Florent Par

Larue

Yves Allieu

Robert Alric

Bernard Arnaud

Jacques Astruc

Charles Aussilloux

Michel Averous

Guy Ayral

Xavier Baillat

Pierre Baldet

Michel Baldy-Moulinier

Jean-Louis Balmes

Pierre Balmes

Nicole Bansard

René Baylet

Michel Billiard

Jean-Marie Blard

Jean Pierre Blayac

Francis Blotman

François Bonnel

Jean-Marie Bourgeois

Jean Michel Bruel

Michel Brunel

Jean-Paul Bureau

Albert Callis

Bernard Canaud

Paul-André Chaptal

Albert-Jean Ciurana

Jacques Clot

Pierre Costa

Françoise D'athis

Jacques Demaille

Bernard Descomps

Alain Dimeglio

Jean Bernard Dubois

Pierre Dujols

Robert Dumas

Romain Dumazer

Bernard Echenne

Serge Fabre

Philippe Galifer Frerebeau

Benoît René

Guilhem Godlewski

Daniel Grasset

Jean-Jacques Guilhou

Jean Hertault

Claude Humeau

Claude Jaffiol

Charles Janbon

François Janbon

Daniel Jarry

Jacques Jourdan

François Laffargue

Jean Gabriel Lallemant

Jean-Louis Lamarque

Henri Lapeyrie

Alain Le Quellec

Daniel Lesbros

François Michel Lopez

Jean Loriot

Marie Loubatieres

Magnan Madeleine

Bernard De Bornier

Henri Mary

Pierre Mathieu-Daude

Jean Meynadier

François-Bernard Michel

Charles Mion

Henri Mion

Luis Miro

Maurice Navarro

Henri Navratil

Jacques Othoniel

Michel Pages

Claude Peguret

Jacques Pelissier

Régis Pouget

Henri Pujol

Pierre Rabischong

Michel Ramuz

Daniel Rieu

Henri Rouanet Rochefort

Jean De

Pierre

SAINT Aubert Bernard Sancho-Garnier

Hélène Sany

Jacques Segnarbieux

François Senac

Jean-Paul Serre

Arlette Solassol

Claude Thevenet

André Vidal

Jacques Visier

Jean Pierre Professeurs

Émérites Artus

Jean-Claude Mares

Pierre Blanc

François Maudelonde

Thierry Boulenger

Jean- Philippe Maury

Michèle Bourrel

Gérard Millat

Bertrand Bringer

Jacques Monnier

Louis Claustres

Mireille Mourad

Georges Daures

Jean-Pierre Prefaut

Christian Dauzat

Michel Pujol

Rémy Davy

Jean-Marc Ribstein

Jean Dedet

Jean-Pierre Schved

Jean-François Eledjam

Jean-Jacques Sultan

Charles Grolleau Raoux

Robert Touchon

Jacques Guerrier

Bernard Uziel

Alain Guillot

Bernard Voisin

Michel Landais

Paul Zanca

Baccino Éric

Patrick Bastien

Hubert Parasitologie

Colson Pascal

Bernard Rhumatologie

Jérôme Cottalorda

Philippe Chirurgie

Neurochirurgie

Des Professeurs

Universites

Lambert Philippe

Clary Bernard

David Michel

Garcia Marc

Bessis Didier

Pédiatrie Agathe Roubertie

DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement

-Monsieur le professeur Gregory Ninot, Professeur à l'Université de Montpellier dans le domaine des interventions non médicamenteuses et de la prévention en santé XII REMERCIEMENTS Voilà près de 10 ans qui se sont écoulés depuis mon entrée en première année de médecine à la faculté de Grenoble. La fin des études de médecine semblait alors bien trop loin pour que l'on puisse même l'imaginer. Et pourtant la voici (déjà), avec cette thèse qui vient clôturer de nombreuses années d'études, toutes riches d'enseignements et de découvertes. Si les études médicales sont un parcours long et parfois fastidieux, elles n'en sont pas moins très enrichissantes et furent marquées par de nombreuses rencontres, chacune ayant façonné la personne que je suis devenue aujourd'hui. A défaut de pouvoir tous vous citer ici, je garde néanmoins chaleureusement en mémoire les bons moments passés ensemble.

Avant toute chose, je tiens à remercier mon directeur de thèse le Dr Simon Bacon, qui m'a aidé tout au long de ce travail depuis bientôt deux ans maintenant. L'expérience québécoise qu'il m'a donné la chance de vivre ainsi que tous les bons moments passés à Montréal avec l'équipe de l'hôpital du sacré coeur resteront à jamais gravés dans ma mémoire. Mes remerciements vont donc naturellement aussi à l'équipe du MBMC, pour leur aide et leur bienveillance permanente : Kim, Guillaume, Gen, Tasfia, sans oublier Paula pour tout ce temps passé à nous expliquer les méthodes statistiques et sans qui ce travail n'aurait jamais pu voir le jour.

Mes remerciements vont également à ma co-directrice de thèse, Dr Agnès OUDE ENGEBERINK que j'ai eu la chance de rencontrer au tout début de mon internat et qui a été un modèle pour moi tout au long de celui-ci. Je tiens aussi à remercier le Dr Béatrice LOGNOS FOLCO pour ces 6 mois de SASPAS, son écoute et ses conseils avisés, ainsi que le Pr Michel AMOUYAL et le Dr Gregory NINOT. Merci d'avoir accepté d'assister à ma soutenance et de relire mon travail de thèse.

Merci à tous mes maîtres de stage pour m'avoir transmis votre passion et enthousiasme vis-à-vis de ce beau métier qu'est celui de médecin. Un remerciement tout particulier à l'équipe de Gériatrie de Perpignan, Elodie, Adri et Sylvie, pour ce contact que nous avons su maintenir malgré la distance, mais aussi à François et Jacques pour m'avoir fait percevoir l'étendue et la beauté de la médecine générale dans votre dynamique MSPU de Cabestany.

Je tiens aussi à remercier les personnes formidables que j'ai eu la chance de rencontrer au cours de mes études. Je n'ai pas la place ici de m'attarder sur l'affection que je vous porte à chacun, mais les moments que nous avons vécus et continuons de vivre se suffisent à eux même pour cela. Je commencerai par remercier mes amis de l'externat grenoblois, Julie, Sébastien mais aussi ce merveilleux groupe de « potimarrons » : Ben, Colleen, Amélie, Manon, XIII Léa, Ninon, Maud, je ne suis pas près d'oublier nos années de colocation ! Merci aussi à Tiphaine, Phil, Valentin, Victor et Lélé vous m'avez tous tellement appris à travers nos aventures et nos discussions.

L'externat, ce fut aussi des stages à l'étranger et l'occasion de rencontres uniques que ce soit en Allemagne : merci à Cornelius, Quini, Andres, Raul, Katja, Chris, Jacek, Marta.L, mais aussi au Liban : Bernat, Marta.A, Fabian, Birsen, merci de me donner une si belle image de l'Europe.

L'internat à Montpellier est ensuite venu avec là encore son lot de personnes en or. Malgré l'enchaînements des semestres aux 4 coins de l'Occitanie, il est des amitiés qui sont faites pour durer. Ils se reconnaitrons bien sûr mais je tiens à leur dire à quel point ils comptent pour moi. Enfin je tiens à remercier ma famille, pour m'avoir soutenu et encouragé dans mon choix de m'engager dans une filière aussi longue. Ce qui est sûr c'est que je n'y serai pas arrivé sans vous, votre amour et votre soutient à toute épreuve. Merci Maman et Papa, mais aussi mes deux frères, Guillaume et Pierre, j'apprécie profondément chaque moment que nous passons ensemble et cette simplicité que nous avons su garder. Merci également à mes quatre grands parents pour toutes ces semaines passées chez vous à réviser entre deux délicieux repas, là aussi, ces moments furent précieux pour aider à surmonter des périodes de révisions parfois difficiles. J'en profite pour remercier aussi mes cousins, oncles et tantes et particulièrement les souks pour ces moments de déconnection totale que l'on a pu passer à Pertuis.

Cette thèse clôture de longues et belles années d'études mais elle ouvre aussi sur de nouveaux horizons, qui seront remplis je l'espère, de moments passés avec chacun de vous. Epidemiologie

XIV

Table des matières

La consommation actuelle de tabac dans le monde est estimée à 1,1 milliard d'individus [START_REF] Organization | WHO global report on trends in prevalence of tobacco smoking 2000-2025[END_REF]. Les décès liés au tabac tuent plus que le sida, le paludisme et les guerres réunis [START_REF] Organization | WHO global report on trends in prevalence of tobacco smoking 2000-2025[END_REF]. Avec 6 millions de décès par an dans le monde, le tabagisme est considéré comme la principale cause de décès évitable dans le monde [START_REF] Edwards | The problem of tobacco smoking[END_REF]. Cela comprend environ 600 000 décès liés à l'exposition passive à la fumée [START_REF] Organization | WHO global report on trends in prevalence of tobacco smoking 2000-2025[END_REF]. Malgré de nombreux efforts en termes de politiques et de campagnes de santé publique, les prévisions pour 2030 annoncent 10 millions de décès prématurés dus au tabagisme chaque année. [START_REF] Edwards | The problem of tobacco smoking[END_REF] De plus, les fumeurs perdent environ une décennie d'espérance de vie [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF]

Risques pour la santé

Le tabagisme est reconnu comme l'un des facteurs de risque cardiovasculaire les plus importants [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF][START_REF] Ambrose | The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update[END_REF]. Le risque d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde augmente de 30% chez les fumeurs passifs et de 80% chez les fumeurs actifs [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF][START_REF] Ambrose | The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update[END_REF] Une relation causale entre la consommation de tabac et le diabète a également été récemment découverte [START_REF] Elders | The report of the Surgeon General: preventing tobacco use among young people[END_REF]. De plus, il a été démontré que le tabagisme est la principale cause de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et aggrave l'état de santé des adultes asthmatiques [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF].

Contenant plus de 50 substances cancérigènes, la fumée de tabac est associée à des cancers dans 13 différents sites anatomiques [START_REF] Gandini | Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis[END_REF] et elle est considérée comme la cause la plus fréquente de cancer dans le monde. Les associations les plus fortes sont observées pour les cancers du poumon et des voies aéro-digestives supérieurs (VADS) [START_REF] Gandini | Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis[END_REF]. En effet, le tabac est impliqué dans 85% des cas de cancer du poumon, cancer actuellement associé au plus haut taux de mortalité dans le monde [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF]. De plus, le tabagisme aggrave le pronostic des patients atteints de tout type de cancer [START_REF] Gandini | Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis[END_REF]. Le tabagisme est de ce fait non seulement un fardeau majeur pour le système de santé, mais aussi pour la qualité de vie et l'espérance de vie.

Composants de la fumée de cigarette

La fumée de tabac est un mélange cancérigène toxique comprenant plus de 5 000 produits chimiques [START_REF] Talhout | Hazardous compounds in tobacco smoke[END_REF]. Parmi eux , on retrouve bien sûr la nicotine, qui provient de la feuille de tabac et est connue pour ses propriétés psychoactives [START_REF] Edwards | The problem of tobacco smoking[END_REF][START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF] Elle est considérée comme le principal inducteur de la dépendance au tabac et peut également être toxique, avec un seuil de toxicité à 1 mg/kg sur une consommation aigue [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF]. Fumer une cigarette fournit environ 1 mg de nicotine et 35 mg de goudron à l'utilisateur, le goudron étant principalement responsable des cancers associés au tabac ( [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF][START_REF] Gandini | Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis[END_REF]). L'aérosol produit lors de l'utilisation d'une cigarette est une association complexe de gouttelettes (contenant notamment la nicotine) en suspension dans des gazs tel que le monoxyde de carbone et des composés semi-volatils issus de la combustion [START_REF] Thielen | Tobacco smoke: unraveling a controversial subject[END_REF]. Les produits de combustion sont donc un enjeu majeur pour comprendre les méfaits liés à la consommation de cigarettes. Plus de 50 substances cancérigènes ont été découvertes dans la fumée de tabac. Parmi elles, on trouve des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), des amines aromatiques, des nitrosamines spécifiques du tabac (TSNA) [START_REF] Hoffmann | The changing cigarette, 1950-1995[END_REF] et des métaux lourds comme le cadmium, le mercure, le plomb, le chrome. La fumée de tabac n'est pas seulement dangereuse en raison de ses propriétés cancérigènes, elle tue également par sa toxicité cardiovasculaire et respiratoire. Au total, 98 substances dangereuses [START_REF] Talhout | Hazardous compounds in tobacco smoke[END_REF] dépassant leur seuil de toxicité ont été répertoriées dans la fumée de cigarette.

4.

Effets physiologiques immédiats de la consommation d'une cigarette.

Les effets physiologiques associés à la consommation de cigarette sont nombreux. Après avoir fumé, la nicotine atteint rapidement la circulation sanguine puis le cerveau dans la minute qui suit la première bouffée [START_REF] Armitage | Absorption and metabolism of nicotine from cigarettes[END_REF]. Elle est ensuite éliminée par excrétion urinaire avec une demi-vie de 2 heures [START_REF] Armitage | Absorption and metabolism of nicotine from cigarettes[END_REF].

a) Effets sur le système cardiovasculaire

Les effets immédiats du tabagisme sont bien connus et sont notamment cardiovasculaires avec une tachycardie et une hypertension [START_REF] Primatesta | Association between smoking and blood pressure: evidence from the health survey for England[END_REF] qui surviennent moins de 30 minutes après la consommation d'une cigarette et sont principalement induits par la nicotine [START_REF] Primatesta | Association between smoking and blood pressure: evidence from the health survey for England[END_REF]. La consommation d'une cigarette classique induit également une vasoconstriction et des troubles de la coagulation [START_REF] Hioki | Acute effects of cigarette smoking on platelet-dependent thrombin generation[END_REF]. Tous ces effets physiologiques sont connus pour avoir un effet délétère sur l'état de santé cardiovasculaire au fil du temps

b) Effets sur le système respiratoire

Le tabagisme altère la fonction respiratoire notamment par le bronchospasme des voies aériennes et une augmentation de la production de mucus induite par l'inhalation de fumée [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF][START_REF] Kerr | Acute effects of electronic and tobacco cigarettes on vascular and respiratory function in healthy volunteers: a cross-over study[END_REF]. La fumée est un irritant pour les voies respiratoires et paralyse les cils, qui sont impliqués dans l'élimination des substances nocives inhalées. Ainsi, les fumeurs ont tendance à tousser plus que la population générale afin d'évacuer les produits de combustion [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF]. Cette altération de la fonction ciliaire associée à des modifications immunitaires rend également les fumeurs plus vulnérables aux infections des voies respiratoires [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF].

c) Effets psycho-actifs

Les cigarettes sont principalement consommées pour leurs propriétés psychoactives, notamment le sentiment de relaxation et de soulagement du stress dont de nombreux fumeurs pensent avoir besoin pour gérer leur vie quotidienne stressante [START_REF] Parrott | Does cigarette smoking cause stress?[END_REF]. Cependant, des études ont montré que le tabagisme est associé à un accroissement du niveau basal d'anxiété, en partie du fait de la dépendance à la nicotine, et que la consommation d'une cigarette ne procure qu'un soulagement temporaire du stress [START_REF] Parrott | Does cigarette smoking cause stress?[END_REF].

La cessation tabagique : de la législation aux méthodes individuelles a) Politique de diminution du tabagisme

De nombreux efforts ont été faits pour réduire efficacement le tabagisme. Au niveau sociétal, les taxes ont été augmentées afin d'accroître la barrière financière à l'achat de cigarettes [START_REF] Canada | Canada's Tobacco Strategy[END_REF]. Des politiques ont été adoptées pour interdire l'usage du tabac dans les lieux publics et pour réduire l'exposition passive à la fumée de cigarette [START_REF] Canada | Canada's Tobacco Strategy[END_REF]. Compte tenu des effets nocifs de ces produits, le but de ces politiques est à la fois de protéger les jeunes et les non-fumeurs de l'initiation du tabac, mais aussi d'augmenter l'information et d'aider aux efforts de sevrage tabagique des fumeurs actuels [START_REF] Canada | Canada's Tobacco Strategy[END_REF].

b) Méthodes de sevrage tabagiques

La plupart des fumeurs ne parviennent pas à arrêter de fumer dès la première tentative. Par exemple, 85% de ceux qui essaient d'arrêter de leur propre chef rechutent, la plupart dans la première semaine [START_REF] Fiore | Trends in cigarette smoking in the United States. The epidemiology of tobacco use[END_REF]. Cela fait de la cigarette l'un des produits les plus addictifs connus [START_REF] Henningfield | Is nicotine more addictive than cocaine?[END_REF].

En effet, la dépendance au tabac est à la fois due à des facteurs comportementaux et à la dépendance physique à la nicotine [START_REF] Stead | Nicotine replacement therapy for smoking cessation[END_REF][START_REF] Baumeister | Addiction, cigarette smoking, and voluntary control of action: Do cigarette smokers lose their free will?[END_REF]. La nicotine active les circuits de la récompense et des symptômes physiques de sevrage apparaissent dans les premières heures suivant l'arrêt, comme l'anxiété, l'irritabilité et la dépression [START_REF] Henningfield | Nicotine medications for smoking cessation[END_REF]. Cependant, la relation entre les fumeurs et le tabac est plus complexe que cela. Fumer une cigarette est également un comportement à part entière et sous-tend de nombreuses habitudes qui peuvent être aussi difficiles ou plus difficiles à changer que de se détacher de la dépendance à la nicotine [START_REF] Baumeister | Addiction, cigarette smoking, and voluntary control of action: Do cigarette smokers lose their free will?[END_REF].

Il existe de nombreux traitements efficaces pour aider les fumeurs à arrêter de fumer. Parmi eux, les produits de substitutions nicotiniques (PSN) utilisant entre autres des gommes ou des patchs sont la première méthode de sevrage recommandée dans de nombreux pays à travers le monde [START_REF] Stead | Nicotine replacement therapy for smoking cessation[END_REF]. L'utilisation des PSN augmente la probabilité d'abstinence à 6 mois de 70% par rapport au placebo [START_REF] Stead | Nicotine replacement therapy for smoking cessation[END_REF]. L'utilisation de gomme ou de patchs fournit en effet un apport de nicotine qui aide à réduire les symptômes de sevrage. D'autres vecteurs de nicotine existent tels que les comprimés ou les vaporisateurs nasals qui peuvent fournir des doses de nicotine rapidement métabolisées afin d'aider à faire face aux envies soudaines. Les thérapies cognitivocomportementales (TCC) peuvent aussi aider le fumeur à lutter contre les cravings et à reconnaître les schémas personnels et environnementaux le menant à vouloir consommer [START_REF] Stead | Nicotine replacement therapy for smoking cessation[END_REF][START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. Certains médicaments ont également été développés afin de diminuer la compulsion et le besoin impérieux de fumer en agissant sur les voies de la dépendance [START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. La varénicline se fixe sur les récepteurs de la nicotine au niveau central tandis que le bupropion agit sur la voie de la dopamine [START_REF] Henningfield | Nicotine medications for smoking cessation[END_REF]. Néanmoins, les médicaments sont loin d'être la solution parfaite à la dépendance à la nicotine [START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. En dépit de leur efficacité prouvée, ils peuvent avoir des effets secondaires graves qui ont un impact sur leur utilisation comme méthode de sevrage [START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. C'est dans ce contexte de lutte contre le tabac qu'ont été développés des inhalateurs de nicotine alternatifs, les cigarettes électroniques (CE ou EC). Contenant souvent de la nicotine mais n'utilisant pas la combustion pour la libérer des feuilles de tabac, l'utilisation de la cigarette électronique augmente de nos jours à un rythme préoccupant [START_REF] Kuiper | Trends in Unit Sales of Flavored and Menthol Electronic Cigarettes in the United States, 2012-2016[END_REF].

Les cigarettes électroniques (CE)

Epidemiologie

La première CE a été inventée en 2003 par le pharmacien chinois Hon Lik dont le père est décédé d'un cancer du poumon lié au tabac [START_REF] Mcneill | A report commissioned by Public Health England[END_REF]. Elle a ensuite été introduite en 2004 sur le marché chinois en tant qu'alternative plus sûre aux cigarettes classiques [START_REF] Mcneill | A report commissioned by Public Health England[END_REF]. Leur popularité croissante les a amenés sur le marché américain en 2007, où leur utilisation a continué d'augmenter avec un taux de croissance annuel de 115% entre 2009-2012 [START_REF] Kuiper | Trends in Unit Sales of Flavored and Menthol Electronic Cigarettes in the United States, 2012-2016[END_REF]. En 2018, le marché américain de la CE valait jusqu'à 5,5 milliards de dollars [START_REF] Kuiper | Trends in Unit Sales of Flavored and Menthol Electronic Cigarettes in the United States, 2012-2016[END_REF]. Les cigarettes électroniques sont de plus en plus populaires parmi les fumeurs de cigarettes qui ne peuvent / ne veulent pas cesser de fumer mais sont prêts à passer à des substituts du tabac moins nocifs [START_REF] Romijnders | Perceptions and Reasons Regarding E-Cigarette Use among Users and Non-Users: A Narrative Literature Review[END_REF]. Certaines organisations notables les vantent comme un outil efficace de sevrage tabagique, par exemple, l'autorité de santé publique anglaise (PHE) a suggéré qu'elles pourraient être considérées 95% moins nocives que les cigarettes classiques [START_REF] Mcneill | A report commissioned by Public Health England[END_REF]. L'industrie de la CE continue toujours d'évoluer, de nouveaux produits étant développés et mis sur le marché.

Alors que la consommation de cigarettes a diminué régulièrement au cours des deux dernières décennies [START_REF] Organization | WHO global report on trends in prevalence of tobacco smoking 2000-2025[END_REF], la consommation de cigarettes électroniques a augmenté rapidement pour atteindre 2,7% de la population française de plus de 15 ans, ce qui représente près de 2 millions de vapoteurs [START_REF] Reid | Tobacco Use in Canada: Patterns and Trends[END_REF]).

Legislation et politiques

La Food and Drug Agency (FDA) a mis en garde dès 2010 contre les risques sanitaires des CE en les incluant dans la catégorie des dispositifs d'administration de médicaments [START_REF] Lichtenberg | E-Cigarettes: Current Evidence and Policy[END_REF], mais les politiques ont mis du temps à se développer et les fabricants ont fait de leur mieux pour conserver les CE en dehors d'un cadre législatif trop contraignant [START_REF] Lichtenberg | E-Cigarettes: Current Evidence and Policy[END_REF]. Plus de réglementation concernant la fabrication de ces dispositifs à rapidement été nécessaire afin que la variabilité entre les produits puisse être minimisée [START_REF] Lichtenberg | E-Cigarettes: Current Evidence and Policy[END_REF]. Par exemple, il a été démontré que certaines recharges de cigarettes électroniques annoncées sans nicotine contenaient en fait de la nicotine, avec des différences de concentrations allant parfois jusqu'à 50% par rapport à la quantité annoncée sur l'emballage [START_REF] Cameron | Variable and potentially fatal amounts of nicotine in e-cigarette nicotine solutions[END_REF]. Ce n'est que récemment que des lois ont vu le jour pour faire face à ce problème de santé émergent. En France, la vente aux mineurs n'a été interdite qu'en 2014 puis la publicité en 2016. Depuis, l'appareil est soumis aux mêmes règles de contrôle que tout autre produit du tabac dont l'interdiction dans les espaces publics [START_REF] Canada | Canada's Tobacco Strategy[END_REF][START_REF] Berenbaum | Current Evidence on E-Cigarettes A Summary of Potential Impacts[END_REF]. La nicotine est déjà approuvée pour une utilisation dans les aides au sevrage tabagique existantes telles que les patchs et la gomme [START_REF] Berenbaum | Current Evidence on E-Cigarettes A Summary of Potential Impacts[END_REF]. Néanmoins, les cigarettes électroniques sont 22 liquid, la deuxième génération, contient un cartomiseur [START_REF] Caponnetto | The emerging phenomenon of electronic cigarettes[END_REF]. Le cartomiseur a été développé en 2009 et constitue la première technologie associant un equivalent de mèche, un réservoir et une résistance chauffante dans une seule et même unité [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. La deuxième génération a tendance à être considérablement plus grande, rechargeable et dispose d'un réservoir et d'une batterie séparés. La troisième génération est encore plus grande que la seconde, plus personnalisable (taille, forme, quantité d'e-liquid) et la puissance de sortie peut être modifiée en modifiant notamment le voltage et la resistance [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. L'évolution des CE a conduit à une amélioration de l'administration de nicotine pour atteindre un profil pharmacocinétique de plus en plus proche de celui des cigarettes combustibles [START_REF] Ioakeimidis | Efficacy and Safety of Electronic Cigarettes for Smoking Cessation: A Critical Approach[END_REF] où les concentrations maximales de nicotine dans le sang sont atteintes en seulement 7 minutes [START_REF] Digard | Determination of nicotine absorption from multiple tobacco products and nicotine gum[END_REF] (voir figure 3). L'appareil le plus récent de la famille des cigarettes électroniques porte le nom de l'entreprise qui l'a conçu [START_REF] Ickes | Prevalence and reasons for Juul use among college students[END_REF], JUUL. Il est arrivé sur le marché en juin 2015, produisant de la vapeur à partir de sel de nicotine au lieu de nicotine base. Avec la forme d'une clé USB, ils ont rapidement attiré les consommateurs, et en particulier les jeunes, pour la plupart ignorants de leur teneur en nicotine. [START_REF] Ickes | Prevalence and reasons for Juul use among college students[END_REF] Figure 2 : Différentes generations de e-cigarettes [START_REF] Hartmann-Boyce | Electronic cigarettes for smoking cessation[END_REF] Figure 3: Évolution des profils de délivrance de nicotine [START_REF] Ioakeimidis | Efficacy and Safety of Electronic Cigarettes for Smoking Cessation: A Critical Approach[END_REF] 5.

Composition des émissions de cigarette électronique a) Composition de l'e-liquid

Le liquide (ou e-liquid) contenu dans le réservoir de la cigarette électronique est une solution à base de glycérol et/ou de propylène glycol, qui sont tous deux considérés comme sûrs lorsqu'ils sont ingérés [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. Ils sont souvent utilisés comme supports aromatisants dans les produits alimentaires, les colorants alimentaires et les médicaments [START_REF] Sleiman | Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals[END_REF]. A ceci s'ajoute divers arômes, de l'eau distillée et souvent de la nicotine qui sont maintenus en suspension grâce à la base glycérol/propylène glycol [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. La concentration de nicotine varie de 0 à 24 mg/mL avec diverses concentrations intermédiaires disponibles [START_REF] Sleiman | Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals[END_REF]. De plus, la production de l'aerosol nécessite de chauffer l'e-liquide, ce qui peut générer d'autres composants chimiques [START_REF] Sleiman | Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals[END_REF].

b) Composants de l'aérosol.

La majorité des tests effectués initialement sur les cigarettes électroniques consistaient à analyser les produits chimiques directement présents dans l'e-liquid avant utilisation [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF].

Cependant, cela ne suffit pas pour véritablement évaluer les propriétés toxiques de la vapeur de CE puisque de nombreux cancérogènes trouvés dans la vapeur de CE sont dus au processus de formation de l'aérosol, qui consiste à chauffer l'e-liquide à l'aide d'une bobine métallique incandescente [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. La résistance peut atteindre des températures supérieures à 300 ° C [START_REF] Chen | Measurement of heating coil temperature for e-cigarettes with a "topcoil" clearomizer[END_REF] et, dans ces conditions, des réactions chimiques peuvent entraîner la formation de nouveaux composés [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. Des centaines de substances chimiques et de microparticules connues pour être toxiques ou cancérigènes ont été identifiées dans les aérosols de cigarettes électroniques [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF][START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. Bien qu'en deçà des milliers de produits chimiques retrouvés dans la fumée du tabac, les groupes les plus importants de composés toxiques présents dans cette dernière peuvent aussi être retrouvés dans la vapeur de cigarette électronique [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Il existe des composés carbonylés (certains d'entre eux volatils et faisant donc partie de la très grande famille des composés organiques volatils (COV = chaque composé chimique contenant une chaîne carbonée et volatile à température ambiante)), des nitrosamines spécifiques du tabac (TSNA) et des métaux [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF] (voir figure 4). Néanmoins, ils se retrouvent en quantité beaucoup plus faible que dans la fumée de cigarette [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF].

COV et composés carbonylés : Les principaux composés carbonylés que l'on trouve dans les CE sont le formaldéhyde, une substance cancérogène connue (groupe 1 selon IACR [START_REF]ARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans[END_REF]), l'acétaldéhyde (éventuellement cancérogène pour l'homme, groupe 2B IARC [START_REF]ARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans[END_REF]), et l'acroléine, responsable de la toxicité cardiovasculaire et des propriétés irritantes [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF].

Ces carbonyles sont des produits de dégadradation thermique issus du propylène glycol et du glycérol présents dans le e-liquid [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Une étude a montré qu'une augmentation de la tension de la batterie de 3,3 V à 4,8 V entraîne une augmentation considérable de la formation de formaldéhyde (x3) et d'acroléine (x10) [START_REF] Sleiman | Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals[END_REF]. Malgré cela, la concentration d'acroléine reste 15 fois plus faible dans la vapeur d'e-cig que dans la fumée de cigarette combustible [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Des composés organiques volatils, tels que le toluène et le xylène, ainsi que des hydrocarbures aromatiques polycycliques peuvent également être trouvés dans la fumée e-cig [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Ils ont également des propriétés cancérigènes connues [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF] TSNA et métaux: Des nitrosamines spécifiques du tabac telles que NNN (N-Nitrosonornicotine)

et NNK (nitrosamine cétone dérivée de la nicotine) ont également été retrouvées dans la vapeur de CE [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Ces substances sont dérivées de la nicotine et ont des propriétés cancérigènes connues [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Même si leur concentration semble 40 à 380 fois moins importante que dans la fumée de cigarette [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF], les concentrations de TSNA doivent être surveillées car elles sont considérées comme l'un des composés les plus cancérigènes de la fumée de tabac [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Les métaux, cadmium, chrome, plomb, nickel, argent, étain et silicates [START_REF] Benowitz | Cardiovascular effects of electronic cigarettes[END_REF] ont aussi été retrouvés dans la vapeur de CE [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF] et leur présence semble être due à la bobine utilisée pour vaporiser l'eliquide [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF]. Ces métaux ont des propriétés cardiotoxiques connues [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF] Autres : la vapeur de cigarette électronique contient des centaines de produits chimiques différents, mais nous mentionnerons ici ceux qui ont un impact potentiel sur la santé. On retrouve, entre autres, des radicaux libres responsables de cassures d'ADN et des gazs toxiques tels que le monoxyde de carbone, l'ammoniac et le dioxyde de soufre, qui sont tous Figure 4 : composition de l'aérosol produit par une cigarette électronique [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF] des toxiques cancérigènes et cardiovasculaires. [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF] La cigarette électronique émet également des microparticules [START_REF] Sleiman | Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals[END_REF]. L'aérosol inhalé par l'utilisateur est composé de deux phases, l'une constituée de gaz et l'autre constituée de microgouttelettes contenant des composés non volatils [START_REF] Sleiman | Emissions from Electronic Cigarettes: Key Parameters Affecting the Release of Harmful Chemicals[END_REF]. Les particules générées par les cigarettes électroniques auraient une distribution de taille bimodale, comprenant à la fois des nanoparticules et des microparticules ayant une taille similaire à celle retrouvées dans la fumée de cigarette classique [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. La toxicité des nanoparticules ainsi que des microparticules est encore aujourd'hui insuffisamment connue mais nous savons qu'elles peuvent se propager par voie hématogène dans tout l'organisme et être inhalées par des fumeurs passifs [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF].

En résumé, la vapeur de CE est loin d'être une simple vapeur d'eau et d'avantage de recherches sont nécessaires concernant ses effets physiologiques et ses effets potentiels sur la santé 6.

La cigarette électronique comme outil de sevrage tabagique Chez les fumeurs, les raisons les plus fréquemment citées pour l'utilisation de la CE sont les avantages en termes de santé par rapport aux cigarettes classiques, suivies de l'aide au sevrage tabagique [START_REF] Brown | Prevalence and characteristics of e-cigarette users in Great Britain: Findings from a general population survey of smokers[END_REF]. Compte tenu des produits de combustion présents dans les cigarettes classiques et de leur impact dramatique sur la santé, la plupart des fumeurs considèrent les cigarettes électroniques comme un moyen plus sûr de poursuivre leur consommation de nicotine [START_REF] Romijnders | Perceptions and Reasons Regarding E-Cigarette Use among Users and Non-Users: A Narrative Literature Review[END_REF]. Ils ont même la possibilité de diminuer progressivement la concentration en nicotine du eliquid et ainsi éviter les symptômes de sevrages liés à l'abstinence [START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. Bien que la CE semble présenter de nombreux atouts en tant qu'outil de sevrage, la réalité est plus complexe que cela.

Sept revues systématiques avec méta-analyses ont été réalisées ces dernières années afin d'évaluer l'efficacité des cigarettes électroniques comme méthode de sevrage [START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. Cependant, leurs résultats sont inconsistants et insuffisants pour affirmer la supériorité de la CE par rapport aux traitements de substitution nicotinique classiques [START_REF] Patnode | Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews, in Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force[END_REF]. Ces études permettent seulement de constater que l'utilisation de la CE est associée à une réduction de la consommation de cigarettes classiques. Study Selection: English or French peer-reviewed articles measuring at least one physiological parameter before and after using an e-cig.

Data extraction and synthesis:

This study followed PRISMA guidelines and assessed article quality using the Downs and Black checklist. Independent extraction was conducted by two reviewers. Data were pooled using random effect models. Sensitivity analysis and metaregression were performed to explore heterogeneity.

Main outcomes: Systolic and diastolic blood pressure, heart rate, augmentation index (AIx75), fraction of exhaled nitric oxide (FeNO), and spirometry were the most frequently assessed parameters and were therefore chosen for meta-analyses.

Results: Of 17102 articles screened, 37 articles were included for the qualitative synthesis, and 23 articles (800 patients) were included in the meta-analysis. Acute use of nicotine e-cig was associated with increased heart rate (SMD=0.51; 95%CI 0.34-0.68), systolic blood pressure (SMD=0.33; 95%CI 0.13 -0.52), diastolic blood pressure (SMD=0.50; 95%CI 0.26-0.73), and augmentation index AIx75 (SMD=0.580; 95%CI 0.220-0.941), along with a decrease in FeNO (SMD=-0.327 ; 95%CI -0.599 --0.055). E-cig exposure wasn't associated with significant changes in any spirometry measure.

Conclusions and Relevance: Acute use of nicotine e-cigs was associated with significant cardiovascular and respiratory responses. Despite being considered safe, these devices have a physiological impact that need to be further explored especially in term of long-term consequences Background Tobacco consumption is a major public health issue with an estimated 8 million deaths per year worldwide attributed to tobacco [START_REF] Organization | WHO global report on trends in prevalence of tobacco use 2000-2025[END_REF]. The negative impact of smoking is partly due to the numerous toxic substances coming from the combustion process of tobacco leaves [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF], leading to serious health outcomes such as cancer, COPD, and cardiovascular disease, impairing not only life expectancy but also quality of life [START_REF]Health Promotion Office on, and Health, Reports of the Surgeon General, in The Health Consequences of Smoking-50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General[END_REF][START_REF] Gandini | Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis[END_REF]. At present, with 1.1 billion smokers worldwide [START_REF] Organization | WHO global report on trends in prevalence of tobacco smoking 2000-2025[END_REF], smoking cessation continues to be a key public health focus.

Electronic cigarettes (e-cigs) were invented in 2003 as a potential smoking cessation aid [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF].

They use a battery to heat a metallic coil, turning 'e-liquids' into a smoke-like vapor [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. This eliquid is usually a mixture of propylene glycol, glycerol, various flavoring, and quite often nicotine, which is turned into an aerosol without the tar found in combustible cigarettes [START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. Despite the lack of evidence of its innocuity [START_REF] Hartmann-Boyce | Electronic cigarettes for smoking cessation[END_REF][START_REF] Malas | Electronic Cigarettes for Smoking Cessation: A Systematic Review[END_REF][START_REF] Ghosh | Electronic cigarettes as smoking cessation tool: are we there? Current opinion in pulmonary medicine[END_REF] and the inconsistent results concerning its efficacy for smoking cessation [START_REF] Services | Smoking cessation: a report of the Surgeon General[END_REF], these devices have attracted a lot of consumers including both smokers and non-smokers [START_REF] Grana | E-cigarettes: a scientific review[END_REF]. The number of e-cig users worldwide is rising considerably, from 35

millions in 2016, to an expected 55 millions by 2021 [START_REF]Global tobacco: key findings Part II: vapour products[END_REF]. The popularity of this device is especially concerning among youth. In the USA, the proportion of high school students vaping increased significantly in 3 years going from 11.7% in 2017 to 19.6% in 2020 [START_REF] Wang | E-cigarette Use Among Middle and High School Students -United States[END_REF]. In term of worldwide vaping sales, they are expected to triple between 2018 and 2023, reaching over 40 billion dollars [START_REF] Besaratinia | Vaping: A growing global health concern[END_REF].

E-cig vapors are likely to be less toxic than cigarette smoke, but there is insufficient data to quantify the precise level of risk associated with them [START_REF] Organization | WHO Framework Convention on Tobacco Control, Conference of the Parties to the WHO Framework Convention on Tobacco Control, sixth session[END_REF]. The WHO stated in 2019 that e-cigs are "undoubtedly harmful" and should, therefore, be subject to regulation [START_REF] Organization | WHO Report on the Global Tobacco Epidemic[END_REF]. The identification and rapid rise in the rates of Electronic-cigarette or Vapor Associated Lung Injury (EVALI) provide a stark waring about the potential negative health impacts of e-cigs [START_REF] Cao | Review of Health Consequences of Electronic Cigarettes and the Outbreak of Electronic Cigarette, or Vaping, Product Use-Associated Lung Injury[END_REF]. As of April 2020, there were 2,807 hospitalizations and 68 deaths due to EVALI, most of which were in young adults [START_REF] Nccdphp) | Outbreak of Lung Injury Associated with the Use of E-Cigarette, or Vaping, Products[END_REF]. Although vitamin E acetate seemed strongly linked to the EVALI outbreak [START_REF] Blount | Vitamin E Acetate in Bronchoalveolar-Lavage Fluid Associated with EVALI[END_REF], it is impossible to rule out the role of other chemicals found in e-cig [START_REF] Cao | Review of Health Consequences of Electronic Cigarettes and the Outbreak of Electronic Cigarette, or Vaping, Product Use-Associated Lung Injury[END_REF]. Among them, flavors is a broad unregulated category which elicit questions upon its innocuity [START_REF] Tierney | Flavour chemicals in electronic cigarette fluids[END_REF] .As an example, diacetyl which has been found in 75% of e-cig flavor additives [START_REF] Allen | Flavoring Chemicals in E-Cigarettes: Diacetyl, 2,3-Pentanedione, and Acetoin in a Sample of 51 Products, Including Fruit-, Candy-, and Cocktail-Flavored E-Cigarettes[END_REF] is thought to lead to Bronchitis obliterans, also known as Popcorn Lung [START_REF] Visser | The Health Risks of Using E-Cigarettes[END_REF]. Some studies also warned about the presence of authentic toxicant in e-cig vapor such as heavy metals, carbonyls, acrolein, Tobacco Specific Nitrosamines (TSNA's), and free radicals which have all been found in the e-cig vapor [START_REF] Goniewicz | Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic cigarettes[END_REF][START_REF] Goel | Highly reactive free radicals in electronic cigarette aerosols[END_REF]. As a consequence of these discoveries, evidence of negative physiological effects have been increasingly observed among e-cig users [START_REF] Berenbaum | Current Evidence on E-Cigarettes A Summary of Potential Impacts[END_REF][START_REF] Chun | Pulmonary toxicity of e-cigarettes[END_REF][START_REF] Canistro | E-cigarettes induce toxicological effects that can raise the cancer risk[END_REF]. Despite this growing evidence, this is to our knowledge, the first systematic review and series of meta-analyses to assess multiple physiological effects of acute e-cig usage in humans.

Methods

This systematic review followed the PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis) guidelines [START_REF] Moher | Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement[END_REF], and the protocol was registered in PROSPERO (CRD42017062693).

Inclusion and exclusion

We selected English and French original peer-reviewed studies that reported physiological data on cardiovascular, respiratory, blood-based markers both before and after active e-cig vaping among human participants. Data on combustible cigarette comparison arms were also included, but studies focused only on combustible cigarette use were excluded.

Study search and Screening

Four databases (PubMed, Web of Science, Scopus and Cochrane Library) were searched. The search terms as well as the detailed search strategy used for each database can be found in supplementary material (eBox). An initial search was conducted on all studies up to January 2019, this was updated to include all studies up to May 20 th , 2020. Reviewers were not blinded to the journal of publication, author names, or their institutions. The Screening and full-text assessment was performed by two independent reviewers (FL and TT). In cases of discrepancy, a third reviewer (SB) resolved disagreements. Endnote software (Thomson Reuters) was used for all steps.

Data extraction

Data extraction was done by two reviewers independently using a standardized extraction sheet developed for the project. The following data were extracted: general characteristics of the studies; population characteristics; smoking protocol; and the outcomes of interest. The outcomes included the following physiological parameters: cardiovascular; respiratory; and blood-based responses. In cases of missing data, study authors were contacted by e-mail, with up to two reminders sent one week apart.

Quality assessment

Study quality was evaluated independently by two reviewers using the Downs and Black Checklist [START_REF] Downs | The feasibility of creating a checklist for the assessment of the methodological quality both of randomised and non-randomised studies of health care interventions[END_REF] which was adapted for acute laboratory study design. A total of 13/27 items with the following subscales (reporting, external validity, and internal validity) were assessed. Interreviewer agreement was 90% and discrepancies were resolved by consensus.

Data analysis

A minimum of 4 studies measuring an outcome of interest was required to conduct a metaanalysis, which ensures more reliable results and corresponds to standards found in the literature [START_REF] Davey | Characteristics of meta-analyses and their component studies in the Cochrane Database of Systematic Reviews: a cross-sectional, descriptive analysis[END_REF]. Three different smoking groups were created for analysis: e-cig with nicotine (EC+), e-cig without nicotine (EC-) and combustible cigarette (CC). Imputation or transformation methods were used for studies that reported confidence intervals or interquartile. Data analyses were performed using comprehensive meta-analysis software (CMA, Biostat Inc.), randomeffects models were used for overall effects. Standardized Mean Difference (SMD), with 95% confidence intervals (CI), between pre and post smoking outcomes were calculated. According to Cohen's recommendation [START_REF] Cohen | Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences[END_REF], effect sizes were considered as small (0.2 -0.4), moderate (0.5 -0.8), or large ( ≥ 0.8).

Statistical heterogeneity was explored using the I 2 test, Q values, sensitivity analysis, and metaregression techniques. Possible moderators such as study design, health status, flavors, nicotine content, and time between the end of vaping and first post-vaping measure of the outcome were explored. To identify potential publication bias, a contour-enhanced funnel plot of each trial's effect size against the standard error was created [START_REF] Peters | Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetry[END_REF][START_REF] Michael Borenstein | Introduction to Meta-Analysis[END_REF][START_REF] Zwetsloot | Standardized mean differences cause funnel plot distortion in publication bias assessments[END_REF]. Funnel plot asymmetry was evaluated using Begg and Egger's test, and a significant publication bias was considered if P value was <0. 10[76].

Results

Study selection

Of 17102 articles, 8964 articles were screened, of which 68 eligible articles were extracted for full-text review. From those articles, 31 articles were excluded (see Figure 1), leaving 37 included articles in the qualitative analysis. Twelve authors were contacted for missing data and among the eight that answered, five authors provided us with useful data. Finally, a total of 23 articles (800 patients), were eligible to be included in meta-analyses.

Study characteristics

Among the 23 studies included in our meta-analyses, 500 patients were exposed to EC+, 338 patients to EC-and 339 to a combustible cigarette. As indicated in eTable 1, 80% of the included studies were cross-over studies and the rest of the studies were randomized parallelgroup studies. The average mean age in the studies was 29.8 (range 22.2 -40.4), with nearly 50% of participants being women. The majority of studies included healthy participants (91%)

with three studies including patients with mild asthma and one including patients with COPD.

The majority of studies only included current smokers (60%). However, seven studies only included non-smokers, seven included both smokers and non-smokers, and one only included previous smokers.

Smoking protocols

Included studies used different brands of e-cigs with different nicotine concentrations (0 mg/ml to 36 mg/ml). Variations in terms of propylene glycol/glycerol ratio (PG/GLY) as well as flavors of eliquid were observed, and the most frequently used e-liquids were 70/30 (PG/GLY) with tobacco flavor. This was consistent with the most frequently used e-liquids among adults and especially smokers [START_REF] Schneller | Use of Flavored E-Cigarettes and the Type of E-Cigarette Devices Used among Adults and Youth in the US-Results from Wave 3 of the Population Assessment of Tobacco and Health Study (2015-2016)[END_REF]. The average number of e-cig puffs was between 9 to 180 puffs with the duration of e-cig smoking ranging from 3 to 30 mins. The first post-inhalation assessment of the physiological outcome of interest occurred between 1 and 30 minutes post-smoking. Some studies also compared the effects of e-cigs to a combustible cigarette (0.6mg nicotine on average), sham vaping (e-cig turned off or without e-liquid) or heated not burn product. However, some of the studies (12/34 studies) did not provide specific information on smoking protocol.

Details of the smoking protocols can be found in eTable 2.

Meta-analysis results

A synthesis of all meta-analysis results including heterogeneity results can be found in Table 1 Cardiovascular responses A total of 18 studies measured different cardiovascular responses to e-cigs (see eTable 3,4,5).

From these there was enough data to conduct meta-analyses for: heart rate (HR); systolic (SBP)

and diastolic blood pressure (DBP); and augmentation index adjusted for heart rate (AIx75).

There was a significant increase in heart rate following acute smoking of EC+, with an average moderate effect size (SMD= 0.51; 95% CI 0.34-0.68) which was similar to acute combustible cigarette smoking (SMD= 0.63; 95% CI 0.50-0.75) [START_REF] Kerr | Acute effects of electronic and tobacco cigarettes on vascular and respiratory function in healthy volunteers: a cross-over study[END_REF][START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF][START_REF] Antoniewicz | Acute Effects of Electronic Cigarette Inhalation on the Vasculature and the Conducting Airways[END_REF][START_REF] Boulay | Acute effects of nicotine-free and flavour-free electronic cigarette use on lung functions in healthy and asthmatic individuals[END_REF][START_REF] Chaumont | Differential Effects of E-Cigarette on Microvascular Endothelial Function, Arterial Stiffness and Oxidative Stress: A Randomized Crossover Trial[END_REF][START_REF] Cobb | Influence of electronic cigarette liquid flavors and nicotine concentration on subjective measures of abuse liability in young adult cigarette smokers[END_REF][START_REF] Farsalinos | Acute effects of using an electronic nicotine-delivery device (electronic cigarette) on myocardial function: comparison with the effects of regular cigarettes[END_REF][START_REF] Franzen | E-cigarettes and cigarettes worsen peripheral and central hemodynamics as well as arterial stiffness: A randomized, double-blinded pilot study[END_REF][START_REF] Ikonomidis | Electronic Cigarette Smoking Increases Arterial Stiffness and Oxidative Stress to a Lesser Extent Than a Single Conventional Cigarette: An Acute and Chronic Study[END_REF][START_REF] Palamidas | Acute effects of short term use of e-cigarettes on airways physiology and respiratory symptoms in smokers with and without airways obstructive diseases and in healthy non smokers[END_REF][START_REF] Sumartiningsih | Cigarette Smoking Blunts Exercise-Induced Heart Rate Response among Young Adult Male Smokers[END_REF][START_REF] Yan | Effects of using electronic cigarettes on nicotine delivery and cardiovascular function in comparison with regular cigarettes[END_REF], see Figure2. Significant increases in systolic (SBP: SMD= 0.33; 95% CI 0.13 -0.52) and diastolic blood pressure (DBP: SMD= 0.50; 95% CI 0.26-0.73) were also found in response to EC+, which were comparable in magnitude to CC (SBP: SMD= 0.34; 95% CI -0.12-0.56 and DBP: SMD= 0.50; 95%CI 0.16-0.83), see Figures 3 and4. Heart rate and blood pressure did not change in response to EC-.

Augmentation index (AIx 75), a measurement of systemic arterial stiffness, was also found to increase with a moderate effect size (SMD= 0.58; 95% CI 0.22-0.94) after acute smoking of EC+, whereas no significant effect was found after CC (SMD= 0.13; 95% CI -0.17-0.43) nor ECsmoking (SMD= 0.18; 95% CI -0.05-0.38) (Figure 5). Heterogeneity concerning e-cig's results was high with I 2 >50 for every parameter except AIx75 (I 2 =31.77 with EC-). See Table 1 for overall results on heterogeneity.

Meta Analysis

Respiratory responses

A total of 16 studies measured different respiratory responses (eTable 6 and 7). From these, there was enough data to conduct meta-analyses for: forced expiratory volume in one second (FEV1); forced vital capacity (FVC); Tiffeneau's Ratio (FEV1/FVC); and fractional exhaled nitric oxide (FeNO). There were no statistically significant changes to FEV1 (SMD= -0.15; 95%CI -0.32-0.01), FVC (SMD = -0.08, CI95% -0.28 -0.11) nor FEV1/FVC ((SMD=0.001 95%CI -0.31 -0.31) in response to EC+. Likewise, there were no changes in these measures to EC-. In contrast, CC usage was associated with significant decreases in FEV1 (SMD= -0.44; 95%CI -0.66 --0.22) and FEV1/FVC (SMD= -0.31; 95% CI -0.51--0.11). Detail of these results can be found in eFigure 1,2 and 3. As seen in Figure 6, FeNO decreased in response to EC+ (SMD= -0.33; 95%CI -0.60 --0.06) and CC (SMD= -0.76; 95%CI -1.06--0.46), with no changes seen in response to EC-(SMD= -0.17; 95%CI= -0.51-0.18). Heterogeneity concerning e-cig's results was low for FEV1(I 2 =20.83(EC+) and FVC (I 2 =0.0) and high for FeNO and FEV1/FVC with I 2 >50

(see Table 1 for overall results on heterogeneity).

Blood-based responses and qualitative synthesis of the results

Eleven studies looked at hematological responses to smoking e-cigarettes, though no parameter had enough data for meta-analyses. EC+ seemed to induce hematological changes such as endothelial dysfunction [START_REF] Kerr | Acute effects of electronic and tobacco cigarettes on vascular and respiratory function in healthy volunteers: a cross-over study[END_REF][START_REF] Chaumont | Differential Effects of E-Cigarette on Microvascular Endothelial Function, Arterial Stiffness and Oxidative Stress: A Randomized Crossover Trial[END_REF][START_REF] Biondi-Zoccai | Acute Effects of Heat-Not-Burn, Electronic Vaping, and Traditional Tobacco Combustion Cigarettes: The Sapienza University of Rome-Vascular Assessment of Proatherosclerotic Effects of Smoking ( SUR -VAPES ) 2 Randomized Trial[END_REF][START_REF] Caporale | Acute effects of electronic cigarette aerosol inhalation on vascular function detected at quantitative MRI[END_REF][START_REF] Carnevale | Acute Impact of Tobacco vs Electronic Cigarette Smoking on Oxidative Stress and Vascular Function[END_REF], oxidative stress [START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF][START_REF] Chaumont | Differential Effects of E-Cigarette on Microvascular Endothelial Function, Arterial Stiffness and Oxidative Stress: A Randomized Crossover Trial[END_REF][START_REF] Ikonomidis | Electronic Cigarette Smoking Increases Arterial Stiffness and Oxidative Stress to a Lesser Extent Than a Single Conventional Cigarette: An Acute and Chronic Study[END_REF][START_REF] Biondi-Zoccai | Acute Effects of Heat-Not-Burn, Electronic Vaping, and Traditional Tobacco Combustion Cigarettes: The Sapienza University of Rome-Vascular Assessment of Proatherosclerotic Effects of Smoking ( SUR -VAPES ) 2 Randomized Trial[END_REF][START_REF] Carnevale | Acute Impact of Tobacco vs Electronic Cigarette Smoking on Oxidative Stress and Vascular Function[END_REF][START_REF] Chatterjee | Acute exposure to e-cigarettes causes inflammation and pulmonary endothelial oxidative stress in nonsmoking, healthy young subjects[END_REF] as well as an increase in pro-thrombotic state [START_REF] Biondi-Zoccai | Acute Effects of Heat-Not-Burn, Electronic Vaping, and Traditional Tobacco Combustion Cigarettes: The Sapienza University of Rome-Vascular Assessment of Proatherosclerotic Effects of Smoking (SUR-VAPES) 2 Randomized Trial[END_REF][START_REF] Kerr | Acute effects of electronic and tobacco cigarettes on vascular and respiratory function in healthy volunteers: A cross-over study[END_REF] and inflammatory levels [START_REF] Chatterjee | Acute exposure to e-cigarettes causes inflammation and pulmonary endothelial oxidative stress in nonsmoking, healthy young subjects[END_REF]. The detail of the hematological impact of e-cig can all be found in eTable 8.

In addition to hematological changes, multiple other physiological changes were identified in qualitative synthesis (eTable 4-5-7) though none had enough data for meta-analyses. The following are some of the key highlights that were identified from these studies. Four studies found an increase in arterial stiffness through pulse wave velocity increase, after EC+ consumption [START_REF] Chaumont | Differential Effects of E-Cigarette on Microvascular Endothelial Function, Arterial Stiffness and Oxidative Stress: A Randomized Crossover Trial[END_REF][START_REF] Franzen | E-cigarettes and cigarettes worsen peripheral and central hemodynamics as well as arterial stiffness: A randomized, double-blinded pilot study[END_REF][START_REF] Ikonomidis | Electronic Cigarette Smoking Increases Arterial Stiffness and Oxidative Stress to a Lesser Extent Than a Single Conventional Cigarette: An Acute and Chronic Study[END_REF][START_REF] Antoniewicz | Acute Effects of Electronic Cigarette Inhalation on the Vasculature and the Conducting Airways[END_REF], two studies found an decrease in flow mediated dilation, suggesting endothelial dysfunction [START_REF] Biondi-Zoccai | Acute Effects of Heat-Not-Burn, Electronic Vaping, and Traditional Tobacco Combustion Cigarettes: The Sapienza University of Rome-Vascular Assessment of Proatherosclerotic Effects of Smoking ( SUR -VAPES ) 2 Randomized Trial[END_REF][START_REF] Carnevale | Acute Impact of Tobacco vs Electronic Cigarette Smoking on Oxidative Stress and Vascular Function[END_REF], two studies reported an impact on autonomic nervous system in favor of a sympathetic activation through muscle sympathetic nerve activity (MSNA) [START_REF] Cooke | Acute inhalation of vaporized nicotine increases arterial pressure in young non-smokers: a pilot study[END_REF] and heart rate variability [START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF] changes. Among the respiratory changes, some studies found a significant respiratory dysfunction with an increase in respiratory resistance [START_REF] Palamidas | Acute effects of short term use of e-cigarettes on airways physiology and respiratory symptoms in smokers with and without airways obstructive diseases and in healthy non smokers[END_REF][START_REF] Antoniewicz | Acute Effects of Electronic Cigarette Inhalation on the Vasculature and the Conducting Airways[END_REF][START_REF] Vardavas | Short-term pulmonary effects of using an electronic cigarette: impact on respiratory flow resistance, impedance, and exhaled nitric oxide[END_REF] after EC+ and a significant decrease in oxygen saturation after vaping EC- [START_REF] Caporale | Acute effects of electronic cigarette aerosol inhalation on vascular function detected at quantitative MRI[END_REF].

Sensitivity analyses and meta-regression

We performed meta-regression to explore heterogeneity for HR, SBP and DBP to investigate the impact of time before first outcome measurement and e-liquid's nicotine concentration (eFigure 4). We could not include other parameters due to lack of adequate information. Significant and positive correlation was found between e-liquid nicotine concentration and HR response (R 2 analogue = 0.17, p<.001), Sensitivity analysis removing diseases and flavors didn't impact either the direction nor the intensity of the physiological changes observed.

Quality (Risk of Bias) and Publication bias assessment

Scores on the modified Downs and Black Checklist ranged from 7 to 13 (out of 13), with 29 studies scoring 10 or above which is considered as good/ excellent quality of the studies (see eTable 1). The three areas of greatest concern were where articles did not report: if the individual measuring the outcomes was blinded or not (68%); if there were probable adverse events during the studies (60%) and the source of the participants (32%).

To illustrate the potential for publication bias, we explored the most reported cardiovascular and respiratory measures (HR and FeNO). The funnel plot for HR was symmetrical (eFigure 5 ;

Egger's regression two tailed p = .13), but this wasn't the case for FeNO (eFigure 5: Egger's regression two tailed p < .001). Nevertheless, less studies were included for FeNO than for HR and the visual analysis was symmetrical (see eFigure 5). The risk of publication bias in this meta-analysis is therefore low for cardiovascular measures and probably also for the respiratory ones although the few numbers of studies included makes it difficult to assess precisely.

Discussion

This review found that acute exposure to e-cigs does affect several cardiovascular and respiratory measures. Compared to combustible cigarette, the use of e-cigs with nicotine was associated with a similar significant increase in heart rate, blood pressure and arterial stiffness.

There was also a significant decrease in FeNO although less pronounced than the one following combustible cigarette. In addition, there was a trend for a decrease in FEV1 in response to both e-cigs with and without nicotine. Though there wasn't enough data to conduct meta-analyses, blood-based measures also seemed to be impacted by e-cigs, with an indication of increases in endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation.

1.

Magnitudes and potential mechanism of effects

In our meta-analysis, the average increase in HR following EC+ was 6 bpm. A recent metaanalysis including 46 prospective studies and gathering 848 320 patient found a linear relation between resting HR and cardiovascular mortality (3 to 40 years of follow-up), with a 13% increase in death for each 10 bpm increase among patient not taking any heart rate lowering medication [START_REF] Zhang | Resting heart rate and all-cause and cardiovascular mortality in the general population: a meta-analysis[END_REF]. The average blood pressure changes observed in our study correspond to a 3mmHg and 4mmHg increase for DBP and SBP respectively. Although this could seem low, this may have a clinical significance considering another recent meta-analysis published in 2019 on 24 prospective cohort studies including 146,986 participants. This study found that 10 mmHg increase in central SBP was associated with 10% increase in CV events with similar risk estimation between central and peripheral SBP [START_REF] Li | Association between central haemodynamics and risk of all-cause mortality and cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis[END_REF]. This same study also found that an increase of 10% of AIx was associated with 18% increase in cardiovascular events (stroke, myocardial infarction…) with a follow-up going from 6 months to 15 years [START_REF] Li | Association between central haemodynamics and risk of all-cause mortality and cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis[END_REF]. This can be related to our meta-analysis which found a 5.8% increase in AIx75 following EC+. Another metaanalysis on 17 longitudinal studies, found that a 10% increase in pulse wave velocity, another arterial stiffness marker, led to a 15% increase in cardiovascular events and cardiovascular mortality over a 7.7 year follow-up [100]. All these studies concerning accessible cardiovascular parameters and demonstrating their long-term clinical impact question the potential cardiovascular impact of long lasting use of EC+. Although longitudinal studies are lacking, two observational studies already found a significant increase in risk of myocardial infarction after chronic use of e-cigarette [START_REF] Alzahrani | Association Between Electronic Cigarette Use and Myocardial Infarction[END_REF] (OR:1.79 for EC vs 2.72 for CC )

Meta regression analysis suggested that e-cig's impact on HR might be driven by nicotine.

Nicotine is a sympathomimetic drug, known to bind to nicotinic cholinergic receptors which increase sympathetic tone and activate catecholamine release leading to increased heart rate and blood pressure [101]. Nicotine could therefore be responsible of the cardiovascular modification observed following EC+ through the sympathetic activation induced. Our qualitative synthesis also supports this idea of a sympathetic activation following EC+ [START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF]102] . Heart rate variability (HRV), one of the most widely used indicator of autonomic balance and sympathetic activation has been shown to decrease after acute use of EC+ [START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF]. Moreover, A meta-analysis of 21 988 patients without known cardiovascular disease [103] revealed that risk of non-fatal cardiovascular event was increased by 35% in the lowest HRV group compared to the highest HRV group with a mean follow-up of 3,5 to 15 years. All these physiological modifications described are worrying since cardiovascular diseases are the main mortality causes among smokers and this is therefore unsure if switching to e-cig would clearly change this outcome.

Immediately after EC+ consumption, there was a significant FeNO reduction of 7% on average.

Nitric oxide (NO) is a potent vasodilator and plays an important role in regulating airway and vascular function [104]. NO is also correlated with eosinophilic lung inflammation, oxidative stress in the airways[105] and has been widely studied as a marker of respiratory diseases [START_REF] Vardavas | Short-term pulmonary effects of using an electronic cigarette: impact on respiratory flow resistance, impedance, and exhaled nitric oxide[END_REF]105] .

A recent Swedish study of 533 COPD patient , smokers or ex-smokers found that FeNO levels Flavoring agents also need to be considered in e-cig's respiratory impact. They are considered safe for ingestion but data are lacking about their respiratory impact when inhaled and some of them such as diacetyl can cause serious respiratory symptoms [START_REF] Tierney | Flavour chemicals in electronic cigarette fluids[END_REF]111]. All these respiratory changes could be relevant especially when lasting overtime 2.

Clinical implications E-cig is often presented as a tool for smoking cessation but there is controversial evidence concerning their efficacy, especially when compared to nicotine replacement therapy (NRT)

[112] Although one 2019 RCT found that e-cig was more efficacious than NRT for smoking cessation at 12 months, it must be noted that 80% of the "abstinent" participants were still using e-cig whereas only 4% in the NRT group where still using patches [113]. This fact rises a major concern about e-cig. Contrary to NRT, e-cigs are often used for pleasure with the risk of becoming a life-long habit which is why their long-term effect is so crucial to understand.

Whereas EC+ seems to increase the risk of myocardial infarction according to one observational study [START_REF] Alzahrani | Association Between Electronic Cigarette Use and Myocardial Infarction[END_REF], NRT compared to placebo didn't lead to an increase in major cardiovascular event as was only confirmed in about half of the cases, the pathophysiology of this disease remains complex and not fully understood. Numerous toxicant that can be found in e-cig smoke from thermal degradation of e-liquid are still potentially involved in this e-cig respiratory outbreak [116] which remind us that we need to be careful with this new device.

exposed

Limitation and Strengths

Methodological factors such as variability of e-cig devices and settings, e-liquids content, smoking protocols, as well as each participant's nicotine intake and smoke exposure might have influenced the results and contributed to the heterogeneity of effects sizes. We were not able to explore all of them due to insufficient data. Several outcomes (especially blood-based measures) could not be meta-analyzed because of the small number of studies and variability in measurement, suggesting that more research is needed in these areas. Despite these limitations, this systematic review was able to analyze data from e-cig with and without nicotine.

Furthermore, the quality of the systematic process followed, and the use of multiple regression and sensitivity analysis for this review offers results that add to our capacity to understand how e-cigs might impact human health, as well as providing a strong base for further study.

  Le 10 novembre 2020 à 17h EFFETS PHYSIOLOGIQUES IMMÉDIATS DE LA CIGARETTE ELECTRONIQUE : UNE REVUE DE LA LITTÉRATURE AVEC MÉTA ANALYSE Co-Directeurs de thèse : Monsieur le Docteur Simon Bacon, professeur à l'université Concordia de Montréal (Canada) Madame le Docteur Agnès OUDE-ENGBERINK, MCU de médecine générale à la faculté de Médecine Montpellier-Nîmes LE JURY : Président : Monsieur le professeur Michel Amouyal, PU de Médecine Générale Assesseurs : -Madame le docteur Béatrice LOGNOS-FOLCO, MCU de Médecine générale -Madame le docteur Agnès OUDE-ENGBERINK, MCU de médecine générale, co-directrice de thèse -Monsieur le professeur Simon Bacon, Professeur au Département de santé, kinésiologie et physiologie appliquée, Montréal, co-directeur de thèse Membre invité :

  Merci à Marion et Marie.L, à Baptiste, à Adrien et Lulu et votre adorable petit, à Maud et Thibault, Debo et Lucas. Merci aussi à Isa et Guigi, Valentin, Eddine et Ophélie, Marie.B. Merci à ce beau groupe de « secret défense » : Nono, Pipou, les Jujus, Marine, Gauthier, Anne So, Raph. Que de bons moments passés ensemble, et combien d'autre à venir ! Enfin, plus récents mais non moins importants, merci à Sylvain, Guigui, Valentin, Julian, Lucas et Enzo. Cet internat, ce fut aussi de joyeuses colocs avec Nana, Keke, Thiassou, Alex, Camille, Yann, Cyp et Oriane, merci pour tous ces bons souvenirs ! Ce fut aussi un grand voyage avec cette année inoubliable à Montréal : un remerciement tout particulier à Marie, Alban (et nos soirées SNI ) Alex, Yaya, Vico et Marion et cette fine équipe de québécois, Vincent, Claudia, Anda, Chloé, je ne suis pas prêt d'oublier nos 5 à 7 ! En parlant de québécois, j'ai gardé le meilleur pour la fin : merci à toi Chris d'avoir traversé l'Atlantique pour partager mon quotidien, quelle joie de vivre et d'avancer à tes côtés ! Avant de remercier la famille, je pense aussi à mes amis d'enfance qui m'ont vu grandir et me connaissent si bien, merci Jess et Greg d'être toujours présent depuis toutes ces années.

  REMERCIEMENTS ........................................................................................................................................... XII INTRODUCTION ...................................................................................................................................... 16 LA CIGARETTE CLASSIQUE ........................................................................................................................................ 16 1. Epidemiologie ............................................................................................................................................... 16 2. Risques pour la santé ................................................................................................................................... 16 3. Composants de la fumée de cigarette ......................................................................................................... 17

4 .

 4 Effets physiologiques immédiats de la consommation d'une cigarette. ..................................................... 17

5 .

 5 La cessation tabagique : de la législation aux méthodes individuelles ....................................................... 18 LES CIGARETTES ÉLECTRONIQUES (CE) ....................................................................................................................... 20 1.

  .. 20 3. L'utilisation de la cigarette électronique parmi les jeunes .......................................................................... 21 4. Anatomie d'une cigarette électronique ....................................................................................................... 21 5. Composition des émissions de cigarette électronique ................................................................................. 23 6. La cigarette électronique comme outil de sevrage tabagique .................................................................... 25 7. Effets sur la santé ......................................................................................................................................... 26 8. Impact physiologique immédiat................................................................................................................... 26 RATIONNEL , OBJECTIF ET HYPOTHESES ................................................................................................... 27 MANUSCRIPT ..................................................................................................................................... 28 ABSTRACT ............................................................................................................................................................ 29 BACKGROUND....................................................................................................................................................... 30 METHODS ............................................................................................................................................................ 31 1. Inclusion and exclusion ................................................................................................................................ 31 2. Study search and Screening ......................................................................................................................... 31 3. Data extraction ............................................................................................................................................ 31 4. Quality assessment ...................................................................................................................................... 32 5. Data analysis ................................................................................................................................................ 32 RESULTS .............................................................................................................................................................. 32 1. Study selection ............................................................................................................................................. 32 2. Study characteristics .................................................................................................................................... 33 3. Smoking protocols ........................................................................................................................................ 34 4. Meta-analysis results ................................................................................................................................... 34 XV 5. Blood-based responses and qualitative synthesis of the results.................................................................. 6. Sensitivity analyses and meta-regression .................................................................................................... 7. Quality (Risk of Bias) and Publication bias assessment ............................................................................... DISCUSSION.......................................................................................................................................................... 1. Magnitudes and potential mechanism of effects ........................................................................................ 2. Clinical implications ..................................................................................................................................... 3. Limitation and Strengths .............................................................................................................................. CONCLUSIONS ...................................................................................................................................................... REFERENCES ....................................................................................................................................... APPENDICES ........................................................................................................................................... ETABLE 1 : STUDY CHARACTERISTICS ........................................................................................................................ ETABLE 2: SMOKING PROTOCOLS ............................................................................................................................. ETABLE 3. ACUTE CARDIOVASCULAR RESPONSES TO EC+ & EC-.................................................................................... ETABLE 4: OTHER ACUTE CARDIOVASCULAR RESPONSES TO EC+ & EC-........................................................................... ETABLE 5. ACUTE MYOCARDIAL FUNCTIONS TO EC+ .................................................................................................... ETABLE6: ACUTE RESPIRATORY RESPONSES TO EC+ & EC-........................................................................................... ETABLE 7. OTHER ACUTE RESPIRATORY RESPONSES TO EC+ & EC-.................................................................................ETABLE 8: ENDOTHELIAL, PLATELET, OXIDATIVE MARKERS RESPONSES TO EC+ & EC-........................................................EFIGURE 1: FOREST PLOT REPORTING SMD AND 95%CI FOR EACH STUDY MEASURING FORCED EXPIRATORY VOLUME IN ONE SECOND (FEV1) .............................................................................................................................................................EFIGURE 2: FOREST PLOT REPORTING SMD AND 95%CI FOR EACH STUDY MEASURING FORCED VITAL CAPACITY (FVC) ...........EFIGURE 3 : FOREST PLOT REPORTING SMD AND 95%CI FOR EACH STUDY MEASURING TIFFENEAU'S RATIO (FEV1/FVC). ...... EFIGURE 4 : META-REGRESSION OF EFFECT OF TIME TO OUTCOME MEASURE (A) AND NICOTINE CONCENTRATION (B) OF E-CIG ON HEART RATE. ..................................................................................................................................................................EFIGURE 5: FUNNEL PLOT FOR PUBLICATION BIAS (HEART RATE (A) AND FENO (B)). .................................................... EBOX: DATA SEARCH STRATEGIES PRESENTED BY DATABASES .......................................................................................... RÉSUMÉ .............................................................................................................................................

4 .

 4 Anatomie d'une cigarette électroniqueLes CE sont constituées de trois composants principaux : une batterie ; un réservoir (rempli du e-liquid à base de glycérol et de propylène glycol) ; et une résistance (voir figure1)[START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. Cette dernière est alimentée par la batterie, et s'allume lorsque l'utilisateur inhale, ce qui permet de vaporiser le eliquid en le chauffant afin de créer un aérosol[START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF].Lors de l'expiration, le contact de l'aérosol avec l'humidité de l'air induit la condensation de l'aérosol en fumée[START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]. Depuis 2003, trois générations d'appareils ont été fabriquées (voir Figure 2) [31] Les cigarettes électroniques de première génération ressemblent à des cigarettes traditionnelles, elles sont bon marché, facilement accessibles et souvent jetables mais n'ont pas eu le succès escompté. Contrairement aux CE de première génération qui utilisaient des ultrasons pour vaporiser le e-

Figure 1 :

 1 Figure 1 : Structure de la cigarette électronique (2 ème génération)

[ 45 ]

 45 et une toux. Enfin, l'usage de la cigarette électronique pourrait avoir un effet sympathomimétique probablement attribuable à la nicotine inhalée[START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF] et pourrait conduire à de multiples modifications physiologiques compte tenu de la large implication du système nerveux autonome dans l'homéostasie.Rationnel , objectif et hypothèsesEn résumé, malgré des études positives en faveur d'un impact physiologique de la CE sur de nombreux paramètres, nombreuses sont aussi les études qui concluent à l'absence d'effet significatif. Les preuves obtenues en faveur d'un impact physiologique significatif proviennent d'études de petite taille avec des résultats variables et il y a un réel besoin de synthétiser la littérature. De nombreuses études se sont concentrées sur l'effet in vitro des e-liquid, des études animales ou des réponses des participants aux questionnaires pour évaluer subjectivement les effets de la CE. Alors que de nombreuses études publiées sur les effets aigus de la cigarette électronique semblent manquer de puissance pour atteindre le seuil de significativité statistique et démasquer un éventuel effet délétère de ce dispositif, une méta analyse pourrait permettre de surmonter cette limite. À notre connaissance, c'est la première fois qu'une revue systématique avec méta-analyse sera menée sur ce sujet. Cette revue systématique nous permettra de résumer les connaissances existantes sur les effets aigus de la CE chez l'homme en termes de changements cardiovasculaires, respiratoires et hématologiques. Au regard des récentes études publiées et des connaissances déjà disponibles dans ce domaine, nous émettons l'hypothèse que nous verrons un effet comparable en termes de direction et peut être aussi de magnitude entre la fumée de tabac et celle de cigarette électronique sur le plan cardiovasculaire, respiratoire et hématologique. Manuscript Acute physiological effects of Electronic Cigarettes in humans: a systematic review and Meta-Analysis Florent Larue, MD, MSc(c), Tasfia Tasbih MD MSc(c), Paula Ribeiro PhD, Kim Lavoie PhD, Electronic cigarettes (e-cigs/ EC) are widely used devices that were initially created to aid in smoking cessation. However, their acute physiological effects are unclear and there have been a number of e-cig and vaping acute lung injury (EVALI) events recently reported. Objective: To conduct a systematic review and meta-analysis of articles assessing acute physiological effects, i.e., cardiovascular, respiratory or blood-based responses, of e-cig in humans. Data Sources: PubMed, Web of Science, Cochrane and Scopus databases were searched for published articles until 20 th May 2020.

Figure 1 :

 1 Figure 1: Flow Diagram for the study selection process for the systematic review & meta-analysis

•Full 6 •

 6 Not e-cigarettes: 1478 • Passive exposures: 62 • Conference: 520 • Case study: 137 • Language: 53 • Animal: 212 • Cellular: 304 • Advertising: 368 • Cessation: 566 • Perceptions: 551 • Policy: 630 • Reviews: 638 • Prevalence: 1395 • Chronic exposure: 47 • Non-Physiological: 1623 No baseline: 1 • Not acute (longitudinal & cross-sectional): 6

Figure 2 :

 2 Figure 2: Forest plot reporting SMD and 95%CI for each study measuring heart rate (HR).

Figure 6 :

 6 Figure 6: Forest plot reporting SMD and 95%CI for each study measuring fractional exhaled nitric oxide (FeNO)

  were positively correlated with lung function and FEV1[106], meaning that lower FeNO levels were associated with decreased respiratory function and more severe COPD stages [104]. Although the FeNO decrease observed in our study was less pronounced than the one following CC, it suggest that e-cig aerosol disturbs the pulmonary homeostasis perhaps through airway irritation. The smoke inhaled from vaping create oxidative stress and brings toxic or irritant substances from thermal degradation of the e-liquid into the lungs [1], leading to bronchoconstriction, spirometric changes and potentially FeNO decrease [107, 108]. There was a trend in FEV1 reduction for EC+ and EC-irrespective of the nicotine content which is probably explained by the smoke inhalation itself, either by its chemical content or it's mechanical action on the respiratory track. Past studies have shown that inhalation of propylene glycol vapors (e.g. theatrical smoke) is associated with acute cough and decreased lung function [109, 110].

eFigure 4 :

 4 Meta-regression of effect of time to outcome measure (A) and nicotine concentration (B) of e-cig on heart rate.

  ), ce n'est pas le seul produit chimique de la CE à avoir une toxicité cardiovasculaire. Acroléine et aldéhydes, également présent dans la fumée de tabac, peuvent entraîner un risque accru d'ischémie myocardique et de décès d'origine cardiovasculaire.[START_REF] Benowitz | Cardiovascular effects of electronic cigarettes[END_REF] L'exposition aux aérosols de CE génère également des radicaux libres, et cette exposition aux radicaux libres est connue pour être impliquée dans la cancérogenèse par le biais de cassure d'ADN.[START_REF] Goel | Highly reactive free radicals in electronic cigarette aerosols[END_REF]. Selon certaines études, la consommation de cigarettes électroniques serait également associée à des effets pulmonaires négatifs tels qu'une augmentation des résistances pulmonaires, une augmentation de l'hyperréactivité et de l'inflammation des voies respiratoires

	7.	Effets sur la santé
	Les effets physiologiques immédiats de la CE font actuellement l'objet de nombreuses études
	[44-46] mais de nombreux produits chimiques présents dans la fumée de CE manquent encore
	de données fiables. Étant relativement nouvelle sur le marché, l'effet sur la santé d'un usage
	prolongé de la cigarette électronique sur des dizaines d'années est encore plus difficile à
	prévoir. Il est déjà connu que l'exposition aux e-liquids, y compris l'ingestion accidentelle, le
	contact direct avec les yeux ou l'exposition cutanée, peuvent entraîner des effets néfastes sur la
	santé tels que vomissements, diarrhée et palpitations, tous étant des symptômes d'intoxication à
	la nicotine [31]. Il a également été démontré que les utilisateurs chroniques de CE présentent
	8.	Impact physiologique immédiat
	dommages à l'ADN [51, 52], tandis que d'autres n'observent aucune mutagénicité spécifique
	[53]. En se concentrant sur les études humaines, la consommation de CE semble avoir des
	effets cardiovasculaires négatifs importants, tels qu'un dysfonctionnement vasculaire

L'usage combiné de la CE et de la cigarette classique à seul fin de réduire sa consommation de cigarettes sans l'arrêter totalement est devenu relativement courant en France et concerne aujourd'hui 40% des usagers de cigarette électronique. Ce type d'usage est particulièrement inquiétant surtout s'il est envisagé sur le long terme car une diminution partielle de la consommation de cigarettes conventionnelles ne réduit pas le risque cardiovasculaire et n'a qu'un impact modeste sur le risque de cancer.

[START_REF] Grana | Background Paper on E-cigarettes (Electronic Nicotine Delivery Systems)[END_REF]

une hyperactivité sympathique de repos et une sensibilité accrue au stress oxydatif

[START_REF] Moheimani | Sympathomimetic Effects of Acute E-Cigarette Use: Role of Nicotine and Non-Nicotine Constituents[END_REF]

, toutes deux associées à une morbidité cardiovasculaire accrue

[START_REF] Moheimani | Increased Cardiac Sympathetic Activity and Oxidative Stress in Habitual Electronic Cigarette Users: Implications for Cardiovascular Risk[END_REF]

. Une étude récente a révélé que la consommation de CE était significativement associée au risque d'infarctus du myocarde, même après ajustement sur la consommation de cigarettes classiques et d'autres facteurs de risque cardiovasculaires

[START_REF] Alzahrani | Association Between Electronic Cigarette Use and Myocardial Infarction[END_REF]

. Des associations ont également été observées entre la BPCO et la consommation de cigarettes électroniques parmi une vaste cohorte d'adultes américains

[START_REF] Atuegwu | E-Cigarette Use Is Associated with Emphysema, Chronic Bronchitis and COPD[END_REF]

.

Cependant, comme ces études sont des études observationnelles, il est encore trop tôt pour savoir s'il existe un lien de causalité entre la CE et la BPCO ou les maladies cardiovasculaires.

Néanmoins, comprendre l'effet physiologique aigu des CE est déterminant pour émettre des hypothèses sur leurs potentiels effets à long terme. L'effet de la consommation de CE sur les paramètres physiologiques a fait l'objet de plusieurs études récentes, avec la conclusion générale que les effets aigus semblent moins prononcés que ceux observés après la consommation de cigarettes

[START_REF] Mcneill | Evidence review of e-cigarettes and heated tobacco products 2018 A report commissioned[END_REF]

. Cependant, un certain nombre de composants de la vapeur de CE doivent encore être évalués. Les études animales, ainsi que les études in vitro, ont été contradictoires. Par exemple, certaines d'entre elles ont montré une inflammation systémique induite par la CE avec fibrose tissulaire, toxicité cardiovasculaire et (augmentation de la pression artérielle, dysfonctionnement endothélial), un dysfonctionnement plaquettaire, une modification du métabolisme lipidique et une résistance accrue à l'insuline

[START_REF] Benowitz | Cardiovascular effects of electronic cigarettes[END_REF]

.

Malgré le rôle potentiel de la nicotine dans ces effets (comme détaillé dans la section sur la fumée de tabac

  The black diamond at the bottom of the plot indicates the average effect size of the studies. A= EC+ (electronic

		.
	Model Fixed Random Fixed Random Fixed Random Fixed Random	Overall test for heterogeneity: I 2 = 80%; p<0.001; df (Q)= 20.14 Model Group by Type of Cig Study name Std diff Statistics for each study Lower Upper in means limit limit CC Cobb, 2019 C 1.095 0.541 1.649 CC Farsalinos, 2014 C 0.599 0.244 0.953 CC Franzen, 2018 C 0.769 0.193 1.345 CC Ikonomidis, 2018 C 0.605 0.444 0.766 CC Kerr, 2018 C 0.868 0.354 1.383 CC Sumartiningsih, 2019 C 0.454 0.217 0.692 CC Yan, 2015 C 0.791 0.322 1.259 Fixed CC 0.621 0.508 0.733 Random CC 0.626 0.504 0.748 EC-Antonievicz, 2019 B 0.019 -0.281 0.320 EC-Boulay, 2017 B -0.832 -1.154 -0.511 EC-Chaumont B, 2018 B 0.344 0.089 0.599 EC-Cobb, 2019 B t 0.006 -0.433 0.444 EC-Franzen, 2018 B 0.001 -0.319 0.321 EC-Hiller, 2019 B 0.859 0.319 1.400 EC-Hiller, 2019 B n 0.435 -0.012 0.883 EC-Ikonomidis, 2018 B 0.147 -0.063 0.358 EC-Moheimani, 2017 B 0.254 0.020 0.488 EC-Palamidas, 2017 B n -0.175 -0.535 0.186 EC-Sumartiningsih, 2019 B 0.000 -0.226 0.226 Fixed EC-0.072 -0.016 0.161 Random EC-0.076 -0.131 0.284 EC+ Antonievicz, 2019 A 0.586 0.261 0.911 EC+ Chaumont B, 2018 A 0.749 0.305 1.193 EC+ Cobb, 2019 A t 0.259 -0.186 0.705 EC+ Farsalinos, 2014 A 0.073 -0.238 0.383 EC+ Franzen, 2018 A 0.769 0.193 1.345 EC+ Hiller, 2019 A 1.659 0.947 2.371 EC+ Hiller, 2019 A n 1.210 0.647 1.772 EC+ Ikonomidis, 2018 A 0.303 0.088 0.517 EC+ Kerr, 2018 A 0.868 0.354 1.383 EC+ Moheimani, 2017 A 0.490 0.247 0.734 EC+ Palamidas, 2017 A h 0.396 0.004 0.787 EC+ Palamidas, 2017 A n 0.769 0.025 1.512 EC+ Sumartiningsih, 2019 A 0.088 -0.139 0.314 EC+ Yan, 2015 A1 0.419 -0.007 0.845 EC+ Yan, 2015 A4 0.252 -0.163 0.667 Fixed EC+ 0.405 0.313 0.496 Random EC+ 0.510 0.337 0.683 Fixed Overall 0.327 0.271 0.382 Random Overall 0.492 0.402 0.582 Meta Analysis Figure 3:Forest plot reporting SMD and 95%CI for each study measuring systolic blood pressure (SBP) -2.00 Model Group by Type of Cig Study name Statistics for each study Std diff Lower Upper in means limit limit CC Biondi-Zoccai, 2019 C 0.868 0.354 1.383 CC Cobb, 2019 C 0.016 -0.422 0.455 CC Farsalinos, 2014 C 0.599 0.244 0.953 CC Franzen, 2018 C 0.769 0.193 1.345 CC Ikonomidis, 2018 C -0.009 -0.119 0.101 CC Kerr, 2018 C 0.451 -0.009 0.911 CC Sumartiningsih, 2019 C 0.094 -0.074 0.262 CC Yan, 2015 C 0.455 0.026 0.884 Fixed CC 0.119 0.037 0.201 Random CC 0.340 0.120 0.561 EC-Antonievicz, 2019 B 0.388 0.157 0.619 EC-Chaumont B, 2018 B 0.177 -0.009 0.362 EC-Cobb, 2019 B t -0.001 -0.440 0.437 EC-Cossio, 2019 B 0.298 0.063 0.533 EC-Franzen, 2018 B 0.005 -0.232 0.243 EC-Hiller 2019 B 0.371 -0.107 0.848 EC-Hiller 2019 B n -0.389 -0.832 0.055 EC-Ikonomidis, 2018 B 0.098 -0.057 0.254 EC-Moheimani, 2017 B -0.041 -0.212 0.130 EC-Sumartiningsih, 2019 B -0.084 -0.252 0.085 Fixed EC-0.082 0.013 0.151 Random EC-0.090 -0.028 0.209 EC+ Antonievicz, 2019 A 1.023 0.748 1.298 EC+ Biondi-Zoccai, 2019 A 0.868 0.354 1.383 EC+ Chaumont B, 2018 A 0.413 0.004 0.821 EC+ Cobb, 2019 A t 0.000 -0.438 0.439 EC+ Cossio, 2019 A 0.491 0.247 0.734 EC+ Farsalinos, 2014 A 0.142 -0.169 0.454 EC+ Franzen, 2018 A 0.769 0.193 1.345 EC+ Hiller 2019 A 0.605 0.103 1.108 EC+ Hiller 2019 A n 0.270 -0.165 0.706 EC+ Ikonomidis, 2018 A 0.010 -0.145 0.165 EC+ Kerr, 2018 A -0.180 -0.622 0.262 EC+ Moheimani, 2017 A 0.319 0.144 0.494 EC+ Sumartiningsih, 2019 A -0.182 -0.351 -0.013 EC+ Yan, 2015 A 1 0.102 -0.308 0.512 EC+ Yan, 2015 A 4 0.523 0.087 0.959 Fixed EC+ 0.218 0.146 0.290 Random EC+ 0.325 0.131 0.520 Fixed Overall 0.140 0.097 0.182 Random Overall 0.187 0.095 0.279 -2.00 Figure 4: Forest plot reporting SMD and 95%CI for each study measuring diastolic blood pressure (DBP) -1.00 Group by Type of Cig Study Statistics for each study Std diff Lower Upper in means limit limit CC Biondi-Zoccai, 2019 C 0.868 0.354 1.383 CC Cobb, 2019 C 0.568 0.096 1.040 CC Farsalinos, 2014 C 0.599 0.244 0.953 CC Franzen, 2018 C 0.177 -0.129 0.483 CC Ikonomidis, 2018 C -0.132 -0.273 0.009 CC Kerr, 2018 C 0.321 -0.128 0.771 CC Sumartiningsih, 2019 C 0.744 0.501 0.986 CC Yan, 2015 C 0.988 0.489 1.486 Fixed CC 0.233 0.135 0.332 Random CC 0.494 0.155 0.833 EC-Antonievicz, 2019 B 0.653 0.339 0.967 EC-Chaumont, 2018 B 0.326 0.085 0.568 EC-Cobb, 2019 B t 0.006 -0.433 0.444 EC-Cossio, 2019 B 0.420 0.113 0.726 EC-Franzen, 2018 B -0.554 -1.097 -0.010 EC-Hilller, 2019 B 0.386 -0.093 0.865 EC-Hilller, 2019 B n 0.057 -0.371 0.485 EC-Ikonomidis, 2018 B 0.048 -0.151 0.247 EC-Moheimani, 2017 B -0.131 -0.351 0.088 EC-Sumartiningsih, 2019 B 0.000 -0.215 0.215 Fixed EC-0.123 0.034 0.213 Random EC-0.138 -0.041 0.318 EC+ Antonievicz, 2019 A 1.479 1.066 1.891 EC+ Biondi-Zoccai, 2019 A 0.868 0.354 1.383 EC+ Chaumont, 2018 A 0.749 0.305 1.193 EC+ Cobb, 2019 A t 0.008 -0.430 0.446 EC+ Cossio, 2019 A 0.839 0.497 1.181 EC+ Farsalinos, 2014 A 0.563 0.229 0.896 EC+ Franzen, 2018 A 0.293 -0.017 0.603 EC+ Hilller, 2019 A 0.645 0.138 1.153 EC+ Hilller, 2019 A n 0.588 0.124 1.051 EC+ Ikonomidis, 2018 A -0.084 -0.283 0.115 EC+ Sumartiningsih, 2019 A 0.000 -0.215 0.215 EC+ Yan, 2015 A 1 0.791 0.322 1.259 EC+ Yan, 2015 A 4 0.988 0.489 1.486 Fixed EC+ 0.315 0.230 0.400 Random EC+ 0.496 0.263 0.729 Fixed Overall 0.227 0.174 0.279 Random Overall 0.305 0.173 0.436 -2.00 Figure 5: Forest plot reporting SMD and 95%CI for each study measuring augmentation index adjusted for heart rate (AIx 75). Std diff in means and 95% CI -1.00 0.00 Std diff in means and 95% CI 0.00 1.00 Std diff in means and 95% CI -1.00 0.00 1.00 1.00 ((Overall test for heterogeneity: I 2 = 78%; p<0.001; df (Q)= 4.37 Group by Type of Cig Study Statistics for each study Std diff in means and 95% CI Std diff Lower Upper in means limit limit CC Ikonomidis, 2018 C 0.238 0.001 0.476 CC Kerr, 2018 C -0.085 -0.524 0.354 CC 0.165 -0.044 0.374 CC 0.132 -0.166 0.430 EC-Antonievicz, 2019 B 0.193 -0.022 0.407 EC-Chaumont B, 2018 B -0.106 -0.499 0.287 EC-Ikonomidis, 2018 B 0.344 0.003 0.684 EC-0.175 0.010 0.340 EC-0.167 -0.045 0.379 EC+ Antonievicz, 2019 A 1.004 0.743 1.265 EC+ Chaumont B, 2018 A 0.537 0.117 0.956 EC+ Ikonomidis, 2018 A 0.344 0.003 0.684 EC+ Kerr, 2018 A 0.353 -0.099 0.805 EC+ 0.664 0.492 0.836 EC+ 0.580 0.220 0.941 Overall 0.350 0.246 0.453 Overall 0.235 0.079 0.390 Overall test for heterogeneity: I 2 = 84%; p<0.001; df (Q)= 7.08((Note: Model EC+ Kerr, 2018 A -0.014 -0.452 0.424 EC+ Moheimani, 2017 A 0.081 -0.137 0.300 -2.00 -1.00 0.00 1.00	2.00 2.00 2.00	2.00

((Note: The black diamond at the bottom of the plot indicates the average effect size of the studies. A= EC+ (electronic cigarette with nicotine); B= EC-(electronic cigarette without nicotine); C=CC (combustible cigarette); h= healthy smoker group; n= non-smoker group; t= tobacco flavored EC; Yan, 2015 A1, A4= different nicotine & PG/GLY conc. of e-liquid)). Overall test for heterogeneity: I 2 = 78%; p<0.001; df (Q)= 6.33 ((Note: The black diamond at the bottom of the plot indicates the average effect size of the studies. A= EC+ (electronic cigarette with nicotine); B= EC-(electronic cigarette without nicotine); C=CC (combustible cigarette); t= tobacco flavored EC; Yan, 2015 A1, A4= different nicotine & PG/GLY conc. of EC)). cigarette with nicotine); B= EC-(electronic cigarette without nicotine); C=CC (combustible cigarette; t= tobacco flavored EC; Yan, 2015 A1, A4= different nicotine & PG/GLY conc. of EC)). Note: The black diamond at the bottom of the plot indicates the average effect size of the studies. A= EC+ (electronic cigarette with nicotine); B= EC-(electronic cigarette without nicotine); C=CC (combustible cigarette)).

Table 1 :

 1 Meta-analysis results with pooled effects (SMD) and 95% CI of cardiovascular and respiratory outcomes

	Outcomes & smoking	Sample	No.of	SMD	95 % CI	p	Heterogeneity
	conditions	size (n)	studies				I 2 (%)	Q	p
	HR
	Overall	786	33	0.50	0.40 -0.58	<0.01 80.10 20.14 <0.01
	EC+	347	15	0.51	0.34 -0.68	<0.01 67.48 43.05 <0.01
	EC-	230	11	0.08	-0.13 -0.28 0.47	80.32 50.81 <0.01
	CC	209	7	0.63	0.50 -0.75	<0.01 6.20	6.40	0.38
	SBP
	Overall	822	33	0.19	0.10 -0.28 <0.01 78.24 6.33	0.04
	EC+	347	15	0.34	0.13 -0.52	<0.01 83.84 86.65 <0.01

  by Chills et al in a meta-analysis of 21 RCT[114] . Many reasons could explain this difference in risk of cardiovascular event such as the lower kinetic of nicotine delivery with patch as well as the absence of other chemicals that are found in e-cig smoke. Besides that, the recent epidemic of EVALI cases in the USA only confirm that EC can have a physiological impact with serious clinical consequences. According to a report of CDC (2019), among the patients hospitalized with acute respiratory distress following e-cig utilization, 14% reported using non THC e-cigs or only nicotine-containing e-cigs. [115].Even though the EVALI outbreak appears to be over, numerous questions are left still open. Because vitamin E acetate

Acute cardiovascular responses to EC+ & EC-

	Antoniewicz, 2016 First Author (year) Cooke, 2015 First Author (year) Fogt, 2016 First Author (year) eTable 4: Other acute cardiovascular responses to EC+ & EC-eGo XL NA 12 NA Product use EC Product use CC Nicotine content of EC (mg/ml) Nicotine content of CC (mg) PG/GLY ratio of EC and flavor used Clean E-CIG arettes; Green NA 18 NA NR Product use EC Product use CC Nicotine content of EC (mg/ml) Nicotine content of CC (mg) PG/GLY ratio of EC and flavor used Green smart living NA 18 NA NR Product use EC Product use CC Nicotine content of EC (mg/ml) Nicotine content of CC (mg) PG/GLY ratio of EC and flavor used Palamidas, 2017 First generation of E-CIG NA 11 NA NR Parameter Study Outcome eTable 3. Study Heart rate Systolic blood pressure EC+ EC-Duration of EC smoking protocol (min) 5 Duration of EC smoking protocol (min) 10 Duration of EC smoking protocol (min) 10 Diastolic blood Smoking protocol (no. of puffs) 10 Smoking protocol (no. of puffs) 20 Smoking protocol (no. of puffs) pressure Augmentation Index Duration before first measurement (min) 10 Duration before first measurement (min) 10 Duration before first measurement (min) (AIx 75) Ad lib; 32;43;38;33;52 0 EC+ EC-EC+ EC-EC+ EC-EC+ Ach médiated vasodialtion Chaumont B, 2018 decrease NS EC-49.4/44.4; unflavored 10 10 60 Antoniewicz, 2019 eVic-VT NA 19 NA 49.4/44.4; unflavored 30 30 0 Biondi-Zoccai, 2019 Blue Pro Marlboro gold 16 0.6 NR; tobacco flavored NR 9 Immediately Boulay, 2017 NR NA 0 NA 70/30; unflavored 60 180 0 Brozek, 2019 NR NR 12 0.6 NR; multifruit flavored 5 NR 1 Caporale, 2019 eco series; e-puffer NA 0 NA 70/30; flavored but not detailed 5 16 1 Carnevale, 2016 NR NR NR 0.6 Smart Living Coppeta, 2018 NR NR 18 0.6 NR; tobacco flavored 5 15 Hiller, 2017 eGo, smoktech NA 0, 8, 18, 36 NA 70/30; Menthol or tobacco flavored 5 min (x2) 10 (x2) 5 Cigalikes (American Antoniewicz, 2019 increase NS c increase increase increase increase increase NS Biondi-Zoccai, 2019 increase increase increase -increase -Aortic Pulse Wave velocity Caporale, 2019 -increase (aPWV) -1 Cossio 2019 Cirrus 3, White Cloud Cigarette NA 0 & 5.4 NA NR ; menthol flavored 6 min 18 Immediately Dicpinigaitis, 2016 Blue,classic tobacco favor NA NR NA 0/100; tobacco flavored 15 30 15 Farsalinos,2014 eGO T-battery & e-O C atomiser NR 11 1 60/ NR; tobacco Flavored 7 Ad-lib Ikonomidis, 2018 NOBACCO eGo Epsilon BDC 1100 NR 12 NR 70/24; flavored 7 NR ~40 Ruther,2017 Heritage,Vype, Blu) Tank model Marlboro Red 18 0.8 NR 5 11 5 Boulay, 2017 -NS ---Chaumont B, increase increase increase increase increase increase increase NS Cardio-ankle vascular index Cossio, 2019 NS NS (CAVI) 2018 but not detailed Kerr, 2018 SmokeMax Aspire/Joyetech Upgrade Set Cobb, 2019 increase NS NS NS NS NS -Cooke, 2015 increase decrease increase decrease increase decrease -HF (High frequency Moheimani,2017 decrease NS component) Own brand regular 18 NR 70/30; tobacco flavored NR 15 1 Schober,2014 NR NA 0 & 18 NA NR 120 min (x 5) Ad lib NR Cossio, 2019 -NS NS NS NS -Farsalinos, 2014 NS -NS -increase --LF (Low Frequency Moheimani,2017 increase NS Component) cigarette Non-specific Ferrari, 2015 ELIPS C Series Marlboro Red Label Box 0 0.8 NR/ 50; hazelnut flavored 5 Ad lib immediately Lappas,2017 New generation with adjustable voltage NA 12 NA Staudt, 2018 Blue brand E-CIG NA NR NA NR NR 20 Franzen, 2018 increase NS increase NS NS decrease increase NS LF/HF ratio Moheimani,2017 increase NS ~160 46/34; tobacco Flavored 5 10 NR Sumartiningsih, 2019 NR NA 0 & 3 NA NR NR NR Fogt, 2016 NS NS decrease NS increase NS -Chaumont B, 2018 increase NS Pulse Pressure (PP) 5-10 Hiller, 2019 increase NS ---Franzen 2018 increase NS NR; Tobacco flavored NR 9 ~30 Chaumont, 2018 V8 Baby-Q2 Core NA 0 NA 50/50; NR NR 25 5 Chaumont B, 2018 Smoke©, Shenzen, China NA 3 NA 50/50; NR 12.5 25 0~30 Chatterjee, 2019 e-puffer NA 0 NA 70/30; NR 3 16-17 30 Cobb, 2019 eGO Own brand cigarette 36 NR 70/30; cream, tropical fruit, tobacco/menthol Two 5 mins with 60 mins interval 20 0-5 Flouris, 2012 Giant, Nobacco G.P., Greece Own brand 11 NR 60/40; tobacco Flavored 30 NR but adapted to nicotine content of combustible cigarette Immediately Flouris, 2013 Giant, Nobacco G.P., Greece Own brand 11 NR 60/40; tobacco Flavored 30 10.4 Immediately Franzen, 2018 DIPSE, eGo-T CE4 vaporizer Philip & Morris 24 NR 55/35; tobacco 5 10 ~20 Marini, 2014 NR NR 0 & 18 0.8 NR; tobacco flavored 5 Ad lib NR Mobarrez, 2020 eVic-VT, Shenzhen Joyetech Co NA 0 & 19 NA Vansickel, 2010 NPRO EC; Hydro EC Participants preferred brand 16 & 18 NR Ikonomidis, 2018 NS NS NS NS NS NS increase increase Pulse Wave Amplitude (PWA) Kerr, 2018 decrease -NR; menthol or 5 10 15 Kerr, 2018 increase -NS -NS -NS -Antoniewicz, 2019 increase NS regular Moheimani, 2017 NS NS NS NS NS NS -Caporale 2019 -decrease 49.4/44.4; unflavored 30 30 0 Moheimani, 2017 Greensmoke cigalike E-CIG & eGo-One NA 0 & 12 NA NR; strawberry Flavored 30 60 10 Vardavaas,2012 NOBACCO black line NA 11 NA 60/ NR; tobacco 5 Ad lib NR Palamidas, 2017 increase NS ---Ruther, 2017 increase ---Pulse wave velocity (PWV) Chaumont B, 2018 increase increase -flavored Walele, 2016 EVP Fontem Ventures B.V, Sumartiningish, 2019 increase NS decrease decrease NS NS Ikonomidis, 2018 increase NS -JPS Silver King Size CC 0, 0.54, 1.22, 2.7 0.6 Franzen 2018 increase NS 70/20; unflavored 5 min (x 4) 40 25 Vansickle, 2010 NS ----Reactive hyperemia index Caporale 2019 -decrease or menthol Walele, 2016 NS NS NS NS NS NS -Yan, 2015 -increase -increase -(RHI) Kerr, 2018 increase --flavored Subendocardial viability ratio (SEVR) Chaumont B, 2018 increase increase
	Sodium nitroprusside mediated vasodilation (SNP)	Chaumont B, 2018	59 60 NS	NS
	Vagal cardiac control (VCC)	Cooke, 2015	decrease	-
	c (NS= not significant); (empty cells = studies did not measure those outcomes)

a (NS= not significant); (empty cells = studies did not measure) 64 eTable 5. Acute Myocardial functions

to EC+ Study Nicotine concentration of EC(mg/ml) Outcome Response

  (NS= not significant); (empty cells = studies did not measure those outcomes) Other acute respiratory responses to EC+ & EC-Endothelial, Platelet, Oxidative markers responses to EC+

		Walele, 2016		NS	-					Palamidas,2017	increase	increase
	Parameter eTable 8:	Study Yan, 2015		-	Outcome NS			Parameter		Study Vardavas,2012	Outcome increase	-
									Specific airway
	Study Exhaled breath	FVC Brozek, 2019	EC+ increase	EC--	FEV1	conductance	FEV1/FVC Palamidas,2017	FeNO EC+ decrease decrease EC-
	Farsalinos, 2014 Antoniewicz, 2019 Antoniewicz, 2016 Boulay, 2017 Brozek, 2019 Airway reactance temperature FEF25 (Forced Expiratory Flow 25% FVC) Chaumont, 2018 Coppeta, 2018 Ferrari, 2015 Flouris, 2013 Kerr, 2018 Lappas, 2017 Marini,2014 Palamidas, 2017 CC16 (serum) (Club Cell Protein Cell 16) FEF50 (Forced Expiratory Flow 50% FVC) Airway reactance DLCO = Diffusion capacity of carbon monoxide FEF75 (Forced Expiratory Flow 75% FVC)	11 decrease EC+ NS Antoniewicz, -Palamidas,2017 decrease Global peak longitudinal systolic strain PRP, pressure rate product Peak early velocity Peak late velocity E wave deceleration time Isovolumetric relaxation time Corrected to heart IVRT Systolic peak velocity Early diastolic peak velocity Late diastolic peak velocity Myocardial performance index (Doppler flow rate EC-EC+ EC-EC+ NS NS -NS -NS -NS NS NS NS MEF25 (Maximal Expiratory Flow at 25% NS NS 2019 FVC) Boulay ,2017 -NS MEF75 (Maximal Expiratory Flow at 75% Brozek, 2019 NS -Chaumont, 2018 -decrease Coppeta, 2018 ---NS Ferrari, 2015 -decrease FVC) -decrease -decrease -NS -decrease -NS -NS -NS NS -NS -NS ------Lappas ,2017 increase -Brozek, 2019 NS -Chaumont, 2018 -increase Chaumont, 2018 -NS Coppeta, 2018 -Oxygen Saturation (SvO2/ SpO2) Antoniewicz, 2019 NS NS Chaumont, 2018 -NS Staudt ,2018 NS NS Ferrari, 2015 -NS TLC (Total Lung Brozek, 2019 NS -Capacity) Chaumont, 2018 -NS Coppeta, 2018 -Ferrari, 2015 -NS	increase increase increase increase decrease decrease increase increase increase decrease increase EC---NS -Brozek, 2019 Brozek, 2019 decrease -NS -----Brozek, 2019 Caporale,2019 Chaumont, 2018 decrease EC+ NS NS decrease decrease --NS -decrease decrease NS NS --Palamidas,2017 decrease decrease EC-decrease -NS --NS --decrease NS -decrease decrease Staudt ,2018 NS Chaumont, 2018 -NS NS
	Schober,2014	-Brozek, 2019 Brozek, 2019	Early diastolic strain rate -decrease decrease Resp. Impedance NS -	increase -Lappas ,2017	decrease increase	NS	-
	Staudt, 2018	NS Ferrari, 2015 Chaumont, 2018	NS decrease -	Late diastolic strain rate NS NS -NS	NS	increase NS Vardavas,2012	-increase	-
	Vardavas, 2012 FEF 25-75 (Forced	-Flouris 2013 Coppeta, 2018	-decrease	NS -	-	Resonance frequency	-Antoniewicz, 2019 decrease NS	-decrease
	Walele, 2016 eCO (exhaled Carbon Monoxide Expiratory Flow 25-75	NS Ikonomidis,2018 Ferrari, 2015 Flouris 2013	NS	NS -NS	NS NS --			NS	NS	NS Lappas ,2017 Antoniewicz, 2019	-increase increase	-NS
		Kerr, 2018 Walele, 2016		NS NS	-increase	Respiratory Resistance	Chaumont, 2018 Boulay ,2017	--	NS NS
		Vansickel, 2010		NS	-					Lappas ,2017	increase	NS

eTable6: Acute respiratory responses to EC+ & ECc 66 eTable 7.

& EC- Parameter Study Outcome EC+ EC- Endothelial function in response to e-cig

  Forest plot reporting SMD and 95%CI for each study measuring Tiffeneau's Ratio (FEV1/FVC).((Note: The black diamond at the bottom of the plot indicates the average effect size of the studies.A= EC+ (electronic cigarette with nicotine); B= EC-(electronic cigarette without nicotine); C=CC (combustible cigarette); d= dual smokers (both CC and EC))

	Parameter	Study	Outcome
	Oxidative markers responses to e-cig eFigure 3 : Model Group by	Mobarrez, 2020	EC+ increase	EC-NS
	Type
	8-iso-PGF2a	Biondi-Zoccai, 2019	increase	-
	Endothelial Progenitor Cell (EPC)	Antoniewicz, 2016 Carnevale,2016	increase increase	--
	Endothelial Microvesicles (EMV) HBA (H2O2 Breakdown activity)	Staudt ,2018 Biondi-Zoccai, 2019	increase decrease	NS -
	Hcit/lys (homocitrulline/ lysine ratio)	Mobarrez, 2020 Chaumont B, 2018	increase NS	NS NS
	Endothelial Microvesicles (EMV)+ E HOI, high-density lipoprotein	Antoniewicz, 2016 Moheimani, 2017	increase NS	-NS
	selectin antioxidant index
	Flow mediated dilation (FMD) LDL-Ox low-density lipoprotein	Biondi-Zoccai, 2019 Moheimani, 2017	decrease NS	-NS
	oxidizability	Caporale, 2019	-	decrease
	MDA (malondialdehyde)	Carnevale, 2016 Ikonomidis,2018	decrease increase	-increase
	MPO (Myeloperoxydase )	Cossio, 2019 Chaumont B, 2018	NS increase	NS NS
	PECAM-1(Platelet Endothelial Cell PB3 Cl-Tyr/Tyr (protein-bound3-	Kerr, 2018 Chaumont B, 2018	NS NS	-decrease
	Adhesion Molecules) chlorotyrosine/tyrosine ratio)
	sICAM-1 (Inter Cellular Adhesion PON1 (paraxonomase 1 activity)	Chatterjee, 2019 Moheimani, 2017	increase NS	-NS
	Molecules) ROS (radical oxygen species)	Kerr, 2018 Chatterjee, 2019	NS -	-increase
	sVCAM-1(Vascular Adhesion sNOX2-dp	Kerr, 2018 Biondi-Zoccai, 2019	NS increase	--
	Molecules)	Carnevale,2016	increase	-
	Soluble Endothelial selectin (sE	Kerr, 2018	NS	-
	selectin)
	Total Microvesicles (MVs)	Antoniewicz, 2016	NS	-
		Kerr, 2018	NS	-
	NO Bioavailability	Biondi-Zoccai, 2019	decrease	-
		Carnevale, 2016	decrease	-
		Chaumont B, 2018	NS	NS
	Platelet function in response to e-cig
	Platelet Microvesicles	Kerr, 2018	increase	-
		Mobarrez, 2020	increase	NS
	sCD40L	Biondi-Zoccai, 2019	increase	-
		Mobarrez, 2020	increase	increase
	sP selectin (soluble platelet selectin)	Biondi-Zoccai, 2019	increase	-
		Kerr, 2018	decrease	-

of Cig Study name Statistics for each study Std diff in means and 95% CI

				Std diff	Lower	Upper
				in means	limit	limit
		CC	Brozek, 2019 C	-0.239	-0.602	0.123
		CC	Coppeta, 2018 C	-0.393	-0.764	-0.021
		CC	Ferrari, 2015 C	-0.447	-0.907	0.012
		CC	Kerr, 2018 C	-0.153	-0.594	0.287
	Fixed	CC		-0.306	-0.507	-0.105
	Random	CC		-0.306	-0.507	-0.105
		EC-	Boulay, 2017 B	0.183	-0.059	0.425
		EC-	Chaumont, 2018 B	-0.731	-1.191	-0.271
		EC-	Ferrari, 2015 B	-0.280	-0.727	0.167
		EC-	Staudt, 2018 B	-1.479	-2.376	-0.582
	Fixed	EC-		-0.128	-0.316	0.061
	Random	EC-		-0.482	-1.089	0.124
		EC+	Brozek, 2019 A d	-0.023	-0.381	0.335
		EC+	Brozek, 2019 A	0.193	-0.168	0.554
		EC+	Coppeta, 2018 A	-0.503	-0.883	-0.123
		EC+	Kerr, 2018 A	-0.110	-0.549	0.330
		EC+	Staudt, 2018 A	0.466	0.038	0.893
	Fixed	EC+		-0.006	-0.180	0.168
	Random	EC+		0.001	-0.310	0.311
	Fixed	Overall		-0.132	-0.240	-0.024
	Random	Overall		-0.235	-0.398	-0.072
						-2.00	-1.00	0.00	1.00
	Meta Analysis
						73

considérées comme des «produits récréatifs» et aucun d'entre eux n'a été légalement approuvé en tant que «produit thérapeutique» ni n'a fait l'objet d'une demande d'AMM[START_REF] Berenbaum | Current Evidence on E-Cigarettes A Summary of Potential Impacts[END_REF].3. L'utilisation de la cigarette électronique parmi les jeunesOn ne sait pas à quel point les CE sont attrayantes pour les jeunes, et on craint qu'elles puissent provoquer une dépendance à la nicotine ou agir comme une passerelle vers le tabagisme[START_REF] Riker | E-cigarettes: promise or peril?[END_REF].En effet, la nicotine est une substance très addictive à laquelle les jeunes sont particulièrement sensibles[START_REF] Riker | E-cigarettes: promise or peril?[END_REF][START_REF] Singh | Tobacco Use Among Middle and High School Students--United States, 2011-2015[END_REF]. La nicotine est également connue pour modifier le développement du cerveau et peut affecter les capacités de concentration ainsi que la mémoire.[START_REF] Riker | E-cigarettes: promise or peril?[END_REF] En 2013-2014, 81% des jeunes utilisateurs de cigarettes électroniques ont cité la disponibilité d'arômes attrayants comme principale raison de leur utilisation[START_REF] Carroll Chapman | E-cigarette prevalence and correlates of use among adolescents versus adults: a review and comparison[END_REF]. La plupart des jeunes ne sont pas conscients de la teneur en nicotine des cigarettes électroniques et sont potentiellement induits en erreur par leur image saine et leur goût attrayant[START_REF] Carroll Chapman | E-cigarette prevalence and correlates of use among adolescents versus adults: a review and comparison[END_REF]. Etant donné leur image favorable, on prévoit que les cigarettes électroniques seront bientôt le produit du tabac le plus couramment utilisé chez les jeunes[START_REF] Reid | Tobacco Use in Canada: Patterns and Trends[END_REF]. Il est intéressant de noter que c'est déjà le cas aux USA[START_REF] Singh | Tobacco Use Among Middle and High School Students--United States, 2011-2015[END_REF]

c (NS= not significant); (empty cells = studies did not measure those outcomes)

Conclusions E-cigs are not benign, they seem to elicit potentially harmful physiological responses. The metaanalysis revealed that the cardiovascular impact in terms of heart rate, blood pressure and arterial stiffness was comparable to that of combustible cigarettes and likely related to the nicotine content. Respiratory changes were observed with a significant decrease in FeNO.

Spirometry changes were less pronounced and did not reach significance. The qualitative synthesis found an increased oxidative stress, endothelial dysfunction and sympathetic activation. The acute effects of e-cig are concerning and require longitudinal studies to assess its long-term impact, especially in the light of the recent EVALI epidemic.