and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

INTRODUCTION Background and rationale

Septic shock is a frequent cause of intensive care unit (ICU)admission associated with a high mortality (25-40%) (1). Along with antibiotics and infection source control, fluid management is one of the key therapeutics in the initial management of septic shock in ICU patients. Clinical assessment of fluid responsiveness leads to 50% of undue fluid administration (2) while increased cumulative fluid balance in the first 4 days has been associated with increased mortality in adult patients with septic shock [START_REF] Boyd | Fluid resuscitation in septic shock: A positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality*[END_REF]. Compared to clinical assessment, hemodynamic monitoring may help to improve prediction of fluid responsiveness. However, early (< 6h) aggressive hemodynamic monitoring has not been associated with better outcome (4) even when cardiac and lung ultrasound is used [START_REF] Li | Effect of focused cardiopulmonary ultrasonography on clinical outcome of septic shock: a randomized study[END_REF], although this tool has shown its impact on intermediate criteria [START_REF] Yu | Critical care ultrasound goal-directed versus early goal-directed therapy in septic shock[END_REF]. Beyond the early phase, excessive fluid loading is frequent and associated with poor outcome [START_REF] Messmer | Fluid Overload and Mortality in Adult Critical Care Patients-A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies[END_REF]. The first 4 days of septic shock have been previously identified as the period where hemodynamic interventions would have the main clinical impact [START_REF] Boulain | Volume expansion in the first 4 days of shock: a prospective multicentre study in 19 French intensive care units[END_REF]. The impact of hemodynamic monitoring for a period up to 4 days on clinical outcome has not been assessed yet. The benefit of a restrictive approach without optimization of blood volume has not been demonstrated in septic shock [START_REF] Meyhoff | Restriction of Intravenous Fluid in ICU Patients with Septic Shock[END_REF]. On the other hand, the feasibility of a conservative fluid intake strategy combined with the use of diuretics as soon as possible in the "late" phase has recently been proven [START_REF] Silversides | Feasibility of conservative fluid administration and deresuscitation compared with usual care in critical illness: the Role of Active Deresuscitation After Resuscitation-2 (RADAR-2) randomised clinical trial[END_REF]. The optimization of blood volume by means of an ultrasound hemodynamic algorithm allows for the individualization of fluid administration and is part of a personalized medicine approach.

Transthoracic echocardiography (TTE) is a non-invasive technique available in most ICUs and is recommended for hemodynamic assessment in critically ill patients [START_REF] Cecconi | Fluid administration for acute circulatory dysfunction using basic monitoring: narrative review and expert panel recommendations from an ESICM task force[END_REF]. Although a decrease in mortality at D28 has been reported in septic patients benefiting from TTE monitoring [START_REF] Feng | Transthoracic echocardiography and mortality in sepsis: analysis of the MIMIC-III database[END_REF], the ultrasound criteria that led to this improvement have not been identified. As such, hemodynamic experts state that the use of a hemodynamic monitor alone is unlikely to improve prognosis [START_REF] Cecconi | Fluid administration for acute circulatory dysfunction using basic monitoring: narrative review and expert panel recommendations from an ESICM task force[END_REF][START_REF] Feng | Transthoracic echocardiography and mortality in sepsis: analysis of the MIMIC-III database[END_REF]. A hemodynamic algorithm-based strategy seems therefore mandatory while using hemodynamic monitoring. To date, no TTE algorithm for assessing blood volume status has been validated although such an algorithm would be useful to distinguish patients for whom fluid therapy could be harmful from those for whom it could be beneficial. Several echocardiographic indices (E/A ratio, E/E' ratio) have been recommended by the American Society of Cardiology to assess left ventricular filling pressures and potential fluid overload [START_REF] Nagueh | Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging[END_REF]. Coupling TTE with lung ultrasound (LUS) has been shown to help detecting pulmonary fluid overload [START_REF] Lichtenstein | A-Lines and B-Lines[END_REF], which represents the earliest stage of volume overload not detectable by clinical examination alone. However, the potential clinical benefit combining echocardiographic indices to predict both fluid responsiveness and to assess pulmonary tolerance in septic patients has not been investigated yet.

A non-invasive approach using ultrasound hemodynamic algorithm (UHA) combining increased filling pressures indices to stop fluid therapy, fluid responsiveness indices to guide fluid administration and lung ultrasound to guide diuretics use is an innovative approach of fluid management in septic shock. Such an algorithm could help individualizing patients that will benefit from fluid administration from those requiring fluid restriction or fluid depletion and could become a simple, non-invasive and widely applicable way to guide fluid therapy during septic shock. Such UHA may help to optimize fluid therapy in patients with septic shock and positively impact their outcome but deserve further investigation.

Objectives

The main objective of the present study is to conduct a pilot randomized controlled trial (RCT) to test the impact of UHA for optimizing the hemodynamic management of patients with septic shock in the first 4 days of therapy. The primary outcome is the volume of vascular filling administered at Day 4 after randomization.

Trial registration

The STOPFLUID trial will be registered with the ClinicalTrials.gov Registry: XX

METHODS

Study design

This trial is a pilot prospective, multicentre, randomized 1:1, controlled, superiority trial in two parallel arms comparing the efficacy of an ultrasound echographic algorithm (experimental group) to standard of care (control group) in the first 4 days of septic shock.

The study will follow the recommendations described on Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement (15), the current report followed the Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) checklist ( 16)

Study setting

The study will take place in two French ICUs, at the Nimes University hospital and Perpignan general hospital.

Participants

All adult patients admitted to the ICU for a diagnosis of septic shock will be eligible for inclusion in the study.

For each eligible patient, TTE will be performed prior to inclusion for the sole purpose of identifying the following exclusion criteria: non echogenicity, infective endocarditis, intracardial thrombus, cardiac tamponade or dilated cardiomyopathy.

Eligibility criteria

Inclusion and exclusion criteria are listed in Table 1.

Study outcomes

The primary outcome of this study is the volume of vascular filling during the first 4 days of septic shock. The primary and secondary outcomes are detailed in Table 2.

Study interventions

Following successful randomization, each participant will be assigned to one of the two study arms:

1) Interventional arm

In this arm, fluid management is optimised using the specific UHA ('STOPFLUID' algorithm) during the first 4 days of septic shock management. Overall, fluid bolus will not be administered in case of increased left ventricle filling pressures; fluid challenge will be performed based on dynamic indices and fluid depletion will be considered on the basis of LUS assessment.

The UHA is described in Figure 1.

FIGURE 1 : STOPFLUID ALGORITHM

The UHA is applied following three different steps as follows:

-The first step includes on the one hand the assessment of left ventricular filling pressures by Mitral Doppler echocardiography [START_REF] Nagueh | Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging[END_REF] and on the other hand the LUS on 4 anterior quadrants [START_REF] Volpicelli | Bedside lung ultrasound in the assessment of alveolar-interstitial syndrome[END_REF]. An E/Ea ratio >14 or E/A ratio > 2 on mitral doppler leads to the absence of filling test and makes consider a depletion if the LUS shows the presence of bilateral anterior B lines. A new evaluation by the UHA may take place in the case of a persistent suspicion of hypovolemia. -In the absence of elevation of left ventricular filling pressures, the second step consists of the assessment of filling response by dynamic manoeuvres (figure 5 and 6 in appendix). Three tools are left to the practitioner's choice : passive leg raising [START_REF] Cavallaro | Diagnostic accuracy of passive leg raising for prediction of fluid responsiveness in adults: systematic review and meta-analysis of clinical studies[END_REF], Minifluid challenge [START_REF] Muller | An Increase in Aortic Blood Flow after an Infusion of 100 ml Colloid over 1 Minute Can Predict Fluid Responsiveness[END_REF][START_REF] Biais | Mini-fluid Challenge of 100 ml of Crystalloid Predicts Fluid Responsiveness in the Operating Room[END_REF] or decision of a 250ml filling test (FT₂₅₀), these tests will be considered positive if the increase in subaortic Velocity Time Index (VTI) is greater than 15%. Vascular filling will be stopped in the case of a negative dynamic manoeuvre or FT 250 while a 250ml bolus filling will be considered in the case of positive dynamic manoeuvre or FT 250. -Positive dynamic manoeuvre or FT₂₅₀ will lead to the third step: the assessment of response to 250ml filling by measuring the subaortic VTI before and after vascular filling, subaortic VTI increase >15% is considered as response to vascular filling. If there is no response to vascular filling, vascular filling is stopped and LUS is used to assess pulmonary tolerance to filling. Moving from a pulmonary profile A to a pulmonary profile B makes consider depletion.

The procedure for performing and interpreting the lung ultrasound is presented below:

Using the cardiac probe, perform 4 sagittal ultrasound slices (2 per side) at the anterior quadrants defined by Volpicelli et al [START_REF] Volpicelli | Bedside lung ultrasound in the assessment of alveolar-interstitial syndrome[END_REF], noted 1 and 2 on the figure 2.

FIGURE 2 : QUADRANTS FOR LUNG ULTRASOUND FIGURE 3 : NORMAL LUS OR A PROFILE (LEFT PANEL), B PROFILE (RIGHT PANELS)

The A profile is defined as the presence of less than 3 B lines at an intercostal space.

The B profile is defined as the presence of at least 3 B lines at an intercostal space as shown in figure 3.

A dominant A profile corresponds to < 3 B lines present on > 2 sagittal slices.

A dominant B profile corresponds to ≥ 3 B lines present on > 2 sagittal slices.

The shift from a dominant A profile to a dominant B profile after vascular filling reflects hydrostatic pulmonary overload ( 14).

UHA will be applied at the time of inclusion, at least once a day (during the first 4 days of septic shock management) and in case of suspected persistent hypovolemia according to the criteria defined in figure1.

UHA will be carried out by a trained physician in echocardiography (i.e. trained practitioner with a diploma in echocardiography or with a daily-experience of echocardiography for more than 5 years).

2) Standard strategy:

Fluid management will be performed as usual, without the use of TTE (except for the initial investigation to rule out infective endocarditis, intracardiac thrombus, cardiac tamponade, or dilated cardiomyopathy) during the first 4 days of septic shock. The modalities of hemodynamic monitoring using a pulmonary arterial catheter, trans pulmonary thermodilution, or any other hemodynamic monitoring tool will be left to the discretion of the practitioner in charge of the patient.

Participant timeline

During enrolment, each participant will be followed as described in Table 3.

Collection of free and informed consent

 α General enquiries  α Randomization  UHA * Clinical outcome  Side effects reported   
Interventions specific to the study (not part of the patient's usual management) are indicated by an asterisk "*". What is added to usual management is highlighted in blue; usual management is indicated by the items not highlighted. The symbol "α" indicates that these procedures may not take place on D0 but at a delayed time in the event of emergency consent.

Recruitment

The patients will be recruited in two hospitals in the South of France: one of the three ICUs of the Nîmes University Hospital (Surgical ICU, Medical ICU or Medical and Perioperative ICU) and in the ICU of the Perpignan Hospital. Inclusions are carried out over a period of 12 months from the first inclusion with an expected rate of inclusion of 12 patients per month in the four units. This forecast is based on the recruitment capacity of 1700 patients admitted per year to the three ICUs of the Nîmes University Hospital (a total of 46 beds), including 300 patients developing septic shock during their stay, who would be potentially eligible over this period. The study sample size corresponds to 45% of potentially eligible patients at the Nîmes University Hospital. The recruitment at the 24 beds Perpignan Hospital ICU help to shorten the inclusion period.

Randomization and data management

Allocation Eligible patients will be approached in the ICUs and randomization will have to take place within 6 hours of the diagnosis of septic shock.

A block randomization list with randomized block sizes with a "1:1" ratio will be established by a BESPIM methodologist from the Nîmes University Hospital independent of the project methodologist using the specifically designed SAS program (Cary, NC, USA). The number of subjects per block will only be known by the methodologist in charge of the randomization.

Blinding

This study will be open-label. However, the majority of the judgment criteria retained, in particular the main judgment criterion, are objective criteria that are not subject to a differential ranking bias during their measurement.

Data collection

Information will be collected for each patient on a standardized observation booklet presented in the appendix filled out by the investigator.

All study data entry will be done by a designated person on an e-CRF (Redcap® database) directly or from the paper version of the observation notebook which is outlined.

Data management

Data entry in the e-CRF is controlled and formatted in order to prohibit the entry of out-ofbounds or aberrant data. In case of modification of the data entry, a traceability and a follow-up of the activities is ensured. An electronic signature committing the responsibility of the investigator of each center will allow the validation of the visit and the e-CRF.

This software is hosted on a website within the Nîmes University Hospital. The access to this application is secured and password protected. The data collected through this software is subject to daily backup on a secure network. The network is connected to the internet, access is protected by a firewall.

The extraction of data for analysis will be carried out either by a person in charge of the BESPIM department of the Nîmes University Hospital or by the "data manager" who will have the necessary rights in the application.

Data monitoring

A study monitor from the coordinating center will visit study site on several occasions during the recruitment phase, in accordance with the Monitoring Plan. This will ensure that the study is conducted according to the protocol, Good Clinical Practice guidelines and regulatory requirements. These monitoring visits will include, but will not be limited to, review of the following aspects: 1. Adherence to the protocol including consistency with inclusion and exclusion criteria; 2. The completeness and accuracy of the CRFs and source documentation; 3. Patient recruitment; 4. Adverse event documentation and reporting; 5.

Compliance with the study assigned optimization method. The central coordinating center team will conduct regular remote monitoring on the web-based database by applying validation and consistency rules and with regular data cleaning to ensure the integrity of the study data. A data and safety monitoring committee independent from principal investigators will perform an ongoing review of study outcomes and all adverse reactions at predetermined intervals during the study.

Research ethics approval

The research is conducted in accordance with this protocol. Except in emergency situations requiring the implementation of specific therapeutic procedures, the investigator(s) undertake to respect the protocol in all respects, in particular with regard to the collection of consent and the notification and follow-up of serious adverse events. An information note presented in appendix will be presented to the patient or his trusted person, specifying: the purpose, objectives and progress of the study in accordance with the regulations, as well as their right to refuse to participate in the study or to leave it at any time. The patient's consent shown in appendix will be sought and obtained prior to entry into the study.

Considering the studied population of critically ill patients, with frequent impairment of cognitive abilities, inability to obtain consent is likely to occur under such circumstances. Thus, an emergency consent with information given to the family and the possibility of subsequent withdrawal according to the patient's wishes has been approved by the ethics committee.

The protocol was approved by the scientific committee of Nimes University hospital prior to its launch and by the ethics committee CPP xx.

Sample size

The sample size was estimated from data in the literature reporting a mean administration of 5.3L with a standard deviation of 3.7L during the first 4 days of septic shock [START_REF] Perner | Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis[END_REF].

We hypothesize a 30% reduction in the volume of vascular filling administered during the first 4 days of septic shock in the ICU in patients whose volume management strategy is based on the use of UHA. The 30% reduction assumption is based on the results of the CLASSIC trial [START_REF] Hjortrup | Restricting volumes of resuscitation fluid in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC randomised, parallel-group, multicentre feasibility trial[END_REF] with the same primary endpoint.

In order to demonstrate a 30% difference between groups, a number of 68 patients per group is required considering a 5% alpha risk and 80% power.

Statistical methods

The statistical analysis will be conducted by the BESPIM of the Nîmes University Hospital under SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA) version 9.4 (or later) or R 3.3.2 (R Development Core Team (2017). R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) (or later).

The study population will be composed of adult patients hospitalized in one of the four recruiting departments (the 3 ICUs of the Nîmes University Hospital and the ICU of the Perpignan Hospital) for the management of a septic shock state. Description of the baseline characteristics will be presented by treatment group in table 4 in appendix.

Any patient randomized in the study will also be included in the statistical analyses which will be performed on an intention-to-treat basis.

Qualitative and quantitative data will be compared between groups in a descriptive way, to look for possible clinically relevant differences and thus verify the effective quality of the randomization, but without performing statistical tests of comparison.

Because the study was a randomized controlled trial, confounding was taken into account by design. Secondary adjustment may be discussed if clinically relevant differences in the initial comparability of the groups are identified.

A subgroup analysis of the primary endpoint will be performed according to the presence or absence of ARDS, the presence or absence of KDIGO 3 renal failure and the SAPS 2 severity score at patient inclusion.

For the analysis of the primary endpoint, the comparison between the 2 groups will be performed by Student's t test for independent data.

For the subgroup analysis of the primary endpoint and other continuous variables, the comparison between groups will be performed by the Wilcoxon rank sum test or Student's t-test for independent data depending on the distribution of the variables. Parametric variables will be represented as means +/-standard deviation while non-parametric variables will be represented as medians with confidence intervals. The analysis of categorical variables will be done using a chi-2 test or a Fisher's exact test if the conditions for applying the chi-2 test are not met.

A difference will be considered statistically significant when the significance level of the test is less than or equal to 0.05.

There is no method for replacing missing data for the different study endpoints.

The decision to change the statistical methods in this protocol is made by the methodologist of the trial. A change in the statistical method for the analysis of the primary endpoint should be subject to a protocol amendment. Any change in the statistical methods for the analysis of the secondary endpoints will be reported in the study report.

Declaration of interest

Investigators declare no conflicts of interest.

DISCUSSION

This pilot study addresses a daily problem in the management of patients with septic shock, namely the optimization of blood volume after the very early phase of management. To date, the data in the literature are contradictory, several studies [START_REF] Messmer | Fluid Overload and Mortality in Adult Critical Care Patients-A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies[END_REF][START_REF] Acheampong | A positive fluid balance is an independent prognostic factor in patients with sepsis[END_REF][START_REF] Neyra | Cumulative Fluid Balance and Mortality in Septic Patients With or Without Acute Kidney Injury and Chronic Kidney Disease*[END_REF] have shown that excessive fluid intake can be deleterious, but on the other hand, no prospective study has yet proven the superiority of a conservative strategy [START_REF] Meyhoff | Restriction of Intravenous Fluid in ICU Patients with Septic Shock[END_REF]. As a result, no tool is recommended by the learned societies for the management of blood volume in septic shock. The innovative aspect of this ultrasound algorithm lies on the consideration of three components: 1/ the evaluation of the response to fluid loading by dynamic maneuvers, 2/ the detection of the elevation of left ventricular filling pressures and 3/ the evaluation of fluid loading pulmonary tolerance allowing a personalized medical management for each patient of resuscitation with septic shock.

As this is a pilot study, the choice of an intermediate clinical endpoint as the primary endpoint is fully justified. The use of water balance was discussed but the risk of inaccurate measurements was considered too high. The criterion finally retained was the volume of vascular filling, which is known to be discriminating since its use in a recent pilot study [START_REF] Hjortrup | Restricting volumes of resuscitation fluid in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC randomised, parallel-group, multicentre feasibility trial[END_REF].

A secondary objective of the study is to evaluate the impact of the interventional strategy on the resolution of septic shock. For this purpose, we use as a criterion the time in hours to achieve a lactatemia < 2 mmol/l, which is the value retained in the latest recommendations for septic shock [START_REF] Seymour | Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[END_REF]. To do this, a lactatemia measurement will be performed every 4 hours on the first day and then every 24 hours for the following three days to avoid overloading the teams. This measurement spaced out after the 24th hour may result in no significant difference between the 2 groups due to lack of power in cases where the shock is resolved beyond the first day.

Initially, one of the secondary objectives was the evaluation of the tolerance of vascular filling and the proposed criterion of judgement was the appearance of B lines on the pulmonary ultrasound after vascular filling. However, this pulmonary ultrasound performed in both groups could have led to a contamination bias of the control group, which is why the evaluation of pulmonary tolerance by ultrasound was finally integrated into the algorithm.

It is for the same problem of contamination of the control group that it was decided not to authorize the use of ultrasound for hemodynamic evaluation in the control group, the aim of the study being to evaluate the contribution of ultrasound through the algorithm. At any time, the practitioner in charge of a patient belonging to the control group may decide to deviate from the protocol by performing an ultrasound scan for the purpose of hemodynamic optimization. The redundancy of such deviations from the protocol would be a strong argument in favor of the use of ultrasound as a hemodynamic monitoring tool in septic shock.

This study has some limitations. First, for ethical reasons, an initial TTE will be performed for each patient prior to inclusion in order to ensure that a cardiac abnormality requiring subsequent echocardiographic follow-up is not overlooked. The exclusion of these patients with cardiac involvement represents one of the main limitations of the study, especially since those with septic cardiomyopathy with impaired left ventricular ejection fraction may represent the subpopulation that could benefit most from the use of ultrasound to optimize blood volume. The use of cluster randomization in a future multicenter controlled trial will allow the use of ultrasound but not UHA in the control group and thus limit the exclusion of patients who may benefit from the ultrasound monitoring.

Second, death before day 4 will lead to missing data on the primary endpoint. No specific method of accounting for these missing data is planned because deaths should be balanced between the 2 groups, the design not being established to demonstrate a difference in mortality in this pilot study. This last point represents another limitation of this study because the most severe patients are potentially those who could benefit the most from the use of the algorithm. This pilot study will provide useful information to further design a multicentre controlled trial to assess the impact of the UHA on patient clinical outcome.

FINDING

Despite its use in the vast majority of ICUs, ultrasound is not recommended for hemodynamic monitoring in the management of septic shock. This pilot study aims to evaluate the efficacy of an UHA on the optimization of blood volume during the management of septic shock. The development of this algorithm is part of the personalization of the management of the patient in septic shock in the ICU and could have an impact on mortality in the future.

La prise en charge du patient de réanimation en état de choc septique (défaillances d'organes liées à une infection sévère) repose sur 3 piliers devant être rapidement mis en oeuvre : l'antibiothérapie, le contrôle de la source infectieuse et le remplissage vasculaire. Ce troisième point est celui qui va être abordé lors de cette étude. En effet, il a déjà été montré qu'un remplissage vasculaire trop important est délétère pour le devenir du patient. Cependant, à l'heure actuelle aucun outil de monitorage du remplissage vasculaire n'a réussi à prouver son efficacité afin de diminuer l'apport de fluide et par ce biais améliorer le pronostic du patient.

Nous vous proposons de participer à cette étude qui vise à améliorer la prise en charge de la gestion du remplissage vasculaire chez le patient en réanimation en état de choc septique. Pour ce faire, nous avons mis au point un algorithme décisionnel basé sur l'échographie transthoracique (cardiaque et pulmonaire).

Déroulement de l'étude :

Après l'inclusion, vous serez/avez été inclus dans un des deux groupes de l'étude :

Dans le premier groupe de patients, la gestion du remplissage vasculaire s'effectue via une méthode de monitorage laissée au libre choix du praticien selon ses habitudes, sans utilisation de l'échographie.

Dans le second groupe de patients, le remplissage vasculaire est guidé par l'algorithme échographique mis au point par notre équipe.

La participation à l'étude dure 28 jours. Vous serez contactés par téléphone à 28 jours par l'équipe de recherche pour évaluer votre état clinique.

Actes spécifiques à la recherche :

La différence par rapport à la prise en charge habituelle est l'utilisation d'un algorithme préétabli afin de monitorer le remplissage vasculaire.

Nombre de patients inclus : Au total, 138 patients participeront à l'étude (56 patients dans chaque groupe).

Contraintes & Obligations :

Pour valider votre participation à l'étude :

Vous devez confirmer être affilié(e) ou bénéficiaire d'un régime d'assurance maladie.

Vous devez signer le formulaire de consentement.

Vous devez signaler votre participation à une autre étude de recherche à votre médecin, lequel pourra déterminer si vous pouvez participer ou non à l'étude.

Bénéfice(s) attendu(s) :

Pour les patients bénéficiant de la prise en charge via l'algorithme, le bénéfice attendu dans cette étude est la diminution du volume de remplissage vasculaire.

Risque(s) attendu(s) :

Il n'existe pas de risque attendu pour cette étude.

Indemnisation : Cette étude ne donne lieu à aucune indemnité. • le droit de demander des informations sur le traitement de vos données.

• le droit de demander la rectification des données qui vous concernent si celles-ci sont inexactes ou incomplètes. Pendant que nous examinons votre demande, vous avez le droit de limiter le traitement de vos données,

• le droit de demander à ce que vos données vous soient transférées à vous ou à quelqu'un d'autre dans un format couramment utilisé,

• le droit de retirer votre consentement ou de vous opposer au traitement de vos données à caractère personnel, à tout moment, sans avoir à justifier votre décision. Aucune autre donnée ne sera ensuite collectée après le retrait de votre consentement.

• ➢ Antécédents :

• Diabète ❑ Oui ❑ Non • HTA ❑ Oui ❑ Non • Coronaropathie ❑ Oui ❑ Non • Insuffisance cardiaque (NYHA 3 ou 4) ❑ Oui ❑ Non • AVC séquellaire ❑ Oui ❑ Non • AOMI ❑ Oui ❑ Non • Cirrhose ❑ Oui ❑ Non • Maladie rénale chronique stade 3 ou plus ❑ Oui ❑ Non • Broncho-pneumopathie obstructive stade 3 ou 4 de GOLD ❑ Oui ❑ Non • Insuffisance respiratoire O2 dépendant ❑ Oui ❑ Non • Tabagisme actif ❑ Oui ❑ Non • Immunodépression ❑ Oui ❑ Non • Néoplasie évolutive ❑ Oui ❑ Non

AJUSTEMENTS THERAPEUTIQUES (8h-8h)

• Administration de diurétique Nombre de fois/24h : …. (0-6)

• Ajustement de la posologie de Noradrénaline Nombre de fois/24h : …. (0-30)

• Bolus de remplissage Nombre de fois/24h : …. (0-30)

REVERSIBILITE DU CHOC

La lactatémie est mesurée toutes les 4 heures durant les premières 24 heures puis toutes les 24 heures jusqu'à la 96 ème heure.

REVERSIBILITE DU CHOC

VOLUME DE REMPLISSAGE VASCULAIRE ADMINISTRE DANS LE BUT D'AMELIORER LE DEBIT CARDIAQUE DANS LES DERNIERES 24 HEURES

• Cristalloïdes (mL) : |__|__|__|__|__| (0-10000)

• Albumine 20% (mL) : |__|__|__| (0-500)

BALANCE HYDROSODEE DES 24 HEURES

REVERSIBILITE DU CHOC

La lactatémie est mesurée toutes les 4 heures durant les premières 24 heures puis toutes les 24 heures jusqu'à la 96 ème heure. ➢ Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

REVERSIBILITE DU CHOC

➢ Admis (e) dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les moeurs, ni à favoriser le crime.

➢ Respectueux (se) et reconnaissant (e) envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.

➢ Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert (e) d'opprobre et méprisé (e) de mes confrères si j'y manque.

RESUME Contexte

Avec l'antibiothérapie et le contrôle de la source infectieuse, le remplissage vasculaire est l'un des éléments essentiels de la prise en charge des patients en état de choc septique. Au-delà de la phase précoce, l'apport excessif de fluide est fréquent et associé à de mauvais résultats, ce qui pointe la nécessité d'un monitorage hémodynamique permettant d'optimiser cet apport de fluides. L'échographie est une technique non-invasive disponible dans la grande majorité de nos unités de réanimation et son intégration au sein d'un algorithme couplant échographies cardiaque et pulmonaire semble être une approche innovante. L'objectif est d'évaluer l'impact de cet algorithme d'optimisation de la volémie chez les patients en choc septique durant les 4 premiers jours de leur prise en charge.

Matériels et méthode

Il s'agit de la mise en place du protocole de l'étude STOPFLUID, étude-pilote bicentrique, contrôlée, randomisée en ouvert qui sera réalisée sur des patients de réanimation en choc septique. La comparaison se fait via deux bras parallèles, le groupe interventionnel correspondant à l'application de l'algorithme hémodynamique échographique et le groupe contrôle correspondant à la prise en charge usuelle sans utilisation de l'échographie. Afin de démontrer une réduction de 30% du volume de remplissage vasculaire dans le groupe interventionnel, le nombre de sujet nécessaire calculé est de 138 patients qui seront recrutés dans les services de réanimation du CHU de Nîmes et dans le service de réanimation du CH de Perpignan.

Discussion

L'optimisation de la volémie apparaît comme un point-clé de la prise en charge du choc septique en réanimation pour lequel il n'existe pas encore de recommandations claires. L'échographie transthoracique a récemment prouvé son impact sur la mortalité chez les patients septiques mais les experts estiment qu'un outil utilisé seul n'est pas fiable. C'est pourquoi l'intégration de l'échographie cardiaque et pulmonaire au sein d'un algorithme d'optimisation de la volémie semble être un concept innovant et prometteur. Cette approche s'inscrit dans la nécessité de personnalisation de la prise en charge du patient en réanimation.

Mots-clés : choc septique, remplissage vasculaire, échographie, optimisation hémodynamique

  Mise en place du protocole de l'étude-pilote STOPFLUID : impact d'un algorithme échographique d'optimisation de la volémie chez des patients en choc septique dans les 4 premiers jours de leur prise en charge : essai clinique multicentrique, contrôlé, randomisé, en ouvert A l'équipe de réanimation du CH de Narbonne pour m'avoir transmis les bases de la réanimation dans une ambiance conviviale et détendue, et particulièrement au Dr Pierre COCQUET pour sa disponibilité par la suite lors de mes premiers remplacements. Aux équipes d'anesthésie orthopédique et pédiatrique de Lapeyronie pour m'avoir enseigné avec brio deux disciplines fondamentales de notre spécialité. A l'équipe d'anesthésie du CH de Perpignan, merci pour ces 6 mois passés entre la maternité et le bloc. A l'équipe de réanimation du CH de Perpignan, merci pour l'ambiance chaleureuse, le café-terrasse, le barbecue du vendredi midi et l'autonomisation durant le stage qui m'aura permis de grandir. A très vite. A l'équipe du DAR D pour avoir démystifié une discipline qui parait tellement hors d'atteinte en arrivant. A tous mes co-internes croisés au fil de ces 4 années, merci pour les moments d'entraide et de partage. Mention spéciale à la team Perpi pour cet été suspendu. A la colloc du Mas la Machine, merci pour le cadre de vie durant ces 6 mois, le pti dej nature, les séances yoga sur la terrasse, les footings quotidiens, le cochon de lait pour cette crémaillère mémorable et j'en passe. Et surtout merci à Lionel pour la piscine ! A la team Perpi Power, merci pour cette fabuleuse année passée à vos côtés qui aura commencée par les aventures catalanes avec des barbecues toujours bon marché, des parties d'escalade à rallonge avec Popo, des sorties VTT pleines de péripéties avec Sim, des séances de renfo pour des corps de rêve et des bons petits plats. Puis l'arrivée à Nîmes accueillis par Paprika, le confinement et ses longues soirées workout/cuisine/code name et un pot de départ bien arrosé chez les voisins. Encore pleins d'aventures à vivre ensemble les copains.

  Background and rationale ............................................................................................... Objectives ....................................................................................................................... Trial registration .............................................................................................................. METHODS .......................................................................................................................... Study design ................................................................................................................... Study setting ................................................................................................................... Participants ..................................................................................................................... Eligibility criteria .............................................................................................................. Study outcomes .............................................................................................................. Study interventions ......................................................................................................... Participant timeline .......................................................................................................... Recruitment ..................................................................................................................... Randomization and data management ........................................................................... Allocation ..................................................................................................................... Blinding ........................................................................................................................ Data collection ............................................................................................................. Data management ....................................................................................................... Data monitoring ........................................................................................................... Research ethics approval ................................................................................................ Sample size .................................................................................................................... Statistical methods .......................................................................................................... Declaration of interest ..................................................................................................... DISCUSSION ............................................

•••••••➢--❑o❑➢

  MURA -CHU de Nîmes, Service BESPIM VALIDATION DES CRITERES D'INCLUSION CRITERES D'INCLUSION Dans le cas où une situation d'urgence ne permet pas une information du patient ou son consentement éclairé en temps voulu, et en absence d'une personne de confiance, le patient sera systématiquement inclus dans le protocole. Dès que son état de santé le permettra, la note d'information sera présentée au patient et son consentement éclairé recueilli.Oui Non• Patient hospitalisé en réanimation et ayant développé un choc septique à l'admission ou en cours d'hospitalisation, défini selon les critères SEPSIS-3 depuis moins de 6 heures. ❑ ❑ Le patient doit être affilié ou bénéficiaire d'un régime d'assurance maladie ❑ ❑ Le patient est âgé d'au moins 18 ans ❑ ❑ Le patient ou sa personne de confiance / représentant légal / membre de la famille doit avoir donné son consentement libre et éclairé, et signé le formulaire de consentement, OU patient inclus dans une situation d'urgence ❑ ❑ Afin de permettre l'inclusion du patient, tous les critères d'inclusion doivent être cochés OUI Endocardite infectieuse • Thrombus intracardiaque • Cardiomyopathie avec FEVG <40% • Patient sous sauvegarde de justice, sous tutelle ou sous curatelle Le patient (ou sa personne de confiance) refuse de signer le consentement ❑ ❑ La patiente est enceinte, parturiente, ou allaitante ❑ ❑ Patient moribond dont l'espérance de vie est inférieure à 48 heures ❑ ❑ • Patient non échogène ❑ ❑ Afin de permettre l'inclusion du patient, tous les critères de non inclusion doivent être cochés NON ATTRIBUTION DU NUMERO D'INCLUSION  Se connecter au serveur du BESPIM du CHU de Nîmes : http://rando.bespim.fr N° d'inclusion du patient C|__|__| P|__|__|__| VISITE D'INCLUSION Date et heure d'inclusion : |__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année |__|__| h |__|__| ➢ Date d'admission en réanimation : |__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année ➢ Date et heure du diagnostic de choc septique : |__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année |__|__| h |__|__| ➢ Date de signature du consentement initial : |__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année Type de consentement : ❑ Consentement du patient ❑ Consentement d'un proche ❑ Consentement d'urgence Si consentement d'un proche ou consentement d'urgence : Consentement de poursuite : ❑ OUI ❑ NON Si non, motif : Refus de consentement ❑ Impossibilité à consentir ❑ Décès -Si Oui : o Date : |__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année o Consentement de poursuite patient : ❑ OUI ❑ NON Si non, motif: Refus de consentement ❑ Impossibilité à consentir ❑ Décès o Si oui, date : |__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année DONNEES MEDICALES Caractéristique du patient :  Age : |__|__| ans  Sexe : ❑ H ❑ F  Poids : |__|__|__| kg (20-300)  Taille : |__|__|__| cm (80-230) IMC : │__│__│, │__│ (12-99)

➢❑➢➢ 3

 3 Motif Motif médical autre que sepsis ➢ Amines : ❑ Oui ❑ Non Si oui, précisez le type et la dose au moment de la mesure (plusieurs choix possible) : ❑ Noradrénaline Si oui, dose en µg/kg/min |__|__|,|__|__| (0,01-5) ❑ Adrénaline Si oui, dose en mg/h |__|__|,|__|__| (0,01-10) ❑ Argipressine Si oui, dose en µg/kg/min |__|__|,|__|__| (0,01-10) ➢ Dobutamine : ❑ Oui ❑ Non Si oui, dose en µg/kg/min |__|__|,|__|__| (2-20) Ventilation mécanique : ❑ Oui ❑ Non ➢ VNI : ❑ Oui ❑ Non -Critères de SDRA (Berlin 2012) si VNI ou VM : ❑ Oui ❑ Non ➢ Timing = dans les 7 jours suivant une pathologie pulmonaire ou extrapulmonaire aigüe ➢ Hypoxémie aigüe (PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg) chez un patient ventilé avec une pression expiratoire positive (PEP) ou CPAP de 5 cmH2O au moins ➢ Infiltrats radiologiques bilatéraux non entièrement expliqués par une insuffisance cardiaque ou une surcharge volémique. Avez-vous le score SAPS II calculé ? ❑ Oui ❑ Non Si oui, score : _________ Si non, compléter : Variable SAPSS II : Entourer la valeur la plus sévère des 24h suivant l'admission dans la case correspondante à chaque item Natrémie (mmol/l) ❑ < 125 : 5 ❑ 125-144 : 0 ❑  145 :

Lactatémie < 2 24 AJUSTEMENTS••

 224 mmol/L ❑ OUI ❑ NON Si oui, délai après inclusion pour obtenir une lactatémie < 2 mmol/l : |__|__|heures (0-96) DONNEES BIOLOGIQUES • Lactatémie |__|__|,|__| (0-20)mmol/l • Bicarbonatémie |__|__| (5-50)mmol/l • Créatinine |__|__|__|__| (10-500) µmol/l • Urée |__|__|,|__| (1-60) mmol/l • Natrémie |__|__|__| (110-170) mmol/l • Kaliémie |__|,|__| (1-9) mmol/l • Chlorémie |__|__|__| (90-130)mmol/l DIURESE DES 24 HEURES (8h-8h) Diurèse : |__|__|__|__| (0-10000) mL ❖ Visite J2 NOMBRE D'EVALUATION HEMODYNAMIQUE SELON L'ALGORITHME : |__|__| (0-30)VOLUME DE REMPLISSAGE VASCULAIRE ADMINISTRE DANS LE BUT D'AMELIORER LE DEBIT CARDIAQUE DANS LES DERNIERES 24 HEURES• Cristalloïdes (mL) : |__|__|__|__|__| (0-10000)• Albumine 20% (mL) : |__|__|__| (0-500)BALANCE HYDROSODEE DES 24 HEURESPoids (kg) : |__|__|__| (25-300) Balance hydrosodée de 8h à 8h (mL/h) : +/-|__|__|__| (-250 à + 400) Calculée avec la formule : 𝐵𝑎𝑙𝑎𝑛𝑐𝑒 ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑠𝑜𝑑é𝑒 = poids J(n-1)˗poids J(n) Ajustement de la posologie de Noradrénaline Nombre de fois/24h : …. (0-30) • Bolus de remplissage Nombre de fois/24h : …. (0-30) Administration de diurétique Nombre de fois/24h : …. (0-6)

24 AJUSTEMENTS••

 24 Poids (kg) : |__|__|__| (25-300) Balance hydrosodée de 8h à 8h (mL/h) : +/-|__|__|__| (-250 à + 400) Calculée avec la formule : 𝐵𝑎𝑙𝑎𝑛𝑐𝑒 ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑠𝑜𝑑é𝑒 = poids J(n-1)˗poids J(n) Ajustement de la posologie de Noradrénaline Nombre de fois/24h : …. (0-30) • Bolus de remplissage Nombre de fois/24h : …. (0-30) Administration de diurétique Nombre de fois/24h : …. (0-6)

Lactatémie < 2 •

 2 mmol/L ❑ OUI ❑ NON Si oui, délai après inclusion pour obtenir une lactatémie < 2 mmol/l : |__|__|heures (0-96) DONNEES BIOLOGIQUES • Lactatémie |__|__|,|__| (0-20) mmol/l • Créatinine |__|__|__|__| (10-1500) µmol/l • Urée |__|__|,|__| (1-60) mmol/l • Natrémie |__|__|__| (110-170) mmol/l • Kaliémie |__|,|__| (1-9) mmol/l • Bicarbonatémie |__|__| (5-50) mmol/l • Chlorémie |__|__|__| (90-130)mmol/l DIURESE DES 24 HEURES (8h-8h) Diurèse : |__|__|__|__| (0-10000) mL ❖ Visite J4 NOMBRE D'EVALUATION HEMODYNAMIQUE SELON L'ALGORITHME : |__|__| (0-30)VOLUME DE REMPLISSAGE VASCULAIRE ADMINISTRE DANS LE BUT D'AMELIORER LE DEBIT CARDIAQUE DANS LES DERNIERES 24 HEURES• Cristalloïdes (mL) : |__|__|__|__|__| (0-10000)•Albumine 20% (mL) : |__|__|__| (0-500) BALANCE HYDROSODEE DES 24 HEURES Poids (kg) : |__|__|__| (25-300) Balance hydrosodée de 8h à 8h (mL/h) : +/-|__|__|__| (-250 à + 400) Calculée avec la formule : 𝐵𝑎𝑙𝑎𝑛𝑐𝑒 ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑠𝑜𝑑é𝑒 = poids J(n-1)˗poids J(n) 24 AJUSTEMENTS THERAPEUTIQUES (8h-8h) • Ajustement de la posologie de Noradrénaline Nombre de fois/24h : …. (0-30) • Bolus de remplissage Nombre de fois/24h : …. (0-30) Administration de diurétique Nombre de fois/24h : …. (0-6)

Table des matières

 des ABREVIATIONS ................................................................................................................. INTRODUCTION ................................................................................................................

TABLE 1 . INCLUSION AND EXCLUSION CRITERIA Inclusion criteria Exclusion criteria

 1

	Patient admitted to the ICU who	Refusal of consent
	developed septic shock on admission or
	during hospitalization, as defined by
	SEPSIS-3 criteria within the last 6 hours
	The patient or his/her	Patient under judicial protection or under
	representative/decision maker has	guardianship
	given his/her consent or patient is
	included by emergency procedure
	The patient must be insured or	Moribund patient whose life expectancy is
	beneficiary of a health insurance plan	less than 48 hours
	The patient is at least 18 years old	Non-echogenic patient
		Parturient or nursing patient
		Presence of cardiac tamponade on pre-
		inclusion TTE
		Presence of infective endocarditis on pre-
		inclusion TTE
		Presence of intracavitary thrombus on
		pre-inclusion TTE
		Presence of dilated cardiomyopathy with
		Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF)
		<40% on pre-inclusion TTE

TABLE 2 . PRIMARY AND SECONDARY OUTCOMES Primary outcome Secondary outcome

 2

	Volume of vascular filling during the first	Primary outcome analyzed in the pre-
	4 days	specified subgroups assessed at
		inclusion:
		1. Presence or absence of severe Acute
		Respiratory	Distress	Syndrome
		(ARDS) according to Berlin criteria.
		2. Severe renal dysfunction defined as
		KDIGO score < 3 vs ≥3 at baseline
		3. Patient severity according to SAPS 2
		score: < 15, 15 -30, > 30 at baseline
		Mortality at day 28
		At day 28, number of days alive without:
		1. Vasopressors
		2. Renal replacement therapy
		3. Mechanical ventilation
		Time in hours to normalize lactatemia
		(<2 mmol / L
		Fluid balance in mL at day 4
		Number of therapeutic adjustments
		during the first 4 days:
		1. Fluid bolus
		2. Vasopressor dose adjustment
		3. Administration of diuretics
		ICU length of stay (ready for discharge)
		Hospital length of stay
		Side effects

TABLE 3 . PARTICIPANT TIMELINE Inclusion visit Inclusion, suspected hypovolemia and daily visit Daily recording of clinico-biological and ultrasound parameters Final visit

 3

	Time frame	D0/H0	D0-D4	D1-D4	D28
	Consultation				
	Validation of eligibility	
	criteria
	Information form	 α
	presentation

  Vous serez uniquement identifié(e) par un code et vos initiales. Le code est utilisé pour que le médecin de l'étude puisse vous identifier si nécessaire.

	Quels sont vos droits ?
	Votre médecin doit vous fournir toutes les explications nécessaires concernant cette
	recherche. Si vous souhaitez vous en retirer à quelque moment que ce soit, et quel que
	soit le motif, vous continuerez à bénéficier du suivi médical et cela n'affectera en rien votre
	surveillance future.
	Conformément aux dispositions de la loi relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés
	(loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, modifiée
	par la loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 relative à la protection des données personnelles) et
	au règlement général sur la protection des données (règlement UE 2016/679), vous
	disposez des droits suivants sur les données que nous collectons dans le cadre de cette
	étude :

Dans le cadre de la recherche, un traitement informatique de vos données personnelles va être mis en oeuvre pour permettre d'analyser les résultats de la recherche au regard des objectifs qui vous ont été présentés. Le responsable du traitement des données est le CHU de Nîmes. Le médecin de l'étude et autres personnels de l'étude recueilleront des informations à votre sujet, sur votre santé, sur votre participation dans l'étude, et le cas échéant, sur vos données génétiques, sur vos habitudes de vie ainsi que, dans la mesure où ces données sont nécessaires à la recherche vos origines ethniques ou des données relatives à votre vie sexuelle. Ces informations, appelées « Informations personnelles », sont consignées sur les formulaires, appelés cahiers d'observations, fournis par le promoteur. Seules les informations strictement nécessaires au traitement et à la finalité de la recherche seront recueillies et ces données seront conservées jusqu'à deux ans après la dernière publication des résultats de la recherche ou, en cas d'absence de publication, jusqu'à la signature du rapport final de la recherche. Elles font ensuite l'objet d'un archivage papier ou informatique pour une durée de 30 ans à compter de la date de fin d'étude conformément à la réglementation en vigueur. Afin d'assurer la confidentialité de vos informations personnelles, ni votre nom ni aucune autre information qui permettrait de vous identifier directement ne seront saisis sur le cahier d'observation ou dans tout autre dossier ou échantillon que le médecin de l'étude fournira au promoteur ou aux représentants autorisés du promoteur.

  Si vous retirez votre consentement ou si vous vous opposez au traitement de vos données, vous pouvez demander l'effacement de vos données déjà collectées s'il n'existe aucune autre exigence légale qui requière leur utilisation. Veuillez noter cependant que vos données qui auront été déjà traitées avec votre consentement initial seront conservées pour ne pas rendre impossible ou compromettre la réalisation des objectifs de la recherche (Articles 17.3.c & 17.3.d. du RGPD).Si vous avez d'autres questions au sujet du recueil, de l'utilisation de vos informations personnelles ou des droits associés à ces informations, veuillez contacter le Délégué à la Protection des données du CHU de Nîmes ou le médecin de l'étude. Si malgré les mesures mises en place par le promoteur vous estimez que vos droits ne sont pas respectés, vous pouvez déposer une plainte auprès de l'autorité de surveillance de la protection des données compétente dans votre pays de résidence (la CNIL pour la France) Vous avez la possibilité de vérifier auprès du ministre chargé de la santé l'exactitude des données vous concernant présentes dans ce fichier et la destruction de celles-ci au terme du délai prévu par la loi.

	Conformément à la loi n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la
	personne humaine :
	-cette recherche a obtenu un avis favorable du Comité de Protection des Personnes de
	nom du CPP et l'autorisation de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des
	produits de santé (ANSM),
	-le CHU de Nîmes a souscrit une assurance de responsabilité civile auprès de HDI
	GLOBAL SE (n° 0101242214029) (Tour Opus 12, La Défense 9, 77 Esplanade du Général
	de Gaulle -92 914 Paris La Défense Cedex),
	-les personnes ayant subi un préjudice après participation à une recherche peuvent faire
	valoir leurs droits auprès des commissions régionales de conciliation et d'indemnisation
	des accidents médicaux,
	-lorsque cette recherche sera terminée, vous serez tenus informés personnellement des
	résultats globaux par votre médecin dès que ceux-ci seront disponibles, si vous le
	souhaitez.
	Nom et coordonnées de l'investigateur principal
	Vos informations personnelles codées pourront être utilisées pour d'autres recherches
	scientifiques sur votre maladie ou sur d'autres maladies toujours conformément aux lois et aux règlements applicables. Pr Claire ROGER
	Service de Réanimation Polyvalente Chirurgicale
	CHU de Nîmes
	Tél: 04.66.68.41.25

Vous pouvez exercer ces droits en le demandant par écrit auprès du médecin de l'étude. Le promoteur répondra à vos demandes dans la mesure du possible conformément à ses autres obligations légales et réglementaires et lorsque la loi l'exige.

Vous disposez également d'un droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche et d'être traitées. Vous pouvez également accéder directement ou par l'intermédiaire du médecin de votre choix à l'ensemble de vos données médicales en application des dispositions de l'article L1111-7 du code de la santé publique. Ces droits s'exercent auprès du médecin qui vous suit dans le cadre de la recherche et qui connaît votre identité.

Les autorités compétentes et le promoteur ou ses représentants autorisés pourront également avoir besoin d'accéder à vos archives médicales et à votre dossier de l'étude, afin de vérifier les données recueillies dans le cadre de l'étude.

Recherches mentionnées au 1° de l'article L. 1121-1 portant sur les produits mentionnés à l'article L. 5311-1 : Nous vous informons que vous serez inscrit dans le fichier national des personnes qui se prêtent à des recherches prévu à l'article L.1121-16 du code de la santé publique.

Après avoir lu cette note d'information, n'hésitez pas à poser au médecin toutes les questions que vous désirez. Après un délai de réflexion, si vous acceptez de participer à cette recherche, vous devez compléter et signer le formulaire de consentement de participation. Un exemplaire du document complet vous sera remis.

Si vous avez des questions, n'hésitez pas à les poser au médecin.

Soyez assuré(e) que votre participation nous est extrêmement précieuse. Nous vous remercions par avance, Madame, Monsieur, de l'aide que vous apportez ainsi à la recherche médicale.

NOMBRE D'EVALUATION HEMODYNAMIQUE SELON L'ALGORITHME :

  La lactatémie est mesurée toutes les 4 heures durant les premières 24 heures puis toutes les 24 heures jusqu'à la 96 ème heure.

	Lactatémie < 2 mmol/L	❑ OUI	❑ NON
	Si oui, délai après inclusion pour obtenir une lactatémie < 2 mmol/l : |__|__|heures (0-96)
	DONNEES BIOLOGIQUES
	• Lactatémie |__|__|,|__| (0-20) mmol/l	• Natrémie |__|__|__| (110-170) mmol/l
	• Créatinine |__|__|__|__| (10-1500) µmol/l	• Kaliémie |__|,|__| (1-9) mmol/l
	• Urée |__|__|,|__| (1-60) mmol/l	• Bicarbonatémie |__|__| (5-50) mmol/l
	• Chlorémie |__|__|__| (90-130)mmol/l
	DIURESE DES 24 HEURES (8h-8h)
	Diurèse : |__|__|__|__| (0-10000) mL
	❖ Visite J3
	|__|__| (0-30)

Date et Signature de l'Investigateur :|__|__|jour |__|__| mois |__|__|__|__| année|__|__|H|__|__| EVALUATION HEMODYNAMIQUE PAR ALGORITHME N°

  |__|__| Date : |__|__| jour |__|__| mois |2|0|2|__| année heure : |__|__|h|__|__|

		VISITE J 28
	Date : |__|__| jour |__|__| mois |2|0|2|__| année Consignes de remplissage : A remplir au moment de la fin d'essai théorique. Ne
	renseigner qu'un seul motif ➢ Manoeuvre dynamique :
	• Test de lever jambe :	❑ OUI	❑ NON
	➢ Sortie de réanimation à J 28 ❑ OUI • Minifluid Challenge : ❑ OUI ❑ Fin de suivi à terme (veuillez noter la date de dernière visite) ❑ NON ❑ NON ➢ Epreuve de remplissage 250 ml : ❑ OUI ❑ NON
	Si oui, date de sortie de réanimation : |__|__| jour |__|__| mois |2|0|2|__| année ❑ Fin de suivi avant terme -aucune donnée disponible (veuillez noter la date de
	la dernière donnée récupérée)
	➢ Sortie de l'hôpital à J 28 ❑ OUI ❑ Perdu de vue (veuillez noter la date des dernières nouvelles) ❑ NON
	Si oui, date de sortie de l'hôpital : |__|__| jour |__|__| mois |2|0|2|__| année ❑ Retrait de consentement (veuillez noter la date de retrait)
	❑ Décès (veuillez noter la date de décès)
	❑ Tamponnade cardiaque
	Date de fin d'essai :	|__|__| jour |__|__| mois |__|__|__|__| année |__|__|H|__|__|
	La lactatémie est mesurée toutes les 4 heures durant les premières 24 heures puis toutes
	les 24 heures jusqu'à la 96 ème heure. Je soussigné(e), ………………………………………………………, atteste l'authenticité
	des données recueillies dans ce cahier.
	Lactatémie < 2 mmol/L	❑ OUI	❑ NON
	Si oui, délai après inclusion pour obtenir une lactatémie < 2 mmol/l : |__|__|heures (0-96)
	DONNEES BIOLOGIQUES
	• Lactatémie |__|__|,|__| (0-20) mmol/l	• Natrémie |__|__|__| (110-170) mmol/l
	• Créatinine |__|__|__|__| (10-1500) µmol/l	• Kaliémie |__|,|__| (1-9) mmol/l
	• Urée |__|__|,|__| (1-60) mmol/l	• Bicarbonatémie |__|__| (5-50) mmol/l
	• Chlorémie |__|__|__| (90-130)mmol/l
	DIURESE DES 24 HEURES (8h-8h)
	Diurèse : |__|__|__|__| (0-10000) mL

➢ Statut vital à J 28 ❑ VIVANT ❑ DECEDE Si décédé, date de décès : │__│__│jour │__│__│mois │2│0│2│__│année Fiche de FIN D'ESSAI ➢ Remplissage

après manoeuvre dynamique ou épreuve de remplissage 250 ml

  : ❑ OUI en accord avec l'AHE ❑ OUI en désaccord avec l'AHE ❑ NON en accord avec l'AHE ❑ NON en désaccord avec l'AHE Si oui :

	• Cristalloïdes (mL) : |__|__|__| (0-500)
	• Albumine 20% (mL) : |__|__|__| (0-500)

• Réponse au remplissage : ❑ OUI ❑ NON ➢ Utilisation de diurétiques (Furosémide) : ❑ OUI ❑ NON Si oui, dose en mg : |__|__|__| ➢ Algorithme suivi : ❑ OUI ❑ NON Si non, raison de non application : ❑ Désaccord du médecin en charge, justifier : ❑ Indisponibilité du médecin ❑ Autre :

FIGURE 4: FLOW CHART FIGURE 5: PASSIVE LEG RAISING FIGURE 6: MINIFLUID CHALLENGE 69

TABLE 5 -REPORTING OF PRIMARY AND SECONDARY OUTCOMES

 5 Estimated mean of the STOPFLUID group minus estimated mean of the standard care group 70 SERMENT ➢ En présence des Maîtres de cette école, de mes chers condisciples et devant l'effigie d'Hippocrate, je promets et je jure, au nom de l'Etre suprême, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la médecine.

	Outcome	STOPFLUID	Standard	STOPFLUID	P value
		group (n=x)	care group	vs standard
			(n=x)	(95% CI)ᵃ
	Primary outcome measure
	First 4 days	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
	vascular filling	median (Q1-	median (Q1-	Q3)
	volume (mL)	Q3)	Q3)
	Primary outcomes measures in subgroups
	Severe ARDS	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
	(P/F <100)	median (Q1-	median (Q1-	Q3)
		Q3)	Q3)
	Severe renal	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
	dysfunction	median (Q1-	median (Q1-	Q3)
	(KDIGO 3)	Q3)	Q3)
	SAPS score at baseline
	<15	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
		median (Q1-	median (Q1-	Q3)
		Q3)	Q3)
	15 to 30	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
		median (Q1-	median (Q1-	Q3)
		Q3)	Q3)
	>30	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
		median (Q1-	median (Q1-	Q3)
		Q3)	Q3)
	Secondary outcomes measures
	Fluid balance	Mean ± SD or	Mean ± SD or	± Median (Q1-
	(mL)	median (Q1-	median (Q1-	Q3)
		Q3)	Q3)
	Side effects	n(%)	n(%)	NA
	ᵃ

Remerciements

APPENDIX

□ Vous avez été inclus dans une étude de recherche clinique dont le titre est mentionné cidessus. Alors que vous étiez inconscient, vous ne pouviez pas donner votre consentement à cette recherche. Comme le prévoit la législation en vigueur, votre inclusion dans cette étude a pu être réalisée sur avis du médecin qui s'occupait de vous et qui a décidé de vous inclure étant donné le caractère bénéfique de l'étude sur votre prise en charge.

Cette note d'information est destinée à vous informer de l'étude à laquelle nous vous proposons de participer. Si vous ne comprenez pas bien certains mots ou éléments, n'hésitez pas à poser toutes les questions que vous désirez.

La signature du formulaire de consentement attestera de votre accord final pour participer à l'étude. Présentation de l'étude : (nom, prénom) certifie avoir lu et compris la note d'information qui m'a été remise. J'ai eu la possibilité de poser toutes les questions que je souhaitais au Pr/Dr………………………………………………….(nom, prénom) qui m'a expliqué la nature, les objectifs, les risques potentiels et les contraintes liées à ma participation à cette recherche.

Je connais la possibilité qui m'est réservée d'interrompre ma participation à cette recherche à tout moment sans avoir à justifier ma décision et je ferai mon possible pour en informer le médecin qui me suit dans la recherche. Cela ne remettra naturellement pas en cause la qualité des soins ultérieurs. J'ai eu l'assurance que les décisions qui s'imposent pour ma santé seront prises à tout moment, conformément à l'état actuel des connaissances médicales.

Je suis informé(e) de la possibilité qu'une partie des prélèvements effectués à l'occasion de ce protocole de recherche soit conservée pour une utilisation ultérieure à des fins de recherche. J'ai également été informé(e) de mon droit à m'opposer à cette conservation et l'utilisation ultérieure à des fins de recherche qui pourrait avoir lieu. J'ai pris connaissance que cette recherche a reçu l'avis favorable du Comité de Protection des Personnes de nom du CPP et l'autorisation de l'ANSM et a fait l'objet d'une déclaration à la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL).

La base juridique de cette recherche est une mission d'intérêt public.

Le promoteur de la recherche (CHU de Nîmes, Place du Professeur Debré, 30029 Nîmes Cedex 09) a souscrit une assurance de responsabilité civile en cas de préjudice auprès de la société HDI GLOBAL SE (n° 0101242214029) (Tour Opus 12, La Défense 9, 77 Esplanade du Général de Gaulle -92 914 Paris La Défense Cedex). J'accepte que les personnes collaborant à cette recherche ou mandatées par le promoteur ainsi qu'éventuellement le représentant des Autorités de Santé aient accès à l'information dans le respect le plus strict de la confidentialité.

J'accepte que les données enregistrées à l'occasion de cette recherche et notamment concernant des données génétiques si elles sont nécessaires à la recherche puissent faire l'objet d'un traitement informatisé sous la responsabilité du promoteur. Ces droits s'exercent auprès du médecin qui me suit dans le cadre de cette recherche et qui connaît mon identité.

Mon consentement ne décharge en rien l'investigateur et le promoteur de la recherche de leurs responsabilités à mon égard. Je conserve tous les droits garantis par la loi.

Les résultats globaux de la recherche me seront communiqués directement, si je le souhaite, conformément à la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé.

Ayant disposé d'un temps de réflexion suffisant avant de prendre ma décision, j'accepte librement et volontairement de participer à la recherche « STOPFLUID » Je pourrais à tout moment demander des informations complémentaires au médecin qui m'a proposé de participer à cette recherche :