Pedro Chahuara
email: pedro.chahuara@imag.fr

Michel Vacher

François Portet

Localisation d'habitant dans un environnement perceptif non visuel par propagation d'activation multisource

Keywords: réseaux dynamiques, propagation d'activation, fusion de données temporelles, Intelligence Artificielle, bâtiment intelligent dynamic networks, spreading activation, temporal data fusion, artificial intelligence, smart home

Cet article présente une approche pour localiser une personne dans un environnement perceptif à partir de sources non visuelles. L'information extraite des capteurs (événements) informe sur la localisation d'une personne de manière incertaine. Ces différentes sources sont combinées en utilisant un réseau dynamique à deux niveaux d'hypothèses de localisation et en adaptant une méthode de propagation d'activation pour prendre en compte la dimension temporelle. Les résultats préliminaires sur un enregistrement réel montrent que la fusion d'information permet d'atteindre une exactitude pouvant atteindre 90%.

Introduction

L'objectif de ce travail est la localisation de l'habitant dans son domicile en utilisant des sources d'information non visuelles (c.-à-d. sans caméra) et indirectes (la personne ne porte pas de capteur). Il se déroule dans le cadre du projet Sweet-Home 1 qui vise à concevoir un système de contrôle intelligent de la domotique à travers une interface vocale pour un plus grand confort et une plus grande sécurité de la personne. Une bonne localisation de la personne est primordiale pour bien interpréter les commandes vocales (p.ex. si la personne prononce "allume la lumière", la localisation de la lampe doit être déduite). Afin de limiter les coûts et de respecter la vie privée, seuls les capteurs domotiques sont considérés. Cependant, ces capteurs (ici capteurs infrarouges, contacts de porte, et microphones) n'informent qu'implicitement sur la localisation d'une personne. Les sources sont donc incertaines et ont une dimension temporelle. L'approche que nous avons adoptée pour localiser une personne se base sur une fusion multisource des informations obtenues des différents capteurs (événements) à travers un réseau dynamique où les événements des capteurs activent des hypothèses de localisation qui prennent en compte les activations précédentes et l'incertitude des événements.

Après une brève présentation de l'état de l'art en section 2, l'article introduit les réseaux dynamiques et détaille notre approche en section 3. Cette méthode est évaluée en section 4 sur des données réelles. L'article se termine par une brève discussion des résultats et des perspectives d'amélioration.

État de l'art

Les techniques de localisation de personnes dans un environnement perceptif peuvent être divisées en deux catégories : celles qui utilisent des capteurs explicitement dédiés à cette tâche et portés par les personnes tels qu'un bracelet GPS, et, celles qui utilisent des informations implicitement porteuses d'information sur la présence d'une personne dans un espace restreint tels que les capteurs de présence infrarouges ou les caméras vidéos de surveillance. Les capteurs portables sont souvent adoptés dans les situations où la personne a une activité sociale (visite de musée) ou bien pour des raisons professionnelles de santé ou de sécurité (fugue de personnes âgées). Les techniques de localisation qui reposent sur ces capteurs obtiennent généralement de très bonnes performances en localisation (et identification), cependant elles ne sont pas adaptées à un usage informel et confortable. En effet, ces capteurs peuvent être lourds et encombrants et, sauf pour les capteurs passifs, doivent faire l'objet d'une vérification systématique des piles. De plus, si l'objectif domotique est d'améliorer le confort de vie, la contrainte d'un capteur portable constitue une intrusion forte dans la vie intime ; très souvent il est vite oublié ou délaissé. C'est la raison pour laquelle nous nous concentrerons dans cet état de l'art sur les techniques utilisant des capteurs d'environnement (vidéo, son, capteur de mouvements, contact de portes, etc.). L'analyse vidéo est une modalité très intéressante pour la domotique et est utilisée dans de nombreux projets liés à cette thématique : Place_Lab (MIT) [START_REF]INTILLE : Designing a home of the future[END_REF], Aware Home (Georgia Tech) [START_REF] Bian | Using sound source localization in a home environment[END_REF] et GER'HOME [START_REF] Zouba | A computer system to monitor older adults at home : preliminary results[END_REF]. Cependant le traitement vidéo nécessite des ressources en calcul et en stockage très importantes qui impliquent un coût important d'installation et de maintenance. De plus, notre expérience nous a appris qu'installer des caméras d'enregistrement dans un logement peut être perçu comme une trop grande intrusion dans la vie quotidienne. Une autre source de localisation peut être dérivée des appareils électroménagers et de surveillance. Par exemple, dans le projet AILISA [START_REF] Bellego | A model for the measurement of patient activity in a hospital suite[END_REF], des capteurs passifs infra rouge prévus pour l'éclairage automatique sont utilisés pour évaluer la position et l'activité de la personne. Par ailleurs, l'utilisation de matériel électroménager et de rangement peut aussi informer sur la localisation d'une personne dans l'habitat (l'ouverture de l'armoire à vêtement indique que la personne est dans la chambre). Cette information est généralement obtenue par des capteurs fixés sur les portes du mobilier ou sur les appareils ménagers considérés. Par exemple, dans [START_REF] Vacher | New Developments in Biomedical Engineering, chapitre Complete Sound and Speech Recognition System for Health Smart Homes : Application to the Recognition of Activities of Daily Living[END_REF], un ensemble de capteurs de ce type est utilisé conjointement avec l'analyse audio pour reconnaitre les activités de personnes dans un habitat intelligent pour la santé. L'information d'utilisation de ces appareils peut aussi se faire à moindre coût par des nouvelles techniques d'analyse qui permettent de détecter les signatures de mise en route de ces appareils sur le réseau électrique de l'habitat [START_REF] Berenguer | Automatic detection of activities of daily living from detecting and classifying electrical events on the residential power line[END_REF]. Cependant, la plupart des appareils sont maintenant programmables (p.ex. four) et/ou utilisable à distance (p.ex. téléphone), l'information de localisation devient donc moins sûre à moins d'utiliser un système domotique complet comme proposé dans le projet Sweet-Home. Une autre modalité intéressante en domotique est l'analyse du canal audio, qui, en plus de permettre une commande vocale, peut apporter diverses informations sonores, telles que les bris de verre, claquement de portes, etc. [START_REF] Vacher | New Developments in Biomedical Engineering, chapitre Complete Sound and Speech Recognition System for Health Smart Homes : Application to the Recognition of Activities of Daily Living[END_REF]. De part sa nature omnidirectionnelle, le microphone est aussi un capteur d'événements et de localisation prometteur. Par exemple, Bian et coll. [START_REF] Bian | Using sound source localization in a home environment[END_REF] ont développé une grille de microphones dans une pièce pour déterminer l'origine d'un son dans un espace 3D avec une erreur moyenne de moins de 27 cm. Comme souligné par les auteurs, l'information audio nécessite beaucoup moins de bande passante que l'information vidéo et permet de détecter facilement certaines activités (conversations, sonneries de téléphone). Cependant, cette solution de grille de micros est trop complexe et trop couteuse à mettre en place dans un appartement classique. De plus, si la vidéo est sensible aux changements de luminosité, le canal audio est sensible au bruit environnemental. Dans Vacher et coll. [START_REF] Vacher | Challenges in the processing of audio channels for ambient assisted living[END_REF], des enregistrements audio, effectués sur une quinzaine de personnes pendant plus de 11 heures dans un appartement, ont montré un nombre très important de bruits extérieurs perturbant le système de reconnaissance. Le canal audio, bien qu'étant une modalité pertinente et peu couteuse, est donc une source bruité et parfois peu informative sur la source du bruit. Au fil de cet état de l'art, il apparait donc qu'aucune source ne permet de réaliser une localisation de manière sûre et à peu de frais. Il est donc important de mettre en place un système de localisation multisource qui tirerait partie des redondances et des complémentarités des sources choisies. Plusieurs travaux ont été dans ce sens, en utilisant principalement des méthodes de classification probabilistes telles que les réseaux bayésiens [START_REF] Dalal | A rule-based approach to the analysis of elders' activity data : detection of health and possible emergency conditions[END_REF] ou les modèles de Markov [START_REF] Kröse | Care : Context awareness in residences for elderly[END_REF]. Cependant, l'information temporelle dans ces modèles est extrêmement pauvre et rarement prise en considération. Des approches à base de règles ont été proposées [START_REF] Duong | Efficient duration and hierarchical modeling for human activity recognition[END_REF][START_REF] Zouba | A computer system to monitor older adults at home : preliminary results[END_REF] mais l'incertitude sur les données n'est pas considérée. Dans Hong et coll. [START_REF] Hong | Evidential fusion of sensor data for activity recognition in smart homes[END_REF], la théorie de Dempster-Shafer est appliquée pour fusionner l'information provenant de plusieurs capteurs afin de combiner des preuves de manière hiérarchique pour reconnaitre deux activités culinaires. Cependant, l'information temporelle n'est, encore une fois, pas prise en considération. Duong et coll. [START_REF] Duong | Efficient duration and hierarchical modeling for human activity recognition[END_REF] prennent en compte l'aspect temporel à travers d'un modèle semi-Markov caché hiérarchique qui fait la reconnaissance des activités à partir d'une séquence d'événements en modélisant aussi le temps passé dans chaque état (qui représente une sous activité) ; pourtant, dans notre cas, il est difficile de prédire la localisation présente en évaluant une séquence de localisations passées parce que le grand nombre de chemins de déplacements possibles augmenterait l'incertitude. Récemment, Niessen et coll. [START_REF] Niessen | ANDRINGA : Disambiguating sounds through context[END_REF] ont proposés d'appliquer les réseaux dynamiques à la reconnaissance d'événements sonores. Dans cette approche, les événements sonores activent des hypothèses (type d'événements) qui mettent à jour des contextes qui ont eux même été inférés lors des événements précédents (p.ex. concert, hall de gare, etc.). La méthode n'impose pas de structure car elle est purement guidée par les données (c.-à-d. aucun ordonnancement entre les événements) mais la notion temporelle est explicitement prise en compte par une constante de temps qui permet de diminuer le poids d'un événement à mesure de son ancienneté. Étant donné la flexibilité apportée par cette approche, nous avons choisi d'adapter celle-ci à la localisation d'une personne dans un appartement à partir d'informations multi-sources.

Méthode

La méthode mise en oeuvre pour la localisation d'une personne à partir de plusieurs sources d'information non visuelles repose sur la modélisation des liens entre les événements et les hypothèses de localisation par un réseau dynamique à deux niveaux. Après une courte introduction aux réseaux dynamiques et à la propagation d'activation, nous décrivons la méthode que nous avons adaptée pour travailler avec plusieurs sources temporelles.

Réseaux dynamiques et propagation d'activation

Un réseau dynamique [START_REF] Crestani | Application of spreading activation techniques in information retrieval[END_REF] est un graphe où les noeuds représentent des concepts et où les arcs, généralement pondérés et orientés, représentent des relations entre les concepts. Un réseau dynamique est donc très proche d'un réseau sémantique mais il est plus général. Un réseau est dynamique dans le sens où il évolue en fonction d'événements qui "activent" des noeuds. Un noeud activé va propager son activation aux noeuds voisins. L'activation d'entrée A j in d'un noeud j se calcule généralement par la formule A j in = i =j A i out • w i,j où w i,j est le poids (c.-à-d. le degré d'association) entre les noeuds j et i. L'activation de sortie A j out d'un noeud j peut être calculée à partir d'une fonction d'activation f avec A j out = f(A j in ). f peut par exemple, être une fonction de seuillage ou une fonction sigmoïde. Dans ce cas, la propagation d'activation est équivalente à la propagation dans les réseaux de neurones feed-forward classiques. La principale différence vient du fait qu'il n'y a pas véritablement de notion stricte de noeud d'entrée et de noeud de sortie car n'importe quel noeud peut potentiellement être activé par une source extérieure. Dans le cas d'un graphe non acyclique, l'activation peut être difficile à contrôler à cause de boucles dans le réseau. Dans ce cas l'activation peut être freinée par des contraintes sur le chemin emprunté par l'activation, ou en utilisant la sémantique des arcs ou des noeuds (p.ex. un noeud représentant un concept très général fortement connecté doit déclencher moins d'activation qu'un terme précis dans une application en RI). En RI, la propagation d'activation est souvent utilisée dans un réseau sémantique ou simplement associatif pour trouver des documents répondant à une requête. Dans Aswath et coll. [START_REF] Dipti | Boosting item keyword search with spreading activation[END_REF], un réseau à deux niveaux où les niveaux de noeuds représentent successivement des termes et des produits (produits indexés par les termes) est utilisé pour augmenter le nombre de produits associés à une requête. Dans la première étape de l'approche, une hot phrase est associée à des produits qui activent des termes qui à leur tour activent d'autres produits. Le nombre de produits associé à la hot phrase devient ainsi plus important que dans le cas d'une association simple hot phrase-produits (une activation sur les synonymes de la hot phrase est aussi effectuée). Les documents trouvés sont ensuite classés par SVM (Séparateurs à Vaste Marge) pour être insérés dans la liste de résultats. La propagation d'activation dans un réseau dynamique offre un cadre flexible et intuitif pour représenter des associations entre concepts, qui devient particulièrement intéressant lorsque plusieurs sources d'association sont considérées. Cependant, à notre connaissance, peu d'approches se sont intéressées aux cas de sources temporelles dont l'activation décroit avec le temps [START_REF] Niessen | ANDRINGA : Disambiguating sounds through context[END_REF]. Nous présentons dans la section 3.2 une approche pour prendre en compte plusieurs sources temporelles pour localiser une personne dans un appartement.

Réseaux dynamiques temporels pour la fusion multisource

Récemment, Niessen et coll. [START_REF] Niessen | ANDRINGA : Disambiguating sounds through context[END_REF] ont présenté une approche basée sur les réseaux dynamiques permettant de désambiguïser la reconnaissance d'événements sonores. Il s'agit d'un réseau à deux niveaux. Le niveau zéro est constitué des événements sonores, le niveau 1 représente les hypothèses lié à un événement (p.ex. : rebond de ballon ou claquement de mains), et le niveau deux représente le contexte de l'événement (p.ex, match de basket, concert, spectacle). Chaque événement active des hypothèses selon l'événement et les contextes auxquels les hypothèses sont liés. Les hypothèses vont ensuite activer les contextes en les mettant à jour. Ainsi, il y a une relation bidirectionnelle entre les contextes les hypothèses. Par exemple, si plusieurs sons reconnus sont liés à un concert, les prochains sons reconnus auront des hypothèses liés à une concert beaucoup plus probables. La dimension temporelle est prise en compte par une constante de temps τ qui permet de fixer la décroissance d'une activation. Chaque mise à jour d'une activation entre t et t + ∆t est pondérée par e La méthode s'appliquera ensuite de la même manière à l'instant t[n + 1] pour lequel le contexte C D recevra la plus grande activation et sera sélectionné. La principale différence avec l'approche de Niessen et coll. [START_REF] Niessen | ANDRINGA : Disambiguating sounds through context[END_REF] est la prise en compte de l'activation des hypothèses pour identifier le contexte -ici la localisation la plus probable-, alors que dans leur approche, l'information des contextes est utilisée pour déterminer les meilleures hypothèses. De plus, nous travaillons dans un cas multi-source où les sources, n'ayant pas le même degré de précision, influent différemment sur la génération des hypothèses de localisation. Ainsi, un événement créé par des capteurs de faible précision va génèrer des hypothèses avec des poids similaires et augmenter l'incertitude (cas de microphones détectant simultanément des sons avec des RSB voisins) ou bien donner un poids trop important à une hypothèse fausse.

Localisation d'habitant par propagation d'activations multisource

5 C A C B C C C D (t[n-1]) 2 h (t[n-1]) 3 h (t[n-1]) 1 h (t[n]) 1 h (t[n]) 2 h (t[n+1]) 1 h (t[

Expérimentation

La méthode de localisation par propagation d'activations a été testée sur des données réelles enregistrées dans l'habitat intelligent pour la santé (HIS) de la Faculté de Médecine de Grenoble dans le laboratoire TIMC-IMAG [START_REF] Bellego | A model for the measurement of patient activity in a hospital suite[END_REF]. Cette section présente les données considérées dans cette étude, les choix de valeur de paramètres et les résultats obtenus.

Environnement perceptif et données utilisées

Les données expérimentales ont été acquises lors d'expériences [START_REF] Fleury | A multimodal corpus recorded in a health smart home[END_REF] destinées à évaluer la reconnaissance automatique des Activités de la Vie Quotidienne (AVQ) d'une personne à son domicile dans le but, à long terme, de pouvoir détecter automatiquement une perte d'autonomie (c.-à-d. l'incapacité d'une personne à vivre sans assistance). La localisation de la personne joue un rôle primordial pour permette une prise de décision adéquate aussi bien dans le cas d'une application purement domotique (c.-à-d. commande domotique) que d'une application orientée santé (c.-à-d. appel de détresse), c'est pourquoi nous avons pu utiliser ce corpus bien que l'objectif visé lors de son acquisition soit totalement différent de celui du projet Sweet-Home. La figure 2 décrit l'appartement intelligent. Il est composé de 6 pièces où sont disposés plusieurs capteurs : -7 microphones (Mic) placés dans le plafond (hauteur d'environ 3 mètres), -3 contacts sur des portes (CP) de meubles (placards dans la cuisine et commode dans la chambre, -6 détecteurs de présence infrarouge (PID) placés sur les murs à environ 2 mètres de hauteur. Chacun des quinze volontaires a effectué au moins une fois 7 AVQ sur une période d'environ 2 heures : (1) dormir, (2) se distraire, (3) s'habiller, (4) se nourrir, (5) aller aux toilettes, (6) faire sa toilette, (7) communiquer avec l'extérieur. Les données ont ensuite été indexées (localisation et activité) grâce à des caméras placées à cet effet, une dans chaque pièce. Pour plus d'informations sur le corpus, le lecteur est invité à consulter l'article de Fleury et coll. [START_REF] Fleury | A multimodal corpus recorded in a health smart home[END_REF]. Parmi les données recueillies par les capteurs (Mic, CP et PID), seuls les signaux audio ont subi un traitement. En effet, les données CP et PID délivrent une information booléenne déjà représentative d'événements. Les signaux audio ont été traités par le système AuditHis [START_REF] Vacher | New Developments in Biomedical Engineering, chapitre Complete Sound and Speech Recognition System for Health Smart Homes : Application to the Recognition of Activities of Daily Living[END_REF]. Succinctement, les événements audio sont détectés en temps réel par un algorithme à seuil adaptatif basé sur le calcul du RSB (Rapport Signal sur Bruit). Les événements sont ensuite classés en parole ou son de la vie courante puis subissent d'autres traitements pour déterminer soit la parole prononcée soit le type de son (p.ex. chute d'objet). Les microphones étant omnidirectionnels, un son peut être enregistré en même temps par plusieurs microphones placés dans plusieurs pièces ; AuditHis repère alors ces événement simultanés. Le corpus acquis nous permet de disposer : -du nom de la pièce et de l'instant d'occurrence des événements des capteurs CP et PID, -de la description de chaque évènement sonore (pièce, rapport signal sur bruit, son ou parole, durée, classe de son ou phrase prononcée), -des annotations (c.-à-d. vérité terrain) de la localisation du sujet à chaque instant.

Calcul des poids de relations entre les couches du réseau dynamique

Le réseau dynamique étant constitué de deux niveaux bien définis, deux types de relations existent, la relation hypothèse-contexte et la relation évènement-hypothèse. La relation hypothèse-contexte est dans notre cas une relation biunivoque car une hypothèse de localisation n'est liée qu'à une et une seule pièce. Il s'agit d'un choix expérimental car certaines hypothèses sur des pièces faiblement séparées (p.ex. salon/chambre) pourraient activer plusieurs contextes. Le poids de cette relation sera donc toujours de 1. Il faut aussi noter que cette relation est bidirectionnelle, un contexte influence une hypothèse et une hypothèse affirme ou infirme un contexte de localisation. La relation événement-hypothèse est unidirectionnelle et de type de un vers plusieurs. Le poids et les hypothèses générés varient en fonction de la source de l'événement. Dans le cas des contacts de porte (CP) sur les meubles, un événement n'est lié qu'à une seule hypothèse. En effet, les CP étant placés à un endroit non ambigu et étant parfaitement fiables, un événement généré par un CP active l'hypothèse de la pièce dans laquelle il est placé avec un poids de 1. Les PID sont aussi placés à des endroits bien définis et sont généralement considérés comme fiables. Cependant, nos expériences ont montré un défaut de sensibilité (mais une précision de 100%) et quelques ambiguïtés de localisation dues à leur placement et leur cône de réception. C'est pourquoi, pour chaque événement de PID, l'hypothèse de pièce du capteur reçoit un poids de 0,95 et les 5 autres un poids de 0,01. Ce choix arbitraire permet d'éviter une mise à zéro brutale d'un contexte concurrent. Pour les événements causés par la détection d'un son, les poids attribués aux hypothèses sont calculés dynamiquement. Un événement sonore est généralement composé d'un ensemble d'évènements sonores élémentaires détectés simultanément E = {e j } sur plusieurs microphones. Dans cet ensemble, seuls les sons catégorisés comme étant de la parole sont considérés. En effet, notre expérience nous a montré que les sons de la vie courante peuvent être générés par d'autre sources que l'habitant (bruit extérieur). Les hypothèses sont générées à partir des pièces d'occurrence des sons. Le poids des relations événement-hypothèse est calculé pour chaque hypothèse de pièce p i en utilisant le RSB de chaque détection suivant la formule suivante :

P(p i | E) =
e j ∈E∧e j .room=p i rsb l (e j )

e j ∈E rsb l (e j )

avec rsb l (e j ) = 10 e j .rsb 10

, et où e j est un événement sonore élémentaire, p i est la i e pièce et e j .room (resp e j .rsb) est la pièce (resp. RSB) où se produit l'événement sonore. Ainsi, l'événement sonore avec le plus grand RSB génère l'hypothèse la plus probable. Le RSB suivant une échelle logarithmique, il doit être linéarisé avant le calcul du poids.

Résultats

Pour chaque enregistrement des sujets, les événements de CP, PID et Mic ont activé un réseau dynamique. Les traces d'activation de chaque contexte ont été conservées. Les performances de localisation ont été évaluées à l'échelle de la seconde. À chaque seconde, le contexte de plus haut poids est comparé à la vérité terrain. S'il y a correspondance, alors il s'agit d'un vrai positif (VP), sinon il s'agit d'une confusion. Ceci nous permet de générer une

Discussion et perspectives

Les résultats montrent que la fusion d'information par propagation d'activation multisource présente un intérêt même dans le cas où les sources ont une très bonne précision, c'est le cas des capteurs infrarouges (mais avec une sensibilité imparfaite) ou des contacts de porte. L'utilisation de sources de localisation plus incertaines, telles que la reconnaissance de la parole, peut alors améliorer les performances dans certains cas. Cependant, le fort taux d'erreurs de cette source (25%) entraîne une dégradation des performances globales. Plusieurs pistes d'amélioration de cette méthode vont être suivies. La première consiste à pondérer les événements. En effet pour l'instant, chaque événement a un poids de 1 reparti sur les hypothèses, cependant, une détection (événement) moins certaine qu'une autre devrait avoir un impact moins important. Une extension de la méthode prévoit donc d'inclure l'estimation de la certitude des événements dans le calcul des poids (p.ex. la sortie de la reconnaissance de la parole fournit une probabilité de reconnaissance). Une deuxième piste consiste à agir sur la constante de temps en fonction de la sémantique des événements et des lieux. Par exemple, une détection dans le couloir devrait avoir une constante de temps plus faible que celle des toilettes. Nous prévoyons d'extraire les constantes de temps potentielles à partir des données. Une troisième voie consiste à utiliser la topologie de l'appartement qui est pour l'instant complètement ignorée. Par exemple, un bruit de chasse d'eau, ne peut être que dans les toilettes, un occupant ne peut pas se retrouver de la chambre à la porte d'entrée sans passer par le salon, etc. Ce dernier point peut justement être modélisé par un réseau dynamique. Sur le plus long terme, la méthode présentée peut être améliorée en utilisant la théorie de Dempster- Shafer qui permettrait d'utiliser une fusion d'information qui déterminerait la localisation par consensus entre le niveau de croyance des sources d'information et les poids d'activation des hypothèses. Cette théorie de combinaison de preuves offre un cadre de travail plus formel que la combinaison de poids. Cette méthode a déjà été utilisée pour la reconnaissance des activités [START_REF] Hong | Evidential fusion of sensor data for activity recognition in smart homes[END_REF], pourtant l'aspect temporel n'a pas été pris en compte alors qu'il peut être modélisé par un réseau dynamique temporel. Enfin, nous prévoyons d'appliquer cette méthode à la classification des sons de la vie courante en utilisant le contexte de la localisation pour désambiguïser les hypothèses de classification des sons.

  ∆t τ . Ainsi, si aucun son n'est émis pendant 5 • τ secondes, l'activation des contextes pourra être considérée comme nulle. Nous avons adapté cette approche pour localiser une personne à partir de différentes sources d'événements. Le réseau dynamique que nous avons conçu est organisé en deux niveaux : le premier niveau correspond aux hypothèses de localisation générées à partir d'un événement, et le deuxième niveau représente les contextes dont le poids d'activation indique la localisation la plus probable sachant les événements précédents. La figure 1 donne un exemple d'activation pour ce réseau. À l'instant t[n-1], l'évènement e(t[n-1)] apparait et génère 3 hypothèses : h1(t[n-1]) avec un poids de 0.1 vers le contexte C A , h2(t[n-1]) avec un poids de 0.6 vers le contexte C B et h3(t[n-1]) avec un poids de 0.3 vers le contexte C C . S'il n'y a pas eu d'évènement antérieurement, c'est la localisation C B qui sera la plus certaine. À l'instant t[n], les poids précédents seront pondérés par e t[n]-t[n-1] τ auxquels vont s'ajouter les poids générés par les hypothèses correspondant à l'évènement e(t[n]) : h1(t[n]) avec un poids de 0.2 vers le contexte C B et h2(t[n]) avec un poids de 0.8 vers le contexte C D . L'introduction du temps permet d'estimer la certitude de trouver une personne dans une pièce en fonction de sa dernière localisation. La diminution de cette certitude est implémentée par la fonction d'oubli e ∆t τ .

FIGURE 3 -

 3 FIGURE 3 -Exemple montrant (a) l'évolution des niveaux d'activation des contextes et (b) les contextes choisis pour les 6 localisations possibles.

  Plan de l'appartement de la Faculté de Médecine de Grenoble et position des capteurs.

	Contextes représentant une localisation
	Hypothèses générées à partir								h	2	n+1])	h	3	(t[n+1])
	de l'occurrence d'un évènement
				0,1	0,6	0,3	0,2	0,8	0,1	0,15	0,75
	Evènements générés par un capteur							temps
					e(t[n-1])	e(t[n])	e(t[n+1])
	FIGURE 1 -Réseau dynamique.
	0.7m	1.7m	1.2m
	1.1m		00 00 00 11 11 11 00 00 00 11 11 11 00 00 00 11 11 11	.9m				00 00 00 11 11 11	Capteur de présence IR Microphone
	Chambre	Salon			Cuisine		Contact de porte
	1.4m	1.5m	00 00 00 11 11 11		Salle de bains
	00 00 00 11 11 11 Couloir	00 00 00 11 11 11		WC
	0 1 mètre			1.5m
	FIGURE 2 -

  table de confusion à partir de laquelle le taux d'exactitude est calculé par TE = nb(VP) nb(test) où nb(test) correspond à la durée de l'évaluation exprimée en secondes. La première ligne de la table 1 montre les résultats sur les 15 sujets pour chaque combinaison de capteurs. Nous pouvons noter que le fait d'ajouter l'information des contacts de porte améliore légèrement la précision par rapport à celle obtenue

	Capteurs	PID Mic CP Mic+CP PID+CP PID+Mic PID+Mic+CP
	Exactitude globale	95	45	39	56	96	89	90
	Exactitude sujet 10	60	63	31	78	61	97	97

TABLE 1 -

 1 Exactitude avec plusieurs combinaisons de sources par les seuls capteurs infrarouges. L'information sonore, quand à elle, dégrade les performances (90% au lieu de 96%). Une des raisons vient du fait que dans les enregistrements la classification en parole des événements sonores du système AuditHis comporte 25% d'erreur (p.ex confusion des harmoniques de la chasse d'eau avec de la parole). Néanmoins, l'information sonore est utile pour améliorer la localisation dans certains cas. En effet, il y a des situations où le changement de pièce n'est pas détecté par les PID alors que les paroles sont bien identifiées, ce qui vient compenser les erreurs de sensibilité des infrarouges. La deuxième ligne de la table 1 montre les résultats pour le sujet 10. Dans ce cas, on voit bien que chaque source prise isolément ne permet pas une bonne localisation mais que la combinaison des sources permet un net gain de performance (de 60% à 97%). Pour ce même participant, le niveau d'activation des contextes au fur et à mesure que les événements arrivent est représentés dans la figure3.

Ce travail a été réalisé dans le cadre du projet Sweet-Home qui bénéficie d'une aide de l'Agence Nationale de la Recherche portant la référence ANR-09-VERS-011 Les auteurs remercient particulièrement Anthony Fleury et le laboratoire TIMC-IMAG pour la collecte des données dans un environnement réel ainsi que pour l'aide apportée lors de leur indexation.


C Champmartin

F Clerc

INHALABLE DUST MEASUREMENTS AS A FIRST APPROACH TO ASSESSING OCCUPATIONAL EXPOSURE IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY

Keywords: occupational exposure, inhalable dust, pharmaceutical industry, ACCU-CAP TM Occupational exposure, inhalable dust, pharmaceutical industry, ACCU-CAP TM

Occupational exposure to active ingredients in the pharmaceutical industry has been the subject of very few published studies. Nevertheless, operations involving active powdered drugs or dusty operations potentially lead to operator exposure. The aim of this study was to collect occupational exposure data in the pharmaceutical industry for production processes involving powdered active ingredients. While the possibility of assessing drug exposure from dust level is examined, this article focuses on inhalable dust exposure, without taking chemical risk into account. 377 atmospheric (ambient and personal) samples were collected in nine drug production sites (pharmaceutical companies and contract manufacturing organizations) and the dust levels were assessed. For each sample, relevant contextual information was collected. A wide range of results was observed. These were, among others, site-and operation-dependent. Exposure to inhalable dust levels varied from 0.01 mg/m 3 to 135 mg/m 3 . Though restricted to dust exposure, the study highlighted some potentially critical situations or operations, in particular manual tasks (loading, unloading, mechanical actions) performed in open systems. Simple preventive measures such as ventilation, containment and minimization of manual handling should reduce dust emissions and workers' exposure to inhalable dust.

INTRODUCTION

In France, the pharmaceutical industry employs approximately 110,000 people, over a third being involved in production. Pharmaceutical production workers may be exposed to active pharmaceutical ingredients (APIs) via different pathways (airborne and cutaneous). Indeed, some adverse health effects have long been recognized, and different reviews have summarized the studies published on this subject. [START_REF] Heron | Health effects of exposure to active pharmaceutical ingredients (APIs)[END_REF][START_REF] Teichman | Health effects on workers in the pharmaceutical industry: a review[END_REF][START_REF] Huyart | La prevention du risqué toxique lié à la fabrication de médicaments[END_REF][START_REF] Testud | Médicaments[END_REF][START_REF] Testud | Pathologie professionnelle due aux médicaments[END_REF][START_REF] Wigmore | Pharmaceutical Manufacturing: What do we know about occupational health and safety hazards for women working in the industry?[END_REF][START_REF]Risques d'exposition aux principes actifs pharmaceutiques et médicaments[END_REF] The potential for airborne exposure appears to be more significant when the API is in powder form. [START_REF] Huyart | La prevention du risqué toxique lié à la fabrication de médicaments[END_REF] Workers must therefore be protected from the potential harmful effects of APIs, and this is a relevant challenge in the manufacture of pharmaceuticals, particularly in the production of final dosage form of drugs.

A document intended for the pharmaceutical industry and prevention partners was published in 2001 by one of the French Regional Health Insurance Funds (CRAM-IF: Caisse Régionale d'Assurance Maladie d'Ile de France). [START_REF]Risques d'exposition aux principes actifs pharmaceutiques et médicaments[END_REF] Among other things, it provided general information about risk assessment and how to assess occupational exposure in the pharmaceutical industry. Some examples of typical dust exposure levels were indicated for various steps in drug production. This document provided an overall picture of what is known about the risk of exposure to drugs during these processes. However, only three field examples assessing exposure were presented, and few details were given.

Control banding can be employed as a useful way to assess potential occupational health hazards in the pharmaceutical industry. Since the 1990s, a great deal of work has been done and several company-specific systems have been developed to classify active ingredients in several categories, generally four [START_REF] Ader | Occupational health categorization and compound handling practice systems-roots, application and future[END_REF] or five [START_REF] Naumann | Performance-based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients[END_REF] according to their toxicity / potency and to their pharmacological properties. [START_REF] Zalk | History and evolution of control banding: a review[END_REF] Depending on the control banding strategy, these categories are linked to safe handling conditions: level of containment and ventilation engineering; personal protective equipment (PPE). In addition, they can be used to provide occupational exposure limits. [START_REF] Naumann | Performance-based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients[END_REF][START_REF] Zalk | History and evolution of control banding: a review[END_REF] While this methodology has several advantages and interests, it is not within the capabilities of the average hygienist to implement it alone, as it requires a multidisciplinary evaluation of all the available data (pharmacology, medicinal chemistry, safety assessment, clinical research, etc.) to classify a substance without misconceptions. [START_REF] Ader | Occupational health categorization and compound handling practice systems-roots, application and future[END_REF][START_REF] Naumann | Performance-based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients[END_REF] Moreover, this system has to evolve with new data and new technologies. Besides, air monitoring and wipe tests are recommended to verify that the control measures specified by the control banding strategy are effective and safe. Although it can be considered as useful guidance in achieving a level of control to protect employees, it cannot replace industrial hygiene exposure assessments. [START_REF] Ader | Occupational health categorization and compound handling practice systems-roots, application and future[END_REF] More particularly, within the context of risk management, research is being carried out with the intention of developing models that predict a worker's aerosol exposure in the pharmaceutical industry. [START_REF] Mcdonnell | Refinement and validation of an exposure model for the pharmaceutical industry[END_REF][START_REF] Cherrie | Modelling exposure to pharmaceutical agents[END_REF][START_REF] Mcdonnell | Validation of the inhalable dust algorithm of the advanced REACH tool using a dataset from the pharmaceutical industry[END_REF] These models are supported by a large dataset and relevant contextual information collected in the pharmaceutical industry. They also have to be validated by comparing the results obtained by the model and the measured values. As it is often difficult for those outside the industry to obtain or collect sufficient field data, the pharmaceutical industry alone can develop such models. These expert tools give predictive information on exposure but, like the control banding schemes, they cannot replace the exposure measurements which have to be taken within the framework of an exposure assessment. [START_REF] Mcdonnell | Refinement and validation of an exposure model for the pharmaceutical industry[END_REF] At an international level, few studies presenting occupational exposure data in the pharmaceutical industry have been published. Among the most recent, a very complete occupational exposure assessment has been conducted during narcotic analgesics production. (14- 15) Generally, for practical reasons, studies focus on one active substance, and sometimes on its structural analogues, and measure exposures on only a few pharmaceutical sites. While pharmaceutical groups have certainly worked on occupational exposure and have collected data, few studies have been published and information is not available outside the industry.

At the time of designing this study, the French National Research and Safety Institute, INRS (Institut National de Recherche et de Sécurité), and the Regional Health Insurance Funds (Caisses régionales d'assurance retraite et de la santé au travail, (CARSAT), and the Caisses régionales d'assurance maladie, (CRAMs)), all occupational risk prevention partners, had relatively few available data on the French pharmaceutical industry. Indeed, as monitoring in the pharmaceutical industry is not widespread practice [START_REF] Marechal | Pillière: Évaluation de l'exposition à l'amitriptyline, principe actif médicamenteux, chez des opérateurs de fabrication, avec mise en place d'une biométrologie[END_REF] , their knowledge of assessing occupational exposures to active ingredients remained limited.

The aims of this study were to provide a comprehensive picture of airborne exposure levels in secondary production, to identify problematic operations and to provide some suggestions for risk management. The first step in assessing exposure was to quantify the inhalable dust levels. This yielded useful information about the range of dust concentrations present during the operations involved in the production of pharmaceuticals.

Although determining the inhalable dust level by gravimetry was a simple initial approach, (one sampling device and a simple analytical method), it provided original data on occupational exposure. The interest of these results was above all to identify potentially critical situations linked to dust exposure. To assess occupational exposure in the pharmaceutical industry, a chemical risk assessment is undoubtedly more relevant, as it encompasses the determination of airborne API concentrations. Indeed, in this sector of activity, the main chemical risk is linked to the presence of API. Its percentage in the formulation and in the dust samples varies and furthermore, both toxicity and OEL are substance-dependent. Airborne API concentrations can either be estimated from the dust concentrations or assessed by direct drug analysis. Ideally a sampling and analytical method is required for each drug of concern. However as the samples of this study encompassed about 50 APIs, the resources available were insufficient to develop specific methods for each. For some samples (about 160), the inhalable dust measurements were completed by quantifying the active substances present in the dust samples after developing six specific analytical methods. The part of this paper concerning the analytical determination is deliberately limited in scope to comparing the drug concentrations to the total dust results for only one API. All the API results will be presented in full elsewhere.

METHODS

Plant and work description

Nine secondary manufacturers of pharmaceuticals and secondary sites (either pharmaceutical companies or contract manufacturing organizations) were visited. Information was recorded about the daily activity of the workers, chemicals handled, processes, local exhaust ventilation, personal protective equipment (PPE), etc. Workers directly exposed to powdered active ingredients were selected first for monitoring.

Occupational exposure was assessed in various work situations; these were classed in 13 categories. The following activities were studied over 10 sampling campaigns, which were conducted in nine different workplaces (E1 to E9) that had agreed to participate in this study:

-E1: weighing, mixing, tablet and capsule production, sachet packing, crushing, tablet-press cleaning, blister packaging.

-E2: calibration, tablet-press cleaning, tablet production, sachet packing.

-E3: tablet production, sieving, microgranule production by conventional turbine (µgran CT) and by Fluid Air Bed (FAB) Technologies (µgran (FAB)), weighing.

-E4: tablet production, weighing, sieving, microgranule production by conventional turbine (µgran CT) and by Fluid Air Bed (FAB) technologies (µgran (FAB)), blister packaging.

A second assessment was carried out on production site E4 following changes in equipment and aeraulic conditions:

-E4bis: tablet production, sieving, mixing -E5: tablet production, tablet-press cleaning, weighing, wet granulation and Fluid Air Bed drying (gran -FAB drying).

-E6: tablet production, crushing, loading -mixing.

-E7: tablet production, wet granulation and Fluid Air Bed drying (gran -FAB drying), tablet film coating.

-E8: weighing, wet granulation and Fluid Air Bed drying (gran -FAB drying), tablet production, mixing, crushing.

-E9: loading-unloading, weighing, unloading after spray drying.

In E7, all the samplings concerned different activities involving the handling of powders composed of excipients and one API, the antidiabetic API1 (the author is bound by law to keep the identification of this drug confidential). The presented results are focused on the different productions steps of identically dosed tablets.

Sample collection

Personal exposure to inhalable dust was measured using a 37 mm diameter closed face cassette (CFC) (Millipore model) fitted with an ACCU-CAP TM insert (MEC: 37 mm/0.8 µm or PVC: 37mm/5 µm, Arelco) attached to an MSA air sampler (Escort ELF). Standard gravimetric methods were used to assess the weight concentration of aerosols, in accordance with Metropol protocol 002, as recommended by INRS. [START_REF]Concentration pondérale d'un aérosol (Métropol 002)[END_REF] The ACCU-CAP TM is an accessory sampling capsule rather than a complete sampler. It can be inserted into the 37 mm diameter cassette to prevent loss of particles due to aerosol deposits on the inner cassette walls. This capsule is used with a twopiece cassette and support pad. The dome-shaped ACCU-CAP TM capsule is molded from clear, static-dissipative plastic and is heat-sealed to the sampling filter.

Airflow was set to 2.0 l.min -1 . The sampling head was positioned within the breathing zone.

When a respiratory protective device was part of the operator's PPE, the sampling head was placed outside the face piece. In parallel, ambient air samples (near the workers and the potential emission source) were taken using a similar set-up. Both the work shift and the sampling period generally lasted 8 hours. Only work shift exposures are presented in the results section. All samples were collected during a full workday but were interrupted during lunch and coffee breaks; they typically lasted from 350 to 500 minutes. For each batch of ACCU-CAP TM (20 to 25), an average of six field blanks were taken. The number of blanks ranged from 6 for site E8 (number of samples: 20) to 13 for site E3 (number of samples: 70). The laboratory analysis detection limit ranged from 45 to 113 µg per sample.

Dust sample analysis

The mass of sampled particles was determined by weighing the ACCU-CAP TM before and after particle sampling using an electronic balance (Mettler Toledo, model MX5) to determine the mass concentrations sampled. Prior to weighing, if compatible with the manufacturer's recommendations for the stability of the active ingredients, the ACCU-CAP TM were placed in a non-vacuumed dessicator and dried at 50 °C for at least 4 hours to remove moisture, and then left for at least one night in the weighing room. Weight differences between the second and first weighing operations were corrected using variations in the field blanks. The same transportation, storage and weighing procedures were used for the blanks and the samplers.

Data below the detection limit (DL) were replaced by a 0.5 DL to allow an estimation of geometric means (GM), geometric standard deviation (GSD) and median values (med).

API1 sample analysis

Briefly, each sample collected in E7 was also analysed for API1 after an extraction step without disassembling the cassette, by percolating 5 ml of a specific extraction solution twice.

Based on methods found in the literature, the drug was quantified by High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) with an Uptisphere PHA column (20X0.32 cm, 5 µm), UV detection being set to 235 nm. Recovery ranged from 0.94 to 1.06. The linearity of the method was verified with standards over the range 0.2 -100 µg/ml (r=1).

RESULTS

Nine pharmaceutical sector sites were surveyed during the study. This allowed a wide range of handling activities, representative of exposure scenarios found in the secondary pharmaceutical industry, to be monitored. Exposure to inhalable dust was measured by means of 377 atmospheric samples (193 ambient and 184 personal samples). Site E3 provided the largest number of samples (personal and ambient, n = 70). Few data are censored. Eleven out of 193 ambient values (6%) are below the limit of detection. No individual concentration is below the limit of detection.

Dust levels for each pharmaceutical site

Table 1 presents the individual data obtained on the different pharmaceutical sites, with n the number of measurements on each site.

Considering the median, exposure to inhalable dust was lowest on site E6 (med = 0.21 mg/m 3 ) and highest on sites E2, E3, and E4bis (med = 2.8, 3 and 3.4 mg/m 3 respectively). The distribution of the values was assessed by the percentage of values lower than 1 mg/m 3 , values between 1 and 10 mg/m 3 and values higher than 10 mg/m 3 . As in most European countries, France has set the occupational exposure limit for inhalable dust "without specific effect" (meaning without effects linked to the chemical properties of the dust) at 10 mg/m 3 . [START_REF]B1F4C B2D2D tpdjo05v_1?idArticle=LEGIARTI000006807772&cidTexte=LEGITEXT0000060720 50&categorieLien=id&dateTexte=19871002[END_REF][START_REF]INRS : Valeurs limites d'exposition professionnelle aux agents chimiques en France[END_REF] This value was used arbitrarily as an indicative reference to discriminate between situations, and one tenth of this value was used as a second threshold.

Although the median values were all relatively low compared to the 10 mg/m 3 threshold (the highest being 3.4 mg/m 3 for E4 bis), concentrations exceeding 10 mg/m 3 were recorded for five of the nine sites: E2, E3, E7, E8 and E9. For site E4, where two sampling campaigns were conducted, the two sets of values were different: all the values were below 10 mg/m 3 in both cases, but they were higher in the second campaign for the median, the maximum and the distribution of the values. The highest exposure level, 135 mg/m 3 , was recorded for site E3 during the production of microgranules by conventional turbine involving manual powder supply, brewing, and open vibrating screen sieving operations. This value was extremely high, but was correlated with the observations: visible dust emissions, very dusty area, high quantity of airborne particles, etc.

Dust levels as a function of main activity

To get a more accurate picture, data were classed as a function of the main tasks (or the dustier ones). Tables 2 and3, for ambient and individual samplings respectively, indicate the number of values, the median, the range, the geometric mean and the geometric standard deviation. The last two values are the parameters of a log normal distribution. The reduced sample size does not allow a rigorous log normality test, nevertheless, since the data are right-skewed and since this hypothesis is well admitted, this assumption is considered reasonable [START_REF] Mulhausen | Defining and Judging Exposure Profiles[END_REF] The abbreviations used to identify the activities are reported in the Methods section.

The geometric means and median values were relatively low compared to the 10 mg/m 3 threshold, for ambiant and indivdual samplings. Comparison of the data presented in Tables 2 and3 clearly highlights that individual values tend to be higher than ambient ones (geometric mean, median and maximum values). As expected, the geometric means for ambient and personal exposures were correlated (R 2 =0.64). For the ambient measurements, the highest geometric means and medians were observed for sieving and production of microgranules by conventional turbine, whereas the highest maximum values were obtained for compression (31 mg/m 3 ), microgranule production by conventional turbine (8.7 mg/m 3 ) and weighing (6.1 mg/m 3 ). For the individual measurements, the highest dust exposure levels were measured for the following activities: crushing-calibration (med = 7.1 mg/m 3 ), wet granulation-drying (med = 4.4 mg/m 3 ), sieving (med = 4.1 mg/m 3 ), and microgranule production by conventional turbine (med = 4.1 mg/m 3 ) (Table 3). The maximum values indicate high dust concentrations exceeding 10 mg/m 3 for the above-mentioned activities, loading-mixing and compression. Globally, dust exposures were relatively low for blister packaging, microgranule production with FAB, film coating, and sachet packing (medians of 0.1, 0.3, 0.4 and 0.5 mg/m 3 for individual measurements respectively). Apart from compression, the highest dust exposures were measured for activities involving manual operations performed in a non-confined system and requiring frequent manual powder handling (e.g.: sieving and microgranule production by conventional turbine). In these work configurations, the operators were directly exposed to dust, and powder capture systems were either absent or inadequate. During some sampling campaigns, in addition to the main task, they were also responsible for cleaning, potentially leading to dust reaerosolization.

For several tasks, very high GSDs (>5) were observed (Tables 2 and3). For some operations, namely crushing-calibration and capsule production, the restrictive number of data (less than 7) may be an explanation. As for weighing and loading-mixing, different ways of handling powders were grouped in each of these task categories. For example, weighing corresponded to either automated or manual weighing, with different kinds of tools, and was applied to various quantities of powder ranging from several grams to several hundred kilograms. There were either active substances or excipients in powder form. This is why the variability of the operations recorded in this task category may explain the variability of the results and the high GSDs.

For compression, a lower GSD could be expected as this operation was more or less the same, whatever the site and type of production. It was generally fully automated, with the feed system placed above a fully contained press system. On exiting the press, the tablets were routed through a deduster. As a rule, the deduster and the containment equipment were connected to vacuum systems. Problems occured during some shifts such as clogging in the magnesium stearate (lubricant) feed system, use of compressed air to transport tablets and deduster malfunction, corresponding to degraded mode compressions. In addition, production was also sometimes stopped to clean or dismantle the press. Based on a field assessment, the compression data were divided into three categories: nominal mode production, degraded mode production and cleaningdismantling operations. Comparison of the geometric means clearly illustrated that the highest dust levels were measured during degraded mode compression for ambient (Table 4) and individual data (Table 5). In spite of this, the GSD remained very high for ambient samples.

Relationship between API1 and dust concentrations

DISCUSSION

The results presented in this article are representative of the work conditions encountered during sampling. The dust levels were influenced by the efficiency of the ventilation, containment and capture systems. Although the sampling did not take PPE into account, when assessing occupational exposure, it is important to point out that workers wearing respiratory protection were not exposed to the levels indicated. Real exposure levels depended on RPE efficiency, how it was worn, etc.

To our knowledge, this study is the first publication giving detailed results of exposure to inhalable dust in several pharmaceutical plants during different operations. It also forms the basis of a database intended for the various prevention partners working in France. Moreover, while these data are unlikely to yield any information about chemical exposure, they are still relevant to the identification of certain potentially critical dust exposure situations.

It should be noted that the individual dust exposures varied according to workplace, (Table 1) and that values higher than 10 mg/m 3 were observed in five plants. The current occupational exposure limit for inhalable dust "without specific effects" is 10 mg/m 3 in France. However, active substances are present in the pharmaceutical industry, making this limit inappropriate for risk assessment. Thus while inhalable dust values below 10 mg/m 3 do not guarantee the absence of chemical risk for workers, values higher than 10 mg/m 3 indicate at least some risk of adverse health effects due to dust. This value was therefore used as an indicative reference to compare among situations. Higher dust concentrations were measured for individual samples. In fact, this phenomenon was also observed for a given task, particularly tasks involving frequent powder handling by the operators. This can be explained by the movements of the operators when performing these various tasks, and by their position close to the dust emission sources. The ambient samples depended on the location of the sampling unit chosen, which was dictated by various constraints (available space, obstacles, etc.).

On the whole, apart from compression, the highest individual dust exposures were measured for manual operations performed in non-confined systems involving frequent manual powder handling, in particular: crushing-calibration, wet granulation-fluid air bed drying, sieving operations and microgranule production by conventional turbine. Indeed, during these operations, potentially critical situations were likely to occur.

For example, the granulator and dryer were closed during production. However, they were frequently opened for manual operations such as powder transfer and unloading / loading, all involving direct operator exposure to the powder. Moreover, cleaning the installations (scraping the granulator) and some specific interventions on the dryer (maintenance or replacement of dusty filter bags) contributed to dust exposure. Regarding microgranule production by conventional turbine, which involves numerous manual operations (brewing and open vibrating sieving), it should be noted that there was a difference between the exposure levels measured with a manual powder supply (for individual data, GM = 11.4 mg/m 3 , n = 12) and an automated powder supply ( for individual data, GM = 1 mg/m 3 , n = 11) . Moreover, the seven values higher than 10 mg/m 3 were measured in set-ups using a manual powder supply. These activities may thus be particularly critical in terms of the amount of dust emitted and, as a result, of occupational exposure.

Although comparing our data with other published data is not easy, the dust exposure range provided by one pharmaceutical group is nearly identical to ours for similar activities. [START_REF]Risques d'exposition aux principes actifs pharmaceutiques et médicaments[END_REF] Nevertheless, the maximum values for compression presented in this article go beyond the bounds of the typical dust exposure levels presented in Note technique n°21 published by CRAMIF. [START_REF]Risques d'exposition aux principes actifs pharmaceutiques et médicaments[END_REF] This difference is probably due to the higher dust exposures obtained for degraded mode production (see Results section). Other published studies mention inhalable dust measurements from 5.10 -7 to 200 mg/m 3 (n = 381) [START_REF] Mcdonnell | Refinement and validation of an exposure model for the pharmaceutical industry[END_REF] and 5.10 -5 to 12 mg/m 3 (n = 192) [START_REF] Mcdonnell | Validation of the inhalable dust algorithm of the advanced REACH tool using a dataset from the pharmaceutical industry[END_REF] in a multinational pharmaceutical company. The results are classed by scenario: activity, quantity, powder or granule and presence or absence of local exhaust ventilation. Detailed results are given for some scenarios. Despite the interest of these results, they cannot be compared to the present results as the scenarios cannot easily be associated with a main activity in the present study.

Furthermore, contrary to the present study, these are task-based exposure measurements with a very short sampling time (median = 28 min).

It is important to note that the critical operations identified in this study are not specific to the pharmaceutical industry, but are typical of powder handling. Although the type of activity influenced the dust level, this was not the only parameter. The characteristics of the powder (granulometry and dustiness in particular) and the type of collective protective device employed, including the ventilation and containment systems, may also significantly influence results. As the operations are mainly manual and as the worker frequently intervenes in the process, there is also a strong likelihood of worker behavior influencing the results.

As a general rule, tried and tested prevention solutions exist to reduce dust emissions. [START_REF][END_REF] It is not possible to present specific prevention solutions in the present article as several parameters must be taken into account in each specific case, including the existing equipment, the particularities of the pharmaceutical industry, the manufacturing process, etc. Some modifications to the installations (process, ventilation or containment) may require validation before re-starting production. It therefore seems relevant to try to include these steps as early as possible, preferably at the industrial and pharmaceutical development stage of new drugs.

According to the results presented in figures 1, 2 and 3, measuring inhalable dust could be a good way to estimate active ingredient concentrations. However, these investigations are limited because the results are based on a single workplace and a single active substance with only one dosage. A more exhaustive and thorough work [START_REF] Tartre | An industrial hygiene monitoring strategy for dust in the pharmaceutical industry[END_REF] suggests the drug concentration may be estimated for activities like compression as only mixed powders are handled. For other activities such as the granulation and drying process, this is not possible as the active substance and the excipients are sometimes handled separately. While it can constitute a useful way to determine drug exposure, depending on the process used, the sensitivity of the gravimetric method can be insufficient to assess low dust exposure and low drug exposure, in the order of a few µg/m 3 or less. This monitoring strategy will not provide the accuracy of drug analysis assessment, notably in this particular case.

CONCLUSIONS

In the pharmaceutical industry, several tasks are still performed manually in open systems. Some may be a cause for concern in terms of dust and therefore of operator exposure, if personal protective systems are inadequate, not used or worn incorrectly. These include: manual transfer of powders; and mechanical actions on powders or solids in open systems, sieving, calibration, crushing and brewing in conventional turbines, etc.

The data presented show no evidence to suggest cleaning and maintenance operations are critical since few airborne samples were taken for these tasks alone. However, some other measurement methods (not presented) have shown that these activities produce emission peaks or high background noise. In particular, the use of compressed air as a cleaning tool, observed on several sites, should be prohibited. For automated operations and when powders are confined the situations are generally less problematic, except when there is a break in containment (unloading, cleaning and maintenance) or a malfunction.

In this study, 4 % of the inhalable dust exposure concentrations were higher than the current French occupational exposure limit for inhalable dust "without specific effect". This should be a matter of concern for hygienists, especially since dust containing active substances should have a lower exposure limit. Simple preventive measures such as ventilation, containment and, where necessary or in addition to collective protection, the use of appropriate personal protective equipment should be included at the design stage of the process in order to try to reduce worker exposures to inhalable dust.

As a first step in assessing drug exposure in pharmaceutical companies, the total inhalable dust can also be used to provide a rough but satisfactory estimate of inhalable API, depending on the process.

Figures 1 ,

 1 Figures 1, 2 and 3 illustrate the very good linear correlation (R 2 = 0.96) between API1 and dust

FIGURE 1 . 22 yFIGURE 2 . 10 yFIGURE 3 . 6 y

 12221036 FIGURE 1. Relationship between total dust and API1 concentrations for compression -individual and ambient samplings, n = 22

TABLE I .

 I Inhalable dust levels measured on the nine production sitesindividual samples, n=184.

	Production sites	E1 E2 E3 E4 E5 E6	E7	E8 E9 E4bis
	n	17 18 24 28 16 16	18	16 16	16
	median (mg/m 3 )	0.52 2.8	3 0.57 1.65 0.21 0.70 1.75 1.79 3.4
	minimum (mg/m 3 )	0.07 0.38 0.04 0.01 0.14 0.01 0.2 0.07 0.46 0.07
	maximum (mg/m 3 )	2.56 23.9 135 5.8 8.3 0.47 13.19 11.7 15.9 9
	data <1mg/m 3 (%)	88 23 35 72 38 100 58	38 38	43
	data 1< <10 mg/m 3 (%) 12 54 42 28 63	0	38	50 56	57
	data ≥ 10 mg/m 3 (%)	0	23 23	0	0	0	4	13	6	0

TABLE II .

 II Inhalable dust levels classed by activityambient samples, n = 193

	Activity	n	GM (mg/m 3 )	GSD	median (mg/m 3 )	range (mg/m 3 )
	weighing	22	0.2	5.6	0.1	0 -6.1
	crushing-calibration	7	0.3	5.6	0.6	0 -1.3
	sieving	4	1.4	2.0	1.1	0.8 -3.8
	compression	62	0.3	7.2	0.3	0 -31
	capsule production	5	0.4	7.0	0.4	0.1 -4.5
	blister packaging	5	0.1	2.3	0.1	0 -0.3
	sachet packing	8	0.5	2.0	0.5	0.2 -1.3
	µgran CT	17	1.1	3.7	1.1	0.1 -8.7
	µgran FAB	23	0.2	2.7	0.2	0 -0.8
	gran-FAB drying	15	0.8	3.5	0.7	0.1 -4
	loading-mixing	15	0.1	5.1	0.1	0 -2.8
	film coating	3	0.3	2.6	0.2	0.1 -0.8
	unloading after spray drying	7	0.5	2.6	0.7	0.1 -1.5

TABLE III .

 III Inhalable dust levels classed by activityindividual samples, n = 184.

	Activity	n	GM (mg/m 3 )	GSD	median (mg/m 3 )	range (mg/m 3 )
	weighing	22	1.1	3.2	0.9	0.3 -9.7
	crushing-calibration	7	3.7	5.9	7.1	0.2 -22
	sieving	6	4.7	1.4	4.1	3.4 -9
	compression	55	0.7	3.2	0.6	0.1 -23.9
	capsule production	3	1.8	4.8	2.8	0.3 -6.6
	blister packaging	5	0.1	1.6	0.1	0.1 -0.2
	sachet packing	7	0.5	1.3	0.5	0.3 -0.7
	µgran CT	23	3.5	5.0	4.1	0.2 -135
	µgran FAB	23	0.3	3.5	0.3	0 -3
	gran-FAB drying	12	3.7	2.6	4.4	0.4 -13.2
	loading-mixing	11	0.6	8.3	0.7	0 -15.9
	film coating	3	0.3	1.7	0.4	0.2 -0.6
	unloading after spray drying	7	2.0	2.1	2.2	0.6 -5

TABLE IV .

 IV Inhalable dust levels for compression classed by categoriesambient samples, n = 62

	Activity	n	GM (mg/m 3 )	GSD	median (mg/m 3 )	range (mg/m 3 )
	nominal mode production	44	0.2	5.6	0.3	0 -9
	degraded mode production	9	3.2	6.3	9.0	0.1 -31
	press cleaning/dismantling	9	0.2	3.9	0.2	0 -0.9

TABLE V .

 V Inhalable dust levels for compression classed by categoriesindividual samples, n = 55

	Activity	n	GM (mg/m 3 )	GSD	median (mg/m 3 )	range (mg/m 3 )
	nominal mode production	41	0.5	3.1	0.5	0.1 -23.9
	degraded mode production	8	2.3	2.3	2.3	0.5 -7.7
	press cleaning/dismantling	6	0.9	2.1	1.0	0.3 -2.0

total dust mg/m[START_REF] Huyart | La prevention du risqué toxique lié à la fabrication de médicaments[END_REF]

ACKNOWLEDGEMENTS

The author would like to thank:

-the INRS secondary contributors to the work who carried out the sample collection and analysis: E. Belut, D. Courtois, P. Delsaut, F. Gérardin, J. Grosjean, G. Hubert, J. Jannot, D. Jourdain, J. Klingler, N. Monta, Y. Morele, T. Nicot and I. Subra, -and the personnel of the pharmaceutical plants involved for their cooperation.


Akram Idani
email: akram.idani@imag.fr

Yves Ledru
email: yves.ledru@imag.fr

Pierre-Yves Schobbens

Approche formelle pour une ingénierie des modèles sûre 1

Aujourd'hui les outils IDM ont atteint un bon niveau de maturité et sont de plus en plus adoptés dans le cadre d'applications complexes et critiques. Toutefois, des questions liées à la sûreté des systèmes qui en découlent restent encore ouvertes. Pour répondre à ces questions, nous proposons de ramener l'IDM dans le monde rigoureux des méthodes formelles. Nos principaux objectifs sont : (1) garantir la cohérence des correspondances entre méta-modèles au moyen d'un outil de preuve, en l'occurrence le prouveur de l'atelier B ; (2) être capable de certifier qu'une transformation de modèles préserve la sémantique des modèles source et cible ; et (3) utiliser des outils d'animation de spécifications pour simuler le comportement des différents modèles mis en jeu dans un cadre IDM.

1. Ce travail est financé par le projet SELKIS : A development method of secure health care networks information systems : from requirements engineering to implementation -(ANR-08-SEGI-018).

Introduction

L'Ingénierie Dirigée par les Modèles (ou IDM) est une démarche de développement qui conçoit l'intégralité du cycle de développement du logiciel comme un processus de production, de raffinement itératif et d'intégration de modèles. Plus précisément elle fait la différence, entre modèles indépendants (PIM pour Platform Independent Model) et modèles dépendants des plate-formes d'exécution (PSM pour Platform Specific Model). Sur cette base le processus de développement est vu comme étant une transformation progressive d'un modèle PIM, qui spécifie la solution d'un système indépendamment des technologies de programmation, vers un modèle PSM qui décrit comment cette solution peut être implémentée dans une technologie particulière. En ce sens, l'IDM met en oeuvre des "règles" pour définir la cohérence entre les différents modèles utilisés ainsi que la manière de les transformer (ou de les composer) au cours du développement. Les environnements qui supportent cette approche (ATL [START_REF] Jouault | ATL : A model transformation tool[END_REF] par exemple) nécessitent une description des modèles manipulés par des métamodèles ; ce qui permet de spécifier les règles de transformation PIM/PSM par des correspondances d'un méta-modèle source vers un méta-modèle cible. Les efforts de l'OMG (Object Management Group) dans ce contexte ont donné lieu aux standards MOF (Meta-Object Facility) pour la description des méta-modèles, et QVT pour la spécification des projections entre méta-modèles.

Aujourd'hui, bien qu'on constate un grand savoir-faire méthodologique de l'IDM, des questions liées à la sûreté/fiabilité des systèmes qui en découlent sont encore ouvertes. En effet, bien que les environnements IDM existants permettent de spécifier des méta-modèles, ils ne permettent pas de prouver la correction des règles de transformation. Ce n'est donc qu'après l'exécution de la transformation qu'il devient possible de vérifier si le modèle PSM produit est conforme à son méta-modèle. Ceci est dû au fait que pour démontrer qu'une règle de transformation préserve la sémantique des modèles source et cible avant son exécution, des langages de modélisation, clairement définis avec une sémantique précise, doivent être utilisés. Ce qui n'est pas le cas aujourd'hui du standard QVT car il se base en grande partie sur des notations qui n'offrent pas des outils de preuve.

Dans ce contexte, nous proposons de ramener l'IDM dans un monde plus rigoureux, fondé sur la méthode formelle B. Nous ciblons par là un double objectif :

1. Effectuer des vérifications automatisées avant la transformation PIM/PSM, et ce au moyen du prouveur de l'atelier B. Ceci permettra de certifier qu'une transformation est correcte.

2. Utiliser un animateur supportant la méthode B (ProB [START_REF] Leuschel | ProB : A Model Checker for B[END_REF], BZ-TT [START_REF] Legeard | Automated boundary testing from Z and B[END_REF],. . .) pour exécuter la (les) transformation(s). Ceci permettra de générer automatiquement le modèle cible.

Validation de transformations de modèles

La notion de transformation de modèles constitue l'élément central de l'IDM. En effet, cette notion porte sur l'automatisation d'opérations critiques pendant le cycle de développement telles que la génération de code. L'automatisation de ces opérations permet d'augmenter la réutilisation du coeur de métier d'un système à un autre, ce qui entraîne des économies en terme d'effort et de temps. Toutefois, dans le cadre d'applications critiques où sûreté et sécurité sont fondamentales, il est primordial d'éviter de produire des transformations de modèles erronées. Par conséquent, l'utilisation des techniques classiques de test et de preuve, devient incontournable pour certifier qu'une transformation de modèles est valide.

Approche basée sur la preuve

Dans l'objectif d'aider à la validation de transformations de modèles en IDM nous proposons une technique de preuve, qui se veut complémentaire aux techniques de test [START_REF] Brottier | Metamodel-based test generation for model transformations : an algorithm and a tool[END_REF]. Nous nous inspirons pour ce faire des nombreux travaux de couplage des langages B et UML [START_REF] Laleau | Coming and going from uml to b : A proposal to support traceability in rigorous is development[END_REF][START_REF] Snook | UML-B : Formal modeling and design aided by UML[END_REF]. Ces travaux ont cherché à préciser la sémantique d'UML, à compléter ce langage par des annotations formelles pour augmenter son pouvoir d'expression, et à traduire les spécifications semi-formelles en B pour profiter des outils de preuve et d'animation de la méthode B. La figure 1 montre comment notre approche se situe dans un contexte IDM classique. Les méta-modèles du PIM et du PSM ne sont autres que des diagrammes de classes (spécifiés par le MOF). Il est donc aisé de réutiliser les approches existantes de génération de spécifications B à partir de diagrammes de classes UML en vue de traduire ces méta-modèles en B. Le constat des travaux de couplage de UML et B nous permet de délimiter le sous-ensemble des constructions engendrées par le MOF sur lesquelles ces travaux peuvent être appliqués.

of PIM of PSM

FIG. 1 -Usage de méthodes formelles pour l'IDM

Les spécifications B résultantes peuvent être raffinées par la prise en compte, sous forme d'invariants, de contraintes de sûreté. Par exemple, si on cherche à générer du code Java sûr à partir d'un modèle objet en entrée, on pourrait être amené à interdire l'utilisation de l'héritage multiple. Une telle contrainte peut être exprimée en OCL sur les constructions du méta-modèle objet. Cependant, les outils de preuve de contraintes OCL sont peu nombreux [START_REF] Brucker | HOL-OCL : A Formal Proof Environment for UML/OCL[END_REF], et nécessitent la traduction d'OCL dans des logiques mathématiques. Il est donc opportun de pouvoir exprimer ces contraintes invariantes dans la spécification B. L'avantage en est de pouvoir profiter pleinement de l'environnement de preuve de B. Pour ce faire, il existe deux stratégies : (1) explorer les travaux de traduction d'OCL en B (Marcano-Kamenoff et [START_REF] Marcano-Kamenoff | Transformation d'annotations OCL en expressions B[END_REF] ; ou (2) exprimer les contraintes de sûreté par des annotations B au niveau des méta-modèles du PIM et du PSM. Dans le cadre de nos travaux actuels, nous explorons cette deuxième stratégie.

Bénéfices du modèle formel

Le modèle formel issu du méta-modèle du PIM peut être utilisé pour vérifier si le PIM est conforme à son méta-modèle et respecte ses contraintes de sûreté. Il suffit pour cela de générer des opérateurs de construction d'instances de méta-modèles. La figure 2

Rule1 = PRE Relation = ∅ THEN Relation := Class ∪ {aa | aa ∈ Association ∧ multiplicity1[AssociationAssocEnd -1 [{aa}]] = {zero} ∧ multiplicity2[AssociationAssocEnd -1 [{aa}]] = {star}} END; Rule2 = PRE relation attribute = ∅ THEN relation attribute := {cc, at | cc ∈ Relation ∧ at ∈ UMLAttribute ∪ AssociationEnd ∧ ((at → cc) ∈ ClassifierStFeature ∨ (at → cc) ∈ AssociationAssocEnd )} END

FIG. 3 -Règles de transformation exprimées en B.

L'utilisation d'un animateur B, tel que ProB, pour animer la séquence : build_source_model ; Rule1 ; Rule2 ; transforme le diagramme de classes de la figure 2 telle que : Relation = {University, Professor, teaching}, et relation_attribute = {(Professor → name), (University → address), (teaching → teacher), (teaching → employer)}. Les autres règles de transformation d'un modèle objet en un modèle relationnel (e.g. génération des clés primaires et étrangères, etc) peuvent être exprimées de manière similaire.

La preuve de correction des règles de transformation permet de montrer, d'une part, qu'en partant d'un PIM valide, une transformation produit un PSM conforme à son méta-modèle et respectant les contraintes de sûreté de ce dernier ; et d'autre part, le respect des invariants de liaison des méta-modèles du PIM et du PSM. Par exemple, l'invariant de liaison ci-dessous, contraint l'ensemble des associations traduisibles en tables relationnelles. Il indique que seules les associations dont les multiplicités, sur les deux extrémités, sont égales à "0.. * " ou "1.. * " peuvent donner lieu à des tables dans le modèle relationnel. Le prouveur de l'atelier B permet ainsi de vérifier que la règle Rule1 satisfait cette contrainte.

∀ rr • (rr ∈ Relation ∧ rr ∈ Association ⇒ multiplicity1[AssociationAssocEnd -1 [{rr}]] ⊆ {zero, one} ∧ multiplicity2[AssociationAssocEnd -1 [{rr}]] = {star})
Une grande majorité des travaux autour de l'IDM s'orientent vers les langages et techniques pour le développement de transformations de modèles mais, parmi ces travaux, très peu s'intéressent aux problèmes de la validation/certification. Les techniques de test et de preuve, dans leur dualité, permettent d'aider à cette validation. Cet article présente les premiers pas d'une IDM fondée sur la preuve et l'animation, et ce en explorant une approche dite interprétée [START_REF] Facon | Des spécifications informelles aux spécifications formelles : compilation ou interprétation ?[END_REF] ou deep encoding. Ce travail sera étendu dans les mois prochains en tenant compte des points suivants :

-Approfondir l'identification des constructions des méta-modèles traduisibles en B en définissant les correspondances entre le MOF et le langage B. -Adapter les règles de transformation de UML vers B proposées dans la "littérature" à un contexte orienté IDM. -Étudier les liens entre opérations B et règles initialement exprimées en QVT. Par ailleurs, nous songeons à mener des études sur la génération automatique de modèles d'entrée pour simuler de façon pertinente les transformations au moyen d'animateurs B. En effet, dans le cas où les preuves formelles sont très complexes, l'identification de modèles d'entrée pertinents peut aider à la validation des transformations. Des outils comme BZ-TT [START_REF] Legeard | Automated boundary testing from Z and B[END_REF] peuvent servir pour générer automatiquement ces modèles d'entrée à partir de la spécification B.

  donne un exemple d'opération de construction permettant d'instancier une portion d'un méta-modèle objet. Quant aux règles de transformation, elles sont injectées dans la spécification formelle via des opérations B. Les opérations Rule1 et Rule2 présentées dans la figure 3 sont des exemples de règles de production de tables relationnelles à partir d'un modèle objet. La règle 1 indique qu'une table, spécifiée en B par « Relation ∈ Class ∪ Association », est produite pour chaque classe et pour chaque association disposant d'une multiplicité "0.. * ". La règle 2 permet de générer les attributs de ces tables. Ces attributs correspondent à la relation relation_attribute définie comme suit : relation_attribute ∈ Relation ↔ (UMLAttribute ∪ AssociationEnd).

  FIG. 2 -Instanciation du méta-modèle source


Preface

As that of many other scientific fields, the history of ultrasound clinical use for bone is made of booms and regressions. Clinical bone imaging technology is largely based on using X-rays. But since X-rays imaging does not provide all of the information that is needed by clinicians, particularly for bone strength assessment, in the second part of the twentieth century researchers turned to ultrasound. The first investigations using ultrasound for bone assessement reported in the late 1950s were designed to monitor fracture healing [START_REF] Siegel | The determination of fracture healing by measurement of sound velocity across the fracture site[END_REF]. Despite the publication of interesting results, it took 25 years before diagnostic ultrasound succeeded in attracting clinicians in a completely different field, that of osteoporotic fracture risk prediction [START_REF] Langton | The measurement of broadband ultrasonic attenuation in cancellous bone[END_REF].

In parallel and approximately in the same period, efforts have been made to enhance fracture healing using physical methods such as ultrasound stimulation, which has become known as low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS). The first clinical report that ultrasound stimulates fracture healing traces back to early 1950s [START_REF] Corradi | Ultrasound and bone callus formation during function[END_REF]. But it was not until the 1980s that basic scientists and physicians get attracted by LIPUS [START_REF] Dua Te | The sti ulatio of o e g o th y ult asou d[END_REF]. Since then, scientific studies --in vitro and animal studies to clinical trials and case series --provided a growing body of evidence on the potential of LIPUS to enhance fracture healing. This has been nicely reviewed in the invited contribution by Padilla et al. [START_REF] Padilla | ti ulatio of o e epai ith ult asou d: a review of the possible me ha isti effe ts odels[END_REF].

The late 1990s and early 2000s have been the golden age of quantitative ultrasound (QUS) ethods to assess o e, a field o o ly efe ed to as Bo e QU" . Those yea s, e gi ee s, scientists and clinicians combined their efforts to invent and make available ultrasound technologies to benefit the patients in order to improve the prediction of fracture risk [START_REF] Laugie | I st u e tatio fo i i o ult aso i ha a te izatio of o e st e gth[END_REF]. While various approaches have been developed to measure both cancellous or cortical bone sites, the most advanced technologies that were proven to be clinically useful were the devices measuring the calcaneus (a cancellous bone site) at the heel. However, diagnostic QUS-based methods have failed to emerge as an alternative to X-ray, they have more or less receded into the background. The LIPUS technology has been made commercially available to clinicians in those years, but is still not widely clinically used.

Despite the fact that ultrasound can be used clinically, both for diagnosis and therapy, the interaction of ultrasound waves with bone is by no means well understood, hampered by the structural complexity of bone. This probably partly explains that the clinical use of ultrasound for bone diagnosis and therapy is still not widespread. This is particularly the case for cancellous bone, a highly porous and heterogeneous complex medium in which single or multiple wave scattering phenomena and poroelastic propagation seem to be intricate. It is for this reason that ultrasonic propagation in bone has been under intensive investigation recently, with a particular emphasis on modeling and simulation. A step forward has been made in the past decade with the widespread availability and intensive use of modern numerical simulation tools such as finite difference time domain (FDTD) or finite element modeling (FEM) sofware packages. Modeling can be seen as a major need in order 1/ to relate QUS variables to relevant bone biomechanical properties and to quantify these properties; 2/ to gain deeper insight into mechanisms by which therapeutic effects on bone are mediated; 3/ to integrate multiscale knowledge; 4/ to optimize QUS measurements and LIPUS protocols and to drive future experiments. The field is vivid and continuously stimulates productive research. The original model proposed in the invited contribution by Meziere et al. to interpret propagation phenomena observed in cancellous bone is a good example of this vitatliy [START_REF] Mulle | Measu e e ts of ult asou d elo ity a d attenuation in numerical anisotropic porous media compared to Biot's and multiple s atte i g odels[END_REF].

Diagnostic bone assessment has long been focused on cancellous bone which is known to be more metabolically active than cortical bone. Such a focus resulted in neglect of cortical bone. However, the role of cortical bone has recently been recognized as central to the occurrence of fractures. This has led to a resurgence of research projects on elastic waves propagation in cortical bone, especially as the cortical bone is still poorly evaluated by X-ray imaging modalities.

Another quite vivid research route investigates multi-scale bone elastic properties with the aim to expand our current understanding of structure-functions relationships. To this end, the scalability of ultrasound is highly relevant and a study combining high resolution modalities such as Brillouin scattering and scanning acoustic microscopy is reported in the invited contribution by Matsukawa et al. [8].

Despite many efforts by several groups worldwide to investigate interaction mechanisms between bone and ultrasound and to develop ultrasound technologies into an effective clinical method, it must still be considered to be in the incubation stage. The goal in this special issue is to provide the reader with a timely compilation of the most recent accomplishments that ha e ee ade i the field of Appli atio of ult asou d to the diag osis a d t eat e t of o e diseases .

Besides the three above mentioned invited contributions, thirteen papers report experimental and modeling works on ultrasound propagation in cortical bone and cancellous bone. Cortical bone is preferentially investigated with guided waves, which has required the introduction of original signal processing methods and simulation techniques. In three papers of the SI, guided waves are also proposed to monitor fracture healing. Speed of sound and ultrasound attenuation through trabecular bone is investigated in analytical models and intensive numerical computations in order to move beyond the predictions of Biot poroelastic model in infinite medium. Ultrasound provide a variety of methods which are adapted to the limited size of bone samples. Basic research on bone elasticity and anisotropy is investigated in two papers of the special issue, at the millimeter scale and at the microscale using Brillouin scattering.

8.

M. Matsuka a, R. Tsu ota, M. Ka a e, K. Fukui, Appli atio of a i o-Brillouin s atte i g te h i ue to ha a te ize o e i the GHz a ge , Ultrasonics, this issue Pascal Laugier 1,2,3 & Quentin Grimal

1,2,3

  IN"ERM, UMR_" 11 , La o atoi e d'I age ie Bio di ale, F-75006, Paris, France pascal.laugier@upmc.fr quentin.grimal@upmc.fr

	1 Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR	1, UMR_" 11 , La o atoi e d'I age ie
	Biomédicale, F-75006, Paris, France
	2 CNR", UMR 3	1, La o atoi e d'I age ie Bio di ale, F-75006Paris, France