Marcela Prada
email: mfprada29@gmail.com

Ioana Francesca Prada

Monica Cristea
email: monicacristeaa@gmail.com

Daniela Elena Popescu
email: depopescu2012@gmail.com

Constantin C Bungău
email: constantin.bungau@csud.uoradea.ro

Aleya Lotfi
email: lotfi.aleya@univ-fcomte.fr

Popescu Daniela

Lotfi Aleya

New solutions to reduce greenhouse gas emissions through energy efficiency of buildings of special importance -Hospitals

Keywords: primary energy, greenhouse gas emissions (GHG), energy efficiency, renewable energy

de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Introduction

Global warming is a real and serious issue for humanity in the fight for the protection and conservation of the environment, and even life itself. In the concerted action to protect the planet from the effects of this heating and climate changes, a relevant role is played by the energy saving. Due to high energy consumption buildings and construction sectors were proved to be amoung the major factors impacting the environment [START_REF] Junnila | Life-cycle environmental effects of an office building[END_REF]. Greenhouse gas emissions of buildings along with their energy consumption (operationl energy consumption) are threatening the environment as well as our economic and social future [START_REF] Shoubi | Reducing the operational energy demand in buildings using building information modeling tools and sustainability approaches[END_REF][START_REF] Bribián | Life cycle assessment in buildings: state-of-the-art and simplified LCA methodology as a complement for building certification[END_REF].

Therefore, great, unexplored possibilities to optimize the costs related to energy consumption are offered by the building sector. Starting with 2020, in Europe, the standards nearly zero-energy building (NZEB) are required as compulsory. To meet these demands, the most difficult problem of the building sector in decreasing energy consumption is to optimize the restoration rate, as well as the quality and efficiency, given the fact that the present restauration rate is 1.2% each year (EC -CORDIS EU; [START_REF] Prada | Building education, source of energy saving in Romania[END_REF].

In both developed and many developing countries, significant quantities of fossil fuel energy are consumed in the health sector, even if there are no proper figures for many of the countries [START_REF] Badulescu | The relative effects of economic growth, environmental pollution and non-communicable diseases on health expenditures in European Union countries[END_REF][START_REF] Badulescu | Exploring environmental Kuznets curve. An investigation on EU economies[END_REF]. Energy consumption in the health sector and the associated greenhouse gas emissions should be systematically evaluated and measured worldwide. However, some anecdotal evidence exists. In the US, about $ 6.5 billion is spent in the health care sector per year, with hospitals being the second important energy consumers (GGHH, 2012). World health expenditures were US$ 5.3 trillion in 2007, about 8-10% of global Gross Domestic Product or US$ 639 per person each year (WHO, 2010).

Implementation of an energy efficiency and conservation program for existing buildings that reduces energy consumption by at least 10% in one year and continues to produce energy savings of 2% per year, can lead to 10% reduction every 5 years. New buildings should be designed to obtain the energy performance objectives of the building (a consumption of 320 kWh/sqm or less) (GGHH, 2012).

The present paper is focused on the existing buildings with hospital functions, energy-consuming, currently energy inefficient. At the same time, it is in line with the key objectives and EU policies adopted in 2014 through "The 2030 climate and energy framework: 1). "At least 40% cuts in greenhouse gas emissions (from 1990 levels); 2). At least 32% share for renewable energy; 3). At least 32.5% improvement in energy efficiency".

The scheme facilitates the evolution to an economy with reduced carbon emissions and designs an energy model effective for health and environment -e.g. by diminishing air contamination (clim (EC): 2030). The work is based on two case studies (two large buildings from Oradea, Romania, dating from 1968-1989, with the function of hospitals) to which energy efficiency and modernization are performed, ensuring superior comfort of the ambient environment.

Within this context, reducing greenhouse gas emissions through providing new solutions will act against global warming. These new suggested solutions refer to the energy efficiency of hospital buildings (buildings of special importance), with an age of about 50 years, existing in a considerable number in the Eastern part of Europe. Moreover, since these solutions involve a significant amount of renewable energy resources, they are susceptible to become intelligent NZEB through an integrated design along with a judious approach of constructions.

Materials and Methods

The constructions on which the study is carried out are two large buildings, comparable in width, size and volume, having similar functions: the building of the Oradea Clinical County Hospital and the building of the Municipal Clinical Hospital "Dr. Gavril Curteanu", both located in the city of Oradea, the northwestern part of Romania. The two hospital units serve in a city population of ≅200,000 inhabitants and in a county of 564, 000 inhabitants, also considering the existence of the medical tourism [START_REF] Badulescu | Medical tourism: between entrepreneurship opportunities and bioethics boundaries: narrative review article[END_REF]. The importance class of buildings is class I, according to (P 100, 2013): having essential functions, for which the integrity preservation during earthquakes is vital for the civil protection, such as: (a) Hospitals and other buildings in the health system, which are equipped with emergency / ambulance services and surgery units. The importance category is B, according to (H.G.R. 766, 1997): constructions of special importance (b). The city of Oradea is located at the intersection of the coordinates 47º 03' 05'' north latitude and 21º 56' 25 '' east longitude, in the Crisurilor Plain (Western Plain). The greatest part of the relief is formed by the Crisului Meadow (average elevation ~ +125 m from the Black Sea), subunit of the Crisurilor Plain, and to a lesser extent by the valleys tentacularly formed in the Northern Hills by the Paris, Umbrosu, Sotiteag, Salbatec streams and temporary pluvial ones. The area proposed for investment is located at a distance of 10, respectively 13 km from the Hungarian border.

The area is characterized by the following climatic particularities: climatic zone of summer temperature values, III Te=+28 ºC (exterior temperature); climatic zone of winter temperature values, II Te=-15 ºC (C107-2005). It is a zone of continental climate with averages of 15.6°C high temperature per year and 5.5°C low temperature per year, the precipitation per year average being 603.2 mm (Bungau et al., 2019).

The buildings have a permanent occupation regime (24 hours a day, 7 days a week, throughout the whole year), while social activities are carried out -of medical assistance/medical services, that are of significant importance for the community. The objectives of the proposed investments are: reduction of the annual consumption of primary energy to ≥40% compared to the initial consumption; mitigation and adaptation to climate change by reducing CO2 equivalent emissions, whose main effect is the global warming of the atmosphere, below the corresponding values set (<27 kg/sqm/year) (Order no. 2641, 2017); specific annual consumption of primary energy below the corresponding values (<97 kwh/sqm/year) (Order no 2641, 2017) implementation of environmentally friendly solutions; the use of environmentally friendly, sustainable, recyclable materials that do not support combustion, with thermosystem elements from the fire reaction class A1 and A2 -s1, d0; the use of passive technologies for the mechanical ventilation system with heat recovery, which also ensures cooling in the "free cooling" system; introducing alternative energy production systems from renewable energy sources; accessibility for persons with disabilities; equal opportunities; promoting the principle of sustainability and durability by implementing measures to improve the quality of the environment through the use of technical means to combat pollution and pollutant emissions.

The two buildings are included in the Regional Operational Program 2014-2020; Priority axis 3: Supporting the transition to a regime with low carbon emissions, Investment priority 3.1. Supporting energy efficiency, intelligent energy management and renewable energy use in public infrastructures, including in public buildings and in the housing sector, Operation B -Public buildings, call code: ROP/97/3/1 for the 7 regions, title of appeal:

POR/2016/3/3.1/B/1/7Regions (Cluster Zepher, 2017a, b).

The framing of both constructions is in the seismic risk class III (minimum performance requirements for taking over the seismic actions, respectively constructions that, under the effect of the design earthquake, may present structural degradations that do not significantly affect the structural safety, but for which non-structural degradations may be important (Cluster Zepher, 2017a,b); the buildings are characterized by a seismic coefficient (acceleration of the land for design) ag=0.15 g and the corner period Tc=0.7 sec (P100,

2013).

Each of the two hospital units, whose energy performance requires improvement, is made up of two buildings (the H-hospital and the HP polyclinic) that are connected with each other and are considered as a single building in the evaluation of the overall construction performance, being interdependent. The parameters that characterize the two buildings are presented in Table 1. The interior spaces of the buildings of both hospital units have specific functions that serve both the hospital and the polyclinic.

Case study 1

It analyzes the building of the Municipal Clinical Hospital "Dr. Gavril Curteanu " (Cluster Zepher, 2017a) (Figure 1.a.), having as holder/beneficiary the Regional Popular Council of Crisana/Oradea Health Section. The building comprises the Hospital body (H1) itself and the Polyclinic body (HP1) (Cluster Zepher, 2017a).

H1 is made up of 3 sections; the horizontal circulation between them is ensured by means of the longitudinal central corridor, this taking over the circulation from the 3 staircases. The useful spaces (salons, medical offices etc.) are arranged on both sides of the central corridor.

Vertical circulation is ensured through the staircase which is located at the right end of the building. Horizontal circulation is ensured through two traffic corridors, disposed on the central area, throughout the construction. Inside, between the longitudinal corridors, the space is provided with bathrooms and changing rooms and the marginal areas are provided with medical facilities. Geothermal water is inefficiently exploited, the used temperature gradient being reduced. The heating system does not allow any adjustment. The exterior joinery is thermally non-performant / inefficient.

Case study 2

It analyzes the building of Oradea Clinical County Emergency Hospital (Cluster Zepher, 2017b). The building comprises the hospital body (H2) itself and the body of the polyclinic (HP2) (Figure 1b) (Proidea, 2019). The existing building of the Oradea Emergency Clinical Hospital was built within the investment scheme "700 beds Hospital and Oradea Polyclinic".

The vertical circulation is ensured by the two existing staircases at the ends of the slab and by the central staircase, located in the connection area between the two bodies, adjacent to the six elevators. For the horizontal circulation an internal central corridor was provided at each level; it ensures the connection between H2 and HP2 through the intermediate body, where a vertical circulation node is provided, as previously shown.

HP2 has a yard of light (10.30x10.35 m); thus, 4 wings of the building are developed, arranged around the yard of light, three of them having a width of 11.30 m and one with a width of 16.70 m. Later, at the ground floor level, in the area of the inner yard of light, there was a fill extension, with the destination of Emergency Receiving Unit (E.R.U.). Then, at the terrace roof level, a metal platform was arranged, unloaded on the pillars of the structure, with the destination of a platform for helicopters' landing for medical interventions.

Results

Currently the two buildings are not enveloped, existing significant thermal bridges (Figure 2a-c and Figure 3a-c). The characteristic global thermal parameters that describe both initial buildings from the study compared with a reference building (construction with identical geometry and volume, but with the envelope elements corresponding to the 2. The parameters found do not correspond to the current norms, since: G> Gref, Rmed <Rmed-ref.

After the energy certification of the initial buildings, the building in the case study 1 is classified in the energy class "C" (Figure 4a.), and the building in case study 2 is classified in energy class "D" (Figure 4b). The comparative highlighting of the energy consumption of the two constructions is presented in Table 2. These consumptions are inadequate (being very high) with the current norms, when talking about newly designed constructions or major renovations.

For the operation of both energy optimised hospital units, the amount of energy required / CO2 emissions was calculated (Table 3), as well as the total annual specific energy consumption (Table 4) Taking into account the information mentioned in the description of the two case studies, corroborating the energy consumption of the buildings and reporting their annual consumption, the values highlighted in Table 5 are obtained; Table 6 reveals eloquent results for the specific annual level of greenhouse gases (tonnes of CO2 equivalent).

Table 7 shows the total amount of primary thermal and electrical energy, necessary for the operation of the initial buildings and of the energy optimized ones of the case studies 1 and 2, taking into account the conversion factors of the final energy into primary energy, corresponding to each type of fuel (Mc 001/1, 2006). The data obtained confirm the saving of primary thermal energy and electricity. The renewable energy sources proposed as the solutions of efficiency of the two buildings are presented in Table 8.

Analyzing the values of investments for the energy optimization of the buildings in the two case studies, it turns out that their recovery time was 11 years for the case study 1 and 10 years for the case study 2 (Table 9). In these calculations, the reference Euro course of 4.5172 Lei / Euro (National Bank of Romania), from 2016-12-30, was considered. The proposed façades for the two buildings taken into study, after the thermal rehabilitation, are presented in Figure 1c andd.

Discussion

This paper draws attention to the new challenges of the environment and of the existing resources of the planet protection requirements, supporting the inclusion among the priority actions to achieve the EU targets of the energy efficiency of certain buildings in the administrative sector, high energy users and large greenhouse gases generators. The intervention involves both the efficient use of existing building elements and the use of intelligent solutions to transform these buildings into intelligent buildings that, moreover, efficiently use renewable resources [START_REF] Popescu | Some aspects about smart building management systems -solutions for green, secure and smart buildings[END_REF]2018;[START_REF] Prada | Aspects of Reducing of Gas Emissions according to the EU Energy Policy Targets[END_REF][START_REF] Ordin | privind modificarea şi completarea reglementării tehnice "Metodologie de calcul al performanţei energetice a clădirilor[END_REF]).

The results of this study supported and demonstrated the need to include in the national strategies the incentive elements for the renovation of the existing hospital buildings, as mentioned above -large energy consumers. In other words, the study claims that stimulating the energy efficiency works of these buildings leads to a significant reduction -from this perspective -of greenhouse gas emissions and primary energy consumption.

Taking into account the significant value of buildings for residential and administrative purposes, the considerable growth in number and also the global tendency for healthy, durable, ecological, energy efficient environment, the subject of this study is of current interest for specialists (designers, architects, builders, developers) as well as for people who live and work in these buildings (Bungau et al, 2019;[START_REF] Dan | Impact of structural rehabilitation of existing buildings on energy saving in constructions[END_REF]. The present research offers the alternative of a healthy indoor environment by rational and clever use of energy together with adequate use of constructions, equipment and installations.

Addressing the subject of protecting the built environment is complex and courageous, the authors considering that "Waste management is a crucial topic for the sustainable development of our society" and "globally, waste generation is expected to grow by approximately 60% by 2050 [START_REF] Bungau | Aspects regarding the pharmaceutical waste management in Romania[END_REF][START_REF] Popescu | Waste management strategy at a public university in smart city context[END_REF]ESWET_Vision2050). The paper draws attention and gives solutions from a new perspective of intelligent waste management: through modernization and energy efficiency interventions of the large existing buildings -energy inefficient and morally used buildings. The intelligent use of energy resources (constructions and existing building elements) is proposed before they reach the stage of non-recyclable waste. Thus, the efficiency of such energy resources is emphasized differently. From this perspective, the following must be interpreted: due to modern technologies, waste operation becomes a process of integration and supply management of waste, decreasing the use of primary materials, reusing and turning non-reusable waste into an important resource for the entire society [START_REF] Bungau | Study on hospital waste management in medical rehabilitation clinical hospital, Baile Felix[END_REF]Bungau et al, 2019). To achieve this objective, the first action to be taken is to gradually reduce the polluting dumpsites (ESWET_Vision2050).

It is suggested in this paper an integrated approach of a model of energy efficiency for the old hospital buildings existing in Romania, with their transformation into intelligent buildings, respectively Near Zero Energy Building (NZEB), in conjunction with the intelligent and efficient management of possible "waste". This proposal can be considered a good practice model and can be implemented in Eastern Europe and beyond, for a clean Europe, with neutral climate, for an unpolluted planet. Thus, a new tool is provided for Considering the shortcomings of the two buildings, in order to improve energy efficiency, the following solutions are proposed:

1. Thermal rehabilitation of the envelope with facade thermosystem arrangement (Figure 1c and d) (Cluster Zepher, 2017a, b): the thermosystem, depending on the elements on which it is applied, will have the following composition: opaque vertical surface (outer walls)ventilated façade with thermal insulation element of basaltic wool 20 cm, reaction to fire class A1, with metallic structure. It will be anchored against the structure of the building with metallic elements, isolated from the structure and the external plywood to break the thermal bridges. The assembling screws will not come into direct contact with the metal structure. This, in return, will not come into direct contact with the fiber cement facade boards. The vertical ribbings/uprights/columns of reinforced concrete in the joinery area will be provided, for the elimination of the thermal bridges, with 10 cm basaltic wool plates, class of reaction to fire A1. To eliminate the thermal bridges, the covers are plated with 10 cm basaltic wool.

The outer plywood will be made of fibrocement tiles. A composite thermal insulation system consisting of 10 cm autoclaved mineral thermal insulation plates and light mineral mortar, up to -1.00 m below the natural terrain will be used to plate the sills.

For the thermal performance carpentry arrangement, the following measures are proposed: replacement of existing joinery with small thermal transmission coefficient with polyvinyl chloride (PVC), aluminum windows with three-layer glass and high-performance ironwork, thermal bridges solved by installing 10 cm basaltic wool insulation boards, class of reaction to fire A1 with access doors having aluminum joinery and insulating windows.

Sunshade arrangements are proposed for the windows on the southern and western sides, the shutters from aluminum sheet will be arranged horizontally, with controlled, automated operation.

For the thermal rehabilitation of the roof terrace it is suggested: the restoration of the roof insulations by replacing the existing insulations with thermal insulation of rigid thermal insulation plates of rigid polyurethane foam (PIR) class of reaction to fire A1, with a minimum thickness of 20 cm and waterproofing of membranes with elastomer bitumen; the slope will be provided with thermo-concrete in thickness of 5-20 cm. It is also suggested the thermal rehabilitation of the terraces and attics (inside the terrace), plated with a composite system of thermal insulation consisting of autoclaved mineral thermal insulation plates and light mineral mortar (20 cm).

A thermosystem arrangement is proposed on the soffit of the ceiling of the technical basement: thermal insulation boards of 15 cm basaltic wool, class of reaction to fire A1.

2. Rehabilitation of the heating and ventilation system, respectively rehabilitation of the heating / cooling system: with heat pumps installed in the central heating system. For case study 1, there are proposed: 2 reversible heat pumps, ground-water type, with useful thermal power Pu=140 kW, which work with 20 geothermal probes each for heating and air conditioning and 4 heat pumps, air type / soil-water, with useful thermal power Pu=50 kW for heating and air conditioning; for case study 2, 3 reversible heat pumps, soil-water type, with useful thermal power Pu=170 kW, which work with 20 geothermal probes each, for heating and air conditioning, and 3 heat pumps, air/soil-water type, with useful thermal power Pu=60 kW that work with 6 geothermal probes each, for heating and air conditioning. The proposed heating/cooling system is the radiant plasterboard system mounted on the ceiling, with pre-assembled 9.9 mm pipes. It is suggested to restore the supply system for consumers through vertical columns and distribution to the floors through ceilings. The configuration and the routes of the pipes were chosen to ensure minimum lengths in the network and self-compensation of the dilations.

3. Introducing a local ventilation system with over 90% heat recovery and 100% fresh air supply so that there is no air transfer between the wards. A heat recovery unit will be installed for every two rooms. The evacuation of the vitiated air after recovery as well as the absorption of the fresh air will be done through a flexible piping provided with the exterior grid at the exit of the building. The exits of the piping will be made on the side of the construction.

4. Rehabilitation of the sanitary installations system by replacing the existing washbasin batteries with sensor batteries to save hot and cold domestic water; replacing the existing toilets with high water consumption with toilet vessels having recessed tank, with dual flap that have the possibility to choose economical way of washing; replacing the existing urinals with sensor urinals, in order to save water. 5. Rehabilitation of the electricity supply system and lighting, respectively the rehabilitation of the electrical installations by: replacing the existing panels with new and reliable equipment, provided with protections for the safe service of the vital consumers; replacing the existing lighting elements with light-emitting diode (LED) devices; reconstructing the power supply circuits for consumers and protection against electric shocks. 6. Arrangement of renewable energy production system (REPS), which contains the following subassemblies: photovoltaic panel system installed on the terrace type roof Body C1; integrated system of storage for additional photovoltaic produced electricity. 7. System layout: BMS (Building Management System). The management of the buildings will be realized through a system of monitoring, control and energy management installed in a data center (centralized communication center). The BMS system is organized as a network between the server and a designed number of automation controllers. The interconnection of the different segments is done with network routers. The automation controllers communicate with each other and the server through the internet/ethernet. 8. Elevator replacement. For case study 1, it is proposed to replace 6 elevators, and for case study 2, it is proposed to replace a single elevator, these being morally and physically worn out, with energy-efficient equipments / elevators, from the new generation, which have a consumption with up to 50% lower than the existing one. All the solutions presented are related to the purposes: a "clean planet" and a "neutral climate". 4 confirm.

In the diagram presented in

Corroborating all the data obtained in this research, the following results are obtained: 1) renewable energy covers over 62.68% / 75.51% of the energy consumption needed for heating / air conditioning and for the production of domestic hot water; 2) reducing CO2 equivalent emissions by 77% / 67%, with a direct positive impact on global warming, on pollution and emissions reduction respectively; 3) the proposed solutions bring benefits from the point of view of reducing heat losses, and of improving the comfort of the respective interior environment and of the energy efficiency; from this perspective, the proposed intervention measures lead to a reduction of the annual primary energy consumption of 71.82% / 78.39% compared to the initial consumption, the proposal of the present work being to apply these solutions to all similar buildings made in the 1970s at least in Romania, with a "70-70-70" efficiency, with a 10-year investment recovery period.

The presented solutions are environmentally friendly, as follows:

• it is proposed the use of ecological, environmentally friendly, sustainable, recyclable materials that do not support combustion (mineral wool), ventilated facade system, as well as the use of passive technologies (free cooling) (Vesselenyi et al., 2013);

• the presented solutions consist of the use of passive technologies;

• the principles of durability and sustainability are promoted, the "polluter pays" principle, promoting eco-efficient systems for "clean technologies". The equipments necessary for their implementation will have configurations with as little lead as possible, thus reducing the negative impact on the environment. Using the Internet saves energy and paper, used in the classic way;

• by introducing the Building Management System (BMS), the functions of the building are improved, controlling the energy consumption, including the efficiency of the medical act management.

In response to the European Commission demands for an Europe with a neutral climate until 2050, the paper deepens the problems of the European strategy and gives a solution through which Eastern Europe moves towards a neutral climate, making investments for adequate solutions, enabling people, acting in important fields: financial, research, industry and providing social equity to obtain a proper transition (EC, clim(EC): 2050; EC clim(EC)).

The present study points out the importance of restauration for the buildings in use with the purpose to decrease the consequences of climate variations, to reach the 20-20-20 EU energy objectives [START_REF] Ghemis | An Analysis of Sustainability about Rehabilitation and Reconversion of an Old Building: The 19 th National Technical-Scientific Conference[END_REF]European Council: Conclusions 2030)

Conclusions

The results of this paper show that applying intelligent energy efficiency solutions of buildings of special importance with the "Hospital" function contributes substantially to the concerted efforts to protect the planet and the environment, while at the same time agreeing and supporting the European strategies 2020-2030 and 2050, which tend towards a clean planet and a neutral climate. The paper proposes the implementation of a program with a stake of "70-70-70" over a period of 15 years, which will stimulate the energy efficiency of all similar buildings of special importance in Eastern Europe. The design, execution and recovery of the investment fall within this range. Reaching the target "70-70-70" aims at: 70% reduction of greenhouse gas emissions of the building, use of renewable energy in proportion of 70% of the total energy consumed, and energy efficiency of the building by 70% (the energy performance corresponding to class A). At present, in the current state, these studied buildings can be considered as "polluting deposits", the authors suggesting their transformation into a valuable resource for the society by using new design and efficiency solutions.

Author Contributions: All the authors contributed equally to this paper. The interior rooms directly provide natural light Artificial Renewable energy production system (REPS) Renewable energy production system (REPS) which contains:

• photovoltaic panel system;

• integrated system of storage for additional photovoltaic produced electricity.

  minimum thermal resistance required by the current norms (C107/1-7/2005; Mc 001/1, 2006; Mc 001/2, 2006; Mc 001/3, 2006; Mc 001/4, 2009) are included in Table

  , using the conversion factors of the final energy into primary energy, corresponding to each type of fuel (Mc 001/1, 2006); these values were highlighted in comparison with the maximum values imposed by the current norms (Order no. 2641, 2017).

Figure 5

 5 Figure5presents these results, compared to the initial situation.

  becoming Climate-Neutral by 2050 -a long term program for a modern, profitable, climate neutral and combative EU economy that: increases the advantages of energy efficiency also incorporating zero emission constructions; increases the use of electricity and alternative energy to completely eliminate the carbon emissions from the energy reserve of Europe; adopts clear, secure and associated mobility; facilitates a circular European economy and a competitive industry to determine the decrease of GHG emissions; creates a proper, intelligent system of interconnections and infrastructures; takes full advantage of the bioeconomy and designs proper carbon sinks; deals with the rest of CO2 emanation using Carbon Capture and Storage (CCS) (EC, clim(EC): Going Climate-Neutral by 2050).

Figure 6

 6 it is summarized and underlined that the energy efficiency of buildings of special importance with the function of hospital, similar to those that have been the subject of case studies 1 and 2, is in line with the European directives for 2020 European Comission, Climate Change, 2020 (EC, clim(EC): 2020/ 2030 (EC, clim(EC): 2030) and creates the premises for a clean planet and a neutral climate, promoted by the Long-term Strategy for 2050 (EC, clim(EC): 2030). In the current research, after achieving the energy efficiency, each of the two buildings will have the energy performance corresponding to class A, as shown in Table

  in concordance with the perspective formulated by EU authorities in the Energy Roadmap 2050: Guideline towards a competitive economy with low carbon emissions in 2050 (Sturk; EC, clim(EC): 2020).

Funding:Figure 1 .Figure 2 .

 12 Figures legend

Figure 3 .

 3 Figure 3. Oradea Clinical County Emergency Hospital: a. Thermovision survey Eastern

Figure 4 .

 4 Figure 4. Energy Performance Certificate -initial buildings: a. Case study 1; b. Case study 2.

Figure 5 .

 5 Figure 5. Comparative charts of initial buildings vs. energy efficient buildings -limits

Figure 6 .

 6 Figure 6. Energy efficiency of special importance buildings -hospitals, integrated in the

  Figure 1.

  Figure 5.

  Figure 6.

Table 1 .

 1 The parameters that characterize the 2 buildings

	The overall parameters of the building	Case study 1	Case study 2
	Period of realization -in use (years)	1965-1969	1978-1979
	Execution project	no. 3220/1964	no. 8481/1977-1978
	Designer		Direction of Systematization and Design of Constructions "Crisana", Oradea, Romania	County Design Institute Bihor, Romania
	Executor		Local Construction Trust Oradea, Romania
	Function buildings: hospital and polyclinic	H1	HP1	H2	HP2
	Height regime (basement + ground floor +floors)	GF+10F	GF+4F	B+GF+8F	B+GF+4F
	Shape in plan		Lamellar	Lamellar	Lamellar	Rectangle
	Dimensions in plan (m)	12.70x99.00	22.75×48.35	14.59x75.05	32.80x38.20
	Maximum construction height (m)	35.20	17.80	31.00	14.55
	Ground floor height (m)	4.15		3.60
	Floor height (m)		3.45		3.30
	Useful surface (mp)	16,759.59	14,579.00
	Useful surface heated (mp)	19,032.49	16,357.74
	The surface built to the ground (mp)	2778.00	2643.00
	Developed area (mp)	19,871.00	20,303.00
		Foundations	General base concrete slab	General base concrete slab with outboard pillars
			Spatial frames and structural	Spatial frames with precast
		Vertical	walls of monolithic reinforced	concrete beams, reinforced
	Structure of		concrete	concrete structural walls
	resistance
		Partition walls	Brick masonry, 12.5 cm thick	BCA masonry and brick
		Floors	Monolithic reinforced concrete	Prefabricated reinforced concrete with over-concrete
	Elements of	Vertical opaque / closing walls	Masonry of ceramic blocks with vertical holes, thickness of 30 cm, non-thermal performance	BCA masonry, partially veneered with apparent brick plywood
	the	Glazing (exterior	PVC joinery, non-thermal performance, surfaces exposed to solar
	insulation	carpentry)		radiation, without blinds
		Roof	Terrace floor -the last floor with retreats	Non-circular terrace floor	Terrace floor: Heliport
		Source of hot water	Geothermal water / primary	Primary agent from the city's
	Heating	consumption Source of heating	agent from the city's Electro-Thermal Power Plant	Electro-Thermal Power Plant / pellets / gas fuel
		Heating bodies		Cast iron radiators
	Cold -cooling		Air conditioning devices only in doctors' offices and in "clean rooms" (operator block)
	Ventilation		Natural / artificial only in "clean rooms" (operator block)
			The interior rooms directly provided natural light; exception:
		Natural	rooms where indirect / artificial lighting (lobbies, hallways,
			corridors, warehouses) are allowed
	Lighting		Most of the existing devices (neon tubes) are of old construction,
		Artificial	having magnetic ballast with high ballast losses (minimum 20%).
			900-100 neon tubes defective annually.
		Lighting fixtures (no.)	1678		1504
	Total net installed power (watt)	102.456	93.128
	Number of elevators	7 (1 new, 6 old)	7 (6 new, 1 old)
	Number of beds		1100			861
	Average number of patients / year	40,000	30,000

Table 2 .

 2 Global thermal parameters and energy consumption

	Parameter	Symbol	Unit	Case study 1 Case study 2
	Global thermal parameters
	Overall coefficient of thermal insulation of the existing building			G	m 2 K/W	0.512	0.545
	The average corrected thermal resistance of the existing building	Rmed	m 3 K	0.586	0.479
	The global coefficient of thermal
	insulation of the reference	Gref	m 2 K/W	0.220	0.178
	building
	The average corrected thermal
	resistance of the reference	Rmed-ref	W/m 3 K	1.580	1.550
	building
	Energy consumption / year
	Energy consumption	Q	an total	kWh	5461,655.86 7326,424.47
	Specific energy consumption	q	an total	kWh	283.93	447.887
	Emissions index equivalent CO2	e	an CO 2	kgCO2/m 2	79.72	113.43

Table 3 .

 3 Energy consumption / CO2 emissions / year

	Functions	Consumption (fossil fuels)	Consumption (renewable sources)	CO2 emissions	Specific energy consumption
		kWh/year		kgCO2/m 2 year	kWh/m 2 year
			Case study 1
	Heating	112,330	540,625	9.065	34.30
	Domestic hot water	112,776	437,325	7.67	28.90
	Lightening	61,419	-	0.96	3.23
	Air conditioning	335,118	43,033	5.84	19.87
	Ventilation	116,876	55,117	2.57	9.03
			Case study 2
	Heating	220,186	595,012	13.37	49.84
	Domestic hot water	13,625	450,019	7.31	28.30
	Lightening	33,308	-	0.61	2.04
	Air conditioning	92,309	54,922	2.55	9.00
	Ventilation	28,420	95,043	2.01	7.54

Table 4 .

 4 Total specific energy consumption / total CO2 emissions for energy efficient buildings / year vs. the maximum value allowed by the rules(Cluster Zepher, 2017a, b)

	Parameter	Unit/year	Case study 1 Case study 2
	Total specific energy consumption	kWh/m 2	95.34	96.76
	Total emissions of CO2	kg CO2/m 2	26.13	25.86

Table 5 .

 5 Equivalent annual energy consumption (primary energy, non-renewable sources, renewable sources)

					Case study 1	Case study 2
		Parameter		Unit/year	Initial building	Energy efficient building	Initial building	Energy efficient building
	Primary energy consumption	kWh	7326,424	1582,843	6439,040 1814,619
	Final energy consumption in
	the building (from non-	tep*	639.06	136.12	490.45	156
	renewable sources)
	Total specific primary energy
	consumption (from non-renewable sources), of which:	kWh/m 2	447.88	21.67	283.93	38.80
	-for heating / cooling			347.6	19.10	211.44	23.51
	Total	primary	energy
	consumption from renewable sources, of which:	kWh	0	1194,996	1148,190	1076,100
	-for heating / cooling			0	595,012	838,358	5400,625
	*tep= tons of oil equivalent (toe)

Table 6 .

 6 Specific annual level of greenhouse gases Initial building Energy efficient building Savings

	[tonnes equivalent CO2 / year]	%
		Case study 1
	1,855	423	77.20
		Case study 2
	1,517	497	67.24

Table 7 .

 7 Total energy consumption (in kWh/year) for the initial buildings vs. the energy efficient ones and the primary energy economy Primary energy Initial building Energy efficient building Savings %

		Case study 1
	Thermal energy	4034,179	225,106	94.4
	Electricity	2404,861	513,413	78.6
	Total	6439,040	738,519	88.5
		Case study 2
	Thermal energy	6367,992	233,810	96.3
	Electricity	254,127	124,037	51.2
	Total	6622,119	357,847	94.6

Table 8 .

 8 Energy efficiency solutions for the 2 buildings: renewable sources

	Utilities of buildings	Solutions -renewable sources Case study 1	Case study 2
		Source of	Geothermal water /	3 reversible heat pumps, soil-water
		hot water	2 reversible heat pumps, ground-water	type, with useful thermal power
		consumption	type, with useful thermal power Pu=140	Pu=170 kW, which work with 20
	Heating /		kW, which work with 20 geothermal	geothermal probes each for heating
	cooling		probes each for heating and air	and air conditioning, and 3 heat
	system	Source of	conditioning, and 4 heat pumps, air type /	pumps, air/soil-water type, with
		heating	soil-water, with useful thermal power	useful thermal power Pu=60kW that
			Pu=50 kW for heating and air	work with 6 geothermal probes each
			conditioning	for heating and air conditioning
	Ventilation	Natural / local ventilation system with over 90% heat recovery and 100% fresh air supply
	Lighting	Natural

Table 9 .

 9 Investment value / Cost of energy saving unit / investment recovery time

	Building	Inventory value of the construction [thousands of euros]	The value of the investment [thousands of euros]	Cost of energy saving unit [euros]	Total energy savings / year of operation [thousands of euros]
	Case study 1	8,509	7,657	0.1268	8,045 / 11 th year
	Case study 2	16,149	7,954	0.1222	7,955 /10 th year

Acknowledgments: None

Conflicts of Interest:

The authors declare no conflict of interest.


Nicolas Magné
email: nicolas.magne@icloire.fr

Renaud Sabatier

Marie Wislez

Thierry André

Manuel Rodrigues

Laure Hervé

Antoine Thiery-Vuillemin

Nicolas Penel

Carole Bouleuc

Jacques-Olivier Bay

SYNTHESE Florilège des actualités oncologiques internationales en 2019 2019 international oncology news: a compendium

Keywords: Cancers du sein, cancers broncho pulmonaires, cancers digestifs, cancers gynécologiques, cancers de la prostate, cancers de primitifs inconnus, soins palliatifs Breast cancer, lung cancer, digestive cancer, gynaecological cancer, prostate cancer, unknown primary cancer, palliative care

Comme chacune de ces dernières années, le monde de l'oncologie bouge et avance. Les résultats de grands essais changent nos pratiques voire les révolutionnent ! Dans ce manuscrit, humblement, le comité éditorial du Bulletin du Cancer fait le focus sur certains d'entre eux qui lui ont semblé importants de connaître peut-être même au-delà de nos spécialités.

Concernant l'efficacité, de nombreuses données s'accumulent pour certifier que l'ajout des inhibiteurs de CDK4/6 augmente non seulement la survie sans progression (SSP), ce qui était connu et a amené les AMM de ces drogues, mais également la SG. L'étude MONALEESA-7, qui évaluait la combinaison hormonothérapie-ribociclib en première ligne chez les patientes non ménopausées, avait montré une amélioration de la SSP avec une médiane de 23,8 mois contre 13,0 mois dans le groupe contrôle traité par hormonothérapie et placebo (HR=0,55 ; IC95 % 0,44-0,69 ; p<0,0001) [START_REF] Tripathy | Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial[END_REF]. Les résultats d'une analyse intermédiaire de la SG pour les 672 patientes randomisées (R 1:1), prévue par le protocole, ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en Juillet 2019 [START_REF] Im | Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer[END_REF]. Après un suivi médian de 34,6 mois, la survie globale est significativement améliorée dans le groupe ribociclib, avec un taux de survie à 42 mois de 70 % (IC95 % 64-76) contre 46 % (IC95 % 32-59) dans le groupe placebo. Le Hazard Ratio est de 0,70 (IC95 % 0,50-0,98). Ces résultats sont semblables quelle que soit l'hormonothérapie utilisée (tamoxifene ou anti-aromatases). Les nouvelles données de toxicité sont similaires à celles décrites dans les précédentes publications.

Des communiqués de presses ont récemment été publiés signifiant que les études MONALEESA-3 (ribociclib associé aux anti-aromatases en première ligne de traitement) et MONARCH-2 sont également positives en SG, avec des magnitudes qui ont été présentées au congrès de l'ESMO. L'essai MONARCH-2 testait l'association abémaciclibfulvestrant/placebo chez les patientes dont la maladie métastatique était hormonorésistante (progression en cours ou rapidement après le traitement adjuvant ou après une première ligne d'hormonothérapie pour la maladie avancée) [START_REF] Sledge | MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy[END_REF]. On savait que la SSP était améliorée par l'ajout de l'abémaciclib (médiane de 16,4 versus 9,3 mois, HR=0,55 ; IC95 % 0,45-0,68). Il apparaît maintenant aussi que la SG est augmentée. L'étude MONALEESA-3 ciblait des patientes ménopausées naïves d'hormonothérapie ou ayant reçu une ligne de traitement pour leur maladie avancée, avec la combinaison ribociclib-fulvestrant [START_REF] Slamon | Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3[END_REF]. Le gain en SSP était de huit mois en médiane (20,5 versus 12,8 mois ; HR=0,57 ; IC95 % 0,43-0,74). Cet essai est donc lui aussi positif pour la SG (objectif secondaire).

Toujours pour les patientes avec un cancer du sein métastatique RH+/HER2-négatif, une des nouveautés de 2019 est l'arrivée de l'alpelisib, inhibiteur spécifique de PI3Kα. Les mutations de PIK3CA sont retrouvées chez environ 40 % des patientes suivies pour un cancer du sein RH+/HER2-. Malgré leur fréquence, il n'existait pas d'inhibiteur validé pour ces altérations.

Ceci a changé cette année avec la publication par Fabrice André de l'essai SOLAR1 [START_REF] André | SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[END_REF]. Il s'agissait d'un essai randomisé de phase III évaluant la combinaison alpelisib (300 mg/j)fulvestrant chez des patientes précédemment traitées par hormonothérapie pour leur maladie avancée. Les patientes ont été incluses dans deux cohortes différentes en fonction de la présence ou non d'une mutation somatique de PIK3CA. Dans la cohorte des patientes avec une mutation (N=341), la SSP (objectif principal) était de 11 mois dans le groupe alpelisib, contre 5,7 mois dans le groupe contrôle (HR=0,65 ; IC95 % 0,50-0,85, p<0,001). Les taux de réponse objective étaient doublés avec l'alpelisib (26,6 % vs 12,8 %). Pour les patientes non mutées, il n'y avait pas de différence entre les deux bras de traitement (HR=0,85 ; IC95 % 0,58-1,25). À noter que seuls 5 à 6 % des patientes avait précédemment reçu un inhibiteur de CDK4/6, la question de l'effet de l'alpelisib après ces traitements reste donc en suspens. Concernant le profil de tolérance, les événements les plus marquants sont des troubles cutanés (rash et prurit) et des élévations de la glycémie, nécessitant une surveillance étroite.

On peut aussi citer l'arrivée « officielle » des inhibiteurs de PARP pour la pratique quotidienne pour les patientes avec un cancer du sein métastatique et une mutation de BRCA1/BRCA2. Nous avons ainsi à disposition le talazoparib dans le cadre d'une ATU de cohorte, bien qu'il ait obtenu une AMM européenne en juillet 2019. L'olaparib a lui aussi obtenu cette AMM européenne en 2019 pour les patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique HER2-négatifs et porteuses d'une mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2. Sa disponibilité en routine en France devrait, comme il en est malheureusement de coutume, prendre encore quelques mois.

En résumé, encore une année riche pour les cancers du sein métastatiques RH+/HER2avec la validation de l'effet des inhibiteurs de CDK4/6 sur la survie globale, et l'arrivée de nouvelles thérapies ciblées. Ces dernières posent évidemment la question de l'identification des biomarqueurs (BRCA et PIK3CA) et de la nécessité de déployer des analyses moléculaires à grande échelle avec des budgets restreints.

Les cancers broncho-pulmonaires

Concernant les thérapies ciblées, les données de survie globale de l'étude FLAURA ont été présentées à l'ESMO 2019 [START_REF] Ramalingam | Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis[END_REF]. Il s'agit d'une étude de phase III FLAURA (NCT02296125), comparant en première ligne l'osimertinib, un inhibiteur tyrosine kinase EGFR (TKI EGFR) oral irréversible de troisième génération à un EGFR TKI de première ou de deuxième génération chez des patients atteints de CBNPC métastatique EGFR muté. L'osimertinib inhibe de façon sélective les mutations de résistance T790M ainsi que les mutations activatrices et avait l'AMM et le remboursement en France en deuxième ligne ou plus à progression en présence de T790M. L'étude FLAURA avait démontré un avantage significatif de l'osimertinib sur la SSP (critère d'évaluation principal) par rapport au comparateur (HR 0,46, p < 0,001) [START_REF] Soria | Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[END_REF].

Les données sur la survie globale ont été présentées en session ; 556 patients ont été randomisés : osimertinib (n = 279) ou comparateur (n = 277). 85 patients (47 %) des patients ont eu un cross over du bras EGFR-TKI comparateur pour l'osimertinib, soit 31 % des patients randomisés dans le bras comparateur. L'étude est positive en SG pour l'osimertinib par rapport au bras comparateur. Le bénéfice de survie globale est expliqué par l'activité sur les mutations activatrices et sur la T790M, le fait de ne pas perdre de malades au cours de la séquence thérapeutique (le cross over était possible mais seulement 31 % du groupe comparateur), la bonne diffusion cérébrale et la très bonne tolérance du produit. À noter que le remboursement n'est pas disponible actuellement en France en première ligne. Concernant l'immuno-oncologie, les résultats de l'étude CheckMate 227 partie 1 (1a et 1b) ont été présentés. Il s'agit d'une étude de phase III pour les CBNPC en 1L, comportant deux critères principaux. Le premier critère principal était la survie sans progression entre les bras nivolumab + ipilumab (NIVO + IPI) par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine, chez les patients présentant une charge mutationnelle tumorale ≥ 10 mut/Mb ; il a été atteint et publié [START_REF] Hellmann | Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[END_REF]. À l'ESMO et publié le jour même (9) a été présenté le deuxième co-critère : l'analyse de la survie globale pour NIVO + IPI versus chimiothérapie chez des patients avec PD-L1 supérieur ou égal à un pour cent. Chez les patients atteints ayant un PD-L1 supérieur ou égale à un pour cent, la SG était significativement plus longue dans le bras NIVO + IPI versus chimiothérapie (HR 0,79, IC : 0,65 -0,96 ; P = 0,007). L'avantage en survie globale a également été observé chez les patients PD-L1 inférieur à un pour cent et chez tous les patients des parties 1a et 1b réunis, quelle que soit l'expression de PDL1. Le doublet nivolumab + ipilumab va devenir un standard de première ligne chez les patients métastatiques quelle que soit l'expression de PDL1 ; il va falloir le positionner par rapport aux combinaisons doublet à base de platine pembrolizumab qui ont déjà l'AMM et dont on attend le remboursement.

Un deuxième résultat en immuno oncologie concerne les cancers à petites cellules disséminés avec la présentation des résultats de l'étude CASPIAN [START_REF] Paz-Ares | PD-L1 expression, patterns of progression and patient-reported outcomes (PROs) with durvalumab plus platinum-etoposide in ES-SCLC: Results from CASPIAN trial[END_REF]. Une première avancée thérapeutique avec l'association de l'atezolizumab à la chimiothérapie par carboplatine et étoposide avait démontré un bénéfice de survie permettant une ATU et une AMM, remboursement en cours. Le durvalumab associé au standard de chimiothérapie du cancer disséminé à petites cellules (cisplatine ou carboplatine au choix et etoposide) permet un bénéfice de survie globale par rapport à la chimiothérapie seule. La médiane de survie globale passe de 10,3 mois à 13 mois ce qui correspond à un HR de 0,73 (0,59-0,9, p=0,004). Au total, des avancées dans les cancers du poumon, aussi bien sur les thérapies ciblées chez les EGFR mutés qu'en immuno-oncologie avec un doublet sans chimiothérapie des non à petites cellules et un triplet immunochimio pour les cancers à petites cellules ; il s'agit de bénéfice de survie globale en première ligne.

Les cancers du tractus digestif

L'étude de phase 2/3, publiée au début de l'année dans Lancet, comparant l'association épirubicine, cisplatine et 5-FU (ECF) à l'association 5 FU, oxaliplatine, docétaxel (FLOT, 4 cures) pré et postopératoire (n=716) pour des patients avec adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction oeso-gastrique (cT2 ou de stade T supérieur ou cN+), montre une supériorité du schéma FLOT sur la réponse histologique complète (16 % versus 6 %), la survie sans récidive (30 versus 18 mois) et la SG (50 versus 35 mois soit 45 % versus 36 % de survie à cinq ans), dans une population de patients avec tumeur avancée (56 % de T 3/T4, 45 % N+) et dont 25 % avaient plus de 70 ans [START_REF] Batran | Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[END_REF]. L'analyse des sous-groupes suggère que tous les sous-groupes bénéficient du FLOT, notamment pour les petites tumeurs, les tumeurs sans envahissement ganglionnaire et les tumeurs à cellules indépendantes [START_REF] Batran | Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[END_REF]. Dans l'étude FLOT, la chirurgie était réalisée selon les standards de qualité actuelle (curage D2). Il s'agit d'une chimiothérapie ayant comme principaux effets secondaires, les neutropénies (51 % de grade 3-4), 10 % de diarrhée grade 3-4 et 18 % d'infection de grade 3-4, sans augmentation du nombre de décès toxiques (deux décès toxiques par bras) par rapport au bras ECF. La combinaison de chimiothérapie FLOT est le nouveau standard en situation péri-opératoire dans l'adénocarcinome de l'estomac et de la jonction oeso-gastrique. En raison de sa toxicité, il doit être prescrit à des patients en bon état général (PS 0-1) et, en raison du risque de neutropénie, recevoir après la chimiothérapie des G-CSF pour réduire le taux de neutropénie [START_REF] Batran | Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[END_REF]. 2 %-5 % %, autres : 10 %) était administré pendant au moins 16 semaines (et même supérieur à six mois dans près d'un tiers des cas) [START_REF] Golan | Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer[END_REF]. Chez les malades avec tumeur contrôlée après 16 semaines, une randomisation 3 : 2 était effectuée entre l'olaparib et un placebo en traitement de maintenance jusqu'à progression. L'objectif primaire a été atteint avec une PFS de 7,4 mois et 3,8 mois, respectivement, dans les bras olaparib et placebo (HR = 0,53, IC 95 % : 0,35-0,82, p=0,0038). À deux ans, 22 % des malades du bras olaparib gardaient une maladie contrôlée vs. 10 % dans le bras placebo. Il existait une supériorité de l'olaparib dans tous les sous-groupes étudiés, à l'exception des patients de plus de 65 ans. En revanche, il n'y avait pas davantage en termes d'OS (18,9 mois versus 18,1 mois, HR 0,91, IC95 % : 0,56-1,46, p=0,68). En résumé, bien que l'olaparib n'ai pas été comparé à une chimiothérapie de maintenance par 5-FU et acide folinique, le contrôle tumoral qu'il a apporté aux patients ayant un adénocarcinome du pancréas gBRCAm en situation de maintenance, constitue un progrès pour cette population très sélectionnée et pose la question du screening des mutations germinales de BRCA [START_REF] Louvet | Olaparib and pancreatic cancer: A challenging lesson[END_REF].

Les cancers gynécologiques

La polémique concernant la prise en charge des petits carcinomes cervicaux a continué d'agiter la communauté. Un essai de phase III publié dans le New England Journal of Medicine a comparé l'hystérectomie par voie mini-invasive (coelioscopie majoritairement et robot) à l'abord par laparotomie chez 631 femmes présentant un cancer du col de l'utérus stades IA1 à IB1 [START_REF] Gonzalez-Martin | Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[END_REF]. Le taux de survie sans rechute à 4,5 ans était de 86,0 % dans le bras mini-invasif contre 96,5 % dans le bras laparotomie. Comme prévisible, la non-infériorité ne pût être déclarée (p = 0,87). Pire encore, le taux de survie à trois ans était également plus faible (93,8 % versus 99,0 %). Une seconde étude dans la même revue, rétrospective celle-ci, sur 2461 femmes traitées pour des tumeurs stades IA2 ou IB1 retrouva la même tendance [START_REF] Coleman | Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer[END_REF]. À quatre ans, selon une analyse avec score de propension, les risques de rechutes étaient de 9,1 % contre 5,3 % (p = 0,002) avec un risque plus élevé de décès également. Une analyse indépendante sur la base américaine SEER retrouvait une tendance significative à la diminution de l'espérance de vie de ces patientes depuis la généralisation de ces techniques mini-invasives alors que le taux de survie était stable auparavant. Une nouvelle étude rétrospective sur 700 malades a été présentée lors du congrès de l'ASCO. Elle a confirmé encore une fois les résultats avec un risque plus de deux fois plus élevé de rechute. L'explication médicale d'un tel sur-risque reste encore à trouver mais cette dernière étude émet l'hypothèse intéressante d'un rôle des outils de manipulation du col lors de la coelioscopie puisque le risque de rechute semblait être lié à leur utilisation. Ces travaux ont incité les équipes à réduire fortement leurs indications de chirurgie mini-invasive en 2018-2019, voire à la contre-indiquer.

L'autre actualité brûlante est la place des inhibiteurs de PARP en première ligne de la prise en charge des adénocarcinomes ovariens de haut grade. L'essai SOLO-1 avait déjà montré en 2018 un bénéfice très net à un entretien par olaparib après première ligne de chimiothérapie chez les patientes présentant un cancer de l'ovaire de stade avancé dans un contexte BRCA-muté autorisant la mort cellulaire par létalité synthétique. Les essais SOLO-2, NOVA et ARIEL-3 avaient montré l'intérêt des inhibiteurs de PARP en rechute, aussi bien dans les populations BRCA-mutées que sauvages. Restait la question de la place de ces drogues en entretien de première ligne dans un contexte BRCA-sauvage. Trois études, PAOLA-1, PRIMA et VELIA, évaluèrent respectivement la place de l'olaparib, du niraparib et du veliparib en première ligne, quel que soit le statut BRCA [START_REF] Pautier | Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev[END_REF]. Pour résumer les résultats, l'amplitude de l'effet de ces drogues était importante avec des hazard ratios observés similaires à ceux de la deuxième ligne.

Dans la situation BRCA-mutée les choses ne changent guère outre le fait que le niraparib et le veliparib peuvent à présent concurrencer l'olaparib qui, lui, pourra être associé au bevacizumab.

La situation BRCA-sauvage est plus intéressante puisque le bénéfice y est moindre mais de nombreux laboratoires et industriels ont développé des tests moléculaires prédictifs du bénéfice de ces drogues. Ces tests permettent de rechercher des profils génomiques réarrangés évocateurs d'un phénotype de type BRCA (« BRCAness » ou « HRD » pour homologous repair deficient) sans que cela ne soit nécessairement lié à une mutation de BRCA mais éventuellement à une méthylation ou à une mutation d'un autre gène de la réparation double-brin. Dans PAOLA-1 et PRIMA, le test utilisé a permis de distinguer deux populations : BRCAsauvage/BRCAness-présente et BRCA-sauvage/BRCAness-absente. Le bénéfice observé des inhibiteurs de PARP dans la première population était, comme espéré, proche de celui des BRCA-mutés tandis que la seconde population n'en bénéficiait pas ou peu. Grâce à cela, nous pourrions proposer les inhibiteurs de PARP en première ligne aux cas BRCA-mutés et BRCAsauvage/BRCAness-présente, soit environ 50 % des patientes. Plusieurs questions persistent.

Qu'en est-il du bénéfice, certes faible mais statistiquement significatif, du niraparib dans les cas BRCA-sauvage/BRCAness-absente ? Qu'en est-il du bevacizumab, traitement de référence dans les situations les plus graves ? Comment accéder au test de BRCAness ? Celui-ci n'est pas remboursé à l'heure actuelle. On risque de se retrouver dans la même situation que pour les tests de décision de chimiothérapie dans les cancers du sein qui réduisent les indications de chimiothérapie, et ainsi le coût du traitement du cancer du sein, alors qu'il n'est que partiellement couvert par le RIHN et impacte les budgets hospitaliers.

Les cancers de la prostate

Ces dernières années, la segmentation du profil évolutif du cancer de prostate s'est complexifiée. Antérieurement il y avait quatre groupes : le cancer de prostate localisé, la rechute biochimique sur le PSA, le cancer de prostate métastatique (CPM) et l'hormonorésistance.

Actuellement persiste le cancer de prostate localisé à la phase non métastatique (M0). La

CRPC M0 à la rechute biochimique

Diverses hormonothérapies ont montré des données positives sur le temps à survenue des métastases (MFS) avec trois études de phase III positives : étude SPARTAN (29) pour l'apalutamide, PROSPER (30) pour l'enzalutamide et ARAMIS [START_REF] Fizazi | Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer[END_REF] pour le darolumatide. En France : un ASMR III a été donné à l'enzalutamide et à l'apalutamide, ce dernier est remboursé depuis peu dans cette indication. Dans ces études, les patients étaient considérés M0 avec une imagerie standard mais à haut risque d'évolution métastatique (temps de doublement du PSA inférieur ou égal à 10 mois).

Nouveautés / PARPi

L'étude PROFOUND a confirmé au cours du congrès ESMO 2019 (32) l'apport d'une approche ciblée par inhibiteur de PARP dans le MCRPC après progression sous hormonothérapie de deuxième génération. L'objectif primaire de cette étude était de comparer l'activité l'olaparib dans une population de patients sélectionné sur des altérations de gènes de réparation de l'ADN (BRCA1, BRCA2, ATM) en comparaison avec une autre hormonothérapie de deuxième génération. L'étude est positive que ce soit en rSSP, taux de réponse, temps à progression de la douleur, avec une tendance non statistiquement significative en survie globale malgré un taux élevé de cross over de l'ordre de 80 %. Dorénavant, Il devient important de connaître le statut des gènes de réparation de l'ADN chez les patients ayant un MCRPC car une approche ciblée est utile pour eux.

Les carcinomes de primitifs inconnus

Malgré les progrès de l'imagerie et de la bio-pathologie (immunohistochimie notamment). Les carcinomes de primitifs inconnus (CAPI) représentent encore un à deux pour cent des cancers de l'adulte. Ils se définissent comme un carcinome histologiquement prouvé mais sans tumeur primitive identifiable au moment de la prise en charge initiale [START_REF] Fizazi | Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF]. Le bilan diagnostic est standardisé et décrit dans les recommandations de l'ESMO (examen clinique complet, mammographie chez la femme, scanner thoraco-abdomino-pelvien, biopsie de la lésion la plus facilement accessible, dosage de trois marqueurs HCG total, alpha-foeto-protéine et PSA chez l'homme) [START_REF] Fizazi | Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF][START_REF] Benderra | Standard of care of carcinomas on cancer of unknown primary site in 2016[END_REF]. Ce bilan permet d'identifier dans 20 % des cas des formes cliniques qui relèvent de traitements spécifiques. Pour 80 % des patients avec CAPI, le pronostic est établi selon le taux de LDH et l'état général (PS). Au terme du bilan, les CAPI associés à un bon pronostic (PS<2 et LDH normales) relèvent d'une polychimiothérapie à large spectre de type cisplatine-gemcitabine ou carboplatine-paclitaxel (la survie médiane est de l'ordre de 12-18 mois alors qu'elle est de quatre à six mois pour les patients avec LDH élevé ou état général altéré) [START_REF] Fizazi | Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[END_REF][START_REF] Benderra | Standard of care of carcinomas on cancer of unknown primary site in 2016[END_REF]. Un essai clinique de phase 3 international (GEFCAPI-04) vient d'être présenté à l'ESMO 2019. Les deux stratégies comparées sont : soit une chimiothérapie empirique à large spectre par cisplatine-gemcitabine, soit un traitement personnalisé guidé par l'analyse moléculaire [START_REF] Gross-Goupil | Identifying the primary site using gene expression profiling in patients with carcinoma of an unknown primary (CUP): a feasibility study from the GEFCAPI[END_REF][START_REF] Fizazi | A phase 3 trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with carcinomas of an unknown primary (CUP) site (GEFCAPI 04)[END_REF]. Cette analyse moléculaire vise à identifier une tumeur primitive selon l'expression génique. L'objectif principal est de démontrer que l'approche personnalisée augmente la survie sans progression (HR=0,625, puissance à 80 %, risque de première espèce 5 % en test bilatéral). Au total, 243 patients ont été inclus de mars 2012 à février 2018 (dont 123 dans le bras « traitement personnalisé »). Les principales localisations tumorales suspectées par le test moléculaire sont les cancers bilio-pancréatiques (19 %), cancers du rein (8 %) et cancers bronchiques (8 %). La survie sans progression après revue centralisée des imageries est identique dans les deux bras (médiane de 5,3 mois avec le cisplatine-gemcitabine versus 4,6 mois ; HR=0,95 (0,72-1,25); p=0,7). La survie globale est identique dans les deux bras (médiane de 10,0 versus 10,7 mois ; HR: 0,92 (0,69-1,23)) [START_REF] Fizazi | A phase 3 trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with carcinomas of an unknown primary (CUP) site (GEFCAPI 04)[END_REF].

En conclusion, cette étude est négative. La recherche obsessionnelle de la tumeur primitive audelà du bilan recommandé par l'ESMO, même par biologie moléculaire, n'apporte pas de bénéfice [START_REF] Penel | Carcinoma of unknown primary site: From necropsy to epigenetic analysis[END_REF]. Actuellement un essai industriel est en cours posant la question du bénéfice d'un traitement personnalisé, non pas en fonction de la tumeur primitive suspectée, mais en fonction des cibles « actionnables » identifiées (essai CUPISCO ; NCT03498521).

Actualités en soins palliatifs

Les soins palliatifs en oncologie, une approche clinique centrée sur la personne, sont qualifiés de précoces et intégrés en oncologie : ils ne sont pas limités à la prise en charge de la fin de vie mais ils s'adressent aussi aux patients incurables recevant encore des traitements anticancéreux. De nombreuses études ont démontré le bénéfice clinique des soins palliatifs précoces qui permettent l'amélioration de la qualité de vie, la réduction des syndromes dépressifs et la diminution du fardeau des proches, mais l'impact sur la survie est mitigé (38,

39).

Les résultats d'une publication récente sont en faveur une augmentation globale de la survie secondaire à la prise en charge palliative précoce chez les patients atteints de cancer du poumon en phase avancée [START_REF] Sullivan | Association of Early Palliative Care Use With Survival and Place of Death Among Patients With Advanced Lung Cancer Receiving Care in the Veterans Health Administration[END_REF]. Cette étude de cohorte rétrospective a été menée auprès de patients Sur les 23 154 patients inscrits à l'étude, 57 % ont reçu des soins palliatifs avec un âge moyen est de 68 ans (SD : 9,5) et de sexe masculin pour 98 %. L'intervention de soins palliatifs est associée à une réduction du risque de décès (Odds Ratio (95 % CI) à 0,57 ; IC95 % 0,51-0,63, p <0,001)). Si on analyse l'effet de l'intervention de soins palliatifs en fonction de la date de sa mise en place, on observe les résultats suivants :

dans le groupe de patients pour lesquels l'intervention de l'équipe de soins palliatifs est initiée entre 0 à 30 jours après le diagnostic, il existe diminution de la survie (adjusted hasard ratio [aHR], 2,13; IC à 95 %, 1,97-2,30). Ce résultat s'explique selon les auteurs par le fait qu'il s'agit d'un sous-groupe de patients dont l'état clinique est d'emblée très altéré et de mauvais pronostic. L'intervention de soins palliatifs est effectuée principalement en hospitalisation.

dans le groupe de patients pour lesquels l'intervention de l'équipe de soins palliatifs est initiée entre 31 à 365 jours après le diagnostic, il existe une augmentation de la survie (aHR, 0,47; IC à 95 %, 0,45 à 0,49).

dans le groupe de patients pour lesquels l'intervention de l'équipe de soins palliatifs est initiée initiés plus de 365 jours après le diagnostic sont associés à aucune différence de survie (aHR, 1,00; IC à 95 %, 0,94-1,07).

Les résultats de l'étude renforcent l'hypothèse que la mise en place précoce des soins palliatifs est associée à une augmentation de la survie pour les patients atteints de cancer bronchique en phase avancée, seulement s'ils ne sont pas en fin de vie d'emblée. Les soins palliatifs précoces devraient être considérés comme une approche complémentaire aux soins oncologiques, mise en place systématiquement dans les huit à douze semaines qui suivent le diagnostic, en accord avec les recommandations de l'ASCO [START_REF] Ferrell | Integration of Palliative Care Into Standard Oncology Care: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update[END_REF].

L

  'étude POLO (Pancreas Cancer Olaparib Ongoing) a eu les honneurs d'une présentation orale en session plénière du dernier congrès de l'American Association of Clinical Oncology (ASCO) et d'une publication le même jour dans le New England Journal of Medicine. Cette étude randomisée de phase III montre un allongement significatif de la durée de survie sans progression des patients traités en maintenance par olaparib versus placebo pour un adénocarcinome pancréatique métastatique contrôlé par une chimiothérapie d'induction comprenant un sel de platine, et porteurs d'une mutation germinale de BRCA1 ou 2. Il a fallu screener 3 315 patients pour en randomiser 154, le taux de mutation germinale de BRCA1 ou 2 dans la population testée étant de six pour cent. Dans cette étude, un traitement à base de sels de platine (selon les bras, FOLFIRINOX et dérivés : plus de 80 %, gemcitabine-cisplatine :

  Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) BRAF V600E mutés sont de mauvais pronostique et les différentes chimiothérapies et thérapies ciblées standards du CCRm, ont une efficacité moins bonne que dans les tumeurs BRAF sauvages. L'essai randomisé de phase III BEACON (Binimetinib, Encorafenib, And Cetuximab COmbiNed to Treat BRAF-mutant ColoRectal Cancer) a évalué les combinaisons cetuximab + encorafenib (anti-BRAF) vs. cetuximab + encorafenib + binimetinib (anti-MEK) vs. cetuximab + Folfiri ou irinotecan dans les CCRm BRAF muté V600E en échec thérapeutique après une ou deux lignes de chimiothérapie[START_REF] Kopetz | À Randomized, 3-arm, Phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib versus choice of either irinotecan or FOLFIRI, plus cetuximab in BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer[END_REF]. Les premiers résultats ont été présentés au congrès de l'ESMO-GI en juillet 2019. Les résultats ont montré que la survie globale médiane chez les patients inclus dans cette étude était de 9 mois pour les patients traités avec la triple association thérapeutique versus 5,4 mois pour les patients traités par FOLFIRI et cetuximab (HR 0,52 % ; CI95 % 0,39-0,70 ; p<0,0001). La survie globale médiane pour les patients traités avec la double association encorafenib et cetuximab était de 8,4 mois versus 5,4 mois pour les patients traités par FOLFIRI et cetuximab (HR 0,60 % ; CI95 % 0,45-0,79 ; p=0,0003). L'étude n'était pas construite pour comparer doublet à triplet. La tolérance de l'association était acceptable avec dix pour cent de diarrhée de grade 3 pour la triple association et deux pour cent pour la double association, avec une toxicité cutanée, surtout de grade 1-2 pour la double ou la triple association. L'association encorafenib et cetuximab ± binimetinib, représente une nouvelle option thérapeutique en deuxième ligne dans le cancer colo-rectal métastatique BRAF muté V600E, pour laquelle une autorisation de mise sur le marché est attendue.

  rechute biochimique ainsi que le CPM sont dorénavant divisés en phases hormonosensibles (M0HSPC ou MHSPC) et résistantes à la castration (M0CRPC ou MCRPC) avec certaines AMM médicamenteuses et stratégies systémiques dédiées selon ces phases. Le tableau 1 résume les points évoqués ci-après. CPM d'emblée première ligne L'utilisation de la chimiothérapie à la phase de novo métastatique MHSPC s'est généralisée sur la base des études GETUG15 (18) (positive en survie sans progression (SSP)), STAMPEDEdocétaxel (19) (positive en SSP et en survie globale (SG)) et CHAARTED (20) (positive en SSP et en SG), montrant un bénéfice à l'utilisation du docétaxel en association à une hormonothérapie de déprivation androgénique (HDA). Dans CHAARTED (20), l'avantage le plus important était retrouvé chez les patients avec une maladie à haut volume (supérieure ou égale à une métastase viscérale et/ou supérieure ou égale à quatre métastases osseuses dont au moins une en dehors du rachis et du bassin). Quant aux anti-androgènes de deuxième génération (AA2G), selon les résultats de l'étude LATITUDE (21), l'association abiratérone/prednisone est la première remboursée depuis 2019 en France dans cette indication chez les patients ayant une maladie dite de haut risque (qui a au moins deux des trois critères suivants : score de Gleason ≥8, ≥3 lésions osseuses, ≥1 métastase viscérale) selon une imagerie standard : scanner et scintigraphie osseuse. Trois autres études de phase trois III positives ont été montrées à l'ASCO AM 2019 et ASCO GU 2019, en association à une HDA. Pour l'enzalutamide : ARCHES (22) était positive en survie sans progression radiologique (rSSP) (en attente de données de SG) et ENZAMET (23) était positive en SG. Pour l'apalutamide, TITAN (24) était positive en SG. Ces trois molécules sont en attente d'enregistrement. Toutefois, se pose la question de la place de chacune de ces stratégies les unes par rapport aux autres. En effet il n'existe pas de comparaison directe entre ces associations. Certains patients, notamment ceux avec une maladie à haut volume selon les critères CHAARTED, bénéficieraient-ils plus d'une chimiothérapie première par rapport à une hormonothérapie de nouvelle génération ? C'est à ces questions qu'il faudra répondre prochainement pour continuer d'améliorer la prise en charge de ces patients : les études PEACE 1 [NCT01957436] menée par le GETUG et ARASENS [NCT02799602] nous informeront sur l'intérêt de la combinaison AA2G+ HDA + docetaxel chez les patients MHSPC. Quant aux traitements locaux, les données concordantes d'analyses en sous-groupe de l'étude STAMPEDE radiothérapie précoce (25) et de l'essai américain HOORAD (26) ont modifié les guidelines ESMO 2019 (27) incorporant l'association de la radiothérapie prostatique à l'HDA chez les patients avec une maladie à faible volume selon les critères CHAARTED. La méta analyse STOPCAP (28) de ces deux études montre une augmentation de la survie globale à trois ans de sept pour cent dans ce sous-groupe de patients.

  diagnostiqués entre le premier janvier 2007 et le 31 décembre 2013, avec un suivi jusqu'en janvier 2017. L'étude porte sur 23 154 patients atteints d'un cancer du poumon avancé (stade IIIB et stade IV) pris en charge dans le système de soins américain des Veterans Affairs.

Table 1 . Résumé des actualités dans les cancers de la prostate en 2019 CPM d'emblée 1 ère ligne

 1

	Molécule	Etude	Résultats
	Docétaxel	GETUG15 STAMPEDE	SG ; HR 1,01 ; 95% CI [0,75 to 1,36] ; p = 0,955 SG ; HR 0,78 ; 95% CI [0,66 to 0,93] ; p = 0,006
		CHAARTED	SG ; HR 0,72 ; 95% CI [0,59 to 0,89] ; p = 0,0018
	Abiratérone	LATITUDE	Patients à « haut risque »
			SG ; HR 0.62 ; 95% CI [0.51 to 0.76] ; p <0.001
		ARCHES	SG en attente
	Enzalutamide	ENZAMET	SG ; HR 0.67 ; 95% CI [0.52 to 0.86] ; p = 0.002
	Apalutamide	TITAN	SG ; HR 0.67; 95% CI [0.51 to 0.89] ; p = 0.005
	Radiothérapie	Méta-analyse	Patients à « faible volume »
	prostatique	STOPCAP	SG ; HR 0.73, 95% CI [0.58-0.92], p = 0.0071
	CRPC M0 en

rechute biochimique avec temps de doublement du PSA ≤10 mois

  Abréviations : CPM, cancer de prostate métastatique ; CPRC M0, cancer de prostate résistant à la castration non métastatique; HR, Hazard Ratio; MFS, survie sans métastase; SG, survie globale; PSA, prostate specific antigen

	Enzalutamide	PROSPER	MFS ; HR 0,29 ; 95% CI [0,24-0,35] ; p <0,001
	Apalutamide	SPARTAN	MFS ; HR 0,28 ; 95% CI [0,23-0,35] ; p <0,001
	Darolutamide	ARAMIS	MFS ; HR 0,41 ; 95% CI [0,34-0,50] ; p <0,001


Jean-Bernard Vogt
email: jean-bernard.vogt@univ-lille.fr

Isadora M O A Costa
email: isadora.costa.etu@univ-lille.fr

Ahmed Addad
email: ahmed.addad@univ-lille.fr

Jérémie Bouquerel
email: jeremie.bouquerel@univ-lille.fr

Fatigue intrusion-extrusion in a fully pearlitic steel

Keywords:

The aim of this paper is to identify the location of fatigue extrusions and intrusions, the latter being the precursor of short microcracks in a fully pearlitic steel. The material contains a huge amount of interfaces, as it consists of α-ferrite bands separated by Fe3C cementite lamellae. Fe3C cementite remained inactive while cyclic plasticity occurred in α-ferrite bands. Both intrusions and extrusions formed in the interior of the α-ferrite bands. Unlike other materials, intrusion did not nucleate at the interface between α-ferrite and Fe3C cementite. The coherency of the interface is suspected to be responsible for this shift.

Introduction

Fatigue failure is one of the major issues in many applications of materials. Fatigue life comprises a stage of crack initiation followed by crack propagation and sudden fracture. Crack initiation can occur either under or at the surface. There are several possible sites for fatigue crack initiation such as grain boundaries, twin boundaries, inclusions, persistent slip bands [START_REF] Tu | Fatigue Crack Initiation Mechanisms Reference Module in[END_REF]. The presence of interfaces therefore plays a crucial role on fatigue resistance. Cyclic loading above the yield stress results in the formation of fatigue slip markings (FSMs) at the external surface of the material. Classic examples of these are the intrusion-extrusion pairs. The evolution of intrusion-extrusion during the cyclic loading leads to the formation of short cracks. Their assessment can serve as quantitative indicators of accumulated fatigue damage [START_REF] Pejkowski | Extrusion/intrusion structure as a fatigue indicator for uniaxial and multiaxial loading[END_REF]. The understanding of intrusion formation mechanism is, therefore of prime interest for the development of engineering materials resistant to fatigue. Hence, it is very important to identify, very accurately, the site of intrusion nucleation. The objective of the present paper is to investigate the formation of intrusion in a fully pearlitic steel, a material that contains a huge number of ferrite/cementite interfaces.

Experimental details

The investigated material is an AISI 1080 carbon steel with the chemical composition given in Table 1. The material has been austenitized at 950°C then cooled and maintained at 640°C before final cooling at room temperature, resulting in a hardness Hv of 312 ± 9.

A low cycle fatigue strain controlled test has been performed on a cylindrical specimen. The external surface was mechanically polished beforehand to 0.25 µm. The fatigue test was conducted at a total strain amplitude of εt=1.6 % under a mean strain of εm=0.9%. After fatigue testing, the external surface was observed by SEM for observation of FSMs. TEM observations were performed on lamellae extracted directly under the FSMs by FIB. To protect the surface against the ion insertion, the area of interest was covered by two different layers: a thin layer of carbon deposited by electron bombardment and a thick layer of platinum (about 1 µm) sputtered by ion bombardment. Firstly, FIB machined the craters from both sides of future lamella.

Then the lamella was cut and transported on a copper grid and again thinned with a low ion energy beam (5-10 keV) in order to remove or minimize the damage caused by the previous steps. Imaging was performed on a FEI Titan Themis 300 analytical microscope working at an accelerating voltage of 300 kV.

Results and discussion

The microstructure is fully pearlitic, consisting of a α-ferrite matrix containing Fe3C cementite of inter-lamellar spacing of 170 ± 20 nm (Figure 1). The stress response of the material under the imposed total strain of 1.6% consisted of a very slight softening (see Figure 1b). The ability to plastically deform was reflected by the presence of FSMs at the external surface (see Figure 2). These are very similar to an extrusion and an intrusion were in fact formed inside the bands of α-ferrite (see Figure 3). This intrusion evolved into short crack that propagated inside the α-ferrite.

The image clearly shows that the lip of the microcrack has a serrated shape with inclined dislocation slip traces. similar to that observed in wavy slip FCC metal can form. Thus, PSBs, walls and cells can form as well in equiaxed ferritic grains steels [START_REF] Vogt | Fatigue damage evaluation of a power plant component from analysis of the dislocation structures[END_REF] as in elongated laths of martensitic [START_REF] Kanazawa | The temperature dependence of low cycle fatigue behaviour of martensitic stainless steels[END_REF] or of bainitic steels [START_REF] Vogt | Fatigue damage evaluation of a power plant component from analysis of the dislocation structures[END_REF]. Recently the formation of extrusions and intrusions has been approved in a 12Cr martensitic steel [START_REF] Seidametova | The early stage of fatigue crack initiation in a 12%Cr martensitic steel[END_REF] taking into account Polak and Man ideas [START_REF] Polak | Experimental evidence and physical models of fatigue crack initiation[END_REF][START_REF] Polak | Mechanisms of extrusion and intrusion formation in fatigued crystalline materials[END_REF]. This material exhibits the classical hierarchic microstructure consisting of grains, packets, blocks, and laths. Intrusion-extrusion pairs were indeed observed and the location of intrusion was unambiguously found at the interface between two laths. It was concluded that the interface between martensitic laths in the 12 Cr martensitic steel behaved as the interface between the PSB and the matrix in other materials. The fully pearlitic steel investigated in this manuscript exhibits some similarities with this martensitic steel in terms of shape and size of scanned area by dislocations. As for thin martensite laths, dislocations were indeed observed in the narrow α-ferrite bands; however, they were homogenously distributed, not structured. No dislocation walls nor cells were observed, though plastic deformation activity was marked. Dislocation loops were observed to be emitted from the interface between α-ferrite bands and Fe3C cementite lamellae. The reason of the absence of structuration of dislocations produced by cyclic straining arises from the width of αferrite bands. In comparison with large ferritic grains (10 to 50 µm) or with martensite lath (width between 0.4 µm up to 1 µm and length of about 10 µm), the width of αferrite bands is much smaller (typically 0.14 µm). Consequently, dislocations cannot glide in the three space directions in agreement with their slip system and their Schmid factor but have an oriented and restricted displacement along the bands.

FIB cut

Nevertheless, the gliding of these dislocations and their interaction can result in high production of vacancies as for other materials. All the conditions are present to form extrusions in α-ferrite bands according to the above-mentioned mechanisms [START_REF] Polak | Experimental evidence and physical models of fatigue crack initiation[END_REF][START_REF] Polak | Mechanisms of extrusion and intrusion formation in fatigued crystalline materials[END_REF],

based on migration of vacancies toward an interface and atoms moving in the opposite direction. Regarding intrusions, they were also observed close to the extrusions and inside the α-ferrite bands. Intrusion was nevertheless expected along α-ferrite bands/Fe3C cementite interfaces, which was not the case. This does not question the importance of the interface on intrusion nucleation, but suggests to focus on the feature of the interface. First, in the investigated martensitic steel, the interface joins materials of same nature as well in terms of chemical composition, mechanical response, and average crystallographic orientation. Indeed, the interface is a low angle boundary. In the pearlitic steel, the situation is exactly opposite: difference in chemical composition, crystallographic structure, and mechanical response (cementite is much harder than ferrite). In addition, the interface is likely to be coherent in regards with the literature [START_REF] Fang | Deformation of cementite in cold drawn pearlitic steel wire[END_REF]. Finally, the situation looks like a "composite" with a quasi non plastically deformable phase (Fe3C cementite) beside a deformable one (α-ferrite). It turns out that facing with a coherent interface could modify the location of vacancies sinks and atom sources. It seems that there exists a band separating the very interface between α-ferrite and Fe3C cementite and the α-ferrite bands where fatigue plasticity occurs. This band acts as a shield forcing vacancies produced in the active α-ferrite bands to diffuse and accumulate ahead of the interface between α-ferrite and Fe3C cementite. It is also interesting to note that despite Fe3C cementite being a hard phase, it did not break nor initiate crack as it can be observed in a TiB2-reinforced steel matrix composite [START_REF] Chen | Revealing the fatigue crack initiation mechanism of a TiB2-reinforced steel matrix composite[END_REF].

Additional investigations are currently undertaken to have a more precise description of this shield band.

Conclusions

Under cyclic loading, the fully pearlitic steel exhibited well-developed slip markings.

Extrusions were easily observable by SEM at the external surface of the specimen. TEM observations on FIB lamellae revealed that both intrusion and extrusion formed in the α ferrite phase. Intrusion initiation site was slightly away from the interface between α ferrite phase and Fe3C cementite interface.

Figure 1 :

 1 Figure 1: (a) optical micrograph of the fully pearlitic steel (white lamellae are Fe3C and the dark background is α-ferrite matrix and (b) hysteresis loops showing the cyclic softening

  fatigue extrusions found in other grades of steels. Intrusions or short cracks can be seen inside the network of the slip markings, but cannot be easily distinguished by a simple observation of the external surface of the specimen. Cyclic plasticity was inhomogenously distributed since deformed areas were adjacent to non-deformed ones.

Figure 2 :

 2 Figure 2: surface relief induced by cyclic deformation (SEM image) with location of FIB cut for further TEM observations

Figure 3 :

 3 Figure 3: TEM image of the FIB lamella showing an intrusion involving into short crack and an extrusion in α-ferrite

Fe 3

 3

Table 1 :

 1 chemical composition of the studied pearlitic steel (wt%)

	C	Mn	Si	Cr	Ni	P	S	Fe
	0.776 0.587 0.235 0.020 0.020 0.014 0.009	Bal.

Acknowledgements

The SEM and TEM national facility in Lille (France) is supported by the Conseil Regional des Hauts-de-France and the European Regional Development Fund (ERDF).