Monsieur Le Professeur

Samir Jaber

Vous me faites l'honneur de présider ce jury. Merci de m'avoir intégré à votre équipe aussi tôt dans mon cursus. Je vous remercie de me pousser dans mes retranchements et de me faire progresser aussi rapidement. Je vous remercie plus encore de me montrer en permanence mes limites et la manière de les repousser.

Dès le premier semestre vous m'avez poussé à associer le fond et la forme, à réhausser toujours mon niveau d'exigence avec moi-même, à me remettre en question à chaque situation. Par la suite, vous avez continué à me faire évoluer beaucoup plus vite que je ne l'aurais cru possible.

Grâce à vous j'ai pu prendre part à des travaux de recherche et d'enseignement.

J'ai hâte de rejoindre à nouveau la famille du DAR B afin de continuer à apprendre et à progresser à vos côtés.

Monsieur le Professeur Xavier Capdevila

Pour l'honneur que vous me faites en acceptant de juger ce travail et de siéger parmi les membres de ce jury. Merci pour l'énergie que vous investissez dans l'encadrement de tous les internes de la spécialité, de votre disponibilité et de l'écoute dont vous faites preuve envers tous. Je vous remercie de toujours faire passer au premier plan la qualité de notre formation et le bien-être de vos internes.

Je vous remercie de m'avoir accueilli dans votre service pendant 1 an et demi et de m'avoir fait découvrir les multiples facettes du DAR Lapeyronie.

Monsieur le Professeur Gérald Chanques

Pour l'honneur que vous me faites en acceptant de juger ce travail et de siéger parmi les membres de ce jury. Merci en premier de votre investissement auprès de tous les étudiants de la Faculté. Merci d'accompagner avec autant de bienveillance les internes et les externes dans tous les moments difficiles. Vous êtes disponible à égale mesure pour tous, des plus importants de vos confrères aux plus humbles de vos disciples. C'est une qualité inspirante pour tous.

Je vous remercie de m'avoir formé à la clinique dès le début de mon parcours, de m'avoir appris à conserver la capacité d'étonnement qui est nécessaire au médecin, et de garder votre bonne humeur à 3 heures du matin pour répondre aux plus idiotes questions du premier semestre que j'étais.

Je mesure la chance que j'ai de vous rejoindre et de continuer à apprendre médecine et humanisme à vos côtés.

Madame le Docteur Audrey De Jong

Je ne peux te remercier assez tant tu as influencé mon parcours d'interne et tant je ne serais pas au point où j'en suis sans toi. Je te remercie tout d'abord pour ton investissement dans notre formation, dans nos thèses, dans nos projets.

Merci d'avoir répondu à mes mails à 2 heures du matin, alors que tu étais encore en mobilité à Paris et que tu ne me connaissais pas. Merci pour les réunions bière et méta-analyse avec Lucas, qui nous ont plus divertis que ce qu'elles ont fait avancer la science. Merci enfin de m'avoir fait devenir écrivain, même si c'est pour un chapitre sur la ventilation mécanique et pas pour un roman policier best-seller international.

Merci également d'avoir accepté de diriger ma thèse (mes thèses), de m'avoir formé encore et encore en relisant les dizaines de versions des articles que je t'ai suppliée de corriger. Sans cela j'aurais eu du mal à trouver une gazette locale qui accepte de les publier.

A ma famille,

A mes parents. Vous m'avez construit du néant et accompagné jusqu'à aujourd'hui. Ce jour est le vôtre beaucoup plus que le mien. Je vous ai si peu remercié au cours de ces années, pensant naïvement que mes réussites m'appartenaient, alors que je ne suis que ce que vous avez fait de moi. Merci de l'éducation et des valeurs que vous m'avez données, qui sont viscéralement ancrées en moi. Merci de m'avoir appris ce que ça représente de gagner chaque centime à la sueur de son front. Merci de m'avoir offert sur un plateau ce que jamais vous n'auriez osé rêver pour vous-même.

A ma mère, tu as sacrifié ton temps et ton énergie, jour après jour, à me permettre d'accomplir mes rêves, souvent contre ma propre volonté. Tu as toujours additionné les bouts de chandelle pour m'offrir les livres avant qu'ils ne sortent en poche. Tu as été la chef d'orchestre de la famille, tu as fait le travail de l'ombre pour que nous puissions briller. Je t'aime.

A mon père, tu as travaillé comme cent pour protéger ta famille des difficultés. Tu m'as tant transmis de toi que la liste est trop longue pour être démarrée. Tu as toujours été un modèle et bien plus. Tu t'es battu pour que je puisse faire autre chose que de l'agriculture, pour que je ne connaisse pas les galères que vous avez traversé avec maman. Je t'aime.

A Axel. Tu es un frère extraordinaire, mon premier et mon dernier compagnon de jeu, avec qui j'ai tant partagé de souvenirs qu'on se comprend le plus souvent sans parler, et que les mêmes idées traversent souvent nos esprits en même temps. On a joué aux mêmes jeux, lu les mêmes livres, vu les mêmes dessins animés, attendu les mêmes 48 minutes devant Megaupload. Tu es plus un jumeau qu'un petit frère aujourd'hui. On a des différences bien sûr, tu as toujours été le plus gentil et le plus sociable de nous deux, mais je te pardonne ces défauts. Flop, flop, pataflop. A Marion, une ancienne collègue, une nouvelle soeur et une future consoeur.

A Papi Marcel. Tu m'as accueilli dans ta famille, et tu m'as transmis l'importance du savoir, la puissance de l'esprit et le goût de la curiosité. Je n'ai pas traîné sur le chemin, mais je n'ai pas réussi à aller assez vite pour que tu sois avec moi aujourd'hui. Tu es dans ce que tu as fait de nous cependant.

A Mamie Aï. Merci de l'amour que tu nous as donné. Tu as traversé la mer pour nous offrir un avenir meilleur. Même dans les moments difficiles, tu tentes de garder le sourire pour nous offrir de l'optimisme. Tu ne pouvais pas m'apprendre à lire ou à écrire, tu m'as appris à vivre et à aimer.

A Papi Albert. Tu m'as appris qu'un homme ne peut qu'être heureux si son travail rime avec passion. Tu es de ceux qui transmettent par l'action plutôt que par des longs discours. Tes paroles sont toujours précieuses car toujours pesées. Merci pour toutes celles qui ont servi à forger la personne que je suis.

A Mamie Raymonde. Ton énergie et dynamisme ont rythmé mon enfance. Tu as détruit à la force de tes bras tous les murs que tu as rencontré. Tu es une bâtisseuse, tu as construit ton avenir et le nôtre avec une implacable volonté. Merci de m'avoir appris que pour obtenir des résultats, il faut se relever les manches et mettre les pieds dans la gadoue.

A mes tantes, pour l'amour que vous m'avez donné au fil de toutes les semaines passées chez vous, pour nous avoir accueilli comme vos propres enfants, et nous avoir gâtés plus que de raison.

A tati Nana, toi qui m'as appris à jouer aux échecs, qui m'as fait voyager en camping-car. Merci d'avoir continué à nous donner de la joie même dans les moments les plus difficiles pour toi.

A tati Kari, toi qui as subi sans me renier mes actions les plus démoniaques, qui m'as fait découvrir Astérix, qui es responsable du peu de culture cinématographique que j'ai. Merci de nous avoir tant donné.

A tonton Bruno et tati

A mes amis,

A Lucas et Maxime. Si je devais conquérir le monde avec un plan démoniaque c'est avec vous que je le ferais. Copains depuis le lycée avec Lucas, on a vite été rejoint par le transfuge libanais né le houite juin. Dès lors, on a tout vécu à trois. A commencer par la Corpo, le monde nous appartenait. Aucun stratagème n'était trop machiavélique s'il nous permettait de récupérer un euro de plus par prévente. On a eu un peu de chance aussi, quand Lucas apprenait à Beyrouth qu'il restait in extremis à Montpellier. Nous sommes restés aussi proches jusqu'à maintenant, littéralement durant la sainte période des appartements à 50 mètres de distance. C'est impossible de glisser une feuille de papier entre nous, dans le soleil comme dans la tempête (sauf quand y a du vent et que Maxou va au kite).

Lucas, les années passent et tu restes. J'admire le fait que tu sois toujours intéressé par tout et par tout le monde, que tu t'adaptes à toutes les situations et que tu sois curieux de tout. J'adore autant travailler avec toi que boire des bières, tant c'est naturel et facile de se parler.

Maxime, tu nous as amené du Liban la résilience. Du plus haut sommet au plus profond abysse, tu prends sur toi, tu réussis tout sur ton passage, ton appart est toujours prêt à recevoir la visite du président de la République. Tu tires vers le haut tous ceux qui te côtoient avec ton énergie.

A Nicolas Boulet, un ami assidu et un rival chevronné. Le DAR C puis la Réa Med de Nîmes auront vu des centaines de nos affrontements sans lesquels je serais aujourd'hui un bien médiocre anesthésiste-réanimateur. Le Triskell, le Drapeau Rouge et les Beaux-Arts auront vécu des centaines de réconciliations. Tu es en plus une personne douée d'une certaine souplesse physique, capable de refaire les lacets de tes sabots en posant le pied sur du mobilier de haute taille ou de faire la roue pour échapper aux vigiles calibrés de l'Aquarium de Paris.

Merci Aude de t'occuper de lui quand il est grognon.

A Dimitri, je te remercie d'être un ami aussi fidèle et constant à travers les années. Même lorsqu'on ne se voit pas de 6 mois, une bière et tout est rattrapé. Tu es quelqu'un de fiable, d'honnête et d'entier, c'est une chance de te compter dans mon cercle proche. Avec Gaëlle, qui fait bien sûr partie de la famille.

A Yaman, le musculeux neurologue qui passe ses hivers à Clermont-Ferrand et ses étés à Dubaï. Un brun mystérieux aux « Oh fuck » retentissants qui partage avec moi l'amour de la NBA. La distance n'a pas érodé notre amitié.

A Ephrem, un ami qui vaut le voyage jusqu'à Paris, Toulouse, Sète, Tresques, Gaillac et partout ailleurs. Merci de nous accorder du temps dès que tu redescends sur Montpellier. Je ne suis pas sûr que tu arrives un jour à me faire comprendre le monde du cinéma, mais je suis heureux que tu essayes. Tu seras toujours le bienvenu sur mon canapé.

A Sara, pour ta joie communicatrice et tes éclats de rire, malgré ta difficile condition de néphrologue. Merci aussi pour les valeurs que nous partageons sur nombre aspects de la vie.

Tu es présente dans tous les moments importants, bons ou mauvais. A Justine, qui a amené au groupe un morceau de Franche-Comté. Merci de nous apprendre (sans beaucoup d'efficacité à ce stade il faut l'admettre) à braver la peur du verre vide. Merci de toujours répondre présent même lorsque je te préviens à 20h50 pour 21h.

A Adrien et Nacim, les snipers. Deux esprits brillants qui ont dédié leur génie à un art trop peu reconnu. La moindre phrase m'expose à l'humiliation publique, mais vous savez ne pas trop en abuser (à qui je vais faire croire ça ?). Nacim et Esra, on continuera à vous harceler même si vous êtes souvent retenus en otage par vos pyjamas ou un entraîneur de crossfit. Adrien, plongeur aguerri (même si le seul endroit où t'as vu des raies Manta finalement c'est au Seaquarium), pilote averti d'à peu près tout ce qui vole, cointerne assidu spécialisé en myocardite Covid, le nombre de cordes à ton arc est impressionnant.

A John, l'homme qui coule la dalle de sa terrasse et répare la filtration de son aquarium entre deux gardes de nuit. Tu as au final assez peu changé depuis l'époque où tu rénovais la Corpo avec une perceuse et trois clous ! Merci d'être un mec aussi fiable depuis de si nombreuses années. Faut qu'on se refasse un repas très vite avec Laurie.

A Thomas Sfar(a), tu caches sous une apparence calme ta maîtrise du Krav Maga et ton expertise en forge de couteaux de chasse. Tu es également un acolyte et un compagnon dans notre quête de marcher dans les pas du Dr Pouzeratte, et je suis heureux de ne pas me hasarder seul sur cette voie semée d'embûches.

A Ambre, le chaton qui sait cracher du feu. Merci d'être toujours à l'écoute et d'être de bon conseil. J'ai vite appris qu'il valait mieux ne pas te voler ton shampooing, j'essaierai de ne pas le faire lorsque je vous rejoindrai dans la team DAR B.

A Chloé Briane, que j'ai vu passer de jeune interne qui accueillait 15 cointernes dans 30m2 du XVIème arrondissement à jeune chef toujours au top. J'ai adoré retravailler avec toi ce semestre, c'était génial. Encore désolé qu'on n'ait pas réussi à t'offrir la bague en crin de Katana.

A Benjamin Machelart. Tu es un mec parfait, un chef extraordinaire, un beau garçon aux jolies dents et tu n'as pas encore validé ma feuille de stage pour ce semestre. Je suis chanceux que ce soit toi qui m'apprennes l'ETO.

A Ludovic, pour les 6 mois à partager le même bureau et à kiffer venir travailler avec toi tous les matins. Merci aussi pour toutes les sorties vélo où tu m'as bien démonté, 40km/h c'est quand même plus facile dans ta roue.

A Geoffrey, le coureur de l'extrême. Tu es le seul mec que je connaisse qui peut rentrer d'un trail de 42 km et rester frais une heure après. Au-delà de ça, tu es un memeur hors pair qui a largement illuminé les nombreux groupes Whatsapp de l'internat. Comme quoi être gardois n'empêche pas de maîtriser les nouvelles technologies.

A Alex, Bader, Benoît, Damien, Martin, les tontons de l'externat jusqu'à maintenant. Merci pour tous vos conseils, toutes les soirées ensemble que ce soit sous le faux prétexte de transmission corpo/Z'élus ou juste sur une astreinte de Benoît.

A Asma, la reine des reines, tu m'as adoubé Tuteur Universel Corporatiste à l'époque où personne ne croyait en moi. Merci pour les millions de rires que nous avons partagés. A Célia, qui a toujours le courage d'aller au bout de ses idées quelques soient les difficultés, on a hâte de bruncher à nouveau avec toi. A Valentin, même si on n'échange plus beaucoup de nouvelles tu restes un mec en or.

Aux grands frères de l'Anesthésie-Réanimation. Mathieu, je te dois beaucoup. Tu m'as donné la possibilité d'être conférencier à tes côtés en début d'internat, tu m'as offert moults conseils et tuto malins, qu'il s'agisse des nuits piglets, de Master 2, de rempla ou d'inscription en thèse de Sciences (procédure la plus mystérieuse sur Terre d'après les spécialistes en sciences occultes). En plus de ça, tu es un gros fan de Booba, ce qui prouve ta solidité. Séverin, j'ai découvert en toi un grand frère en médecine et un grand frère dans la vie, même si j'ai peu

A Estelle,

Il n'y pas de mot assez puissant pour définir ce que tu représentes pour moi. Tu es ma princesse, ma meilleure amie, la personne qui connaît le mieux la manière dont je fonctionne et je raisonne.

On partage tout, je peux discuter avec toi dans ma tête quand tu n'es pas làet je le fais plus souvent que je ne l'avoue.

Tu es une Force constante. Tu es un soutien sans faille dans tout ce que j'entreprends, tu penses toujours à moi avant de penser à toi. Tu me canalises, tu me stabilises, sans toi je serais probablement dans une grotte en Birmanie avec 80 années de nouilles précuites, mon hometrainer, un jeu d'échecs et Disney+. Tu tolères mes mille et un excès.

J'aimerais pouvoir dire que nous avons traversé des difficultés en 7 ans, avec la distance, le temps, mais rien ne serait plus faux. La vérité, c'est que les difficultés, on les a balayées d'un revers de main sans prendre le temps de les considérer, simplement. Pendant ces années, les disputes se comptent sur les doigts d'une main. Tu es toujours une ancre, un point de stabilité à travers les vagues, tu portes la certitude que quoiqu'il arrive par ailleurs, avec toi, ça va aller.

Tu me fais voyager, même si c'est impossible de trouver un pays que tu n'as pas déjà foulé. Tu savais déjà parler espagnol, pourtant je t'ai appris à perfectionner l'accent castillan en accentuant les « s » et les « gn ». Italie, Chine, Suède, Indonésie, Etats-Unis, Crète, Suisse, Andorre, mais c'est finalement en Franche-Comté que tu m'auras le plus emmené. Tu as accompli ton rêve de devenir neurologue et je suis fier de toi. Tu nous auras en plus rendus accro au Savagnin.

Tout est toujours simple avec toi, des plus petits actes de la vie quotidienne aux plus grandes décisions. Je mesure chaque jour la chance que j'ai de construire ma vie à tes côtés, et je tente chaque jour de le mériter. Je brûlerais la moitié du globe pour un de tes sourires, mais tu préfères me les offrir sans contrepartie -t'es pas forte en affaires.

Je t'aime

Table of contents

Personnel enseignant

Figures Annexe 1. Supplementary Appendix Annexe 2. Publication internationale de l'article

Serment d'Hippocrate Introduction

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a common life-threatening condition in critically ill patients, associated with a high mortality [START_REF] Bellani | Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries[END_REF][START_REF] Jaber | The intensive care medicine research agenda for airways, invasive and noninvasive mechanical ventilation[END_REF]. Atelectasis formation in patients with ARDS can reduce the proportion of aerated lung available for ventilation and further exacerbate ventilation-induced lung injury (VILI) by amplifying stretching forces at margins between aerated and atelectatic regions [START_REF] Godet | How to monitor a recruitment maneuver at the bedside[END_REF]. The nonaerated lung volume can be separated in recruitable lung volume, which can be aerated, applying an appropriate level of pressure to the lung, and consolidated lung volume, which remains unrecruitable no matter the applied pressure [START_REF] Gattinoni | Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome[END_REF]. Lung recruitment maneuver (LRM), which involves transient increase in transpulmonary pressure, aims to reopen recruitable lung units [START_REF] Fan | Recruitment maneuvers for acute lung injury: a systematic review[END_REF]. Along with the positive end-expiratory pressure (PEEP), which helps to keep the lung units recruited and to reduce the outset of atelectasis, LRM has been used to manage ARDS by opening alveoli and keeping them open [START_REF] Kacmarek | Open Lung Approach for the Acute Respiratory Distress Syndrome: A Pilot, Randomized Controlled Trial[END_REF]. Different LRMs have been described, from high continuous positive airway pressure (CPAP), to increases in PEEP at constant driving pressure (Pdrive), or high Pdrive at constant PEEP [START_REF] Constantin | Respiratory effects of different recruitment maneuvers in acute respiratory distress syndrome[END_REF]. LRMs are a low-cost, simple and feasible bedside interventions. However, if LRM might be associated with positive effect on oxygenation and lung compliance [START_REF] Fan | Recruitment maneuvers for acute lung injury: a systematic review[END_REF], as well as reduced use of rescue therapies [START_REF] Meade | Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial[END_REF], it may result in hemodynamic risks [START_REF] Fan | Recruitment maneuvers for acute lung injury: a systematic review[END_REF]. Higher intrathoracic pressure implies lower cardiac output, increase of pulmonary vascular resistance, which might alter right ventricular ejection, and increased barotrauma [START_REF] Gattinoni | Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Fan | Recruitment maneuvers for acute lung injury: a systematic review[END_REF]. Studies have shown that the increase mechanical power corresponding to an increased pressure (as applied during a LRM) is associated with higher risks of VILI [START_REF] Gattinoni | Ventilator-related causes of lung injury: the mechanical power[END_REF]. Moreover, discrepancies in the response to LRM from one patient to another are described [START_REF] Tremblay | Ventilator-induced lung injury: from the bench to the bedside[END_REF][START_REF] Suzumura | Effects of alveolar recruitment maneuvers on clinical outcomes in patients with acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis[END_REF], with responders and nonresponders to LRMs and positive or negative effects on oxygenation and lung compliance (Figure 1A,1B). Clinical practice guidelines have provided conditional recommendation suggesting the use of LRM in adult patients with ARDS [START_REF] Fan | Acute Respiratory Distress Syndrome: Advances in Diagnosis and Treatment[END_REF][START_REF] Fan | An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome[END_REF] while other did not recommend LRM [START_REF] Papazian | Formal guidelines: management of acute respiratory distress syndrome[END_REF]. Two recent meta-analyses [START_REF] Goligher | Lung Recruitment Maneuvers for Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis[END_REF][START_REF] Bhattacharjee | Recruitment maneuver does not provide any mortality benefit over lung protective strategy ventilation in adult patients with acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis and systematic review of the randomized controlled trials[END_REF] have shown discrepancies, one [START_REF] Goligher | Lung Recruitment Maneuvers for Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis[END_REF] suggesting a positive effect of LRM on mortality in ARDS patients, while the other [START_REF] Bhattacharjee | Recruitment maneuver does not provide any mortality benefit over lung protective strategy ventilation in adult patients with acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis and systematic review of the randomized controlled trials[END_REF] did not find a significant difference on mortality between a LRM strategy and a no-LRM strategy. However, since the publication of the two last meta-analyses, additional recent randomized controlled trials (RCTs) (including ART, PHARLAP and LIVE Studies) [START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF][START_REF] Hodgson | Maximal Recruitment Open Lung Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome (PHARLAP): A Phase II, Multicenter, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF] have been published in 2017 and 2019. Moreover, Trial Sequential Analysis (TSA) [START_REF] Barbateskovic | Stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors or histamin-2 receptor antagonists in adult intensive care patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis[END_REF] and cumulative meta-analyses have never been performed in the previous systematic reviews and meta-analyses.

We designed this systematic review and meta-analysis of RCTs to assess the effect of LRMs on the mortality in ARDS patients. We hypothesized that, in ARDS patients, systematic use of LRMs was not associated with a reduction of mortality. We also aimed to assess the effect of LRMs on oxygenation, use of rescue therapy, rates of hemodynamic impairment and barotrauma.

Material and methods

We conducted a systematic review and meta-analysis of RCTs comparing mortality rates between a LRMs group and a no-LRM group, in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement [START_REF] Liberati | The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration[END_REF]. The meta-analysis was registered on the PROSPERO register of systematic review (CRD42018108694).

Search strategy, selection criteria and outcome measures

The search strategy is detailed in the electronic supplementary material. We screened for relevant RCTs that enrolled adult patients with ARDS, defined as in the Berlin Definition [START_REF] Force | Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[END_REF], as an acute (less than seven days) hypoxemia based on a PaO2/FiO2 lower than 300mmHg, with lung edema assessed by chest X-ray, not due or only partially due to a left heart failure. Those studies had to compare a LRMs group with a no-LRM group and to report mortality among the patients. Then we made a quantitative synthesis performing a meta-analysis and systematic review. The main outcome was the 28-day mortality. Whenever 28-day mortality was not available, we selected 30-day mortality, and then ICU mortality, as endpoint. The secondary outcomes were respiratory values (PaO2/FiO2 ratio (PaFi) at day 1 and day 7, plateau pressure (Pplat) at day 1 and day 7, PEEP at day 1 and day 7, driving pressure (Pdrive) at day 1 and day 7, PaCO2 at day 1 and day 7), use of rescue therapies (defined as use of nitric oxide inhalation, extracorporeal membrane oxygenation, high frequency oscillatory ventilation, jet ventilation, intravenous almitrin or prone positioning if not considered as first line treatment), incidence of barotrauma, rate of hemodynamic compromise, other endpoints of mortality (ICU mortality, hospital mortality, 60-day mortality), duration of ICU stay and duration of hospital stay. results reported. A funnel plot (plot of treatment effect against trial precision) was also created to determine the presence of publication bias and other possible biases (English language, citation and multiple publication), true heterogeneity, data irregularities and choice of effect measure in the meta-analysis. In the presence of bias that usually leads to an overestimate of the treatment effect, the funnel plot is skewed and asymmetrical.

We conducted a cumulative meta-analysis according to publication year, by updating the pooled risk ratio each time a result of a new trial was published for the primary outcome [START_REF] Lau | Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction[END_REF]. This statistical method is used to detect the dynamic trend of the association result or further stabilize the meta-analysis conclusion. To explore more thoroughly the primary end point, we used TSA to assess the risk of random errors due to sparse data and multiple testing of accumulating data [START_REF] Barbateskovic | Stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors or histamin-2 receptor antagonists in adult intensive care patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis[END_REF], and to calculate the required information size. The calculated required information size takes into account the control event proportion, the anticipated heterogeneity variance (D 2 ) of the meta-analysis, and the assumption of a plausible relative risk reduction (RRR) or relative risk increase (RRI). We used an alpha risk of 5%, a beta risk of 10%, and a D 2 as suggested by the trials in the meta-analysis. As anticipated intervention effects for the primary outcome in the TSA, we used a realistic a priori RRR or RRI of 20%. All tests were two sided and p values less than 0.05 were considered statistically significant.

Results

Study selection

We identified 747 articles using the search strategy. We excluded 180 citations because of duplications and 542 citations on the initial abstract screen because inclusion criteria were not met. After examination of the full text of the 25 selected papers, we included 14 RCTs [START_REF] Kacmarek | Open Lung Approach for the Acute Respiratory Distress Syndrome: A Pilot, Randomized Controlled Trial[END_REF][START_REF] Meade | Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF][START_REF] Hodgson | Maximal Recruitment Open Lung Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome (PHARLAP): A Phase II, Multicenter, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Huh | Efficacy of positive endexpiratory pressure titration after the alveolar recruitment manoeuvre in patients with acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Xi | Clinical efficacy and safety of recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome using low tidal volume ventilation: a multicenter randomized controlled clinical trial[END_REF][START_REF] Hodgson | A randomised controlled trial of an open lung strategy with staircase recruitment, titrated PEEP and targeted low airway pressures in patients with acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Kung | Effects of Stepwise Lung Recruitment Maneuvers in Patients with Early Acute Respiratory Distress Syndrome: A Prospective, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Chung | Alveolar recruitment maneuver attenuates extravascular lung water in acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Yu | Effect of protective lung ventilation strategy combined with lung recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS)[END_REF][START_REF] Wang | Comparison of the effects of BiPAP ventilation combined with lung recruitment maneuvers and low tidal volume A/C ventilation in patients with acute respiratory distress syndrome]. Zhonghua jie he he hu xi za zhi[END_REF][START_REF] Liu | Effects of recruitment maneuvers in patients with early acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[END_REF] for the meta-analysis. Figure 1C shows the study selection flowchart.

Study description

The fourteen studies [START_REF] Kacmarek | Open Lung Approach for the Acute Respiratory Distress Syndrome: A Pilot, Randomized Controlled Trial[END_REF][START_REF] Meade | Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial[END_REF][START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF][START_REF] Hodgson | Maximal Recruitment Open Lung Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome (PHARLAP): A Phase II, Multicenter, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF][START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Huh | Efficacy of positive endexpiratory pressure titration after the alveolar recruitment manoeuvre in patients with acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Xi | Clinical efficacy and safety of recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome using low tidal volume ventilation: a multicenter randomized controlled clinical trial[END_REF][START_REF] Hodgson | A randomised controlled trial of an open lung strategy with staircase recruitment, titrated PEEP and targeted low airway pressures in patients with acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Kung | Effects of Stepwise Lung Recruitment Maneuvers in Patients with Early Acute Respiratory Distress Syndrome: A Prospective, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Chung | Alveolar recruitment maneuver attenuates extravascular lung water in acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Yu | Effect of protective lung ventilation strategy combined with lung recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS)[END_REF][START_REF] Wang | Comparison of the effects of BiPAP ventilation combined with lung recruitment maneuvers and low tidal volume A/C ventilation in patients with acute respiratory distress syndrome]. Zhonghua jie he he hu xi za zhi[END_REF][START_REF] Liu | Effects of recruitment maneuvers in patients with early acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[END_REF] involved a total of 3,185 patients from seven countries (China = 4, Taiwan = 3, Australia n=2, Brazil n=2, Canada n=1, France n=1, Spain n=1), 1517 patients were analyzed in the LRMs group and 1668 in the no-LRM group (Table 1).

Risk of bias and quality assessment

All RCTs were identified with low to moderate risk of bias according to the Cochrane collaboration's tool. Figures S1 andS2 present the risk of bias assessment of included studies.

The 28-day mortality outcome was reported in all 14 studies. PaFi at day 1, PaFi at day 7, PEEP at day 1 and PEEP at day 7 were reported in nine studies. Pplat at day 1, Pplat at day 7, Pdrive at day 1, Pdrive at day 7 were reported in respectively eight, seven, three and three studies.

PaCO2 at day 1 and PaCO2 at day 7 were respectively reported in eight and seven studies. Use of rescue therapy was reported in five studies. Incidences of barotrauma and hemodynamic compromise were reported respectively in twelve and four studies. ICU mortality, hospital mortality and 60-day mortality were reported respectively in ten, eleven and three studies.

Duration of ICU stay and duration of hospital stay were reported respectively in seven and five studies. Details of the described studies for each item are reported in the Electronic Supplemental Material.

Primary outcome: 28-day mortality

Fourteen studies presented results for the 28-day mortality. The pooled RR across all studies was 0.92 (95% Confidence Interval (CI) 0.82-1.04, p=0.21), indicating no significant difference on 28-day mortality in the LRMs group when compared to the no-LRM group (Figure 2A).

There was no significant heterogeneity for this outcome (df=13, P=0.25) with a corresponding I 2 statistic of 18%.

A cumulative meta-analysis was conducted to assess changes over time (Figure 2B). A statistically significant reduction on 28-day mortality was first observed in the studies performed from 1998 to 2017 (RR = 0.83 95%CI 0.72-0.95). After adding the additional recent RCTs [START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF][START_REF] Hodgson | Maximal Recruitment Open Lung Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome (PHARLAP): A Phase II, Multicenter, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF], no more significant reduction on 28-day mortality was observed (RR = 0.92 95%CI 0.82-1.04).

TSA showed that the required information size to reject a RRR/RRI of at least 20% had been accrued. The certainty of evidence was high (Figure 2C).

A first sensitivity analysis was performed, excluding one study [START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF] that did not use a protective ventilation protocol in control group (Figure S3). It showed no significant difference on 28-day mortality (13 studies, 3,132 patients, RR = 1.00 95%CI 0.92-1.09, P=0.99). There was no significant heterogeneity. The second sensitivity analysis (Figure S4) including only studies using CPAP LRMs, excluding studies with no protective ventilation in control group, showed no significant difference on 28-day mortality (four studies, 1,414 patients, RR = 0.87 95%CI 0.74-1.01, P=0.07), without heterogeneity. The sensitivity analysis (Figure S4) including only studies using other LRMs showed no significant difference on 28-day mortality (nine studies, 1,605 patients, RR = 1.07 95%CI 0.96-1.18, p=0.23) without heterogeneity. A subgroup analysis was performed, according to the severity of ARDS at baseline. It showed no significant difference on 28-day mortality neither in patients with a PaFi lower or equal than 100mmHg nor in patients with a PaFi higher than 100mmHg (Figure S5).

Secondary outcomes -Oxygenation and ventilation parameters

Nine studies presented results on PaFi at day 1 (Figure 3A). PaFi at day 1 was found significantly higher in the LRMs group when compared to the no-LRM group (MD= 47.6 mmHg (95% CI 33.4-61.8, P<0.001), indicating better oxygenation. Nine studies presented results on PaFi at day 7 (Figure S6). The MD was 34.2 mmHg (95% CI 8.0 -60.4, P=0•01), indicating better oxygenation at day 7 in the LRMs group when compared to the no-LRM group.

The results on PEEP, Pplat and Pdrive, at day 1 and day 7 after randomization, are presented on electronic supplemental material (Table S1 and Figures S7-S15). Sensitivity analyses were performed on Pplat outcomes, excluding one RCT [START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF] which did not use a lung protective ventilation in the control group. A post-hoc sensitivity analysis was performed on the Pdrive at day 1 outcome, excluding one study [START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF] which contained significant difference in Pdrive at baseline characteristics between groups.

-Use of rescue therapy

Five studies presented results for the use of rescue therapy (Figure 3B). There was a significant lower rate of rescue therapy in the LRMs group, when compared to the no-LRM group (2,013 patients, RR = 0.69 95%CI 0.56-0.84, P<0.001).

-Adverse events: incidence of barotrauma

Twelve studies presented results for the incidence of barotrauma (Figure 4A). The pooled RR across all studies was 0.99 (3,133 patients, 95%CI 0.60-1.63, P=0.96), indicating no significant difference concerning the incidence of barotrauma whether LRMs were applied or not. A sensitivity analysis was performed excluding one study [START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF] which did not use protective ventilation in control group (Figure S16). It showed no significant difference on barotrauma (11 studies, 3,080 patients, RR = 1.21 95%CI 0.80-1.83, P=0.36).

-Adverse events: rate of hemodynamic compromise Four studies reported rate of hemodynamic compromise (Figure 4B). The pooled RR was 1.19 (95%CI 1.06-1.33, P=0.002), indicating higher rate of hemodynamic compromise in the LRMs group when compared to the no-LRM group.

Other secondary results are available in the electronic supplementary material (Table S1-S3 and Figures S1-S27).

Discussion

The present systematic review and meta-analysis of fourteen RCTs showed that systematic LRMs do not reduce mortality in ARDS patients compared to no-LRM, with a high certainty of evidence using TSA. The analysis of secondary outcomes brought out opposite effects, depending on the studied outcome. Higher PaFi ratios and a less frequent use of rescue therapy for hypoxemia were reported in the LRMs group, compared to the no-LRM group. A significantly higher risk of hemodynamic instability in the LRMs group compared to the no-LRM group was found. Using cumulative meta-analysis, a significant change for effect on mortality was observed after adding the additional recent RCTs (ART, PHARLAP and LIVE Studies) [START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF][START_REF] Hodgson | Maximal Recruitment Open Lung Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome (PHARLAP): A Phase II, Multicenter, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF].

In comparison to the results reported in the meta-analysis of Goligher et al. [START_REF] Goligher | Lung Recruitment Maneuvers for Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis[END_REF] which showed an improvement on 28-day mortality with the use of LRMs, the present meta-analysis including the most recent RCT showed that systematic LRMs do not reduce mortality in ARDS patients compared to no-LRM, with a high certainty of evidence using TSA. Only six trials were included in the meta-analysis of Goligher et al. [START_REF] Goligher | Lung Recruitment Maneuvers for Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis[END_REF], which could explain that it had not reached the Required Information Size to conclude with a high level of certainty, unlike our analysis (Figure 2C) and the meta-analysis of Bhattacharjee et al [START_REF] Bhattacharjee | Recruitment maneuver does not provide any mortality benefit over lung protective strategy ventilation in adult patients with acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis and systematic review of the randomized controlled trials[END_REF]. Contrary to the meta-analysis of Bhattacharjee et al. [START_REF] Bhattacharjee | Recruitment maneuver does not provide any mortality benefit over lung protective strategy ventilation in adult patients with acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis and systematic review of the randomized controlled trials[END_REF] in which the studies performed without protective ventilation were excluded, we aimed to perform a global overview of LRM in ARDS management (Table 1), even if standards of care for ARDS have changed since the earliest trials. To overcome this bias, we conducted a cumulative meta-analysis for the primary outcome, 28-day mortality (Figure 2B). Even if the oldest RCT [START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF] showed a significant effect of the intervention group, it is worth noting that a lung protective ventilation strategy was not used in the control group.

Since lung protective strategy has become the standard of care in the last decade [START_REF] Schmidt | Feasibility and safety of low-flow extracorporeal CO2 removal managed with a renal replacement platform to enhance lung-protective ventilation of patients with mild-to-moderate ARDS[END_REF] the ventilatory settings might be an important confusion bias. When considering the studies performed between 2008 and 2017, a statistically significant reduction on 28-day mortality was first found (RR = 0.83 95%CI 0.72-0.95). After adding the more recent RCTs published after 2017, no more significant reduction on 28-day mortality was observed (RR = 0.96; 95%CI 0.88-1.05).

One explanation of the discrepancies over time could be the rate of adverse events, such as hemodynamic instability. In the ART study [START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF], LRMs were associated with an increased rate of hemodynamic compromise. The differences in levels of pressure applied to the lungs might explain this higher rate of hemodynamic compromise in the four studies reporting this outcome [START_REF] Kacmarek | Open Lung Approach for the Acute Respiratory Distress Syndrome: A Pilot, Randomized Controlled Trial[END_REF][START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF][START_REF] Hodgson | Maximal Recruitment Open Lung Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome (PHARLAP): A Phase II, Multicenter, Randomized, Controlled Trial[END_REF][START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF]. In addition, pooling the studies describing the adverse events during the LRM (Table S2), we found that only 69% of the patients randomized in the intervention groups received LRM to its completion according to the protocol. In 17% of the patients, the LRM was stopped before its completion due to an adverse event (hypotension, desaturation, cardiac arrythmia or cardiac arrest). The remaining 14% of the patients did not receive LRM because of a contraindication (at clinician's decision). Moreover, even if barotrauma was not significantly different between the LRMs group and the no-LRM group, significantly higher Pplat was found at day 1 in the LRMs group, when excluding in a sensitivity analysis the study that did not use lung protective ventilation in the control group [START_REF] Amato | Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome[END_REF], thus increasing the mechanical power applied to the lung [START_REF] Gattinoni | Ventilator-related causes of lung injury: the mechanical power[END_REF]. However, recent data suggest that more importantly than the Pplat, the Pdrive is strongly and independently associated with mortality in ARDS patients [START_REF] Bellani | Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries[END_REF][START_REF] Amato | Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome[END_REF][START_REF] Jong | Impact of the driving pressure on Figure S22. The effect of LRMs on 60-day mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group[END_REF]. In the present meta-analysis, Pdrive was found significantly lower in the LRMs group at day 1 (sensitivity analysis) and day 7 (primary analysis) in comparison to the no-LRM group. These results are consistent with the positive effects of LRMs observed on oxygenation (Figure 3A), accompanied by reduced used of rescue therapies (Figure 3B).

One of the strengths of the present systematic review and meta-analysis is the high sample size, which allowed to reach a high level of certainty, as demonstrated by TSA analysis, when assessing that LRMs-based strategies do not improve 28-day mortality (Figure 2C). Moreover, sensitivity analysis did not show any significant differences between groups for mortality endpoints, suggesting that the absence of benefit of mortality using LRMs is not biased depending upon the type of LRM used.

Our systematic review and meta-analysis has some limitations. First of all, eleven trials used high PEEP as a systematic co-intervention with LRM. Nevertheless, one might argue that LRMs and higher PEEP act synergistically to prevent ventilator induced lung injury, which is consistent with the ventilatory strategy used by the authors. Second, a high statistical heterogeneity was found throughout different secondary outcomes, reflecting the clinical heterogeneity of the LRMs protocols. Indeed, Table 1 shows a high clinical heterogeneity in the type of LRM (CPAP or incremental PEEP) used, the maximum airway pressure applied (from 35 to 65 cmH2O) and the indications of LRM (at randomization only, systematically during several days or at desaturation or ventilator disconnections). Those differences between protocols of LRM might imply different consequences on oxygenation, ventilation efficiency or adverse events. Moreover, the existence of responders and nonresponders to LRM [START_REF] Tremblay | Ventilator-induced lung injury: from the bench to the bedside[END_REF][START_REF] Suzumura | Effects of alveolar recruitment maneuvers on clinical outcomes in patients with acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis[END_REF] might also explain discrepancies between studies (Figure 1A,1B). Lung recruitability is known to vary widely from one patient to another [START_REF] Gattinoni | Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome[END_REF]. For a same amount of nonaerated lung tissue prior to LRM, the proportion of recruitable and consolidated lung volume might explain the discrepancies in the response to LRM. To overcome this bias, we performed several sensitivity analyses to decrease the observed heterogeneity and used random effects model in case of high heterogeneity. Third, various types of LRM were used. However, after separating CPAP LRMs from other LRMs, no significant difference was found regarding the mortality outcome. Last, even if prone positioning has been strongly recommended in the recent guidelines [START_REF] Fan | An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome[END_REF][START_REF] Papazian | Formal guidelines: management of acute respiratory distress syndrome[END_REF] and can be considered as a standard of care, only six studies stated its place in the protocol (Table S3). Most of them placed prone positioning as a rescue therapy, and its overall use in those studies concerned less than 20% of the patients. When looking at the lower use of rescue therapy in the LRM group, that we identified in this meta-analysis, the place of prone positioning must be taken into account.

Those considerations invite physicians to be extremely careful regarding the use of LRMs in all ARDS patients, in particular among patients with hemodynamic impairment. Applying too high airway pressures to a patient with low vascular filling might result in a post-maneuver cardiorespiratory arrest, as reported in the ART study applying airway pressures up to 60cmH2O [START_REF] Trial | Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial[END_REF]. Among all the ARDS patients, some patients could present a favorable balance between positive effects (improvement in oxygenation and lung compliance) and negative consequences (lung overdistension and hemodynamic risks) of LRMs. One strategy may not fit all, especially a strategy with such important downsides as LRMs (Figure 1A, 1B). A personalized rather than systematic use of LRM must be further investigated, and could explain discrepancies between studies. Alveolar recruitability is known to vary widely between patients with ARDS. The LIVE study [START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF] aimed to explore this theory, differentiating ARDS according to lung morphology [36]: focal ARDS, exposed to overdistension of the already opened lung areas, and non-focal ARDS, with more collapsed tissue and higher potential oxygenation benefit, in which LRMs could occupy a useful place. Although the study [START_REF] Constantin | respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial[END_REF] did not find a significant difference between personalized group and control group, secondary outcomes suggest a high rate of misclassification, and a both statistically and clinically significant difference was found when analyzing only rightly classified patients.

Conclusion

The results of the present meta-analysis suggest that in ARDS patients, systematic use of LRMs does not significantly improve 28-day mortality, or hospital mortality, or duration of ICU stay or duration of hospital stay. However, LRM use was associated with positive effects such as an oxygenation improvement, decreased Pdrive and a less frequent use of rescue therapy.

Nevertheless, LRM use was associated with negative effects such as hemodynamic impairment.

One strategy may not fit all. Considering the numerous physiological and clinical downsides of systematic LRM, and the lack of evidence on clinical outcomes in spite of 20 years of studies, these results support an individualized rather than a systematic use of LRMs. Further studies are needed to evaluate whether selected groups of ARDS patients might benefit from LRMs. Panel A illustrates nonresponder patient to lung recruitment, as defined by no effect or worsening on oxygenation and lung compliance after lung recruitment.

Panel B illustrates responder patient to lung recruitment, as defined by oxygenation and lung compliance improvement after lung recruitment.

B. Balance between positive and negative effects of LRM in responders and nonresponders.

Positive effects of LRM illustrates the recruitment of new lung units and its consequences in terms of improvement of oxygenation and compliance.

Negative effects of LRM illustrates the harmful consequences of the increased intrathoracic pressure, simultaneously on the lung, the cardiovascular system and the brain. La méta-analyse cumulative a montré qu'un changement significatif d'effet sur la mortalité a été observé après 2017.

Conclusion :

Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que le recours systématique aux manoeuvres de recrutement alvéolaire n'améliore pas la mortalité à 28 jours des patients de réanimation en SDRA.

Les manoeuvres de recrutement alvéolaire étaient associés à des effets positifs tels qu'une amélioration de l'oxygénation avec un impact favorable sur la nécessité de recours aux thérapies de secours pour hypoxémie. Cependant, les manoeuvres de recrutement alvéolaires étaient également associées à des effets négatifs comme la défaillance hémodynamique.

Mots clés : Réanimation, Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Ventilation mécanique, Recrutement alvéolaire

  Anne-Marie. Merci de ne jamais m'avoir tenu rigueur quand j'ai abimé votre clôture en tracteur ou quand j'ai défoncé la porte arrière de la Fiat. Merci d'avoir toujours été présents au fil des années. Merci de m'avoir offert des merveilleux cousin et cousines.A Pierre, je suis fier de ce que tu accomplis. Tu me trouveras toujours disponible si tu as besoin ou si tu veux jouer à Sherlock.A Camille et Manon, vous qui apportez encore de la joie et de la fraîcheur aux repas de famille.Je serai également votre premier supporter pour les années qui viennent. A Jérôme et Maïté, pour m'avoir accueilli dans votre famille, m'avoir ouvert l'esprit, m'avoir impressionné avec votre culture générale. Merci d'avoir créé Estelle. Merci de la place que vous avez pris dans la construction de ma personne ces sept dernières années. A Sandra et Yann, pour m'avoir intégré à la famille et me faire rire à chaque occasion. Merci d'avoir amené sur Terre ma petite nièce Lola, qui finira bien par m'aimer un jour. Quand je serai vieux et malade et que je lui ferai pitié. A Laura et Manolo, pour nous gâter à chaque traversée transatlantique. On finira par y arriver, à venir en Argentine, et ce jour-là vous nous amènerez dans toutes les parillas de Buenos Aires. A Martine, merci des moments que vous passez avec nous et des anecdotes qui me font toujours rire. A Lhassane et Mumu, pour la vision de la vie que vous m'avez transmise, pour l'amour du travail et des gens que vous véhiculez, pour l'expérience que vous m'avez fait gagner à moi et aux centaines d'autres étudiants que vous avez aidés. Merci pour l'énergie que vous mettez dans la Faculté de Médecine. Peu de jours se passent sans que je ne pense à vous.

A

  Richard et Alice, pour les brunches, les repas et les bières d'abord. Richard, merci pour les matches de Coupe du Monde ou d'Euro regardés ensemble, et plus encore pour l'examen ophtalmo entre deux urgences. Et surtout, merci pour le pull « Légende ». Alice, merci d'avoir rejoint le groupe aussi facilement et aussi naturellement. A Julie L, pour ta positivité constante et ton optimisme impressionnant. Merci également pour ces moments précieux chez ta maman. Merci aussi pour les sessions d'accrobranche Leo-Lore et de canoë dans les gorges de l'Hérault. Te voir chavirer toute seule sans élément déclencheur n'a pas de prix.

  d'espoir d'atteindre un jour ta FTP. Yassir, petit prince du désert devenu roi, merci d'avoir toujours autant de classe quand je t'appelle à 2 heures du matin à Saint Jean que quand on mange à la Jalade. Nicolas et Philippe, j'ai passé grâce à vous 6 mois extraordinaires, à aller au travail avec un grand sourire et à vous suivre en afterwork. Etienne bien sûr, un de mes premiers chefs dans la spécialité, un de mes premiers chefs en rempla. Tu m'as appris qu'il était essentiel de travailler en équipe et que le plus brillant des médecins est démuni s'il n'a pas la confiance de ses collègues. Tu m'as fait découvrir Blitzstream, et c'est tout aussi important.A Antoine, et son alter ego Dark Antoine fan de métal, Eddine, un basketteur hors du commun qui a préféré à la NBA la vocation de corticothérapeute échographiste avec un DESC de Réanimation, Loïc, un chasseur militaire paranoïaque converti au vélo électrique qui nous oblige à chercher la posologie de la Daptomycine en navigation privée, et encore Nico (si je ne le cite pas deux fois il va me taper). Sur 16382 semestres analysés (flow chart en annexe 3), le notre aura été de loin de plus fun (p<0.001). Le service est probablement plus calme depuis notre départ. Bisous à Emma et Estelle qui ont eu une grande part dans notre équipe. A Sabrina, qui a été à la Corpo une grande soeur et une amie bien avant d'être une secrétaire, et à Julien. Félicitations pour toutes vos réussites, je suis heureux de vous compter parmi nous aujourd'hui. A Lucie, July et Alexis, pour ces années folles d'associatif ensemble, pour les liens qu'on a conservé malgré les années. A Boris et Emilie, des co-externes devenus co-internes bientôt co-chefs. C'est toujours un plaisir de vous voir à l'internat ou au PTE. A Audrey, Bryann et Thibault, pour toutes ces années de plaisirs et de jeux partagés. A Paul, pour les nombreuses après-midis à se battre avec des épées et des arcs contre des ennemis imaginaires. A Eli, pour les moments joyeux et moins joyeux qu'on a partagés. A mes Maîtres et collègues, Au DAR B, le quartier général. Merci à Bruno, Yvan, Fouad, Daniel, Moussa, Jean-Marc et Elisabeth pour leur expérience abyssale si précieuse. Merci à Mathieu Conseil, Julie, Marion, Alice, Virginie, Sophie, Anna, Marie, Guillaume, Michaella, qui m'ont appris les bases du métier, sans oublier bien sûr Sophia dont j'ai été le premier interne. Et merci à la relève, mi-cointernes, mi-chefs, mi-futurs collègues, qui dynamisent le service au quotidien, Laurianne, Clément Monnet, Mathieu Cros, Béranger, Adeline et Clément Le Bihan. Aux cointernes du DAR B, Zahir qui m'a fait faire tous mes premiers gestes, Chirine pour ton énergie, Layssa, toujours prête à rendre service, Claire qui m'a materné tout le semestre, Aurélia et son caractère corse, on t'a suivi jusqu'à Marseille pour ta thèse mais y avait plus de place dans le ferry, Nathalie pour ta gentillesse, Yannis, producteur industriel de vannes, Thomas Lancry, un mec solide s'il en est. A Marc, pour les verres au Triskell, au Black Cat, aux Beaux-Arts, à refaire le monde avec des débats enflammés, et à Jules, pour ta présence enflammée à chaque instant. A tous les IADEs du DAR B, je ne peux tous vous citer ici mais j'ai hâte de retrouver chacun de vous, merci de l'accueil que vous m'avez réservé à la fois en premier semestre et lorsque je me suis ré-invité comme séniorisé, aux aides-soignants et IBO avec qui on a souffert en astreinte et rigolé au réveil. A l'équipe paramédicale du DAR, pour leur investissement de chaque instant et leur bonne humeur. A l'équipe recherche du DAR B, la colonne vertébrale du service, et tout particulièrement à Albert et Aurélie pour leur aide constante. A Marie, toujours disponible et sans qui je n'aurais jamais réussi à m'inscrire à _insérer ici toutes mes inscriptions des 4 dernières années. Tu es toujours à la rescousse pour m'aider à comprendre les arcanes de DxCare ou pour fouiller les archives à la recherche d'une lettre de motivation. Au DAR C, tout particulièrement Kévin pour nos débats animés dont les souvenirs me font encore rire et Flora pour sa gentillesse y compris à 4 heures du matin. Aux Frédérique (Second Poteau Pavillard et Greco), à Stéphane, au Professeur Perrigault, à Mélanie, Jean-Clément et Habib. A Vivien, le judoka qui a démonté le BIS™ devant la société BIS™, Julie Borovic pour les débats philosophiques et les rires retentissants, Marwane, toujours de bonne humeur et Jade. A la Réanimation Médicale de Nîmes, Laurent, Saber, Geoffroy, Benjamin, Rémi, Aurèle, Aurélien et Jean-Marc, et à toute l'équipe paramédicale avec qui on a passé un semestre extraordinaire. Au DAR A, Geoffrey, Mehdi, Hugues, Pauline, Camille, Orianne, qui a eu les mots qu'il fallait quand il le fallait, et John, pour l'accueil chaleureux qu'ils m'ont réservé à chacune de mes gardes. A Olivier et Philippe, les darons de l'anesthésie orthopédique, à Fabien, Nikos, Benjamin Mounet, Stéphanie, Barthélémy, Moudi. A Pauline Willynck, avec qui c'est si facile de travailler et de s'amuser, Katlynn, Pierre, Marion. Au DAR FME, au Professeur Dadure, à Christelle, Olivier, Philippe, Marie, Jacques, Dominique, Christine, Tarik, Fanny, Simon et Jessie. A Nicolas Dubois, Thomas Odonnat, Blandine, Clément Demoly. A l'équipe du DAR D, à son incroyable team de jeunes chefs avec qui c'est compliqué d'être malheureux, Arthur, Aurélien, Alex, Aurore, Florian, Timothée Hannequin, Hélène et Timothée Jouitteau (dit Kyllian de Villeneuve). A Cindé, Jacob, Pierre, José Philippe, Nordine, Marc, Marine. Aux co-internes, Amélie, Audrey et Charlotte, un sous-groupe de feu ! A Anaelle, Elsa, Marjorie, Guillaume, Juliette et Pierre-Alain. A toute ma promo d'AR 2017, personne n'aurait parié sur nous au verre de rencontre du Triskell -probablement personne ne parie sur nous maintenant non plus d'ailleurs. A Florène la best des référents de filière, ceux qui se sont opposés à ta volonté ont été balayés. A Cléa, Chloé Raimbert, Lili, Marine, Eve, Pierre-Baptiste et Hugo. A quelques figures, A Lebron James, 30K-10K-10K, A Spinoza et Antonio Damasio, deux maîtres à penser, A Napoléon, A Maxime Vachier-Lagrave, champion du monde de Blitz 2021, je ne comprends pas comment une telle intelligence peut tenir dans un cerveau, A Kévin Bordi, A Booba, Orelsan et Vald, A la Corpo Médecine, qui pour chaque sacrifice m'a récompensé au centuple en expérience.

Figure 1 .

 1 Figure 1. Physiological effects of LRM and study flow diagram

Figure 2 .

 2 Figure 2. The effect of LRMs on 28-day mortality in ARDS patients, compared to a no-

Figure 3 .Figure S10 .Figure S12 .Figure S16 .Figure S19 .

 3S10S12S16S19 Figure 3. The effect of LRMs on oxygenation, compared to a no-LRM group

Figure S3 .

 S3 Figure S3. The effect of LRMs on 28-day mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which did not use protective ventilation in the control group. LRM = Lung Recruitment Maneuver ; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel.

Figure S4 .

 S4 Figure S4. The effect of LRMs on 28-day mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group according to the type of LRM used: sensitivity analysis excluding a study which did not use protective ventilation in the control group. LRM = Lung Recruitment Maneuver ; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel, CPAP = LRM consisting in applying a Continuous Positive Airway Pressure during 30-40 seconds ; Other = use of another technique of LRM.

Figure S5 .

 S5 Figure S5. The effect of LRMs on 28-day mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group: subgroup analysis according to the severity of ARDS at baseline (PaFi). LRM = Lung Recruitment LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel; PaFi = PaO2/FiO2.

Figure S6 .

 S6 Figure S6. The effect of LRMs in ARDS patients on PaFi at day 7, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; PaFi = PaO2/FiO2 ratio; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S7 .

 S7 Figure S7. The effect of LRMs in ARDS patients on PEEP at day 1, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; PEEP = Positive end-expiratory pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S8 .

 S8 Figure S8. The effect of LRMs in ARDS patients on PEEP at day 7, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; PEEP = Positive end-expiratory pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S9 .

 S9 Figure S9. The effect of LRMs in ARDS patients on Pplat at day 1, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pplat = Plateau pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S10 .

 S10 Figure S10. The effect of LRMs in ARDS patients on Pplat at day 1, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which did not use protective ventilation in the control group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pplat = confidence Plateau pressure; CI = interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S11 .

 S11 Figure S11. The effect of LRMs in ARDS patients on Pplat at day 7, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pplat = Plateau pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S12 .

 S12 Figure S12. The effect of LRMs in ARDS patients on Pplat at day 7, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which did not use protective ventilation in the control group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pplat = Plateau pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S13 .

 S13 Figure S13. The effect of LRMs in ARDS patients on Pdrive at day 1, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pdrive = Driving pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S14 .

 S14 Figure S14. The effect of LRMs in ARDS patients on Pdrive at day 1, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which entailed different Pdrive at baseline between groups. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pdrive = Driving pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S15 .

 S15 Figure S15. The effect of LRMs in ARDS patients on Pdrive at day 7, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which entailed different Pdrive at baseline between groups. LRM = Lung Recruitment Maneuver; Pdrive = Driving pressure; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse variance.

Figure S16 .

 S16 Figure S16. The effect of LRMs on incidence of barotrauma in ARDS patients, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which did not use protective ventilation in the control group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel.

Figure S17 .

 S17 Figure S17. The effect of LRMs on ICU mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel.

Figure S18 .

 S18 Figure S18. Funnel plot of ICU mortality

Figure S20 .

 S20 Figure S20. The effect of LRMs on hospital mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel.

Figure S21 .

 S21 Figure S21. The effect of LRMs on hospital mortality in ARDS patients, compared to a no-LRM group: sensitivity analysis excluding a study which did not use protective ventilation in the control group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; M-H = Mantel-Haenszel.

Figure S23 .

 S23 Figure S23. The effect of LRMs on duration of ICU stay in ARDS patients, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse Variance.

Figure S24 .

 S24 Figure S24. The effect of LRMs on duration of hospital stay in ARDS patients, compared to a no-LRM group. LRM = Lung Recruitment Maneuver; CI = confidence interval; df = degrees of freedom, I2 = heterogeneity statistic; IV = Inverse Variance.

Table 1 . Characteristics of included studies

 1

							Intervention group				Control group
	Study [Reference]	Country Centers (n) PaFi (Mean, mmHg)	Inclusion criteria	Subjects (n)	Maneuver description	Frequency of LRM	VT < 8ml/kg	High PEEP co-intervention	Subjects (n) VT < 8ml/kg	PEEP strategy
	Amato 1998 [24]	Brazil	2	123	LIS > 2.5 , PCWP < 16, ventilation for less than 1 week	29	CPAP 35-40cmH2O for 40 seconds	At ventilator disconnections or desaturation	Yes	Yes	24	No	PEEP titrated for PaO2 >60mmHg and FiO2 < 0.6
	Wang 2007 [31]	China	1	210	Patients with ARDS, Pa/Fi < 200mmHg	14	CPAP 35cmH2O for 35 seconds	Not stated	Yes	No	14	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Meade 2008 [8]	Canada	30	144	Patients with ARDS < 48h, Pa/Fi < 250mmHg	475	CPAP 40cmH2O for 40 seconds	At ventilator disconnections	Yes	Yes	508	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Huh 2009 [25]	China	1	112	Patients with ARDS, Pa/Fi < 200mmHg	30	Extended sigh, VT set up at 25% of baseline, PEEP up to 25cmH2O	Daily	Yes	Yes	27	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Xi 2010 [26]	China	14	Not stated	Patients with ARDS, Pa/Fi < 200mmHg	55	CPAP 40cmH2O for 40 seconds	Every 8h during 5 days	Yes	No	55	Yes	PEEP titrated for PaO2 >60mmHg and FiO2 < 0.6
	Hodgson 2011 [27]	Australia	1	152	Patients with ARDS < 72h, Pa/Fi < 200mmHg	10	Driving pressure set up at 15 cmH2O, incremential PEEP to 40cmH2O	Daily, at desaturation or ventilator disconnections	Yes	Yes	10	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Liu 2011 [32]	Taiwan	1	Not stated	Patients with ARDS, Pa/Fi < 250mmHg	50	Driving pressure set up at 15 cmH2O, incremential PEEP to 35cmH2O	Not stated	Yes	Yes	50	Yes	Not stated
	Kacmarek 2016 [6]	Spain	20	117	Patients with ARDS < 48h, Pa/Fi < 200mmHg	99	Driving pressure set up at 15 cmH2O, 45cmH2O PEEP set up between 35cmH2O and	At randomization	Yes	Yes	101	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Chung 2017 [29]	Taiwan	1	130	Patients with ARDS < 48h, Pa/Fi < 200mmHg	12	Driving pressure set up at 15 cmH2O, incremential PEEP to 40cmH2O	At randomization	Yes	Yes	12	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Yu 2017 [30]	China	1	173	Patiens with ARDS	36	Driving pressure set up to 15 cmH2O, incremential PEEP to 40cmH2O	Every 8h during 7 days	Yes	No	38	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	ART 2017 [17]	Brazil	120	118	Patients with ARDS < 72h, Pa/Fi < 200mmHg	501	Driving pressure set up at 15 cmH2O, 45cmH2O incremential PEEP from 25cmH2O to 35-	Twice at randomization	Yes	Yes	509	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Kung 2019 [28]	Taiwan	4	131	Patients with ARDS < 72h, Pa/Fi < 250mmHg	60	Driving pressure set up to 15 cmH2O, at 50cmH2O incremential PEEP to peak airway pressure	Every 8h	Yes	Yes	60	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Hodgson 2019 [18]	Australia	35	129	Patients with ARDS < 72h, Pa/Fi < 200mmHg	57	Driving pressure set up at 15 cmH2O, 40cmH2O incremential PEEP from 20cmH2O to	Every day during 5 days	Yes	Yes	56	Yes	ARDSNet PEEP/FiO2
	Constantin 2019 [19]	France	20	116	Patients with ARDS < 12h, Pa/Fi < 200mmHg	89	CPAP 40cmH2O for 40 seconds	At randomization, at desaturation or at clinician's discretion	Yes	Yes	204	Yes	ALVEOLI PEEP/FiO2
	Definition of abbreviations: ARDSNet = NHLBI Acute Respiratory Distress Syndrome Network ; CPAP = Continuous positive airway pressure ; LIS = Lung Injury Score ; PCWP = Pulmonary capillary wedge pressure

Remerciements

Remerciements Jeux

A ceux qui risquent de s'ennuyer pendant la soutenance,

Abbreviations

Abstract

Introduction

Material and methods

Results

Discussion

Conclusion References

Abstract

Purpose Among acute respiratory distress syndrome (ARDS) patients in intensive care units, the efficacy of lung recruitment maneuver (LRM) use is uncertain taking into account the most recent randomized controlled trials (RCTs). We aimed to estimate the effect of LRMs on mortality from ARDS.

Methods

In this systematic review and meta-analysis, we searched for RCTs comparing mechanical ventilation with and without LRMs in adults with ARDS. We generated pooled relative risks (RR), mean difference, performed trial-sequential-analysis and cumulative metaanalysis. The primary outcome was 28-day mortality. The secondary outcomes were oxygenation evaluated by PaO2/FiO2 ratio, rate of rescue therapy and rate of hemodynamic compromise.

Results

In 14 RCTs including 3,185 patients, LRMs were not associated with a reduced 28-day mortality (RR=0.92, 95%Confidence Interval (95%CI) 0.82-1.04,P=0.21), compared to no-LRM. Trial-sequential-analysis showed that the required information size has been accrued. PaO2/FiO2 ratio was significantly higher in the LRMs group in comparison to the no-LRM group (mean difference=47.6mmHg,95%CI 33.4-61.8,P<0.001). LRMs were associated with a decreased rate of rescue therapy (RR=0.69 95%CI 0.56-0.84,P<0.001), and an increased rate of hemodynamic compromise (RR=1.19, 95%CI 1.06-1.33,P=0.002), compared to no-LRM group. Using cumulative meta-analysis, a significant change for effect on mortality was observed after 2017.

Conclusions

The results suggest that in ARDS patients, systematic use of LRMs does not significantly improve 28-day mortality. However, LRM use was associated with positive effects such as an oxygenation improvement and a less frequent use of rescue therapy. Nevertheless, LRM use was associated with negative effects such as hemodynamic impairment.

Data collection and analysis

First, two authors (JP and ADJ) independently screened the retrieved studies by title and then by abstract for exclusion. They assessed the full text of the possible relevant studies for inclusion and exclusion criteria. Disagreement was resolved by discussion and arbitrated, if necessary, by a third author (SJ). Data were then added to an excel database, specifically designed for this review and analyzed in RevMan 5.3 software and Trial Sequential Analysis viewer version 0.9.5.10 Beta.

Statistical analysis

Data were extracted as they were reported in the original paper or based on the answers of the authors to our queries. Included studies were appraised for their risk of bias by two independent authors (JP, ADJ) using the Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in RCTs.

We used fixed or random effects models, depending on statistical heterogeneity between studies, to calculate summary estimates. We used relative risk (RR) as the summary measure for dichotomous outcomes. Statistical heterogeneity was quantified by the Q-Cochrane heterogeneity test (Q statistic with degree of freedom (df)) and the I² statistic [START_REF] Liberati | The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration[END_REF]. A random effect model was performed. In case of heterogeneity, the cause was explored in sensitivity analyses. A priori, we decided to perform subgroups analysis (PaO2/FiO2 ratio ≤ 100mmHg and PaO2/FiO2 > 100mmHg). A priori, we decided to perform sensitivity analyses on mortality and Pplat outcomes, excluding studies which did not used a protective lung protocol in control group, defined as a setting of tidal volume lower than 8 ml/kg of ideal theoretic weight (ITW).

A priori, we decided to perform a more focused sensitivity analyses on 28-day mortality, excluding studies which did not used a protective lung protocol in control group, according to the type of the LRM used in the intervention groups (CPAP or other type of LRM). To further explore heterogeneity, post-hoc sensitivity analyses were performed according to the first mortality in obese and non-obese ARDS patients: a retrospective study of 362 cases.

Intensive

SUPPLEMENTARY APPENDIX -SUMMARY

SERMENT

En présence des Maîtres de cette école, de mes chers condisciples et devant l'effigie d'Hippocrate, je promets et je jure, au nom de l'Etre suprême, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire audessus de mon travail.

Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les moeurs, ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque.