Bernard Albat

Michel Brunel

Jean Hertault

Maurice Navarro

Yves Allieu

William Camu

Claude Humeau

Henri Navratil

Robert Alric

Bernard Canaud

Claude Jaffiol

Jacques Othoniel

Bernard Arnaud

Paul-André Chaptal

Charles Janbon

Michel Pages

Gérard Asencio

Albert-Jean Ciurana

François Janbon

Claude Peguret

Jean-Paul Beregi

Nicolas Pédiatrie Sirvent

Jérôme Solassol

Biologie

Yvon Sterkers

Pierre Parasitologie

Ariane Dermato-Vénéréologie Sultan

Thouvenot Nutrition

Neurologie Éric

Rodolphe Thuret

Urologie

Venail Frédéric

Oto-Rhino-Laryngologie Villain

Max Ophtalmologie

Vincent Denis

Thierry Vincent

Immunologie

Jacques ( Colinge

Cancérologie

Nathalie Chazal

Amouyal Michel

Bernard Clary

Marc Garcia

Elodie Million

Marie-Catherine Reboul

Bessis Didier

Ophtalmologie Isabelle Meunier

ANNEE UNIVERSITAIRE 2022-2023 PERSONNEL ENSEIGNANT Professeurs Honoraires

Keywords:

GANDET Thomas

Chirurgie thoracique et cardiovasculaire A Marion Garbay, j'ai toujours admiré ta grande confiance en toi et ton parcours, merci de m'avoir déstressée de ces consultations du mardi après-midi, et d'être si bienveillante envers les autres.

A Marie, Gatien, Estelle, Caroline, Amélie, Aude, Alexandre, Sirine, Asma, merci d'avoir partagé un petit bout d'internat avec moi ! A tous les copains de l'internat :

A Cyprien, pour ton rire communicatif, pour avoir remis la chicha à la mode, pour ton Joyeuses Les ganglions intra-mammaires sont décrits comme des petites masses rondes ou ovales bien limitées, avec présence de graisse au niveau du hile, souvent adjacentes à une veine, et entièrement entourées de tissu mammaire [START_REF] Egan | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Bitencourt | Intramammary lymph nodes: normal and abnormal multimodality imaging features[END_REF][START_REF] Günhan-Bilgen | Metastatic intramammary lymph nodes: mammographic and ultrasonographic features[END_REF] , ce qui permet de les différencier des ganglions lymphatiques axillaires. Ils sont présents de manière physiologique dans le sein mais peuvent aussi être un site de métastase locorégionale en cas de cancer [START_REF] Bitencourt | Intramammary lymph nodes: normal and abnormal multimodality imaging features[END_REF] . La prévalence de ces ganglions est très variable, de 1 à 48% selon les séries

CONCLUSION

Positive intra-MLN are a marker of disease severity and an independent predictor of poor outcome in breast cancer. More effort should be done to diagnose them on preoperative imaging, and furthers studies are needed to statute on the therapeutic management of patients with an isolated positive intra-MLN.

INTRODUCTION

In patients with breast cancer, axillary lymph node metastasis are associated with reduced recurrence-free survival and overall survival, and are therefore an important prognostic factor that will modify therapeutic management [START_REF]Facteurs de risque de récidive -Cancer du sein[END_REF] . But the clinical significance and the way to manage a positive intra-mammary lymph node (intra-MLN) remains unclear.

Intra-MLN are defined as small round or oval well-limited masses, with presence of fat at the level of the hilum, often adjacent to a vein, and entirely surrounded by breast tissue [START_REF] Egan | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Bitencourt | Intramammary lymph nodes: normal and abnormal multimodality imaging features[END_REF][START_REF] Günhan-Bilgen | Metastatic intramammary lymph nodes: mammographic and ultrasonographic features[END_REF] . This feature distinguishes them from the low axillary lymph nodes. They are present physiologically in the breast but can also be a site of loco-regional metastasis in breast cancer [START_REF] Bitencourt | Intramammary lymph nodes: normal and abnormal multimodality imaging features[END_REF] . Their prevalence varies from 1 to 48% depending on the series 2,5-10 and seems difficult to assess as the detection methods used are quite different from a study to another. In breast cancer patients, they are invaded by metastasis in 21 to 53% of the cases 2,5,6,9,11-17 . They are mostly located in the upper outer quadrant of the breast, but can be present in any quadrant, and are found in up to 50% of cases in a different quadrant from the one where the main tumor is located [START_REF] Egan | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Bitencourt | Intramammary lymph nodes: normal and abnormal multimodality imaging features[END_REF][START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Jadusingh | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF][START_REF] Kijima | Intramammary sentinel lymph node in patients with breast cancer: report of four cases[END_REF] . A positive intra-MLN is associated with significantly higher histological grade, higher tumor size, more lymphovascular invasion, more multifocality and more axillary metastasis, compared to patients with a negative intra-MLN [START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] .

Regarding the prognostic role of these lymph nodes and their therapeutic management, the literature is very poor. This could be explained by the fact that they are often associated with axillary disease and therefore the prognosis and the treatment are driven by the axillary status.

But in 23 to 40% of cases, the positive intra-MLN is isolated, with no associated axillary metastasis 5,6,9,10,12,14-16 . The main challenge is to assess the prognosis and treatment of these patients in order to avoid over-treating them if they have the same prognosis than patients with no lymph node metastasis, and treat them correctly if they are more like patients with axillary invasion.

Three studies have reported a small number of patients and suggested that a positive intra-MLN is a poor prognostic factor in breast cancer [START_REF] Khoury | The Clinical Significance of Metastatic Breast Carcinoma to Intra-Mammary Lymph Node[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF] . Based on these findings, the 8th edition of the American Joint Committee on Cancer [START_REF]AJCC-Breast-Cancer-Staging-System[END_REF] for stages II, but tends to be a poor prognostic factor for stages I.

However, none of these studies evaluated specifically the prognosis of isolated positive intra-MLN nor how to treat them. Actual management of positive intra-MLN is based on data from trials on axillary involvement [START_REF]mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials[END_REF] , but there is no evidence that both lymph nodes behave the same way and have the same impact on the prognostic. It is not clear if patients with an isolated intra-MLN would benefit from the treatments recommended in patients with pN1a breast cancer.

In this study we aim to evaluate the prognosis of patients with an isolated positive intra-MLN and to analyse their therapeutic management, compared to patients with no lymph node metastasis.

We will also evaluate the impact of the different treatments on disease-free survival in case of positive intra-MLN.

METHODS

Design and population

We conducted a retrospective study in 7 cancer centers and 1 university hospital. We selected all the women over the age of eighteen with invasive breast carcinoma and at least one metastatic intra-MLN, who have been operated between January 2000 and January 2022.

We included only the patients who had no axillary lymph node involvement in the sentinel lymph node biopsy or in the axillary lymph node dissection.

We excluded those who had an ipsilateral recurrence of cancer because the status of the axilla was not always evaluated. Patients with a history of contralateral breast cancer who did not have axillary metastasis at first cancer were considered having a second cancer and could be included in case of 5 years delay since first cancer, and if a new axillary assessment was performed.

Patients who received neoadjuvant chemotherapy could be included if there was no suspicious axillary lymph node clinically, on the echographia and on the mammography at diagnosis, and if the absence of axillary lymph node invasion was confirmed at the histological analysis of axillary lymph node dissection (absence of metastasis and absence of therapeutic effect on the lymph nodes removed).

To compare the prognosis and the therapeutic management of patients with isolated intra-MLN, we designed a control group formed by patients with invasive breast carcinoma and no lymph node involvement. We matched them in a 1:3 ratio on four main factors that may modify the prognosis and the therapeutic strategy: age at diagnosis, tumor size (more or less than 20mm), hormone receptor status and HER2 status.

Data collection

To identify the source population, we used the CONSORE software (software for text and key words research on medical files developed in French cancer centers) in 6 centers: Montpellier Cancer Institute, Paoli-Calmettes Institute, Léon Bérard Center, Oscar Lambret Center, Bergonié Institute, Georges-François Leclerc Center. The following filters were applied: "breast cancer"

and "positive intramammary lymph node" or " invaded intramammary lymph node" or "affected intramammary lymph node" or "metastatic intramammary lymph node" or "positive intramammary lymph node" or "invaded intra-mammary lymph node" or "affected intra-mammary lymph node" or "metastatic intra-mammary lymph node". For the two centers that did not have access to this software (West Institute of Cancerology in Nantes and University Hospital Center Arnaud de Villeneuve), we searched the database of the pathologic department.

All the intra-MLN were removed surgically and therefore reliably identified during histological analysis of the surgical specimens. They were distinguished from the low axillary lymph nodes by the presence of surrounding breast parenchyma.

For each patient, we collected the following data: age at diagnosis, BRCA status, characteristics of the main tumor (histological type, location in the breast, largest diameter, SBR histological grade, lymphovascular invasion, estrogen and progesterone receptor status, HER2 status, uni-or multifocality and centricity), data concerning the intra-MLN (detection method: preoperative imaging or incidental discovery on the surgical specimen, number of nodes affected, size of the metastasis, capsular rupture, location in the breast), date and type of surgery performed, type of adjuvant treatment realized (chemotherapy, hormonal therapy, radiotherapy: doses and irradiation fields), date and location of the locoregional or metastatic recurrence, date and cause of death or date of the latest news for non-deceased patients.

Evaluation criteria

The primary endpoint was loco-regional recurrence free survival (LRFS), defined by the time between the first surgery and the occurrence of the first local (breast or chest wall) or regional (axillary, clavicular or internal mammary chain lymph node) recurrence.

The secondary endpoints were:

-Metastatic free survival (MFS) defined by the time between the first surgery and the first metastatic recurrence -Overall survival (OS) defined by the time between the first surgery and the death from any cause or the date of the latest news for non-deceased patients -The impact of a positive intra-MLN on therapeutic management: surgery or adjuvant treatment performed, irradiation fields chosen.

-Disease-free survival (DFS) was used to study the impact of the management to maximize the number of events and allow statistical tests. DFS is defined by the time between the first surgery and the first event among loco-regional or metastatic recurrence, or death related to breast cancer.

STATISTICAL ANALYSIS

Statistical analyses were performed using the software STATA 9.0.

The data will be presented for each group in number of missing data, minimum, maximum and median for the quantitative variables, and in number of missing data, number and percentage for the qualitative variables. Student test or Kruskal-Wallis test for continuous variables and Chisquare test or Fisher's exact test for categorical variables, were used to assess the difference between the two groups. A p-value of less than 0.05 was considered to be statistically significant.

Survival data were estimated by the Kaplan-Meier method, and compared by the logrank test.

Statistically significant variables in univariate analysis were then included in the multivariate analysis, carried out by a logistic regression.

This study was approved by the Institutional Review Board of Montpellier University Hospital, N°202000477.

RESULTS

We identified 241 patients with invasive breast carcinoma and at least one positive intra-MLN in the 8 participating hospitals. 140 were not included because they had an axillary metastasis. Of the 101 remaining patients included, 7 were excluded because they had an ipsilateral recurrence of carcinoma, and 4 were excluded before matching because the HER2 status was unknown. The group 1 « positive intra-mammary lymph node » was then composed of 90 patients, whereas the group 2 « no lymph node metastasis » was composed of 270 patients.

Population

The characteristics of the patients and the type of treatment delivered are summarized in Table 1. In the first group, only 27 intra-MLN (30%) were identified on preoperative imaging: 24.4%

were identified through mammography and ultrasound and 5.6% were found through magnetic resonance imaging (MRI). Most of them (85.2%) had a pathological aspect. In a few cases, the intra-MLN was mistaken with a low axillary lymph node, or a bifocal tumor. The remaining 63 cases (70%) were discovered incidentally during histological analysis of the surgical specimen.

The details about the location of the intra-MLN in the breast can be consulted in Table S1a. Most of them were found in the upper outer quadrant (n=45; 50%) and half were located in a different quadrant than the main tumor. 23 (25.6%) had a capsular rupture, 30 (33.3%) did not, and the data was missing in 37 cases (41.1%). 69 nodes (76.7%) were macro-metastatic (>=2mm), 11 (12.2%) had a micro-metastasis and for the remaining 10 nodes (11.1%) this data was missing. 9 patients (10%) had more than one affected intra-MLN. For patients who received adjuvant radiotherapy, the median (range) dose delivered was 50 (40-60) Gy at breast level, 16 (9-20) Gy on the tumor bed, 50 (32.5-56) Gy on the chest wall, 50 (46-51.5) Gy on the axillary lymph nodes, 46 (25-51.5) Gy on the clavicular lymph nodes, and 46 (25-52) on the internal mammary lymph nodes. The doses were similar in both groups, except for the clavicular area where the doses were significantly higher in the first group (p<0.0001). The details of the doses delivered can be consulted in Table S2. No patient in group 1 and 10 patients (3.7%) in group 2 received intraoperative radiotherapy at a dose of 20 Gy (p= 0.0722). 2 patients had a specific boost of respectively 4 and 10 Gy on the previous location of the intra-MLN removed.

The characteristics of the main tumor are summarized in Table 2. There was a significantly higher SBR histological grade (p<0.0001), significantly more lymphovascular space invasion (LVSI) (p<0.0001) and more multicentric tumors (p=0.0043) in group 1 compared to group 2. The description of tumor location in both groups can be consulted in Table S1b.

Therapeutic management of intra-MLN

The presence of a positive intra-MLN is associated with more axillary lymph node dissection (p= 0.0012), more adjuvant and neoadjuvant chemotherapy (p<0.0001), and more adjuvant radiotherapy on the chest wall (p<0.0001), on the axillary (p=0.0013), internal mammary (p=0.0141) and clavicular (p<0.0001) lymph node areas. (Table 1.)

In case of suspicious intra-MLN in the preoperative imaging, it was biopsied in 6 cases (26%). All were positive and then 5 (83.3%) were spotted and removed during surgery. All of these patients had a breast conservative surgery and 5 (83.3%) had an axillary lymph node dissection. The lymph node that was not spotted before surgery was not found on surgical specimen and the patient had a complementary mastectomy in order to remove it.

Out of the 23 intra-MLN that had a suspicious appearance on preoperative imaging, 17 (74%)

were not biopsied. All of them were spotted and removed during surgery. 12 patients (70.5%) had a breast conservative surgery and 5 (29.5%) a mastectomy. Among the patients having a mastectomy, 3 had multicentric tumors, and 2 had a tumor size higher than 3 cm. 7 patients (41%) had a sentinel lymph node biopsy and 10 (59%) an axillary lymph node dissection.

In 4 cases, the intra-MLN did not seem to be metastatic in the preoperative imaging and was not biopsied. All had a sentinel lymph node biopsy for staging the axilla. 3 (75%) were removed incidentally with the surgical specimen, and 1 (25%) was removed specifically during surgery and sent in extemporaneous analysis. As the extemporaneous analysis resulted positive, the patient had an axillary lymph node dissection during the same operation.

Survival analysis

The average follow-up is 55,7 months (CI95% : 40. The presence of a positive intra-MLN is associated with shorter loco-regional recurrence free survival (HR= 3.38 (CI95% : 1.3-8.9) ; p=0.0197) (Fig. 1.). There was 6 loco-regional relapse (6.7%) in the first group and 8 (3%) in the second group. In the first group, the recurrence occurred in the breast or on the chest wall in 3 cases (3.3%), at the axillary level in 3 cases (3.3%), and in the clavicular region in 2 cases (2.2%). In the second group, the recurrence occurred in the breast or on chest wall for 6 patients (2.2%), at the axillary level for 2 patients (0.7%), in the clavicular Finally, the presence of a positive intra-MLN is associated with shorter metastatic free survival (HR = 7.44 (CI95% : At the end of follow-up, 74 patients (82.2%) were alive and had no recurrence in group 1 and 243 (90%) in group 2. 7 patients (7.8%) were alive with a recurrence in group 1 and 11 (4.1%) in group 2. 9 patients (10%) died in group 1, of which 6 (66.7%) were related to cancer, against 16 patients (5.9%) in group 2, of which 5 (31.3%) were related to cancer.

Due to the presence of more lymphovascular invasion and higher SBR histological grade in group 1, a multivariate analysis was conducted. When we adjusted the survival analysis to these two parameters, a positive intra-MLN was an independent prognostic factor with significantly shorter metastatic free survival (adjHR= 5.71 (CI95% : 1.91 -17.04) ; p=0.002). These patients still have a numeric shorter overall survival (HR=1.42 (CI95% : 0.54-3.72) ; p=0.4736) and loco-regional recurrence free survival (HR=1.65 (CI95% : 0.44 -6.09) ; p=0.452) but it was not statistically significant.

Factors associated with DFS in group 1

Table 3 summarizes the results of the univariate analysis in group 1. The only feature associated with shorter disease-free survival was a mutated BRCA status (p=0.0075). There is a trend to a reduced disease-free survival for higher histological grade (p=0.0763).

Performing mastectomy, axillary dissection, chemotherapy and radiotherapy on chest wall and lymph nodes areas is not associated with better disease free survival.

Among the 6 patients that had a loco-regional recurrence, the intra-MLN was located in the upper outer quadrant in 5 cases (83.3%) and in the lower outer quadrant in one case (16.7%).

Four patients (66.7%) had an axillary lymph node dissection. None of these patients had irradiation of the axillary area, 4 (66.7%) had irradiation on clavicular and internal mammary lymph nodes, and all had irradiation on the breast or chest wall.

In details, three patients (50%) had an axillary recurrence, of which one had an axillary dissection and all had irradiation of clavicular and internal mammary lymph nodes. Two patients (33.3%) had a clavicular recurrence, of which one did not have irradiation of regional lymph nodes. Au niveau chirurgical, nous n'avons pas non plus montré de bénéficie sur la survie sans maladie, à réaliser un curage axillaire ou une mastectomie. L'intérêt d'un curage axillaire systématique en cas de ganglion intra-mammaire positif est très débattu dans la littérature. Plusieurs études [START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] dont une méta-analyse 17 recommandent de le réaliser systématiquement du fait de l'association significative entre un envahissement ganglionnaire intra-mammaire et axillaire.

Dans notre étude, 58% des patientes présentant un ganglion intra-mammaire positif avaient également une atteinte axillaire, ce qui est un peu plus faible que les taux retrouvés dans la littérature [START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF] . D'autres études s'accordent pour dire que le statut du ganglion intra-mammaire n'est pas un bon indicateur du statut axillaire, et recommandent donc de s'en tenir aux recommandations classiques de prise en charge du creux axillaire et au statut du ganglion sentinelle [START_REF] Pugliese | Surgical management of the axilla: do intramammary nodes matter?[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF][START_REF] Diaz | A positive intramammary lymph node does not mandate a complete axillary node dissection[END_REF][START_REF] Nogareda | TABLE S2. Adjuvant radiotherapy doses delivered Group 1 Group 2 Total p-value Median (range), Grey Median (range), Grey Median (range)[END_REF] . Dans le rare cas où le ganglion intra-mammaire est le seul ganglion sentinelle, un curage axillaire devrait être envisagé du fait de la forte association entre un envahissement ganglionnaire intra-mammaire et axillaire [START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF][START_REF] Diaz | A positive intramammary lymph node does not mandate a complete axillary node dissection[END_REF] . En cas de ganglion sentinelle axillaire et intra-mammaire, il est conseillé de prélever les deux [START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF] . Cela est en accord avec les pratiques que nous avons pu observer dans notre étude. Nous ne préconisons donc pas de curage axillaire systématique en cas de ganglion intra-mammaire positif du fait de l'absence de bénéfice sur la survie, et de la technique validée du ganglion sentinelle qui est un bon indicateur du statut axillaire.

discuter du fait des difficultés que nous rencontrons pour faire la différence entre un ganglion malin et bénin. Dans tous les cas, plus d'efforts doivent être faits pour les diagnostiquer en préopératoire, et de la même manière, il est important que les anatomopathologistes soient sensibilisés à cela et recherchent de manière systématique ces ganglions dans tous les quadrants des pièces opératoires.

Les forces de cette étude sont le caractère multicentrique et le nombre important de cas étudiés.

Il s'agit, à notre connaissance, de la plus grande série de patientes avec un ganglion intramammaire positif isolé publiée à ce jour. Il s'agit également de la première étude à se concentrer uniquement sur ces patientes sans atteinte ganglionnaire axillaire, et à évaluer leur traitement.

En appariant les patientes sur quatre facteurs pronostiques importants, nous avons tenté de limiter les biais de sélection.

Mots-Clés

Ganglion intra-mammaire ; cancer du sein ; pronostic ; radiothérapie ; chimiothérapie

Fesses

  et tous tes autres improbables déguisements et surtout pour ton imitation du chien, c'était incroyable, merci !! Audrey, après m'avoir brillamment remplacée sur cette césarienne code rouge je n'ai qu'une chose à te dire : bienvenue dans la team des gynécos ! (tu verras, nous aussi on s'intéresse à vous), j'espère te retrouver toi et ton rire à peine aigu (mais qu'on adore tellement) pendant le DJ à l'ICM !! A Pierre, pour passer la Goffa Lolita religieusement à chaque thèse, et pour avoir limité la casse sur le choix des chemisettes de Chris, un grand merci ! D'ailleurs on attend toujours la soirée bingo. A Loïc, pétard merci de rendre ma copine aussi heureuse et de nous faire toujours autant rire, j'espère te retrouver pour une petite virée chez les gauchos en Patagonie ! (pas merci pour ces odeurs de chevreuil dans mon appart). A Manon, c'est agréable de passer du temps avec des personnes comme toi, toujours de bonne humeur, drôle, pleine d'énergie et à 100% dans tout ce que tu fais ! (Bravo pour ce rôle de 1 ère dame qui t'allais à merveille). A Margot pour nous avoir trainé au fit ballet, mon summer body te remercie. J'ai hâte de voir vos deux nouveaux colocs sur les épaules de Mallo… D'ailleurs Mallo, je compte sur toi pour prêter ton casque à Chris pendant les cours de wingfoil, et pour me le ramener en vie. A Océane pour tes good vibes, tous tes bons plans pour la dispo à venir, pour ce concert incroyable des Aveugles et pour nous avoir fait découvrir le FISE. Antho et Julia, les darons du groupe à qui on a tous envie de ressembler un jour, j'ai hâte de venir me baigner dans votre palace (Antho j'espère que j'arriverai à lire ton mot ce soir). A Léa, que je découvre de plus en plus et avec grand plaisir cette dernière année, merci pour ta soirée du nouvel an et ton incroyable pot de thèse. A Alice et Richard pour animer nos soirées en cassant la démarche et en dansant de manière enflammée sur Queen B. A Camille Auger, mon petit coup de coeur de Perpi que j'aimerais voir plus souvent ! A Nico, pour nous avoir fait découvrir les rhums et autres délices de la Réunion. Mélanie, si je survis à un cyclone en Polynésie, ce sera grâce à toi : promis, je te ferai une photo attachée à mon cocotier. A Valentin Féménia, pour former ce couple si parfait avec Alexis. Oui, je suis contente que tu sois là aujourd'hui, vraiment ! A Zim, Cam, Robin que j'ai retrouvé dans le Sud, merci pour ces soirées passées à rigoler avec vous et pour avoir rencontré Sophie, d'une gentillesse incroyable et qui sait mettre l'ambiance ! A Aline, pour avoir toujours la banane et pour avoir fait partie de la meilleure table de ce mariage ! A mes amis de toujours :A mes belles gosses de la night, vous êtes des personnes formidables !!! Merci pour tout ce qu'on a vécu ensemble depuis la P1. Même si on a toutes pris des chemins différents à l'internat, nos weekends retrouvailles sont des moments que j'attends avec beaucoup d'impatience chaque année. A Auriane aka Ornito aka la patronne, ma bobo écolo croix roussienne que j'aimerai voir beaucoup plus souvent ! merci de nous régaler avec tes histoires farfelues de Mme parano, pour nous avoir fait découvrir le KUB et pour tes vide-dressing qui ont fait de nous des personnes un peu plus stylées. A Soso, la maman du groupe qu'on doit maintenant partager avec l'adorable petite Ambre, merci pour ta bonne humeur inégalable et ton trop plein d'énergie (je reste encore impressionnée de cet aller-retour à la nage à 36 SA). A Brindille, ma co-équipière en conf et sous conf, ma fidèle acolyte du Gonzo/Ninkasi, toujours partante pour tout, merci pour ton soutien sans faille tout au long de l'externat, j'espère te convaincre un jour de migrer vers chez nous (tes histoires improbables nous manquent !!). A Eva, notre petit rayon de soleil sans qui on rigolerait beaucoup moins, merci d'apporter autant de folie à ce groupe et pour tous ces bons moments qu'on a passé ensemble au cha avec M. le maudit (et encore merci pour cette boule de cheveux dans mes boules quies !) A Paule, pour ces soirées élection de la reine de la galette qui dégénèrent systématiquement, pour ton rire communicatif et pour tes stories de l'autre bout du monde qui nous font rêver. A Hermine, pour toutes ces soirées passées à jouer au jeu du fucking game, j'ai été très heureuse de récidiver à la thèse d'Eva, ça m'avait manqué ! A Léa gut et Lolo, pour votre gentillesse et toutes ces pauses potins sur les quais du cha qui égayait nos journées de boulot.

A

  pour tout l'amour que vous nous avez donné à tous les 5. Mamie Suzon, après nous avoir cuisinés pendant toutes ces années, merci de continuer de veiller sur nous tous. J'aurai tellement aimé partager ce moment avec toi. A mon papi JL, merci de m'avoir challengée dans mes connaissances en médecine ces dernières années, je suis très heureuse de te voir vivant à nouveau avec Jeanine, et je te souhaite de profiter pleinement des années à venir. A Kim, merci d'organiser inlassablement nos journées famille qui sont des moments de pure joie et qu'on apprécie tant, un bisou au petit nouveau de la famille : Tiago ! A mes deux tontons préférés, merci pour votre soutien et vos encouragements tout au long de mon parcours, Bruno notre mépinois au grand coeur, merci de continuer à m'accepter sans jugement même si je ne mange rien, Lolo merci de nous challenger chaque année avec tes énigmes et pour ta profonde gentillesse. Pierre, Fio, Lisa et Juju, merci pour tous ces moments passés à vos côtés au ski, à Lyon, à Bali, au Maroc, vous êtes d'une gentillesse et d'une générosité sans limite. Merci de m'avoir si bien intégrée à votre belle petite famille. A Morgan, merci de prendre soin de ma soeur, je compte sur toi pour la protéger d'elle-même pendant vos travaux (et crois-moi ce n'est pas si facile) ! Merci également de ne pas critiquer mon powerpoint ;) A la famille Dufour, merci de m'avoir fait une petite place dans votre vie malgré mon gros handicap de ne pas manger de fruits de mer ! TABLE DES MATIERES 1. INTRODUCTION ........................................................................................................ 2. ARTICLE EN ANGLAIS ................................................................................................. ABSTRACT ......................................................................................................................................... INTRODUCTION ................................................................................................................................. METHODS .......................................................................................................................................... RESULTS ............................................................................................................................................ DISCUSSION ...................................................................................................................................... 3. CONCLUSION ............................................................................................................ REFERENCES ..................................................................................................................... ANNEXES ..........................................................................................................................1. INTRODUCTIONChez les patientes atteintes d'un cancer du sein, les métastases ganglionnaires axillaires sont associées à une diminution de la survie sans récidive et de la survie globale, et sont donc un facteur pronostic important qui va modifier la prise en charge thérapeutique 1 . Cependant, l'impact clinique et thérapeutique d'un ganglion intra-mammaire positif n'est pas clairement défini dans la littérature.

  (AJCC) and the National Cancer Institute 21 (INCA) in 2021 recommend considering the intra-MLN as Berg stage I axillary lymph nodes. The presence of a positive intra-MLN can therefore increase the stage of the disease, as already suggested by Egan and McSweeney 2 in 1983 who concluded that a positive intra-MLN does not modify the prognosis

  4-61, range (1.2-254.4)) in group 1, and 84.6 months (CI95% : 77.0-96.1, range (0.5-261.5)) in group 2.

FIGURE 2 .

 2 FIGURE 2. Kaplan-Meier overall survival curves for patients in group 1 and in group 2. HR=2.6 (CI95% : 1.1-62) ; p=0.0185.

FIGURE 3 .

 3 FIGURE 3. Kaplan-Meier metastatic free survival curves for patients in group 1 and group 2. HR = 7.44 (CI95% : 3.3-16.7) ; p<0.0001. In multivariate analysis, intra-MLN group still have shorter MFS (adjusted HR= 5.71; CI95% : 1.91 -17.04 ; p=0.002).

  La principale limite de cette étude est le fait que les deux groupes n'étaient pas exactement comparables, notamment sur le grade histologique et la présence d'emboles tumoraux. Nous avons donc réalisé une analyse multivariée pour tenter de prendre en compte les potentiels facteurs de confusion. Les autres limites sont le caractère rétrospectif de l'étude, et le fait que certaines données étaient manquantes dans les dossiers des patientes, notamment pour celles qui recevaient une radiothérapie en dehors au centre anti-cancer. Cependant, au vu de la faible prévalence des ganglions intra-mammaires positifs, il semblait illusoire de réaliser une étude prospective.En conclusion, les ganglions intra-mammaires ont reçu peu d'attention par le passé du fait de leur faible prévalence, mais leur importance clinique a été sous-estimée. Un ganglion intramammaire positif est un marqueur de sévérité de la maladie et un facteur de mauvais pronostic indépendant dans le cancer du sein. Leur repérage est essentiel pour un calcul du stade de la maladie et un traitement corrects, et plus d'efforts doivent être faits pour les diagnostiquer sur les imageries préopératoires. Malheureusement, nous n'avons pas pu mettre en évidence de bénéfice à réaliser de la chimiothérapie ou de la radiothérapie de paroi et des aires ganglionnaires sur la survie sans maladie des patientes. Des études de plus grandes ampleurs sont nécessaires pour statuer sur la prise en charge thérapeutique des patientes avec un ganglion intra-mammaire positif isolé. Il pourrait être intéressant d'évaluer le bénéfice d'une irradiation axillaire en cas de ganglion intra-mammaire positif isolé, surtout lorsqu'il est localisé dans le quadrant supéro-externe du sein.INTRODUCTIONLes ganglions intra-mammaires (GGIM) positifs sont peu fréquents mais sont associés à des cancers du sein plus agressifs et semblent être un facteur de mauvais pronostic. L'AJCC recommande de les considérer comme des ganglions axillaires de l'étage I de Berg. Très peu d'études et avec de petits effectifs ont été réalisées sur ce sujet, et aucune n'a évalué l'intérêt des différents traitements chez les patientes avec un GGIM isolé.MATERIEL ET METHODESNous avons mené une étude rétrospective, multicentrique, cas-témoin appariée, dans 8 hôpitaux tertiaires en France. 360 patientes ont été inclues : 90 avec un GGIM positif et un statut axillaire négatif, et 270 sans aucun envahissement ganglionnaire. Les deux groupes ont été appariés sur l'âge au diagnostic, la taille tumorale, le statut HER2 et le statut des récepteurs hormonaux.RESULTATSUn GGIM positif est associé à une moins bonne survie sans récidive locorégionale (HR=3,38; p=0,0197), survie sans récidive métastatique (HR=7,44; p<0,0001) et survie globale (HR=2,6; p=0,0185) en analyse univariée, malgré un traitement plus agressif de ces patientes. En analyse multivariée, un GGIM positif est un facteur pronostic indépendant de moins bonne survie sans récidive métastatique (HR=5.71 ; p=0.002), mais pas de survie globale et sans récidive locorégionale diminuée. Réaliser une mastectomie, un curage axillaire, de la chimiothérapie ou de la radiothérapie de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires n'était pas associé à une meilleure survie sans maladie chez ces patientes.CONCLUSIONUn GGIM positif isolé est un marqueur de sévérité de la maladie et un facteur de mauvais pronostic indépendant dans le cancer du sein. Des études de plus grande ampleur sont nécessaires pour définir la prise en charge thérapeutique de ces patientes. Il pourrait être intéressant d'évaluer le bénéfice d'une irradiation axillaire en cas de GGIM positif isolé, surtout lorsqu'il est localisé au niveau du quadrant supéro-externe du sein.

de Conférences des Universités -Praticiens Hospitaliers MCU-PH Hors classe -Echelon Exceptionnel

	SCHUSTER-BECK Iris	Physiologie
	GAUJOUX Viala Cécile THEVENIN-RENECéline	Rhumatologie Immunologie
	GELIS Anthony	Médecine physique et de réadaptation
	GODREUIL Sylvain MCU-PH de 2 éme classe	Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
	GUILPAIN Philippe	Médecine Interne, gériatrie et biologie du vieillissement; addictologie
	BARATEAU Lucie	Physiologie
	HERLIN Christian	Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, brulologie
	IMMEDIATO DAIEN Claire Rhumatologie BERGOUGNOUX Anne Génétique
	JACOT William BOETTO Julien	Cancérologie ; Radiothérapie Neurochirurgie
	JEZIORSKI Eric CHIRIAC Anca	Pédiatrie Immunologie
	LALLEMANT Benjamin MARTRILLE Laurent DESHAYES Emmanuel	Oto-rhino-laryngologie Médecine légale et droit de la santé Biophysique et médecine nucléaire
	LATTUCA Benoît RICHARD Bruno DUFLOS Claire	Cardiologie Médecine palliative Biostatistiques, informatique médicale et technologies de la communication
	LE QUINTREC DONNETTE DU THANH Aurélie	Néphrologie Dermato-vénéréologie
	Moglie LETOUZEY Vincent MCU-PH Hors classe ENGELMANN Ilka	Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Bactérologie-virologie ; hygiène hospitalière
	LONJON Nicolas BADIOU Stéphanie FITENI Frédéric	Neurochirurgie Biochimie et biologie moléculaire Cancérologie ; radiothérapie
	BOULLE Nathalie	Biologie cellulaire
	LOPEZ CASTROMAN GATINOIS Vincent	Psychiatrie d'Adultes ; addictologie Histologie, embryologie et cytogénétique
	Jorge CACHEUX-RATABOUL Valère Génétique
	LUKAS Cédric CARRIERE Christian GOUZI Farès	Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Rhumatologie Physiologie
	MAKINSON Alain CHARACHON Sylvie HERBAUX Charles	Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Maladies infectieuses, Maladies tropicales Hématologie, transfusion
	MENJOT de CHAMPFLEUR FABBRO-PERAY Pascale HUBERLANT Stéphanie	Epidémiologie, économie de la santé et prévention Radiologie et imagerie médicale Gynécologie-obstétrique ; Gynécologie médicale
	Nicolas MILLET Ingrid GIANSILY-BLAIZOT Muriel LEVEQUE Maude	Radiologie et imagerie médicale Hématologie ; transfusion Parasitologie et mycologie
	MARIA Alexandre MURA Thibault NAGOT Nicolas MCU-PH de 1 re classe PANTEL Alix	Biostatistiques, informatique médicale et technologies de la communication Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; addictologie Biostatistiques, informatique médicale et technologies de la communication Bactérologie-virologie ; hygiène hospitalière
	OLIE Emilie BOUDOUSQ Vincent RANISAVELJEVIC Noémie	Psychiatrie d'adultes; addictologie Biophysique et médecine nucléaire Biologie et médecine du développement et de la reproduction; Gynecologie médicale
	BRET Caroline	Hématologie biologique
	PARIS Françoise ROUBILLE Camille	Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; addictologie
	BROUILLET Sophie	médicale Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale
	COSSEE Mireille PELLESTOR Franck SOUCHE François-Régis	Génétique Histologie, embryologie et cytogénétique Chirurgie viscérale et digestive
	GIRARDET-BESSIS Anne PERS Yves-Marie SZABLEWSKY	Biochimie et biologie moléculaire Thérapeutique; addictologie Anatomie et cytologie pathologiques
	POUDEROUX Philippe	Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
	HERRERO Astrid	Chirurgie viscérale et digestive
	RIGAU Valérie	Anatomie et cytologie pathologiques
	LAVIGNE Géraldine	Hématologie ; transfusion
	RIVIER François	Pédiatrie
	LESAGE François-Xavier	Médecine et Santé au Travail
	ROGER Claire	Anesthésiologie-réanimation et médecine péri-opératoire
	MATHIEU Olivier	Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie
	ROSSI Jean François	Hématologie ; transfusion
	MOUZAT Kévin	Biochimie et biologie moléculaire
	ROUBILLE François	Cardiologie
	PANABIERES Catherine	Biologie cellulaire
	SEBBANE Mustapha	Médecine d'urgence
	RAVEL Christophe	Parasitologie et mycologie
		12 / 13

MULLER Laurent (Anesthésiologie-réanimation et médecine péri-opératoire) PERRIGAULT Pierre-François (Anesthésiologie-réanimation et médecine péri-opératoire) QUANTIN Xavier (Pneumologie) ROUBERTIE Agathe (Pédiatrie) VIEL Eric (Soins palliatifs et traitement de la douleur) Maîtres

Maitres de Conférences des Universités Maîtres de Conférences hors classe

	CHAUMONT-DUBEL Séverine	Sciences du médicament et des autres produits de santé
	GUGLIELMI Laurence	Sciences biologiques fondamentales et cliniques
	HENRY Laurent	Sciences biologiques fondamentales et cliniques
	HERBET Guillaume	Neurosciences
	HERVE ANDRE Emilie
	LADRET Véronique	Mathématiques appliquées et applications des mathématiques
	LAINE Sébastien	Sciences du Médicament et autres produits de santé
	LE GALLIC Lionel	Sciences du médicament et autres produits de santé
	LOZZA Catherine	Sciences physico-chimiques et technologies pharmaceutiques
	MORITZ-GASSER Sylvie	Neurosciences
	MOUTOT Gilles	Philosophie
	PASSERIEUX Emilie	Physiologie
	RAMIREZ Jean-Marie	Histologie
	RAYNAUD Fabrice	Sciences du Médicament et autres produits de santé
	TAULAN Magali	Biologie Cellulaire
		Maîtres

BECAMEL Carine Neurosciences DELABY Constance Biochimie et biologie moléculaire MAIMOUN Laurent Sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé Maîtres de Conférences de classe normale

de Conférences des Universités -Médecine Générale MCU-MG de 1 re classe

					REMERCIEMENTS
					PH chargés
					Praticiens Hospitaliers Universitaires d'enseignements
	ABOUKRAT Patrick	BRISOT Dominique	FAURE Elsa	MARTIN Lucille	SEGURET Fabienne
		CAZAUBON Yoann	Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie
	AGUILHON Sylvain	BRONER Jonathan	FILLERON Anne	MATTATIA Laurent	SENESSE Pierre
	DAGNEAUX Louis AKKARI Mohamed CAIMMI Davide Paolo Chirurgie orthopédique et traumatologique FILLOLS Mélanie Aux membres de mon jury,	MEROUEH Fadi	SERRE Jean-Emmanuel
	ALRIC Jérôme	GAVOTTO Arthur CARR Julie	Pédiatrie FOURNIER Philippe	MEYER Pierre	SKALLI El Medhi
	GOULABCHAND Radjiv AMEDRO Pascal CARTIER César Au Professeur Pierre-Emmanuel Colombo, merci de me faire l'honneur de présider ce jury de Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; addictologie GAILLARD Nicolas MICHEL Moïse SOLA Christelle
	MIOT Stéphanie AMOUROUX Cyril CASPER Thierry thèse. Merci pour tout ce que vous m'avez enseigné au bloc opératoire et la bienveillance avec Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; addictologie GALMICHE Sophie MILESI Christophe SOULLIER Camille Sans oublier Audrey Lhostis, pour avoir toujours soutenu tes petits hors filières et 1 er semestres
	POULEN Gaetan ANTOINE Valéry CASSINOTTO Christophe GENY Christian Neurochirurgie laquelle vous l'avez fait. Je suis très heureuse de pouvoir continuer à me former à vos côtés MORAU Estelle SOUKSI MEDIONI Isabelle pas très dégourdis, on te décerne la palme de la patience ! J'espère te retrouver à nouveau sur
	ROCH Benoît ARQUIZAN Caroline pendant le docteur junior. CATHALA Philippe Pneumologie, addictologie GERONIMI Laetitia des blocs à ADV !	MORQUIN David	STOEBNER DELBARRE Anne
	URSIC BEDOYA José ATTALIN Vincent CAZABAN Michel	Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie GINIES Patrick MOSER Camille	TEOT Luc
	BADR Maliha A l'équipe de gynécologie-obstétrique du CHU de Nîmes, CHARBIT Jonathan GRECO Frédéric MOUSTY Eve	THIRION Marina
	BAIS Céline		CHEVALLIER Thierry	GROSSIN Delphine	MOUTERDE Gaël	TUNEZ Virginie
	BARBAR Saber Davide	CHEVALLIER-MICHAUD	GUEDJ Anne Marie	PERNIN Vincent	VACHIERY-LAHAYE Florence
			Jo
	BASSET Didier	COLIN Olivier		GUYON Gaël	PERRIGAULT Pierre	VERNES Eric
						François
	BATIFOL Dominique	CONEJERO Ismael	HEDON Christophe	PEYRON Pierre-Antoine	VIALA Maurice
	BATTISTELLA Pascal	CONSEIL Mathieu		HENRY Vincent	PICARD Eric	VINCENT Laure
	BAUCHET Luc		CORBEAU Catherine	JAMMET Patrick	PICOT Marie Christine	WAGNER Laurent
	BELL Ariane		COROIAN Flavia-Oana	JEDRYKA François	POQUET Hélène	WALTHER LOUVIER Ulrike
	BENEZECH Jean-Pierre	COUDRAY Sarah		JREIGE Riad	PUJOL Sarah-Lise	ZERKOWSKI Laetitia
	BENNYS Karim	CUNTZ Danielle		KINNE Mélanie	PUPIER Florence
	COSTA David BERNARD Nathalie	DARDALHON Brigitte	LABARIAS Coralie	QUANTIN Xavier
	OUDE ENGBERINK Agnès BERTCHANSKY Ivan DAVID Aurore		LABORDE Caroline	RAFFARD Laurence
	BIBOULET Philippe	DE BOUTRAY Marie	LACAMBRE Mathieu	RAPIDO Francesca
	MCU-MG de 2 BIRON-ANDREANI Christine DE LA TRIBONNIÈRE éme class e	LANG Philippe	RIBRAULT Alice
			Xavie
	FOLCO-LOGNOS Béatrice BLANC Brigitte DEBIEN Blaise		LAZERGES Cyril	RICHAUD-MOREL Brigitte dans la formation de
	CARBONNEL François BLANCHARD Sylvie DELPONT Marion tes internes, de nous pousser à être rigoureux et à toujours vouloir en apprendre plus. Tu es LE GUILLOU Cédric RIDOLFO Jérôme
	Maîtres de Conférences associés -Médecine Générale LEGLISE Marie Suzanne RIPART Sylvie pour moi une source d'inspiration et un modèle à suivre en chirurgie. Lucie, Martha, Juliette, BLANCHET Catherine DENIS Hélène
	BADIN Mélanie BLATIERE Véronique DEVILLE de PERIERE Gilles merci de nous permettre de travailler dans une si bonne ambiance et de nous accompagner LE MOINE DONY Marie-Christine RONGIERES Michel
	CAMPAGNAC Jérôme DI CASTRI Alberto avec autant de bienveillance. BOGE Gudrun	LETERTRE Simon	ROULET Agnès
	BOURRAIN Jean Luc	DJANIKIAN Flora		LOPEZ Régis	RUBENOVITCH Josh
		LOPEZ Antonio
	MINET Mathilde BOUYABRINE Hassan FAIDHERBE Jacques A l'équipe d'obstétrique :	LUQUIENS Amandine	SANTONI Fannie
	BRINGER-DEUTSCH Sophie FATTON Brigitte		MANZANERA Cyril	SASSO Milène
	PAVAGEAU Sylvain BRANCHEREAU BRINGUIER FAUCHERRE Vincent	MARGUERITTE Emmanuel	SCHULDINER Sophie
	Sophie	SERAYET Philippe
						14 / 13

Au Professeur Céline Bourgier, merci d'avoir accepté de participer à ce jury de thèse et d'enrichir ce travail avec vos connaissances. Au Docteur Mathias Neron, merci beaucoup de m'avoir fait confiance et de m'avoir permis de réaliser cette thèse avec toi. Merci pour ton encadrement, ta réactivité, ton sens du détail et tous tes conseils pour écrire cet article. Merci également pour tout ce que tu m'as appris au bloc, tu m'as toujours poussée à me dépasser et j'ai beaucoup progressé grâce à toi ! (même si Perrine aurait sûrement fait mieux…) Au Docteur Sarah Francini, je suis très heureuse de t'avoir dans mon jury aujourd'hui ! Merci de m'avoir si patiemment accompagnée depuis mes débuts en chirurgie et pour tous les gestes que tu m'as laissé faire. Merci d'avoir su me redonner confiance en moi quand j'en avais besoin, et pour tout ce que tu apportes au service de chirurgie d'ADV : ta joie de vivre, ta disponibilité, et tes concours de pelvi-trainer qui ont su nous motiver !! A l'équipe de chirurgie digestive du CHU de Nîmes : Au Professeur Borie, Professeur Prudhomme, Marie-Christine, Ion, Mihane, Pauline, Caroline, Etienne, Martin, merci de m'avoir si bien accueillie pendant ce semestre hors-filière, et de m'avoir donné de solides bases en anatomie et en chirurgie. Mention spéciale à Etienne, Pauline et Caro pour leur gentillesse pendant ces gardes pas toujours très calmes mais très enrichissantes ! J'ai adoré travailler avec vous. Au Professeur de Tayrac, Vincent, Florent, Catherine, merci pour ce que vous m'avez enseigné au bloc opératoire et lors de mes gardes. A Lucie, la force tranquille, tu as été un exemple pour moi depuis le début de mon internat. J'admire beaucoup la personne que tu es, ton calme, ta gentillesse, ta précision et ta manière d'opérer. C'était un plaisir d'être au bloc avec toi et en salle d'accouchement les lundis. (Et surtout merci de m'avoir appris à manier Zotero, sans ça je pense que Mathias aurait renoncé avec moi). A toute l'équipe du bloc et de salle, Chloé K., Manon A., merci pour vos conseils, votre bonne humeur et votre soutien pendant mes premières gardes. A toute l'équipe de gynécologie-obstétrique du CHU ADV : A l'équipe de chirurgie : Gauthier, Sarah, Martha, Lucie, Clara, Juliette, vous formez une super équipe !! On se sent toujours bienvenu et soutenu dans ce stage, et j'ai hâte de revenir parmi vous pendant mon docteur junior ! Gauthier, merci d'être aussi impliqué

Elsa, Thomas, Camille Gazzola, Caroline Bartholmot, Marion Lavorel, Marie DP, merci

	Camille Sauvageot, tu es tout simplement mon modèle en obstétrique ! Merci d'avoir cru en
	moi et de m'avoir permis de gagner en confiance pendant ces 3 mois de salle, j'ai eu
	énormément de chance de t'avoir comme cheffe et j'ai beaucoup appris à tes côtés !!
	A toute l'équipe de l'ICM,
	Au Professeur Rouanet, merci pour tout ce que vous m'avez enseigné mais également de m'avoir
	fait confiance au bloc opératoire et en consultation. J'ai encore beaucoup à apprendre dans votre
	service et je vous remercie de me permettre de continuer ma formation à vos côtés lors de mon
	docteur junior.
	A Laure, Christophe, Mathilde et Clara, merci pour votre gentillesse et pour toute l'énergie
	positive que vous apportez à ce service. Clara, merci d'avoir mis l'ambiance au bloc et à cette
	soirée de fin de stage ! Christophe, merci pour ta disponibilité et ta bienveillance pendant mes
	astreintes (même si je ne sais pas lire les scanners), et ton humour !! Les visites du soir seraient
	bien plus ennuyantes sans toi !
	A Alexandro, la pièce maitresse de ce service ! Merci pour tout ce que tu m'as appris, pour ton
	soutien (même tard le soir) pendant mes astreintes, et surtout pour les tablettes de chocolat…
	J'espère que tu réussiras à réaliser ton projet professionnel à l'avenir, tu le mérites !
	A mes co-internes,
	de m'avoir donné de solides bases en obstétrique et de m'avoir permis de
	progresser et de pratiquer chaque jour. J'ai vraiment adoré travailler avec vous !

Nadia, Skander, Sekou, Max, Chloé, c

	'était un plaisir de travailler avec vous,
	nos après-midis à papoter dans le bureau m'ont bien manqué ce semestre !! Chloé, j'ai été ravie
	de te retrouver pour un 2 e semestre, et encore plus de t'inscrire au DU d'hémostase !
	A toute l'

équipe du bloc opératoire, Lise, Elise, Rémi, Cendrine, Nicole, Maguelone, Céline, Martine… merci

	pour votre bonne humeur et à bientôt pour poser de nouveaux DVI !
	A l'équipe de Beausoleil :
	Au Docteur Courtieu, à Laure, Arnaud et Jennifer, je ne pensais pas être capable de faire de la
	voie basse et finalement, grâce à vous, j'ai presque envie de me lancer dans la statique ! Merci
	pour tous vos enseignements et de m'avoir guidée petit à petit tout au long du semestre.
	Sarah, tes apparitions furtives au bloc sont le petit rayon de soleil de nos semaines.
	A toute l'équipe du bloc,

Sam, Estelle, Virginie, Hélène, les 2 Isa, Cécile, Françoise, Sandrine, Jean-Vincent, vous

	Au Dr Alexandre Tassin de Nonneville, merci de m'avoir si bien accueillie à Marseille et merci aura même appris à faire des LED ! J'espère qu'on aura l'occasion de retravailler ensemble et
	pour ton aide précieuse tout au long de mon recueil ! surtout à très vite pour refaire des soirées cocktails-potins.
	A Olivia, ma gynéco méd préférée, merci pour ta gentillesse et les super repas chez toi, j'attends
	A mes co-internes qui partagent cette si belle spécialité : avec impatience mon petit cours de	ths	avant	les	remplas	!!
	A la meilleure promo qu'on puisse rêver avoir : Alexis, Ornella, Boris, Perrine. Même si vous avez
	tous des emplois du temps de ministres, c'est un bonheur de vous retrouver pour ces restau-
	potins qui sont une bouffée d'oxygène à chaque fois. Merci d'être de si belles personnes sur qui
	on peut compter.
	Alexis et Ornella, merci pour votre soutien infaillible depuis le premier semestre, pour ces soirées
	de folie à Perpignan, notre escapade aux JLARGO, tous les stages passés à vos côtés, c'était que
	du bonheur ! Merci à Alexis pour tes délicieuses pâtisseries qui redonnent le moral, même si je
	note un grand relâchement ces derniers temps (merci de continuer à me nourrir pendant le DJ)
	… et pour toutes tes petites attentions qui arrivent toujours avec un timing parfait, en stage
	comme dans ma vie de tous les jours, tu as toujours été d'un grand soutien. Merci à mon petit
	parasite Ornella d'avoir été une coloc et amie si cool, et d'avoir été mon sosie à chaque stage…
	Dire que j'aurais pu signer ta thèse à ta place et ne pas être là aujourd'hui, j'espère que je pourrai
	enfin m'émanciper et avoir mon prénom à moi pendant le DJ. (P.S : j'espère aussi que tu me
	pardonneras d'avoir piqué ta chambre). Boris, ne crois pas pouvoir quitter cette promo aussi
	facilement, on continuera à réclamer des anecdotes de tes voyages et de tes avancées avec
	Morgane (est-ce qu'on peut lui dire maintenant où tu étais ce fameux jour des 300 jours ?!).
	Perrine, la légende dit que tu ferais toujours mieux que moi au bloc et que tu lirais même des
	articles pendant les RIOP… Pas facile de passer derrière toi à chaque stage ! Mais bon, comme tu
	me fais beaucoup rire et que tu es sûrement la plus facile à vivre d'entre nous, je te pardonne, et
	je te remercie de tous nous tirer vers le haut depuis le 1 er jour.
	A Charlotte, ma maman de la chirurgie, merci pour ta patience, ta gentillesse (enfin sauf quand
	on te pique tes sabots au bloc) et tout ce que tu m'as appris pendant mon 1 er semestre à ADV. Je
	crois qu'on peut dire que tu es un peu mon idole vu que je te suis à la trace dans tous tes stages
	et que j'ai même récupéré ton sujet de thèse... J'ai hâte de connaitre tes dernières aventures !
	formez une super équipe et êtes beaucoup trop drôles, merci de rendre ces A Vinciane, pour ta bonne humeur malgré ton mauvais karma légendaire, c'est tellement
	journées de travail aussi agréables ! agréable d'avoir des co-internes comme toi. J'ai hâte de rencontrer ton mini toi !!
	A Camille Mailho ma référente en avis uro, tu mets une sacrée ambiance là où tu passes et ça a A Maude, Romane et Amaury, pour s'être soutenus pendant ce semestre à Nîmes. Finalement,
	été un plaisir de te retrouver pour un deuxième stage ! on aura bien rigolé avec les histoires de Mme Ma…, les enceintes d'Amaury qui dansent, et on

  Penpen, ce monsieur râleur au grand coeur. L'externat n'aurait pas été le même sans toi, sans ces tours en voiture dans les monts d'or, ces soirées au Gonzo et ce blind test légendaire au Ninkasi. Merci pour tout, tu es une personne incroyable et j'aimerais te voir beaucoup plus Camille, mon pitre préféré, j'ai bien essayé de te retourner à l'expéditeur au début mais finalement je ne regrette pas de t'avoir gardée ! Je suis très très fière de la personne que tu es : toujours pleine de vie et d'énergie, brillante, intelligente (Carcelpédia), humaine, dévouée pour les autres, juste, parfois surprenante (avec ta période tectonik et tes vestes à étoiles, ou juste tes cheveux rouges) mais toujours tellement drôle. Tu es mon double maléfique qui m'accompagne depuis le début (merci d'avoir effrayé ces enfants dans le parc) et tu as toujours été le repère stable dont j'ai besoin dans ma vie, alors j'espère ne jamais perdre cette si belle complicité qui nous lie. Merci pour tout l'amour que tu m'as donné, merci d'avoir toujours cru en moi, de m'avoir soutenue, écoutée (beaucoup), épaulée, merci d'être toi tout simplement ! (Pour ton coup de flûte à bec, avoir participé à ma calvitie depuis toute petite, avoir mangé mes polypocket et décapité mon ken... je te pardonne). Lonobile pour tous ces dimanches après-midi passés à raconter des potins, pour avoir écouté mes histoires sans fin de médecine sans jamais râler et pour m'avoir toujours encouragée. Ça y est, c'est fini, vous allez enfin pouvoir arrêter de compter mes années d'étude !! A ma mamie et mon papi, vous êtes un modèle de réussite pour nous tous. Merci de m'avoir inculqué les valeurs du travail, d'avoir toujours cru en moi, pour votre gentillesse infinie et pour toutes ces pizzas/frites/croquetas qu'on a eu le droit de déguster petits ! A mes taties, merci de m'avoir encouragée tout au long de mes études, et pour votre profonde gentillesse, tatie Vince, pour toujours réunir notre famille et pour nous avoir supportés en randonnée avec Pierre… Et tatie Isa, pour toutes tes histoires de la saga des chats noirs, et pour m'avoir donné cette passion pour les sacs. Anne, tu peux être fière du chemin que tu es en train de parcourir si brillamment ! A Delphine, pour cette place privilégiée que tu m'as faite dans

	A ma famille :
	A
	tendance à ne pas les écouter). Tu as toujours été là quand il le fallait, et j'espère en avoir fait
	autant pour toi, même si je ne suis pas sûre d'être une aussi bonne amie (en même temps tu as
	mis la barre très haute). Bon par contre tu me donneras raison dans mon procès avec Christian
	sinon je retire tout ça !

A Quentin, Vas, et PH, pour égayer nos weekends avec vos blagues et vos discours de machos, merci de rendre mes copines aussi heureuses et ne comptez pas sur moi pour vous refaire une salade de pâtes ! A Marion et Val, qu'on a eu la bonne idée de suivre dans le Sud ! Merci pour tous ces bons moments qu'on a passés ensemble, de nos super déguisements au WEI à toutes ces soirées tapas/bitchage/jeux de société/cours de cotations par Val. Marion, merci d'être une si bonne amie sur qui on peut compter (merci de nous avoir protégées de George avec ton couteau à beurre !), pour ton écoute et ta bienveillance. Merci aussi de me nourrir régulièrement quand Christian n'a qu'une demi tomate à m'offrir… On se rejoint bientôt à Marseille bébé ! (quand j'aurai le permis bateau parce qu'avec Val on la connait l'histoire…) A souvent ! A Léa aka Anastasie, ma parisienne préférée. Tous ces cours de danse avec toi, les soirées dans le parc à refaire le monde, le modern art café, ta (tes) chute(s), la soirée avec Greg au Bellona, le bonobo, Rockenseine, Cluse… je pourrais citer des milliers de magnifiques souvenirs avec toi.

Merci d'avoir toujours répondu présente quand j'en avais besoin et merci d'être cette personne formidable, pleine de vie et toujours si pétillante ! Même si nos boulots nous ont éloignées ces dernières années, j'espère que ce n'est qu'une petite passe dans notre longue amitié ! A Marinou, à mi-chemin entre mes amis et ma famille. On a tout fait ensemble, de nos débilités au collège à tourner autour d'un satellite à la P1 où tu as bien essayé de te débarrasser de moi (mais je suis encore là!!). Je mesure toute la chance que j'ai de t'avoir dans ma vie et je dois l'admettre aujourd'hui : un immense merci pour m'avoir supportée pendant toutes ces années sans jamais rechigner (ça relève presque du don de soi). Tu es une personne extraordinaire, à mourir de rire, brillante, à l'écoute et toujours pleine d'énergie et de bons conseils (même si j'ai A ma maman, à qui je dois tout, ou presque. Si j'en suis là aujourd'hui c'est grâce à toi (et à tes tup' de riz/ratatouille). Merci de m'avoir poussée à me surpasser depuis toute petite et de m'avoir appris à ne jamais me reposer sur mes acquis. Merci d'avoir été présente à toutes les étapes importantes de ma vie (ça inclut ma 1 ère sortie en boite !), et pour ton soutien infaillible. Je t'en dois des séances de massages, câlins et réassurance avant les examens !! Merci de nous avoir élevées dans une maison remplie d'amour avec Camille, et même si on t'a parfois malmenée, je suis consciente de tous les sacrifices que tu as fait pour nous, et je t'admire profondément pour le courage avec lequel tu as toujours affronté la vie. Un immense merci pour nous avoir rendu la vie aussi facile et aussi belle, et pour nous aimer chaque jour comme tu le fais.

A mon papa, le plus génial et le plus drôle des papas poules ! J'ai de si bons souvenirs de ces moments en Espagne et à Mépin avec toi !! Merci de nous avoir toujours traitées comme les 2 petites princesses que nous sommes, et d'être aussi attentionné et protecteur envers nous. Je me suis toujours sentie portée par ta force, tes convictions (parfois un peu étranges disons-le) et ta grande ouverture d'esprit. Un immense merci pour me faciliter autant la vie au quotidien, pour m'avoir appris à voler de mes propres ailes et pour m'avoir fait grandir selon ton dicton préféré « un enfant n'est pas un vase qu'on remplit mais un feu qu'on allume ». Je pense qu'aujourd'hui on peut dire que tu as réussi, et maintenant il ne te reste plus qu'à profiter pleinement de cette vie, en attendant la prochaine ! Merci à tous les trois de m'avoir toujours tout donné pour me permettre de faire ce que je fais aujourd'hui. J'espère que vous êtes fiers de moi. Je vous aime. Vous êtes parfaits.

A toute la famille Gandara, Pinto, ta vie avec Olympe. J'ai hâte de tester tes fameux massages ! A toute la famille Carcel, tous plus fous les uns que les autres, mais tellement parfaits. A mes grands-parents, pour tous ces moments de bonheur passés à Chuzelles et à Mépin, les cabanes que vous nous avez construites, les défis avec les Smint, les oeufs de Pâques démesurés… Merci

  Peu de publications rapportent l'impact de ces ganglions sur le pronostic et la prise en charge thérapeutique des patientes. Cela pourrait s'expliquer par le fait que ces ganglions sont souvent associés à une atteinte axillaire et donc que le pronostic et les traitements découlent du statut axillaire. Mais dans 23 à 40% des cas, le ganglion intra-mammaire positif est isolé, sans envahissement ganglionnaire axillaire associé[START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Pugliese | Surgical management of the axilla: do intramammary nodes matter?[END_REF][START_REF] Rampaul | Incidence of intramammary nodes in completion mastectomy specimens after axillary node sampling: Implications for breast conserving surgery[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Cox | Intramammary Sentinel Lymph Nodes: What is the Clinical Significance?[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] . L'enjeu principal est d'évaluer le pronostic et le traitement de ces patientes avec un ganglion intra-mammaire positif isolé, afin[START_REF] Khoury | The Clinical Significance of Metastatic Breast Carcinoma to Intra-Mammary Lymph Node[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF] . Suite à ces résultats, la 8 e édition de l'American Joint Committee on Cancer[START_REF]AJCC-Breast-Cancer-Staging-System[END_REF] (AJCC) en 2018, puis l'Institut National du Cancer[START_REF] Inca | Traitements locorégionaux des cancers du sein infiltrants non métastatiques-Collection recommandations et référentiels[END_REF] (INCA) en 2021, ont recommandé de considérer le ganglion intra-mammaire comme un ganglion axillaire de l'étage I de Berg. La présence d'un ganglion intra-mammaire positif peut ainsi augmenter le stade TNM de la maladie. Cela avait déjà été suggéré par Egan et McSweeney 2 en 1983, qui avaient conclu qu'un ganglion intra-mammaire envahi ne modifiait pas le pronostic des patientes au stade II, mais était un facteur de mauvais pronostic dans les stades I. Cependant, aucune étude n'a évalué spécifiquement le pronostic des patientes présentant un ganglion intra-mammaire positif isolé, ni l'intérêt des différents traitements chez ces patientes. Leur prise en charge actuelle est basée sur des résultats d'études évaluant des patientes avec une atteinte ganglionnaire axillaire 22 . Néanmoins, il n'est pas possible d'affirmer avec certitude

	INTRODUCTION
	Intra-mammary lymph nodes (intra-MLN) are rare but associated with more aggressive breast
	cancer and seem to be a poor prognostic factor. The AJCC now recommends considering them
	as Berg stage 1 axillary node. Only few studies based on a small number of patients evaluated
	the prognosis of patients with positive intra-MLN, and none exists on how to treat an isolated
	positive intra-MLN.
	METHODS
	We conducted a retrospective, multicentric, matched case control study in 8 tertiary centers in
	France. 360 patients were included: 90 with a positive intra-mammary and negative axillary
	lymph node, and 270 with no lymph node metastasis. Both groups were matched on the age at
	diagnosis, the tumor size, the hormone receptor status and the HER2 status.

[START_REF] Egan | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Jadusingh | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Khoury | The Clinical Significance of Metastatic Breast Carcinoma to Intra-Mammary Lymph Node[END_REF][START_REF] Pugliese | Surgical management of the axilla: do intramammary nodes matter?[END_REF][START_REF] Rampaul | Incidence of intramammary nodes in completion mastectomy specimens after axillary node sampling: Implications for breast conserving surgery[END_REF]

, et semble difficile à évaluer car les méthodes pour les rechercher diffèrent en fonction des études. Lorsqu'ils sont présents chez des patientes atteintes de cancer du sein, ils sont métastatiques dans 21 à 53% des cas

[START_REF] Egan | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Pugliese | Surgical management of the axilla: do intramammary nodes matter?[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Cox | Intramammary Sentinel Lymph Nodes: What is the Clinical Significance?[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF][START_REF] Abdullgaffar | The significance of intramammary lymph nodes in breast cancer: a systematic review and meta-analysis[END_REF]

. Ils sont situés la plupart du temps dans le quadrant supéro-externe du sein mais peuvent être présents dans n'importe quel quadrant, et sont retrouvés jusqu'à 50% des cas dans un quadrant différent de la tumeur principale

[START_REF] Egan | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Bitencourt | Intramammary lymph nodes: normal and abnormal multimodality imaging features[END_REF][START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Jadusingh | Intramammary lymph nodes[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF][START_REF] Kijima | Intramammary sentinel lymph node in patients with breast cancer: report of four cases[END_REF]

.

La présence d'un ganglion intra-mammaire positif est associée à un cancer plus avancé et plus agressif: grade histologique de Scarff, Bloom et Richardson (SBR) élevé, présence d'emboles lympho-vasculaires, grande taille tumorale, atteintes multifocales et atteintes axillaires

[START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF]

. d'éviter de les sur-traiter si leur pronostic est similaire à celui des patientes sans envahissement ganglionnaire, et à l'inverse les traiter correctement si leur pronostic est moins bon.

Trois études, avec un nombre de patientes assez limité sauf pour Khoury et al.

[START_REF] Khoury | The Clinical Significance of Metastatic Breast Carcinoma to Intra-Mammary Lymph Node[END_REF]

, ont montré que la présence d'un ganglion intra-mammaire positif était un facteur de mauvais pronostic dans le cancer du sein que ces deux types de ganglions se comportent de la même manière et qu'ils ont le même impact sur le pronostic. L'intérêt des traitements recommandés en cas d'un à trois ganglions axillaires positifs chez les patientes présentant un ganglion intra-mammaire positif isolé reste incertain.

C'est pourquoi nous avons souhaité concentrer nos recherches sur ces patientes chez qui il paraît essentiel de statuer sur le pronostic et le traitement à mettre en place.

Dans cette étude, nous proposons d'évaluer le pronostic des patientes présentant un ganglion intra-mammaire positif isolé et d'analyser leur prise en charge thérapeutique, par rapport à des patientes sans aucune atteinte ganglionnaire. Nous évaluerons également l'impact des différents traitements sur la survie sans maladie en cas de ganglion intra-mammaire positif.

RESULTS

A positive intra-MLN is associated with reduced loco-regional recurrence-free survival (LRFS) (HR=3.38 ; p=0.0197), metastatic free survival (MFS) (HR=7.44 ; p<0.0001) and overall survival (OS) (HR=2.6 ; p=0.0185) in univariate analysis, despite more aggressive treatment. In multivariate analysis, it is an independent predictor of reduced MFS (HR= 5.71 ; p=0.002), but not of shorter LRFS and OS. Performing mastectomy, axillary dissection, chemotherapy and radiotherapy on chest wall and lymph nodes areas is not associated with better disease free survival.

TABLE 1 . Patients characteristics and type of treatment delivered

 1

		Group 1 (n=90)	Group 2 (n= 270)	Total (n=360)	p-value
	Characteristics	No. of patients (%) No. of patients (%)	No. of patients (%)
		Median (range)	Median (range)	Median (range)
	Age at diagnosis (years)	59 (32-91)	60 (24-92)	60 (24-92)	p=0.962
	BRCA status				p=0.4045
	Mutated	4 (4.4%)	7 (2.6%)	11 (3.1%)
	Not mutated	16 (17.8%)	39 (14.4%)	55 (15.3%)
	Unknown	70 (77.8%)	224 (83%)	(81.7%)
	Context
	First breast cancer	87 (96.7%)	265 (98.1%)	(97.8%)
	Contralateral cancer	3 (3.3%)	5 (1.9%)	8 (2.2%)
	First breast surgery				p=0.128
	Mastectomy	33 (36.6%)	76 (28.2%)	(30.3%)
	Breast conservative surgery	57 (63.3%)	194 (71.9%)	(69.7%)
	Axillary surgery				p=0.0012
	Sentinel lymph node biopsy	52 (57.8%)	204 (75.6%)	(71.1%)
	Axillary lymph node dissection	38 (42.2%)	66 (24.4%)	(28.8%)
	Second surgery				p=0.5529
	Second breast conservative surgery	8 (8.9%)	21 (7.8%)	29 (8.1%)
	Mastectomy	9 (10%)	21 (7.8%)	30 (8.3%)
	Axillary lymph node dissection	2 (2.2%)	6 (2.2%)	8 (2.2%)
	None	71 (78.9%)	222 (82.2%)	(81.3%)
	Chemotherapy				p<0.0001
	Neoadjuvant	10 (11.1%)	1 (0.4%)	11 (3%)
	Adjuvant	49 (54.4%)	129 (47.8%)	(49.4%)
	None	31 (34.4%)	140 (51.9%)	(47.5%)
	Trastuzumab				p=0.2040
	Neoadjuvant	2 (2.2%)	1 (0.4%)	3 (0.8%)
	Adjuvant	10 (11.1%)	27 (10%)	37 (10.3%)
	None	78 (86.7%)	242 (89.6%)	(88.9%)
	Hormonal therapy				p=0.4348
	Neoadjuvant	2 (2.2%)	2 (0.7%)	4 (1.1%)
	Adjuvant	71 (78.9%)	218 (80.7%)	(80.3%)
	None	17 (18.9%)	50 (18.5%)	67 (18.6%)
	Adjuvant radiotherapy				p=0.025
	Yes	81 (90%)	199 (73.7%)	(77.7%)
	No	9 (10%)	53 (19.6%)	62 (17.2%)
	Missing data	0 (0.0%)	18 (6.6%)	18 (5%)
	Irradiations fields
	Breast	45 (93.8%)	158 (94.6%)	(94.4%)	p=0.7326
	Tumor bed	40 (87%)	157 (94%)	(92.5%)	p=0.1194
	Chest wall	35 (83.3%)	40 (44%)	75 (56.4%)	p<0.0001
	Axillary lymph nodes	8 (8.9%)	4 (1.5%)	12 (3.3%)	p=0.0013
	Clavicular lymph nodes	51 (56.7%)	56 (20.7%)	(29.7%)	p<0.0001
	Internal mammary lymph nodes	31 (34.4%)	57 (21.1%)	88 (24.4%)	p=0.0141

TABLE 2 . Primary tumor characteristics

 2

		Group 1 (n=90)	Group 2 (n= 270)	Total (n=360)	p-value
	Characteristics	No. of patients (%) No. of patients (%) No. of patients (%)
	Size
	T1	46 (51.1%)	164 (60.7%)	210 (58.3%)	p=0.2262
	T2	39 (43.3%)	90 (33.3%)	129 (35.8%)
	T3	5 (5.6%)	16 (5.9%)	21 (5.8%)
	Histological diagnosis				p= 0.1092
	Invasive ductal carcinoma	74 (82.2%)	197 (73%)	271 (75.3%)
	Invasive lobular carcinoma	12 (13.3%)	42 (15.6%)	54 (15%)
	Other	4 (4.4%)	31 (11.5%)	35 (9.7%)
	Scarff Bloom Richardson histological grade			p<0.0001
	Grade I	8 (9.1%)	93 (34.6%)	101 (28.3%)
	Grade II	49 (55.7%)	117 (43.5%)	166 (46.5%)
	Grade III	31 (35.2%)	59 (21.9%)	90 (25.2%)
	Lymphovascular invasion				p<0.0001
	Yes	32 (35.6%)	39 (14.4%)	71 (19.7%)
	No	51 (56.7%)	228 (84.4%)	279 (77.5%)
	Missing	7 (7.8%)	3 (1.1%)	10 (2.8%)
	Biological profile				p=0.9327
	RH+ HER2-	66 (73.3%)	201 (74.4%)	267 (74.2%)
	HER2+	12 (13.3%)	37 (13.7%)	49 (13.6%)
	Triple-negative	12 (13.3%)	32 (11.9%)	44 (12.2%)
	Multifocality				p=0.4345
	Yes	24 (26.7%)	56 (20.7%)	80 (22.2%)
	No	66 (73.3%)	213 (78.9%)	279 (77.5%)
	Missing	0 (0.0%)	1 (0.4%)	1 (0.3%)
	Multicentricity				p=0.0043
	Yes	16 (17.8%)	17 (6.3%)	33 (9.2%)
	No	74 (82.2%)	252 (93.3%)	326 (90.6%)
	Missing	0 (0.0%)	1 (0.4%)	1 (0.3%)

TABLE 3 . Clinico-pathologic features and type of treatments associated with disease-free survival in group 1 (n=90)

 3 Nos résultats ont montré que la présence d'un ganglion intra-mammaire positif est un marqueur de sévérité de la maladie et est associée à la présence d'emboles lympho-vasculaires, d'atteintes multicentriques et de grade histologique SBR élevé. Cette association à des facteurs de mauvais pronostic persiste malgré un appariement sur l'âge, la taille tumorale et le profil biologique des tumeurs, et est en accord avec ce qui est décrit dans la littérature[START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] .Nous avons également montré qu'un ganglion intra-mammaire positif isolé est associé à une moins bonne survie globale, sans récidive locorégionale et sans récidive métastatique en analyse univariée, et cela malgré un traitement plus agressif avec plus de chimiothérapie et plus de radiothérapie de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires régionales réalisées dans ce groupe. En analyse multivariée, un ganglion intra-mammaire positif isolé est un facteur pronostic indépendant de moins bonne survie sans récidive métastatique, mais pas de survie globale et sans récidive locorégionale diminuée. Dans cette étude, nous n'avions aucune information sur le type et le grade histologique, la présence d'emboles tumoraux, le statut des récepteurs hormonaux et les traitements délivrés. Il est donc difficile de vérifier si les groupes étaient comparables et de conclure correctement. Par la suite, Nassar et al. 13 ont étudié 15 ganglions intra-mammaires positifs et ont démontré que leur présence était associée à une diminution de la survie sans récidive et de la survie globale à 4 ans en analyse univariée. Cependant, ces résultats n'étaient plus significatifs en analyse multivariée. Puis, Hogan et al. 6 et Shen et al. 11 ont analysé respectivement 21 et 36 patientes présentant un ganglion intra-mammaire positif, dont 6 et 7 avaient un statut axillaire négatif. Ces deux équipes ont montré qu'un ganglion intra-mammaire positif était un facteur prédictif indépendant de moins bonne survie sans maladie et survie globale en analyse multivariée. Shen et al. 11 ont également retrouvé qu'un ganglion intramammaire positif diminuait la survie sans récidive métastatique en analyse univariée, mais pas la survie sans récidive locorégionale. Néanmoins, le suivi moyen était plus court que dans étude, de 34 et 36 mois respectivement pour ces deux études. Plus récemment, Khoury et al. 8 ont étudié une grande série de ganglions intra-mammaires positifs (267), parmi lesquels 75 ne présentaient pas d'envahissement axillaire. Ils ont comparé la survie sans récidive et la survie globale entre les stades II et les stades III. Le stade TNM était calculé deux fois : sans prendre en compte le ganglion intra-mammaire positif puis en le prenant en compte. Ils ont démontré qu'en incluant le ganglion intra-mammaire dans le calcul du stade TNM, cela faisait apparaitre une différence significative entre la survie sans récidive des stades II et III, et que cela creusait la différence déjà existante sur la survie globale. Donc, la présence d'un ganglion intra-mammaire positif isolé est un marqueur de sévérité de la maladie et un facteur de mauvais pronostic indépendant qui devrait être pris en compte dans le choix des traitements adjuvants.

		No event (n=77)	DFS-event (n=13)	p-value
	Characteristics	No. of patients (%)	No. of patients (%)
	BRCA status			p=0.0075
	Mutated	2 (50%)	2 (50%)
	Not mutated	11 (68.75%)	5 (31.25%)
	Unknown	64 (91.4%)	6 (8.6%)
	Tumor size			p=0.8000
	T1	40 (87%)	6 (13%)
	T2	33 (84.6%)	6 (15.4%)
	T3	4 (80%)	1 (20%)
	Histopathological diagnosis			p=0.8321
	Invasive ductal carcinoma	62 (83.8%)	12 (16.2%)
	Invasive lobular carcinoma	11 (91.7%)	1 (8.3%)
	Other	4 (100%)	0 (0.0%)
	Biological profile			p=0.1464
	RH+ HER2-	58 (87.9%)	8 (12.1%)
	HER2+	11 (91.7%)	1 (8.3%)
	Triple-negative	8 (66.7%)	4 (33.3%)
	Scarff Bloom Richardson histological grade		p=0.0763
	Grade I	7 (87.5%)	1 (12.5%)
	Grade II	45 (91.8%)	4 (8.2%)
	Grade III	23 (74.2%)	8 (25.8%)
	Lymphovascular invasion			p=0.1985
	Yes	25 (78.1%)	7 (21.9%)
	No	46 (90.2%)	5 (9.8%)
	Multifocality			p=1.0000
	Yes	21 (87.5%)	3 (12.5%)
	No	56 (84.8%)	10 (15.2%)
	Multicentricity			p=1.0000
	Yes	14 (87.5%)	2 (12.5%)
	No	63 (85.1%)	11 (14.9%)
	Size of metastatic disease			p=0.5257
	Macrometastasis (>=2mm)	58 (84.1%)	11 (15.9%)

Les études réalisées au préalable ont suggéré qu'un ganglion intra-mammaire positif est un facteur de mauvais pronostic dans le cancer du sein, mais ont été menées sur de très petits effectifs et ont toutes inclus des patientes avec atteinte axillaire. Tout d'abord, Egan et McSweeney 2 ont analysé 15 patientes présentant un ganglion intra-mammaire positif, dont 6 étaient à un stade I et 9 à un stade II. Ils ont comparé la survie de ces patientes à 10 ans, à celle de patientes présentant un ganglion intra-mammaire négatif, et à celle de patientes sans ganglion intra-mammaire. Ils ont mis en évidence que les patientes de stade I avec un ganglion intra-mammaire positif avaient une tendance à avoir un moins bon pronostic que les autres au même stade. Par contre, la présence d'un ganglion intra-mammaire positif ne modifiait pas le pronostic des stades II.

Selon les dernières recommandations de l'AJCC 20 et de l'INCA

[START_REF] Inca | Traitements locorégionaux des cancers du sein infiltrants non métastatiques-Collection recommandations et référentiels[END_REF]

, une patiente avec un ganglion intra-mammaire positif isolé doit être classée pN1a et donc recevoir une radiothérapie de paroi en cas de mastectomie, une radiothérapie sus claviculaire, éventuellement une radiothérapie de la chaîne mammaire interne en fonction des autres facteurs de risques associés, et une chimiothérapie en cas de statut pré-ménopausique ou en fonction du test génomique en cas de statut post-ménopausique. Dans notre étude, nous n'avons pas pu mettre en évidence de bénéfice sur la survie sans maladie, à réaliser l'un de ces traitements adjuvants. Cependant, nous n'avons observé que 13 évènements (récidive ou décès lié au cancer) dans ce groupe de

Nous avons également observé que seulement 30% des ganglions intra-mammaires positifs avaient été mis en évidence sur l'imagerie préopératoire, et que 85% des ganglions envahis à l'analyse histologique avaient un aspect suspect à l'imagerie. D'autres études ont rapporté des taux de 10 à 32% de diagnostic préopératoire[START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] , sauf pour Hashem et al.[START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF] qui se démarquent avec 85% des ganglions intra-mammaires vus sur l'imagerie préopératoire mais 50% d'erreur entre aspect suspect ou non. De plus, dans notre série, les ganglions intra-mammaires étaient localisés dans tous les quadrants du sein, et 50% se situaient dans un quadrant différent de celui de la tumeur principale. Dans leur étude, Rampaul et al.[START_REF] Rampaul | Incidence of intramammary nodes in completion mastectomy specimens after axillary node sampling: Implications for breast conserving surgery[END_REF] ont réalisé une mastectomie chez 157 patientes qui avaient bénéficié dans un premier temps d'une tumorectomie. Ils ont mis en évidence un ganglion intra-mammaire métastatique, qui n'avait pas été vu à l'imagerie préopératoire ni à l'analyse histologique de la tumorectomie, chez 14% des patientes qui n'avaient pas d'atteinte ganglionnaire axillaire. Etant donné que les ganglions intra-mammaires positifs modifient le pronostic et que de plus en plus de chirurgies conservatrices du sein sont réalisées, il parait essentiel de les identifier correctement sur les imageries préopératoires, afin de ne pas sous-traiter les patientes, en particulier celles qui auraient un ganglion sentinelle axillaire négatif.En cas de ganglion intra-mammaire suspect mis en évidence à l'imagerie, nous recommandons de le biopsier ou de le repérer et de le retirer pendant la chirurgie, comme suggéré par Hashem et al.[START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF] . En cas de ganglion intra-mammaire non suspect sur l'imagerie, une biopsie pourrait se

ARTICLE EN ANGLAIS

Prognosis and therapeutic management of an isolated positive intramammary lymph node in patients with early breast cancer region for 1 patient (0.3%), and in the internal mammary chain for 1 patient (0,3%).

The 5-year loco-regional relapse free survival was 94.3% (CI95%: 85.4-97.9) in group 1, and 98.75% (CI95% : 96.1-99.5) in group 2. The presence of a metastatic intra-MLN is also associated with shorter overall survival (HR=2.6 (CI95%: 1.1-62) ; p=0.0185) (Fig 2 .). The 5-year overall survival rate is 90.4% (CI95%: 79. 3 and 36 months respectively. Finally, Khoury and al. [START_REF] Khoury | The Clinical Significance of Metastatic Breast Carcinoma to Intra-Mammary Lymph Node[END_REF] studied a large sample of positive intra-MLN (267), of which 75 had no axillary involvement. They compared the recurrence-free and overall survival of TN-stage 2 and TN-stage 3. The TN-stage was calculated twice: excluding and including the positive intra-MLN. They found that including the intra-MLN into the TN-stage makes a significant difference between stage 2 and stage 3 in recurrence-free survival and increases the difference already existing in overall survival.

Therefore, we believe an isolated positive intra-MLN is a factor of poor prognosis that should be taken into account in therapeutic management.

According to the latest recommendations of the AJCC [START_REF]AJCC-Breast-Cancer-Staging-System[END_REF] and the INCA [START_REF] Inca | Traitements locorégionaux des cancers du sein infiltrants non métastatiques-Collection recommandations et référentiels[END_REF] , a patient with an isolated positive intra-MLN should be considered pN1a and therefore receive supraclavicular radiotherapy, radiotherapy of the chest wall in case of mastectomy, eventually radiotherapy of the internal mammary chain depending on others risk factors associated, and adjuvant chemotherapy according overall evaluation. In our study, we did not find any benefit of these treatments on disease-free survival of patients, but we only had 13 DFS-events reported.

Nevertheless, we observed that among the 6 patients that had a loco-regional recurrence, none received irradiation on the axillary lymph nodes, and that 5 of the positive intra-MLN were located in the upper outer quadrant of the breast.

We found that performing a mastectomy or axillary dissection did not improve disease-free survival either. The interest of systematic axillary dissection when positive intra-MLN is much debated in the literature. Several studies [START_REF] Guth | Intramammary lymph nodes and breast cancer: a marker for disease severity, or just another lymph node?[END_REF][START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] including a meta-analysis [START_REF] Abdullgaffar | The significance of intramammary lymph nodes in breast cancer: a systematic review and meta-analysis[END_REF] recommend performing it systematically because of the significant association between intramammary and axillary lymph node involvement. In our study, 58% of patients with a positive intra-MLN also had axillary metastasis, which is a little lower than the rates found in the literature [START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Nassar | Significance of Intramammary Lymph Nodes in the Staging of Breast Cancer: Correlation with Tumor Characteristics and Outcome[END_REF] . Others studies agree that intra-MLN status is not a good predictor of axillary status. They recommend to stick to the standard axillary management recommendations and to the status of the axillary sentinel lymph node [START_REF] Pugliese | Surgical management of the axilla: do intramammary nodes matter?[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF][START_REF] Diaz | A positive intramammary lymph node does not mandate a complete axillary node dissection[END_REF][START_REF] Nogareda | TABLE S2. Adjuvant radiotherapy doses delivered Group 1 Group 2 Total p-value Median (range), Grey Median (range), Grey Median (range)[END_REF] . In the rare case where the intra-MLN is the only sentinel lymph node, axillary dissection should be considered because of the significant association between axillary and intra-MLN invasion [START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF][START_REF] Diaz | A positive intramammary lymph node does not mandate a complete axillary node dissection[END_REF] . In case of axillary and intra-mammary sentinel lymph node, both should be sampled [START_REF] Intra | When Sentinel Lymph Node is Intramammary[END_REF] . This is consistent with what we observed in our study. As the sentinel lymph node biopsy is a validated technique and the axillary dissection is not associated with better DFS, we do not recommend systematic axillary dissection in the event of a positive intra-MLN.

We also observed that only 30% of positive intra-MLN were diagnosed on preoperative imaging in our population, and that 85% of the lymph nodes involved by metastasis appeared suspicious on imaging. Other studies reported 10 to 32% of preoperative diagnosis [START_REF] Hogan | Intramammary lymph node metastasis predicts poorer survival in breast cancer patients[END_REF][START_REF] Shen | Intramammary lymph node metastases are an independent predictor of poor outcome in patients with breast carcinoma[END_REF][START_REF] Kyung | The Clinical Meaning of Intramammary Lymph Nodes[END_REF][START_REF] Vijan | Intramammary lymph nodes: Patterns of discovery and clinical significance[END_REF] except for Hashem and al. [START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF] that stands out with 85% of intra-MLN seen preoperatively, but there was 50% of error between benign and suspicious aspect.

Moreover, in our patients, intra-MLN could be present in all quadrants and 50% were located in a different quadrant than the main tumor. Rampaul and al. [START_REF] Rampaul | Incidence of intramammary nodes in completion mastectomy specimens after axillary node sampling: Implications for breast conserving surgery[END_REF] performed a mastectomy after breast-conservative surgery in 157 patients, and found a positive intra-MLN in the surgical specimen that had not been see on preoperative imaging nor found on the lumpectomy, in 14% of patients without axillary lymph node involvement. So, given that a positive intra-MLN modifies the prognosis and given that more breast conservative surgeries are performed, it seems essential to identify intra-MLN on preoperative imaging in order to avoid under-treating patients, especially those who would have a breast-conservative surgery with a negative axillary sentinel lymph node.

If a suspicious intra-MLN is found on preoperative imaging, we encourage to biopsy or identify and remove it during surgery, as was suggested by Hashem and al. [START_REF] Hashem | Intra-mammary lymph nodes, an overlooked breast cancer prognostic tool?[END_REF] . In all cases, more effort should be made to diagnose them preoperatively and similarly, it is important that pathologists be aware of this and systematically search for these lymph nodes in all quadrants in mastectomy specimens.

The strengths of this study are the multicentric character, and the number of cases reported. It is at our knowledge, the largest sample of patients with an isolated positive intra-MLN reported at the time. It is the first study to focus on these patients and evaluate their treatment. By matching our two groups on four main prognostic factors, we tried to limit the bias of selection.

The main limitation of the study is that the two groups were not exactly similar, especially for prevalence of LVSI and higher histological grade. Therefore we perform a multivariate analysis in order to consider the other prognostic factors. Other limitation is the retrospective nature and the lack of available data. But given the low prevalence of positive intra-MLN, it seemed illusory to carry out a prospective study.

To conclude, intra-MLN have received little attention in the past as their prevalence is low, but their clinical significance has been under-estimated. A positive intra-MLN is a marker of disease severity and an independent predictor of poor outcome in breast cancer. Their detection seems essential for an appropriate disease staging and treatment, and more effort should be done to diagnose them on preoperative imaging. Unfortunately, we could not find any benefit on DFS, of performing adjuvant chemotherapy or radiotherapy on the chest wall and lymph node areas.

Further studies are needed to statute on the therapeutic management of patients with an isolated positive intra-MLN. The interest of performing irradiation on axillary lymph nodes in case of isolated intra-MLN, especially if it is located in the upper outer quadrant, should be evaluated.

ANNEXES