhiều xu hướng khác nhau. Do thất bại của các phương pháp tiếp cận tập trung vào tăng trưởng kinh tế và chuyển giao công nghệ vốn thống trị cho đến những năm 1980, "các yếu tố xã hội" (bất bình đẳng, quyền con người, giáo dục, sức khỏe, giá trị văn hóa và phúc lợi xã hội, v.v.) đã được đưa ra. Chỉ số Phát triển Con người (HDI) do Chương trình Phát triển của Liên Hợp quốc (UNDP) thiết lập và khái niệm "năng lực" (capability) do Amartya [START_REF] Sen | Inequality Re-examined[END_REF] phát triển là những dấu hiệu quan trọng của bước ngoặt này. Sau đó, nhiều phương thức tiếp nối nhau ra đời, từ các "kế hoạch cải cách cơ cấu" (ít Nhà nước hơn và nhiều thị trường hơn) cho tới "quản trị tốt" (good governance), đến ngày nay được đưa ra kể từ những năm 1990 để nhấn mạnh phương thức "phát triển bền vững", với mong muốn tính đến các vấn đề môi trường [START_REF] Lewis | Anthropology and development : the uneasy relationship[END_REF]. Mặc dù các quan điểm phê phán chống phát triển hoặc hậu phát triển đã xuất hiện và phá vỡ khái niệm phát triển [START_REF] Escobar | Encountering development: the making and unmaking of the Third World[END_REF][START_REF] Ferguson | The Anti-Politics Machine: 'Development', Depoliticization, and Bureaucratic Power in Lesotho[END_REF][START_REF] Rist | Le développement. Histoire d'une croyance occidentale[END_REF][START_REF] Latouche | Décoloniser l'imaginaire[END_REF], thì nền tảng tư tưởng thống trị dựa trên chủ nghĩa tiến hóa xã hội, lòng vị tha và mô hình hiện đại hóa vẫn không thay đổi (Olivier de Sardan 1995). Do đó, nhà nhân học cần phải giữ một khoảng cách với những hệ tư tưởng có tầm ảnh hưởng rộng đó, dù đó là hệ tư tưởng bác bỏ hay hệ tư tưởng thúc đẩy phát triển, và cần phải đến tận thực địa để quan sát xem trong thực tế những hành động và dự án được gọi là "phát triển" được thực hiện như thế nào. Để hiểu được cách mà các nhà nhân học tham gia vào sự phát triển, cần tìm hiểu lịch sử sơ lược các mối liên hệ giữa nhân học và phát triển. Nhưng một số nhà nhân học khác, mặc dù cũng chỉ trích khi nói đến những thành kiến được tạo ra khi đưa các nhà nhân học tham gia phục vụ cho các hoạt động phát triển, lại không từ chối mối quan tâm tới lĩnh vực nghiên cứu này hay bác bỏ tầm quan trọng của việc tham gia vào các vấn đề phát triển. Đây là cách mà nhân học phát triển với tư cách là một bộ môn học thuật được hình thành thông qua việc coi quá trình hoặc dự án phát triển là đối tượng nghiên cứu [START_REF] Robertson | People and the state: an anthropology of planned development[END_REF][START_REF] Li | The Will to Improve. Governmentality, Development and the Practice of Politics[END_REF]Long 2001 ;[START_REF] Olivier De Sardan | Nhân học phát triển. Lý thuyết, phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu điền dã. Hà Nội: Nxb. học xã hội (Christian Culas & Bùi Quang Dũng tuyển chọn, tổ chức dịch thuật và xuất bản)[END_REF]Baré 1995 ;Atlani-Duault và Vidal 2009). Trong ba hướng tiếp cận này, người ta thường phân biệt nhà nhân học tham gia với tư cách là chuyên gia tư vấn trong một dự án phát triển và nhà nhân học độc lập thực hiện nghiên cứu học thuật thuần túy. Mặc dù các phương pháp, điều kiện và kiểu cam kết cụ thể cho mỗi vị thế có khác nhau, song việc đặt nghiên cứu ứng dụng và nghiên cứu cơ bản vào vị thế đối lập ngày nay bị chỉ trích rộng rãi [START_REF] Chambers | Applied Anthropology in the Post-Vietnam Era: Anticipations and Ironies[END_REF][START_REF] Albert | Anthropologie appliquée ou anthropologie "impliquée" ? Ethnographie, minorités, et développement[END_REF][START_REF] Lewis | Anthropology and development : the uneasy relationship[END_REF]. Thay vào đó, chúng nên được coi là hai cực của một chuỗi liên tục mà ở đó hàm lượng phân tích học thuật với việc duy trì khoảng cách phản biện và hàm lượng nghiên cứu hướng tới hành động và ứng dụng tương ứng cho mỗi cực là khác nhau. Theo quan điểm này và theo [START_REF] Fassin | L'anthropologie entre engagement et distanciation. Essai de sociologie des recherches en sciences sociales sur le sida en Afrique[END_REF] và Cefai (2010), tôi sẽ trình bày ba vị trí lý tưởng-điển hình (ideal type) : nhà nhân học chuyên gia tư vấn, nhà nhân học nghiên cứu và giữa hai cực này là "nhà nhân học thực hành". Ngoài những đóng góp về mặt nghiên cứu học thuật, cách tiếp cận này sẽ giúp chúng ta hiểu được rằng không nhất thiết phải thực hiện những thay đổi đối với người dân địa phương, mà phải thực hiện thay đổi ở cấp độ của các dự án và tổ chức thực hiện dự án, thậm chí ở cấp độ của các logic, mục tiêu và hệ tư tưởng là xuất phát điểm định hình nên các dự án.

Nhân học phát triển với vị thế nghiên cứu ứng dụng

  Phát triển Pháp Giảng viên thỉnh giảng Khoa Nhân học Pannier Emmanuel, 2020, "Nhânh học phát triển" [Anthropologie du développement], in Nguyen Van Suu (ed) Nhân học ngành khoa học vè con người [Anthropologie: l'étude des humains], Hanoi, Hanoi National University Press.

  thường được nhắc đến với bài diễn văn nhậm chức năm 1949 của Tổng thống Hoa Kỳ Truman. Bài diễn văn của ông chứa đựng những ý nghĩa của thuật ngữ phát triển vẫn tồn tại cho đến ngày nay và nó phản ánh nền tảng tư tưởng của khái niệm này. Theo đó, phát triển hàm ý "phúc lợi" và "cải thiện điều kiện sống" làm mục tiêu, và thường gắn liền với hàm ý tăng trưởng kinh tế và tiến bộ kỹ thuật với tư cách là phương tiện để đạt được hai mục tiêu đó. Phát triển được nhìn nhận như một quá trình tất yếu và tuyến tính mà mỗi xã hội đều phải đi theo. Trong quá trình này, một số xã hội đến sớm và một số xã hội khác đến muộn, và xã hội nào đi trước có nhiệm vụ hỗ trợ xã hội đi sau. Sự phân hóa giữa "các nước đã phát triển" và những nước gọi là "kém phát triển" có ngụ ý phân chia thứ bậc đối với các xã hội theo trình độ phát triển, và đứng ở bậc trên cùng là xã hội phương Tây.

  LỊCH SỬ NHÂN HỌC PHÁT TRIỂN Mối liên hệ trực tiếp đầu tiên giữa nhân học và những vận động của sự thay đổi ngoại sinh bắt đầu từ thời thuộc địa, đặc biệt là ở Anh, nơi kiến thức dân tộc học được sử dụng phục vụ trực tiếp cho chính quyền thuộc địa, sau đó là ở Hoa Kỳ, trong những năm 1930-1940, khi các nhà nhân học tham gia vào việc quản lý các vùng lãnh thổ của người da đỏ bản địa (Lewis 2005 ; Atlani-Duault và Vidal 2009 ; Albert 1995). Ở Việt Nam, chính quyền thực dân Pháp chủ yếu huy động kiến thức nhân học để quản lý các cộng đồng dân tộc miền núi (Nguyễn Văn Chính 2019). Mười tập "Sứ mệnh Pavie" (1879-1895) cũng như tác phẩm "Dân tộc học miền bắc Bắc Kỳ" của Étienne-Edmond Lunet de Lajonquière xuất bản năm 1906 là một vài ví dụ trong số những công trình của "dân tộc học quân sự Pháp " (Michaud 2013). Nhưng ý tưởng mà theo đó các nhà nhân học có vai trò trong các dự án phát triển, đặc biệt trong việc giúp xác định và tính đến các yếu tố "văn hóa xã hội" để đưa vào dự án, được phổ biến lần đầu tiên vào cuối những năm 1940 và 1950 trong thế giới các nước nói tiếng Anh và sau đó là ở các nơi khác từ những năm 1970 (Atlani-Duault và Vidal 2009). Việc tuyển dụng các nhà nhân học vào làm việc trong các tổ chức phát triển lớn (WB, UNDP, Cơ quan Phát triển Quốc tế Hoa Kỳ -USAID, v.v.) và sau đó ở trong các tổ chức phi chính phủ khác nhau (NGO, hiệp hội, công ty tư vấn, v.v.) là dấu hiệu của xu hướng này. Đây là cách mà nhân học ứng dụng được triển khai, nơi nhà nghiên cứu sử dụng và điều chỉnh thường xuyên các công cụ nghiên cứu của mình và đưa chúng vào phục vụ cho các dự án phát triển (Chambers 1983; Cernea 1991). Vì một số hướng tiếp cận này thường đi chệch khỏi các quy tắc cổ điển của nhân học hàn lâm, một số nhà nghiên cứu đã chỉ trích mạnh mẽ sự tham gia của các nhà nhân học trong các vấn đề phát triển. Sự phủ nhận nhân học ứng dụng vào phát triển đã dẫn đến việc xu hướng này bị gạt ra ngoài lề trong những năm 1960 và 1970 (Lewis 2005).

  Cùng với nghiên cứu học thuật, một số nhà nhân học phát triển công nhận khía cạnh ứng dụng tiềm năng của bộ môn này. Ở Việt Nam, các nhà nhân học đã tham gia từ lâu vào các vấn đề phát triển và sự tham gia của họ gắn bó mật thiết với việc xây dựng đất nước. Trong bối cảnh một nền nhân học mác-xít phục vụ Đảng và Nhà nước, thì chiều hướng nghiên cứu ứng dụng quả thực rất được coi trọng. Nhà nước khuyến khích các nhà nghiên cứu tìm câu trả lời cho các câu hỏi thực tiễn, và nhiều nghiên cứu khoa học xã hội được chính thức sử dụng phục vụ cho chính sách công (Evans 1985). Viện Hàn lâm Khoa học xã hội Việt Nam có chức năng « cung cấp các luận cứ khoa học cho Đảng và Nhà nước trong việc hoạch định đường lối, chiến lược, quy hoạch, kế hoạch, chính sách phát triển nhanh và bền vững của đất nước theo định hướng xã hội chủ nghĩa » 1 . Nguyễn Văn Chính chỉ ra rằng " (...) các nhân vật hàng đầu của dân tộc học Việt Nam cũng cho rằng nhiệm vụ của dân tộc học mác-xít là phục vụ tích cực cho công tác chính trị và chính sách dân tộc của Đảng (...) (2019: 91). Từ khi nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam ra đời cho đến nay, một số nhà lãnh đạo cấp cao và cán bộ điều hành chính sách phát triển được đào tạo về nhân học và các nhà nghiên cứu nhân học chuyên nghiệp đã tham gia tích cực vào việc hoạch định các chính sách dân tộc và các chương trình phát triển miền núi (Nguyễn Văn Chính 2019 ; Đặng Nguyên Anh 2019). Bên ngoài khuôn khổ nhà nước, các nhà nhân học cũng thường được các tổ chức phát triển quốc tế hoặc các tổ chức phi chính phủ mời cộng tác (WB, Ngân hàng Phát triển Châu Á -ADB, USAID Liên minh Bảo tồn Thiên nhiên Quốc tế -IUCN, UNDP, Quỹ Nhi đồng Liên Hợp quốc -UNICEF, Tổ chức Y tế Thế giới -WHO, Coq quan Hợp tác Quốc tế Nhật Bản -JICA, Tổ chức Cứu trợ Trẻ em -Save the Children, OXFAM, v.v.). Việc thiếu nguồn lực trong giới học thuật cũng là một lý do thúc đẩy các giảng viên-nghiên cứu viên làm nhà tư vấn cho các cơ quan, tổ chức này để tìm thêm các nguồn thu nhập khác. Dù phục vụ các chính sách phát triển của chính phủ hay các dự án của các tổ chức quốc tế, với tư cách là nhà nghiên cứu, cố vấn chính sách hay chuyên gia tư vấn, các nhà nhân học ở Việt Nam đều tham gia sâu vào lĩnh vực phát triển, đặc biệt trong các chương trình xóa đói giảm nghèo, quản lý rừng hoặc thủy lợi, phát triển tín dụng nông thôn, di cư, giáo dục, y tế hoặc khuyến nông. Đặng Nguyên Anh cho rằng "trong thời kỳ đổi mới, ngành nhân học tiếp tục đóng góp vào sự nghiệp công nghiệp hóa, hiện đại hóa đất nước trong cả lĩnh vực nghiên cứu và tư vấn phát triển, đáp ứng nhu cầu thực tiễn phát triển kinh tế, xã hội của đất nước" (Đặng Nguyên Anh 2019: 282). Hiện tại, những người thúc đẩy đổi mới nhân học phát triển đặc biệt nhấn mạnh tầm quan trọng của khía cạnh ứng dụng (Khổng Diễn 2003; Đặng Nguyên Anh 2019; Nguyễn Văn Chính 2019). Nhưng, Nguyễn Văn Chính (2019) tin rằng, các trường đại học và viện nghiên cứu vẫn chưa sẵn sàng. Ở Việt Nam, nhân học chưa xây dựng được hệ thống lý luận hay phương pháp luận riêng về nhân học phát triển. Mặc dù tất cả các chương trình đào tạo nhân học bậc đại học đều giảng dạy các nội dung về nhân học phát triển, nhưng hiện nay chưa có trung tâm nghiên cứu hoặc tổ chức nghiên cứu dành riêng cho chuyên ngành này. Cuối cùng, như Evans (1985) đã chỉ ra, một ngành nhân học mà được ứng dụng vào việc phục vụ các chính sách của nhà nước sẽ có nguy cơ được thực hiện không đúng chuẩn làm phương hại đến tính nghiêm cẩn về học thuật và tính độc lập của nghiên cứu. Có một xu hướng của nhân học Việt Nam mà theo đó các phương pháp khảo sát nhanh của các dự án phát triển lại đang phát triển (Đặng Nguyên Anh 2019), thậm chí những tiếp cận này vốn bị chỉ trích vì nó không theo các phương pháp định tính đặc trưng của nhân học (Mosse 1994 ; Olivier de Sardan 1995). Sự căng thẳng giữa nghiên cứu ứng dụng và nghiên cứu hàn lâm không phải chỉ có ở Việt Nam, nó phản ánh một trong những thách thức lớn của nhân học nói chung và nhân học phát triển nói riêng (Barré 1995 ; Lewis 2005). CÁC HƯỚNG TIẾP CẬN CỦA NHÂN HỌC PHÁT TRIỂN Trong công trình tổng hợp bằng tiếng Việt do các nhà nghiên cứu quốc tế và Việt Nam biên soạn về nhân học phát triển, có ba hướng tiếp cận được phân biệt rõ: « Hướng thứ nhất là các nhà nhân học hàn lâm lấy các vấn đề của phát triển làm đối tượng nghiên cứu (nghiên cứu nhân học về phát triển). Hướng thứ hai là các nhà nhân học ứng dụng tri thức và phương pháp nhân học vào giải quyết các vấn đề của thực tiễn phát triển (ứng dụng nhân học trong phát triển). Hướng thứ ba là các nhà nhân học tham gia xây dựng chính sách, quản lý chính sách, triển khai chính sách, giám sát và đánh giá chính sách/chương trình/dự án phát triển (thực hành nhân học trong phát triển) » (Nguyễn Văn Sửu 2015: 11).

-

  Nhà nhân học chuyên gia tư vấn nhận đặt hàng tư vấn và sử dụng năng lực của mình để cung cấp kiến thức hỗ trợ một sáng kiến phát triển nhằm đảm bảo sáng kiến đó thành công. Anh ta phải tôn trọng "đề cương tham chiếu" (terms of reference) trong đó xác định rõ nội dung, định hướng và thời gian làm việc. Mặc dù vẫn có biên độ linh hoạt nhất định, chủ đề nghiên cứu và các vấn đề nghiên cứu cần giải quyết theo đặt hàng đều đã được xác định trước và được đóng khung nhiều hơn so với một nghiên cứu mang tính hàn lâm. Nhà nhân học cũng bị giới hạn về thời gian khảo sát, và thời gian này ngắn hơn so với nghiên cứu học thuật thuần túy. Nhà nhân học có thể được mời tư vấn vào các thời điểm khác nhau của dự án và được giao các vai trò khác nhau :-Trước khi khởi động dự án để tham gia thiết kế và viết dự án.-Khi bắt đầu dự án để làm nghiên cứu khả thi, nghiên cứu sơ bộ bối cảnh địa phương hoặc nghiên cứu xác định nhu cầu và các vấn đề cần giải quyết. Trong thời gian thực hiện dự án để giải quyết các trục trặc.-Sau khi kết thúc dự án để thực hiện đánh giá tổng kết dự án. Ví dụ, khi muốn xây đập tại địa điểm có dân cư ở Việt Nam, nhà nước sẽ đặt hàng chuyên gia thực hiện nghiên cứu đánh giá tác động của dự án xây đập đến nông nghiệp, kinh tế, nhà ở, v.v. Nhà nhân học có thể tham gia nhóm nghiên cứu đánh giá tác động để tìm hiểu tác động của dự án tới đời sống xã hội của cư dân và nghiên cứu các phương án tái định cư, bởi vì đây không chỉ là vấn đề kỹ thuật mà còn là các vấn đề văn hóa xã hội. Trong trường hợp này, nhà nhân học tham gia vào giai đoạn tiền dự án. Nhà nhân học cũng có thể tham gia trong giai đoạn triển khai dự án để hỗ trợ quá trình tái định cư và thông tin cho người dân về thủ tục bồi thường và chuyển đổi nghề nghiệp, hoặc tuyên truyền và thuyết phục người dân trong trường hợp có sự phản đối từ phía cộng đồng. Trong trường hợp này, nhà nhân học đã sử dụng năng lực của mình để phục vụ một dự án làm đảo lộn và đôi khi làm suy giảm cuộc sống của cộng đồng người dân địa phương. Nhà nhân học có thể còn được mời tham gia ở giai đoạn hậu dự án, để tìm hiểu quá trình thích nghi của người dân với môi trường mới hoặc giúp giải quyết các vấn đề phát sinh, nếu chẳng hạn người dân bị di dời gặp xung đột với cộng đồng người dân ở nơi tái định cư trong việc sử dụng tài nguyên thiên nhiên. Nhân học phát triển với vị thế nghiên cứu hàn lâm Một xu hướng quan trọng trong nhân học phát triển là xem phát triển như một "hiện tượng xã hội", có vị thế giống như các hiện tượng xã hội khác như quan hệ họ hàng, dân tộc và tôn giáo. Trong trường hợp này, nhà nghiên cứu không thực hiện nghiên cứu theo đặt hàng mà độc lập hơn trong việc xác định đối tượng nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu. Với nghiên cứu nhân học hàn lâm, có thể phân biệt bốn vị trí của nhà nghiên cứu. Thứ nhất, các nhà nhân học tiếp cận theo hướng "giải kiến tạo 1 phản biện" thường thù địch với sự phát triển với tư cách là một hệ tư tưởng và một thực tiễn. Họ phân tích và lên án các mối quan hệ phân biệt đối xử, thống trị hoặc bóc lột được thiết lập trong quá trình phát triển hoặc trong quá trình thực hiện dự án phát triển. Các nghiên cứu theo hướng này quan tâm đến việc chỉ ra rằng phát triển không phải là một quá trình tự nhiên và tất yếu, mà là một kiến tạo xã hội và lịch sử cụ thể thiết lập nên các mối quan hệ quyền lực (Escobar 1996; Fregusson 1990; Rist 2001; Latouche 2003). Thứ hai, một hướng tiếp cận khác tập trung vào hiệu quả của các dự án (thất bại và thành công), tác động của dự án đối với "người hưởng lợi" và thường là bảo vệ lợi ích của những người bị gạt ra ngoài lề xã hội. Nhiều nhà nghiên cứu theo hướng này mong muốn phát huy giá trị của người dân địa phương, vốn là những người tiếp nhận các dự án nhưng hiểu biết và sự tham gia của họ không được tính đến trực tiếp trong dự án. Như Olivier de Sardan (2008) đã chỉ ra, trong khi một số nhà nghiên cứu có xu hướng đề cao các thực tiễn và kiến thức dân gian (Hobart 1993; Cernea 1991; Chambers 1983), thì phần lớn các nghiên cứu theo hướng này đã có công làm nổi bật nguồn lực của các tác nhân "từ bên dưới", agency (năng lực hành động) hoặc kiến thức địa phương phong phú của họ. Về hướng tiếp cận thứ hai này, có thể trích dẫn nghiên cứu của một số tác giả tập trung vào các định kiến, phát ngôn và chính sách của nhà nước đối với các nhóm dân tộc thiểu số (Cầm Hoàng & Phạm Quỳnh Phương 2012) hoặc về quyền đất đai, công bằng môi trường và tình trạng bị gạt ra ngoài lề của các nhóm dân tộc thiểu số (Cầm Hoàng, Satyal & Corbera 2019). Thứ ba, một hướng tiếp cận khác nữa trong nghiên cứu nhân học phát triển học thuật là tìm hiểu các quá trình phát triển. Công việc này tập trung nghiên cứu những tác động của phát triển tới người dân, hoặc những cách thức mà họ phản ứng trước sự phát triển và nhào nặn nên sự phát triển. Có rất nhiều nghiên cứu ở Việt Nam đi theo hướng này (Đặng Nguyên Anh 2019), mặc dù không nhất thiết khẳng định đó là nhân học phát triển. Chẳng hạn, các nghiên cứu đó đề cập đến các động lực thay đổi kinh tế và xã hội của các dân tộc thiểu số (Phan Hữu Dật 2014), những chuyển đổi cục bộ vi mô do chính sách Đổi Mới gây ra (Lâm Minh Châu 2017) hoặc quá trình đô thị hóa và quản lý đất đai (Nguyễn Văn Sửu 2004). Trong số các nghiên cứu khác liên quan đến miền núi Việt Nam, có thể trích dẫn các công trình tập thể "Development trends in Vietnam's northern mountain region" (Deanna và cộng sự 1997), "Đổi mới ở vùng miền núi " (Castella và Đặng 2002) và "Upland Transformations in Vietnam" (Sikor và cộng sự 2011). Qua sự kết hợp nghiên cứu giữa các nhà nhân học xã hội và các nhà nghiên cứu từ các ngành khác, ba công trình này mô tả chi tiết những chuyển đổi xã hội, môi trường và chính trị ở các vùng đa sắc tộc này bằng cách chỉ ra sự đa dạng trong lộ trình, chiến lược và sinh kế mở ra tiếp sau sự phát triển thông qua các nghiên cứu trường hợp địa phương. Thứ tư, hướng tiếp cận khác trong nghiên cứu nhân học phát triển học thuật có liên quan đến các nhà nhân học nghiên cứu các dự án phát triển với tư cách là một đối tượng nghiên cứu và do đó không chỉ đưa vào phân tích những người thụ hưởng mà còn cả các tác nhân và tổ chức thực hiện dự án (Mosse 2005; Ferguson 1990; Harrison & Crewe 1998; Long 2001; Li 2007; Atlani-Duault và Vidal 2009). Hướng tiếp cận này tìm hiểu thực tiễn, hình tượng, nhận thức và chiến lược của các tác nhân khác nhau tham gia vào một dự án phát triển, cũng như các quan hệ tương tác giữa các tác nhân đó. Các nghiên cứu này làm sáng tỏ sự đối đầu và đan cài của những lôgic xã hội vốn không đồng nhất và định hình nên sự vận hành và hoạt động hàng ngày của các dự án. Nhiều công cụ phương pháp đã được phát minh để tìm hiểu những vấn đề này như "xung đột", "đấu trường", "nhóm chiến lược", "trung gian", "sự đan cài của các lôgic xã hội", các "chuẩn mực thực tiễn", v.v. Tuyển tập các bài viết của Olivier de Sardan đã được dịch sang tiếng Việt có trình bày chi tiết hướng tiếp cận và các phương pháp này (Olivier de Sardan 2008).« Nhân học thực hành » : gắn kiến thức với hành động Sự khác biệt được phác thảo ở đây giữa nhân học ứng dụng và nhân học học thuật nhằm mục đích cho thấy rằng trong thực tiễn, nhà nghiên cứu đồng thời mang cả hai tâm thế này. Do vậy, nên chăng cần xem xét để lựa chọn một vị thế trung gian, theo đó nhà nhân học vừa thực hiện theo hướng nghiên cứu cơ bản phản biện vừa tham gia hoặc định hướng có chủ đích hướng tới hành động. Nhà nghiên cứu có thể thực hiện nghiên cứu theo đặt hàng hoặc chủ động thực hiện nghiên cứu cá nhân. Trong cả hai trường hợp, đều phải huy động kiến thức, kỹ năng và phương pháp học thuật để nghiên cứu và sau đó có thể khai sáng, phản biện hoặc thậm chí sửa đổi các dự án phát triển. Với tâm thế này, nhà nghiên cứu cũng có thể hỗ trợ người dân trong việc chinh phục quyền tự quyết hoặc cải thiện tình hình của họ (Albert 1995; Hoàng Cầm & Phạm Quỳnh Phương 2012). Trong số rất nhiều nghiên cứu có ở Việt Nam, có thể trích dẫn nghiên cứu do Nguyễn Văn Chính thực hiện trong khuôn khổ dự án do Liên minh Bảo tồn Thiên nhiên Quốc tế tài trợ (Nguyễn Quang Tân et al. 2008). Mục tiêu được đưa ra : thúc đẩy việc thực hiện các cơ chế quản trị rừng tạo điều kiện và khuyến khích việc bảo tồn và quản lý rừng bền vững và công bằng. Nghiên cứu này sử dụng cách tiếp cận hàn lâm : nhà nhân học, với sự phối hợp cộng tác của một chuyên gia pháp lý và một chuyên gia kinh tế, đã thực hiện một nghiên cứu sâu về một nhóm quyền (sử dụng, tiếp cận, kiểm soát, chuyển nhượng) và các thỏa thuận phi chính thức được sử dụng để điều tiết các loại đất lâm nghiệp khác nhau, thông qua việc so sánh các quyền của nhà nước và quyền theo phong tục. Dựa trên các cuộc khảo sát thực địa sâu, nghiên cứu này đã giúp xác định một loạt các vấn đề (phân bố đất rừng không công bằng, xung đột liên quan đến đất đai cũ bị đốt nương làm rẫy, vấn đề tham nhũng, thiếu sự công nhận luật tục so với luật chính thức, v.v.). Trên cơ sở này và bằng cách huy động các tài liệu khoa học về quản trị rừng, nghiên cứu trên cuối cùng đã đề xuất một loạt các khuyến nghị thiết thực như tăng cường chuyển giao quyền sở hữu đất đai cho người dân, cải thiện khả năng tiếp cận thông tin pháp lý, tạo điều kiện tiếp cận tín dụng, thu hút sự tham gia của khu vực tư nhân trong việc giúp đỡ người nghèo, quan tâm nhiều hơn đến các quyền theo phong tục tập quán, thu hút sự tham gia của cộng đồng vào quản trị rừng, v.v. KẾT LUẬN : ĐÓNG GÓP VÀ TRIỂN VỌNG CỦA NHÂN HỌC PHÁT TRIỂN Từ khi trở thành một ngành nghiên cứu độc lập, nhân học đã có nhiều cọ xát trực tiếp hoặc gián tiếp với lĩnh vực phát triển. Trong số nhiều đóng góp của ngành này cho các vấn đề và thách thức của phát triển, có thể ghi nhận hai điểm chính. Đầu tiên, nhân học cung cấp một tư duy phản biện mang tính nền tảng về phát triển với tư cách là một hệ tư tưởng và một thực tiễn, giúp làm sáng tỏ những hệ tư tưởng tiềm ẩn trong sự phát triển dựa trên mô hình phương Tây và những ảnh hưởng thống trị mà sự phát triển đó mang lại. Một điểm nữa đó là nhờ các phương pháp và cách tiếp cận của nhân học, nhân học phát triển đã giúp tìm ra các động lực xã hội địa phương mà các nhà phát triển thường bỏ qua. Khi làm phát lộ các thực tiễn, tác nhân, lôgic xã hội, các mối quan hệ tương tác, lý tính và kiến thức địa phương vốn khó tiếp cận nhưng lại ảnh hưởng sâu sắc đến các quá trình và dự án phát triển, nhân học đã giúp chúng ta có thể tư duy lại các hành động và chính sách phát triển, điều chỉnh để các hành động và chính sách đó giảm bớt tác hại hoặc thậm chí trở nên phù hợp hơn. Theo quan điểm này, nghiên cứu sâu về mối tương tác giữa các nhà phát triển và "người hưởng lợi", phản ứng của địa phương đối với các can thiệp bên ngoài và nhiều "sai lệch" (về bản chất, mức độ, lý do) giữa những gì đã được lập kế hoạch bởi các dự án và những gì đang xảy ra cụ thể trên thực địa, cũng như nghiên cứu dân tộc học trong các cơ quan phát triển đã khẳng định đây là lĩnh vực nghiên cứu vẫn còn bỏ ngỏ (Olivier de Sardan 1995) và màu mỡ cho nhân học phát triển ở Việt Nam.

https://vass.gov.vn/noidung/gioithieu/Pages/gioi-thieu-tong-hop.aspx

Một số cách dịch khác của thuật ngữ "decontructivism" : Giải cấu trúc, Giải cấu, Giải kết cấu, …