domain: spi chim phys

text:
Alessandro Nardecchia

Cécile Fabre

Jean Cauzid

Frederic Pelascini

Vincent Motto-Ros
email: vincent.motto-ros@univ-lyon1.fr

Ludovic Duponchel
email: ludovic.duponchel@univ-lille.fr

Frédéric Pelascini

Detection of minor compounds in complex mineral samples from millions of spectra: A new data analysis strategy in LIBS imaging

Keywords: Laser-Induced Breakdown Spectroscopy (LIBS), Big data, Hyperspectral imaging, Clustering Laser-Induced Breakdown Spectroscopy

niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

INTRODUCTION

Laser-induced breakdown spectroscopy (LIBS) imaging is actually becoming an essential tool to characterize complex samples in many scientific domains [START_REF] Jolivet | Review of the recent advances and applications of LIBS-based imaging[END_REF][START_REF] Gaudiuso | Laser-induced breakdown spectroscopy for human and animal health: A review, Spectrochim[END_REF][START_REF] Fabre | Elemental imaging by laser-induced breakdown spectroscopy for the geological characterization of minerals[END_REF][START_REF] Cáceres | Megapixel multi-elemental imaging by La-ser-Induced Breakdown Spectroscopy, a technology with considerable potential for paleoclimate studies[END_REF][START_REF] Trichard | Imaging of alumina supports by laser-induced breakdown spectroscopy: A new tool to understand the diffusion of trace metal impurities[END_REF]. In this spectroscopic technique, a pulse laser beam focused on the sample surface generates a plasma from a small amount of vaporized material. Due to the electronic relaxation of excited atoms and ions, an emission spectrum characteristic of the elemental composition of the sample can be acquired using an optical spectrometer. In LIBS imaging experiments, the sample surface is explored in a raster scanning mode (i.e. acquisition of one spectrum for each spatial position of a predefined grid) covering the region of interest. An elemental image can then be generated from the acquired data set using a simple signal integration of a given emission line. The richness of this imaging approach lies in its many advantages that cannot be observed simultaneously in any other spectroscopic technique. Indeed, LIBS imaging has multi-elemental capabilities, a high acquisition rate (≥100 spectra/s), full compatibility with optical microscopy and ease of use on samples without almost any size restriction (up to several tens of cm²), all under atmospheric conditions. On top of that, this technique has a high field of view and a spatial resolution around 10 μm coupled with a limit of detection in the order of weight ppm. It is thus very convenient to explore a sample at the micronic scale by acquiring several million spectra in just hours.

Concerning data analysis in LIBS, we see today big differences between the two frameworks of bulk analysis and imaging. Indeed, researchers have quickly learned that multivariate data analysis could bring valuable tools for qualitative and quantitative explorations of samples at the bulk level, for instance by developing regression or classification models [START_REF] Haddad | Good practices in LIBS analysis: Review and advices[END_REF][START_REF] Sirven | Laser-Induced Breakdown Spectroscopy of Composite Samples: Comparison of Advanced Chemometrics Methods[END_REF][START_REF] Gaona | Range-Adaptive Standoff Recognition of Explosive Fingerprints on Solid Surfaces using a Supervised Learning Method and Laser-Induced Breakdown Spectroscopy[END_REF][START_REF] Dingari | Incorporation of Support Vector Machines in the LIBS Toolbox for Sensitive and Robust Classification Amidst Unexpected Sample and System Variability[END_REF][START_REF] Zhang | Chemometrics in laser-induced breakdown spectroscopy[END_REF]. At the imaging level, there is a relatively limited number of papers dealing with the use of multivariate data analysis in the LIBS community. Indeed, elemental images are, in general, generated from single emission wave-lengths, even though the whole spectral domain could be used. The application of chemometric approaches to imaging data sets is in fact more complex, both from a conceptual and practical point of view. Although a large part of the LIBS community is increasingly sensitive to the use of chemometric tools, understanding the concept of hyperspectral imaging, finding appropriate tools for data exploration, and finally interpreting their outputs represent a big task for non-expert researchers. In addition, it is clear that managing millions of spectra increases the difficulty of this task even if they know the great potential of chemometrics. This is not just about the availability of computational resources, but also, the development of new data exploration tools able to manage such big data structures.

In this paper, the idea is obviously not to systematically apply a well-known unsupervised classification method to a LIBS imaging data set. Indeed, it would be totally inefficient in detecting minor compounds because most chemometric algorithms exploit explained variances. As a consequence, we will introduce a new data processing strategy, that we call embedded k-means clustering, in order to detect and localize simultaneously major and minor compounds in a complex mineral sample from a data set of more than 2 million spectra.

EXPERIMENTAL SECTION

Sample description and preparation

In order to demonstrate the potential of our strategy of spectroscopic exploration, we have selected a complex mineral sample from the polymetallic W-Au-Pb-Zn-Ag (Sb-Ba) district of Tighza (Central Morocco). More specifically, it is related to the Sidi Ahmed hydrothermal event [START_REF] Bouabdellah | Mineral Deposits of North Africa[END_REF]. This district has been mined for centuries for Pb and Ag, Pb-Zn-Ag mineralization being formed of sulfides in gangues of carbonates. Naturally, we can expect the simultaneous presence of major and minor compounds but also traces in such mineralization [START_REF] Fabre | Elemental imaging by laser-induced breakdown spectroscopy for the geological characterization of minerals[END_REF]. The size of the selected rock section is approximately 3.2 cm x 1.6 cm and 1 cm thick. Prior to LIBS analysis, the surface of the sample has been finely polished using polisher as it is usually done in other techniques such as Scanning Electron Microscopy (SEM) and Energy Dispersive X-Ray Spectroscopy (EDS) .

Experimental setup and spectral data acquisition

The LIBS instrumental setup used in this work is based on a homemade optical microscope and a Nd:YAG laser (Centurion GRM, Quantel by Lumibird) with an 8 ns pulse duration operating at 100 Hz. The laser beam is focused on the sample surface using a 15x magnification objective (LMM-15X-P01, Thorlabs). The rock section is placed on a three axes XYZ motorized stage in order to move precisely the sample during the mapping experiment. Atomic force microscopy (AFM) has been used in order to check that the crater size after ablation was smaller than the distance between two consecutives acquisition positions on the sample which is 15 µm. An autofocus system is also used during the analysis in order to keep the objective-to-sample distance from changing. Thus, we always have the same distance between the objective and the plasma emission regardless of the sample flatness. Every spectra in the data set have been acquired from single laser pulses at each spatial position of the sample. The plasma emission has been collected by a quartz lens and focused onto the entrance of a round-to-linear fiber bundle (19 fibers with a 200-μm core diameter) connected to a Czerny-Turner spectrometer (Shamrock 500, Andor Technology). This spectrometer is equipped with a 600 l/mm grating blazed at 300 nm and an intensified charge-coupled device (ICCD) camera (iStar, Andor Technology). The camera is synchronized with the Q-switch of the laser, and spectra are acquired with a delay of 500 ns and a gate of 3000 μs, in full vertical binning mode. Moreover, a servo control loop based on a power meter and a computer-controlled attenuator (ATT1064, Quantum Composers) is used to control the laser power. A homemade software, developed under Lab-VIEW® environment, has allowed the automation of scanning sequence as well as the spectral acquisition. All measurements have been performed at room temperature under ambient pressure conditions.

The hyperspectral LIBS data set has been acquired considering a 15 µm spatial resolution and a 0.15 nm spectral resolution. The 251.38 -339.99 nm spectral domain (2048 spectral channels) has been selected to cover the main emission lines of all elements of interest. In these conditions, we have obtained a data cube of size 2100 pixels x 1090 pixels x 2048 wavelengths (i.e. 2.289.000 acquired spectra for a 515 mm 2 field of view). The total acquisition time was approximately six hours, which is finally not so long regarding the richness of the chemical information. It is then easy to understand that a specific data analysis strategy must be implemented if we really want to extract information about major and minor compounds from such a big data set.

Multivariate data exploration

In this work, the main idea is to propose a method able to explore megapixel LIBS data set without prior knowledge about the sample composition and to highlight simultaneously the presence of major, minor compounds, and even traces. In the multivariate data analysis framework, this task corresponds to the development of an unsupervised classification model. In other words, such techniques try to find natural groupings of spectra in the considered data set, which will represent different chemical compounds. Even if the chemometric community has developed different tools for unsupervised classification of spectra, we can say without hesitation that the well-known k-means [START_REF] Macqueen | Some methods for classification and analysis of multivariate observations[END_REF] clustering (KM) is certainly the most popular one. Indeed, behind the apparent simplicity of this method, it has been proved effective for many different kinds of data sets and spectroscopies. To the best of our knowledge, as this algorithm has never been used in the framework of LIBS imaging, a short description of the algorithm is provided below. Like any other chemometric method, a spectrum is considered as a point (denoted xi) in a multidimensional space. Let X = {xi, i = 1, …, n} be a dataset composed of n points (i.e. spectra) with xi ∈ ℝ w , w being the number of spectral variables in a spectrum. For illustrative purposes, let's consider a small LIBS imaging data set. This data cube of size 5 pixels x 5 pixels x 2 wavelengths consists of 25 pseudo-spectra. Figure 1a illustrates the successive steps of the k-means algorithm applied to this toy example. In a first step, k initial points called centroids (in this example k=3) are randomly generated within the data domain (shown in color in figure 1a). In the second step, one calculate distances between all points of the data set and the generated centroids. In fact, the distance is used as a measure of similarity between spectra. In this work, the cosine distance has been preferred to the Euclidean one, the latter being sensitive to global intensity changes in spectra. However if the Euclidean distance had been selected, then it would have been necessary to use a signal normalization commonly used in the LIBS community. The co-sine distance di,j between spectra xi and xj is given in equation 1 considering a point as a vector in a multidimensional space:

" #,$ = 1 - ( ) * .( ) + ‖( ) * ‖.-( ) + - (1)
As we can see, this distance corrects for global intensity variations by dividing each spectrum i and j by its norm. Given all the distances, each point (i.e. spectrum) is associated with the nearest centroid and now belongs to one of the k classes. In a third step, the mean spectrum of each class is calculated and will represent the k new centroids. In the fourth step, spectra in the data set are again unassigned.

Then steps 1-3 are repeated in a loop in order to refine the position of the k centroids. Calculations are stopped when convergence is observed, i.e. when no further changes are observed in the spectra class memberships. In the last step, the knowledge of the class membership of each spectrum and its localization in the pixel space allow us to generate a clustering map using a color-coding. At the same time, the centroid corresponding to each class is a spectrum used for chemical interpretation.

Behind the simplicity and ease of use of KM, there is an important issue which we have to address, namely, how to select the optimal number of clusters or classes. Unfortunately far too often in the literature, authors select with a priori this value of k, which is definitely the ultimate negative choice. Indeed, no one can know the whole chemical complexity of the considered sample. In general, the most reasonable way is to use a criteria called index in order to automatically choose this value. This index is a mathematical function that measures the quality of a partition. The idea is then to perform a KM clustering for different values of k (2 ≤ k ≤ kmax) and to calculate this index for each partition. The highest index value indicates the optimal number of clusters for the considered data set. One of the best index in the literature is PBM (Pakhira-Bandyopadhyay-Maulik) [START_REF] Pakhira | Validity index for crisp and fuzzy clusters[END_REF]. It is defined as the square ratio between the largest normalized inter-cluster distance ER and the normalized sum of intra-cluster distances RA:

./0123 = 4 , D # the centroid of the i th cluster (i=1…k), I #1$3 the j th spectrum of the cluster i, L # the total number of spectra in the cluster i, and I K the mean point of the considered dataset. The PBM index will be used in this work in order to select the optimal number of clusters.

We could obviously explore directly the proposed data set with KM in these conditions, but we should not lose sight of our main goal, which is the simultaneous detection of major and minor compounds. Indeed, this inquiry about the intrinsic data structure is very important because KM algorithm (and most of the clustering methods) can fall into a trap under two specific conditions (fig- ure 1b). The first problematic situation is observed when classes in the data set are unbalanced, that is to say when a big difference in the number of spectra between classes is observed. This is precisely the case for major and minor chemical compounds present in an imaging data set. As a consequence, small populations of spectra would not be detected and wrongly associated with the nearest big clusters. The second problematic situation arises when subpopulations of spectra are observed in a given cluster. In this case, only a global cluster is generated and small spectroscopic details are lost during this exploration. To address these issues, we have developed a new strategy, which we call embedded k-means clustering (EKM). We were inspired by the way our brain works when we are looking at a picture. We first extract the main features of the image (i.e. the main classes of objects) and, then, we extract details about sub-zones of it. Thus, in the EKM strategy, a first k-means clustering will be applied to the whole data set and the second round of clusterings will be applied to each previously calculated cluster (figure 1c). Obviously, the PBM index will be used at each step of the way.

All calculations in this work have been performed under the Matlab 2016b environment (The Mathworks, Inc., Natick, Massachusetts) using homemade codes.

RESULTS AND DISCUSSION

To better understand the strengths of our data analysis strategy, it is essential to open this section with the exploration of the considered imaging data set using the state-of-the-art method to gen-erate chemical maps [START_REF] Cáceres | Megapixel multi-elemental imaging by La-ser-Induced Breakdown Spectroscopy, a technology with considerable potential for paleoclimate studies[END_REF][START_REF] Gimenez | Motto-Ros, 3D Imaging of Nanoparticle Distribution in Biological Tissue by Laser-Induced Breakdown Spectroscopy[END_REF]. First, a single emission line is selected for an element of interest. Then a baseline correction is applied on every single spectrum of the data set in order to extract corresponding net intensities at the given wavelength. Lastly, color-coding is used in order to generate a colored elemental map from these extracted values, the intensity of the chosen color being correlated with abundance. Of course, this procedure can be successively repeated for all elements of interest in the sample, with the possibility to observe them simultaneously in overlay mode on the same image.

Nevertheless, despite this operational simplicity, this traditional method imposes two constraints which should be considered for the generation of unbiased chemical maps. First, each selected emission line should be the strongest one in the spectral domain for each element. But what is more important, a selected emission line should not present potential interferences with other lines. Due to the natural complexity of the samples we usually explore, we quickly see that it is a strong hypothesis, which, for each element of interest, could be difficult to hold in relation to the very high number of lines in a spectrum. Figure 2 illustrates the use of this conventional approach to the rock section.

More specifically, figure 2a shows the mean spectrum calculated from all spectra of the imaging data set. From this spectrum, it is always simple and fast to identify major elements by matching the observed emission lines with an atomic spectra database. Thus it is easy to see, without being exhaustive, the presence of different elements such as Pb, Ag, Fe, Ca, Mg, Mn, Cu, and Si. Figure 2b presents the global intensity image of the sample generated from the integration of the emission signal for each pixel on the whole spectral domain. Of course, we are losing elemental information with this observation but different zones of the samples can nevertheless be highlighted in this image. It is even possible to observe different levels of homogeneity, textures, and sub-structures on the sample. By contrast, figures 2c and 2d give elemental images generated with the conventional approach using single integrations described above. At first glance, we notice that many elements are localized in specific areas. Although it is possible to observe the colocalization of element pairs such as Ag/Pb, Si/Al, Si/Ti, and Zn/Cu for example, finding a correlation between all elements in this data set is a hard task. Yet, we have to remember that such correlations should allow a trace-back to molecular information i.e. mineral phases in this particular case. A further point concerns the detection of po-tential anti-correlation between elements, which is especially difficult to achieve by just comparing elemental images. It is indeed very interesting to know if a specific element is present in a zone when another one is systematically absent or has a low concentration, and vice versa. In conclusion of this section, while the usual procedure allows us to generate consistent elemental images most of the time, we can clearly see that we are still not harnessing all the information contained in the data set, minor compounds and minor phases not being particularly highlighted.

In this new section, the idea is to apply the strategy of embedded k-means clustering on the considered data set and assess its interest for the simultaneous detection of major and minors compounds. As explained previously, the initial step of this approach consists of the application of a first k-mean clustering on the whole data set (i.e. all spectra). Figure 3a shows the evolution of the PBM index according to the number of cluster k used in this first partitioning of pixels. Here it can be seen clearly that an optimal number of five clusters has to be considered. Using this consideration as a starting point, figure 3b provides a classification map from which we can observe the localization of the five compounds. The percentage of pixels in a class for the total number of pixels in the data set is also given. We can see, therefore, that classes 1,4 and 5 correspond to major compounds with 37%, 27% and 23% of pixels respectively. Nevertheless, at this point, we cannot say that classes 2 and 3 correspond to minor compounds with 3% and 10% of pixels respectively. In fact, they are only somewhat less present. As regards the dispersion of compounds in the sample, classes 1 et 2 are strictly observed in well-delimited and continuous areas. It is almost the case for class 5, which is nevertheless also located around the area of class 1. More heterogeneous distributions are observed for classes 3 and 4. Figure 3c gives the corresponding spectra of the centroids for each class. These representative spectra are naturally used for chemical interpretation. Despite the fact that LIBS spectroscopy is an elemental one, the use of the whole spectral domain and some prior knowledge about the genesis of rocks allow us to identify potential mineral phases. Thus, class 1 is associated with galena (PbS) with traces of copper, silver, antimony, and tin. The mineral phase corresponding to class 2 is calcite (CaCO3) with traces of manganese, magnesium, silicon, and aluminum. Class 3 is linked to quartz (SiO2) with traces of magnesium, aluminum, calcium, titanium and iron. The next mineral phase with class 4, is potentially an aluminosilicate (SiO2 / Al2O3) or kinds of clays with traces of magnesium, calcium, iron, manganese and titanium. Finally, class 5 is associated with ankerite (Ca(Fe, Mg,Mn)(CO3)2) with traces of titanium.

To go deeper into the exploration of previous mineral phases, we shall apply the second step of the embedded k-means strategy. Therefore, for each class, a new k-means clustering is applied only to associated spectra. In other words, five k-means clustering are calculated in parallel considering the five different sub-populations of spectra contained in the five classes. Obviously, the PBM index is used again to optimize the number of clusters of each k-means clustering. The five graphs representing the evolution of the PBM index according to the number of clusters k are supplied in the supplementary material (Figure S1). We then discover that all mineral phases exhibit subpopulations of spectra. The galena (class 1) contains 3 sub-classes of compounds, the calcite (class 2) has 4, the quartz (class 3) has 5, the aluminosilicate phase (class 4) has 3 and ankerite (class 5) has 6. Figure 4 gives classification maps for each phase and corresponding spectra of sub-classes.

For galena, classes 1.1 and 1.3 (in blue and red respectively) are the two major compounds of the galena phase with 64% and 26% of pixels respectively. These two sub-classes exbibit different ratios of elements such as Cu, Sb, Ag, and Sn. In this case, it is difficult to see any particular geographic locations of the two. Class 1.2 (in yellow) constitutes the minor compound of the phase with 10% of pixels for the total number of pixels in class 1. It takes the form of fine veins containing the highest concentrations of Cu, Fe and Al compared to the two other sub-classes. For the calcite phase, classes 2.4 and 2.1 (respectively in blue and red) are the most abundant with 50% and 30% of pixels respectively. They are distributed rather homogeneously and are very close in terms of element concentrations except for Y and La. They form the purest calcites, Ca and Mn being their major elements. The situation is very different for classes 2.3 and 2.2 (respectively in yellow and green), which are concentrated in small areas mainly at the borders of class 2. These minor compounds correspond to 14% and 6% of pixels respectively. It is also remarkable that class 2.2 has the highest concentration of Mg, Si, Fe, and Mn. Moreover, very small contributions of Y and La are now particularly detected in the class 2.3, while being almost totally indectectable from the raw data set. The quartz phase is slightly more complex with 5 sub-classes. However, a more balanced split can be observed between the percentage of pixels of sub-classes. Classes 3.1 and 3.4 (respectively in red and blue) are the most abundant. They are regularly distributed over a trapezoidal area such as class 3.3 (in yellow).

For its part, class 3.5 (in grey) is spread all over the class 3 area mostly in the form of tiny clusters. This quartz is really particular because it has by far the highest concentration of Mg, Ca, Fe, Al, and Ti. Class 3.2 (in green) is a minor compound with 9% of pixels. It is mainly observed along a vein through the trapezoidal area. It contains less Si than the classes 3.1, 3.2, 3.3 and 3.4 but more Mg, Ca, Fe, Al, and Ti. The aluminosilicate phase seems less complex with 3 sub-classes. However, from a spectroscopic point of view, they are well-contrasted. Class 4.3 (in red) is the major compound with 71% of pixels, followed by class 4.1 (in blue) with 25%. They are both spread all over the class 4 area. They show high concentrations of Si, Mg, Fe, and Al but also different ratios between them. Class 4.2 (in yellow) is the minor compound of this phase with only 4% of pixels. It is spread all over the area in the form of small clusters. At the same time, it has by far the highest Ti concentration and the lowest concentrations for all other elements. The fifth and last phase i.e. ankerite is certainly the most complex case with six sub-classes and the most contrasted element concentrations.

Classes 5.4 (in blue), 5.1 (in green) and 5.5 (in pink) are the most abundant with 34%, 33%, and 21% of pixels respectively. They are distributed rather homogeneously with rather high concentrations of Mg, Ca, and Fe. The last three sub-classes are minor compounds. Class 5.6 (in grey) with 7% of pixels is mainly located at the border of the rock section. It has medium concentrations of Ca and Si, a medium one for Mg and contains neither Fe nor Zn. Class 5.3 (in yellow) with 4% of pixels is only located on one side of the area defined by classes 5.1, 5.4, and 5.5. It has also concentrations of Fe, Mg, Ca and Si comparable to those three previous classes. However, small variations of concentration ratios are observed between them. For its part, class 5.2 (in red) is the less abundant compound with 0.2% of pixels. It is presented in the form of a single cluster. It is the only compound containing Zn and a small concentration of Fe. The other elements are absent. Readers interested in a global representation of the 21 sub-classes in overlay mode should refer to figure S2 in the supplementary material. As we have just seen, our strategy allows us to deeply explore LIBS data sets of complex samples providing simultaneously the localization and the identification of major and minor compounds. Class 5.2 is certainly the perfect example of the potential of this approach because it corresponds to the detection of only 730 specific spectra of a given compound over the 2.289.000 present in the considered data set. In a natural way, the PBM index was also used on each cluster of the second levels of clustering demonstrating that there was no more possible discrimination at this level thus ending the exploration of this megapixel LIBS imaging data set.

CONCLUSION

The main objective of this work was to evaluate an original strategy called embedded kmeans clustering in order to explore a big LIBS imaging data set acquired from a complex mineral sample. More specifically, the idea was to propose a simultaneous identification and localization of both major and minor compounds. From the very start of this work, we have quickly observed that while the traditional signal integration method generates unbiased elemental images most of the time, it remains especially tricky if the objective is to obtain information at the phase level, for the highest as well as the lowest concentrations. Generally speaking, we have demonstrated that multivariate data analysis is an efficient complementary tool to explore LIBS imaging data sets in this particular framework. Indeed, the k-means algorithm has allowed us to group similar pixels (i.e. spectra) without any prior knowledge of class memberships. We have also highlighted the importance of using an index in order to select the right number of clusters, with no a priori about the considered sample, which to our knowledge has never been done in the LIBS framework. Lastly, we have shown that our approach based on successive k-means clustering provides a deeper exploration of the sample from major to minor compounds with great sensitivity, without compromise on the detection of both.

FIGURESFigure 1 .

 1 FIGURES

Figure 2 .

 2 Figure 2. a) The mean spectrum of the LIBS data set. b) The global intensity image. c) and d) Ele-

Figure 3 .

 3 Figure 3. a) Evolution of the PBM index according to the number of clusters k. b) The classification

Figure 4 .

 4 Figure 4. Classification maps obtained for each phase with corresponding spectra of sub-populations

ACKNOWLEDGMENT

This work was partially supported by Pulsalys (#L0978-L1294), the French region Grand Est, and the French region Rhônes Alpes Auvergne (Optolyse, CPER2016). In addition, we gratefully acknowledge Tristan Mantoy and the CMT company (Compagnie Mininère de Touissit) for providing the sample. Lastly, we would like to thank Ms Astrid Marissal for proofreading.

Author Contributions

The manuscript was written through the contributions of all authors. Moreover, they have given approval to the final version of the manuscript.


Raphaël Porcher
email: raphael.porcher@aphp.fr

Jacques Blacher

Personnalisation du rapport bénéfice/risque du traitement de l'hypertension artérielle Personalizing the benefit/risk ratio of hypertension treatment

. De plus, si les recommandations thérapeutiques étaient suivies dans cette population, elles devraient entraîner la mise sous traitement de 82 millions d'adultes, et 29 millions de personnes déjà traitées devraient intensifier leur traitement car elles seraient actuellement au-delà des nouvelles cibles thérapeutiques (53.4% des personnes traitées). Cela correspond à une augmentation respective de 4 et 8 millions de personnes par rapport aux recommandations précédentes.

Le bénéfice d'une stratégie agressive de traitement n'a pas été montrée par tous les essais, en particulier en cas de diabète ou de pathologie rénale.

2 Devant l'importance de l'impact de ces nouvelles recommandations sur le traitement des populations, la question du rapport bénéfice/risque d'une extension massive de la prescription d'agents antihypertenseurs avec des cibles thérapeutiques plus basses a été soulevée. Les recommandations 2017 ACC/AHA s'appuient sur un ensemble d'études montrant un bénéfice d'une stratégie agressive du traitement de l'hypertension artérielle. Par exemple une méta-analyse en réseau a montré une diminution du risque cardiovasculaire et de la mortalité lorsque des seuils plus bas de pression artérielle systolique (PAS) étaient atteints [START_REF] Bundy | Systolic Blood Pressure Reduction and Risk of Cardiovascular Disease and Mortality: A Systematic Review and Network Metaanalysis[END_REF]. Une étude combinant cette méta-analyse en réseau, des données nationales et des cohortes en population générale a aussi montré que l'implémentation des nouvelles recommandations dans la population nord-américaine conduirait à une réduction de nombre d'événements cardiovasculaires majeurs et de la mortalité, avec une possible augmentation du nombre d'événements indésirables [START_REF] Bundy | Estimating the Association of the 2017 and 2014 Hypertension Guidelines With Cardiovascular Events and Deaths in US Adults: An Analysis of National Data[END_REF]. Les recommandations 2017 ACC/AHA s'appuient aussi sur l'essai SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), où des adultes de plus de 50 ans, sans diabète, avec une PAS d'au moins 130 mmHg et un risque cardiovasculaire élevé, étaient randomisés entre une stratégie de traitement standard (cible thérapeutique de PAS à 140 mmHg) ou agressive (cible à 120 mmHg) [START_REF] Research | A randomized trial of intensive versus standard bloodpressure control[END_REF]. Cet essai a montré un bénéfice de la stratégie agressive avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio) de 0,75 (IC 95% 0,64-0,89) pour le critère de jugement principal comprenant la survenue d'un infarctus du myocarde, d'un syndrome coronarien aigu, d'un accident vasculaire cérébral, d'une insuffisance cardiaque, ou le décès de cause cardiovasculaire. Cette réduction de risque correspondait à une réduction du taux d'incidence de 2,19% par an dans le bras contrôle à 1,65 % par an dans le bras intensif. L'essai montrait aussi une réduction de la mortalité globale. Par contre, l'incidence d'événements indésirables graves associés à une hypotension, une syncope, des anomalies d'électrolytes ou une insuffisance rénale aigue était augmentée dans le bras intensif par rapport au bras contrôle. Si ces événements peuvent ne pas sembler complètement comparables aux éléments du critère de jugement principal en termes de gravité, d'impact ou de séquelles, il s'agit tout de même d'événements indésirables graves répondant à la définition réglementaire, c'est-à-dire fatals, mettant en jeu le pronostic vital, ayant entraîné une incapacité ou une invalidité permanente ou ayant conduit à une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation, ou considérés par les investigateurs comme faisant courir aux patients un risque élevé pouvant nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour éviter un des événements listés auparavant. Le bénéfice d'une stratégie agressive s'accompagne donc d'une augmentation des risques, et cela dans des proportions absolues à peu près comparables.

En regard de cette évaluation du rapport bénéfice/risque qui peut sembler favorable, il a été souligné que le bénéfice d'une stratégie agressive de traitement n'a pas été montrée par tous les essais, en particulier dans des populations de patients avec un diabète ou une pathologie rénale [START_REF] Wilt | Hypertension Limbo: Balancing Benefits, Harms, and Patient Preferences Before We Lower the Bar on Blood Pressure[END_REF], et d'autres études chez des patients plus jeunes n'ont pas non plus montré de bénéfice clair. Les recommandations n'ont peut-être pas non plus bien pris en compte l'augmentation des risques [START_REF] Wilt | Hypertension Limbo: Balancing Benefits, Harms, and Patient Preferences Before We Lower the Bar on Blood Pressure[END_REF][START_REF] Bell | Incremental Benefits and Harms of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association High Blood Pressure Guideline[END_REF]. Cela concerne à la fois l'augmentation de risque observée dans les études [START_REF] Bundy | Estimating the Association of the 2017 and 2014 Hypertension Guidelines With Cardiovascular Events and Deaths in US Adults: An Analysis of National Data[END_REF][START_REF] Research | A randomized trial of intensive versus standard bloodpressure control[END_REF], et le fait, qu'en vie réelle, l'augmentation des risques peut être plus importante. Il est reconnu que les essais randomisés tendent à surestimer les bénéfices et à sous-estimer les risques par rapport à la population générale, de par la sélection des patients inclus. Notamment, les patients qui recevront le traitement en pratique sont plus souvent multi-morbides, et reçoivent d'autres traitements, ce qui contribue aussi à une augmentation des risques. Il peut aussi y avoir d'autres conséquences que médicales à une augmentation du nombre de patients avec une « étiquette » de maladie ou de condition médicale, comme par exemple un risque d'anxiété ou de dépression, ou des difficultés à obtenir une assurance santé dans des pays sans couverture universelle [START_REF] Bell | Incremental Benefits and Harms of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association High Blood Pressure Guideline[END_REF].

Enfin, il a aussi été montré que, dans l'essai SPRINT, les bénéfices et les risques d'une stratégie agressive de traitement de l'hypertension artérielle étaient très variables en fonction des caractéristiques des personnes traitées [START_REF] Basu | Benefit and harm of intensive blood pressure treatment: Derivation and validation of risk models using data from the SPRINT and ACCORD trials[END_REF]. Cela suggère qu'une approche de médecine stratifiée du traitement de l'hypertension artérielle, qui prendrait en compte une évaluation individualisée du bénéfice et du risque, pourrait être avantageuse. En un certain sens, les recommandations sont déjà stratifiées, puisque les seuils de traitement ne sont pas les mêmes pour tous (les patients avec un diabète sont traités à partir d'une PAS de 130 mmHg dans certaines recommandations, par exemple), mais une évaluation plus fine des bénéfices et des risques attendus en fonction des caractéristiques des patients pourrait permettre de mieux cibler les patients à traiter.

Prédiction du bénéfice et du risque

Les modèles de prédiction clinique, aussi appelés modèles pronostiques, sont très courants en médecine, même si peu sont réellement utilisés en pratique clinique. Mais le risque cardiovasculaire estimé par le score de Framingham (Framingham Risk Score), ou QRISK-3®, par exemple, sont parfois utilisés en pratique courante. Ces modèles relient le risque de survenue d'un événement (sa probabilité) à des caractéristiques des individus. Par exemple une femme de 58 ans, ancienne fumeuse, qui mesure 1,60 m, pèse 50 kg, qui a des migraines mais pas de diabète, une PAS de 140 mmHg sans traitement antihypertenseur, et des niveaux de cholestérol total de 185 mg/dl et de HDL de 52 mg/dl, a un risque cardiovasculaire à 10 ans estimé à 7,5% par le score de Framingham et à 6,1% par QRISK-3®. Ces modèles de prédiction peuvent s'écrire comme P(E | X), où E signifie la réalisation de l'événement, et X représente l'ensemble des caractéristiques prises en compte.

Les modèles de prédiction clinique peuvent être utilisés pour décider d'un traitement, par exemple dès que le risque prédit dépasse un seuil. Ils peuvent aussi être utilisés de façon plus fine, pour estimer un effet individualisé d'un traitement et en déduire une stratégie de traitement. Pour cela, il faut estimer un (ou plusieurs) modèle(s) de prédiction qui permet(tent) d'obtenir la probabilité d'événement pour un ensemble de caractéristiques X sous un traitement et sous son comparateur. On peut alors écrire ces probabilités comme P(E | X, traitement 1) et P(E | X, traitement 2). Pour l'hypertension artérielle, on peut ainsi estimer la probabilité d'événement cardiovasculaire ou de décès de cause cardiovasculaire (critère de jugement principal de SPRINT) sous une stratégie agressive de traitement ou la stratégie standard. Plusieurs travaux se sont d'ailleurs attachés à estimer ce type de modèles à partir des données de SPRINT (par exemple, [START_REF] Basu | Benefit and harm of intensive blood pressure treatment: Derivation and validation of risk models using data from the SPRINT and ACCORD trials[END_REF]). En utilisant le modèle de Basu et coll., on peut par exemple estimer qu'un homme noir de 65 ans, un IMC à 30 kg/m 2 , sans diabète, avec une pression artérielle de 140/90 mmHg sous un médicament antihypertenseur, ancien fumeur, non traité par aspirine mais sous statine, avec une créatininémie à 1,1 mg/dl, un cholestérol total à 190 mg/dl, des HDL à 50 mg/dl, des triglycérides à 120 mg/dl a une probabilité d'événement à 5 ans de 3,4% avec une stratégie agressive, et 5,4% avec une stratégie standard (Tableau 2). A partir de ces deux modèles, il est possible d'obtenir des prédictions individualisées de l'effet du traitement [START_REF] Porcher | Potential of Stratified Medicine for High Blood Pressure Management: A Modeling Study Using NHANES Survey Data[END_REF], en calculant :

ITE(X) = P(E | X, traitement 2) -P(E | X, traitement 1).
Cette dernière équation correspond à la différence de risque, pour un individu de caractéristiques X, selon que l'on le traite par le traitement 1 ou le traitement 2. Dans notre exemple précédent, traiter la personne selon une stratégie agressive, avec une cible thérapeutique plus basse, permet de réduire la probabilité d'événement ou de décès cardiovasculaire à 10 ans de 1,9%. Deux autres exemples sont donnés, avec un bénéfice prédit de la stratégie agressive plus faible, voire négligeable, et un autre avec un bénéfice prédit beaucoup plus important (Tableau 2).

Si l'effet individualisé du traitement (ITE pour individualized treatment effect) était parfaitement, connu, il serait naturel d'en déduire une stratégie optimale de traitement consistant à donner le traitement 1 aux patients pour qui ITE(X) > 0 (dans notre exemple l'événement E est défavorable, donc on souhaite favoriser le traitement qui conduit à la probabilité la plus faible, mais on peut définir la règle inverse si on veut maximiser la probabilité d'un événement favorable). Cette règle est optimale en ce qu'elle minimise le taux d'événement sur la cohorte de patients considérée. En pratique, on ne connaît pas ITE(X), mais on peut utiliser des prédictions (ou estimations) à partir des modèles décrits plus hauts. Ces prédictions contiennent une part d'incertitude, mais ils permettent tout de même de définir des algorithmes de décision de traitement, qui devrait être par la suite évalués, de préférence dans un essai randomisé.

Dans ce qui précède, l'effet individualisé du traitement n'est prédit que pour l'efficacité (bénéfice). Cependant, la même stratégie peut être utiliser pour la tolérance. Dans ce cas, on cherche à prédire par exemple la probabilité de survenue d'événements indésirables graves (ou un autre critère de tolérance), et on en déduit comme au-dessus la prédiction individualisée de l'effet du traitement sur ce critère. Dans le cas de l'hypertension artérielle, on peut définir la prédiction individualisée de l'augmentation absolue de risque (ARR) d'événement indésirable grave (EIG) comme : ARR(X) = P(EIG | X, stratégie agressive) -P(EIG | X, stratégie standard), Alors que la prédiction individualisée de la réduction absolue de risque cardiovasculaire (RAR) se définit comme la prédiction individualisée de l'effet du traitement sur le critère principal (événement ou décès cardiovasculaire, ECV) : RAR(X) = P(ECV | X, stratégie standard) -P(ECV | X, stratégie agressive).

A partir des prédictions RAR(X) et ARR(X), il devient possible de prédire de façon individualisée le rapport bénéfice/risque d'une intervention. Dans les exemples du Tableau 2, le bénéfice prédit par RAR(X) et le risque prédit par ARR(X), sont du même ordre pour le premier patient. Pour le deuxième patient, le risque prédit (ARR(X) = 9,2 %) est beaucoup plus important que le bénéfice prédit (RAR(X) = 0,5 %), alors que c'est le cas inverse pour le troisième patient pour qui une stratégie agressive de traitement n'augmenterait pratiquement pas le risque d'EIG à 5 ans (+0,3 %), tout en réduisant le risque cardiovasculaire de 3,7 % sur le même horizon.

Stratégie individualisée du traitement de l'hypertension artérielle

A partir de la modélisation du bénéfice et du risque avec les données d'un essai clinique comme SPRINT, il est possible d'estimer quelle proportion des patients inclus bénéficient beaucoup, un peu ou pas du traitement évalué, et quelle proportion des patients inclus ont un risque d'effet adverse grave accru de façon importante, modérée ou pas, si l'on peut définir des seuils de RAR et d'ARR définissant de telles catégories. Cependant, les patients inclus dans les essais pouvant ne pas ressembler à la population ciblée en pratique, il est aussi possible d'utiliser les prédictions individualisées pour estimer ces proportions dans une population définie, en utilisant les données d'une étude ou enquête représentative de cette population. Il est aussi possible de modéliser les effets d'autres stratégies de traitement. C'est ce que nous avons fait avec les données de l'enquête NHANES (US National Health and Nutrition Examination Survey) [START_REF] Kent | The Predictive Approaches to Treatment effect Heterogeneity (PATH) Statement[END_REF]. L'enquête NHANES est représentative de la population civile des États-Unis, et combine des entretiens, des examens cliniques et des mesures de laboratoire. Dans ce travail, les données des cycles 2011-2012 et 2013-2014 ont été utilisées. L'objectif était de comparer les conséquences de l'implémentation des recommandations 2017 ACC/AHA dans la population nord-américaine à celles d'une stratégie de traitement plus personnalisée (que nous avons appelée stratifiée), qui prendrait en compte les prédictions de RAR(X) et ARR(X). L'analyse a été restreinte aux personnes âgées de 50 ans et plus, parce que l'essai SPRINT ne recrutait pas de personnes plus jeunes.

Les modèles de Basu et al [START_REF] Basu | Benefit and harm of intensive blood pressure treatment: Derivation and validation of risk models using data from the SPRINT and ACCORD trials[END_REF] ont été utilisés pour prédire le bénéfice et le risque d'une stratégie agressive de traitement de l'hypertension artérielle dans les données de NHANES. Pour les patients avec un diabète qui n'étaient pas éligibles dans SPRINT, nous avons utilisé les modèles re-calibrés sur les données de l'essai ACCORD-BP [START_REF] Basu | Benefit and harm of intensive blood pressure treatment: Derivation and validation of risk models using data from the SPRINT and ACCORD trials[END_REF]. Le bénéfice et le risque ont été catégorisés en faible/intermédiaire/élevé à partir des seuils utilisés dans l'article de Basu et al, et qui avaient été définis en fonction des tertiles des distributions sur les populations de SPRINT et ACCORD-BP regroupées. Si la réduction de risque d'événement ou de décès cardiovasculaire à 5 ans était inférieur à 1 %, nous avons considéré le bénéfice comme faible, alors qu'il était élevé si RAR(X) supérieur à 3 %. Pour le risque, les seuils étaient de 0,5 % et 4 %. Nous avons fait ce choix pour des raisons de simplicité, parce que ce travail est avant tout une preuve de concept. En pratique, il faudrait définir ces seuils de façon plus élaborée, par exemple avec l'aide d'un groupe d'experts et de patients. Nous avons ensuite considéré que si la catégorie de bénéfice était plus élevée que celle de risque, le rapport bénéfice/risque était favorable. Si la catégorie de risque était plus élevée que celle de bénéfice, le rapport bénéfice/risque était défavorable. Une catégorie identique était classée comme un rapport bénéfice/risque incertain, sauf si les deux étaient faibles, auquel cas le rapport bénéfice-risque était aussi défavorable. Nous avons ensuite défini une stratégie de traitement stratifiée comme une stratégie où les individus entrant dans les recommandations de traitement 2017 ACC/AHA mais ayant un rapport bénéfice/risque défavorable seraient traités avec une stratégie standard (cible thérapeutique de PAS < 140 mmHg) et pas une stratégie agressive (cible thérapeutique de PAS < 120 mmHg).

Cette étude a montré que, selon les recommandations 2017 ACC/AHA, 39 % des 102 millions d'adultes de 50 ans ou plus aux États-Unis (40 millions) devraient soit se voir initier un traitement antihypertenseur (14 millions), soit se voir intensifier leur traitement (26 millions), en plus des 26 millions traités dans la cible thérapeutique (Fig. 1). En tout, cela représenterait 66 millions de personnes devant recevoir un traitement pharmacologique pour une hypertension artérielle (64 % de la population).

A partir des modèles de prédiction, nous avons estimé que la mise sous traitement de ces 40 millions de personnes supplémentaires aurait pour conséquence d'éviter un événement ou un décès cardiovasculaire pour 795 000 personnes en cinq ans, mais provoquerait au moins un événement indésirable grave pour 848 000 sur la même période. Cependant, pour 53 % de ces 40 millions de personnes, le rapport bénéfice/risque était prédit comme étant défavorable (21 millions). La stratégie de traitement stratifiée, qui ne recommande un traitement intensif que si le rapport bénéfice/risque estimé est favorable ou indéterminé, éviterait ainsi un traitement intensif ou une intensification de traitement pour ces 21 millions de personnes, tout en prévenant des événements ou un décès cardiovasculaire pour 702 000 personnes, et induisant des événements indésirables graves pour 524 000. Une telle stratégie réduirait donc le nombre de personnes avec un événement ou un décès cardiovasculaire évité de 11,7 %, tout en réduisant le nombre de personne avec des événements indésirables graves de 38,3 % (Fig. 2).

Discussion

Un traitement intensif de l'hypertension artérielle permet de réduire de façon significative la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, mais seule la moitié des personnes entrant dans les recommandations 2017 ACC/AHA semble en bénéficier réellement. Une approche plus personnalisée du traitement de l'hypertension artérielle pourrait permettre de réduire de façon importante le nombre de médicaments antihypertenseurs prescrits ainsi que le nombre d'événements indésirables induits, tout en conservant la grande majorité des bénéfices sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

Ces résultats sont cependant à prendre avec précautions. Il ne s'agit pas d'une étude clinique, mais simplement d'une étude de modélisation, qui extrapole à partir de prédictions, faites à partir de modèles, eux-mêmes développés sur un nombre limité de données. Par ailleurs, ces modèles sont issus de SPRINT, dans lequel la cible thérapeutique de la stratégie agressive était une PAS inférieure à 120 mmHg, contre 130 mmHg dans les recommandations 2017 ACC/AHA. Les mesures de pression artérielle étant elles-aussi différentes de ce qui est fait en pratique courante, les deux ont été considérées comme équivalentes. Les modèles utilisés étant des modèles publiés, seuls les critères qui avaient été considérés (pour l'efficacité comme pour la tolérance) sont analysés, et avec un horizon de 5 ans, qui peut paraître court. D'autres bénéfices, et d'autres risques, n'étaient donc pas pris en compte. Il n'était pas possible non plus de tenir compte du bénéfice et des risques pour les 26 millions de personnes traitées dans la cible thérapeutique, car cela aurait nécessité la connaissance de leurs caractéristiques avant traitement. Il n'était pas non plus possible d'analyser ce qui se passerait en traitant une population plus jeune (même si des analyses d'extrapolation ont été faites dans [START_REF] Porcher | Potential of Stratified Medicine for High Blood Pressure Management: A Modeling Study Using NHANES Survey Data[END_REF]). Enfin, et c'est peut-être le plus important, ces analyses de modélisation ne comprenaient pas une pondération des bénéfices et des risques. Les seuils de catégorisation en faible/intermédiaire/élevé étaient différents, mais des analyses de risque-bénéfice permettraient de pondérer différemment les différents événements pris en compte pour l'efficacité et la tolérance, à la fois en termes d'importance relative perçue par des patients, et de fréquence au sein des critères composites.

En pratique

Intérêt potentiel des modèles de prédiction pour personnaliser la prise en charge de l'hypertension artérielle.

En conclusion, l'utilisation de modèles de prédiction pour personnaliser la prise en charge de l'hypertension artérielle peut être une piste de recherche intéressante, qui pourrait être évaluée plus avant.

A retenir

Figure 2 .

 2 Figure 2. D'après Porcher et coll.[START_REF] Porcher | Potential of Stratified Medicine for High Blood Pressure Management: A Modeling Study Using NHANES Survey Data[END_REF]. Nombre de personnes (en millions) dans la population des États-Unis âgée de 50 ans et plus avec des événements ou un décès cardiovasculaires (CV sur la figure) évités et des événements indésirables graves (SAEs sur la figure) induits à un horizon de 5 ans, en fonction de la stratégie de traitement : respect des recommandations 2017 ACC/AHA pour tous (treat all patients, sur la figure), ou stratégie de médecine stratifiée utilisant les prédictions de bénéfice et de risque (stratified medicine strategy, sur la figure).

  • L'implémentation de recommandations de traitement de l'hypertension artérielle étendues, avec des cibles thérapeutiques plus basses permet de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, mais au prix d'un nombre élevé d'événements indésirables graves induits. • Les proportions de patients bénéficiant d'une stratégie agressive de traitement de l'hypertension artérielle, ou ayant un risque accru avec cette stratégie, diffèrent entre les populations des essais et les populations cibles, comme cela a pu être montré pour la population des États-Unis. • La moitié des personnes entrant dans les recommandations de traitement 2017 ACC/AHA ont un rapport bénéfice/risque prédit défavorable. • Ne pas mettre en place de stratégie agressive de traitement pour ces personnes permettrait de réduire de façon importante le nombre de médicaments antihypertenseurs prescrits ainsi que le nombre d'événements indésirables induits, tout en conservant la grande majorité des bénéfices sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Seuils de pression artérielle pour définir l'hypertension artérielle, recommander un traitement antihypertenseur et cibles thérapeutiques données par les recommandations 2017 ACC/AHA Guideline. Exemple de bénéfice et de risque prédit par les modèles de Basu et coll.[START_REF] Basu | Benefit and harm of intensive blood pressure treatment: Derivation and validation of risk models using data from the SPRINT and ACCORD trials[END_REF] pour trois tableaux cliniques. Figure 1. D'après Porcher et coll. [9]. Partition de la population des États-Unis âgée de 50 ans et plus en fonction de la nécessité d'un traitement antihypertenseur d'après les recommandationS 2017 ACC/AHA et catégories de bénéfice/risque prédit pour les personnes pour qui un traitement pharmacologique devrait être mis en place, ou qui devraient intensifier leur traitement. La zone en blanc représente les personnes pour qui aucun traitement n'est recommandé. La zone en bleu clair représente celles qui sont déjà traitées, et donc la pression artérielle est dans les cibles thérapeutiques. La zone en gris représente les personnes qui ne devraient pas être traitées parce que le bénéfice et le risque sont considérés comme faibles (low benefit / low harm, L/L). Les zones en orange représentent les personnes pour qui le bénéfice/risque est considéré comme faible/intermédiaire (low benefit / intermediate harm, L/I) et intermédiaire/élevé (intermediate benefit / high harm, I/H). La zone en rouge représente les personnes avec un bénéfice prédit faible et un risque prédit élevé (low benefit / high harm, L/H). Ces quatre catégories ont été considérées comme ayant un rapport bénéfice/risque prédit défavorable. Les zones en vert représentent les personnes avec un rapport bénéfice/risque prédit favorable, intermédiaire/faible (intermediate benefit / low harm, I/L), élevé/intermédiaire (high benefit / intermediate harm, H/I) et élevé/faible (high benefit / low harm, H/L, en vert plus foncé).

	Bénéfice* Tableau 1. Seuil de pression artérielle Événement indésirable grave** (mmHg) Tableau clinique P(E|X,std) P(E|X,int) RAR † P(E|X,std) P(E|X,int) AAR ‡
	Définition de l'hypertension
	Pression artérielle systolique Pression artérielle diastolique Mise en place d'un traitement pharmacologique de l'hypertension Pression artérielle systolique Population générale Age ≥ 65 ans, ou diabète ou insuffisance rénale chronique ou risque cardiovasculaire élevé* Pression artérielle diastolique (âge < 65 ans uniquement) Population générale Diabète ou insuffisance rénale chronique ou risque cardiovasculaire élevé* Homme noir de 65 ans, IMC à 120 mg/dl HDL à 50 mg/dl, triglycérides à cholestérol total à 190 mg/dl, créatininémie à 1,1 mg/dl, aspirine, sous statine, ancien fumeur, non traité par médicament antihypertenseur, 140/90 mmHg sous un une pression artérielle de 30 kg/m 2 , sans diabète, avec 5,4 % 3,4 % 1,9 % 3,5 %	≥ 130 ≥ 80 ≥ 140 ≥ 130 ≥ 90 ≥ 80 5,5 %	2,0 %
	Cible thérapeutique pour les patients traités
	Pression artérielle systolique Pression artérielle diastolique (âge < 65 ans uniquement) Homme noir de 61 ans, IMC à triglycérides à 68 mg/dl mg/dl, HDL à 150 mg/dl, 0,8 mg/dl, cholestérol total à 220 sous statine, créatininémie à fumeur, non traité par aspirine médicaments antihypertenseurs, 158/83 mmHg sous trois une pression artérielle de 20 kg/m 2 , sans diabète, avec 2,9 % 2,5 % 0,5 %	11,7 %	< 130 < 80 20,9 %	9,2 %
	Femme blanche non hispanique 121 mg/dl HDL à 43 mg/dl, triglycérides à cholestérol total à 159 mg/dl, créatininémie à 1,3 mg/dl, fumeuse, sous statine, antihypertenseur, ancienne un médicament artérielle de 156/87 mmHg sous diabète, avec une pression de 77 ans, IMC à 26 kg/m 2 , sans	10,2 %	6,5 %	3,7 %	7,9 %	8,2 %	0,3 %
	* Probabilité à 5 ans de survenue d'un infarctus du myocarde, d'un syndrome coronarien aigu, d'un accident vasculaire cérébral, d'une insuffisance cardiaque, ou d'un décès de cause cardiovasculaire. ** Probabilité à 5 ans de survenue d'un événement indésirable grave comprenant une hypotension, une syncope, une anomalie des électrolytes, une bradycardie ou une insuffisance rénale aigue qui était fatale, mettait en jeu le pronostic vital, entraînait une incapacité ou une invalidité permanente, ou une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation, ou était considérée par les investigateurs comme représentant un risque significatif.

* Un risque cardiovasculaire élevé est défini par des antécédents de maladie cardiovasculaire (pathologie coronarienne, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque), ou par un risque d'au moins 10 % calculé par les Pooled Cohort risk equations. Tableau 2.

† RAR : réduction absolue de risque. ‡ AAR : augmentation absolue de risque.